CZ20004833A3 - Léčivo pro léčení a/nebo prevenci migrény a afektivní choroby - Google Patents
Léčivo pro léčení a/nebo prevenci migrény a afektivní choroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20004833A3 CZ20004833A3 CZ20004833A CZ20004833A CZ20004833A3 CZ 20004833 A3 CZ20004833 A3 CZ 20004833A3 CZ 20004833 A CZ20004833 A CZ 20004833A CZ 20004833 A CZ20004833 A CZ 20004833A CZ 20004833 A3 CZ20004833 A3 CZ 20004833A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- migraine
- propyl
- compound
- acid
- seizures
- Prior art date
Links
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 title claims abstract description 44
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 40
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 14
- 208000017194 Affective disease Diseases 0.000 title claims description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 4
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 22
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N Valproic acid Chemical class CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 21
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 abstract description 19
- 230000002411 adverse Effects 0.000 abstract description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 abstract description 7
- AAFSOWLNAOPEQF-UHFFFAOYSA-N 2-propylhex-4-ynoic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)CC#CC AAFSOWLNAOPEQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 230000003390 teratogenic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000002460 anti-migrenic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 231100000378 teratogenic Toxicity 0.000 abstract description 3
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 abstract description 2
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 abstract description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 61
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 28
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 24
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical class [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 210000004727 amygdala Anatomy 0.000 description 23
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 21
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 20
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 15
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 13
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 10
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 10
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 9
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 9
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 8
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 8
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 7
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 7
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 6
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 6
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 5
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 2-propyl- Chemical group 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- 206010035039 Piloerection Diseases 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 230000005371 pilomotor reflex Effects 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010043275 Teratogenicity Diseases 0.000 description 3
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 3
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 3
- 230000007971 neurological deficit Effects 0.000 description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 231100000211 teratogenicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000033001 Complex partial seizures Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000021966 Motor seizure Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000001407 Vascular Headaches Diseases 0.000 description 2
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 2
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 2
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 2
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 208000018883 loss of balance Diseases 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 2
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- APBVLLORZMAWKI-UHFFFAOYSA-N 6,11-dihydro-5h-dibenzo[1,2-a:1',2'-e][7]annulene-11-carboxamide Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 APBVLLORZMAWKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCCNKWWXYVWTLT-CYZBKYQRSA-N 7-[(2s,3r,4s,5s,6r)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-[(2s,3r,4r,5r,6s)-3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-5-hydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C(OC1=C2)=CC(=O)C1=C(O)C=C2O[C@H]1[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 VCCNKWWXYVWTLT-CYZBKYQRSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102100034033 Alpha-adducin Human genes 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010009346 Clonus Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000018672 Dilatation Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 101000799076 Homo sapiens Alpha-adducin Proteins 0.000 description 1
- 206010020400 Hostility Diseases 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010027603 Migraine headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000000060 Migraine with aura Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010054956 Phonophobia Diseases 0.000 description 1
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 1
- LHNKBXRFNPMIBR-UHFFFAOYSA-N Picrotoxin Natural products CC(C)(O)C1(O)C2OC(=O)C1C3(O)C4OC4C5C(=O)OC2C35C LHNKBXRFNPMIBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 101000629598 Rattus norvegicus Sterol regulatory element-binding protein 1 Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 210000003489 abdominal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000000573 anti-seizure effect Effects 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000005978 brain dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000009172 bursting Effects 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 229940075960 desitin Drugs 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 229960001903 ergotamine tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 230000004886 head movement Effects 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000035863 hyperlocomotion Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- VJKUPQSHOVKBCO-AHMKVGDJSA-N picrotoxin Chemical compound O=C([C@@]12O[C@@H]1C[C@]1(O)[C@@]32C)O[C@@H]3[C@H]2[C@@H](C(=C)C)[C@@H]1C(=O)O2.O=C([C@@]12O[C@@H]1C[C@]1(O)[C@@]32C)O[C@@H]3[C@H]2[C@@H](C(C)(O)C)[C@@H]1C(=O)O2 VJKUPQSHOVKBCO-AHMKVGDJSA-N 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 238000011158 quantitative evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 239000000565 sealant Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Léčivo pro léčení a/nebo prevenci migrény a afektivní choroby
Oblast techniky
Vynález se týká léčiva pro léčení a/nebo prevenci migrény a afektivní choroby . Konkrétně se týká analogu kyseliny valproové, kyseliny 2-propyl-4-hexinové, jeho použití při léčbě a prevenci migrény a afektivní choroby. Existují předpoklady, že tento analog kyseliny valproové podle vynálezu má účinné antimigrenózní a antiafektivní léčivé účinky ve srovnání s kyselinou valproovou s významně redukovanými možnými nežádoucími účinky zahrnujícími neurotoxicitu a teratogenicitu. Vynález tak poskytuje zlepšený způsob léčby a prevence migrény a afektivní choroby.
Dosavadní stav techniky
Jako migréna se označuje periodicky se projevující vaskulárně podmíněná bolest hlavy charakterizovaná bolestí hlavy (obvykle jednostrannou), nauseou a zvracením, fotofóbii, fonofóbií, závratí a všeobecnou slabostí. Migréna je nejobvyklejší typ vaskulárně podmíněné bolesti hlavy a trpí jí až 15 % populace světa. Z různých typů migrény se nejčastěji vyskytují dva typy, a to migréna klasického typu a migréna všeobecná. Hlavní rozdíl mezi uvedenými dvěmi typy migrén spočívá v tom, že u klasických migrén předcházejí vlastnímu záchvatu migrény neurologické symptomy, zatímco u všeobecných migrén se uvedené symptomy nevyskytuj í. Migréna j e způsobena přechodnou dysfunkcí mozku. Nicméně přesný patofyziologický • · · · n to · · · · ···· · · · z ·♦······ ·····♦ *· » ·· mechanismus tohoto procesu není známý. Předpokládá se, že k bolesti hlavy přispívá dilatace krevních cév a pokles hladiny bolest mírnících chemických prostředků v mozku.
K léčbě řídce se vyskytujících migrénových záchvatů nebo migrén s mírným průběhem se často používají analgetika. Analgetika snižují bolest při migréně a v případě aspirinu také omezují shlukování trombocytů. Nicméně u migrén středního až těžkého typu jsou potřebná účinnější léčiva jako je ergotamin nebo kyselina valproová. Ergotamin je vasokonstriktor působící proti bolestivému dilatačnímu stádiu bolesti hlavy. Jestliže k jeho podání dojde v časném stádiu záchvatu, pomáhá ergotamin-tartrát mírnit symptomy klasické a všeobecné migrény. Kyselina valproová se osvědčuje jako účinné léčivo při léčbě i prevenci migrény, nicméně mechanismus jejího antimigrenózního účinku není jasný. Předpokládá se, že kyselina valproová zvyšuje koncentrace kyseliny gamaaminobutyrové v mozku a tím může aktivovat receptor GABA a potlačovat tak příhody související s migrénou.
Uvádí se, že existuje vzájemný vztah mezi migrénou, afektivní chorobou a epilepsií. Přestože uvedené tři choroby se projevují zřetelně rozdílně, všechny jsou paroxysmálními poruchami regulace nervového systému což se částečně překrývá ve farmakologii těchto chorob. Některá léčiva, jako kyselina valproová, jsou účinná při léčbě všech tří syndromů, což podporuje teorii společné patofyziologie jako zdroje těchto syndromů, zatímco jiná léčiva jsou však účinná pouze pro léčbu jednoho syndromu. Například beta-blokátory jsou účinné vůči migréně, ale nejsou vhodná k léčbě ostatních dvou syndromů a mohou dokonce prohloubit depresi.
•» · · · • ···· · · · • · · · · · ·· • · · ····*·· ·
Model vyvoláváni komplexních-parciálních záchvatů je založený na progresivním vývoji záchvatů spojených s charakteristickými paroxysmálními elektroencefalografickými rytmy, kde záchvaty se indukují opakovanou, nejprve subkonvulzivní elektrostimulací limbických struktur, například basolaterálního jádra amygdaly. Jakmile se docílí vývoje záchvatů, tak stav přetrvává několik měsíců. Protože záchvaty vyvolané stimulací amygdaly u zvířat mají více shodných znaků s komplexními-parciálními záchvaty u lidí, jedná se v současnosti o nej lepší model komplexu parciálních záchvatů na zvířatech (Goddard a sp., 1969; Loscher a Schmidt, 1988; Lóscher 1993). Hlavní výhoda použití modelu stimulace amygdaly spočívá v tom, že lze stanovit současně jak znaky popisující chování tak znaky zaznamenané EEG při parciálních a generalizovaných záchvatech. Dále se uvádí, že model stimulace amygdaly je vhodný pro studie chorob jako je migréna, afektivní choroba a epilepsie, u kterých se průběh zhoršuje s časem způsobem závislým na počtu symptomatických příhod.
Již dříve bylo zjištěno, že analog kyseliny valproové, kyselina 2-propyl-4-hexinová, má ve srovnání s kyselinou valproovou zlepšené antiepileptické vlastnosti v subkutánnim pentetrazolovém konvulzním testu (PTZ test). Z výsledků pokusů zahrnutých v různých studiích ve kterých byl použit jak PTZ test tak test se stimulací amygdaly vyplývá, že léčiva která jsou účinná vůči záchvatům vyvolaným v testu PZT nejsou nutně účinná vůči záchvatům vyvolaným stimulací amygdaly a naopak (Loscher W. a Honack Dagmar, Eur.J.Pharmacol. (1993), 232:147158; Johnson D. a sp., Epilepsy Res. (1991), 8:64-70). Proto ne všechny antikonvulzivní prostředky jsou účinné vůči záchvatům vyvolaným stimulací amygdaly. Jinými slovy, léčiva účinná jako antiepileptika nemusí být současně účinná při léčbě migrény nebo afektivní choroby.
······ · · · · · • · · · · · · · · ♦ · ···· · · • · · · ······· ·
Ze současně publikovaných sdělení vyplývá, že model stimulace amygdaly je vhodný pro studie chorob se společným mechanismem zahrnujícím zvyšování závažnosti průběhu v závislosti na celkové době průběhu symptomatických příhod při epilepsii, migréně a afektivní chorobě (Post R. a Silberstein S., Neurology (1994), 44, S37-S47; Post R. a Weiss
S., Molecular Neurobiology (1996), 13:33-60). Při vyvolávání záchvatů stimulací amygdyly nemá elektrostimulace amygdaly v mozku zpočátku účinek, ale nakonec po opakovaných stimulacích vede ke zvýšení biochemických a fyziologických odezev kumulujících se v rozvinutou konvulzi. Jakmile dojde k záchvatům, počnou již záchvaty vznikat spontánně. Tato progrese vývoje uvedeného stavu spočívá v déletrvající změně vlastností neuronů. Z experimentálních výsledků vyplývá, že záchvaty indukované u zvířat uvedeným způsobem mají mnoho rysů společných s afektivní chorobou, migrénou a epilepsií u lidí, jako je progrese záchvatů od jejich vzniku až do spontánního stavu, změny v chování během záchvatů a odezvy na určitá léčiva působící proti uvedeným záchvatům. Proto může stimulace amygdaly poskytovat model pro studie základních mechanismů procesů v procesech obdobných procesům zahrnujícím paměť, které mohou být zahrnuté v chorobách jako je migréna, afektivní choroba a epilepsie.
V U.S.Patentu č.4,942,182 se uvádí že citlivost na léčivo je závislá na stupni záchvatů vyvolaných stimulací amygdaly. Karbamazepin v tomto modelu zcela potlačuje záchvaty vyvolané stimulací amygdaly u krys, ale je neúčinný pro prevenci jejich vývoje. Avšak diazepam, který je účinný jako inhibitor časných stádií vývoje záchvatů není účinný v pozdních stádiích, kdy záchvaty se objevují spontánně. Fenytoin, jiné léčivo s antikonvulzivními účinky, má opačné účinky než diazepam tím, ····♦· · · « · · • · · · · · ··· • · · · · · · · • · · · ······· · že účinně blokuje spontánní záchvaty ale nikoliv záchvaty vzniklé v časných stádiích stimulace.
Model využívající stimulaci amygdaly je rovněž důležitý k hodnocení potenciálních možností léčiv, protože poskytuje jiné informace než poskytují jiné modely pro hodnocení vlivu léčiv na záchvaty. Například zatímco v několika modelech vyvolávání záchvatů, včetně modelu stimulace amygdaly, lze karbamazepam hodnotit jako účinný antikonvulzivni prostředek, v záchvatech vyvolaných pentylentetrazolem a pikrotoxinem ve vysokých dávkách je méně účinný.
Kyselina valproová je účinné léčivo pro léčbu a prevenci epilepsie, migrény a afektivní choroby. Nicméně působí krátkou dobu a její podávání provází vážné vedlejší účinky zahrnující účinky sedativní, potenciální fatální hepatotoxicitu a teratogenicitu. Proto byla vynaloženo značné úsilí s cílem nalézt analogy kyseliny valproové které by byly stejně účinné, ale měly by delší trvání účinku a byly by bezpečnější. V jedné studii bylo prokázáné, že analog kyseliny valproové, 2-propyl-
4-hexinová kyselina, je účinným antiepileptikem s delším účinkem a značně sníženými sedativními účinky a teratogennimi účinky než má kyselina valproová (Nau a sp., U.S.patentová přihláška 08/344,810, která je plně včleněná do tohoto textu odkazem). Kyselinu 2-propyl-4-hexinová lze pokládat za zlepšené antiepileptikum. Protože však tato sloučenina byla hodnocena pouze v subkutánním pentetrazolovém konvulzním testu (PZT test), který byl navržen k hodnocení účinnosti léčiv proti epilepsii, účinnost sloučeniny vůči migréně a afektivní chorobě není dosud známá.
Podstata vynálezu
• · ·
Vynález se týká kyseliny 2-propyl-4-hexinové, farmaceutických kompozic obsahujících tuto sloučeninu a použití této sloučeniny k léčbě a/nebo k prevenci migrény a afektivní choroby. Předpokládá se, že tato sloučenina při použití podle vynálezu je účinnější při léčbě a prevenci migrény a afektivní choroby a má ve srovnání s kyselinou valproovou značně redukované nežádoucí účinky a prodlouženou dobu účinku. '
Jeden z cílů vynálezu je poskytnutí způsobu léčby a/nebo prevence migrény a afektivní choroby (zahrnující jednopolární, bipolární chorobu, a akutní mánii) majících různé příčiny, podáváním terapeuticky nebo profylakticky účinného množství 2propyl-4-hexinové kyseliny pacientovi kterého je potřebné léčit.
Dalším cílem vynálezu je poskytnout farmaceutické kompozice pro léčbu a/nebo prevenci migrény a afektivní choroby, majících ve srovnání s kyselinou valproovou delší dobou účinku, snížené nežádoucími účinky a nemající teratogenní toxicitu.
Podrobný popis vynálezu
Vynález se týká použití analogu kyseliny valproové, kyseliny 2-propyl-4-hexinové při léčbě a prevenci migrény a afektivní choroby.
Vynález poskytuje způsob léčby a prevence migrény nebo afektivní choroby u postižených jedinců podáváním 2-propyl-4hexinové kyseliny. Příprava a požadované metabolické vlastnosti 2-propyl-4-hexinové kyseliny jsou plně popsané v U.S.patentu č.5,786,390 ( příklady 7-8 a 10-11), který je • ♦ 4 444444
4 444444
444 44444444 •44 444·· • 444 44 44 4 444 v plném rozsahu včleněn do tohoto popisu odkazem. Savci, zejména lidé, pro které by uvedený způsob léčby mohl být prospěšný, zahrnuji jedince u kterých dochází k recidivujicím bolestem hlavy, zejména vaskulárním bolestem hlavy kde uvedené bolesti jsou středního nebo těžkého typu, nebo jedince kteří jsou uvedenými bolestmi ohroženi. Lze předpokládat, že podáváni 2-propyl-4-hexinové kyseliny bude prospěšné u jedinců trpících migrénou. Způsob podle vynálezu zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství 2-propyl-4-hexinové kyseliny postiženému jedinci, kde uvedené množství je dostatečné k redukci nebo k prevenci migrény nebo afektivni choroby.
Na rozdíl od kyseliny valproové, sloučenina pro použití podle vynálezu vykazuje značné sníženi nežádoucích účinků a teratogenicity a má delší účinek.
Z údajů uvedených níže vyplývá, že podobně jako u kyseliny valproové lze u kyseliny 2-propyl-4-hexinové očekávat účinnost vůči záchvatům vyvolaným stimulací amygdaly. Dále tato sloučenina vykazuje nežádoucí účinky pouze v nejvyšších testovaných dávkách, přičemž uvedené nežádoucí účinky jsou ve srovnání s kyselinou valproovou mnohem mírnější. Proto kyselina 2-propyl-4-hexinová poskytuje zlepšený způsob léčby a prevence migrény a afektivni choroby.
Kyselina 2-propyl-4-hexinová je účinná k léčbě akutní mánie s bipolární poruchou. Typické symptomy mánie zahrnuji zrychlenou řeč, motorickou hyperaktivitu, sníženou potřebu spánku, rozlet myšlenek, grandióznost, malou uvážlivost, agresivitu a případné projevy nepřátelství.
Kyselina 2-propyl4-hexinová je rovněž účinná pro prevenci a léčbu migrénových bolestí hlavy.
• · · · • · » · · · · · · • · · ··· · · • · · · ······· ·
Pracovníkům zkušeným v oboru bude zřejmé, že kyselina 2propyl-4-hexinová pro použití podle vynálezu může existovat v enantiomerních formách. Racemát lze štěpit na čisté enantiomerní formy způsoby v oboru známými. Alternativně je možné připravit enantiomerní formy chirálními syntézami. Vynález zahrnuje jak jednotlivé R a S enantiomery, tak racemické a neracemické směsi enantiomerů 2-propyl-4-hexinové kyseliny. Při podávání jednotlivých enantiomerů pacientům je použití S enantiomerů 2-propyl-4-hexinové kyseliny výhodné v případě, jestliže pro uvedeného pacienta je vhodnější využít zjevně vyšší farmakokinetický profil S enantiomerů. Avšak jestliže je žádoucí maximálně omezit výskyt teratogenních vedlejších účinků, tak výhodnou formou je R enantiomer.
Dávka sloučeniny, která se použije ve způsobu léčby podle vynálezu bude obvyklým způsobem kolísat v závislosti na závažnosti stavu, hmotnosti, a metabolických schopnostech pacienta. Výhodná počáteční dávka pro průměrného pacienta se stanoví běžnými studiemi dávkového rozmezí které se provádějí například v průběhu klinických zkoušek. Terapeuticky účinné dávky pro jednotlivé pacienty lze stanovit titračním stanovením množství léčiva u daného jedince, které má požadovaný terapeutický nebo profylaktický účinek při minimálních vedlejších účincích. Tyto dávky mohou být podobné jako jsou podávané dávky kyseliny valproové, nicméně mohou být vhodně upravené na základě účinností a kinetických parametrů této sloučeniny uvedených v tomto popisu nebo stanovených obvyklými způsoby. Výhodnou počáteční dávku uvedené sloučeniny lze určit v rozmezí od asi 1 do 60 mg/kg/den, výhodněji v rozmezí 10-20 mg/kg/den. Výhodná koncentrace v plasmě pacientů, kterým je podávána kyselina 2-propyl-4-hexinová, je v rozmezí 50-100 gg(ml.
·· · ·· ·· • · ···· ···· • · · · · · ·· · • · · · ······· · ·
Q ·········
-2 ···· ·· ·« · ·· ·♦·
Sloučeniny podle vynálezu lze podávat kterýmkoli způsobem vhodným pro podáváni léčiv, jako je například orální, parenterální, intravenózní, intramuskulární, subkutánní nebo rektální podání.
Vynález rovněž poskytuje farmaceutické kompozice pro léčbu migrény. Kromě obsahu kyseliny 2-propyl-4-hexinové nebo její soli nebo jejího proléčiva může farmaceutická kompozice obsahovat další přísady jako jsou konzervační prostředky, přísady, plniva, smáčecí prostředky, pojivá, prostředky ovlivňující rozpadavost, pufry a/nebo nosiče. Mezi vhodné přísady patří například uhličitan horečnatý nebo vápenatý, karboxymethylcelulosa, škroby, cukry, gumy, stearan horečnatý nebo vápenatý, barviva nebo prostředky korigující chuť a vůni a podobně. V oboru je známo velmi mnoho různých farmaceuticky přijatelných přísad a jejich výběr je pro pracovníky v oboru farmaceutické technologie rutinní záležitostí.
Uvedené kompozice mohou být ve formě tablet, tobolek, prášků, granulí, pastilek, čípků, prášků určených k rekonstituci, nebo tekutých přípravků jako jsou tekuté přípravky pro orální použití nebo sterilní parenterální roztoky nebo suspenze.
K zajištění konzistentního podávání je výhodné aby kompozice podle vynálezu byla v jednodávkové formě. Jednodávkové lékové formy pro orální podání mohou být tablety, tobolky a podobně, které mohou obsahovat obvyklé přísady jako jsou pojivá, například sirup, arabská guma, želatina, sorbitol, tragant nebo polyvinylpyrrolidon; a nosiče nebo plniva jako je například laktosa, sacharosa, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol nebo glycin. Jako přísady lze
9999
999
9 9 9 9 99 9 9
9 9 9 9 99 9
9 9 9 99999999
Λ ····-·♦ ··
1U 9999 99 99 9 999 použit také také prostředky ovlivňující rozpadavost, například škrob, polyvinylpyrrolidon, sodnou sůl glykolátu škrobu nebo mikrokrystalickou celulosu; konzervační prostředky a farmaceuticky přijatelné smáčecí prostředky jako je laurylsíran sodný.
Kromě jednodávkových lékových forem vynález zahrnuje i vícedávkové lékové formy. Vynález rovněž zahrnuje kompozice s oddáleným uvolňováním, připravené například použitím pomalu uvolňujících potahů, mikrozapouzdřením a/nebo pomocí pomalu se rozpouštějících polymerních nosičů, kde uvedené způsoby jsou pracovníkům v oboru známé.
Pevné orální kompozice se připravují obvyklými způsoby zahrnujícími míšení, plnění, tabletování nebo podobně. K distribuci aktivní složky do kompozic obsahujících velká množství plniv je možné použít opakované mísící postupy. Uvedené způsoby jsou v oboru obvyklé. Tablety je možné opatřit potahy způsoby dobře v oboru známými, například enterosolventními potahy.
Tekuté přípravky pro orální podání mohou být například ve formě emulzí, sirupů nebo tinktur, nebo mohou být ve formě suchého produktu určeného k rekonstituci vodou nebo jiným vhodným vehikulem před použitím. Uvedené tekuté přípravky mohou obsahovat obvyklé přísady jako jsou suspendační prostředky jako je například sorbitolový sirup, methylcelulosa, želatina, hydroxyethylcelulosa, karboxymethylcelulosa, gel stearanu hlinitého a hydrogenované jedlé tuky, emulgační prostředky, například lecitin, sorbitan monooleát nebo arabská guma; nevodná vehikula (která mohou zahrnovat jedlé oleje), například mandlový olej nebo frakcionovaný kokosový olej, olejové estery jako jsou estery ·· ··♦♦ ·* · ·· · ♦ · ···· ···· • · · · · · · · · • ··· ······· · ·
Ί η ····♦···· ···♦ ·· ·· · ·· ··· glycerinu, propylenglykol nebo ethylalkohol; konzervační prostředky, jako je například methyl- nebo propyl-phydroxybenzoat nebo kyselina sorbová; a je-li to potřebné, tak obvyklé prostředky pro korekci chuti a vůně a barviva.
Jednodávkové tekuté lékové formy vhodné pro parenterálni podání se připraví z účinné sloučeniny a sterilního vehikula která může být v závislosti na zvolené koncentraci buď suspendovaná nebo rozpuštěná ve vehikulu. Při přípravě těchto roztoků se uvedená sloučenina rozpustí ve vodě nebo ve fyziologickém solném roztoku pro injekci, a před rozpínáním do vhodných ampulí nebo lahviček a jejich uzavřením se roztok sterilizuje filtrací. V uvedeném vehikulu se výhodně rozpustí přísady zahrnující lokální anestetika, konzervační a tlumici prostředek. Vhodné tlumící prostředky jsou například fosforečné a citrátové sole. Ke zvýšeni stability je možné kompozici zmrazit a po rozplnění do lahviček odstranit vodu ve vakuu. Parenterálni suspenze se připraví v podstatě stejným způsobem s tím rozdílem, že účinná sloučenina se ve vehikulu místo rozpuštění suspenduje a že sterilizaci nelze provést filtrací. Je však možné sloučeninu lze sterilizovat obvyklými způsoby například ozářením nebo pomocí ethylenoxidu před jejím suspendováním do sterilního vehikula. Výhodné je včlenit do uvedené kompozice povrchově aktivní prostředek nebo smáčeci prostředek k usnadnění stejnoměrné distribuce sloučeniny.
Vynález je dále popsán pomocí příkladů, které jsou určené pro další znázorněni vynálezu, ale nijak neomezují rozsah vynálezu.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1 ·· ···· *· t·« • · · · · · · · · • · · ··· ·« • · · · ········
-in ······ ··
1Ζ ···· »· ·· · ···
V přikladu 1 jsou porovnané na modelu záchvatů pomocí stimulace amygdaly antimigrenózni účinky a účinky potlačující afektivni chorobu kyseliny 2-propyl-4-hexinové a kyseliny valproové.
Použité materiály a postupy
Pokusná zvířata
V pokusu byly použity samice krys Wistar (HarlanWinkelmann, Borchen, SRN) o stáří 11-12 týdnů (tělesná hmotnost 180-200 g). Byly použity samice, protože je známé že samice eliminuji léčiva pomaleji než samci, což se pokládá ve studiích účinnosti léčiv za výhodné. Krysy byly ustájeny samostatně v klecích s plastické hmoty v podmínkách řízené teploty (23 °C) a vlhkosti (asi 50 %) v 12 hodinovém světelném cyklu počínajícím v 7 hodin ráno. K dispozici měly k standardní krmivo (Altromin, Lage, SRN), a napájecí vodu dle libosti. Všechna injekční podání léčiv byla provedena odpoledne, při teplotě místnosti 23-25 °C. Pokus byl zahájen přemístěním krys z jejich individuálních klecí, jejich zvážením a umístěním na desku se šesti otevřenými klecemi z plastické hmoty pro lepší pozorování jejich chování. Zvířatům tak byl umožněn pohyb z jedné klece do druhé umožňující jejich vzájemný kontakt nebo naopak omezení vzájemného kontaktu. Po krátké adaptační době trvající asi 15 minut byla zaznamenaná jejich rektální tělesná teplota a pak bylo aplikováno buď léčivo nebo vehikulum.
Stimulace amygdaly krys ·· ···· * · · e · · » ·· • · · · · · 99 • · · · · ···· · ·· n ·····»·· ···· ·♦ ·« · ·· ·
Před implantaci stimulačních a snímacích elektrod byly krysy anestezovány chloralhydrátem (360 mg/kg i.p.) a pomocí stereotaxe jim byla implantována (podle chirurgických způsobů popsaných v atlasu autorů Paxinos a Watson [1986]) jedna bipolární elektroda do pravé basolaterální části amygdaly. Souřadnice pro implantaci elektrody jsou AP-2,2 mm, L-4,8 mm, V-8,5 mm. Všechny souřadnice jsou vztažené k bregmatu. Šrouby k připojení k lebce slouží jako referenční elektroda. Příslušenství elektrody se připojí k lebce dentálním akrylovým tmelem. Po pooperační periodě trvající 2 týdny se do amygdaly zavádí konstantní proudové stimulace (500 μΑ, 1 ms jednofázové obdélníkové pulzy, 50/s po 1 s) v intervalech 1/den až do vyvolání deseti vyvolaných záchvatů stádia 5. Vnímavost stimulované oblasti na elektrické impulzy (prahová hodnota pro· indukci následných výbojů) se zaznamenají první den pokusu (počáteční prahová hodnota pro následný výboj) rovněž jako po dosažení stimulace (s intervalem nejméně 4 dny po dosažení deseti záchvatů stádia 5) s použitím vzestupného stupňového postupu. Počáteční intenzita proudu se zvolí 10 μΑ a intenzita proudu se zvyšuje ve stupních zahrnujících zvýšení o asi 20 % vůči předcházejícímu stupni v intervalech 1 minuty, a to až do dosažení následného výboje trvajícího nejméně 3 s. Protože v uvedeném pokusu téměř všechna plně stimulovaná zvířata při tomto prahovém proudu potřebném pro následný výboj vykazovala generalizované záchvaty (stádium 4-5), nebylo nutné stanovovat samostatně prahovou hodnotu pro generalizované záchvaty. Kromě prahové hodnoty pro následný výboj byly u plně stimulovaných krys po stimulaci prahovým proudem pro výboj stanoveny následující parametry stimulovaných záchvatů: stupeň záchvatu hodnocený podle Racina (1972): 1-imobilita, zavřené oči, záškuby nosními vousy, čicháni, faciální klonus; 2- pohyby hlavou a intenzivnější faciální klonus; 3- klonus jedné přední tlapky; 4- vzpřímení a často bilaterální klonus přední tlapky;
······ ·· ♦ ·* • · 9 · · ·· · · · 9 9 99 9
999 9999999·
Λ 999 99999
J- Tt ······ 9 9 99 9
5- vzpřímení spojené se ztrátou rovnováhy a pádem a provázené generalizovanými klonickými záchvaty. Doba trváni záchvatu 1 (SD 1) je doba zahrnující limbický záchvat (stádium 1-2) a/nebo motorický záchvat (stádium 3-5). Doba trvání záchvatu 2 (SD 2) je doba zahrnující limbický a/nebo motorický záchvat plus přilehlou dobu imobility. Doba trváni následného výboje 1 (ADD1) znamená dobu výskytu hrotů v EEG záznamech z místa stimulace o frekvenci nejméně 1/s. Doba trváni následného výboje 2 (ADD 2) znamená celkovou dobu výskytu hrotů v EEG včetně těch, které následují po ADD 1 a mají nižší frekvenci a amplitudu.
Protizáchvatové účinky kyseliny 2-propyl-4-hexinové a valproátu na plně stimulovaných krysách byly stanoveny na skupině 8-9 krys (č.784, 785, 787, 788, 789, 790 [pokusné zvíře vyřazeno ze zkoušky z důvodů ztráty elektrod], 791, 792, 793) v reprodukovatelném stádiu záchvatů 5.
Léčiva byla aplikovaná 15 minut před stimulací intraperitoneálním injekčním podáním.
Kontrolní pokusy byly provedené 2-3 dny před každým pokusem s léčivem. V kontrolních pokusech bylo krysám aplikované vehikulum (solný roztok) i.p.injekčním podáním ve stejném časovém období době se stejnou dobou pokusem jako u zvířat ošetřených léčivem. Mezi všemi aplikacemi léčiv byla vložena vždy přestávka 4 dny aby se zabránilo alteracím účinnosti léčiva vyvolaným kumulací nebo tolerancí.
Významnost rozdílů v záznamech získaných na zvířatech před podáním léčiva a po podání léčiva byla vyhodnocena pomocí Wilcoxonova testu pro hodnocení souborů dat získaných párovou replikací (SigmaStat pro Windows, verze 1.0).
• · • ·· · • · • · ···· · · · • r ···· · · • · · · ···«·«· · ······ · ·
Testy pro kvantitativní hodnocení nežádoucích účinků
Kromě záznamů sledujících antikonvulzivní aktivitu byly u stimulovaných krys sledované i parametry vztažené k nežádoucím účinkům pro stanoveni terapeutického indexu. Tyto testy zahrnovaly vyšetření zvířat v otevřeném prostoru, test na rotující tyči a zjištění tělesné teploty. Uvedené testy byly provedeny stejným způsobem u zvířat ve srovnávacím pokusu jako u zvířat ošetřených léčivem a to dvakrát, před aplikací léčiva nebo vehikula a 13 minut po aplikaci.
Test na rotující tyči byl proveden na tyči průměru 6 cm rotující rychlostí 8 otáček/min. Neurologický deficit v tomto testu indikuje neschopnost zvířat udržet rovnováhu na rotující tyči po dobu nejméně 1 minuty. Před pokusy s léčivy byla u zvířat schopnost udržet se na rotující tyči trénovaná. Po ošetření léčivem nebo vehikulem byl pokus veden tak, že zvířata která neudržela rovnováhu na rotující tyči nejméně jednu minutu byla na uvedenou tyč opět vrácena. Teprve' zvířata, která nebyla schopná udržet rovnováhu na tyči ve třech po sobě jdoucích jednominutových pokusech byla označena jako zvířata vykazující neurologický deficit.
Kromě uvedených kvantitativních stanovení neurologického deficitu byly u pokusných zvířat po podání kyseliny 2-propyl4-hexinové a valproátu sledované změny chování při umístění, v kleci i v otevřeném prostranství o průměru 90 - 100 cm. Svalový tonus byl stanoven prohmatáním břicha. Deficitní chování po podání sloučenin se zjišťovalo systémem hodnoceni ve stupních (Loscher a sp., 1987). Stručně lze popsat, že při uvedeném způsobu vyšetření se zvířata vyjmou z klecí, přemístí se do otevřeného prostoru pro pozorování, a sledují se 1 ······ φφ* ♦ · · k · · · · · ···· ·« ···· · · · • · 9 9 9999999 · · ♦ ♦ · · ♦ · · · · ··*· ·· ·· 9 99 999 minutu s vyhodnocením jednotlivých parametrů zahrnujících ataxii, ábdukci zadních končetin, redukci vzpřimování, plochou polohu těla, točivé pohyby, Straubův ocas, piloerekci, hypolokomoci a hyperlokomoci (abdominální svalový tonus se hodnotí prohmatáním na konci doby pozorování). Všechny tyto další parametry s výjimkou ataxie se hodnotí stupni 0-3: 0- negativní; 1- podezřelý stav; 2- pozitivní; 3- pozitivní intenzivní. U ataxie (06): 1- mírná ataxie zadních končetin (třes zadní částí těla zvířete); 2- výraznější ataxie spojená s vlečením zadních končetin; 3- další zvýšení ataxie spojené s ještě výraznějším vlečením zadních končetin; 4- výrazná ataxie, zvířata ztrácejí během pohybu vpřed rovnováhu; 5velmi výrazná ataxie spojená s častou ztrátou rovnováhy při pohybu vpřed; 6- permanentní ztráta reflexu pro vzpřimování, přičemž zvíře se však stále pokouší pohybovat se vpřed. Rektální tělesná teplota se měří termočlánkovým teploměrem. Tělesná teplota zvířat se měří jednou denně před injekční aplikací léčiva. Významné rozdíly v chování zvířat před podáním léčiva a po něm ve stejné skupině zvířat se stanoví pomocí Wilcoxonova testu pro hodnocení souborů dat získaných párovou replikací a u tělesné teploty pomocí Studentova párového τ-testu (SigmaStat pro Windows, verze 1.0). Rozdíly v tělesné teplotě byly porovnávány pouze v den pokusu, kde teplota před podáním léčiva je teplotou kontrolní a srovná se s teplotou po podání léčiva.
Testovaná léčiva
Byl použit následující postup. Kyselina 2-propyl-4hexinová (MW 154) se taví asi 30 minut ve vodní lázni o teplotě 40 °C a pak se převede do ekvimolárního objemu 1 molárního roztoku NaOH přibližně stejné teploty. Po vzniku sodné soli se sloučenina rozpustí ve fyziologickém solném φ φ φ · · · φφφ • « φ · φ φ · · • · · Φ ···»··· «I
Ί 'Ί Φ Φ · I « Φ Φ ·
J- / *φ Φ· φ φ Φ ΦΦΦ roztoku objemu odpovídajícího 2,5 ml/kg pro krysy a 10 ml/kg pro myši. Valproát (rozpuštěný ve vodě jako sodná sůl) byl získán od firmy Desitin Arzneimittel GmbH, Hamburg, SRN.
Zásobní roztok obsahoval 100 mg/ml (počítáno na volnou kyselinu) a proto byl rozpuštěn ve fyziologickém solném roztoku tak, aby se získaly ekvivalentní injekční roztoky jako v případě kyseliny 2-propyl-4-hexinové. Veškeré dávky léčiv uváděné v této studii jsou uvedené ve volných (jako kyselina) formách.
Protože v pokusu existovaly rozdíly v účinnostech obou sloučenin, bezprostředně po ošetření a stimulaci během pokusu s jednou dávkou léčiva byla krysám odebírána plasma.
Výsledky
Stimulace amygdaly a nežádoucí účinky u krys
Obě sloučeniny byly testovány na krysách s plně stimulovanou amygdalou vyvolávající záchvaty v dávkách: 50, 75, 100 a 200 mg/kg podaných i.p. po 15 minutém časovém úseku před aplikaci. U valproátu byly zjištěny u všech testovaných dávek významné účinky vůči záchvatům vyvolaným stimulací amygdaly (tabulky 1-4). U nižších dávek, 50 a 75 mg/kg i.p., došlo k významnému zvýšení prahové hodnoty a to o 109 % a 77 % u příslušných dávek. U dávky 100 mg/kg i.p. byly zjištěné významné účinky na všechny sledované parametry stimulace. Střední prahová hodnota pro indukci následných výbojů se zvýšila o 319 % (tabulka 3). V případě že všechny krysy byly stimulované proudem převyšujícím pouze o 20 % jejich indiviální prahové hodnoty (tato stimulace záchvatů byla použita u několika skupin zvířat), byla zvířata zcela před záchvaty chráněná. Intenzita záchvatů se významně snížila z ·· ···· «· « 99 • * · ·*· · · β.
* · 9 9 9 9 9 9
9 · 9 9 9999 9 9 9
9-99 9 9 9 9 999999 999 9 9» «
5,0 na 3,0. Délka trváni záchvatu se snížila z průměrných 81 sekund na 18 sekund a celková doba následného výboje (ADD 2) se snížila s 95 sekund na 20 sekund. Nebyly zjištěny žádné změny v chování a žádné změny tělesné teploty. Test na rotující tyči byl proveden bezchybně.
Použití valproátu v dávce 200 mg/kg vedlo ke zvýšení prahové hodnoty stimulace o 970 %, snížení intenzity záchvatů z 4,9 na 1,6, snížení délky trvání záchvatu ze 73 sekund na 9 sekund a snížení doby trvání následného výboje ze 106 sekund na 9 sekund (tabulka 4) . Jak. se na základě dřívějších pokusů předpokládalo, tato dávka byla spojená s několika nežádoucími účinky zahrnujícími zjevnou ataxii (průměrně stupně 2,8 po 13 minutách před pokusem), hypolokomoci (1,0), svalovou relaxaci (2,0) a otřepávání se typu mokrý pes. Na druhé straně test na rotující tyči byl proveden bezchybně. Tělesná teplota se zvýšila až na 39,2 °C.
rd Λ! Η 3
A
·· « ··· ♦ · * • · ♦ · » • · · ·»·» ·* • · · · • · · · · · ·
| 1 | ||||||||||||||||||||||
| ι 1 | .0 SÍ | |||||||||||||||||||||
| 1 | ||||||||||||||||||||||
| T | ||||||||||||||||||||||
| •f | ||||||||||||||||||||||
| T | ||||||||||||||||||||||
| T | ||||||||||||||||||||||
| T | ||||||||||||||||||||||
| -t | ||||||||||||||||||||||
| T | ||||||||||||||||||||||
| τ | ||||||||||||||||||||||
| β) Ό Λ4 <η | ΓΊ | 2 | řn | ř*» | ?n | r-» | ?n | ΓΊ | ?n | r% | ||||||||||||
| W ο | Φ •rl Ρ φ | abdukce zad.koně. |(Ι·Ό | redukce vzpřim. | ti § H 0 & 'ti Λ U 0 H & | ΓΊ | Ή C Φ >ϋ 0 -P | N»» | (0 ti 0 . 0 í M 4J ω | 11 piloerekce | 1 hypolokomoce | ΓΊ | 1 hyperlokomoce | r\ | svalová relaxace | ΓΊ | Ή •0 : £ ti c P m Φ P | g a P. 1 |
| • 9 | 9 99 9 | 9 9 | • | 9* | 9 | |||
| • 9 | • | 9 | • | ♦ | • | 9 | 9 · | |
| • | • | • | • | • | 9 | « | 9 | |
| 9 | 9 | * 9 | 9 | • 9 9 9 | 9 9 | M | • | |
| 9 | 9 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | • | |
| ··· 9 | • · | • | » | • | • 9 | • M |
den pokusu 13' po apl.3Ř1[39 0 38.6 [38.4 37.4 39.2 384 38 7 J 13R.S5 1019
• · ··· ·
| 1 • ' 0> I 1 1 ig 15 !° | ||||||||||||||||||||||
| o | ||||||||||||||||||||||
| f | ||||||||||||||||||||||
| ▼ | ||||||||||||||||||||||
| -r | ||||||||||||||||||||||
| t | ||||||||||||||||||||||
| T | ||||||||||||||||||||||
| T* . | ||||||||||||||||||||||
| řn Φ d a s | 3 « | r-; >ύ a 0 44 Ό* d N Φ u š | rA | | redukce vzpřim. 13' j | 1 <A | plochá poloha 13' | | *? | | * točení *3 | ΠΊ | traub-ocas 13' | | ♦ | ?n Φ □ 44 Φ M Φ 0 rd •d 1 & | [(1-3) | Φ 0 0 44 0 H 0 Ř £* | ř·, Φ 0 1 44 0 rd μ Φ > | svalová relaxace B' | | <a ·—·» | ?a 0 i & d ti 4J W Φ 4J | den pokusu | |||
• ·
·· 4 ···· · · ·· ·
4 • · •99
| l-P • w 0 N | Wilcoxon í | řs o o | v 5 o 9 | o rA e 9 | o 9 | o m 9 O 9> | O r* O 9 9 | Σ | kontrola | wH C | 'kontrola j | □ o 9 9 | ||||||||||
| i :ς | 1 • «r> | rs | 9 | ΓΝ | r- | Cm | ||||||||||||||||
| • V. | o | r> | rA | O | r- | V | ΓΜ | ΓΝ | r- | <S | ||||||||||||
| 9 | rA | ca | V | -<r | ΓΊ | m | •9 | o | e | “· | — | |||||||||||
| ΓΝ | © | 9 | sc | 9* | r*t | aa | o | - | => ! | |||||||||||||
| 2 | | | ’— t | ||||||||||||||||||||
| 4J | 1 | • ΓΜ | r* 9 | Ό* | ΓΝ | o ů£. | ·* | v | 8 | es | C3 | ©O | 9 | |||||||||
| I | < CN | cz> | T | ΓΝ | Ή | S | O | 9 | f^A | rA | i | |||||||||||
| 0 M | IX | • 9 | »/· | —· | C9 | m | e> | 9 | co | oč | CO | |||||||||||
| • | «/·, | r* | fiC | ΓΝ | íN | o | ΓΝ | <n | ΓΑ | ΓΑ | ΓΑ 1 | |||||||||||
| • | ||||||||||||||||||||||
| rH | l | 1 | ||||||||||||||||||||
| Φ | ||||||||||||||||||||||
| > | t | |||||||||||||||||||||
| >1 | ||||||||||||||||||||||
| Λ! | 9 | CA | Zb | <* I | ||||||||||||||||||
| tí | 40 | Ά | » | 3Q | kA | co | ·/·. | 0Q | 'X | w | ©9 | |||||||||||
| <— | r> | m | CC | ·“ | cc | QC | rA | rA | <A | Ά ] | ||||||||||||
| >0 | • | 1 | ||||||||||||||||||||
| 'p | 9 | rA | 8 | <A | r* | o-! | ||||||||||||||||
| -O | V | F*» | •xr | ac | vw | CJ | r* | C< | *o | |||||||||||||
| m4 υ | -r- | O· | <*s | v. | Ά | r> | «« | ΓΝ | r-i | r* | ·“ | r- | - | r~ | r*. | <—. | í | |||||
| 3 | ||||||||||||||||||||||
| 0 | <*; | ŮC | 0Ό | aO | c | V | v-< | Α» | ||||||||||||||
| [O | • =□ | v | tA | rA | m | C£> | ř* | CO | O | |||||||||||||
| m | 'rt | Ir- | l | ΓΝ | Ά | ΓΝ | “· | 9 | r>( | *- | »— | 9 | “* | 9 | ΓΊ | ΓΑ | Ά | 4A | ||||
| >N | ||||||||||||||||||||||
| Φ | Φ | <x | O | 9 | 9 | 9 | Oú | — | ||||||||||||||
| Λ! | c | ν' | 9 | 9 | •Λ | O | r | Γ- | cc | r* | O | |||||||||||
| H | . | -1* | * | * | ' | f ‘ | • | rA | CA | |||||||||||||
| 2 •9 | rt | o | Λ | Ά | <r | W“. | T | 1 c | ||||||||||||||
| CO | :o | <A | <N | ΓΝ | co | oc | cd | |||||||||||||||
| Eh | £ | o | r* | O | 9 | 9 | O | 9 | O | 9 | CA | CA | CA | CA | ||||||||
| rd | 1 | |||||||||||||||||||||
| t> | «· | <*> | 9 | r* | ✓\ | 9 I | ||||||||||||||||
| Jq | oO | «-5 | C | Ά | m | mA | rA | Ά | CA | r- | co | ce | ||||||||||
| u '•d | bi M | r» | . — | ΓΜ | •Π | fA | 9 | — | fM | 9 | ““ | 9 | CA | CA | r-. | ÍA | ||||||
| N | ||||||||||||||||||||||
| rQC | • O | -> | ac | Φ | r* O | rfA iůO | Ά QO | o cd | O | |||||||||||||
| Ή | B | i r, | 9 | >A | rA | r* | ΓΝ | Ό | r- | WA | |4A | <A | ΓΑ | fA | ||||||||
| >0 | ||||||||||||||||||||||
| o | ||||||||||||||||||||||
| > | O | = | θ' | 9 | tA | Gb | ||||||||||||||||
| US | lo | m | v> | oft | θ' | |||||||||||||||||
| P | r4 | rr> | . —· | »z·, | íA | v | vl | r< | mA | Ά | v> | ✓> | CA | 4A | *A | CA | ||||||
| — | ||||||||||||||||||||||
| m | Φ | |||||||||||||||||||||
| 0 | 0 | o | Ά | *7 | 9 | ’Τ | O | |||||||||||||||
| ó | í O | o | ΓΜ | 9 | ΓΜ | 9 | rs | A* | CO | oc | Oú | &a | ||||||||||
| β | Jd | n- | i ca | Γ* | »Λ | CS | 9 | <N | ťs | 9 | r< | CA | fA | r-» | FA | |||||||
| •r4 | Ό | |||||||||||||||||||||
| >0 | ||||||||||||||||||||||
| o | > | d | d | d | d | d | d | rd | . | |||||||||||||
| a | a | β | a | tí | tí | rd | ||||||||||||||||
| d | d | d | •rl | d | •H | d | •rl | d | •rl | 04 | d | fr | ||||||||||
| r: | tí | rd | tí | ι-H | C | H | rd | tí | d | . ri | ||||||||||||
| 0 | v | 0 | Φ | 0 | <11 | 0 | (1> | 0 | Φ | 0 | Φ | 0 | íl· | |||||||||
| H > | j | u | o | P | >(J | >0 | P | >0 | P | >0 | Tl | cu | d | |||||||||
| +3 | 3 | 4J | π | +J | p | -P | P | •P | P | •P | P | Φ | 04 | |||||||||
| π | o | tí | 0 | a | 0 | tí | 0 | tí | 0 | tí | 0 | O | - | Ό | ||||||||
| o | -I | o | H | 0 | o | H | 0 | rd | 0 | rd | t/ | & | Φ | |||||||||
| 44 | tn | 44 P | W | 44 | w | 44 | V) | X | w | (0 | >P 04 | |||||||||||
| P | H | <N | ||||||||||||||||||||
| d | s | P | rd | <N | d | |||||||||||||||||
| +J | 41 | -P | •P | Q | 4-> | |||||||||||||||||
| 0 | 0 | d | d | •P, | 0 | 11 | ||||||||||||||||
| £ | 'Λ | A* | > | > | s1 | rd | Φ | |||||||||||||||
| Ό | N | Φ | Λ | 41 | Ά | •o | P | |||||||||||||||
| M y | 0 Λ 'S | i | d •rl | M Ό Λ! W | u •d N | 01 | u 'd N | 0) | H (0 'd tí | 0) | rd n 'd | (0 | Φ -P 'd | Ή tí | 0) 5 0 | |||||||
| Φ | d | N | Ή | rd | tí | CM | tí | 0 | 04 | |||||||||||||
| >M »id δ | EH | 0 s M | ĚH S | C Φ .P c | W CO | S Q s « h ~ | i | 04 Q co | d | d | 1 | « Φ rd ><1) | P 44 tí 0 | í | ||||||||
| CO | cu | Ή | ~ | P_____1 | +3 | - | •P | 44 |
• ·· · • · ·· • ·♦ • 4 4·
944444 • ·r ·*9
9♦
9V •4
4
| & | ||||||||||||||||||||||
| T | ||||||||||||||||||||||
| T | ||||||||||||||||||||||
| T | ||||||||||||||||||||||
| ▼ | ||||||||||||||||||||||
| ť | ||||||||||||||||||||||
| •r | ||||||||||||||||||||||
| r | ||||||||||||||||||||||
| a? M Ό | ||||||||||||||||||||||
| Λ4 <n | r*» | rn | ΓΊ | rn | řn | řn | m | r*> | ||||||||||||||
| I i CHOVÁNÍ | ataxie | r·» í | >u β 0 s N Φ □ l | r | redukce vzpřim. | ΓΊ | alochá poloha | ΡΓ | ,Ή β >ϋ 0 P | *? | 1 Straub-ocas | ΓΊ | Φ u Λ( (U U Ú) 0 H •H & | r> | hypolokomoce | ín | Φ a 0 Λ4 0 H Φ Ř. 44 , | Ci | 1 svalová relaxace | 1 test na tycx | m 0 ft c |
«4 4 · ♦ ·
| i | 1 |
| M | |
| y | |
| Φ | tzj |
| M | s |
| ΓΊ | |
| > | A |
| N | W |
| (0 | to | Φ | Φ | ||||||
| c | β | β | β | β | |||||
| •d | Λ | d | φ | •Η | Φ | •Η | φ | •Η | Φ |
| β | rd | β | Η | β | rd | β | rd | β | γ4 |
| φ | 0 | φ | 0 | Φ | 0 | Φ | 0 | Φ | 0 |
| >U | M | >0 | Μ | >U | Μ | >0 | Μ | >0 | Μ |
| 3 | P | β | 4J | 3 | 4J | 3 | •μ | 3 | 4J |
| 0 | β | 0 | β | 0 | β | 0 | β | 0 | β |
| rd | 0 | fd | 0 | Η | 0 | Η | 0 | Η | 0 |
| w | >ί | ω | Λί | 0) | X | m | rM | η | X |
| I 3 | 4 rH | 1 (Μ | 1 | ||||
| •μ | |||||||
| 3 | 3 | ||||||
| > | 4J | 4J | |||||
| Φ | Φ | χί | |||||
| υ | > | > | '>1 | ||||
| 'Φ | Λ | ιΠ | |||||
| Ν | φ | Ο | u | ||||
| Μ | 'φ | ||||||
| Φ | Ό | Ν | ω | ||||
| Ρ | Λ! | η | ω | 'Φ | W | ||
| •d | 0) | 'd | 'd | C | |||
| Ν c | CN | φ | «Η | ||||
| Φ | ω | > | Q | 5 | U | Λ | Q |
| μ | ω | Η | ω | g | ω | 0 | 9 |
| C | Ρ | «Ρ | *** | *0 | |||
den pokusu I3'lpo apl. 139 1 139.7 39.4 38 6 J9.I 39.3 38 9 39 3 139 JI 012 I OOJ
♦ · <
• · 9 »· ·· · · ·
• · ♦ ♦ · • ♦ « • a*» *»
· ·* • 9 9 * 9 * 9
9 999* 9» 9
999 999999* · * • 9*9*9 9*9 *99* ·· 99 ♦ *9 *99 *· 9···
Ve srovnáni s předchozí sloučeninou, kyselina 2-propyl-4-hexinová v i.p. podané dávce 50 mg/kg nevykázala žádné významné účinky (tabulka 5). V dávce 75 mg/kg se prahová hodnota stimulace zvýšila až na 109 %, a intenzita záchvatu se významně snížila z průměrného stupně 5,0 na 2,3 (tabulka 6). Doba trvání záchvatu se snížila z 66 sekund na 16 sekund a doba trvání následného výboje se snížila z 86 sekund na 16 sekund. Při použití dávky 100 mg/kg (tabulka 7) se snížila prahová hodnota o 160 %. Snížení intenzity záchvatu bylo nižší než při předchozí nižší dávce, a to z 5,0 na 3,6. Stejně tak tomu bylo u doby trvání záchvatu, která se snížila z 83 sekund na 47 sekund. Maximální účinky na záchvaty vyvolané stimulací amygdaly byly dosažené s nejvyšší testovanou dávkou 200 mg/kg (tabulka 8), kde uvedenou dávkou se docílilo zvýšení prahové hodnoty stimulace o 209 % a snížení intenzity záchvatů z 4,6 na 1,8. Doba trvání záchvatu se snížila z průměrné hodnoty 62 sekund na 10 sekund, a celková doba trvání následného výboje (ADD 2) se snížila ze 77 sekund na 24 sekund.
Nežádoucí účinky byly zjištěny pouze u nejvyšší dávky 200 mg/kg přičemž tyto účinky byly mírnější než při použití valproátu a zahrnovaly mírnou ataxii (střední stupeň 1,5), hypolokomoci (1,4) a svalovou relaxaci (1,4). Tělesná teplota byla zachovaná ve fyziologickém rozmezí a test na rotující tyči absolvovala úspěšně všechna zvířata.
• · · 0 m
ιϋ Λ! rd
Η
• · • * ··»· · * * ♦ # · + ♦ · · · • · · · » « ♦ · · * ···» · » ·· *
* · ♦ ·· ♦
| .4 £ | ||||||||||||||||||||||
| T | ||||||||||||||||||||||
| T | ||||||||||||||||||||||
| T | ||||||||||||||||||||||
| T | ||||||||||||||||||||||
| T | ||||||||||||||||||||||
| CHOVÁNÍ > (skóre) | r*. dl •d s 1á | β •d 4J Φ >0 § s N Φ U íi | *·* | S •d Λ N > Φ U οι M | ΓΊ | £ 0 r~Í 0 Λ •Λ Λ 0 0 -1 <Λ | w* | Ή δ >u 0 P | Λ r-ι | í*> w d o 0 i M 4J « - | r\ « | rn d> o dl M Φ 0 r4 •d & | řn Φ □ B 0 Λ 0 H 0 1— | i*? | rn Φ 0 1 X 0 rd M 1 | r-k | svalová relaxace 13' | | r7 | H •d >o i? d β •P « Φ +J | g 5 6 c Ji Ό |
· ····
den pokusu 13'(P° apl.138 3 1386 I 38 8 I 3X6 138 5 I 38 638 ? 138 3 | 13R.40 í 0 07 0 01.13
| (ΰ | d | d | d | d | |||||
| β | c | β | β | β | |||||
| •d | d | •d | (0 | •d | d | •d | d | •d | d |
| β | r4 | c | H | β | r4 | β | Η | β | |
| 0) | 0 | φ | 0 | φ | 0 | φ | 0 | Φ | 0 |
| >u | M | >0 | H | >0 | Μ | >0 | Μ | >0 | Μ |
| 5 | •p | 5 | P | 2 | +> | 5 | Ρ | g | -Ρ |
| o | c | 0 | β | 0 | β | 0 | β | 0 | β |
| ,“4 | 0 | rd | 0 | «Η | 0 | Η | 0 | Η | 0 |
| ω | 34 | 0) | 34 | <0 | 34 | <η | 34 | 0) | 34 |
• 4 4444 ♦
4444 •
« 4
4444 •
| 1 i | ||||||||||||||||||||||
| i « | i 1 | |||||||||||||||||||||
| i | ; | -.O | ||||||||||||||||||||
| 1 | 1 | o | ||||||||||||||||||||
| i 1 | 1 1 | |||||||||||||||||||||
| 1 | ||||||||||||||||||||||
| i | T | |||||||||||||||||||||
| T | ||||||||||||||||||||||
| •ť | ||||||||||||||||||||||
| i | V | |||||||||||||||||||||
| f | T | |||||||||||||||||||||
| 4- | ||||||||||||||||||||||
| f | T | |||||||||||||||||||||
| Φ | ||||||||||||||||||||||
| Ό | ΓΊ | ró | ?n | řn | rn | rA | ř% | |||||||||||||||
| 44 | ||||||||||||||||||||||
| -H | Φ •H M | íkce zad.. koně | s •H & > Φ 0 | iá poloha | Ή c Φ | η d 0 0 1 X) | oerekce | Φ 0 l 44 0 H 0 | □erlokomoce | ová relaxace | na tyči | g 0 & | ||||||||||
| XJ | 44 | ζ) | >0 | p | H | c — | H | . β | ||||||||||||||
| d | Ό | M | r*> | O | r> | d | r% | <^í | >1 ίΛ | r»' | m | d | r% | +> ffl | ||||||||
| $ - | Ό | •P | M | «4. | A | J, | £ | A< | ^2. | > | (0 | |||||||||||
| 8 | - | * | P tfí -* | «V* | •w* | ** | to | * | Φ -P- |
den pokusu |3-i po apl. [38 3 138 7 | 38.4 J38Í [381 |38S 380 384 1393! | 0.08 ΠΓ0736 • 999 • · ····
| 1 < 1 | ||||||||||||||||||||||
| 1 1 | ||||||||||||||||||||||
| 1 ι I i i | č? | |||||||||||||||||||||
| ; | ||||||||||||||||||||||
| 1 | ||||||||||||||||||||||
| í 1 l | ||||||||||||||||||||||
| 1 I i | T | |||||||||||||||||||||
| «r | ||||||||||||||||||||||
| I | T | |||||||||||||||||||||
| T | ||||||||||||||||||||||
| i | T | |||||||||||||||||||||
| -t- | ||||||||||||||||||||||
| ,Ό • Λ! | rn | ΓΊ | rn | rn | ř*% | 5~ | ||||||||||||||||
| <n | ||||||||||||||||||||||
| 1 1 CHOVÁNÍ | ataxie | 3 | jabdukce zad.konč | .3 >u & > ů) 0 Φ M | ΓΊ | plochá poloha | <A | 1 točení | řn | <n ní 0 0 ί M ω | ΓΊ | 1 piloerekce | r> | 1 hypolokomoce | e*\ | J hyperlokomoce | *·» | (svalová relaxace | π | 1 test na tyči | § 5 6 c JI Ό |
| Ό '<0 >N | o o 04 | |
| 00 | <D | |
| β | Φ | |
| nJ | 0 | |
| 44 | > | |
| H |
m ν'.
C£ Π
Οχ
ΓΟΟ
Ο
Ο m
Ό ςτ <*>
| Φ | íti | Φ | Φ | (ti | |||||
| β | β | β | β | β | |||||
| •d | OJ | •Η | Φ | •Η | φ | •d | Φ | •Η | Φ |
| c | H | β | Η | β | Η | β | rd | β | rd |
| Φ | 0 | 0 | 0 | Φ | 0 | Φ | 0 | Φ | 0 |
| »u | P | >ϋ | Μ | >0 | Μ | >ϋ | Μ | >0 | Ρ |
| 3 | P | β | -Ρ | 3 | •Ρ | β | 4-» | β | •Ρ |
| 0 | β | 0 | β | 0 | β | 0 | β | 0 | β |
| H | 0 | Η | 0 | Η | 0 | Η | 0 | rd | 0 |
| ω | Λ! | Ο) | Λ | m | Λ! | 0) | (0 | Μ |
| Π | Η | ||||||||||
| Ρ | CM | ||||||||||
| •Ρ | Β | 3 | rd | CM | |||||||
| Λ Ο | £ | •Ρ Φ | -¾ | £ | |||||||
| 'Φ | > | F | F | ||||||||
| I | Μ Ο | Λ i 0 S | Ν Φ Ρ | φ Ρ Ό Λ! · | υ 'φ Ν | W | Λ 0 'Φ Ν | « | rd <n | U) | rd m 'Φ |
| Φ ÍJ | £· | •d Ν β | w | 'd | >d S | CM | β | DĎ1 | β Φ | ||
| > | Fd | Ρ ;9 | Φ | ω | c | Q | 'S | Ρ | n | 5 | |
| Ν | CO | 1 ρ. a | int | ω | +) | W | •Ρ | ω | 8 | Ό |
w
Ο r-’
ΓΓ ςΛ <*η ;Γ*
Λ'λ •τι γλ
Γςβ η αβ <*3
Γ*
W i ΓΛ
ΓΟΟ r*>
den pokusu jj po apl.ΠΤί [38513Í 0 138 0 Πλ4[384pBO T 37.8 37 94 0 14 OOU.SO • 9 999« • · · •9
99 ··♦·99
9 9
9 9 9
99999 •99 ·· 9
• 9 • 9 9
| ί 1 | IQ« •c 15 |O | >—> o 9 | <9 r· o 9 | ůň C·· O O | ||||||||||||||||||
| 1 > | >z-. | o | Ό | |||||||||||||||||||
| ΙΓΛ | CM | Cm | ||||||||||||||||||||
| 19 | 9 | 9 | O | |||||||||||||||||||
| i | ,9 | CO | s? | |||||||||||||||||||
| . v- | r*· | r·. | ||||||||||||||||||||
| >«. | O | — | o | |||||||||||||||||||
| i » | t 1 1 | |||||||||||||||||||||
| i | ||||||||||||||||||||||
| fN | Γ4 | |||||||||||||||||||||
| ί 1 | ΓΜ | T | ||||||||||||||||||||
| 1 | » | ΓΝ | T | |||||||||||||||||||
| 1 I < | r- | Λ4 | ||||||||||||||||||||
| - | •r | |||||||||||||||||||||
| - | (N | ΓΜ | T | |||||||||||||||||||
| ťN | fN | <N | ΓΝ | T | ||||||||||||||||||
| Φ | ||||||||||||||||||||||
| ΓΊ | ΠΊ | <Λ | ň | ΓΛ | r*> | rn | r**j | |||||||||||||||
| Ι’Λ | — | - | *** | —· | • | |||||||||||||||||
| w | ||||||||||||||||||||||
| >u | Φ 0 | |||||||||||||||||||||
| β 0 X | s •d >M | d Λ | hypolokomoce | Φ υ | d 3 | •d · | ||||||||||||||||
| CHOVÁNÍ | ataxie | G | d N Φ U 1 | o | redukce vzp: | 9 1 | f plocha polo | rn J | točení | ΠΊ | CO d 0 0 i a | piloerekce | r? | hyperlokomo | ty | svalová rel | Γ> | test na tyč | g 5 a β «I Ό | |||
| ”·* | co | •W» | ~· |
·· ····
Jak vyplývá z údajů uvedených v tabulce 9, jsou hladiny kyseliny valproové a kyseliny 2-propyl-4-hexinové v plasmě po jejich podání srovnatelné. Navíc ve zkouškách rozpustnosti bylo zjištěno, že koncentrace kyseliny valproové je 20 mg/ml a koncentrace kyseliny 2-propyl-4-hexinové kyseliny je 18,5 mg/ml. V koncentraci obou sloučenin v roztoku tedy nebyl významný rozdíl, z čehož vyplývá, že rozdíly v účinnosti mezi oběma sloučeninami nebyly vyvolány rozdíly v rozpustnosti.
Tabulka 9
Hladiny léčiv v plasmě (v pg/ml)
| kyselina valproové | kyselina 2-propyl-4-hexinová | |
| 784 | 173,37 | 154,89 |
| 785 | 205,44 | 220,70 |
| 787 | 174,06 | 180,10 |
| 788 | 157,83 | 170,68 |
| 789 | 190,82 | 225,95 |
| 791 | 197,82 | 209,31 |
| 792 | 189,87 | 201,34 |
| 793 | 168,89 | 218,87 |
| průměr | 182,26 | 198,37 |
·· · ··
Claims (14)
1. Použití sloučeniny, kterou je kyselina 2-n-propyl-4hexinová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde uvedená kyselina 2-n-propyl-4-hexinová je zvolena ze souboru sestávajícho z racemátu, jednotlivého enantiomeru nebo neracemické směsi enantiomerů, pro výrobu léčiva pro léčení a/nebo prevenci migrény a afektivní choroby.
2. Použití podle nároku 1, kde uvedenou sloučeninou je kyselina (R)-2-propyl-4-hexinová.
3. Použití podle nároku 1, kde uvedenou sloučeninou je kyselina (S)-2-propyl-4-hexinová.
4. Použití podle nároku 1, kde uvedenou sloučeninou je farmaceuticky přijatelná sůl kyseliny 2-propyl-4-hexinové.
5. Použití podle nároku 2, kde uvedenou sloučeninou je farmaceuticky přijatelná sůl kyseliny (R)-2-propyl-4-hexinové.
6. Použití podle nároku 1, kde uvedenou sloučeninou je farmaceuticky přijatelná sůl kyseliny (S)-2-propyl-4-hexinové.
7. Použití podle nároku 1, kde se uvedená sloučenina podává alespoň jedním ze způsobů zahrnujících podání parenterální, orální, intravenózní, intramuskulární, subkutánní a rektální.
8. Použití podle nároku 1, kde afektivní chorobou je bipolární choroba.
9. Použití podle nároku 1, kde léčená afektivní choroba je í v akutní fázi mánie.
10. Použití podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro prevenci migrény.
11. Použití podle nároku 1, kde uvedená sloučenina se podává v dávce asi 1 až 60 mg/kg/den.
12. Použití podle nároku 1, kde uvedená dávka je asi 10-20 mg/kg/den.
13. Použití podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení mánie.
14. Použití podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení a/nebo prevenci migrény.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US9028198P | 1998-06-22 | 1998-06-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20004833A3 true CZ20004833A3 (cs) | 2002-01-16 |
Family
ID=22222101
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20004833A CZ20004833A3 (cs) | 1998-06-22 | 1999-06-22 | Léčivo pro léčení a/nebo prevenci migrény a afektivní choroby |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6268396B1 (cs) |
| EP (1) | EP1089725A1 (cs) |
| JP (1) | JP2002518442A (cs) |
| KR (1) | KR20010071572A (cs) |
| CN (1) | CN1310622A (cs) |
| AU (2) | AU752192B2 (cs) |
| BG (1) | BG63744B1 (cs) |
| BR (1) | BR9911421A (cs) |
| CA (1) | CA2335641A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20004833A3 (cs) |
| HU (1) | HUP0102456A3 (cs) |
| IL (1) | IL140415A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA00012808A (cs) |
| NO (1) | NO20006506L (cs) |
| PL (1) | PL345364A1 (cs) |
| SK (1) | SK19992000A3 (cs) |
| TR (2) | TR200003800T2 (cs) |
| WO (1) | WO1999066920A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200007652B (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6104802A (en) | 1997-02-10 | 2000-08-15 | Genesys Telecommunications Laboratories, Inc. | In-band signaling for routing |
| CA2372806A1 (en) | 1999-05-04 | 2000-11-09 | Keith R. Edwards | Intravenous valproate for acute treatment of migraine headache |
| WO2002007677A2 (en) | 2000-07-21 | 2002-01-31 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Use of derivatives of valproic acid and 2-valproenic acid amides for the treatment of mania in bipolar disorder |
| HUP0401867A2 (hu) * | 2000-08-17 | 2004-12-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | A valproinsav-amid és a 2-valproénsav-amid származékainak használata a fájdalommal és a fejfájással járó betegségek kezelésére vagy megelőzésére |
| US20020103110A1 (en) * | 2001-01-26 | 2002-08-01 | Spitzer A. Robert | System and method for rectal administration of medication for treatment of migraines |
| US7968569B2 (en) * | 2002-05-17 | 2011-06-28 | Celgene Corporation | Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
| US20060247216A1 (en) * | 2002-10-25 | 2006-11-02 | Haj-Yehia Abdullah I | Steroid compounds comprising superoxide dismutase mimic groups and nitric oxide donor groups, and their use in the preparation of medicaments |
| US20060166894A1 (en) * | 2002-11-29 | 2006-07-27 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Ace-inhibitors having antioxidant and no-donor activity |
| AU2003289782A1 (en) * | 2002-12-16 | 2004-07-09 | The University Of British Columbia | Valproic acid analogues and pharmaceutical compositions thereof |
| EP1543831A1 (en) * | 2003-12-18 | 2005-06-22 | Pfizer GmbH Arzneimittelwerk Gödecke | Pregabalin composition |
| WO2006012603A2 (en) * | 2004-07-22 | 2006-02-02 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Analogs of isovaleramide, a pharmaceutical composition including the same, and a method of treating central nervous system conditions or diseases |
| WO2007028030A2 (en) * | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Picobella, Llc | Oncogenic regulatory rnas for diagnostics and therapeutics |
| US7459280B2 (en) * | 2006-02-27 | 2008-12-02 | Picobella, Llc | Methods for diagnosing and treating kidney cancer |
| US20080267977A1 (en) * | 2007-04-26 | 2008-10-30 | Friedrich-Alexander University Of Erlangen-Nuremberg | Combined immunological agent and sensitizing agent for the treatment of cancer |
| SG11201407310TA (en) * | 2012-05-08 | 2014-12-30 | Cellix Bio Private Ltd | Compositions and methods for the treatment of neurological disorders |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2442M (fr) | 1962-10-17 | 1964-04-06 | Henry Eugene | L'acide dipropylacétique et ses dérivés en tant que nouveuax médicaments dépresseurs du systeme nerveux central. |
| US3701729A (en) | 1970-06-01 | 1972-10-31 | Tenneco Chem | Oil-soluble mixed copper soap products |
| US3847956A (en) | 1973-04-06 | 1974-11-12 | Us Agriculture | 2-hydroperoxycarboxylic acids and their preparation |
| US3932285A (en) | 1973-10-03 | 1976-01-13 | Tenneco Chemicals, Inc. | Chromium salt compositions and a process for their production |
| US4025649A (en) | 1974-08-19 | 1977-05-24 | Labaz | Acetic acid derivatives having pharmacological activity and compositions containing the same |
| US4129599A (en) | 1975-04-28 | 1978-12-12 | The Board Of Trustees Of Leland Stanford Jr. University | A-Norsteroids |
| JPS5680116A (en) | 1979-12-05 | 1981-07-01 | Sanyo Electric Co Ltd | Manufacture of substrate for magnetic bubble |
| JPH0233704B2 (ja) | 1982-10-07 | 1990-07-30 | Takeda Chemical Industries Ltd | Chikanbinirukarubonsanjudotai |
| FR2599737B1 (fr) | 1986-06-10 | 1989-05-19 | Sanofi Sa | Procede pour la fixation de groupes alkyles, alkenyles, cycloalkyles ou aralkyles sur une chaine carbonee portant un groupement fonctionnel |
| JPH01135740A (ja) | 1987-11-24 | 1989-05-29 | Nippon Mining Co Ltd | 光学活性を有する２―アルキル―１―アルカン酸の製造方法 |
| US5021398A (en) | 1989-10-26 | 1991-06-04 | Amp Incorporated | Method of forming patterned oxide superconducting films |
| US5102913A (en) * | 1991-07-01 | 1992-04-07 | Halikas James A | Treatment for cocaine use employing valproic acid |
| DE4231085A1 (de) * | 1992-09-12 | 1994-03-17 | Desitin Arzneimittel Gmbh | VPA-analoge Antiepileptika |
| EP0661993B1 (en) | 1992-09-16 | 1997-05-07 | Genentech, Inc. | Protection against liver damage by hgf |
| CA2148101C (en) | 1992-11-30 | 1999-04-20 | Phillip Kyle Vinson | High sudsing detergent compositions with specially selected soaps |
| JP3304459B2 (ja) | 1992-12-18 | 2002-07-22 | 松下電器産業株式会社 | 電解コンデンサ駆動用電解液およびそれを用いた電解コンデンサ |
| ATE163006T1 (de) | 1993-06-01 | 1998-02-15 | Ono Pharmaceutical Co | Pentansäurederivate |
| US5503830A (en) | 1993-09-10 | 1996-04-02 | Petrovax, L.L.C. | Compounds having immunostimulating activity and methods of use thereof |
| WO1995033044A1 (en) | 1994-05-27 | 1995-12-07 | The Procter & Gamble Company | Liquid laundry detergent compositions comprising specially selected soaps |
| US5681854A (en) | 1995-11-22 | 1997-10-28 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of aliphatic carboxylic acid derivatives in ophthalmic disorders |
| IT1283489B1 (it) | 1996-07-23 | 1998-04-21 | Chiesi Farma Spa | Ammidi di alfa-amminoacidi,loro preparazione e loro impiego terapeutico |
-
1999
- 1999-06-22 MX MXPA00012808A patent/MXPA00012808A/es unknown
- 1999-06-22 AU AU47071/99A patent/AU752192B2/en not_active Ceased
- 1999-06-22 CZ CZ20004833A patent/CZ20004833A3/cs unknown
- 1999-06-22 US US09/337,986 patent/US6268396B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-22 HU HU0102456A patent/HUP0102456A3/hu unknown
- 1999-06-22 TR TR2000/03800T patent/TR200003800T2/xx unknown
- 1999-06-22 KR KR1020007014630A patent/KR20010071572A/ko not_active Withdrawn
- 1999-06-22 EP EP99930555A patent/EP1089725A1/en not_active Withdrawn
- 1999-06-22 SK SK1999-2000A patent/SK19992000A3/sk unknown
- 1999-06-22 CA CA002335641A patent/CA2335641A1/en not_active Abandoned
- 1999-06-22 IL IL14041599A patent/IL140415A0/xx unknown
- 1999-06-22 WO PCT/US1999/014081 patent/WO1999066920A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-06-22 PL PL99345364A patent/PL345364A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-06-22 BR BR9911421-6A patent/BR9911421A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-06-22 JP JP2000555606A patent/JP2002518442A/ja active Pending
- 1999-06-22 CN CN99808955A patent/CN1310622A/zh active Pending
- 1999-06-27 TR TR2001/03249T patent/TR200103249T2/xx unknown
- 1999-06-28 AU AU52071/99A patent/AU5207199A/en not_active Abandoned
-
2000
- 2000-12-19 ZA ZA200007652A patent/ZA200007652B/en unknown
- 2000-12-20 NO NO20006506A patent/NO20006506L/no not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-01-17 BG BG105163A patent/BG63744B1/bg unknown
- 2001-04-23 US US09/840,376 patent/US6458840B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20010031789A1 (en) | 2001-10-18 |
| TR200103249T2 (tr) | 2002-05-21 |
| EP1089725A1 (en) | 2001-04-11 |
| ZA200007652B (en) | 2002-03-19 |
| HUP0102456A2 (hu) | 2001-10-28 |
| NO20006506L (no) | 2001-02-21 |
| WO1999066920A1 (en) | 1999-12-29 |
| US6458840B2 (en) | 2002-10-01 |
| NO20006506D0 (no) | 2000-12-20 |
| AU752192B2 (en) | 2002-09-12 |
| BG105163A (bg) | 2002-03-29 |
| AU4707199A (en) | 2000-01-10 |
| PL345364A1 (en) | 2001-12-17 |
| HUP0102456A3 (en) | 2003-07-28 |
| BR9911421A (pt) | 2001-03-27 |
| CN1310622A (zh) | 2001-08-29 |
| MXPA00012808A (es) | 2002-04-24 |
| US6268396B1 (en) | 2001-07-31 |
| BG63744B1 (bg) | 2002-11-29 |
| TR200003800T2 (tr) | 2001-06-21 |
| CA2335641A1 (en) | 1999-12-29 |
| SK19992000A3 (sk) | 2001-08-06 |
| AU5207199A (en) | 2000-01-24 |
| KR20010071572A (ko) | 2001-07-28 |
| JP2002518442A (ja) | 2002-06-25 |
| IL140415A0 (en) | 2002-02-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6257326B2 (ja) | 神経因性疼痛におけるマロノニトリルアミドの使用 | |
| JP4154237B2 (ja) | 異痛症および他の種々のタイプの慢性疼痛または幻肢痛を治療するための化合物のペプチドクラスの新規使用 | |
| CA2498260C (en) | Pharmaceutical formulations of modafinil | |
| KR101335941B1 (ko) | 수면-각성 장애의 치료 | |
| CZ20004833A3 (cs) | Léčivo pro léčení a/nebo prevenci migrény a afektivní choroby | |
| BG65795B1 (bg) | Приложение на ретигабин за лечение на невропатична болка | |
| JP2000507544A (ja) | 痛みの治療方法 | |
| JP2004517112A (ja) | 新規薬物コンビネーション | |
| EP1154795B1 (en) | Means for treating and diagnosing restless legs syndrome | |
| JP5243428B2 (ja) | 神経細胞の損傷を減少させるための薬学的組成物 | |
| CZ20013487A3 (cs) | Použití sloučeniny při výrobě léčiva k léčení neurologických anebo neuropsychiatrických poruch | |
| US20020147196A1 (en) | Composition and method for treating neuropathic pain | |
| KR20090033871A (ko) | 비페프루녹스 및 ｌ-ｄｏｐａ를 포함하는 병용 제제 | |
| ES2390225T3 (es) | Combinación del analéptico modafinilo y de un antidepresivo para el tratamiento de la depresión | |
| CA3024284A1 (en) | Use of carbamate compound for preventing or treating trigeminal neuralgia | |
| JP2004524270A (ja) | 長時間作用する麻酔薬および鎮痛薬としての、三環式抗うつ薬およびのそれらのアナログ | |
| JP2022528481A (ja) | ピモジドとメトトレキサートの医薬組成物、及びその使用 | |
| ES3034261T3 (en) | Amiselimod for use in the treatment of myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome | |
| JP2023539391A (ja) | セスキテルペンラクトン系化合物の視神経炎治療薬の製造における使用 | |
| KR20220110259A (ko) | 통증 질환에 사용하기 위한 미르타자핀 및 티자니딘 배합물 | |
| WO2000056292A2 (en) | Use of 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives for treating migraine | |
| GB2351662A (en) | Agent for enhancing cerebral acetylcholine release |