JP2003525241A - 機能性胃腸疾患治療用トラマドール - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 過敏な腸管症候群のような機能性胃腸疾患の治療のための薬学的製剤を製造するに際してトラマドールまたは薬学的に許容可能なその塩を使用する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明が属する技術分野） 本発明は機能性胃腸（ＧＩ：gastrointestinal）疾患、特に過敏な腸管症候群
（ＩＢＳ：irritable bowel syndrome）の治療に関する。特に、本発明はこのよ
うな疾患の治療のためのトラマドール含有薬学的製剤およびこのような製剤の製
造にトラマドールを使用することに関する。

【０００２】 （従来の技術） トラマドール（２─［（ジメチルアミノ）メチル］─１─（３─メトキシフェ
ニル）シクロヘキサノールは非麻薬性アヘン様鎮痛剤であり、１９６０年代に最
初に開示された（参照：英国特許第９９７３９９号明細書）。それは１９７７年
にドイツで先ず販売され、次第に種々の国々に拡がり、１９８０年までに合計で
３４の、即時放出の経口的なおよび注射可能な形態の、種々のトラマドールの処
方が市場に出た。

【０００３】 １９９６年にトラマドール含有制御下放出製剤が導入された。例えば、Mundip
harma GmbHのTRAMUNDIN RETARDカプセル、Grunenthal GmbHのTRAMAL LONG 100
タブレットおよびG D Searle & Co. Ltd.のZYDOL SR タブレットである。種々の
トラマドール製剤が使用される唯一の医療適用は激しい痛みの緩和であった。

【０００４】 トラマドール製剤を用いた痛み治療の間殆ど普通に生じる有害な副作用が胃腸
不調であることが報告された。トラマドールによる痛み治療を開始した初期に１
／３〜１／２の患者が吐き気および嘔吐にみまわれる。

【０００５】 殆どの普通の機能性ＧＩ疾患は過敏な腸管症候群であり、非心臓性胸痛である
。一般的な人口の１５〜２０％がいつかＩＢＳに見舞われると見積もられる。

【０００６】 機能性ＧＩ疾患は、胃腸機能の混乱を伴い、組織的または肉体的不調の証拠が
ないので、診察が困難である。ＩＢＳの診断の確認には決まった試験が利用でき
ない。しかし、診断的評価は結腸癌のような他の潜在的な原因やクローン病また
は潰瘍性大腸炎のような炎症性の腸管疾患を排除するためにしばしば行われる。

【０００７】 機能性ＧＩ疾患は一群の症候群により定義され診断される。例えば、ＩＢＳは
断続的な腹部の痛みと下痢、便秘、またはその両方との組み合わせにより特徴付
けられる。主な症状は痛みであり、これは食べた後にしばしば始まり、排便によ
りおさまる。腹部膨満（鼓腸）が普通である。他の症状は鼻汁の通過と不完全な
排便感である。診療的研究によりＩＢＳが完全はＧＩ領域に影響する疾患である
ことがわかった。

【０００８】 ＩＢＳ症候群は慢性的であり、回復したり再発したりする。これはストレス、
食物毒、または抗生物質により生じる腸管フローラにおける変化により引き起こ
される。これらは不快であり、不快感は疾患の重さに依存し、不便さから激しい
困難さまで範囲がある。これらの激しい症状のために、ＩＢＳは状態が衰弱する
点で生活の質の低下を引き起こす。

【０００９】 ＩＢＳは構造的、生化学的、または感染的異常によって引き起こされるのでは
ない。心理的要因が重要であると考えられ、より最近では特定の食物に対する不
寛容さが関係してきた。

【００１０】 ＩＢＳの患者は内臓の感受性が高く、問題の少なくとも一部は内臓から脳へ情
報を運ぶ神経、つまり求心性ニューロンが受けた刺激により生成されるべき応答
より多くの応答を引き起こすためである。この結果、無痛の刺激が痛みとして受
け取られることになる（内臓の痛覚過敏）。抗鬱薬は脊髄レベルにおいて痛覚に
影響すると考えられ、ＩＢＳ治療において使用される。抗鬱薬イミプラミンは内
臓通過時間を長くすることがわかった。

【００１１】 また、ＩＢＳは異常な内臓運動性、つまり下痢、便秘、痙攣を引き起こす内臓
の高まったまたは不規則な筋肉運動により特徴付けられる。

【００１２】 現れた症状に応じて使用される治療は、食物繊維つまりオオバコハスク、ロペ
ラミドのような抗痢薬、浸透性下剤、ヒヨスチアミンおよびジサイクロミンのよ
うな鎮痙剤、および食物不寛容が疑われる場合には食物監視を含む。

【００１３】 激しい痛みを伴う患者に対して、メベベリン（平滑筋に作用する）を指示する
ことが普通である。しかし、結果はしばしば失望させるものであり、これにより
上記の抗鬱薬のような多くの不確かな価値の他の治療を試みることになる。これ
らは内臓から脳への痛みのシグナルの伝達を阻止すると考えられ、鬱病の治療に
対して投与される量より少ない投与量のときに有効な場合がある。 機能的ＧＩ疾患に対する満足のいく治療が現在はない。

【００１４】 （発明の目的） 本発明の目的は、機能性ＧＩ疾患の治療に対する代替治療を提供することであ
る。

【００１５】 （発明の概要） 本発明の一観点において、我々は、機能性胃腸疾患治療用薬剤の製造にトラマ
ドールを使用することを提供する。時に好ましい態様では、トラマドールは過敏
な腸管症候群の治療用薬剤の製造に使用される。

【００１６】 さらに、本発明の別の観点において、我々は、機能性胃腸疾患、特に過敏な腸
管症候群を罹患する患者におけるこれらの疾患の治療に使用するための、トラマ
ドール含有薬学的製剤を提供する。

【００１７】 本発明の機能性ＧＩ疾患の治療において、トラマドールは、１日当たり、１０
〜８００ｍｇ、特に１０〜４００ｍｇ、例えば２５〜８００ｍｇまたは２５〜４
００ｍｇの量で使用される。他の適切な投与量範囲は、１日当たり５０〜８００
ｍｇまたは５０〜４００ｍｇである。本発明の好ましい実施において、１日の合
計投与量は、１０〜２００ｍｇ、例えば２５〜２００ｍｇ、好ましくは、２５〜
１００ｍｇ、例えば２５〜５０ｍｇまたは５０〜１００ｍｇである。標準的なま
たは即時の放出投与形態においては、この投与量は、１日を通した間隔で、３回
、４回または６回に等しく分割して投与される。制御下放出形態においては、１
回の投与、または間隔を開けて２回に分けて投与される。

【００１８】 本発明の実施において、適切な制御下放出投与量形態である、例えば錠剤およ
びカプセルを例えば欧州特許出願公開第０６２４３６６号明細書および米国特許
第５９５５１０４号明細書に記載の方法にしたがって製造できる。参照して、こ
れらの開示内容を参照して取り込む。

【００１９】 標準的放出投与量形態である錠剤、カプセルおよびドロップは、レミングトン
の薬学科学（Remington’s Pharmaceutical Science）第１６版、１９８０年に
記載の技術において従来的に使用される方法により製造可能である。

【００２０】 さらに、本発明では、薬剤の吸収が舌下的または粘膜通過的に起こる、即時ま
たは急速な放出処方の使用も考えられる。これは例えば米国特許第５７３８８７
５号明細書に記載された方法により調製可能である。

【００２１】 トラマドールは４つの特徴的な化学構造を有する。２つの幾何異性体（ジアス
テレオ異性体または立体異性体）、シス−トラマドールおよびトランス−トラマ
ドールがあり、それぞれに２つの光学異性体（エナンチオマー）がある。現在市
販のトラマドールは（１ＲＳ、２ＲＳ）−トラマドールであり、個々の光学異性
体は、（１Ｒ，２Ｒ）−トラマドールまたは（１Ｒ、２Ｒ）−ジメチルアミノメ
チル−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノールおよび（１Ｓ，２Ｓ）
−トラマドールまたは（１Ｓ、２Ｓ）−ジメチルアミノメチル−１−（３−メト
キシフェニル）シクロヘキサノールであり、これらが主な幾何異性体を表し、こ
れらと共に少量の２つの他の光学異性体の混合物を伴う。

【００２２】 一般にトラマドール中の少量の不純物として見いだされる他の幾何異性体は、
（１ＲＳ、２ＳＲ）−トラマドールである。したがって、この幾何異性体の個々
の光学異性体は（１Ｒ、２Ｓ）−トラマドールまたは（１Ｒ、２Ｒ）−２−ジメ
チルアミノメチル−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノールおよび（
１Ｓ、２Ｒ）−トラマドールまたは（１Ｓ、２Ｒ）−２−ジメチルアミノメチル
−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノールである。

【００２３】 本発明はトラマドール、すなわち少量の（１ＲＳ，２ＳＲ）−トラマドールを
含む（１ＲＳ，２ＲＳ）−トラマドールの現在市販されている形態での使用だけ
でなく、個々のジアステレオ異性体および個々のエナンチオマーの使用も包含す
る。本明細書中で「トラマドール」とは、特に別の記載が無い限り、幾何異性体
または個々の幾何異性体または個々のエナンチオマーまたはこれらの組み合わせ
を意味するものとする。

【００２４】 現在市販されている形態でトラマドールを使用することが好ましい。つまり、
それは少量の（１ＲＳ、２ＳＲ）−トラマドールを伴う（１ＲＳ、２ＲＳ）−ト
ラマドール、または（１Ｒ、２Ｒ）−トラマドールまたは（１Ｓ、２Ｓ）−トラ
マドールである。

【００２５】 個々のジアステレオ異性体およびエナンチオマーの調製法は知られている。例
えば、ジアステレオ異性体は古典的な方法を使用して分離可能である。それは例
えば分別結晶化またはシリカまたはアルミナカラムでのクロマトグラフィーであ
る。エナンチオマーの分離は分別結晶化により行われる（参照：例えば、Elsing
ら、「Journal of Chromatography」 612,(1993 )223 および Elsingら[Arch.
Pharama」, 324(1991)719 )。このような分離はキラル補助基を使用して行われ
る。

【００２６】 本発明の別の観点から、我々は機能性胃腸疾患、特に過敏な腸管症候群を治療
する方法を提供する。この方法は、前記疾患に罹患した患者に上記本発明の薬学
的製剤を投与することから構成せれる。

【００２７】 本発明の実施の別の観点において、非心臓性胸痛に関連した疝痛性痙攣が改善
される。さらに別の本発明の観点から、上記ＩＢＳに関連した１つまたはそれ以
上の症候群が改善または減少される。

【００２８】 本発明は、同時かまたは続けて投与することにより、または好ましくは、結合
製剤の形態で、別の治療薬と組み合わせたトラマドールの投与にも拡張される。
ＩＢＳの治療に対してトラマドールと普通に組み合わせる薬剤分類を、可能性あ
る適切な化合物の例示と共に以下に示す。

【００２９】 ＊抗嘔吐作用剤─例えばグラニセトロン、トロピセトロン、プロクロルペラジン
＊鎮痙剤および内臓運動を変える他の薬剤─例えばメベベリン塩酸塩、アルベリ
ンクエン酸塩 ＊ガストロプロカイネティクスおよび運動性刺激薬─例えばメトクロプラミド、
ドンペリドン、シサプリド、 ＊下剤─例えばビサコジル、ラクツロース ＊鎮痛薬─例えばパラセタモール、デキストロプロポキシフェン、ジヒドロコデ
イン ＊抗鬱薬─例えばアミトリプチリン塩酸塩、ネファゾドン（nefazodone）、セル
トラリン(sertraline)、ベンラファクシン(venlafaxine) ＊抗不安薬─例えばジアゼパム、ブスピロン、ロラゼパム ＊止下痢剤─例えばロペラミド塩酸塩、コデイン ＊整腸剤─例えば活性化ジメチコーン 第１の候補としてはメベベリン塩酸塩であり、典型的には１３５ｍｇの投与量で
ある。

【００３０】 （実施例） 実施例１ 激しい継続性の腹痛を伴った長期間の慢性的な難治性の下痢を患う３１才の女
性を５０ｍｇの標準的な放出トラマドール塩酸塩製剤を１日に２回投与して治療
した。彼女の状態は痛みのない正常な腸管運動に変化した。 実施例２ 腹部の痛みと下痢を患う２７才の女性は５０ｍｇの標準的な放出トラマドール
を１日に２回投与する治療の後痛みから開放され正常な腸管運動になった。唯一
の副作用な眠気であったが規則的な薬剤の投与は不要であった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/10 Ａ６１Ｐ 1/10 1/12 1/12 1/14 1/14 29/00 29/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA36 AA53 BB01 CC01 CC16 FF68 4C084 AA19 MA02 MA35 MA37 MA52 NA14 ZA082 ZA662 ZA682 ZA722 4C206 AA01 AA02 FA08 KA01 MA01 MA02 MA04 MA55 MA57 MA72 NA14 ZA08 ZA66 ZA68 ZA72

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 機能性胃腸疾患の治療に対する薬学的調製法におけるトラマドー
   ルまたは薬学的に許容可能なその塩の使用。
2. 【請求項２】 前記機能性胃腸疾患が過敏な腸管症候群である請求項１記載の使
   用。
3. 【請求項３】 前記トラマドールまたは薬学的に許容可能なその塩が、任意に少
   量の（１ＲＳ、２ＳＲ）−トラマドールを伴った、（１ＲＳ，２ＲＳ）−トラマ
   ドールまたは薬学的に許容可能なその塩である請求項１または２記載の使用。
4. 【請求項４】 前記トラマドールまたは薬学的に許容可能なその塩がエナンチオ
   マーのうちの１つの形態である請求項１または２記載の使用。
5. 【請求項５】 前記薬学的に許容可能な塩がトラマドール塩酸塩である請求項１
   〜４のうちいずれか１項に記載の使用。
6. 【請求項６】 前記薬剤が錠剤またはカプセルのような単位投与量形態である請
   求項１〜５のうちいずれか１項に記載の使用。
7. 【請求項７】 前記単位投与量形態が標準的放出投与量形態である請求項６記載
   の使用。
8. 【請求項８】 前記単位投与量形態が制御下放出投与量形態である請求項６記載
   の使用。
9. 【請求項９】 前記トラマドールが１日あたり１０〜４００ｍｇ（トラマドール
   塩酸塩として計算）の量で投与される請求項１〜８のうちいずれか１項に記載の
   使用。
10. 【請求項１０】 前記トラマドールが１日あたり５０〜２００ｍｇ（トラマドー
    ル塩酸塩として計算）の量で、好ましくは２５〜１００ｍｇ（トラマドール塩酸
    塩として計算）の量で、投与される請求項１〜９のうちいずれか１項に記載の使
    用。
11. 【請求項１１】 前記トラマドールが１日あたり５０〜１００ｍｇ（トラマドー
    ル塩酸塩として計算）の量で投与される請求項１〜１０のうちいずれか１項に記
    載の使用。
12. 【請求項１２】 前記トラマドールと別の治療薬とを組み合わせて投与する請求
    項１〜１１記載のうちいずれか１項に記載の使用。
13. 【請求項１３】 前記トラマドールおよび別の治療薬が１つの結合製剤である請
    求項１２記載の使用。
14. 【請求項１４】 機能性胃腸疾患、特に過敏な腸管症候群の治療法であって、請
    求項１〜１３のうちいずれか１項に記載の薬学的製剤を前記疾患に罹患した患者
    に投与することから構成される方法。
15. 【請求項１５】 機能性胃腸疾患、特に過敏な腸管症候群に罹患した患者に、こ
    れらの疾患の治療に使用するための、トラマドール含有薬学的製剤。
16. 【請求項１６】 別の治療薬をさらに含有する請求項１５記載の薬学的製剤。