KR20010071572A - 발프로산 유사체를 편두통 및 기분 장애의 치료 및 예방에사용하는 용도 - Google Patents
발프로산 유사체를 편두통 및 기분 장애의 치료 및 예방에사용하는 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 치료 효과량의 발프로산 유사체 2-n-프로필-4-헥신산을 투여함으로써 편두통 및 기분 장애를 치료 및 예방하는 방법에 관한 것이다. 2-n-프로필-4-헥신산은 신경 독성 및 기형발생 가능성을 포함하는 부작용이 발프로산에 비해 많이 감소된, 편두통 및 기분 장애의 효과적인 치료제이다. 따라서 본 발명은 편두통 및 기분 장애를 치료 및 예방하기 위한 개선된 방법을 제공한다.
Description
편두통은 두부(통상적으로는 편측성)의 통증, 구역질 및 구토, 수명(羞明: photophobia), 음성공포증(phonophobia), 현기증 및 전신 쇠약을 특징으로 하는, 주기적으로 발생하는 혈관 두통으로 정의된다. 편두통은 가장 흔한 형태의 혈관 두통이며 세계 인구의 15% 정도가 앓고 있다. 여러가지 형태의 편두통중에서도, 전형적(classical) 편두통 및 일반적(common) 편두통이 가장 많이 발생한다. 이두가지 편두통간의 가장 큰 차이점은 전형적 편두통은 발작 전에 신경학적 증세가 선행되고 일반적 편두통은 이러한 증세가 선행되지 않는다는 것이다. 편두통은 간헐적인 뇌기능 부전이 그 원인이다. 그러나, 정확한 병태심리학적 메카니즘은 밝혀지지 않았다. 두통은 혈관 확장 및 뇌의 통증-완화 화학물질의 감소와 관련있는 것으로 생각된다.
드물고 약한 편두통을 치료하는데에는 종종 진통제를 사용한다. 진통제는 편두통의 통증을 감소시키고, 아스피린의 경우, 혈소판의 응집을 억제하기도 한다. 그러나 중간 내지 심각한 정도의 편두통의 경우, 에르고타민(ergotamine) 및 발프로산과 같은 보다 강력한 약물이 필요하다. 에르고타민 타르트레이트는 두통의 고통스런 혈관 확장 단계를 방해하는 혈관수축제이다. 발작의 초기 단계에 에르고타민 타르트레이트를 취하면, 에르고타민 타르트레이트는 전형적 편두통과 일반적 편두통을 완화시킨다. 발프로산은 편두통의 예방과 치료 둘다에 효과적인 것으로 알려져 있지만, 그 메카니즘은 명확하지 않다. 발프로산은 뇌 감마-아미노부티르산(GABA) 수준을 증가시키고, 이렇게 함으로써 GABA 수용체를 활성화시키고 편두통-관련 증세를 억제하는 것으로 생각된다.
편두통과 기분 장애와 간질의 관계가 보고되었다. 이 세가지 질환은 서로 다르지만, 이들은 모두 그 약리학이 부분적으로 동일한, 신경계의 발작성 조절이상증(dysregulation)다. 발프로산과 같은 몇몇 약물은 이 세가지 증후군 모두를 치료하는데 효과적이어서, 근본적 병태심리학이 동일할 수 있음을 암시하는 반면, 다른 약물은 한가지 증후군을 치료하는데에만 효과가 있다. 예를 들면, 편두통의 치료에 효과적인 베타 차단제(beta blocker)는 다른 두가지 증후군을 치료하는데에는 유용하지 못한데다가 우울증을 악화시키기까지 할 수도 있다.
복합(complex)-국소적(partial) 급발작(seizure)의 선동(kindling) 모델은, 대뇌 변연계(limbic) 구조, 예를 들면 편도의 기저외측핵(basolateral nucleus)에 초기에 준(準)경련적(subconvulsive) 전기 자극이 반복적으로 가해짐으로써 유도되는 뇌파(electroencephalographic: EEG) 발작 패턴과 결합된, 급발작의 진행성 발달에 근본을 둔다. 일단 확립되면, 그 현상은 수개월 지속된다. 동물의 편도-선동된 급발작은 인간의 복합-국소적 급발작과 많은 특징이 같기 때문에, 이는 현재 가장 훌륭한 복합-국소적 급발작의 동물 모델이다(고다드(Goddard) 등 1969; 뢰세르(Loscher) 및 슈미트(Schmidt) 1988; 뢰세르 1993). 편두통 선동 모델을 사용하는 중요한 장점중 하나는 국소적 및 전신적 급발작의 행동 및 EEG 척도 둘다를 측정할 수 있다는 것이다. 더욱이 편도 선동 모델은, 수많은 증상있는 에피소드(episode)와 관련을 맺으면서 시간이 흐름에 따라 증세가 심해지는 편두통, 기분 장애 및 간질과 같은 질환의 연구에 적당하다고 보고되었다.
이전에, 피하 펜테트라졸 경련 시험(PTZ 시험)으로 시험시, 발프로산 유사체 2-n-프로필-4-헥신산이 발프로산에 비해 항간질성이 개선되었음이 밝혀졌다. PTZ 시험과 편도 선동 시험 둘다를 사용한 다양한 연구에서 실험적으로 밝혀낸 사실로부터, PTZ 유도된 급발작의 치료에 효과적인 약물이 편도 선동된 급발작을 치료하는데 반드시 효과적이지는 않으며 그 반대의 경우도 그러하다는 것을 알게 되었다(뢰세르, 더블유(Loscher, W), 및 호나크, 다그마르.(Honack, Dagmar.)의문헌[Eur.J.Pharmacol.(1993), 232:147-158], 존슨, 디(Johnson, D.) 등의 문헌[Epilepsy Res.(1991), 8:64-70]을 참조). 따라서, 편도 선동된 급발작에 대해 모든 항경련제가 효과적인 것은 아니다. 달리 말하면, 항간질제(antiepileptics)가 편두통 또는 기분 장애의 치료에 꼭 효과적인 것은 아니다.
근래의 문헌에, 편도 선동 모델이 수많은 증상있는 에피소드와 관련을 맺으면서 시간이 흐름에 따라 증세가 심해지는 간질, 편두통 및 기분 장애의 근본이 되는 공통 메카니즘을 연구하는데 적당하다고 제시되었다(알 포스트(R.Post) 및 에스 실버스타인(S.Silberstein)의 문헌[Neurology(1994), 44:S37-S47]; 알 포스트 및 에스 위스(S.Weiss)의 문헌[Molecular Neurobiology(1996), 13:33-60]을 참조). 편두통 선동 모델에서, 뇌의 편도에 간헐적으로 전기 자극을 주면 처음에는 아무런 효과가 없지만 자극을 반복하다보면 결국에는 생화학적 및 생리학적 응답이 증가되고 축적되어 경련이 일어나기 직전의 상태가 된다. 급발작의 유발을 계속하면, 급발작이 자발적으로 일어나기 시작한다. 이러한 증세의 진행은 오랜동안의 뉴론의 성질 변화와 연관되어 있다. 실험적 발견에 따르면, 동물내에서 유도된 선동 모델은 인간 기분 장애, 편두통 및 간질과 많은 유사점이 있는데, 예를 들면 증세가 유발되어 점점 진행되다가 자발적으로 발병하게 되는 것이라든지, 급발작 동안에 행동 패턴의 변화 및 특정 급발작 치료제에 대한 반응 같은 것이다. 따라서, 편도 선동 모델은 편두통, 기분 장애 및 간질과 관련이 있을 수 있는, 기억-유사 과정의 가능한 근본적 메카니즘의 연구를 위한 모델로서의 역할을 할 수가 있다.
미국 특허 제 4,942,182 호는 편두통 선동에 의해 유도된 급발작의 약물 치료에 대한 단계 의존성 과민성을 보고한다. 이 모델에서, 카바마제핀(carbamazepine)은 래트의 완전한 편도-선동된 급발작을 억제하지만, 그의 발달을 방지하는데에는 효과가 없다. 그러나, 급발작 발달의 초기 단계를 억제하는데 효과가 있는 디아제팜(diazepam)은 급발작이 자발적으로 일어나는 마지막 단계 동안에는 효과가 없다. 또다른 항경련제인 페니토인(phenytoin)은 디아제팜과는 반대되는 효과를 갖는데, 자발적 급발작을 효과적으로 차단할 수 있지만, 선동 초기 단계 동안에 발생하는 급발작에는 효과가 없다.
편두통 선동 모델은 또한 다른 급발작 모델과는 다른 정보를 제공할 수 있기 때문에, 잠재적으로 유용한 약물을 평가하는데 있어 중요한 모델이기도 하다. 예를 들면, 카바마제핀은 편두통 선동 모델을 포함한 몇몇 급발작 모델에서 효과적인 항경련제이지만, 펜틸렌테트라졸 및 과량의 피크로톡신에 의해 유도되는 급발작에서는 덜 효과적이다.
발프로산은 간질, 편두통 및 기분 장애의 치료 및 예방에 효과적인 약물이다. 그러나, 발프로산은 활성 지속 시간이 짧고, 진정(sedation), 치명적일 수 있는 간세포독성 및 기형발생과 같은 심각한 부작용을 갖는다. 따라서 발프로산과 동일한 효과를 가지면서, 활성 지속 시간이 더 길고, 안전성이 더 좋은 발프로산 유사체를 발견하는데 많은 노력이 기울여졌다. 한 연구 결과, 발프로산 유사체인 2-n-프로필-4-헥신산이 발프로산에 비해 활성 지속 시간이 더 길고, 진정 및 기형발생이 감소된 효과적인 항간질제임이 밝혀졌다(본원에서 전문이 참고로 인용된 나우(Nau) 등의 미국 특허 출원 제 08/344,810 호를 참조). 따라서 2-n-프로필-4-헥신산이라는 화합물은 개선된 항간질제이다. 그러나, 이 화합물은 간질에 대한 약물의 효능을 입증하도록 고안된 피하 펜테트라졸 경련 시험(PTZ 시험)에서만 검사되었기 때문에, 편두통 또는 기분 장애의 치료에 대한 그의 효능은 알려져 있지 않다.
<발명의 개요>
본 발명은 2-n-프로필-4-헥신산, 이 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 편두통 및 기분 장애의 치료 및/또는 예방에의 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명에서 사용되는 화합물은 편두통 및 기분 장애의 치료 및 예방에 효과적인 것으로 생각되며, 발프로산에 비해서 부작용이 상당히 감소되고, 활성 지속 시간이 더 길다.
본 발명의 목적중 하나는 다양한 원인에 의해 유발되는 편두통 및 기분 장애(단극성(unipolar) 및 양극성(bipolar) 기분 장애 및 급성 조증을 포함)의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료학적으로 또는 예방학적으로 효과량의 2-n-프로필-4-헥신산을 투여함으로써 상기 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 발프로산에 비해서 활성 지속 시간이 더 길고, 부작용이 더 적고, 기형발생 독성을 막을 수 있는, 편두통 및 기분 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 1998년 6월 22일 출원된 미국 특허 출원 제 60/090,281 호를 우선권으로 주장한다.
본 발명은 발프로산(valproic acid) 유사체 2-n-프로필-4-헥신산, 및 이를 편두통 및 기분 장애(affective illness)의 치료 및 예방에 사용하는 용도에 관한 것이다. 본 발명의 발프로산 유사체는 신경 독성 및 기형발생 가능성 등의 부작용이 발프로산에 비해 많이 감소된, 편두통 및 기분 장애의 효과적인 치료제라고 생각된다. 따라서 본 발명은 편두통 및 기분 장애를 치료 및 예방하기 위한 개선된 방법을 제공한다.
본 발명은 발프로산 유사체 2-n-프로필-4-헥신산을 편두통 및 기분 장애의치료 및 예방에 사용하는 용도에 관한 것이다.
본 발명은 2-n-프로필-4-헥신산을 개체에게 투여함으로써 편두통 및 기분 장애를 치료 및 예방하는 방법을 제공한다. 2-n-프로필-4-헥신산의 합성 및 바람직한 대사 특성은 본원에서 전문이 참고로 인용되는 미국 특허 제 5,786,380 호(실시예 7 내지 8 및 10 내지 11)에 전부 개시되어 있다. 임의의 재발성 두통, 특히 혈관 두통 및 중간 내지 심각한 정도의 두통을 앓거나 앓을 위험이 있는 포유동물, 특히 인간이 본 발명의 치료의 혜택을 받을 것이다. 편두통으로 고생하는 개체도 2-n-프로필-4-헥신산의 투여로 인한 혜택을 받을 것으로 기대된다. 본 발명의 방법은 편두통 또는 기분 장애를 경감 또는 예방하기에 충분한 치료효과량의 2-n-프로필-4-헥신산을 개체에 투여함을 포함한다.
발프로산과는 달리, 본 발명에 사용하기 위한 화합물은 부작용 및 기형발생성이 상당히 감소되고, 활성 지속 시간이 길다.
본원에서 제시된 데이타를 보면, 발프로산과 마찬가지로, 2-n-프로필-4-헥신산은 편도 선동된 급발작의 치료에 효과적일 것으로 기대됨을 알 수 있다. 더욱이, 이 화합물은 최대량으로 투여될 때에만 부작용을 나타내며, 이 부작용도 발프로산보다 훨씬 약하다. 따라서, 2-n-프로필-4-헥신산은 편두통 및 기분 장애의 치료 및 예방을 위한 개선된 방법을 제공한다.
2-n-프로필-4-헥신산은 양극성 기분 장애중 급성 조증의 치료에 효과적이다. 전형적인 조증 증세는 압력언어(pressure of speech), 활동항진증(motor hyperactivity), 수면 욕구의 감소, 의상분일(flight of ideas), 과대망상, 판단력결핍, 공격성 및 적개심을 포함한다.
2-n-프로필-4-헥신산은 편두통의 치료 및 예방에도 효과적이다.
당해 분야의 숙련자들이라면 본 발명에서 사용되는 2-n-프로필-4-헥신산은 거울상이성질체 형태로도 존재할 수 있다는 것을 잘 알 것이다. 순수한 거울상이성질체를 당해 분야에 공지된 방법으로 라세미체로부터 분리할 수 있다. 한편, 거울상이성질체를 키랄 합성 방법으로 제조할 수도 있다. 2-n-프로필-4-헥신산의 개개의 R 및 S 거울상이성질체, 라세미체 및 비-라세미 혼합물 모두가 본 발명의 범주내에 있다. 개개의 거울상이성질체를 사용하는 경우, 2-n-프로필-4-헥신산의 S-거울상이성질체의 확실히 더 높은 약동학적 프로필만을 취하고자 할 때에는 S-거울상이성질체가 바람직하다. 그러나, 기형발생 부작용을 최대로 방지하고자 할 경우에는 R-이성질체가 바람직하다.
상기 질환의 치료를 위한 본 화합물의 투여량은 통상적으로 질환의 중증도, 치료 대상의 체중 및 대사 상태에 따라 달라질 것이다. 일반적인 환자에 대한 바람직한 초기 투여량은, 예를 들면 임상 실험동안에 수행되는 것과 같은, 통상적인 투여량-범위 연구에 의해 결정될 것이다. 개개의 환자에 대한 치료효과량은, 부작용을 최소화하면서 목적하는 치료 또는 예방 효과에 도달하기 위해 개개의 환자에게 투여된 약물의 양을 적정함으로써 결정할 수 있다. 투여량은 발프로산의 투여량과 유사할 수 있지만, 통상적인 방법으로 결정되거나 본원에서 개시된 역가 및 동적 척도를 기준으로 적당히 조절될 수 있다. 본 화합물의 경우, 바람직한 초기 투여량은 약 1 내지 60㎎/㎏/일, 더욱 바람직하게는 10 내지 20㎎/㎏/일이다. 2-n-프로필-4-헥신산을 투여받는 환자의 경우 바람직한 혈장 농도는 50 내지 100㎍/㎖이다.
본 발명의 화합물을 예를 들면 경구, 비경구, 정맥내, 근육내, 피하 또는 직장 투여와 같이, 치료제의 투여에 사용되는 통상적인 방법으로 투여할 수 있다.
본 발명은 또한 편두통의 치료를 위한 약학 조성물을 제공한다. 이 약학 조성물은 2-n-프로필-4-헥신산 또는 그의 염 또는 전구약물을 포함하는 외에도, 보존제, 부형제, 충전제, 습윤제, 결합제, 붕해제, 완충제 및/또는 담체와 같은 첨가제를 포함할 수도 있다. 적합한 첨가제에는 예를 들면 마그네슘 및 칼슘 카보네이트, 카복시메틸셀룰로스, 전분, 당, 고무, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 착색제 또는 향미제 등이 포함될 수 있다. 약학적 제형을 위한 많은 약학적으로 허용되는 첨가제들이 있는데, 제약 분야의 숙련자들에게 공지된 통상적인 방법으로 적당한 첨가제들을 선택하도록 한다.
조성물은 정제, 캡슐, 분말, 과립, 로젠지(lozenges), 좌제, 타서 사용하는 분말, 또는 경구용 또는 멸균 비경구용 용액 또는 현탁액과 같은 액상 제제의 형태일 수 있다.
투여의 일관성을 달성하기 위해서, 본 발명의 약학 조성물은 단위 투여량 형태인 것이 바람직하다. 경구 투여용 단위 투여 제형은 정제 및 캡슐 등일 수 있고, 결합제, 예를 들면 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸쓰 또는 폴리비닐피롤리돈; 및 담체 또는 충전제, 예를 들면 락토스, 당, 옥수수 전분, 칼슘 포스페이트, 소르비톨 또는 글리신과 같은 통상적인 부형제를 함유할 수 있다. 첨가제에는 붕해제, 예를 들면 전분, 폴리비닐피롤리돈, 소디움 전분 글리콜레이트 또는 미세결정질 셀룰로스; 보존제, 및 소디움 라우릴 설페이트와 같은 약학적으로 허용되는 습윤제가 포함된다.
단위 투여 제형외에도, 다중-투여 제형도 본 발명의 범주에 속하는 것으로 간주된다. 예를 들면 서방성 코팅(slow-release coating), 미세-캡슐화(micro-encapsulation) 및/또는 서용성(slowly-dissolving) 중합체 담체를 사용함으로써 제조되는 방출-지연(delayed-release) 조성물도 당해 분야의 숙련자들에게는 명백할 것이며 본 발명의 범주에 속하는 것으로 간주된다.
블렌딩, 충전, 정제화 등의 통상적인 방법으로 고형 경구용 조성물을 제조할 수 있다. 다량의 충전제를 포함하는 조성물의 경우, 활성 약물을 조성물 전체에 분배시키기 위해 반복 블렌딩 방법을 사용할 수도 있다. 이러한 방법은 당해 분야에서는 통상적인 것이다. 정제를, 예를 들면 장용성 코팅(enteric coating)과 같이, 통상적인 약학적 실시에 공지된 방법에 따라 코팅시킬 수도 있다.
경구용 액상 제제는, 예를 들면 유화액, 시럽 또는 엘릭시르제의 형태이거나, 사용전에 물 또는 기타 적합한 비히클에 타서 쓰는 건조 제품으로서 제조될 수도 있다. 이러한 액상 제제는 현탁제, 예를 들면 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로스, 젤라틴, 하이드록시에틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 겔, 및 수소화 식용 지방; 유화제, 예를 들면 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아; 비-수성 비히클(식용유를 포함), 예를 들면 아몬드유 또는 분획 코코넛유, 유성 에스테르, 예를 들면 글리세린의 에스테르, 프로필렌 글리콜 또는 에틸알콜; 보존제, 예를 들면 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산; 및 경우에 따라서는 통상적인 향미제 또는 착색제와 같은, 통상적인 첨가제들을 함유할 수 있다.
비경구 투여의 경우, 화합물과 멸균 비히클을 사용하여 유체 단위 제형으로서 제조하는데, 사용 농도에 따라, 비히클에 현탁시키거나 용해시킬 수도 있다. 용액의 제조시에는, 화합물을 물 또는 주사용 식염수에 용해시키고 여과 멸균시킨 후 적합한 바이알(vial) 또는 앰풀(ampoule)에 충전시키고 밀봉시킨다. 국소 마취제, 보존제 및 완충제와 같은 첨가제를 비히클에 용해시키는 것이 좋다. 적합한 완충제는 예를 들면 포스페이트 및 시트레이트 염이다. 안정성을 높이기 위해서, 조성물을 바이알에 충진시키고 진공중에서 수분을 제거한 후에 동결시킬 수 있다. 비경구용 현탁액도 실질적으로 동일한 방법으로 제조하지만, 단 화합물을 비히클에 현탁시키거나 용해시키며, 멸균을 여과 멸균으로 수행하지는 않는다. 화합물을 통상적인 방법으로 멸균시킬 수 있는데, 예를 들면 화합물을 멸균 비히클에 현탁시키기 전에 방사선 또는 에틸렌 옥사이드에 노출시킨다. 계면활성제 또는 습윤제를 조성물에 넣어 보다 용이하게 화합물이 균일하게 분배되게 하는 것도 좋다.
지금부터 본 발명을 실시예를 통해 설명하려고 하는데, 실시예는 본 발명의 범주를 예시하기 위한 것이지 제한하려는 것은 아니다.
<실시예 1>
실시예 1에서는, 편도 선동 모델을 통해서 2-n-프로필-4-헥신산과 발프로산의 항-편두통 및 항-기분 장애 특성이 비교된다.
<물질 및 방법>
동물
생후 11 내지 12주된(체중 180 내지 200g) 암컷 위스타(Wistar) 래트(독일 보르쉔 소재 하를란-빈켈만(Harlan-Winkelmann))을 사용하였다. 암컷 래트는 수컷 래트보다 약물을 덜 빠르게 제거하는 것으로 알려져 있는데, 이는 약물 역가 연구에 유리한 것으로 생각되어 암컷 래트를 사용하였다. 래트를 개별적으로 플라스틱 우리안에 두고 조절된 온도(23℃) 및 습도(약 50%)에서 오전 7시부터 시작하여 12시간의 광 사이클을 적용하였다. 이들에게 식이제한 없이 표준 먹이(알트로민(Altromin); 레이지, 에프 알 지(Lage, F.R.G.)) 및 수돗물을 주었다. 23 내지 25℃의 상온에서 오후에 약물을 주사하였다. 래트를 각자의 우리에서 꺼내고, 체중을 재고, 행동을 보다 잘 관찰할 수 있도록 6개의 열린 플라스틱 우리가 있는 테이블위에 래트들을 모아 둠으로써 정규 프로토콜을 시작하였다. 따라서 동물들은 한 우리에서 다른 우리로 이동할 수 있고 사회적 접촉을 하거나 이를 피할 수도 있다. 약 15분간의 짧은 적응 시간이 지나면, 직장내 체온을 기록한 후 약물 또는 비히클을 적용하였다.
래트에서의 편도-선동
자극 및 기록을 위한 전극을 이식하기 위해서, 래트를 클로랄 하이드레이트(360㎎/㎏, 복강내 투여)로 마취시키고, 우측 기저외측 편도에 양극성 전극을 입체공간적으로 이식하였다(팍시노스(Paxinos) 및 와트슨(Watson)(1986)의 도감에 기술된 외과 수술 방법에 따름). 전극 이식을 위한 코디네이트(coordinate)는 AP-2.2㎜, L-4.8㎜, V-8.5㎜였다. 모든 코디네이트를 브레그마(bregma)에서 측정하였다. 두개골 스크류(screw)는 독립적 참조 전극으로서의 역할을 하였다. 이들 전극 어셈블리를 치과용 아크릴 시멘트로 두개골에 부착시켰다. 수술한지 2주가 지나서, 정전류(constant current) 자극(500μA, 1ms, 단일상(monophasic) 네모파(square-wave) 펄스, 1초 동안 50/s)을, 제 5 기 급발작이 유도될때까지 하루 한번 편도에 주었다. 자극을 받은 영역의 전기적 감수성(방전후(afterdischarge) 유도를 위한 역치)을, 상승 계단(ascending staircase) 과정을 사용하여 실험 첫째날(초기 방전후 역치) 및 선동 취득 후(10번째 제 5 기 급발작후 4일 이상의 간격을 두어)에 기록하였다. 초기 전류 세기는 1QμA였고, 전류 세기는, 방전후 지속 시간이 3초 이상 될 때까지 1분 간격으로 초기 전류의 약 20%로 증가하였다. 완전히 선동된 동물들 거의 모두가 방전후 역치 전류에서 전신적 급발작(제 4 내지 5기)을 나타내었으므로, 전신적 급발작을 위한 역치를 별도로 결정할 필요는 없었다. 방전후 역치 외에도, 방전후 역치 전류로 자극된 후의 완전-선동된 래트에 대해서, 다음과 같은 선동된 급발작 척도를 측정하였다: 급발작 중증도는 라신(Racine(1972))에 따라 분류되었다: 1-부동성(immobility), 눈 감김, 비모의 실룩거림, 코를 킁킁댐, 안면 간대성 경련; 2-보다 심각한 안면 간대성 경련으로 인해 머리를 꾸벅임; 3-한쪽 앞다리에 간대성 경련이 일어남; 4-뒷다리로 곧추 서고, 종종 양쪽 앞다리에도 간대성 경련이 옴; 5-전신적 간대성 경련과 함께 균형을 잃고 곧추 서고 쓰러짐. 제 1 급발작 지속 시간(SD 1)은 사지 급발작(제 1및 2기) 및/또는 운동 급발작(제 3 내지 5기) 지속 기간이다. 제 2 급발작 지속 시간(SD 2)은 사지 급발작 및/또는 운동 급발작 시간과 그에 인접한 부동성 시간을 포함한다. 제 1 방전후 지속 시간(ADD 1)은 1/s 이상의 주파수로 자극된 부위로부터 기록된 EGG에서 스파이크(spike) 시간이다. 제 2 방전후 지속 시간(ADD 2)은 보다 작은 주파수와 진폭으로 수행되는 ADD 1에 후속되는, EGG에서 일어나는 스파이크의 총 시간이다.
완전-선동된 래트에서 2-n-프로필-4-헥신산 및 발프로에이트의 항-급발작 효과를 재생성 제 5 기 급발작의 8 내지 9마리의 래트(번호 784, 785, 787, 788, 789, 790[전극 손실로 실험에서 제외됨], 791, 792, 793)로 이루어진 그룹을 대상으로 결정하였다.
자극을 주기 15분 전에 약물을 복강내 주사하였다.
대조 실험을 항상 각 약물 실험 2 내지 3일전에 수행하였다. 대조 실험을 위해서, 각각의 약물 실험에 전처리 시간을 두고 래트에 비히클(식염수)를 복강내 주사하였다. 모든 약물 실험에서, 누적 또는 내성으로 인한 약물 역가의 변화를 방지하기 위해서, 적어도 4일의 간격을 두고 약물을 주사하였다.
윌콕슨 사인 랭크 테스트(Wilcoxon signed rank test)(문헌[SigmaStat for Windows, version 1.0]을 참조)를 쌍을 이루어 반복시험함으로써, 약물 투여전(pre-drug) 대조군 기록과 약물 주사후 기록간의 유의차를 계산하였다.
부작용의 정성 시험
항경련 척도를 기록하는 외에도, 치료 인덱스를 평가하기 위해서 선동된 래트에 대해 부작용을 관찰하였다. 시험은 공터(open field) 관찰, 회전막대(rotarod) 시험 및 체온 측정을 포함한다. 항상, 대조 실험 및 약물 실험에서 2회 동일한 방법을 사용해서, 약물 또는 비히클을 투여하기 직전과 투여한지 13분 후에 시험을 수행하였다.
회전막대 시험을 직경 6cm의 막대 및 8rpm의 회전 속도로 수행하였다. 회전하는 막대위에서 1분 이상동안 평형을 유지하는 동물 능력을 보고서 신경 결손을 검사하였다. 약물 실험전에 막대위에서 균형을 잡도록 래트를 훈련시켜야 한다. 약물 또는 비히클 처리 후에, 막대위에서 1분 동안 균형을 잡을 수 없었던 래트를 막대위에 다시 2번 올려놓았다. 1분씩 계속해서 3번의 시도동안에 막대 위에서 균형을 유지하지 못한 동물만이 신경 결손이 있는 것으로 간주하였다.
신경 결손의 이러한 정성적 평가 방법을 수행하는 외에도, 우리안에서 2-n-프로필-4-헥신산 및 발프로에이트를 투여한 후 직경 90 내지 100cm의 공터에 동물들을 놓아둘 때의 행동 변화를 관찰하였다. 복부 촉진으로 근육 긴장상태(muscle tone)를 검사하였다. 화합물을 투여한 후의 동물의 행동 결핍 정도를 등급화 방법(뢰세르 등, 1987)으로 결정하였다. 요약하면, 동물을 우리에서 꺼내고, 공터에 놓고, 약 1분동안 관찰하고, 개별적으로 운동실조(ataxia), 뒷다리의 외전(abducted hindlimbs), 직립성(righting)의 감소, 납죽 엎드린 자세(flat body posture), 원상 운동(circling), 스트라우브 테일(Straub tail), 필로이렉션(piloerection), 운동저하증(hypolocomotion) 및 운동과잉증(hyperlocomotion)(관찰이 끝나면 복부 촉진으로 복부 근육 긴장상태를검사함)에 대해 등급을 매겼다. 운동실조를 제외한 모든 다른 척도들에 대해 0 내지 3의 점수를 매겼다: 0-없음; 1-모호함; 2-있음; 3-강함. 운동실조의 경우, 다음과 같이 점수를 매겼다: 1- 뒷다리에 약한 운동실조가 있음(뒷다리가 비틀거림); 2-운동실조가 보다 현저해지고 뒷다리를 질질 끔; 3- 운동실조가 더욱 심해지고 뒷다리를 보다 현저하게 끔; 4- 심한 운동실조를 보이며, 동물은 앞으로 움직이는 동안에 균형을 잃어버림; 5-매우 심한 운동실조를 나타내며 앞으로 움직이는 동안에 균형을 자주 잃어버림; 6-직립 반사를 영구히 잃어버리지만, 여전히 앞으로 움직이려는 시도를 함. 전자 체온계로 직장 체온을 측정하였다. 약물 주사전에 매일 1회씩 동물의 체중을 기록하였다. 동일한 동물 그룹에서 결정된 약물 투여전 및 약물 투여후 데이타간의 유의차를, 쌍을 이루어 반복수행되는 윌콕슨 사인 랭크 테스트로 계산하고, 체온에 대해서는 스튜던트 페어드 티-테스트(Student's paired t-test)로 계산하였다(문헌[SigmaStat for Windows, version 1.0]을 참조). 항상 실험 당일내에 대조 실험으로서 약물 투여전 체온과 약물 투여후 체온을 비교하였다.
시험 약물
2-n-프로필-4-헥신산(분자량 154)을 약 30분동안 40℃ 수욕조에서 용융시킨 후, 유사한 온도의 동량의 1몰 NaOH로 옮겼다. 나트륨염을 형성시킨 후, 이를 래트 체중 1㎏당 2.5㎖ 및 쥐 체중 1㎏당 10㎖의 식염수에 용해시켰다. 발프로에이트(나트륨염으로서 물에 용해됨)는 독일 함부르크 데시틴 아르쯔나이미텔 게엠베하(Desitin Arzneimittel GmbH)에서 증정된 것이었다. 이 원액은 농도가 100㎎/㎖(자유산으로서 계산됨)였으므로 2-n-프로필-4-헥신산과 동일한 부피로 주사되도록 식염수에 용해시켰다. 본 연구에서 주어진 모든 약물의 투여량은 자유(산) 형태를 기준으로 한다.
두 화합물간에는 역가의 차이가 있으므로, 1회 투여 실험 동안 처리 및 선동 자극 직후 래트로부터 혈장을 채취하였다.
<결과>
래트에서의 편도-선동 및 부작용
완전한 편도-선동된 래트에 대해서, 15분의 전처리후, 두 화합물을 50, 75, 100 및 200㎎/㎏을 복강내 주사함으로써 시험하였다. 편도-선동된 급발작에 대한 발프로에이트의 현저한 효과(표 1 내지 4)를 모든 시험 투여량에 대해서 관찰하였다. 50 및 75㎎/㎏(복강내 투여)의 보다 낮은 투여량에서는 역치가 각각 109% 및 77%로 현저하게 증가하였다. 100㎎/㎏ 복강내 주사의 경우, 모든 선동 척도들에서 현저한 효과가 관찰되었다. 방전후 유도를 위한 평균 전기적 역치는 319% 증가하였다(표 3). 모든 래트가 자신의 역치보다 20% 높게 자극된 경우(몇몇 그룹은 선동 자극을 사용), 모든 래트는 급발작에 대해 완전히 보호되었다. 급발작 중증도는 5.0에서 3.0으로 급격히 감소되었다. 급발작 지속 시간도 평균 81초에서 18초로 감소되었으며, 총 방전후 지속 시간(ADD 2)도 95초에서 20초로 감소되었다. 행동 및 체온 변화는 없었다. 회전막대 시험도 아무런 실패없이 수행되었다.
발프로에이트를 200㎎/㎏ 투여한 경우, 역치가 970%로 증가하고, 급발작 중증도가 4.9에서 1.6으로 감소하고, 급발작 지속 시간이 73초에서 9초로 감소하고, 방전후 유도 지속 시간이 106초에서 9초로 감소하였다(표 4). 보다 먼저 실시한실험에서 기대된 바와 같이, 이 투여량에서는 명백한 운동실조(전처리 후 13분이 지나서 평균 점수 2.8), 운동저하증(1.0), 근육 이완(2.0) 및 몹시 떠는 것(wet dog snakes)과 같은 몇몇 부작용이 나타난다. 다른 한편으로 회전막대-시험은 실패없이 수행되었다. 체온은 39.2℃ 이하로 증가되었다.
2-n-프로필-4-헥신산은 50㎎/㎏의 투여량으로 복강내 주사될 때는 현저한 효과를 나타내지 않았다(표 5). 75㎎/㎏일 때, 역치는 109% 이하로 증가하였고, 급발작 중증도는 평균 점수가 5.0에서 2.3으로 현저히 감소하였다(표 6). 급발작 지속 시간은 66초에서 16초로 감소하였고 방전후 지속 시간도 86초에서 16초로 감소하였다. 100㎎/㎏의 투여량의 경우(표 7),역치는 160% 증가하였다. 급발작 중증도는 5.0에서 3.6으로 감소하였고 이는 보다 적은 투여량에서보다는 덜 감소된 것이다. 이는 급발작 지속 시간에 대해서도 마찬가지인데, 급발작 지속 시간은 83초에서 47초로 감소하였다. 편도-선동된 급발작에 대한 최대 효과는 최대 투여량에서 달성되었다. 200㎎/㎏(표 8)에서는 역치가 209% 증가하였고, 급발작 중증도가 4.6에서 1.8로 현저히 감소하였다. 급발작 지속 시간은 평균 62초에서 19초로 감소하였고, 총 방전후 지속 시간(ADD 2)도 77초에서 24초로 감소하였다.
부작용은 최대 투여량(200㎎/㎏)에서만 관찰되었고, 부작용은 약한 운동실조(평균 점수 1.5), 운동저하증(1.4) 및 근육 이완(1.4)으로서, 이는 발프로에이트보다는 약한 것이다. 체온은 생리학적 범위내에서 유지되었으며, 회전막대 시험은 모든 개체에 대해서 성공적으로 수행되었다.
표 9에서 보는 바와 같이, 발프로산과 2-n-프로필-4-헥신산을 동일 투여량으로 투여한 후 혈장 약물 수준은 비슷하다. 또한, 약물 용해도 시험 결과를 보면 발프로산과 2-n-프로필-4-헥신산의 농도는 각각 20㎎/㎖ 및 18.5㎎/㎖였다. 그러므로, 용액 상태의 두 화합물의 약물 농도는 큰 차이가 없으며, 이로써 두 화합물간의 약물 역가의 차이는 용해도 차이로 인한 것이 아님을 알 수 있다.
| 발프로산 | 2-n-프로필-4-헥신산 | |
| 784 | 173.37 | 154.89 |
| 785 | 205.44 | 220.70 |
| 787 | 174.06 | 180.10 |
| 788 | 157.83 | 170.68 |
| 789 | 190.82 | 225.95 |
| 791 | 197.82 | 209.31 |
| 792 | 189.87 | 201.34 |
| 793 | 168.89 | 218.87 |
| 평균 | 182.26 | 198.37 |
Claims (14)
- 편두통 및 기분 장애의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게, 라세미체, 단일한 거울상이성질체, 또는 거울상이성질체의 비-라세미 혼합물로부터 선택된 형태의 2-n-프로필-4-헥신산 또는 그의 약학적으로 적합한 염을 치료효과량으로 투여함을 포함하는, 편두통 및 기분 장애의 치료 및/또는 예방 방법.
- 제 1 항에 있어서, 화합물이 (R)-2-프로필-4-헥신산인 방법.
- 제 1 항에 있어서, 화합물이 (S)-2-프로필-4-헥신산인 방법.
- 제 1 항에 있어서, 화합물이 2-프로필-4-헥신산의 약학적으로 적합한 염인 방법.
- 제 2 항에 있어서, 화합물이 (R)-2-프로필-4-헥신산의 약학적으로 적합한 염인 방법.
- 제 3 항에 있어서, 화합물이 (S)-2-프로필-4-헥신산의 약학적으로 적합한 염인 방법.
- 제 1 항에 있어서, 2-n-프로필-4-헥신산을 비경구 투여, 경구 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여 및 직장 투여로 이루어진 군에서 선택된 하나이상의 방법으로 투여하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 기분 장애가 양극성 기분 장애인 방법.
- 제 1 항에 있어서, 기분 장애가 급성 조증인 방법.
- 제 1 항에 있어서, 2-n-프로필-4-헥신산을 사용하여 편두통을 예방하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 2-n-프로필-4-헥신산을 약 1 내지 60㎎/㎏/일의 투여량으로 투여하는 방법.
- 제 11 항에 있어서, 투여량이 약 10 내지 20㎎/㎏/일인 방법.
- 제 11 항에 있어서, 2-n-프로필-4-헥신산을 사용하여 조증을 치료하는 방법.
- 제 11 항에 있어서, 2-n-프로필-4-헥신산을 사용하여 편두통을 치료 및/또는 예방하는 방법.
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