BG63744B1 - Използване на аналог на валпроева киселина за лечение и профилактика на мигрена и афективни заболявания - Google Patents
Използване на аналог на валпроева киселина за лечение и профилактика на мигрена и афективни заболявания Download PDFInfo
- Publication number
- BG63744B1 BG63744B1 BG105163A BG10516301A BG63744B1 BG 63744 B1 BG63744 B1 BG 63744B1 BG 105163 A BG105163 A BG 105163A BG 10516301 A BG10516301 A BG 10516301A BG 63744 B1 BG63744 B1 BG 63744B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- propyl
- acid
- compound
- hexic
- migraine
- Prior art date
Links
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 title claims abstract description 37
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 title claims abstract description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 10
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N Valproic acid Chemical class CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 30
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 208000017194 Affective disease Diseases 0.000 claims description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 4
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 2
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 40
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 35
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 35
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 abstract description 12
- 230000002460 anti-migrenic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 abstract description 2
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 abstract description 2
- VWPXMGURRCAAAR-UHFFFAOYSA-N 2-propylhex-3-ynoic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)C#CCC VWPXMGURRCAAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 abstract 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 38
- 210000004727 amygdala Anatomy 0.000 description 24
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical class [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 19
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 16
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 10
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 10
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 9
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 8
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 8
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 7
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 6
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 230000000573 anti-seizure effect Effects 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 230000003390 teratogenic effect Effects 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- 208000000060 Migraine with aura Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- -1 gums Chemical compound 0.000 description 3
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 3
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 206010052787 migraine without aura Diseases 0.000 description 3
- 230000007971 neurological deficit Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 231100000378 teratogenic Toxicity 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- VCCNKWWXYVWTLT-CYZBKYQRSA-N 7-[(2s,3r,4s,5s,6r)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-[(2s,3r,4r,5r,6s)-3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-5-hydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C(OC1=C2)=CC(=O)C1=C(O)C=C2O[C@H]1[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 VCCNKWWXYVWTLT-CYZBKYQRSA-N 0.000 description 2
- 102100034033 Alpha-adducin Human genes 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000033001 Complex partial seizures Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000799076 Homo sapiens Alpha-adducin Proteins 0.000 description 2
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000629598 Rattus norvegicus Sterol regulatory element-binding protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 206010043275 Teratogenicity Diseases 0.000 description 2
- 208000001407 Vascular Headaches Diseases 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 2
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229960001903 ergotamine tartrate Drugs 0.000 description 2
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 2
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 2
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 2
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 231100000211 teratogenicity Toxicity 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010009346 Clonus Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102100035861 Cytosolic 5'-nucleotidase 1A Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 101000802744 Homo sapiens Cytosolic 5'-nucleotidase 1A Proteins 0.000 description 1
- 206010020400 Hostility Diseases 0.000 description 1
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010027603 Migraine headaches Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000008457 Neurologic Manifestations Diseases 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010054956 Phonophobia Diseases 0.000 description 1
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 1
- LHNKBXRFNPMIBR-UHFFFAOYSA-N Picrotoxin Natural products CC(C)(O)C1(O)C2OC(=O)C1C3(O)C4OC4C5C(=O)OC2C35C LHNKBXRFNPMIBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 208000012886 Vertigo Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003489 abdominal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003522 acrylic cement Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940124277 aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125684 antimigraine agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124433 antimigraine drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000005978 brain dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229940075960 desitin Drugs 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 1
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 1
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 150000002194 fatty esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 208000018883 loss of balance Diseases 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000010339 medical test Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 230000007510 mood change Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000001936 parietal effect Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008289 pathophysiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- VJKUPQSHOVKBCO-AHMKVGDJSA-N picrotoxin Chemical compound O=C([C@@]12O[C@@H]1C[C@]1(O)[C@@]32C)O[C@@H]3[C@H]2[C@@H](C(=C)C)[C@@H]1C(=O)O2.O=C([C@@]12O[C@@H]1C[C@]1(O)[C@@]32C)O[C@@H]3[C@H]2[C@@H](C(C)(O)C)[C@@H]1C(=O)O2 VJKUPQSHOVKBCO-AHMKVGDJSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000015227 regulation of liquid surface tension Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 231100000889 vertigo Toxicity 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до подобрен метод за лечение и профилактика на мигрена и афективни заболявания през прилагане на ефективно количество аналог на валпроевата киселина 2-n-пропил-4-хексинова киселина. Съединението е ефективно антимигренозно и противоафективно средство с намалени странични ефекти като невротоксичност и тератогенност.
Description
Област на приложение
Изобретението се отнася до аналога на валпроевата киселина 2-п-пропил-4-хексинова киселина и до неговото използване за лечение и профилактика на мигрена и афективни разстройства. Аналогът на валпроевата киселина съгласно настоящото изобретение вероятно е ефективно антимигренозно лекарствено средство и средство срещу афективни разстройства при значително намаляване на страничните ефекти, включващи невротоксичност и тератогенен потенциал, сравнено с валпроева киселина. Изобретението предлага подобрен метод за лечение и профилактика на мигрена и заболявания, свързани с афективни разстройства.
Предшестващо ниво на техниката
Мигрената представлява периодично появяващо се съдово главоболие, характеризиращо се с болка в главата (обикновено едностранно), повдигане и повръщане, фотофобия, фонофобия, вертиго и обща слабост. Мигрената е най-общият тип от съдовото главоболие и се проявява при 15% от световното население. От различните типове мигрена, класическата и общата мигрена са най-широко разпространени. Най-важната разлика между двата типа мигрена е, че класическите мигрени протичат с прояви на неврологични симптоми преди атаката, докато общите мигрени не включват такива симптоми. Мигрената се предизвиква от пулсиращи дисфункции на главния мозък. Въпреки това прецизният патофизиалогичен механизъм не е достатъчно изяснен. Болката в главата вероятно включва разширение на кръвоносен съд и намаляване на мозъчните болкоуспокояващи химически медиатори.
Аналгетиците са често използвани за лечение на редките и средни мигрени. Те намаляват болката от мигрена и в сучай на приемане на аспирин се предотвратява покачване на кръвонапълването. Въпреки това за овладяване на силни мигрени е необходима по-силна медикация като ерготамин и валпроинова киселина. Ерготаминовият тартарат е съдосвиващо средство, което противодейства на билковия дилатиращ стадий на главоболието. Когато се приеме през ранните стадии на атаката, ерготамин тартаратьт помага на класически и общи мигреноз ни симптоми. Валпроинова киселина показва ефективност едновременно при лечението и профилактиката на мигрена, обаче механизмът на антимигренозното действие е неясен. Вероятно валпроевата киселина повишава нивата нау-аминобутирова киселина (GABA) на главния мозък, което може да доведе до активиране на GABA-рецептора и супресира мигренозависимите прояви.
Известна е зависимостта между мигрената, афективните разстройства и епилепсията. Въпреки това трите разстройства са отделни, те всички са пароксимални дисрегулации на нервната система, които частично се покриват в тяхната фармакология. Някои лекарствени средства като валпроиновата киселина са ефективни при лечението на всичките три синдрома, предполагащи присъствие на теменна патофизиология. Например βблокери, които са ефективни срещу мигрена, не се използват при лечение на другите два синдрома и дори могат да предизвикат депресия.
Модел на запалване за комплекс - частични пристъпи се основава на прогресивно развитие на пристъпи, комбинирани с електроенцефалографични (ЕЕГ) пароксизмални модели, индуцирани чрез повторена начална субконвулсивна електрическа стимулация на лимбични структури, например базолатерални ядра на амигдалата. Един път установен, феноменът съществува месеци. Тъй като запалващите (възбуждащите) пристъпи на амигдалата при животни споделят голям брой характеристики с комплексни частични пристъпи при хора, понастоящем това е най-добрият животински модел комплекс на частични пристъпи (Goddard et al. 1969; Loscher and Schmidt 1988; Loscher 1993). Едно голямо предимство на използвания амигдала запалващ метод е това, че могат да бъдат измерени едновременно поддържащи и ЕЕГ параметри на частични и генерализирани пристъпи. Освен това амигдала запалващ модел е споменат за подходящ за изследване на заболявания, като мигрена, афективни разстройства и епилепсия, които повишават силата си през цялото време и по начин, който е съответен на броя на епизодите със симптоми.
Досега аналогът на валпроевата киселина, 2п-пропил-4-хексинова киселина е показан като подобрено антиепилептично средство по отношение на валпроевата киселина чрез субкутанен пенетразолов конвулсивен тест (PTZ тест). Експериментални проучвания от различни изследвания, които се прилагат заедно в PTZ тест и амигдала запалващ тест показват, че лекарствените средства, които са ефективни срещу PTZ индуцирани пристъпи, не са задължително ефективни срещу амигдала запалващи пристъпи и обратно (Loscher, W. and Honack, Dagmar., Eur. J. Pharmacol. (1993), 232:147-158; Johnson, D. et al., Epilepsy Res. (1991), 8:64-70). Освен това не всички антиконвулсивни средства са ефективни срещу амигдала запалващи пристъпи. В този смисъл лекарствените средства, които са антиепилептични, не са обезателно ефективни при лечението на мигрена или афективни разстройства.
Последни публикации сочат, че амигдала запалващ модел е подходящ за изследване на разпределителните механизми, подчертаващи повишаването на силата по време на симптоматичните епизоди при епилепсия, мигрена и афективни разстройства (R. Post and S. Silberstein. Neurology (1994), 44:S37-S47; R. Post and Weiss, Molecular Neurobiology (1996) 13:33-60). При амигдала запалваща пулсираща електрическа стимулация на амигдалата на главния мозък отначало няма ефект, но евентуално при следващите повторени стимулации се появява повишаване на биохимичните и биофизиологични отговори, кумулиращи в напълно разгърната конвулсия. Следва продължено моделиране на пристъпи, след което пристъпите започват да се появяват спонтанно. Тази последователност на засилване на симптоми включва дълго продължаваща смяна в собствеността на неврона. Експерименталните проучвания показват, че индуцирано запалване при животни включва много признаци на човешки афективни разстройства, мигрена и епилепсия, като последователност от предизвикани и спонтанни промени в моделите на настроение по време на пристъпите и реакция към противопристъпни лекарствени средства. Освен това, амигдала запалване може да бъде представено като модел за изучаване на подобни основни механизми за памет - подобни процеси, които могат да се включат при мигрена, афективни разстройства и епилепсия.
Патент US 4 942 182 отразява стадия на зависима чувствителност към лекарствено третиране на пристъпи, индуцирани чрез амигдала запалване. В този модел карбамазепин подтиска напълно амигдала запалващи пристъпи при плъхове, но е ефективен при профилактика на тяхното развитие. Диазепам обаче, който е ефективен при инхибирането на по-ранни стадии на развитието на пристъп, не е ефективен по време на късни стадии, когато пристъпите се проявяват спонтанно. Фенитоин - друго антиконвулсивно средство, има активност, противоположна на диазепама, и е ефективен за блокиране на спонтанни пристъпи, но не и на пристъпи, проявени по време на ранните стадии на запалване.
Моделът на амигдала запалване също е ва жен модел за измерване на потенциалната полезност на лекарствените средства, защото той доставя информация, различна от тази на другите модели на пристъпи. Например, карбамазепинът е ефективен антиконвулсант в някои пристьпни модели, включващи модел на амигдала запалване, но той е по-малко ефективен при пристъпи, индуцирани от пентилентетразол и висока доза пикротоксин. Валпроевата киселина е ефективно лекарствено средство за лечение и профилактика на епилепсия, мигрена и афективни разстройства. Въпреки това тя има кратък срок на действие и проявява сериозни странични ефекти, като седация, потенциална фатална хепатотоксичност и тератогенност. Търсят се аналози на валпроевата киселина, които са еднакво ефективни, но имат дълъг период на активно действие и повисока граница на безопасност. Едно изследване демонстрира, че аналогът на валпроева киселина 2-ппропил-4-хексинова киселина е ефективен антиепилептик с удължено активно действие и значително намален седативен и тератогенен ефект, сравнен с валпроиновата киселина US 08/344 810 А. Съединението 2-п-пропил-4-хексинова киселина е подобрен антиепилептик. Въпреки това, докато съединението е било само проучвано при подкожен пентетразален конвулсионен тест (PTZ тест), който е създаден за измерване на ефективностите на лекарствени средства срещу епилепсия, ефикасността на съединението за лечение на мигрена или афективни разстройства не е известно.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до съединението 2п-пропил-4-хексинова киселина, фармацевтични състави, съдържащи това съединение, и до тяхното използване за лечение и профилактика на мигрена и афективни разстройства. Съединението за използване съгласно това изобретение вероятно ще бъде ефективно при лечение и профилактика на мигрена и афективни разстройства. С него се намаляват страничните ефекти и се удължава продължителността на активността, в сравнение с валпроева киселина.
Настоящото изобретение включва също метод за лечение и/или профилактика на мигрена и афекти разстройства (включващи ендополарни, биполарни разстройства и остро маниакално състояние), предизвикани от различни причини, чрез прилагане на терапевтично или профилактично ефективно количество на 2-п-пропил-4-хексинова киселина.
Изобретението включва и фармацевтични състави за лечение и/или профилактика на мигрена и афективни разстройства, които имат по3 продължително активно действие, намалени странични ефекти и нямат тератогенна токсичност, в сравнение с валпроинова киселина.
Подробно описание на изобретението
Изобретението се отнася до използване на аналога на валпроева киселина 2-п-пропил-4-хексинова киселина за лечение и профилактика на мигрена и афективни разстройства.
Изобретението осигурява метод за лечение и профилактика на мигрена или афектни заболявания при индивиди чрез прилагане на 2-п-пропил-4-хексинова киселина. Синтезирането и желаните метабалитни свойства на 2-п-пропил-4-хексинова киселина са разкрити в US 5 786 380 (примери 708 и 10-11). Методът е приложим за бозайници, включително хора, страдащи от повторни главоболия, по-специално съдови и такива, които са средни или силни. Методът съгласно изобретението включва прилагане към пациент на терапевтично ефективно количество от 2-п-пропил-4-хексинова киселина, което е достатъчно да намали или предотврати мигрена или афективни заболявания.
За разлика от валпроевата киселина, съединението съгласно изобретението намалява значително страничните ефекти и тератогенност и има по-продължително активно действие.
Както валпроевата киселина, така и 2-ппропил-4-хексинова киселина може да бъде ефективна срещу амигдала избухващи пристъпи. Освен това тя показва странични действия само при високо дозово тестване и тези ефекти са много послаби от тези при валпроевата киселина. Следователно, с 2-п-пропил-4-хексиновата киселина се подобрява методът за лечение и профилактика на мигрена и афективни разстройства.
Съединението 2-п-пропил-4-хексинова киселина е ефективно за лечение на остри маниакални състояния с биполарни разстройства. Типичен маниакален симптом включва напрежение на речта, моторна хиперактивност, намалена нужда от сън, наплив на идеи, грандомания, агресивност и възможна враждебност.
Съединението 2-п-пропил-4-хексинова киселина е ефективно също за профилактика и лечение на мигренно главоболие.
Съединението 2-п-пропил-4-хексинова киселина, използвано съгласно изобретението, може да съществува в енантиомерни форми. Чисти енантиомери могат да се отделят от рацемата чрез методи, известни от нивото на техника. Алтернативно, енантиомерни форми могат да се получат по специална синтеза. Отделни R и S енантиомери, рацемати и нерацематни смеси на енантиомери на 2-п-пропил4-хексинова киселина са всички в обхвата на това изобретение. Когато се използват отделните енантиомери, S енантиомерът на 2-п-пропил-4-хексинова киселина е предпочитан, ако е необходимо да се постигне предимство на очаквания висок фармакокинетичен профил на S енантиомера. В случай, че се цели максимално избягване на тератогенен страничен ефект, тогава се предпочита R енантиомерна форма.
Дозата на съединението, използвано за лечението на такива заболявания, варира в зависимост от сериозността на заболяването, теглото и метаболитното състояние на пациента. Предпочитана начална доза за общия случай може да бъде определена чрез рутинно-дозови изследвания, проведени по време на клинични опити. Терапевтично ефективните дози за отделните пациенти могат да бъдат определени чрез титриране на количествата на лекарствено средство, приемано от индивидите до постигане на желан терапевтичен или профилактичен ефект, като се намалят страничните ефекти. Дозите могат да бъдат подобни на тези на валпроинова киселина, въпреки че те могат да се уточнят, основавайки се на силата и кинетичните параметри, разкрити тук или определени по рутинни методи. Подходяща начална доза на това съединение е приблизително от 1 до 60 mg/kg дневно, за препоръчване е между 10-20 mg/ kg/дневно. Препоръчителната плазмена концентрация за пациенти, приемащи 2-п-пропил-4-хексинова киселина, е между 50-100 pg/ml.
Съединението съгласно изобретението може да се прилага орално, парентерално, интравенозно, интрамускулно, субкутанно или ректално.
Това изобретение осигурява фармацевтични състави за лечение на мигрена. То включва съединението 2-п-пропил-4-хексинова киселина или негова сол, или негово предварително лекарство. Фармацевтичният състав може също да съдържа помощни вещества, като консерванти, ексципиенти, пълнители, овлажняващи агенти, свързващи вещества, разграждащи вещества, буфери и/или носители. Подходящи помощни вещества могат да бъдат, например магнезиев и калциев карбонат, карбоксиметилцелулоза, нишесте, захари, гуми, магнезиев или калциев стеарат, оцветители или ароматизатори и други. Могат да присъстват известни фармацевтично приемливи добавки за фармацевтични дозирани форми.
Фармацевтичните състави могат да бъдат под формата на таблетки, капсули, прахове, гра4 нули, лозенги, супозитории, възстановяващи се прахове или течни препарати, като орални или стерилни парентерални разтвори или суспензии. За да се получи устойчивост на прилагане, е препоръчително съставът съгласно изобретението да бъде в единична доза. Единични дозирани форми за орална употреба са таблетки, капсули и други, които могат да съдържат известни ексципиенти като свързващи агенти, например сироп, акация, желатин, сорбитол, таракант или поливинилпиролидон; и носители или пълнители, например лактоза, захар, царевично нишесте, калциев фосфат, сорбитол или глицерин. Добавките могат да включват разграждащи вещества, например нишесте, поливинилпиролидон, натриево нишесте глюколат или микрокристална целулоза, консерванти и фармацевтично приемливи овлажняващи вещества като натриев лаурил сулфат.
Освен единичните дозирани форми, мултидозираните форми също се включват в обхвата на изобретението. Забавено действащи състави, например такива, приготвени с бавно освобождаващи покрития, чрез микрокапсулиране и/или бавно разтварящи се известни полимерни носители, също са включени в обхвата на изобретението.
Твърдите орални състави могат да бъдат приготвени по конвенционални методи на смесване, пълнене, таблетиране или други. Повторно смесващи операции могат да се използват за разпределение на активния агент в тези състави, съдържащи голямо количество пълнители. Такива операции са известни в областта на приложение. Таблетките могат да бъдат обвити с ентеронеразтворими покрития.
Оралните течни препарати могат да са под формата на емулсии, сиропи или еликсири, или могат да присъстват като сух продукт за разтваряне във вода или друг подходящ вехикул преди употреба. Такива течни препарати могат да съдържат добавки като суспендиращи агенти, например сорбитол, метил целулоза, желатин, хидроксиметилцелулоза, карбоксиметилцелулоза, алуминиево стеаратен гел и хидрогенирани мазнини, годни за ядене; емулгиращи агенти, например лецитин, сорбитан моноолеат или акация; неводни вехикули (които могат да включват годни за ядене масла), например бадемово масло или фракционирано кокосово масло, мастни естери, като естери на глицерина, пропилен гликол или етил алкохол; консерванти, като метил или пропил р-хидроксибензоат или сорбинова киселина; и желани конвенционални ароматизиращи или оцветяващи агенти.
Течни единични дозирани форми за парен терално приложение се приготвят чрез използване на съединението и стерилен вехикул и в зависимост от концентрацията, могат да бъдат суспендирани или разтворени във вехикула. При приготвяне на разтвори съединението може да бъде разтворено във вода или инжекционен разтвор, стерилизирано чрез филтруване преди пълнене в подходящи стъкла или ампули и запечатано. Предимство е, че добавки като локални анестетици, консерванти и буферни агенти могат да бъдат разтворени във вехикула. Подходящи буферни агенти са фосфатни и цитратни соли. За повишаване стабилността съставът може да бъде замразен след пълнене в стъклата и водата да се отстрани чрез вакуум. Парентералните суспензии се приготвят по същество, по същия метод, с изключение на това, че съединението се суспендира във вехикула. вместо да бъде разтворено и стерилизацията не може да бъде извършена чрез филтруване. Съединението може да се стерилизира по конвенционални методи, например чрез радиация или обработка с етилен оксид, преди да се суспендира в стерилни стъкла. Повърхностно активните вещества или овлажняващите агенти са включени в състава с цел да улеснят унифицираното разпределение на съединението.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1.
Сравняват се антимигренозни и противоафективни профили на 2-п-пропил-4-хексинова киселина и валпроева киселина в амигдала (бадемовидно тяло в главния мозък) запалващ (възбуждащ) модел.
Материали и методи
Използват се женски плъхове Вистар (Harlan-Winkelman, Borchen. Germany) на възраст 1112 седмици (живо тегло 180-200 g), за които е известно, че елиминират лекарствата по-бавно в сравнение с мъжките, което е предимство при изследване на лекарствено действие. Плъховете се поставят отделно в пластмасови клетки при контролирана температура (23°С) и влажност (около 50%) с 12-часов светлинен цикъл, започващ от 7 h сутрин. Те получават стандартна диета (Altromin: Lage, F.R.G.) и течаща вода. Всички лекарствени инжекции се поставят след обяд при стайна температура от 23-25°С. Режимният протокол започва с вземането на плъховете от техните индивидуални клетки, претеглянето им и присъединяването им към другите върху маса с шест отворени пластмасови клетки, за по-добро наблюде ние на състоянието. Така животните са способни да се движат от клетка в клетка и да осъществяват социален контакт или да го избягват. След кратка адаптация от приблизително 15 min, се измерва ректалната температура, след което се прилага лекарственото средство или плацебото.
Амигдала запалване при плъхове. За имплантацията на стимулиращи и записващи елект-роди плъховете се анестезират с хлорал хидрат (360 mg/ kg i.p.), след това се извършва стехиометрично имплантиране (съгласно хирургични методи, описани в Paxinos & Watson, 1986) на един биполарен електрод в дясната базолатерална амигдала. Координатите на електродната имплантация са АР-2,2 mm, L4,8 mm, V-8,5 mm. Всички координати са оразмерени от брегма. Черепните винтове се използват като индеферентен реферативен електрод. Електродният набор се прикрепя към черепа чрез стоматологичен акрилен цимент. След постоперативен период от 2 седмици, постоянно текущи стимулации (500 μΑ, 1 ms) монофазови квадратно-вълнови импулси 50/стим. за 1 s се провеждат към амигдалата на интервали от веднъж на ден до проявяване на 10-ти стадий на 5 пристъпа. Електрическите положителни резултати на стимулираната област (праг за индукция на реакция след прекратяване) се отчитат на първия ден от експеримента (начален праг на реакция след прекратяване), както и след придобиването на информация след умъртвяването (на интервал от поне 4 дни след десетия стадий на 5 пристъпа), чрез повишаваща стълбовидна процедура. Началният текущ интензитет е 10 μΑ и текущият интензитет се повишава на стъпки от 20% от предишния на интервали от 1 min до появяване на реакция след прекратяване дразненето на поне 3 пристъпа, докато почти всички напълно възбудени животни проявят генерализирани пристъпи (стадий 4-5) при текущ праг на реакция след прекратяване. Необходимо е да се определи прагът за генерализирани пристъпи поотделно. В допълнение на прага на реакцията след прекратяване, следващите параметри на възбудени пристъпи се измерват при напълно възбудени плъхове след стимулиране с текуща реакция след прекратяване: силата на пристъпа се класифицира съгласно Racine (1972): 1 - обездвижване, разтваряне на очите, треперене на вибриса, бръчкане, лицев клонус (бързо ритмично мускулно съкращение); 2-главово уплътнение, свързано с по-силен фациален клонус; 3-клонус на предното тяло на черепа; 4-тилен, често придружен от билатерален клонус; 5-тилен, със загуба на равновесие и падане, придружен от генерализирани клонични пристъпи. Продължителността на пристъп 1 (SD1) е продължителност на лимбичен (стадий 1-2) и/или моторни пристъпи (стадий
3- 5). Продължителността на пристъп 2 (SD2) включва времето на лимбични и/или моторни пристъпи плюс средното време на неподвижност. Продължителността на реакцията след прекратяване 1 (ADD1) е времето на пиковете в ЕЕГ, записани от мястото на стимулацията с честота от поне 1 s. Продължителността на реакцията след прекратяване 2 (ADD2) е общото време на пиковете, наблюдавани в ЕЕГ, включващо тези, които следват ADD 1 с пониска честота и амплитуда.
Противопристъпните ефекти на 2-пропил-
4- хексинова киселина и валпроат в напълно възбудени плъхове са определени в група от 8-9 плъха (№ 784, 785, 787, 789, 790 [изваден от опита, заради загуба на електродите], 791, 792, 793) с пристъпи в репродуктивен стадий 5.
Лекарствените средства се инжектират 15 min преди интраперитонеална стимулация. Контролните експерименти винаги се провеждат 2-3 дни преди всеки лекарствен експеримент. За контролно определяне плъховете получават i.p. инжекции от вехикул (физиологичен разтвор) предварително по време в сравнение със съответния лекарствен експеримент. При всички лекарствени експерименти има поне 4 дни почивка между 2 лекарствени инжекции, за да се избегнат изменения в лекарственото действие във връзка с кумулация или отклонение.
Значимостта на различията между резултатите от преди лекарственото прилагане и състоянието след лекарствената инжекция се изчислява по рангово означаващ тест на Вилкинсон за двойни репликати (SigmaStar за Windows, ver. 1.0).
Тестове, използвани за класификация за странични ефекти
В допълнение на записите от антиконвулсивни параметри, възбудените плъхове се наблюдават за странични ефекти, за да се измери терапевтичният индекс. Включените тестове отварят поле на наблюдения, ротационен тест и телесна температура. Тестовете винаги се провеждат по един и същ начин в контролните и лекарствените експерименти през две различни времена, точно преди прилагане на лекарственото средство или вехикула и 13 min след прилагането.
Ротационният тест се провежда върху плоскост с диаметър 6 cm и ротация от 8 завъртания/min. Неврологичният дефицит се определя по неспособността на животните да запазят равновесие за 1 min върху въртящата се плоскост. Плъховете трябва да привикнат с лекарствените експерименти, за да запазят равновесие върху плоскостта. След лекарствено или плацебо третиране, плъхове, които не могат да запазят равновесие върху плоскостта за 1 min, се поставят два пъти отново върху плоскостта. Счита се, че само животни, неспособни да запазят равновесие при три последователни опита, проявяват неврологичен дефицит.
В допълнение на тези количествени измервания на неврологичен дефицит, се наблюдават и промените в състоянието след прилагане на 2-пропил-4-хексинова киселина и валпроат, в клетка и чрез поставяне на животните на открито място с диаметър 90-100 cm. Измерва се мускулният тонус чрез палпиране на стомаха. Увеличението на дефицита в състоянието след прилагане на съединенията се измерва чрез рангова система (Loscer et al., 1987). Накратко, животните се вземат от клетката, поставят се на открито място, наблюдават се за 1 min и се определят за атаксия, отсъствието на заден лимб, намалено нормално реагиране, легнало положение на тялото, въртене, опашка на Straub, пилорекция, намалено придвижване и повишено придвижване (коремният мускулен тонус се измерва чрез палпиране на края на периода на наблюдение). Всички други параметри, освен атаксията, се означават от 0 до 3: - отсъствие; 1- съмнително; 2 - наличие; 3 - интензивно. За атаксия (0-6): 1 - слаба атаксия в задните крака (треперене на задната четвърт); 2 - по-забележима атаксия с усилие на задните крака; 3 - допълнително увеличение на атаксията и по-силно усилие на задните крака; 4 - забележима атаксия, животните губят равновесие по време на продължаващи движения; 5 - силно забележима атаксия с честа загуба на равновесие при движение; 6 - непрекъсната загуба на нормални рефлекси, но животните все още се опитват да се движат. Ректалната телесна температура се измерва един път дневно чрез електронен термометър. Телесното тегло на животните се записва един път дневно преди лекарственото инжектиране. Значенията на разликите в поведението между, преди лекарствените и след лекарствените данни, определени в една и съща група от животни, се изчисляват чрез рангово разпределящ тест на Вилкинсон за двойка репликанти и за телесната температура чрез Студентска двойка tn тест (SigmaStar за Windows, ver. 1.0). Разликите в телесната температура винаги се сравняват само в експерименталния ден с преди лекарственото време като контрола към след лекарственото време.
Лекарствен тест. Съединението 2-пропил4-хексинова киселина (MW 154) се стапя на водна баня при температура 40°С за приблизително 30 min и след това се премества към еквимоларен обем на 1 moi NaOH при същата температура. След получаването на натриевата сол, тя се разтваря във физиологичен разтвор при обем 2,5 ml/kg при плъхове и съответно 10 ml/kg при мишки. Валпроат (разтворен във вода като натриева сол) е даден от Desitin Arzneimittel GmbH, Hamburg, Germany. Количеството разтвор има концентрация 100 ml/kg (изчислено като киселина) и след това се разтваря във физиологичен разтвор до получаване на еквивалентен инжекционен обем като за 2-пропил-4-хексинова киселина. Всички лекарствени средства, използвани при това изследване, се отнасят до свободна (киселина) форма. Доколкото са налице различия в силата между две съединения, плазмата е получена от плъхове, третирани веднага след третирането и запалваща стимулация по време на един дозов експеримент.
Резултати
Амигдала запалване и странични ефекти при плъхове
Две съединения са изследвани при следните дози при напълно амигдала възбудени плъхове: 50, 75, 100 и 200 ml/kg, и.п. след 15 min непрекъснато по време. За валпроата значимите ефекти срещу амигдала запалени пристъпи (таблици 1-4) се наблюдават при всички изследвани дози. По-ниската доза от 50 и 75 ml/kg и.п. повишава значително прага до значения, съответно 109% и 77%. При 100 ml/kg и.п. значими ефекти се наблюдават при всички параметри на запалване. Средният електрически праг за индукция на реакции след прекратяване се повишава до 319% (таблица 3). Ако всички плъхове се стимулират само при 20% над техния индивидуален праг (които няколко групи се използват като възбуждащи стимули), всички плъхове ще бъдат напълно предпазени срещу пристъпи. Силата на пристъпа се понижава значително от 5,0 до 3,0. Продължителността на пристъпа се намалява от приблизително 81 до 18 s и общата продължителност на реакцията след прекратяване (ADD2) се намалява от 95 до 20 s. Не се наблюдава промяна в настроението и телесната температура.
С 200 ml/kg валпроат отговорът към запалващите параметри се повишава с прагово повишаване от 970%, понижаване на силата на пристъпа от 4,9 до 1,6, редукция на пристъпната продължителност от 73 до 9 s и редукция на продължителността на реакцията след прекратяване от 106 до 9 s (таблица 4). Както се очаква от по-ранни експерименти, тази доза се комбинира с няколко странични ефекти, като вероятна атаксия (среден резултат 2,8 след 13-минутно непрекъснато прилагане, хиполокомодация (1,0), мускулна релаксация (2,0) и шок. От друга страна, ротационният тест се провежда без грешка. Телесната температура се повишава до 39,2°С.
Противоприсгьпна активност и странични ефекти на валпроат при 50 mg/kg
| |стартов знак | | s § | 0.002 | У) E | n. s. | |n. 8. | — | (Л c | 1Л c | t-test | контрол | v> c | контрол | n. S. | ||||||
| 2 ш ώ | co CN rt | rt σ> | o o o | N N 6 | «0 CD ID | 3 CD | b· rt o CN | brt rt | o CM | 3 a> | rt o CM X | 3 0) | 8 ο | Ю o o | CD O o | 8 6 | |||
| X | σ> co GO CN | 3 s | o o in | rt rt N | CO b· cd co | CM CM CN b- | rCN CM | r* <p Т“ rt CM | co bco b- | bCO cd b* | CD 00 oi b· | bCD cd b- | co co 3 | b* ad rt | CD b- co rt | CN CO CO rt | |||
| co CD b- | in CM | co rt | lO | ID | CO CO | CO CO | 3 CN | o Ν’ CN | co co | co co | co co | 00 CO | σ> cd rt | bco co | co cd rt | Ю ad rt | |||
| CN CD b- | o <0 | ID | Ю | 3 | in CD | Ш n CN | Ш N CN | 3 | ID CD | 3 | in CD | o d co | b* cd rt | bcd c*> | o CD rt | ||||
| CD b- | CM Ν’ | o co | Ю | ID | CM ID | rt CO | rt CM | ω 0) | CN in | rt co | CN 1П | rt co | σ> cd co | o oi rt | ad rt | o CD rt | |||
| o cd b* | o CM | in h- | ID | ID | r- | rt b* | CN N CN | o co CN | Tb- | rt b- | b* | rt b· | bco co | co cd co | co ad rt | b. cd rt | |||
| CD CO b* | 3 | CM n | ID | Ю | 1П CO | co co | O in CN | CO <0 CN | Ю CO | co CO | in co | co CD | co cd rt | b> cd co | CD rt | co 3 | |||
| co CO b- | in | 1П b· | Ю | Ν' | O CO | in CD | n co CM | T— rt | o co | ro | o CO | b* o | CD rt | o cd cd rt | oi rt | o CD rt | |||
| b· co b- | o rt | 3 | Ю | o rt | CO | CM CM | CD | o rt | co | o rt | CD | ID cd co | bad co | in cd rt | b. cd rt | ||||
| in co b- | o CN | o | Ю | ID | b- | 3 | Ν’ N CM | Ν' CN | co co | rt CO | co b- | rt co | o CD rt | co cd rt | CD rt | o CD rt | |||
| 3 b. | O rt | o in | ID | ΤΓ | o (0 | co to | o bCN | o CN rt | CD | bco | Т“ <0 V | bco | co co rt | bco rt | co cd rt | bco rt | |||
| [Животно 1 | Ф z s s e <3 | 1 § 5 K X 5 Ш ra z q> ra 2. m ra f X n> is 2Λ C c | 0) X Σ Φ z X 5 5 1 Q < | C o £ 2 « e β X Q. C (0 X Φ G X O | Φ X z Φ X X 5 δ s I m 21 coco | § a »X 2 φ X b o X c Φ J- X = 5 If | Φ X X Φ X X s δ | c o Q. K X o Ж CN E £ X Q. C a z g A f c | Φ X X Φ z X 5 δ | G o Q. X 2 5 δ X X J ьс Φ Φ o. 0 Ζ T- * a C c | φ X X Φ X X | fe 2 5 Q ¥ (0 Φ Q. « X CN R ® | Φ X X Φ ! | o 0 < 0. g a. Ш c 2 Ρ < X а 5 Η | § Q. C X c | G X Q. E ct Φ G υ rt ▼- z Φ GC X Φ c £ | o X Q. I E П 5 ( j c a c § a c □ 3 a c | c X a c 5 5 CO 3 i i L 3 I ) 9 : i |
| (резултат) ι | ._... | ·· | ....... | |||||||||||||||||
| ί | ||||||||||||||||||||
| .._ | £ ο | |||||||||||||||||||
| - | --- . | + | ||||||||||||||||||
| + | ||||||||||||||||||||
| + + + | ||||||||||||||||||||
| ...... | — | |||||||||||||||||||
| — | .... | --- | ||||||||||||||||||
| + + + | , | |||||||||||||||||||
| cn | ||||||||||||||||||||
| СП | СП | <№ | σΐ | c*i | cn Т“ | СП Ί— | <π 4— | 05 | ||||||||||||
| Ю | ||||||||||||||||||||
| S s | 'a? | Φ | Ρ | |||||||||||||||||
| с | a a | X | X | ζ | ||||||||||||||||
| S | z £ | , | S ΖΓ | υ | Έ5 | |||||||||||||||
| щ g A A | л | E | s | § | Я | >* | 4И | CL | ||||||||||||
| К X л | <о | (В X α S tJ Μ > ч. | Η | ra X И Ii a a> CL X | <7 | I o e; Q X i_ Ш | *? | 4) t | ХЧ 7 | 3 a e o Λ a s | XV. <? | X X & o | «V o> | ο 2 3 ο 5 С | χν. <? | & σ X R | XV η | ш § § | Φ α X X | |
| к | 4 | •С | s | •ν | Z, | S | V· | ώ | Ξ. | to | r— | C | ♦— | X | ΣΣ. | 2 | С | £ | «ϊ |
Противопристьпна активност и странични ефекти на валпроат при 75 mg/kg
| iSignifikanz I | § 1 § | βεοοο | ώ c | ώ c | ώ с | П. s. | vi c | t-Test | контрол | (0 c | контрол | S U | |||||||||||
| S | ο | Ο | CO | CD | σ> | CD | CD | ||||||||||||||||
| ш | co | co | s | ο | co | 0) | 04 | 0) | 04 | tn | co | 1“ | 0» | ||||||||||
| ώ | ό | ч- | 04 | CM | in | ο | in | in | »n | :in | T | o | V“ | ||||||||||
| r· | o | ό | CD | 4“ | 04 | ν- | co | 00 | o | ό | d | o | |||||||||||
| Ю | in | ||||||||||||||||||||||
| Ш | CO | O | O | b. | ь- | co | Ю | co | tn | 8.84 | co | tn | |||||||||||
| C4 | CO | QOS | co | 68.5 | o | 0) | os | CD 04 | CM b2 | CD 04 | CM r< | co co | CO | in cd | |||||||||
| X | ’Τ | N. | ’Μ* | in | 04 | 04 | co | CD | CO | CD | co | CO | CO | co | |||||||||
| CO | o | O | tn | CO | CO | Ш | o | — co | b* | ||||||||||||||
| σ> | Ο | in | 04 | o | o | <0 | 04 | O | CM | o | CD | d | cd | cd | |||||||||
| b* | co | b- | Ю | ιη | 0) | ▼“ | 0) | 0> | co | co | co | co | |||||||||||
| CM | ο | o | t8 | CM | 04 | CM | 04 | V | |||||||||||||||
| 0> | co | IO | Ш | o | o | 0) | 04 | o | CM | o | CO | co | cd | co | |||||||||
| Κ | τ· | r· | N· | CD | 04 | co | CO | CO | CO | co | co | CO | |||||||||||
| O | 0i | co | 04 | ||||||||||||||||||||
| ο | Ο | o | Ю | C0 | V | CO | 04 | co | r* | co | co | ao | 0) | cd | 0> | ||||||||
| b* | Ю | CD | 'ЧГ | v- | 5“ | co | co | CO | CO | ||||||||||||||
| σ> | o | CO | co | 0) | co | чг | |||||||||||||||||
| 00 | ο | V | 3 | s | CD | N- | co | cd | N | ||||||||||||||
| 0* | ιη | in | CM | CO | 0) | 0) | 0) | co | 0> | co | co | co | CO | ||||||||||
| co | b* | co | 04 | co | 0) | 4- | |||||||||||||||||
| co | ιη | in | to | in | 04 | 3 | 3 | 3 | o | r< | co | CO | cd | ||||||||||
| r*. | τ- | 04 | Ю | ю | co | 0) | CO | Т“ | co | co | co | co | |||||||||||
| ь- | CM | o | in | in | co | 0> | T” | co | |||||||||||||||
| CO | m | O | 84 | 1П | o | o | 04 | in | 04 | in | co | co | cd | cd | |||||||||
| b- | 04 | (D | in | CD | CM | co | T- | 0) | ▼” | 0) | co | co | co | co | |||||||||
| in | 00 | in | 04 | co | CM | o | |||||||||||||||||
| co | Ο | m | CO | Ю | N· | b- | b- | b- | co | co | cd | d | |||||||||||
| b* | C0 | b* | in | in | CD | CD | CM | •3· | b* | CO | N. | co | co | co | co | co | |||||||
| 3 | Ο | o | b- | O | CD N· | o | 94 | o | 94 | o | in co | r* led | co CO | Nco | |||||||||
| 04 | in | m | V | CM | CM | co | CM | 04 | co | co | (O | CO | |||||||||||
| X | X | ||||||||||||||||||||||
| X | X | X | |||||||||||||||||||||
| <1) | 0) | Φ | Φ | Φ | Ф | q | q | ||||||||||||||||
| X | s | X | X | X | X | c | c | ||||||||||||||||
| X | z | z | z | X | X | £ | co | £ | (0 | ||||||||||||||
| q & Η | Φ z X | 8 Q. | Ф z X | § Q. | Φ z X | рол | Φ z X | 5 Q. | Φ z X | § Q. | Ф z X | CO X | 4 Φ q | co X | § q | ||||||||
| s | h | Jjl | E | 5 | Jjt | H | Я | Ь | s | o | J5 | o | •j£ | υ | |||||||||
| ζ η | X n | 5 | z o | 5 | n | Jfi | z o | J | X o | I | Q | g | co | S. | co | ||||||||
| 2 | O | 2 | o | 2 | b | X | b | X | b | X | b | < | e | c | Г“ | ||||||||
| Q_ | |||||||||||||||||||||||
| c£ Φ q | Г· | Φ q υ | 5 | £ | (0 l·X | ||||||||||||||||||
| ϋ | (0 | X | Ш | Ф | |||||||||||||||||||
| κ | c | c | [Продълж. на pea | (J | c | s | |||||||||||||||||
| [Животно | (Запалване | Праг на реакци прекр. | (ΑΟΤ,μΑ) | |Сила на присть | (SS; резултат) | Прод.на приета | Прод. на приет | прекр. 1 | X CO 8. Ш X E | CL X & e | s Ш 1- < X a H | Контролен ден | X Q. Ф c У Ф co z z Ф Ct |
Таблица 3
Противопристъпна активност и странични ефекти на валпроат при 100 mg/kg
| |стартов знак | | c c 1 | 0.0020 | 0.0039 | 0.0039 j | 0.0039 | 0.0039 | 0.0039 | | Hast | контрол | | ώ e | контрол | .0.0013 j | ||||||||||
| 2 | CO | CM | Ο | СМ | h* | CM | ||||||||||||||||
| ш ώ | in | co | o | JO | CO | CD | r* | co | см | V“ | cm o | b· | CM | 5 | ||||||||
| ό | o | CO | CO co | M- | CO | co co | о | ό | τ· | V· | ο | |||||||||||
| CN | ό | ό | CO | X- | co | o | ό | ό | ό | |||||||||||||
| N | CD | |||||||||||||||||||||
| CM | co | 3 | CM | 00 | V | о | o | o | CO | co | b- | |||||||||||
| CM | _; | .00 | o | V | CM | М“ | о | o | o | co | M· | co | σ> | |||||||||
| co | Ю | T- | co | Λ | ¢6 | 4— | ό | in | o | CO | co | co | co | |||||||||
| X | co | V— | in | co | CO | r- | CM | co | см | CD | CM | CO | co | co | co | |||||||
| o | co | o | co | σ> | co | |||||||||||||||||
| Ю | co | in | co | o | co | m | co | 1П | co | oi | co | co | co | |||||||||
| Ь» | CM | ▼“ | in | co | co | Т“ | co | co | co | τ— | co | co | CO | co | ||||||||
| см | o | o | o | о | o | CO | co | CM | O) | |||||||||||||
| cn | o | M· | b* | M· | co | b* | о | b- | o | CO | co | co | co | |||||||||
| CD | CM | m | in | b- | co | CM | co | b- | b- | co | co | co | co | |||||||||
| V“ | o | co | co | co | co | o | σ> | in | CM | |||||||||||||
| σ> | O | co | co | co | co | co | co | O) | ||||||||||||||
| r- | CD | CM | in | CM | CO | CM | CD | Т“ | co | V· | co | co | co | co | CO | |||||||
| ο | o | co | CD | co | 00 | ,- | ||||||||||||||||
| cd | o | co | Т“ | № | ь· | oo | bi | oi | ||||||||||||||
| ь- | 4^· | in | M | CD | Ю | CM | in | CD | in | CD | in | co | co | co | co | |||||||
| cd | o | co | 4· | m | o | |||||||||||||||||
| co | 8 | co | CM | in | CM | (NJ | 00 | oo | CO | σ> | ||||||||||||
| N | V“ | in | CM | σ> | co | t— | co | 0) | co | CD | co | co | co | co | co | |||||||
| CO | o | Т“ | co | b- | in co | o | ||||||||||||||||
| co | Ю | o | in | co | M- | co | m | co | Ю | co | b^ | co | σί | |||||||||
| b- | CM | tn | co | co | ▼— | CM | 4— | co | Т“ | CO | co | co | co | co | ||||||||
| b* | co | b- | CO | m | o | O) | ||||||||||||||||
| co | o | o | o | o | o | CO | co | CO | co | |||||||||||||
| b- | CM | <0 | Ю | co | b. | Ю | CM | in | b- | in | in | CO | co | co | co | |||||||
| in | o | in | CD | o | in co | |||||||||||||||||
| cn | o | co | m | o | Ю | co | σί | co | ||||||||||||||
| b- | in | co | in | in | CM | in | Ш | in | Ш | tn | co | CO | co | CO | ||||||||
| o | in | ЯГ | o co | М“ | O) | |||||||||||||||||
| co | o | in | o | CM | co | CM | n | CM | CM | oo | on | oo | ||||||||||
| b· | co | b* | in | CM | co | CM | CM | CN | co | CM | CM | co | co | co | co | |||||||
| X | X | |||||||||||||||||||||
| £ X q | X | £ X q | X | |||||||||||||||||||
| Ф X X | Φ X X | Φ X X | Φ X X | Ф X X | Φ X X | Ц c ro | q E ro | |||||||||||||||
| q o a | Ф X s s | q o Q. t | Φ X X 5 | s Q. 1- | Φ X X ί | q a b X | Φ X X 9 | нтрол | Ф X X ί | i. H X | Φ X X 5 | ««•>4 o | ro X 5 | ’ след | ro X 5 | 3’ след | ||||||
| o | o | J* | o | n | J* | n | Π | Q. | CO | Q. | ||||||||||||
| 2 | 5 | £ | o | 2 | o | X | O | £ | o | £ | o | < | C | C | V | |||||||
| Q | ||||||||||||||||||||||
| s r | CM | ci | 2 | ro Ϊ | ||||||||||||||||||
| d | ra | UJ | Ф | |||||||||||||||||||
| oc | e | di | δ | δ | c | z | ||||||||||||||||
| x | £ | F | h | s | X | : | ||||||||||||||||
| ΖΓ X (0 | Ф | Б X | ro | o s Q. | o X Q. | еак | ф | £ ro Φ | Φ | £ | Ф Ct | Q. Ф e | ||||||||||
| o X 5 ffl s | 0) X ГО s q ro c | par на ре | z | 1 K 9 | ила на nF | E S' <u Q. от u> | c ro X 5 Q. | D1; sec. | род. на π | 8 (0 CM Q | ш | m ГО ° ro 2 φ X g W ί«α | < X u Ш R Ш | онтролен | он на екс | |||||||
| £ | co | c | c | O | c | OT | tz | OT | с | с | < | C | c | < | l·- |
лен на експеримента
Противопристьпна активност и странични ефекти на валпроат при 200 mg/kg
| (стартов знак 1 | § I § | 0.0039 | 0.0039 | 6Ε00Ό | a> co o o o | 0.0039 | 0.0039 | t-Test | контрол | n. s. | контрол | S U | |||||||||
| 5 | ID | ||||||||||||||||||||
| CO | co | it? | 05 | b* | |||||||||||||||||
| ш | 0) | 4 | co | CN | V | CO | T | CN | b- | № | CO | CN | o | <Ν | |||||||
| co | CN | Т“ | CO | CO | in | si | 1П | CO | in | CN | in | o | Т“ | Т“ | |||||||
| o | d | rV | 4— | τ- | o | o | o | Ο | |||||||||||||
| CO | 1П | co | CO | an | |||||||||||||||||
| CN | co | co | cn | co | m | o | CO | ||||||||||||||
| CO co | $ | co co | .63 | co | in N· CO | 05 CO | in b- | Τ- Ο | .75 | in o | .75 | CD cd | co | b* CO | 05 | ||||||
| X | V | V“ | b- | CN | cd | τ— | CO | V“ | CO | co | co | co | CO | ||||||||
| CO 05 | 50 | s | Ю | co | tn 05 | v- | 00 | o o | 05 r< | tn co | 05 an | CO d | |||||||||
| b· | CN | 05 | CN | 4— | ▼— | co | CO | co | co | ||||||||||||
| CN | o | O | CO | Ш | in | CN | co | 05 | |||||||||||||
| σ> | co | CO | CO | 05 | Ш | o | o | as | co | co | CO | ||||||||||
| b- | co | Ш | CO | Ш | CN | in | η | co | co | co | CO | ||||||||||
| o | CN | CN | b*. | 05 | CO | ||||||||||||||||
| σ> | o | 3 | o | CO | o | o | cd | co | co | 05 | |||||||||||
| ь* | co | V | tn | tn | CN | in | in | in | in | in | co | co | cn | CO | |||||||
| 0) | П | CO | CO | ’T” | |||||||||||||||||
| co | m | o | Ш | co | CO | ,Ю | co | cd | od | co | 0) | ||||||||||
| b* | CN | CN | •V“ | 05 | CD | CO | CD | 05 | CD | os | CD | co | co | co | CO | ||||||
| co | O | CN | CD | CD | |||||||||||||||||
| co | O | 3 | Ю | 10 | to | cd | CO | cd | cd | ||||||||||||
| b- | CN | I- | b- | CO | CN | CO | b. | CO | co | CO | co | co | co | ||||||||
| b- | o | CO | CN | ГМ | b- | b- | |||||||||||||||
| co | 1П | 05 | in | o | CO | b· | b* | fV | co | CT) | 05 | ||||||||||
| b- | CN | IO | CO | 05 | 0) | CO | 05 | OS | 0) | co | cn | co | CO | ||||||||
| in | o | OS | o | o | in | b* | |||||||||||||||
| co | <n | 3 | in | O | co | CN | CO | co | co | co | 00 | co | 05 | co | 05 | ||||||
| b- | CN | CO | CO | CN | r· | b- | V | b- | co | CO | co | CO | |||||||||
| ’T | o | co | CO | σ) | 05 | CN | |||||||||||||||
| co | CO | co | CO | CN | co | CO | b- | rV | co | 05 | |||||||||||
| b- | CO | in | CN | O’ 'CO | CO | CO | co | ▼— | CO | co | CO | co | CO | ||||||||
| £ | £ | ||||||||||||||||||||
| £ | 3 | 3 | |||||||||||||||||||
| Ф | Ф | Ф | Φ | Ф | Φ | c | £ | q | |||||||||||||
| s | 3 | 3 | X | 3 | 3 | E | E | ||||||||||||||
| X | X | X | X | X | X | q | Я | E | co | ||||||||||||
| E o Q. | 0) X 3 5 | S Q. | Ф X 3 | q a | Ф z 3 | § Q. | Φ X 3 | рол | Ф X 3 | 8 a. | Φ X 3 | CQ 3 | s q | JB Hl | 5 c | ||||||
| >F | У | »z | 5 | IX | of | H X | 1- X | o | 5 | o | Ф | o | |||||||||
| o | o | Г5 | fi | o | β | o | a | Λ | co | Λ | co | ||||||||||
| o | £ | o | £ | υ | Q | X | o | £ | o | < | c | Е | T | ||||||||
| a. | |||||||||||||||||||||
| Ct Φ _G | s | £ | a | I | |||||||||||||||||
| CN | Ф | Ф | Q. | ||||||||||||||||||
| u | (0 | 5 | 5 | Ш | φ | ||||||||||||||||
| cc | J) | A | j·*- | c | : | ||||||||||||||||
| s | £ | f- | (- | -J CN | 2 | 2 | |||||||||||||||
| UJ | d co tn | G | u 3 Q. | o s a | CO χ Ф Ш | CO Ф | φ ζ | Ш H | Φ | Q. Φ Е | |||||||||||
| o 1 | £ < | par на ре рекъсван | ? <3 | c co X <0 q 3 | s. n 8. W <л | e co X | DI; sec. | E co X 5 CL | 8 fit) ST □ | Q.g a E 1 5 H | DD1;sec. | род. на ρ | а ί а | DD2; sec | < X ω Ш | X Φ ί l·· X | ii φ φ X X φ | ||||
| £ | CO | C е | o | c | ω | LL | ¢0 | C c | < | c | Е | < | 1- | s |
ден на експеримента
При сравнение 2-пропил-4-хексинова киселина не показва значими ефекти при доза 50 mg/kg i.p. (таблица 5). При 75 mg/kg прагът е повишен до 109% и силата на пристъпа се понижава значително от приблизителен резултат от 5,0 5 до 2,3 (таблица 6). Продължителността на пристъпа се намалява от 66 до 16 и продължителността на реакцията след прекратяване се редуцира от 86 до 16 s. Дозата от 100 mg/kg (таблица 7) повишава прага със 160%. Намалението на силата на пристъпа от 5,0 до 3,0 е по-малко от това с по-ниска доза. Същият е резултатът на продължителност на пристъпа, който се редуцира от 83 до 47 s. Максималните ефекти при амигдала запалващи пристъпи са постигнати с най-високата изследвана доза от 200 mg/kg (таблица 8), повишаваща прага с 209%. Силата на пристъпа се понижава значително от 4,6 до 1, 8
Продължителността на пристъпа се намалява от приблизително 62 до 19 s. И общата продължителност на реакцията след прекратяване (ADD2) се намалява от 77 до 24 s.
Странични ефекти се наблюдават само при най-високата доза от 200 mg/kg и са по-меки, отколкото с валпроат със слаба атаксия (резултат 1,5), намалено придвижване (1,4) и мускулно отпускане (1,4). Телесната температура се поддържа на физиологично ниво и ротационният тест се провежда успешно при всички индивиди.
Противопристъпна активност и странични ефексти на 2-пропил-4-хексинова при 50 mg/kg
| X га X η I га ь | c o 1 § | |П. s. | (/) E | in. S. | (Л c | n. s. | t-Test | контрол | vi E | контрол | n. s. | |||||||||||
| 2 | ο | CO | in | co | in | co | ||||||||||||||||
| ш ώ | CM | co | V“ | У | co | 10 | o | CD | co | o· | cn | •M· | см | CO | 10 | cn | ||||||
| co чТ | Ol co | У | o | ч-l | b- | cm | ЧГ | у | ό | y | ό | у | o | У | 4- | |||||||
| o | у | Ol | у | У | У | У | Ο | ό | ό | o | ||||||||||||
| У | CO | |||||||||||||||||||||
| b- | co | у | 3 | y | CO | ΟΙ | χ— | CM | y | co | co | <0 | ||||||||||
| CO | co | ro | ro | у | ,· | CM | y | CM co | y | cn | in | 4 | ||||||||||
| b- | eq | co | CO | co | X | X | cn | co | co | <9 | co | co | L® | |||||||||
| X | CO | co | v | co | b- | Ol | CM | σι | ГО | CD | ГО | cO | co | co | cn | |||||||
| o | CD | CD | co | co | ||||||||||||||||||
| 10 | CO | in | O | CO | co | ГО | ο | CM | o | CM | CO | CO | co | co | ||||||||
| CM | co | Ю | ГО | CD | CM | Ol | ГО | ro | ro | ro | CO | co | co | co | ||||||||
| co | cn | 3 | co | CM | cn | <0 | ||||||||||||||||
| Ol | o | Ol | Ol | ГО | го | CM | CD | 04 | co | co | co | CO | ||||||||||
| ь- | in | tn | tn | b- | IO | CM | CD | Ю | ГО | 10 | cn | co | co | co | ||||||||
| см | Ol | o | b- | οι | Ol | n· | 10 | co | b; | |||||||||||||
| σ> | ro | o | O. | 3 | co | b~ | X | b* | 3 | co | cri | CO | CO | |||||||||
| b* | cn | in | m | in | У | CM | Ol | У | co | co | co | co | ||||||||||
| ТГ | co | o | co | tn | ||||||||||||||||||
| 0) | o | o | in | b- | b- | CM | ю | y | Ю | V“ | co | 0) | CO | co | ||||||||
| b- | Ol | co | Ю | 10 | CO | b- | T- | CM | co | 0) | co | ГО | co | co | co | cn | ||||||
| го | CO | o | co | b- | CM | co | ||||||||||||||||
| co | cn | Ol | CM | co | Ю | b- | CM | b- | Ol | ib- | co | co | CO | co | ||||||||
| b- | CO | Tfr | Ю | 1П | ГО | ro | Ol | CM | ГО | ГО | CD | ГО | co | co | CO | cn | ||||||
| co | in | CD | b- | O’ | bs co | cn CD | ||||||||||||||||
| co | tn | o | co | co | co | co | У | CO | y | CO | co | |||||||||||
| b- | У | Ol | m | m | CD | co | co | CM | y | CO | У | co | cn | co | co | co | ||||||
| b- | CM | co | Μ1 | Tt | y | co co | co 00 | co | ||||||||||||||
| CO | to | o | CO | y | co | ГО | cn | (П | Φ | CD | ||||||||||||
| h- | Ol | co | 10 | 4f | CO | co | CM | T- | co | y | CO | y | co | CO | cn | co | ||||||
| Ю | o | to | co | in | 0> co | |||||||||||||||||
| CO | o | co | CD | CD | CM | o | CD | 0) | CD | O) | L® | co | ||||||||||
| b- | Ol | CO | 5Г | tn | to | b- | CM | Ю | in | b· | co | CO | co | co | ||||||||
| 3 | Ol | Ol | b* | ГО co | 3 | CO | y co | CO | y CO | o 00 | Ю co | 4 r< | <0 b·' | |||||||||
| b- | ЧТ | 10 | in | co | b- | CM | CM | CO | У | CO | co | co | ¢0 | co | ||||||||
| X | X | |||||||||||||||||||||
| X X c | X | X X c | X | |||||||||||||||||||
| ra x X | ra s X | ra s X | ние | Φ s X | Φ X X | c; E ra | c e co | |||||||||||||||
| c o CL £ n | ra X X 5 β | q O a. o | ra X s a ra ,0 | 5 a. t o | ra z X | c o Q. k X o | ъедине | E o Q, o | 8 I | E o £ 5 | Φ z X 5 β | o 0 | ra 1 X 3 Q. | 3’ след | co 8. | 3’ след | ||||||
| £ | o | s | Q | X | o | X | υ | £ | o | < | C | y | c | |||||||||
| 5 | CL > | |||||||||||||||||||||
| 5 c | 04 | 5 re | Ci ra E | i | 1 | |||||||||||||||||
| U a | ra e | c β | E J) | K s | Q K | LU C | £ | |||||||||||||||
| III | x 0 X | £ | k | b X | b x | s? co | У | X X | Ш | X ra | X Q. Φ | |||||||||||
| o z | X 3 q | ra <u φ x Q. ra га Я r W | 1 | Q. E ra X | ra >s <*) Φ | a e ra X | ϋ (Λ | Q. c co X | 8 | ra ra Q. X co 5 1 8 | d ra (Λ | 21 re X | ra X re 8 | DD2; sec. | l·· < X ω | z ra § | C У ra co | |||||
| o co s | < c < | L. (0 a | ί | (ADT, | ra Ц s | a ω ω | ί | s | f | όί Q | § Q. | ra n | y Q a | 5 a | & | Ш 5 | ez o | z X Φ | ||||
| X | co | c | c | o | c. | v> | L- | ω | c | c < | c | c < | 1- | ct |
(1-6)
L__
Абдукция на а. Лимб !ден на експеримента
Противопристъпна активност и странични ефекти на 2-пропил-4-хексинова киселина при 75 mg/kg
| |стартов знак | | c o X 8 § | 0.0157 | 6C00 0 | 0.0039 | 0.0039 | 6Ε00Ό | 0.0039 | t-Test | контрол | n. s. | контрол | 0.0133 | |||||||||||
| 2 | |||||||||||||||||||||||
| ID | co | ||||||||||||||||||||||
| ui | γ— | CN | o | Y~ | co | CO | Ν’ | co | Ν’ | CO | Ν’ | CO | co | r· | 0) | ||||||||
| o | Ν’ | co | o | o | CN | o | CN | o | o | o | o | ||||||||||||
| и | 4- | d | O | CO | Ν’ | CO | CO | aS | Ν’ | o | d | o | d | ||||||||||
| Ш | |||||||||||||||||||||||
| ID | o | tn | in | CN | m | CO | m | co | in | Ν’ | co | co | 0) | ||||||||||
| CN | ID | g | .25 | CN | CN | co | CN | CD | CN | CD | CN | 05 | b* | Ν’ | |||||||||
| CN | co* | <0 | CO | Ν’ | CO | in | co | in | CO | 00 | cd | co | cd | ||||||||||
| X | Ν’ | 00 | IO | CN | co | CN | co | co | co | CO | co | co | |||||||||||
| co | a | CN | b- | Ν’ | co | ||||||||||||||||||
| CD | CD | o | in | in | CD | in | in | Ш | in | Ю | 05 | co | aS | cd | |||||||||
| Ь- | co | <0 | in | V | co | CN | CN | CN | co | CN | co | CN | CO | CO | V) | co | |||||||
| CN | o | co | o | CN | CD | CN | |||||||||||||||||
| σ> | o | CO | 3 | CO | 0) | CD | co | CD | <n | co | d | co | b^ | co | |||||||||
| h- | 0) | +· | m | Ν' | CN | co | CN | CD | CN | a> | CN | CO | co | co | co | ||||||||
| Т“ | co | CN | b- | co | <0 | ||||||||||||||||||
| σ> | o | co | CN | Ю | co | Ю | CN | ID | CN | in | id | co | co | od | |||||||||
| ь- | CD | CD | tn | CO | Ν’ | co | CN | CO | Ν’ | CO | Ν’ | co | co | co | co | co | |||||||
| ο | O | o | CD | CO | 05 | o | ID | ID cd | |||||||||||||||
| co | O | (N | CN | O | o | co | d | co | |||||||||||||||
| ь- | CO | 4— | in | x— | 0) | CO | f | co | CO | co | co | co | co | co | |||||||||
| co | CO | b^ | ID | 05 | <0 | ||||||||||||||||||
| co | o | CO | in | co | Ю | 1П | co | aS | b^ | co | |||||||||||||
| b- | a> | in | CO | CO | Ю | Т“ | in | CD | in | CO | in | co | co | CO | co | ||||||||
| b· | o | r- | b. | o | co | o | co | ||||||||||||||||
| co | co | o | CO | o | o | d | co | co | co | ||||||||||||||
| b- | co | o | in | co | co | b- | CN | b- | X“ | b~ | b- | co | co | co | co | ||||||||
| ID | O | 05 | o | CN | co | ||||||||||||||||||
| co | o | o | 64 | N1 | 05 | σι | co | d | cd | 00 | |||||||||||||
| h- | T* | 05 | in | CN | CO | CN | co | b- | co | b. | co | CO | co | co | co | ||||||||
| 3 | CD | co | CO | CO | 00 Ν’ | co | 08 | co | 00 Q | CO | co CO | CN d | co b·’ | co cd | |||||||||
| b- | CO | in | T- | Ν’ | CO | T- | y— | V* | co | co | cO | co | |||||||||||
| 2 | |||||||||||||||||||||||
| X | X | ||||||||||||||||||||||
| Φ X X | Φ X X | Φ X X | ние | Φ S X | Φ s X | X X | c c ra | X c | c X ra | ||||||||||||||
| i 1? | Φ X X s | § a. H x | Φ X X 5 | δ Q. b X | Φ X X 5 | § X | φ X s 5 | § a K | Φ X 3 et Φ | § eT | Φ X 3 Ct Φ | o | ra 3 | i’ след | ra X | Г след | |||||||
| n | ί | o | ,0 | o | n | £ | 2 | <3 | r> | CD | Q. | ||||||||||||
| 2 | u | 2 | Q | 2 | υ | Q | o | 2 | 0 | < | E | ||||||||||||
| 0_ >» | |||||||||||||||||||||||
| Φ | 5 c | 5 c | ξ | ra | |||||||||||||||||||
| c | CN | υ | 0 | 0» | : | ||||||||||||||||||
| 0 a | ra c | c | C A | X X | K | CN | LU C | Φ 3 | |||||||||||||||
| X | z—s | t- | F | σ | ГТ | 5 | 3 | ||||||||||||||||
| o 5 | LU X < m ς | J X TO s. ra | CD Z ra ra υ | 1 | на приел | g D | на прие | d Φ | ъ X Q. C ra z | D2;sec. | ra φ CL ra X | Φ X ra CD x >ra | s <л | * 2 & ra X | Φ X ra CD X H ra | υ Φ ω | Ш 1- < X o | & X Ф | Φ c S φ ra | ||||
| 2 X | < c < | Праг i прекъ (ADT, | ra C X | a. co co | 5 Q. | co Q | ί | i | О.Ч- IS | | | a cn IS | LU 5 | o | X z Φ | |||||||||
| co | ω | c | ω | c | ω | c | c | < | c | c | < | >- | 4 |
(1-6}
Абдукция на зад.лимб
ден на експеримента
Таблица 7
Противопристьпна активност и странични ефекти на 2-пропил-4-хексииова киселина при 100 mg/kg
| {стартов знак | | s § | 0.0039 | 0.0313 | 0.0274 | 0.0039 | U> e | V) c | t-Test | контрол | n. s. | контрол | 0.0236 | ||||||||||
| 2 | O) | CD | 84 | Т“ | CO | CD | σ> | |||||||||||||||
| ui | o | r- | o | CO | 00 | CO | co | m | O) | m | CD | o | o | 00 | ||||||||
| ώ | CO | 0> | o ό | n· ό | b· Ю | CO | CO | o | 4” | co | o | o | o | |||||||||
| V“ | V- | 4— | Ν' | in | CM | Ν’ | CN | o | o | o | ό | |||||||||||
| Ю | o | m | co | |||||||||||||||||||
| o | CM | O | b> | <0 | co | tn | co | m | in | CN | ||||||||||||
| in | co | o | rp | o | tn | co | in | o | b- | co | b* | N- | m | b- | ro | |||||||
| oo | CM | co | CO | tn | o | co | CM | cn | CN | co | co | co | od | |||||||||
| χ | Ν' | ▼“ | lO | co | co | TT | CM | Т“ | 2 | co | co | CO | co | co | co | co | ||||||
| го | co | in | tn | CN | Ю | CD | Ν' | |||||||||||||||
| cd | o | Ш | o | tn | in | co | CD | CD | in | CO | co | co | cd | |||||||||
| r* | co | b- | tn | in | cn | oo | CM | CM | 00 | Φ | 00 | at | co | co | co | <o | ||||||
| см | o | o | o | in | b- | r* | CN | Ν' | co | o | ||||||||||||
| σ> | co | <0 | 84 | Ю | 00 | b- | 3 | o | Ν’ | o | co | oo | 00 | co | ||||||||
| r* | ▼“ | 1П | in | b- | CM | CM | 4— | co | 3“ | co | co | co | ro | |||||||||
| Т“ | o | o | co | o | o · | o | in | co | N* | in | ||||||||||||
| cd | in | o | b. | co | CO | CO | b- | co | b- | co | co | co | cd | CO | ||||||||
| h* | CM | in | co | (0 | V“ | CO | V | co | co | co | co | ro | ||||||||||
| σ> | o | N· | N- | o | co | CD | ,- | |||||||||||||||
| co | o | Г“ | o | co | o | o | Ν' | o | σ» | CO | od | |||||||||||
| r* | <0 | Т“ | ID | CM | V“ | r— | CM | 4— | Т“ | co | co | co | co | |||||||||
| 00 | e | co | co | co | σ> | r· od | ||||||||||||||||
| CO | in | o | CD | ro | co | co | co | od | ||||||||||||||
| b- | CM | CM | Ш | co | b* | tn | CO | in | CD | in | <D | tn | co | CO | co | co | ||||||
| b- | o | CN | Т“ | b- | Ν' | |||||||||||||||||
| 00 | o | Ш | o | O | n | o | 00 | co | od | od | ||||||||||||
| ь- | CM | b- | tn | CM | co | Ю | CM | tn | co | tn | co | m | co | CO | co | co | ||||||
| m | o | o | •4* | CP | r- | b· | ||||||||||||||||
| co | s | co | o | CO | o | n | 00 | co | od | co | ||||||||||||
| ь· | 4— | in | Ν' | cd | m | CM | in | O) | m | CD | in | ro | co | ¢0 | ro | |||||||
| 3 | o | o | in | tn | tn | Ν' | Ν’ | co | ||||||||||||||
| CM | o | n | b- | Т“ | co | 4- | N* | cn | N* | co | co | co | 00 | |||||||||
| b- | Ν' | (0 | m | m | co | <n | co | b- | b· | co | co | ro | ro | |||||||||
| Φ X | Φ X | φ X | Φ s | Φ X | Φ X | £ X | 3 rc E | X_ | 3 rc E | |||||||||||||
| X | X | X | X | X | X | CQ | J3 | |||||||||||||||
| c a £ o | Φ X X a Φ A | § Q. b X o | Φ I | c o Q. H X o | φ X X 5 rD | онтрол | ъедине | rc o Q. £ n | ъедине | rc o Q. H X n | Φ X X 3 .D | o o | (0 I | 3' след | co X | 3’ след | ||||||
| £ | o | £ | £ | □ | X | υ | Ж | u | £ | O | < | E | E | |||||||||
| rc Φ E | 5 | rc Ф c | Q. > £ | (0 | ||||||||||||||||||
| CM | o | 8 | CL | |||||||||||||||||||
| O ГС | CO c | E β | E Λ | rc X | c A | Ul c | Φ s | |||||||||||||||
| X | £ | F | F | T | F | 2 | 3 | |||||||||||||||
| * | G | b X | b X | X (0 | V“ | b X | UJ | Ф | Q. Φ | |||||||||||||
| Φ X s | (V | Q. | Q. | Ф | Φ | Q. | 1— | C | ||||||||||||||
| o £ | & 01 | X CD CD (j | ΐ | E CO X | S' | E CO X | сек. | E co X | Φ | Ο. Z (0 m τ ID 1 O | ;сек | на n | CM X | _8 | < X o | X Ф E O | Φ (0 | |||||
| s X | (0 c | u. CO Q. | £ 8. | H Q | CD C X | Q. ω ω | 3 CL | SD1; | 3 ex | D2;c | fig a. ΛΟ | ί | ГС <N rag ω Q | UJ 5 | £ o | 3 3 a | j | |||||
| ω | c | E | υ | c | E | и | c | £ < | c | a.< | H | Ct |
ПОВЕДЕНИЕ (резултат)
Таблица 8
Противоприсгьгша активност и странични ефекти на 2-пропил-4-хексинова киселина при 200 mg/kg
| стартов знак | | § § | 0.0039 | 0.0078 | [0Ό039 L | 0.0039 J | 0.0117 j | 6.0117 I | t-Test | j контрол | 0.0266 j | [контрол | 0.0050 j | ||||||||||
| 2 ш (Л | 21.87 | 24.74 | 0.26 | 0.53 | 9.34 | 8.73 | nt co CO | [25.63 1— | 11.83 I | 12.87 | 18.73 | 12.87 | 016 | 0.11 | 0.14 | 0.14 | ||||||
| X | 57.88 | 178.75 | 4.63 | 1.75 | 61.63 | 19.25 L__ | CO co ▼ Φ Т“ | 36.38 | 10 CM N K | 23.50 | 88.13 Ί | 23.50 | 38.84 | __________________________________________________________1 | ^8.36 ! I i | 38.68 | 37.94 | ||||||
| co 0) N | 36 | 200 | tn | Т“ | 90 L | (0 | Т“ a | CO t | 68 | CO Т“ | 89 i | <0 № | 38.8 | 38.4J | 39.4 | 37.8 j | ||||||
| СМ ν· | 90 I | 160 | to | CO | 62 | 25 | o 0) CM | to CM | ,99 1 | 25 | 99 I | 25 | 38.9 | 38.1 I ________________________________I | СМ co co | 38.0 | | ||||||
| σ> b- | 200 | 330 | co | о | CO | o Т“ | o | O | CO | CO 05 CO | 38.5 | 39.1 | 38.4 | |||||||||
| 0) CO b- | 30 | o | 47 | co | o CM Т“ | oo | 47 | co | N NT | co | 38.7 | 37.9 I | 38.4 1 | 37.4 | ||||||||
| co co N | to | 200 | 10 | см co | 10 | o CM | to | CM co | ю | CM 00 | ΙΟ | 39.1 | 38.2 | 38.5 | 38.0 | |||||||
| N co N- | 30 | 160 i | 10 | 10 | ьco | 178 L | nT CM CM | 215 | 107 | CM | bo | 112 | 38.9 I | 38.3 | 38.4 | 38.0 | ||||||
| 10 CO N- | 20 I I_____________________________________________ | |16O I___________________________________________________________________________________________ | IO | Т“ | I65 I | o NT CM | NT | N N. | чт | 77 I . . | O’ | 38.6 | K38.7 | 38.7 | 38.5 | |||||||
| s N- | 04 NT | o T— | 10 | 50 i | ------1 Ο Τ’ | CO Φ CM | o | 107 | o T— | 194 I .. . | o | 38.4 | CO cd co | 38.7 | NT Ν CO | |||||||
| контрол I | съединение | контрол | съединение | контрол | съединение | контрол | съединение | контрол I | съединение | контрол | съединение | o o < 0. | преди аплик. | 13'след аплик. | преди аплик. 1 | 13’след аплик. | ||||||
| o X 5 0 X X | [ЗАПАЛВАНЕ | 5 5 X X 3 Я £ 0 X u <0 c | 0 X Ш <a u ί & E | (ADT.pA) | Сила на пристъпа | о ОТ от | Прод. на пристъп 1 | 8 <0 a от | Прод. на пристъп 2 | SD2;sec. | Прод. на реакция след прекъсване 1 ADD1;sec. | Прод. на реакция след прекъсване 2 ADD2;sec. | Ш c s Ш t< X a 5 h- | Контролен ден | t ф ζ 3 Q. Ф Е Ф (0 X Z S |
ден на експеримента
Както е показано в таблица 9, плазмените лекарствени нива след прилагане на еднакви дози на валпроинова киселина и 2-пропил-4-хексинова киселина са сравними. В допълнение, тестът за лекарствена стабилност показва, че концентрациите на валпроинова киселина и 2-пропил-4-хексинова киселина са 20 mg/ml и съответно 18,5 mg/ml. Освен това няма отбелязана разлика в лекарствените концентрации на двете съединения в разтвора. Предполага се, че разликите в силата на дей5 ствие на двете съединения нямат отношение към разликата в разтворимостта.
ТАБЛИЦА 9
Плазмени лекарствени нива (mg/ml)
| Валпроинова киселина | 2-п-пропил-4-хексинова киселина | |
| 784 | 173.37 | 154.89 |
| 785 | 205.44 | 220.70 |
| 787 | 174.06 | 180.10 |
| 788 | 157.83 | 170.68 |
| 789 | 190.82 | 225.95 |
| 791 | 197.82 | 209.31 |
| 792 | 189.87 | 201.34 |
| 793 | 168.89 | 218.87 |
| средно | 182.26 | 198.37 |
Claims (22)
- Патентни претенции1. Метод за лечение и профилактика на мигрена и афективни заболявания при бозайници, характеризиращ се с това, че се прилага терапевтично ефективно количество 2-п-пропил-4-хексинова киселина или нейна фармацевтично приемлива сол, в който 2-п-пропил-4-хексинова киселина е под формата на рацемат, единичен енантиомер или нерацемична смес от енантиомери.
- 2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединението е (R)-2-npoпил-4-хексинова киселина.
- 3. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединението е (S)-2-nponwi4-хексинова киселина.
- 4. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединението е фармацевтично приемлива сол на 2-пропил-4-хексинова киселина.
- 5. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че съединението е фармацевтично приемлива сол на (К)-2-пропил-4-хексинова киселина.
- 6. Метод съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че съединението е фармацевтично приемлива сол на (S)-2-пропил-4-хексинова киселина.
- 7. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че 2-п-пропил-4-хексиновата киселина се прилага по поне един от методите, избрани от групите на парентерално, орално, интравенозно, интрамускулно, субкутанно и ректално прилагане.
- 8. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че афективното заболяване е биполарно заболяване.
- 9. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че афективното заболяване е остра фаза на маниакално заболяване.
- 10. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че 2-п-пропил-4-хексиновата киселина се използва за профилактика на мигрена.
- 11. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че 2-п-пропил-4-хексиновата киселина се прилага в доза, приблизително от 1 до 60 mg/kg на ден.
- 12. Метод съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че 2-п-пропил-4-хексиновата киселина се прилага в доза около 10-20 mg/kg на ден.
- 13. Метод съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че 2-п-пропил-4-хексиновата киселина се използва за лечение на маниакал но заболяване.
- 14. Метод съгласно претенция 1, характери- зиращ се с това, че 2-п-пропил-4-хексиновата киселина се използва за лечение и/или профилактика на мигрена. 5
- 15. Фармацевтичен състав за лечение и профилактика на мигрена и афективни заболявания, характеризиращ се с това, че съдържа терапевтично ефективно количество 2-п-пропил-4-хексинова киселина или нейна фармацевтично приемлива сол, в който 2-п-пропил-4-хексинова киселина е под формата на рацемат, единичен енантиомер или нерацемична смес от енантиомери.
- 16. Фармацевтичен състав съгласно претенция 15, характеризиращ се с това, че съединението е (Ю-2-пропил-4-хексинова киселина.
- 17. Фармацевтичен състав съгласно претенция 15, характеризиращ се с това, че съединението е (Б)-2-пропил-4-хексинова киселина.
- 18. Фармацевтичен състав съгласно претенция 15, характеризиращ се с това, че съединението е фармацевтично приемлива сол на (R)-2-n-npo пил-4-хексинова киселина.
- 19. Фармацевтичен състав съгласно претенция 15, характеризиращ се с това, че съединението е фармацевтично приемлива сол на (S)2-п-пропил-4-хексинова киселина.
- 20. Фармацевтичен състав съгласно всяка една от претенциите от 15 до 19, характеризиращ се с това, че съставът е под формата на твърда орална дозирана форма, орална течна форма, сух препарат за разтваряне, парентерален разтвор или суспензия и супозитории.
- 21. Фармацевтичен състав съгласно всяка една от претенциите от 15 до 20, характеризиращ се с това, че 2-п-пропил-4-хексиновата киселина се прилага в доза, приблизително от 1 до 60 mg/kg на ден.
- 22. Фармацевтичен състав съгласно всяка една от претенциите от 15 до 20, характеризиращ се с това, че 2-п-пропил-4-хексиновата киселина се прилага в доза около 10-20 mg/kg на ден.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US9028198P | 1998-06-22 | 1998-06-22 | |
| PCT/US1999/014081 WO1999066920A1 (en) | 1998-06-22 | 1999-06-22 | The use of valproic acid analog for the treatment and prevention of migraine and affective illness |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG105163A BG105163A (bg) | 2002-03-29 |
| BG63744B1 true BG63744B1 (bg) | 2002-11-29 |
Family
ID=22222101
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG105163A BG63744B1 (bg) | 1998-06-22 | 2001-01-17 | Използване на аналог на валпроева киселина за лечение и профилактика на мигрена и афективни заболявания |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6268396B1 (bg) |
| EP (1) | EP1089725A1 (bg) |
| JP (1) | JP2002518442A (bg) |
| KR (1) | KR20010071572A (bg) |
| CN (1) | CN1310622A (bg) |
| AU (2) | AU752192B2 (bg) |
| BG (1) | BG63744B1 (bg) |
| BR (1) | BR9911421A (bg) |
| CA (1) | CA2335641A1 (bg) |
| CZ (1) | CZ20004833A3 (bg) |
| HU (1) | HUP0102456A3 (bg) |
| IL (1) | IL140415A0 (bg) |
| MX (1) | MXPA00012808A (bg) |
| NO (1) | NO20006506L (bg) |
| PL (1) | PL345364A1 (bg) |
| SK (1) | SK19992000A3 (bg) |
| TR (2) | TR200003800T2 (bg) |
| WO (1) | WO1999066920A1 (bg) |
| ZA (1) | ZA200007652B (bg) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6104802A (en) | 1997-02-10 | 2000-08-15 | Genesys Telecommunications Laboratories, Inc. | In-band signaling for routing |
| EP1181012B1 (en) | 1999-05-04 | 2004-09-15 | Keith R. Edwards | Intravenous valproate for acute treatment of migraine headache |
| CZ2004266A3 (cs) | 2000-07-21 | 2005-02-16 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Použití derivátů amidů kyseliny valproové a kyseliny 2-valproenové pro léčbu mánie při bipolární poruše |
| AU8830801A (en) * | 2000-08-17 | 2002-02-25 | Teva Pharma | Use of derivatives of valproic acid amides and 2-valproenic acid amides for the treatment or prevention of pain and/or headache disorders |
| US20020103110A1 (en) * | 2001-01-26 | 2002-08-01 | Spitzer A. Robert | System and method for rectal administration of medication for treatment of migraines |
| US7968569B2 (en) * | 2002-05-17 | 2011-06-28 | Celgene Corporation | Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
| US20060247216A1 (en) * | 2002-10-25 | 2006-11-02 | Haj-Yehia Abdullah I | Steroid compounds comprising superoxide dismutase mimic groups and nitric oxide donor groups, and their use in the preparation of medicaments |
| WO2004050084A2 (en) * | 2002-11-29 | 2004-06-17 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Ace-inhibitors having antioxidant and nitricoxid-donor activity |
| WO2004054957A2 (en) * | 2002-12-16 | 2004-07-01 | The University Of British Columbia | Valproic acid analogues and pharmaceutical compositions thereof |
| EP1543831A1 (en) * | 2003-12-18 | 2005-06-22 | Pfizer GmbH Arzneimittelwerk Gödecke | Pregabalin composition |
| WO2006012603A2 (en) * | 2004-07-22 | 2006-02-02 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Analogs of isovaleramide, a pharmaceutical composition including the same, and a method of treating central nervous system conditions or diseases |
| EP1928807A4 (en) * | 2005-09-02 | 2011-05-04 | Picobella Llc | ONCOGENIC REGULATORS RNA FOR DIAGNOSIS AND THERAPY |
| US7459280B2 (en) * | 2006-02-27 | 2008-12-02 | Picobella, Llc | Methods for diagnosing and treating kidney cancer |
| US20080267977A1 (en) * | 2007-04-26 | 2008-10-30 | Friedrich-Alexander University Of Erlangen-Nuremberg | Combined immunological agent and sensitizing agent for the treatment of cancer |
| AU2013257710B2 (en) * | 2012-05-08 | 2016-10-20 | Cellixbio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of neurological disorders |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2442M (fr) | 1962-10-17 | 1964-04-06 | Henry Eugene | L'acide dipropylacétique et ses dérivés en tant que nouveuax médicaments dépresseurs du systeme nerveux central. |
| US3701729A (en) | 1970-06-01 | 1972-10-31 | Tenneco Chem | Oil-soluble mixed copper soap products |
| US3847956A (en) | 1973-04-06 | 1974-11-12 | Us Agriculture | 2-hydroperoxycarboxylic acids and their preparation |
| US3932285A (en) | 1973-10-03 | 1976-01-13 | Tenneco Chemicals, Inc. | Chromium salt compositions and a process for their production |
| US4025649A (en) | 1974-08-19 | 1977-05-24 | Labaz | Acetic acid derivatives having pharmacological activity and compositions containing the same |
| US4129599A (en) | 1975-04-28 | 1978-12-12 | The Board Of Trustees Of Leland Stanford Jr. University | A-Norsteroids |
| JPS5680116A (en) | 1979-12-05 | 1981-07-01 | Sanyo Electric Co Ltd | Manufacture of substrate for magnetic bubble |
| JPH0233704B2 (ja) | 1982-10-07 | 1990-07-30 | Takeda Chemical Industries Ltd | Chikanbinirukarubonsanjudotai |
| FR2599737B1 (fr) | 1986-06-10 | 1989-05-19 | Sanofi Sa | Procede pour la fixation de groupes alkyles, alkenyles, cycloalkyles ou aralkyles sur une chaine carbonee portant un groupement fonctionnel |
| JPH01135740A (ja) | 1987-11-24 | 1989-05-29 | Nippon Mining Co Ltd | 光学活性を有する２―アルキル―１―アルカン酸の製造方法 |
| US5021398A (en) | 1989-10-26 | 1991-06-04 | Amp Incorporated | Method of forming patterned oxide superconducting films |
| US5102913A (en) * | 1991-07-01 | 1992-04-07 | Halikas James A | Treatment for cocaine use employing valproic acid |
| DE4231085A1 (de) | 1992-09-12 | 1994-03-17 | Desitin Arzneimittel Gmbh | VPA-analoge Antiepileptika |
| JPH08501314A (ja) | 1992-09-16 | 1996-02-13 | ジェネンテク，インコーポレイテッド | Ｈｇｆによる肝臓障害に対する保護 |
| WO1994012608A1 (en) | 1992-11-30 | 1994-06-09 | The Procter & Gamble Company | High sudsing detergent compositions with specially selected soaps |
| JP3304459B2 (ja) | 1992-12-18 | 2002-07-22 | 松下電器産業株式会社 | 電解コンデンサ駆動用電解液およびそれを用いた電解コンデンサ |
| TW248552B (bg) | 1993-06-01 | 1995-06-01 | Onoda Yakuhin Kogyo Kk | |
| US5503830A (en) | 1993-09-10 | 1996-04-02 | Petrovax, L.L.C. | Compounds having immunostimulating activity and methods of use thereof |
| WO1995033044A1 (en) | 1994-05-27 | 1995-12-07 | The Procter & Gamble Company | Liquid laundry detergent compositions comprising specially selected soaps |
| US5681854A (en) | 1995-11-22 | 1997-10-28 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of aliphatic carboxylic acid derivatives in ophthalmic disorders |
| IT1283489B1 (it) | 1996-07-23 | 1998-04-21 | Chiesi Farma Spa | Ammidi di alfa-amminoacidi,loro preparazione e loro impiego terapeutico |
-
1999
- 1999-06-22 TR TR2000/03800T patent/TR200003800T2/xx unknown
- 1999-06-22 HU HU0102456A patent/HUP0102456A3/hu unknown
- 1999-06-22 CA CA002335641A patent/CA2335641A1/en not_active Abandoned
- 1999-06-22 SK SK1999-2000A patent/SK19992000A3/sk unknown
- 1999-06-22 PL PL99345364A patent/PL345364A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-06-22 CZ CZ20004833A patent/CZ20004833A3/cs unknown
- 1999-06-22 CN CN99808955A patent/CN1310622A/zh active Pending
- 1999-06-22 IL IL14041599A patent/IL140415A0/xx unknown
- 1999-06-22 AU AU47071/99A patent/AU752192B2/en not_active Ceased
- 1999-06-22 US US09/337,986 patent/US6268396B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-22 MX MXPA00012808A patent/MXPA00012808A/es unknown
- 1999-06-22 BR BR9911421-6A patent/BR9911421A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-06-22 KR KR1020007014630A patent/KR20010071572A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-06-22 JP JP2000555606A patent/JP2002518442A/ja active Pending
- 1999-06-22 WO PCT/US1999/014081 patent/WO1999066920A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-06-22 EP EP99930555A patent/EP1089725A1/en not_active Withdrawn
- 1999-06-27 TR TR2001/03249T patent/TR200103249T2/xx unknown
- 1999-06-28 AU AU52071/99A patent/AU5207199A/en not_active Abandoned
-
2000
- 2000-12-19 ZA ZA200007652A patent/ZA200007652B/en unknown
- 2000-12-20 NO NO20006506A patent/NO20006506L/no not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-01-17 BG BG105163A patent/BG63744B1/bg unknown
- 2001-04-23 US US09/840,376 patent/US6458840B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL345364A1 (en) | 2001-12-17 |
| WO1999066920A1 (en) | 1999-12-29 |
| CA2335641A1 (en) | 1999-12-29 |
| HUP0102456A3 (en) | 2003-07-28 |
| IL140415A0 (en) | 2002-02-10 |
| CN1310622A (zh) | 2001-08-29 |
| HUP0102456A2 (hu) | 2001-10-28 |
| MXPA00012808A (es) | 2002-04-24 |
| US20010031789A1 (en) | 2001-10-18 |
| BG105163A (bg) | 2002-03-29 |
| US6268396B1 (en) | 2001-07-31 |
| AU5207199A (en) | 2000-01-24 |
| JP2002518442A (ja) | 2002-06-25 |
| SK19992000A3 (sk) | 2001-08-06 |
| AU752192B2 (en) | 2002-09-12 |
| KR20010071572A (ko) | 2001-07-28 |
| NO20006506L (no) | 2001-02-21 |
| BR9911421A (pt) | 2001-03-27 |
| EP1089725A1 (en) | 2001-04-11 |
| CZ20004833A3 (cs) | 2002-01-16 |
| TR200003800T2 (tr) | 2001-06-21 |
| AU4707199A (en) | 2000-01-10 |
| NO20006506D0 (no) | 2000-12-20 |
| ZA200007652B (en) | 2002-03-19 |
| US6458840B2 (en) | 2002-10-01 |
| TR200103249T2 (tr) | 2002-05-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3693258B2 (ja) | イソブチルｇａｂａまたはその誘導体を含有する鎮静剤 | |
| CA2498260C (en) | Pharmaceutical formulations of modafinil | |
| KR100785182B1 (ko) | 수면 장애를 위한 가바펜틴 유사체 | |
| KR100557852B1 (ko) | 이통증 또는 다른 여러가지 타입의 만성동통 또는 환상통을 치료하는데 쓰이는 의약 조성물 | |
| BG63744B1 (bg) | Използване на аналог на валпроева киселина за лечение и профилактика на мигрена и афективни заболявания | |
| US20020058656A1 (en) | Triple drug therapy for the treatment and prevention of acute or chronic pain | |
| US20040029941A1 (en) | Zonisamide use in obesity and eating disorders | |
| CA2586975A1 (en) | Method for treatment of movement disorders | |
| AU2008220668A1 (en) | Treatment of anxiety disorders with minocycline | |
| CZ297284B6 (cs) | Farmaceutiký prostredek pro lécbu syndromu neklidných nohou | |
| HUE033180T2 (en) | Peptide compounds for the treatment of difficult to cure epileptic diseases | |
| RU2166318C2 (ru) | Флюпиртин - действующее вещество медицинских и фармакологических средств с активностью антагониста эксайторных аминокислот | |
| EA019354B1 (ru) | Применение димирацетама для лечения хронической боли | |
| PT1274414E (pt) | Administração nasal de metoclopramida para o tratamento de gastroparesia | |
| ES2390225T3 (es) | Combinación del analéptico modafinilo y de un antidepresivo para el tratamiento de la depresión | |
| US7915262B2 (en) | Combination preparations comprising SLV308 and a dopamine agonist | |
| MXPA06015196A (es) | Tratamiento del dolor neuropatico, la fibromialgia o la artritis reumatoide. | |
| TW200528098A (en) | Treatment of insomnia in human patients | |
| EP2035002A1 (en) | Combination preparations comprising slv308 and a l-dopa | |
| EP2891491A1 (en) | Use of (r)-phenylpiracetam for the treatment of sleep disorders | |
| CN118286197A (zh) | 瑞替加滨与（+）-冰片的组合物在抗癫痫中的应用 | |
| JPH0645539B2 (ja) | 鎮痛剤 | |
| JP2003525241A (ja) | 機能性胃腸疾患治療用トラマドール | |
| US20100152231A1 (en) | Compositions Useful For Treating Irritable Bowel Syndrome |