TW202038955A - 用於治療多巴胺性cns病症之ly3154207劑量療法 - Google Patents

用於治療多巴胺性cns病症之ly3154207劑量療法 Download PDF

Info

Publication number
TW202038955A
TW202038955A TW108146071A TW108146071A TW202038955A TW 202038955 A TW202038955 A TW 202038955A TW 108146071 A TW108146071 A TW 108146071A TW 108146071 A TW108146071 A TW 108146071A TW 202038955 A TW202038955 A TW 202038955A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
patient
dose
pharmaceutical composition
day
dopamine
Prior art date
Application number
TW108146071A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI831896B (zh
Inventor
凱文 麥可 畢藍
克麗絲汀娜 瑪麗 基利
謝爾 安德斯 伊凡 斯文松
Original Assignee
美商美國禮來大藥廠
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商美國禮來大藥廠 filed Critical 美商美國禮來大藥廠
Publication of TW202038955A publication Critical patent/TW202038955A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI831896B publication Critical patent/TWI831896B/zh

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本發明係關於使用LY3154207(亦描述為2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羥基甲基)-5-(3-羥基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]乙酮)及/或其醫藥組合物來治療多巴胺性中樞神經系統病症之劑量療法及方法。本劑量療法方法之多巴胺性CNS病症包括帕金森氏病(Parkinson's Disease)、阿茲海默氏症(Alzheimer's Disease)、路易體性癡呆(Lewy body dementia；LBD)、血管性癡呆、精神分裂症、ADHD、抑鬱症、自閉症、慢性肌肉骨骼痛、肌肉纖維痛、認知障礙症、睡眠失調症、日間過度嗜睡、嗜睡症、輪班工作障礙、創傷性腦損傷、慢性創傷性腦病、肥胖與食慾調節、情緒障礙、昏睡、冷漠及成癮症。

Description

用於治療多巴胺性CNS病症之LY3154207劑量療法
本發明係關於使用LY3154207 (亦描述為2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羥基甲基)-5-(3-羥基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]乙酮)及/或其醫藥組合物來治療多巴胺性中樞神經系統病症之劑量療法及方法。本劑量療法方法之多巴胺性CNS病症包括帕金森氏病(Parkinson's Disease)、阿茲海默氏症(Alzheimer's Disease)、路易體性癡呆(Lewy body dementia；LBD)、血管性癡呆、精神分裂症、ADHD、抑鬱症、自閉症、慢性肌肉骨骼痛、肌肉纖維痛、認知障礙症、睡眠失調症、日間過度嗜睡、嗜睡症、輪班工作障礙、創傷性腦損傷、慢性創傷性腦病、肥胖與食慾調節、情緒障礙、昏睡、冷漠及成癮症。
路易體性癡呆(LBD)為其中路易體(α-突觸核蛋白之異常沈積)積聚於調節行為、認知及運動之大腦區域中的漸進性大腦病症。LBD為涵蓋兩種相關病症之總括術語：帕金森氏病癡呆症(PDD)及路易體癡呆(DLB)。患有LBD之人可受到諸多涵蓋認知、運動、睡眠、情緒、行為及自主神經功能障礙之症狀的影響。帕金森氏病(PD)為由多巴胺性神經元之功能障礙及/或損耗及產生的正常多巴胺信號傳導之干擾所引起的多巴胺性CNS病症之公認實例。PD為由於大腦黑質區域中多巴胺性神經元之退化及引起紋狀體中多巴胺水準減少之路易體形成所導致的漸進性神經退化性運動障礙。PD表現出震顫以及其他運動症狀(例如運動不能及動作遲緩，維持平衡之能力減弱)及非運動症狀(例如認知障礙、睡眠失調、冷漠及抑鬱症)。執行功能、視覺空間識別、注意力缺乏，以及記憶及語言缺陷為受影響最頻繁之描述認知區域且被認為與額葉皮質紋狀體區多巴胺不足相關，且在PD診斷時在15%至20%之個體中觀測到早期跡象。經報導在30%患有PD之個體中存在與PD相關之癡呆症，且發病率隨疾病進展而增加，並具有最高78%之終身風險。PD之標準治療劑為乙醯膽鹼酯酶抑制劑(AChEI)，諸如雷斯替明(rivastigmine)，其在具有中等療效之個體子組中提供臨床益處，但可能與運動副作用相關。雷斯替明為目前唯一經審批通過的針對與帕金森氏病相關之輕度至中度癡呆症的的治療劑。因此，由於PDD導致的PD及認知障礙之有效、安全且臨床上良好耐受的改善治療劑仍未滿足醫學需要。
亦在患有阿茲海默氏症(AD)之個體中觀測到多巴胺不足。AD為導致個體中伴有記憶喪失之特徵症狀的認知及行為功能緩慢衰退的與年齡相關之神經退化病症。目前用於治療AD之可用療法在輕度至中度AD患者中具有治療認知障礙之中等益處，及針對其他症狀的有限益處或無益處，該等其他症狀諸如失眠症、抑鬱症狀、日間警覺、冷漠、睡眠中斷、記憶障礙、執行功能(計劃/實施任務)及幻覺。另外，AD及相關認知障礙之有效、安全且臨床上良好耐受的改善治療劑仍未滿足醫學需要。
多巴胺受體D1亞型(D1)為中樞神經系統中之最充足的多巴胺受體，且在多個CNS功能(包括運動活性、獎勵及認知功能)中發揮重要作用。前額葉皮層中之D1受體對於認知而言至關重要。D1受體介導之乙醯膽鹼在不同大腦區域中釋放，尤其包括海馬區，且皮質神經元之樹突棘上的D1受體對於完好的工作記憶、注意力及執行功能而言極其重要。多年來，已嘗試藉由直接D1受體促效劑調節多巴胺性CNS病症中之多巴胺信號傳導，但各種D1促效劑因缺乏療效、安全性、耐受性而達成非常有限的成效，尤其包括不可接受的不良作用已限制此類藥劑之效用。此外，D1促效劑具有關於認知指標之鐘形劑量反應曲線，此使得臨床使用變得複雜且混亂。因此，研發臨床上適用之直接D1受體促效劑的先前努力在很大程度上係不成功的，此係由於受體脫敏作用、較差的ADME/PK特性及劑量限制副作用，諸如低血壓。直接作用多巴胺療法在效用方面亦為有限的，此部分係由於與高劑量相關之認知障礙、癲癇發作風險及耐受性發展。因此，對於帕金森氏病及其他多巴胺性CNS病症之安全、有效且臨床上可耐受的治療劑，仍存在大量未滿足的需求。
LY3154207為多巴胺D1受體正向立體異位調節劑(D1 PAM)，且代表癡呆症及其他多巴胺性CNS病症之可能的首創新藥治療劑。LY3154207 (CAS註冊號1638667-79-4)可化學地描述為2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羥基甲基)-5-(3-羥基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]乙酮，且在結構上可表示為：
Figure 02_image001
LY3154207之適用形式包括結晶型(參見WO 2017/070068)，及共結晶型，包含2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羥基甲基)-5-(3-羥基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]乙酮及4-羥基苯甲酸(CAS註冊號1638669-32-5) (參見WO 2014/193781)。作為正向立體異位調節劑，亦稱作多巴胺D1受體亞型之「增強劑」，LY3154207對於D1具有高選擇性。LY3154207展示D1受體之極弱的直接促效作用，且僅在存在多巴胺之情況下為活性的，且認為其依賴於內源性張力並經受正常的反饋控制。因此，LY3154207代表一種調節其中D1信號傳導可能缺乏之PD、AD及其他多巴胺性CNS病症中之D1信號傳導路徑的創新藥理學藥劑及途徑。
LY3154207具有不同於其他多巴胺性藥劑(諸如直接D1受體促效劑)之作用機制。LY3154207結合於D1受體之胞內環2上新發現的異位結合位點，其中其增加多巴胺對於D1受體之親和力。迄今為止，文獻檢索表明尚未公佈針對任何D1 PAM藥劑的人類臨床研究。由於正常生理學及臨床疾病中多巴胺性信號傳導之複雜性且缺乏D1正位性促效劑之臨床藥理學引導，對於D1 PAM之臨床劑量療法，仍存在未滿足的重要需求。特定言之，對於用於治療PD、AD及其他多巴胺性CNS病症的提供有效、安全及臨床上可耐受藥理學功效之組合特徵的LY3154207臨床劑量療法，仍存在未滿足的需求。
本發明提供使用LY3154207及/或其醫藥組合物治療多巴胺性中樞神經系統病症的臨床治療劑量療法及方法。如本文所定義之多巴胺性中樞神經系統病症為選自由以下組成之群中的一者：路易體性癡呆(LBD)、帕金森氏病、阿茲海默氏症、血管性癡呆、精神分裂症、ADHD、抑鬱症、自閉症、慢性肌肉骨骼痛、肌肉纖維痛、認知障礙症、睡眠失調症、日間過度嗜睡、嗜睡症、輪班工作障礙、創傷性腦損傷、慢性創傷性腦病、肥胖症與食慾調節、情緒障礙、昏睡、冷漠及成癮症。在本發明之劑量療法中，且如本文中所使用，LY3154207為呈任何形式之2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羥基甲基)-5-(3-羥基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]乙酮，且包括其結晶型及共結晶型，尤其苯甲酸共結晶型，及/或包含此等藥劑之醫藥組合物。本發明提供一種使用LY3154207治療患者之多巴胺性中樞神經系統病症的方法，其包含每天向該患者投與為約0.5 mg至約75 mg劑量，每天至多最大總劑量為75 mg之LY3154207或其醫藥組合物。本發明進一步提供一種使用LY3154207治療患者之多巴胺性中樞神經系統病症的方法，其包含每天向該患者投與約0.5 mg至約15 mg劑量，每天至多最大總劑量為15 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
LY3154207及在本文中稱作DPTQ之相關D1 PAM化合物已在靈長類及/或人類健康志願者及PD患者之I期研究中研究，且LY3154207已進入帕金森氏病癡呆症(稱為PRESENCE，NCT03305809)之II期臨床研究。包括實例1 (LY3154207之I期臨床研究)及實例2 (成年恆河猴之空間工作記憶)中所述之彼等的研究已得到以下構思：LY3154207在根據本發明之劑量療法使用時可誘導多巴胺性CNS病症之出人意料地經標記之體徵及症狀改善，諸如PD或AD癡呆症之治療、認知增強，及/或睡眠或食慾調節。因此，當根據本劑量療法使用時，LY3154207提供以一方式改良多巴胺D1信號傳導之手段，該方式經認為在多種多巴胺性CNS病症中提供有效、安全且臨床上可耐受的治療療法。
本發明之劑量療法實施提供出人意料且不可預測之優勢的方法。特定言之，多巴胺性CNS患者需要避免顯著的失眠程度或風險、躁動及/或非所需心臟血管作用，諸如脈搏及血壓升高，而同時需要有利的LY3154207活性之益處，諸如機警性、食慾調節及/或促認知或運動控制功效。已出乎意料地發現LY3154207在多巴胺性CNS病症中之臨床上適用且合乎需要的功效，諸如促認知功效、運動功能恢復、食慾下降及機警性或不眠症，實際上可藉由使用本發明之臨床劑量療法與某些非所需功效分隔開。
因此，本發明提供每天投與LY3154207之某些臨床劑量療法以使得多巴胺性中樞神經系統病症患者將具有其多巴胺性中樞神經系統病症之跡象及症狀緩解，同時避免將搶佔此等臨床益處的其他D1 PAM作用。此外，本發明提供長期每天投與LY3154207以使得多巴胺性中樞神經系統病症患者將能夠進一步利用在本發明之療法內的更低或更高劑量之LY3154207，使得個別患者獲得有效的症狀緩解同時避免非所需功效。
舉例而言，患者可得益於本發明之劑量療法，其中不眠症及/或食慾下降功效可藉由採用更高劑量，至多每天75 mg之LY3154207來最大化。在另一實施例中，每天至多15 mg LY3154207之低劑量療法提供患者得益於認知增強功效同時不經歷過量的喚醒促進、躁動及/或非所需食慾不振的方式。一般而言，本發明之劑量療法提供患者得益於D1 PAM活性，同時避免已在臨床上觀測到的某些非所需不利的心臟血管活性的方式，且可表示D1 PAM作為一類別之靶向藥理學。此外，本發明之劑量療法提供治療患有多巴胺性CNS病症之患者，同時降低與Cyp3A4抑制劑之藥物-藥物相互作用風險的方式。
因此，本發明提供向患有多巴胺性中樞神經系統病症之患者每天經口投與LY3154207之劑量療法，該劑量療法使用下文詳細描述的一些特定劑量之LY3154207。
在一實施例中，本發明提供一種使用LY3154207治療患者之多巴胺性中樞神經系統病症的方法，其包含每天向該患者投與約0.5 mg至約75 mg劑量，每天至多最大總劑量為75 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
在一實施例中，本發明提供一種使用LY3154207治療患者之多巴胺性中樞神經系統病症的方法，其包含每天向該患者投與約0.5 mg至約15 mg劑量，每天至多最大總劑量為15 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
在一實施例中，本發明提供一種使用LY3154207治療患者之多巴胺性中樞神經系統病症的方法，其包含每天向該患者投與劑量選自由以下組成之群的LY3154207或其醫藥組合物：0.5 mg、1 mg、2 mg、3 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、30 mg、50 mg及75 mg。
在一實施例中，本發明提供一種使用LY3154207治療患者之多巴胺性中樞神經系統病症的方法，其包含每天向該患者長期投與約0.5 mg至約75 mg劑量，每天至多最大總劑量為75 mg之LY3154207或其醫藥組合物，其中該患者經治療至少連續21天。
在一實施例中，本發明提供一種使用LY3154207治療患者之多巴胺性中樞神經系統病症的方法，其包含每天向該患者長期投與約0.5 mg至約15 mg劑量，每天至多最大總劑量為15 mg之LY3154207或其醫藥組合物，其中該患者經治療至少連續21天。
在一實施例中，本發明提供一種使用LY3154207治療患者之多巴胺性中樞神經系統病症的方法，其包含每天向該患者長期投與每天劑量選自由以下組成之群的LY3154207或其醫藥組合物：0.5 mg、1 mg、2 mg、3mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、30 mg、50 mg及75 mg，其中該患者經治療至少連續21天。
在一實施例中，本發明提供一種使用LY3154207治療患者之多巴胺性中樞神經系統病症的方法，其包含每天向該患者投與約0.5 mg至約75 mg劑量，每天至多最大總劑量為75 mg之LY3154207或其醫藥組合物，其中該多巴胺性中樞神經系統病症係選自由以下組成之群：路易體性癡呆(LBD)、帕金森氏病、阿茲海默氏症、血管性癡呆、精神分裂症、ADHD、抑鬱症、自閉症、慢性肌肉骨骼痛、肌肉纖維痛、認知障礙症、日間過度嗜睡、嗜睡症、輪班工作障礙、創傷性腦損傷、慢性創傷性腦病、肥胖症與食慾調節、情緒障礙、昏睡、冷漠及成癮症。
在一實施例中，本發明提供一種使用LY3154207治療患者之多巴胺性中樞神經系統病症的方法，其包含每天向該患者投與約0.5 mg至約15 mg劑量，每天至多最大總劑量為15 mg之LY3154207或其醫藥組合物，其中該多巴胺性中樞神經系統病症係選自由以下組成之群：路易體性癡呆(LBD)、帕金森氏病、阿茲海默氏症、血管性癡呆、精神分裂症、ADHD、抑鬱症、自閉症、慢性肌肉骨骼痛、肌肉纖維痛、認知障礙症、日間過度嗜睡、嗜睡症、輪班工作障礙、創傷性腦損傷、慢性創傷性腦病、肥胖症與食慾調節、情緒障礙、昏睡、冷漠及成癮症。
在一實施例中，本發明提供一種使用LY3154207治療患者之多巴胺性中樞神經系統病症的方法，其包含每天向該患者長期投與約0.5 mg至約75 mg劑量，每天至多最大總劑量為75 mg之LY3154207或其醫藥組合物，其中該多巴胺性中樞神經系統病症係選自由以下組成之群：路易體性癡呆(LBD)、帕金森氏病、阿茲海默氏症、血管性癡呆、精神分裂症、ADHD、抑鬱症、自閉症、慢性肌肉骨骼痛、肌肉纖維痛、認知障礙症、日間過度嗜睡、嗜睡症、輪班工作障礙、創傷性腦損傷、慢性創傷性腦病、肥胖症與食慾調節、情緒障礙、昏睡、冷漠及成癮症，其中該患者經治療至少連續21天。
在一實施例中，本發明提供一種使用LY3154207治療患者之多巴胺性中樞神經系統病症的方法，其包含每天向該患者投與約0.5 mg至約15 mg劑量，每天至多最大總劑量為15 mg之LY3154207或其醫藥組合物，其中該多巴胺性中樞神經系統病症係選自由以下組成之群：路易體性癡呆(LBD)、帕金森氏病、阿茲海默氏症、血管性癡呆、精神分裂症、ADHD、抑鬱症、自閉症、慢性肌肉骨骼痛、肌肉纖維痛、認知障礙症、日間過度嗜睡、嗜睡症、輪班工作障礙、創傷性腦損傷、慢性創傷性腦病、肥胖症與食慾調節、情緒障礙、昏睡、冷漠及成癮症，其中該患者經治療至少連續21天。
在一實施例中，本發明提供一種使用LY3154207治療患者之多巴胺性中樞神經系統病症的方法，其包含每天向該患者投與約0.5 mg劑量之LY3154207或其醫藥組合物。
在一實施例中，本發明提供一種使用LY3154207治療患者之多巴胺性中樞神經系統病症的方法，其包含每天向該患者投與1 mg劑量之LY3154207或其醫藥組合物。
在一實施例中，本發明提供一種使用LY3154207治療患者之多巴胺性中樞神經系統病症的方法，其包含每天向該患者投與劑量2 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
在一實施例中，本發明提供一種使用LY3154207治療患者之多巴胺性中樞神經系統病症的方法，其包含每天向該患者投與劑量3 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
在一實施例中，本發明提供一種使用LY3154207治療患者之多巴胺性中樞神經系統病症的方法，其包含每天向該患者投與劑量5 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
在一實施例中，本發明提供一種使用LY3154207治療患者之多巴胺性中樞神經系統病症的方法，其包含每天向該患者投與劑量10 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
在一實施例中，本發明提供一種使用LY3154207治療患者之多巴胺性中樞神經系統病症的方法，其包含每天向該患者投與劑量15 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
在一實施例中，本發明提供一種使用LY3154207治療患者之多巴胺性中樞神經系統病症的方法，其包含每天向該患者投與劑量20 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
在一實施例中，本發明提供一種使用LY3154207治療患者之多巴胺性中樞神經系統病症的方法，其包含每天向該患者投與劑量30 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
在一實施例中，本發明提供一種使用LY3154207治療患者之多巴胺性中樞神經系統病症的方法，其包含每天向該患者投與劑量50 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
在一實施例中，本發明提供一種如技術方案1之使用LY3154207治療患者之多巴胺性中樞神經系統病症的方法，其包含每天向該患者投與劑量75 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
在一實施例中，本發明提供一種使用LY3154207治療患者之帕金森氏病的方法，其包含劑量為向該患者投與約0.5 mg至約75 mg劑量，每天至多最大總劑量為75 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
在一實施例中，本發明提供一種使用LY3154207治療患者之帕金森氏病的方法，其包含每天向該患者投與約0.5 mg至約15 mg劑量，每天至多最大總劑量為15 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
在一實施例中，本發明提供一種使用LY3154207治療患者之帕金森氏病的方法，其包含每天向該患者投與劑量選自由以下組成之群的LY3154207或其醫藥組合物：0.5 mg、1 mg、2 mg、3 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、30 mg、50 mg及75 mg。
在一實施例中，本發明提供一種使用LY3154207治療患者之帕金森氏病的方法，其包含每天向該患者投與約0.5 mg至約75 mg劑量，每天至多最大總劑量為75 mg之LY3154207或其醫藥組合物，其中該患者符合用於PD及輕度至中度癡呆症之經修訂MDS標準，其界定如藉由MoCA評分具有10與23之間的認知功能衰退。
在一實施例中，本發明提供一種使用LY3154207治療患者之帕金森氏病的方法，其包含每天向該患者長期投與約0.5 mg至約75 mg劑量，每天至多最大總劑量為75 mg之LY3154207或其醫藥組合物，其中該患者經治療至少連續21天。
在一實施例中，本發明提供一種使用LY3154207治療患者之阿茲海默氏症的方法，其包含每天向該患者投與約0.5 mg至約75 mg劑量，每天至多最大總劑量為75 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
在一實施例中，本發明提供一種使用LY3154207治療患者之阿茲海默氏症的方法，其包含每天向該患者投與約0.5 mg至約15 mg劑量，每天至多最大總劑量為15 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
在一實施例中，本發明提供一種使用LY3154207治療患者之阿茲海默氏症的方法，其包含每天向該患者投與劑量選自由以下組成之群的LY3154207或其醫藥組合物：0.5 mg、1 mg、2 mg、3 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、30 mg、50 mg及75 mg。
在一實施例中，本發明提供一種使用LY3154207治療患者之阿茲海默氏症的方法，其包含每天向該患者長期投與約0.5 mg至約75 mg劑量，每天至多最大總劑量為75 mg之LY3154207或其醫藥組合物，其中該患者經治療至少連續21天。
在一實施例中，本發明提供一種使用LY3154207誘導患者之體重減輕的方法，其包含每天向該患者投與約0.5 mg至約75 mg劑量，每天至多最大總劑量為75 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
在一實施例中，本發明提供一種使用LY3154207誘導患者之體重減輕的方法，其包含每天向該患者投與約0.5 mg至約15 mg劑量，每天至多最大總劑量為15 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
在一實施例中，本發明提供一種使用LY3154207誘導患者之體重減輕的方法，其包含每天向該患者投與劑量選自由以下組成之群的LY3154207或其醫藥組合物：0.5 mg、1 mg、2 mg、3 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、30 mg、50 mg及75 mg。
在一實施例中，本發明提供一種使用LY3154207誘導患者之體重減輕的方法，其包含每天向該患者長期投與約0.5 mg至約75 mg劑量，每天至多最大總劑量為75 mg之LY3154207或其醫藥組合物，其中該患者經治療至少連續21天。
在一實施例中，本發明提供一種使用LY3151944治療患者之多巴胺性中樞神經系統病症的方法，其包含每天向該患者投與約0.5 mg至約75 mg劑量，每天至多最大總劑量為75 mg之LY3151944或其醫藥組合物。
在一實施例中，本發明提供一種使用LY3151944治療患者之多巴胺性中樞神經系統病症的方法，其包含每天向該患者投與約0.5 mg至約15 mg劑量，每天至多最大總劑量為15 mg之LY3151944或其醫藥組合物。
在一實施例中，本發明提供用於治療患者之多巴胺性中樞神經系統病症的LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者投與一或多個約0.5 mg至約75 mg劑量，每天至多最大總劑量為75 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
在一較佳實施例中，本發明提供用於治療患者之多巴胺性中樞神經系統病症的LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者投與一或多個約0.5 mg至約15 mg劑量，每天至多最大總劑量為15 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
在一較佳實施例中，本發明提供用於治療患者之多巴胺性中樞神經系統病症的LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者投與劑量選自由以下組成之群的LY3154207或其醫藥組合物：0.5 mg、1 mg、2 mg、3 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、30 mg、50 mg及75 mg。
在一較佳實施例中，本發明提供用於治療患者之多巴胺性中樞神經系統病症的LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者長期投與一或多個約0.5 mg至約75mg劑量，每天至多最大總劑量為75 mg之LY3154207或其醫藥組合物，其中該患者經治療至少連續21天。
在一較佳實施例中，本發明提供根據以上實施例之供使用之LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者長期投與一或多個約0.5 mg至約15 mg劑量，每天至多最大總劑量為15 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
在一較佳實施例中，本發明提供根據以上實施例之供使用之LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者長期投與劑量選自由以下組成之群的LY3154207或其醫藥組合物：0.5 mg、1 mg、2 mg、3 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、30 mg、50 mg及75 mg。
在一較佳實施例中，本發明提供根據以上實施例之供使用之LY3154207或其醫藥組合物，其中該多巴胺性中樞神經系統病症係選自由以下組成之群：路易體性癡呆(LBD)、帕金森氏病、阿茲海默氏症、血管性癡呆、精神分裂症、ADHD、抑鬱症、自閉症、慢性肌肉骨骼痛、肌肉纖維痛、認知障礙症、日間過度嗜睡、嗜睡症、輪班工作障礙、創傷性腦損傷、慢性創傷性腦病、肥胖症與食慾調節、情緒障礙、昏睡、冷漠及成癮症。
在一較佳實施例中，本發明提供根據以上實施例之供使用之LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者投與劑量0.5 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
在一較佳實施例中，本發明提供根據以上實施例之供使用之LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者投與劑量1 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
在一較佳實施例中，本發明提供根據以上實施例之供使用之LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者投與劑量2 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
在一較佳實施例中，本發明提供根據以上實施例之供使用之LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者投與劑量3 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
在一較佳實施例中，本發明提供根據以上實施例之供使用之LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者投與劑量5 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
在一較佳實施例中，本發明提供根據以上實施例之供使用之LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者投與劑量10 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
在一較佳實施例中，本發明提供根據以上實施例之供使用之LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者投與劑量15 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
在一較佳實施例中，本發明提供根據以上實施例之供使用之LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者投與劑量20 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
在一較佳實施例中，本發明提供根據以上實施例之供使用之LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者投與劑量30 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
在一較佳實施例中，本發明提供根據以上實施例之供使用之LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者投與劑量50 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
在一較佳實施例中，本發明提供根據以上實施例之供使用之LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者投與劑量75 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
在一較佳實施例中，本發明提供根據以上實施例之供使用之LY3154207或其醫藥組合物，其中該多巴胺性中樞神經系統病症為帕金森氏病。
在一較佳實施例中，本發明提供根據以上實施例之供使用之LY3154207或其醫藥組合物，其中該患者符合用於PD及輕度至中度癡呆症之經修訂MDS標準，其界定如藉由MoCA評分具有10與23之間的認知功能衰退。
在一較佳實施例中，本發明提供根據以上實施例之供使用之LY3154207或其醫藥組合物，其中該多巴胺性中樞神經系統病症為阿茲海默氏症。
在一較佳實施例中，本發明提供根據以上實施例之供使用之LY3154207或其醫藥組合物，其中該多巴胺性中樞神經系統病症為肥胖症。
在一實施例中，本發明提供用於治療患者之多巴胺性中樞神經系統病症的LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者投與約0.5 mg至約15 mg劑量，每天至多最大總劑量為15 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
在一實施例中，本發明提供用於治療患者之多巴胺性中樞神經系統病症的LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者投與劑量選自由以下組成之群的LY3154207或其醫藥組合物：0.5 mg、1 mg、2 mg、3 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、30 mg、50 mg及75 mg。
在一實施例中，本發明提供用於治療患者之多巴胺性中樞神經系統病症的LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者長期投與約0.5 mg至約75mg劑量，每天至多最大總劑量為75 mg之LY3154207或其醫藥組合物，其中該患者經治療至少連續21天。
在一實施例中，本發明提供用於治療患者之多巴胺性中樞神經系統病症的LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者長期投與約0.5 mg至約15 mg劑量，每天至多最大總劑量為15 mg之LY3154207或其醫藥組合物，其中該患者經治療至少連續21天。
在一實施例中，本發明提供用於治療患者之多巴胺性中樞神經系統病症的LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者長期投與每天劑量選自由以下組成之群的LY3154207或其醫藥組合物：0.5 mg、1 mg、2 mg、3mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、30 mg、50 mg及75 mg，其中該患者經治療至少連續21天。
在一實施例中，本發明提供用於治療患者之多巴胺性中樞神經系統病症的LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者投與約0.5 mg至約75 mg劑量，每天至多最大總劑量為75 mg之LY3154207或其醫藥組合物，其中該多巴胺性中樞神經系統病症係選自由以下組成之群：路易體性癡呆(LBD)、帕金森氏病、阿茲海默氏症、血管性癡呆、精神分裂症、ADHD、抑鬱症、自閉症、慢性肌肉骨骼痛、肌肉纖維痛、認知障礙症、日間過度嗜睡、嗜睡症、輪班工作障礙、創傷性腦損傷、慢性創傷性腦病、肥胖症與食慾調節、情緒障礙、昏睡、冷漠及成癮症。
在一實施例中，本發明提供用於治療患者之多巴胺性中樞神經系統病症的LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者投與約0.5 mg至約15 mg劑量，每天至多最大總劑量為15 mg之LY3154207或其醫藥組合物，其中該多巴胺性中樞神經系統病症係選自由以下組成之群：路易體性癡呆(LBD)、帕金森氏病、阿茲海默氏症、血管性癡呆、精神分裂症、ADHD、抑鬱症、自閉症、慢性肌肉骨骼痛、肌肉纖維痛、認知障礙症、日間過度嗜睡、嗜睡症、輪班工作障礙、創傷性腦損傷、慢性創傷性腦病、肥胖症與食慾調節、情緒障礙、昏睡、冷漠及成癮症。
在一實施例中，本發明提供用於治療患者之多巴胺性中樞神經系統病症的LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者長期投與約0.5 mg至約75 mg劑量，每天至多最大總劑量為75 mg之LY3154207或其醫藥組合物，其中該多巴胺性中樞神經系統病症係選自由以下組成之群：路易體性癡呆(LBD)、帕金森氏病、阿茲海默氏症、血管性癡呆、精神分裂症、ADHD、抑鬱症、自閉症、慢性肌肉骨骼痛、肌肉纖維痛、認知障礙症、日間過度嗜睡、嗜睡症、輪班工作障礙、創傷性腦損傷、慢性創傷性腦病、肥胖症與食慾調節、情緒障礙、昏睡、冷漠及成癮症，其中該患者經治療至少連續21天。
在一實施例中，本發明提供用於治療患者之多巴胺性中樞神經系統病症的LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者投與約0.5 mg至約15 mg劑量，每天至多最大總劑量為15 mg之LY3154207或其醫藥組合物，其中該多巴胺性中樞神經系統病症係選自由以下組成之群：路易體性癡呆(LBD)、帕金森氏病、阿茲海默氏症、血管性癡呆、精神分裂症、ADHD、抑鬱症、自閉症、慢性肌肉骨骼痛、肌肉纖維痛、認知障礙症、日間過度嗜睡、嗜睡症、輪班工作障礙、創傷性腦損傷、慢性創傷性腦病、肥胖症與食慾調節、情緒障礙、昏睡、冷漠及成癮症，其中該患者經治療至少連續21天。
在一實施例中，本發明提供用於治療患者之多巴胺性中樞神經系統病症的LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者投與劑量約0.5 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
在一實施例中，本發明提供用於治療患者之多巴胺性中樞神經系統病症的LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者投與劑量1 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
在一實施例中，本發明提供用於治療患者之多巴胺性中樞神經系統病症的LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者投與劑量2 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
在一實施例中，本發明提供用於治療患者之多巴胺性中樞神經系統病症的LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者投與劑量3 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
在一實施例中，本發明提供用於治療患者之多巴胺性中樞神經系統病症的LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者投與劑量5 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
在一實施例中，本發明提供用於治療患者之多巴胺性中樞神經系統病症的LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者投與劑量10 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
在一實施例中，本發明提供用於治療患者之多巴胺性中樞神經系統病症的LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者投與劑量15 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
在一實施例中，本發明提供用於治療患者之多巴胺性中樞神經系統病症的LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者投與劑量20 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
在一實施例中，本發明提供用於治療患者之多巴胺性中樞神經系統病症的LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者投與劑量30 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
在一實施例中，本發明提供用於治療患者之多巴胺性中樞神經系統病症的LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者投與劑量50 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
在一實施例中，本發明提供用於治療患者之多巴胺性中樞神經系統病症的LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者投與劑量75 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
在一實施例中，本發明提供用於治療患者之帕金森氏病的LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者投與約0.5 mg至約75 mg劑量，每天至多最大總劑量為75 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
在一實施例中，本發明提供用於治療患者之帕金森氏病的LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者投與約0.5 mg至約15 mg劑量，每天至多最大總劑量為15 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
在一較佳實施例中，本發明提供用於治療患者之帕金森氏病的LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者投與劑量選自由以下組成之群的LY3154207或其醫藥組合物：0.5 mg、1 mg、2 mg、3 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、30 mg、50 mg及75 mg。
在一實施例中，本發明提供用於治療患者之帕金森氏病的LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者投與約0.5 mg至約75 mg劑量，每天至多最大總劑量為75 mg之LY3154207或其醫藥組合物，其中該患者符合用於PD及輕度至中度癡呆症之經修訂MDS標準，其界定如藉由MoCA評分具有10與23之間的認知功能衰退。
在一實施例中，本發明提供用於治療患者之帕金森氏病的LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者長期投與約0.5 mg至約75 mg劑量，每天至多最大總劑量為75 mg之LY3154207或其醫藥組合物，其中該患者經治療至少連續21天。
在一實施例中，本發明提供用於治療患者之阿茲海默氏症的LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者投與約0.5 mg至約75 mg劑量，每天至多最大總劑量為75 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
在一實施例中，本發明提供用於治療患者之阿茲海默氏症的LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者投與約0.5 mg至約15 mg劑量，每天至多最大總劑量為15 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
在一較佳實施例中，本發明提供用於治療患者之阿茲海默氏症的LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者投與劑量選自由以下組成之群的LY3154207或其醫藥組合物：0.5 mg、1 mg、2 mg、3 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、30 mg、50 mg及75 mg。
在一較佳實施例中，本發明提供用於治療患者之阿茲海默氏症的LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者長期投與約0.5 mg至約75 mg劑量，每天至多最大總劑量為75 mg之LY3154207或其醫藥組合物，其中該患者經治療至少連續21天。
在一實施例中，本發明提供用於誘導患者之體重減輕的LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者投與約0.5 mg至約75 mg劑量，每天至多最大總劑量為75 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
在一實施例中，本發明提供用於誘導患者之體重減輕的LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者投與約0.5 mg至約15 mg劑量，每天至多最大總劑量為15 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
在一較佳實施例中，本發明提供用於誘導患者之體重減輕的LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者投與劑量選自由以下組成之群的LY3154207或其醫藥組合物：0.5 mg、1 mg、2 mg、3 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、30 mg、50 mg及75 mg。
在一實施例中，本發明提供用於誘導患者之體重減輕的LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者長期投與約0.5 mg至約75 mg劑量，每天至多最大總劑量為75 mg之LY3154207或其醫藥組合物，其中該患者經治療至少連續21天。
在一實施例中，本發明提供用於製造供治療患者之多巴胺性中樞神經系統病症用之藥物的LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者投與約0.5 mg至約75 mg劑量，每天至多最大總劑量為75 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
在一實施例中，本發明提供用於製造供治療患者之多巴胺性中樞神經系統病症用之藥物的LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者投與約0.5 mg至約15 mg劑量，每天至多最大總劑量為15 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
在一較佳實施例中，本發明提供用於製造供治療患者之多巴胺性中樞神經系統病症用之藥物的LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者投與劑量選自由以下組成之群的LY3154207或其醫藥組合物：0.5 mg、1 mg、2 mg、3 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、30 mg、50 mg及75 mg。
在一實施例中，本發明提供用於製造供治療患者之多巴胺性中樞神經系統病症用之藥物的LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者長期投與約0.5 mg至約75 mg劑量，每天至多最大總劑量為75 mg之LY3154207或其醫藥組合物，其中該患者經治療至少連續21天。
在一實施例中，本發明提供用於製造供治療患者之多巴胺性中樞神經系統病症用之藥物的LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者長期每天投與約0.5 mg至約15 mg劑量，每天至多最大總劑量為15 mg之LY3154207或其醫藥組合物，其中該患者經治療至少連續21天。
在一實施例中，本發明提供用於製造供治療患者之多巴胺性中樞神經系統病症用之藥物的LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者長期投與每天劑量選自由以下組成之群的LY3154207或其醫藥組合物：0.5 mg、1 mg、2 mg、3mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、30 mg、50 mg及75 mg，其中該患者經治療至少連續21天。
在一實施例中，本發明提供用於製造供治療患者之多巴胺性中樞神經系統病症用之藥物的LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者投與約0.5 mg至約75 mg劑量，每天至多最大總劑量為75 mg之LY3154207或其醫藥組合物，其中該多巴胺性中樞神經系統病症係選自由以下組成之群：路易體性癡呆(LBD)、帕金森氏病、阿茲海默氏症、血管性癡呆、精神分裂症、ADHD、抑鬱症、自閉症、慢性肌肉骨骼痛、肌肉纖維痛、認知障礙症、日間過度嗜睡、嗜睡症、輪班工作障礙、創傷性腦損傷、慢性創傷性腦病、肥胖症與食慾調節、情緒障礙、昏睡、冷漠及成癮症。
在一實施例中，本發明提供用於製造供治療患者之多巴胺性中樞神經系統病症用之藥物的LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者投與約0.5 mg至約15 mg劑量，每天至多最大總劑量為15 mg之LY3154207或其醫藥組合物，其中該多巴胺性中樞神經系統病症係選自由以下組成之群：路易體性癡呆(LBD)、帕金森氏病、阿茲海默氏症、血管性癡呆、精神分裂症、ADHD、抑鬱症、自閉症、慢性肌肉骨骼痛、肌肉纖維痛、認知障礙症、日間過度嗜睡、嗜睡症、輪班工作障礙、創傷性腦損傷、慢性創傷性腦病、肥胖症與食慾調節、情緒障礙、昏睡、冷漠及成癮症。
在一實施例中，本發明提供用於製造供治療患者之多巴胺性中樞神經系統病症用之藥物的LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者長期投與約0.5 mg至約75 mg劑量，每天至多最大總劑量為75 mg之LY3154207或其醫藥組合物，其中該多巴胺性中樞神經系統病症係選自由以下組成之群：路易體性癡呆(LBD)、帕金森氏病、阿茲海默氏症、血管性癡呆、精神分裂症、ADHD、抑鬱症、自閉症、慢性肌肉骨骼痛、肌肉纖維痛、認知障礙症、日間過度嗜睡、嗜睡症、輪班工作障礙、創傷性腦損傷、慢性創傷性腦病、肥胖症與食慾調節、情緒障礙、昏睡、冷漠及成癮症，其中該患者經治療至少連續21天。
在一實施例中，本發明提供用於製造供治療患者之多巴胺性中樞神經系統病症用之藥物的LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者投與約0.5 mg至約15 mg劑量，每天至多最大總劑量為15 mg之LY3154207或其醫藥組合物，其中該多巴胺性中樞神經系統病症係選自由以下組成之群：路易體性癡呆(LBD)、帕金森氏病、阿茲海默氏症、血管性癡呆、精神分裂症、ADHD、抑鬱症、自閉症、慢性肌肉骨骼痛、肌肉纖維痛、認知障礙症、日間過度嗜睡、嗜睡症、輪班工作障礙、創傷性腦損傷、慢性創傷性腦病、肥胖症與食慾調節、情緒障礙、昏睡、冷漠及成癮症，其中該患者經治療至少連續21天。
在一實施例中，本發明提供用於製造供治療患者之多巴胺性中樞神經系統病症用之藥物的LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者投與劑量0.5 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
在一實施例中，本發明提供用於製造供治療患者之多巴胺性中樞神經系統病症用之藥物的LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者投與劑量1 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
在一實施例中，本發明提供用於製造供治療患者之多巴胺性中樞神經系統病症用之藥物的LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者投與劑量2 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
在一實施例中，本發明提供用於製造供治療患者之多巴胺性中樞神經系統病症用之藥物的LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者投與劑量3 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
在一實施例中，本發明提供用於製造供治療患者之多巴胺性中樞神經系統病症用之藥物的LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者投與劑量5 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
在一實施例中，本發明提供用於製造供治療患者之多巴胺性中樞神經系統病症用之藥物的LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者投與劑量10 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
在一實施例中，本發明提供用於製造供治療患者之多巴胺性中樞神經系統病症用之藥物的LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者投與劑量15 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
在一實施例中，本發明提供用於製造供治療患者之多巴胺性中樞神經系統病症用之藥物的LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者投與劑量20 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
在一實施例中，本發明提供用於製造供治療患者之多巴胺性中樞神經系統病症用之藥物的LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者投與劑量30 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
在一實施例中，本發明提供用於製造供治療患者之多巴胺性中樞神經系統病症用之藥物的LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者投與劑量50 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
在一實施例中，本發明提供用於製造供治療患者之多巴胺性中樞神經系統病症用之藥物的LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者投與劑量75 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
在一實施例中，本發明提供用於製造供治療患者之帕金森氏病用之藥物的LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者投與約0.5 mg至約75 mg劑量，每天至多最大總劑量為75 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
在一實施例中，本發明提供用於製造供治療患者之帕金森氏病用之藥物的LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者投與約0.5 mg至約15 mg劑量，每天至多最大總劑量為15 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
在一較佳實施例中，本發明提供用於製造供治療患者之帕金森氏病用之藥物的LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者投與劑量選自由以下組成之群的LY3154207或其醫藥組合物：0.5 mg、1 mg、2 mg、3 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、30 mg、50 mg及75 mg。
在一實施例中，本發明提供用於製造供治療患者之帕金森氏病用之藥物的LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者投與約0.5 mg至約75 mg劑量，每天至多最大總劑量為75 mg之LY3154207或其醫藥組合物，其中該患者符合用於PD及輕度至中度癡呆症之經修訂MDS標準，其界定如藉由MoCA評分具有10與23之間的認知功能衰退。
在一實施例中，本發明提供用於製造供治療患者之帕金森氏病用之藥物的LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者長期每天投與約0.5 mg至約75 mg劑量，每天至多最大總劑量為75 mg之LY3154207或其醫藥組合物，其中該患者經治療至少連續21天。
在一實施例中，本發明提供用於製造供治療患者之阿茲海默氏症用之藥物的LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者投與約0.5 mg至約75 mg劑量，每天至多最大總劑量為75 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
在一實施例中，本發明提供用於製造供治療患者之阿茲海默氏症用之藥物的LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者投與約0.5 mg至約15 mg劑量，每天至多最大總劑量為15 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
在一較佳實施例中，本發明提供用於製造供治療患者之阿茲海默氏症用之藥物的LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者投與劑量選自由以下組成之群的LY3154207或其醫藥組合物：0.5 mg、1 mg、2 mg、3 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、30 mg、50 mg及75 mg。
在一實施例中，本發明提供用於製造供治療患者之阿茲海默氏症用之藥物的LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者長期投與約0.5 mg至約75 mg劑量，每天至多最大總劑量為75 mg之LY3154207或其醫藥組合物，其中該患者經治療至少連續21天。
在一實施例中，本發明提供用於製造供誘導患者之體重減輕用之藥物的LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者投與約0.5 mg至約75 mg劑量，每天至多最大總劑量為75 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
在一實施例中，本發明提供用於製造供誘導患者之體重減輕用之藥物的LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者投與約0.5 mg至約15 mg劑量，每天至多最大總劑量為15 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
在一較佳實施例中，本發明提供用於製造供誘導患者之體重減輕用之藥物的LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者投與劑量選自由以下組成之群的LY3154207或其醫藥組合物：0.5 mg、1 mg、2 mg、3 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、30 mg、50 mg及75 mg。
在一實施例中，本發明提供用於製造供誘導患者之體重減輕用之藥物的LY3154207或其醫藥組合物，其包含每天向該患者長期投與約0.5 mg至約75 mg劑量，每天至多最大總劑量為75 mg之LY3154207或其醫藥組合物，其中該患者經治療至少連續21天。
如上文使用且貫穿本發明內容之如下術語，除非另有指示，否則應理解為具有如下含義：
「醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑」為此項技術中通常所接受之用於傳遞生物活性劑至哺乳動物(例如人類)之介質。
「劑量」係指經計算以產生患者之適宜治療作用的LY3154207之預定量或單位劑量。如本文所使用，「mg」係指毫克。如本文中所使用，LY3154207之劑量範圍及提供劑量表示活性醫藥成分2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羥基甲基)-5-(3-羥基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]乙酮之重量，不管所提供之形式如何，諸如游離鹼、共結晶型，或任何其他組合物或形式。較佳地，單位劑量由呈共結晶形式之2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羥基甲基)-5-(3-羥基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]乙酮及4-羥基苯甲酸組成。如本文所用之術語「約」意謂在規定數值之合理附近，諸如加或減規定數值之10%。
製造及調配LY3154207及/或2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-5-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(羥基甲基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮之方法為此項技術中已知的且列舉於例如WO 2014/193781及/或WO 2017/070068中。製備LY3154207及其共晶體，及某些調配物及其劑型之方法為熟習此項技術者所知，且描述於WO 2014193781及/或WO 2017/070068中。WO 2014/193781揭示某些3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基化合物作為多巴胺1受體(D1)之正向立體異位調節劑(PAM)，包括2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羥基甲基)-5-(3-羥基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]乙酮及包含2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羥基甲基)-5-(3-羥基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]乙酮及4-羥基苯甲酸之共結晶形式，及其組合物。WO 2017/070068揭示結晶型2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羥基甲基)-5-(3-羥基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]乙酮。LY3154207較佳地調配為醫藥組合物，其藉由使得化合物生物可用之任何途徑投與，包括經口、靜脈內及經皮途徑。最佳地，此類醫藥組合物用於經口投藥。LY3154207可單獨或以具有醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物形式投與。在整個說明書中，當將組合物描述為具有、包括或包含特定組分時，預期組合物亦基本上由所述組分組成或由所述組分組成。此類醫藥組合物及製造其之方法為此項技術中已知的(參見例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy, L.V. Allen編, 第22版, Pharmaceutical Press, 2012)。在調配物中，LY3154207通常與賦形劑混合，藉由賦形劑稀釋或密封於可呈膠囊、藥囊、紙質或其他容器形式的此類載體中。當賦形劑充當稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體材料，其充當活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，調配物可呈以下形式：錠劑、丸劑、散劑、口含劑、藥囊、扁膠劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑(呈固體形式或於液體介質中)、含有例如高達10重量%之活性化合物之軟膏、軟及硬明膠膠囊、凝膠、栓劑、無菌可注射溶液及無菌封裝散劑。適合之賦形劑的一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、無菌水、糖漿及甲基纖維素。調配物可另外包括：潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；濕潤劑；乳化劑及懸浮劑；防腐劑，諸如羥基苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；及調味劑。可調配本發明之化合物以在藉由採用此項技術中已知之程序向患者投與之後提供活性成分之快速、持久或延遲釋放。製備調配物之熟習此項技術者可根據所選擇化合物及/或形式之具體特徵、待治療之病症或病況、病症或病況之階段及其他相關情形而容易地選擇恰當的形式及投藥模式。下表提供根據本發明之劑量療法以用於經口投藥之錠劑形式提供的所選擇單位劑型之實例。熟習此項技術者可使用此等實例，以及易於得知的調配物方法來提供額外調配物及/或單位劑型。
單位劑量 1 3 5 10 25 30 50 75
(mg LY3154207 ，
活性成分)
組分 mg mg mg mg mg mg mg mg
LY3154207-苯甲酸共結晶型 (mg) 1.3 3.9 6.5 13.1 32.7 39.2 65.3 98
微晶纖維素 116.8 112.3 109.7 126.4 81.1 142.8 162.2 243.3
交聯羧甲纖維素鈉 6.3 6.3 6.3 7.5 6.3 10 12.5 18.8
硬脂醯反丁烯二酸鈉 0.6 2.5 2.5 3 2.5 4 5 7.5
二氧化矽 0 0 0 0 2.5 4 5 7.5
核心錠劑重量 (mg): 125 125 125 150 125 200 250 375
 
包衣： 4 5 5 6 5 8 10 15
本發明之單位劑量較佳調配為醫藥組合物，其藉由使得化合物生物可用之任何途徑投與，較佳地，此類組合物用於經口投藥。如本文中所使用之「投與(Administration/administering)」包括其中患者自投與LY3154207，及/或其中LY3154207藉由另一個人投與，及/或其中患者受指示及/或引導以根據具體療法食用LY3154207。較佳地，LY3154207在上午投與。較佳地，如藉由使用術語「每天」指示，每天服用一次LY3154207之指定單位劑量。較佳地，每天服用LY3154207。如本文中所使用，「每天投與」包括LY3154207作為特定治療療法之投與，其意欲提供長期且規律投與規定劑量之LY3154207的有益功效。特定言之，「每天投與」包括連續每天投與，持續不少於連續二十一天，或持續預防患者之多巴胺性CNS病症之跡象及症狀所需的時長。若患者錯過偶然一天，則該患者可僅在規定投與之第二天恢復投與，且此情況將繼續表示「每天投與」。如本文中所使用，「每天」意謂每24小時投與一次，或每個日曆天投與一次LY3154207。如本文中所使用，「每天」意謂LY3154207經持續不斷地投與，其中如本文所使用之投與包括當患者投與劑量時及/或其中患者受指示投與作為治療療法之部分的劑量兩者。當將方法描述為具有、包括或包含特定處理步驟時，該等方法亦基本上由所述處理步驟組成或由所述處理步驟組成。另外，應理解步驟次序或用於執行特定動作之次序並不重要，只要本發明保持可操作即可。此外，可同時進行兩個或更多個步驟或動作。
如本文所使用，術語「患者」係指人類，且待藉由本劑量療法治療之患者為多巴胺性CNS病症患者，且因此共有疾病發生學態樣，其中已知多巴胺信號傳導之紊亂促成此等疾病。如本文所使用，多巴胺性CNS病症包括(但不限於)帕金森氏病、阿茲海默氏症、路易體性癡呆(LBD)、血管性癡呆、精神分裂症、ADHD、抑鬱症、自閉症、慢性肌肉骨骼痛、肌肉纖維痛、認知障礙症、睡眠失調症、日間過度嗜睡、嗜睡症、輪班工作障礙、創傷性腦損傷、慢性創傷性腦病、肥胖與食慾調節、情緒障礙、昏睡、冷漠及成癮症。患有此等多巴胺性CNS病症之患者的鑑別可藉由熟習此項技術者已知的確立方法來達成。
在本發明之實施例中，患者為已診斷為具有醫學風險、病況或病症(諸如多巴胺性CNS病症)，需要用本文所描述之劑量療法來治療的人類。在可藉由本發明之方法治療的病症已知為確立且公認之分類(諸如AD、PD、LBD)時的彼等情況下，其分類可見於各種熟知的醫學本文中。舉例而言，目前，精神病症診斷與統計手冊(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)之第5版(DSM-5)提供用於鑑別多種本文所描述之病症的診斷工具。此外，疾病之國際分類(International Classification of Diseases)第十修訂版(ICD-10)提供多種本文中所描述之病症的分類。熟習此項技術者將認識到存在關於本文中所描述之病症之替代性命名法、疾病分類及分類系統，包括如DSM-5及ICD-10中所描述之彼等，且術語及分類系統隨醫藥科學發展而演進。患有帕金森氏病之個體的認知障礙通常稱為神經認知病症。DSM-5 (精神病症診斷與統計手冊之第5版)中之診斷標準描述認知自先前水準之表現明顯減退的證據(藉由神經心理學測試記錄之個人或信息問題)，且認知缺陷可或可不干擾日常活動之獨立性。此檢核為重度或輕度神經認知病症。如本文所使用之「體重減輕」係指體重減輕，及/或其中治療有助於體重維持在適宜範圍內的長期體重管理。
如本文所使用之術語「治療(treatment/treating)」意欲指其中可存在減緩、阻斷、遏制、控制或停止現有病症及/或其症狀之進展，但不必指示所有症狀之完全消除的所有方法。
主治診斷醫師，如熟習此項技術者，可藉由觀測自治療獲得之結果容易地判定選自本文中所提供之劑量療法的劑量。在自本發明之劑量療法中判定LY3154207之特定劑量時，考慮多種因素，包括(但不限於)患者罹患之多巴胺性CNS病症，患者之體重、年齡及一般健康；受累程度或病症嚴重度；個別患者之反應；其他伴隨藥物之用途；及其他相關情形。
本發明之劑量療法可與用於治療/預防/抑制或改善多巴胺性CNS病症之其他藥物組合使用。該等其他藥物可藉由因此常用之途徑且以因此常用之量來與LY3154207同時或依次投與。舉例而言，有效治療帕金森氏病的可與LY3154207組合之其他活性成分包括(但不限於)：(a)多巴胺前驅體，諸如左旋多巴(levodopa)；甲左多巴(melevodopa)及乙左旋多巴(etilevodopa)；及(b)多巴胺促效劑，包括普拉克索(pramipexole)、羅匹尼洛(ropinirole)、阿樸嗎啡(apomorphine)、羅替戈汀(rotigotine)、溴麥角環肽(bromocriptine)、卡麥角林(cabergoline)及培高利特(pergolide)。
本申請案主張分別於2018年12月18日及2019年9月23日申請之美國臨時申請案序列號62/781,251及62/904,048在35 U.S.C.§119(e)下之權益，其揭示內容皆以引用之方式併入本文中。
實例 1 ： LY3154207 之 I 期 臨床研究 LY3154207目前在進行路易體癡呆中認知之2期 (NCT03305809)。從3個完成LY3154207之臨床藥理學I期研究之先前資料(研究HBEA、HBEB及HBEC)，提供了使用LY3154207來治療患者中多巴胺性中樞神經系統病症之構思證據，其包含每天向該患者投與約0.5 mg至約75 mg劑量，每天至多最大總劑量為75 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
HBEA為D1受體正向立體異位調節劑LY3154207在健康志願者中之單一遞增劑量研究。研究HBEA旨在測定健康個體中單一遞增劑量之LY3154207的安全性、耐受性及外周與中樞藥代動力學(PK)。研究HBEB旨在評估在缺乏睡眠之健康男性個體中如藉由多次睡眠潛伏期測試(MSLT)所量測的單劑量LY3154207對睡眠潛伏期之功效。HBEA為健康男性或女性中之1期2個部分的隨機雙盲安慰劑對照研究。部分A具有3個週期的交叉設計及2個交替性單劑量遞增組，且個體在各給藥週期經隨機分組至各組中的LY3154207 (n=6)或安慰劑(n=3)。部分B具有單週期單劑量的2個腦脊髓液(CSF)採樣之群組設計，且個體經隨機分組至各群組中之LY3154207 (n=8)或安慰劑(n=4)。該研究之設計展示於圖1中。
HBEA 部分 A- 單遞增劑量 (SAD ) 研究 ： 此為在2個劑量遞增之交替群組中實施的健康個體中LY3154207之1期SAD交叉設計。個體經給藥25 mg、75 mg、100 mg、150 mg及200 mg或安慰劑。評估的安全性參數包括不良事件(AE)、安全實驗室、生命體徵、走動血壓監測(ABPM)及心電圖(ECG)。個體在給藥之後提供血液樣本以量測LY3154207之血漿濃度，進而評估PK。
十八名個體入選，其中17名個體完成研究。個體具有33.6 (13.0)之平均年齡(SD)，16名為男性(89%)且16名為白人(89%)。一名個體服用150 mg劑量之後因焦慮而退出。發生總共111例治療引發之AE且大部分為輕度(101/111)。失眠、食慾下降、焦慮、眩暈、頭痛、噁心、上腹痛及味覺障礙為最常見的AE且大部分(69/111)在劑量≥100 mg時發生。脈搏及血壓升高的劑量相關信號在24小時內出現並解決。Cmax及AUC與投與之劑量成比例。中值tmax及t1/2 分別為約2-3及12小時。尿液中排泄之投與LY3154207劑量為0.02%。在25 mg至200 mg之劑量範圍內，LY3154207展現可接受的安全概況及線性的PK概況。此來自健康志願者1期之資料表明本發明之劑量療法可在多巴胺性中樞神經系統病症或健康個體中產生食慾下降的功效。指示脈搏及血壓升高之劑量相關信號的資料亦指示本發明之劑量療法可提供使用LY3154207之療效、安全及臨床耐受性的改良組合，此可避免及/或最小化此等非所需功效。LY3154207在劑量≥75 mg時具有良好耐受性，且AE增加與中樞活化相關。在HBEA部分A中，治療相關之不良事件(AE)主要發生在劑量≥100 mg時且大部分為輕度的。在HBEA部分B中，治療相關之AE僅在75 mg時發生(25%個體)且所有皆為輕度：能量增加、焦慮、食慾下降及眩暈。未發生嚴重或重度AE。在保持晝夜節律之情況下，LY3154207在走動血壓監測(ABPM)中產生劑量相關之血壓及脈搏率升高。可自ABPM中看見劑量相關之收縮性及舒張性血壓及脈搏率升高，在給藥後4小時與12小時之間出現峰值且大部分在24小時內解析。基於ABPM，LY3154207 200 mg與安慰劑之最小平方均值之差值的4至8小時估值針對脈搏率為32次跳動/分鐘(bpm)，且針對收縮性及舒張性血壓分別為14 mm Hg及10 mm Hg。結果展示於表A中。表 A
HBEA部分A 安慰劑 (N=18) LY 25 mg (N=6) LY 75 mg (N=6) LY 100 mg (N=8) LY 150 mg (N=9) LY 200 mg (N=6)
治療相關之AE，n (%) [事件] 5 (27.8) [6] 1 (16.7) [1] 4 (66.7) [8] 6 (75.0) [17] 8 (88.9) [34] 5 (83.3) [18]
失眠a 0 0 1 [1] 4 [4] 3 [3] 3 [3]
食慾下降a 1 [1] 0 1 [1] 1 [1] 3 [3] 2 [2]
焦慮a 0 0 0 2 [2] 3b  [4] 1 [1]
眩暈a 0 0 2 [2] 1 [1] 2 [2] 1 [1]
噁心a 1 [1] 0 0 0 2 [2] 2 [2]
味覺障礙a 0 0 0 2 [2] 2 [2] 0
能量增加a 0 0 0 1 [1] 1 [1] 1 [1]
感覺熱a 0 0 0 1 [1] 1 [1] 1 [1]
頭痛a 0 0 1 [1] 0 2 [2] 0
a ≥3名個體中有治療相關之AE。b 一個個體在服用LY3154207 150 mg之後因焦慮AE而停止。 AE=不良事件；LY=LY3154207。
LY3154207 ≤75 mg之劑量具有可接受的安全性及耐受性。在保持晝夜節律之情況下，LY3154207產生藉由ABPM量測的劑量相關之血壓及脈搏率升高。
HBEA 部分 B- 腦脊髓液 HBEA部分B為健康志願者在服用單劑量LY3154207後對腦脊髓液(CSF)及血漿藥代動力學(PK)概況的研究。該研究之目標為測定健康志願者中LY3154207在單劑量研究下之CSF及血漿PK概況。此研究係由2個群組的單劑量單週期的安慰劑對照隨機雙盲的平行組研究組成。個體經隨機分組至25 mg及75 mg且在給藥前2小時及給藥後24小時進行連續的血液及CSF採樣以量測LY3154207之濃度。二十四名個體入選且所有均完成研究。個體具有29.4 (9.8)之平均年齡(SD)且22名為男性(92%)及22名為白人(92%)。在25 mg劑量之後至多8 h及75 mg劑量之後至多24小時可偵測CSF中LY3154207之濃度。在各劑量下，血漿中之LY3154207總暴露量的約1%可在CSF中獲得。在25 mg及75 mg下，LY3154207之中樞滲透藉由量測CSF中之LY3154207來確認，從而證實其根據本發明之劑量療法在多巴胺性CNS病症中的用途。LY3154207展現線性的血漿PK及中樞滲透之跡象。LY3154207展示線性的血漿PK，其中最大濃度之中值時間(tmax)為約2-3小時，終半衰期(t1/2)為約12小時，整個劑量中明顯的清除率(CL/F)為19-25 L/h，及可忽略的腎消除。最大濃度(Cmax)及濃度與時間曲線自時間0至無窮大(AUC0-∞ )下之面積與LY3154207劑量(自25至200 mg)成比例增加。在CSF中，LY3154207中值tmax為3-4小時且t1/2為8小時。血漿中之LY3154207總暴露量的約1%可在CSF中獲得，具有0.3之CSF/未結合血漿比率。由此，LY3154207之中樞滲透藉由HBEA部分B之25 mg及75 mg劑量時的CSF PK來確認。
HBEB 健康志願者之 I 期 睡眠潛伏期研究 劑量依賴性激活不良事件亦在單一遞增劑量研究中觀測到。研究單劑量LY3154207對不眠症之功效，如藉由多次睡眠潛伏期測試(MSLT)在缺乏睡眠之健康男性個體中所量測。HBEB為缺乏睡眠之健康男性個體(n=17)中之1期單劑量的隨機安慰劑對照的4週期不完全交叉研究。個體經隨機分組以接受單劑量之安慰劑、LY3154207 15、30或75 mg (雙盲)或莫達非尼(modafinil) (開放標記對照)。在各週期中，個體在給藥之前缺乏睡眠約26小時且在給藥後缺乏睡眠約12小時。每2小時實施MSLT直至給藥後10小時。基於混合模型重複量測之分析包括治療、週期、時間及治療與時間相互作用作為固定因素，及個體作為隨機因素；總睡眠潛伏期為4個給藥後睡眠潛伏期之平均值。所有個體經隨機分組以接受5種可用單劑量治療(15、30、75 mg LY3154207、安慰劑或莫達非尼200 mg)中之4種，且所有個體接受安慰劑。清除期為至少7天。MSLT為不眠症之初級評估。次級結果包括Karolinska嗜睡量表(Karolinska Sleepiness Scale；KSS)、EEG及簡單的反應表現任務。收集血液樣本以量測LY3154207及莫達非尼之血漿濃度。十七名個體入選且接受研究藥物之至少一次劑量，其中十六名個體完成試驗之所有4個週期。在MSLT中觀測到劑量依賴性增加，其中與安慰劑相比，最小平方均值(95%CI)差針對75 mg為5.2分鐘(3.3，7.1)，針對30 mg為3.2分鐘(1.4，5.1)，針對15 mg為1.3分鐘(-0.6，3.2)，如圖2中所示。LY3154207亦展現機警性之劑量依賴性增加，藉由Karolinska嗜睡量表所量測。PK在劑量範圍內為直線，其中Cmax及t1/2為約3及9小時。此等結果描繪於圖2中。LY3144207在1期睡眠潛伏期研究(HBEB)中加重了缺乏睡眠之健康志願者的不眠症(其提供D1受體信號傳導參與之人類臨床跡象)且有助於清醒。由此，經由劑量依賴性不眠症加重來確認中樞藥代動力學活性。健康志願者中之HBEB I期睡眠潛伏期研究展現根據本發明之劑量療法，LY3154207在缺乏睡眠之健康男性中以劑量依賴性方式改善不眠症，從而證實LY3154207在與日間過度嗜睡相關之病症及其他多巴胺性中樞神經系統病症中之用途。
HBEC ， LY3154207 之多次遞增劑量研究 ： 在此隨機的雙盲安慰劑對照的多次遞增劑量平行組研究HBEC中，健康個體(A部分)及患有PD之參與者(部分B)接受每天一次劑量之LY3154207 (在部分A中15、30、75或150 mg且在部分B中至多75 mg)或安慰劑並持續14天，如圖3中所示。
研究結果包括健康個體及患有PD之參與者兩者中的24小時走動血壓監測(ABPM)、治療引發之不良事件(TEAE)及PK評定，以及運動障礙協會聯合帕金森氏病等級量表(Movement Disorder Society-United Parkinson's Disease Rating Scale；MDS-UPDRS)評定以評估LY3154207對患有PD之參與者的運動功能的影響。目標係在健康個體(部分A)中且在患有PD之參與者(部分B)中探究每天多次經口給予LY3154207之安全性、耐受性及藥代動力學(PK)。
研究 HBEC 部分 A ： 來自健康志願者之 1 期認知結果及 PD 患者在用 LY3154207 治療之 14 天中的運動症狀 在健康個體及患有PD之參與者中，TEAE大部分為輕度的且無重度或嚴重的TEAE或導致中止的TEAE。在接受LY3154207的患有PD之參與者中，治療相關之不良事件(AE)為上腹痛(n=1)、幻視(n=1)、頭痛(n=1)及感覺遲鈍(n=1)。在健康個體中，TEAE之發病率展示在多次給予LY3154207之後的劑量依賴性增加。在接受LY3154207之健康個體中，常見的治療相關AE (主要在150 mg劑量時)為失眠(n=4)、眩暈(n=3)、緊張(n=3)、心悸(n=3)及噁心(n=2)。在患有PD之參與者中，LY3154207對生命體徵之功效相較於健康個體不太明顯。結果展示於表B中。健康個體中至多150 mg及患有PD之參與者中至多75 mg的多個每天一次劑量之LY3154207具有良好耐受性。隨著開始投與LY3154207觀測到SBP、DBP及脈搏率的開始升高展示在健康個體及患有PD之參與者兩者中隨著重複給藥之適應，但適應功效在患有PD之參與者中不太顯著。LY3154207之PK特徵通常在健康個體與患有PD之參與者之間類似，但在患有PD之參與者中觀測到LY3154207暴露量的輕微增加。表 B
   健康個體 患有PD之參與者
   PBO (N=12) LY 15 mg (N=9) LY 30 mg (N=9) LY 75 mg (N=9) LY 150 mg (N=9) 總計 (N=48) PBO (N=8) LY 75 mg (N=9) LY 75 mg 滴定a (N=8) 總計 (N= 25)
具有≥1 TEAE的個體, n (%) 5 (41.7) 4 (44.4) 5 (55.6) 3 (33.3) 8 (88.9) 25 (52.1) 3 (37.5) 6 (66.7) 5 (62.5) 14 (56.0)
TEAE之數目 5 6 5 6 35 57 5 14 7 26
輕度 5 6 5 6 35 57 4 13 6 23
中度 0 0 0 0 0 0 1 1 1 3
a 患有PD之參與者接受滴定劑量：第1-3天：15 mg；第4-6天：30 mg；及第7-14天：75 mg。 LY=LY3154207；PBO=安慰劑；PD=帕金森氏病；TEAE=治療引發之不良事件。   
如圖4中所展示，用LY3154207治療的患有PD之參與者相較於用安慰劑治療的彼等，展現運動檢查分項評分更一致的改善，如藉由MDS-UPDRS部分III所量測，進而表明對PD中運動症狀之潛在療效。
健康個體及患有PD之參與者中LY3154207之PK參數證實在重複給藥後暴露量及最小累積量的劑量依賴性增加。健康個體及患有PD之參與者在LY3154207 75 mg之後第14天的LY3154207之暴露量展示在患有PD之參與者中Cmax及AUC(0-24)分別增加25%及42%。表 C
   健康個體(第14天) 患有PD之參與者(第14天)
   LY 15 mg (N=9) LY 30 mg (N=9) LY 75 mg (N=9) LY 150 mg (N=9) LY 75 mg (N=8) LY 75 mg滴定a (N=8)
Cmax , ng/mL 66.2 149 307 500 335 400
tmax ，小時 中值 2.0 2.0 2.0 3.0 2.0 2.5
AUC(0-24) , ng· h/mL 492 1240 2220 4350 3050 3680
CLss /F，L/h 30.5 24.2 33.8 34.5 24.6 20.4
RA Cmax b 1.18 1.12 1.13 0.92 1.05 NC
RA AUC(0-24) b 1.34 1.03 0.99 0.93 1.06 NC
CLr , L/h NC 0.0036 0.0024 0.0034 NC NC
a 患有PD之參與者接受滴定劑量：第1-3天：15 mg；第4-6天：30 mg；及第7-14天：75 mg。b 累積比率第14天:第1天。注意：除非另外說明，否則表中所有報導值為幾何平均值。AUC(0-24)=濃度與時間曲線自0至24小時下方之面積；CLr=腎清除率；CLss/F=在血管外投藥之後計算的穩定狀態下藥物之表觀總體清除率；Cmax=最大藥物濃度；LY=LY3154207；NC=未計算；PD=帕金森氏病；RA=累積比率(第14天:第1天)；tmax=達至最大藥物濃度的時間。
在數位符號取代測試(Digit Symbol Substitution Test；DSST)中，所有組(包括安慰劑)隨時間提高，其中在第13天評估時可見到相對於基線之最大提高，進而表明在第13天仍存在學習效應。LY3154207 15 mg劑量(測試的最低劑量LY)在兩個給藥後時間點出人意料地產生相對於基線的最高平均變化。霍普金斯語言學習測試(Hopkins Verbal Learning Test；HVLT)提供一些反比劑量反應關係之跡象，其中LY3154207 15 mg產生相對於基線的最大平均改良。此健康志願者之1期資料表明低劑量範圍給藥療法(每天至多15 mg最大總劑量)可在多巴胺性中樞神經系統病症個體或健康個體中提供促認知功效。
縮寫：AUC(0-24)=濃度與時間曲線自0至24小時下方的面積。AUC0-∞=濃度與時間曲線自時間0至無窮大下方的面積；CI=置信區間；CL/F =表觀清除率；CLr=腎清除率；CLss/F=在血管外投藥之後計算的穩定狀態下的藥物之表觀總體清除率；Cmax=最大濃度；tmax=達至最大藥物濃度之時間；CSF=腦脊髓液；LS=最小平方；LY=LY3154207；MSLT=多次睡眠潛伏期測試；PBO=安慰劑；PK=藥代動力學；t1/2=終點半衰期；tmax=最大濃度之時間。bpm=每分鐘之跳動次數；DBP=舒張性血壓；SBP=收縮性血壓；LS=最小平方；LY=LY3154207；MDS-UPDRS=運動障礙協會聯合帕金森氏病等級量表；NC=未計算；PD=帕金森氏病；RA=累計比率(第14天:第1天)；AE=不良事件；TEAE=治療引發之不良事件。
實例 2 ： 成年恆河猴之空間工作記憶 已確定工作記憶之核心認知功能對前額葉皮質中之D1受體信號傳導具有較強依賴性。雖然D1促效劑已顯示因過度刺激及耐受性而導致的醫藥問題，但D1正向立體異位調節劑(PAM)可展示在回應於多巴胺傳遞之時空動力學而選擇性增強相關D1活性中之前景且因此可避免此等問題。稱為DPTQ或LY3151944之D1 PAM化合物(其為2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-5-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(羥基甲基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮)展示於下文，且出人意料地展示對成年恆河猴之空間工作記憶的持續改善。
Figure 02_image004
DPTQ展示在2.5至10 mg/kg IM之急性劑量下減小恆河獼猴之空間工作記憶表現的趨勢，但對避免氯胺酮誘發之認知缺陷幾乎無影響。然而，儘管此明顯缺乏急性促認知功效，但在投與後數天測試時應注意對表現出人意料地一致且明顯的功效。特定言之，表現實質上在注射後24至48小時減弱但在96至120小時後測試時顯著增強。
進行研究以評估單獨以0.1、1.0及10.0 mg/kg之低劑量DPTQ的功效以及在延遲認知增強時重複2.5 mg/kg之單劑量的功效。觀測到在認知延遲減弱及增強之幅度中存在中等程度之劑量相關性，此可為治療效果提供關鍵的見解。發現當在增強時重複2.5 mg/kg之劑量時，可激發短暫不足，隨後替換成認知長期增強。此獨特且出人意料的發現表明長期及間歇性重複投藥之影響。
實驗綜述：以2.5 mg/kg之單劑量測試一組老齡及非老齡兩種動物且每天追蹤其表現並持續第一個六天及之後的替代性天數。此確定吾等可重複吾等先前以最低可能劑量觀測到的功效。檢測在第5天重複此劑量之功效(以120小時標記)，以判定(i)第二天是否仍可見到表現之即時減弱及(ii)在隨後數天治療是否可達成相對一致且持久的表現增強。因為此劑量亦能夠誘導短期的表現缺陷，所以檢測到以0.1及1.0 mg/kg之更低劑量單次投藥的功效。
除一個樁尾猴(短尾猴(macaca arctoides))外，所有動物為恆河獼猴。在各組結果下給出動物統計資料之細節。期望各研究中具有年幼動物，然而，多數年老動物經研究，且雌性比雄性多2個或3個至一個。空間延遲反應任務確定為測試靈長類之空間工作記憶的最可靠的敏感且有價值的模型之一。空間延遲反應任務以完全系統性格式嚴格實施，該格式在動物內及動物之間以及研究之間為統一的。空間延遲反應任務經設計以使動物之間的表現正常化，因此其所有通常以~70%正確率表現。空間延遲反應任務直接挑戰人類及非人類靈長類之相同空間工作記憶迴路，包括背外側前額葉皮質、後頂葉皮層及MD丘腦。空間延遲反應任務對多種神經藥理學操控(局部或全身性投與包括多巴胺性藥劑、菸鹼性藥劑、麩胺酸性藥劑及GABA性藥劑)敏感。在此任務中，若干孔位置中之一者以動物之食物作誘餌且隨後用相同的菌斑覆蓋。隨後針對5個可變延遲中之一者，降低不透光擋閘，且隨後升高以允許動物對孔位置中之一者產生反應以獲取食物。在開始任何投藥之前藉由改變孔之數目及延遲時長來穩定各動物(65%至75%正確率±≤2.5%)。各測試階段由20個試驗組成，範圍為0、1個、2個、3個及4個N秒之5個延遲中之每一者4個試驗(半隨機分佈)，其中N根據能力自1遞增至10。孔數目介於2至7且因此穩定性藉由逐漸改變孔數目及N因子來達成。原始基線在初始訓練時獲得且經由二十個階段標準化，之後動物通常經歷規律的測試以確保合理地穩定基線。在任何實驗條件之前，需要三個基線階段之絕對最小值。動物不缺乏食物，而以其最喜歡的食物(諸如葡萄乾酸乳、小熊軟糖及杏仁)獎勵正確反應且隨後在認知測試後不久喂飼其正常比例之營養餅乾。
DPTQ經調配為pH8之20%卡布迪索(Captisol)/PBS懸浮液。在超聲處理時需要非常小心以保護化合物且在調配後2小時內(保持於冰上)經由21G皮下注射針(避免阻塞)將其注射(以0.2 ml/kg之體積)至臀大肌。媒劑經冷凍於無菌可注射小瓶中至多一個月。使動物在入選至任何研究之前完全適應所有程序。該等動物經分配以備用於基礎研究且其中相關分配經半隨機分組在媒劑與治療組之間。在認知測試前1小時在動物之飼養籠中進行IM注射。在鄰近於動物收容所之指定操作場所中的基於標準WGTA設計之聲波減弱腔室中實施測試。
歷經14天之時間段觀測到單投與DPTQ之功效。相比於媒劑，單劑量最初以2.5 mg/kg測試，且相同媒劑資料可合理地適用於稍後針對0.1及1.0 mg/kg DPTQ之單劑量完成的測試。針對此兩種條件，使用單獨但重疊的基線。
針對一組10隻動物之媒劑資料經展示於圖5中。群組表現變化在隨後兩週內相對於基線幾乎無改變，其中群組之偏差平均達至僅5%。在第1天給予媒劑在認知表現方面產生不持久的變化。
圖6展示急性投與2.5 mg/kg之DPTQ。一組9隻動物的治療資料展示於圖6中。在第1天未看出即時功效，但表現減弱在第2天顯而易見，其在第3天變得穩定(ANOVA F[1,14] = 4.543，相對於基線p=0.051)。此明顯的認知障礙緊接著自第4天開始遵循認知的持續增強(ANOVA F[1,14] = 45.061，相對於基線p ＜ 0.001)。此等9隻動物當中，5隻為年老的且4隻為非年老的。藉由合併第4天、第5天及第6天之評分，吾等能夠在此等兩個組之間進行比較。在兩者之間未看見明顯差異(ANOVA：F[1,22] = 0.066，p = 0.799)。未看見DPTQ之急性功效，但近似10%之障礙在第3天變得顯而易見，接著自第4天開始長期增強，同樣接近10%。
亦評估在14天觀測期間之第5天重複投與DPTQ之功效。圖7展示在第5天重複2.5 mg/kg劑量之功效。在此研究中，2.5 mg/kg劑量在第1天(在測試之前1小時)急性地投與且隨後在第5天(測試後緊接著)投與媒劑或2.5 mg/kg之額外劑量。動物經半隨機分配以在重複投藥時首先接受媒劑或治療劑。當2.5 mg/kg以第二劑量形式在第5天再次投與時，吾等現觀測到表現在第6天的第二次連續突降(圖7)。儘管表現不明顯低於基線水準，但其展示相對於先前兩天可見之增強的明顯突降。儘管如此，表現在兩天內恢復(第4天之ANOVA：F[1,10] = 15.564，p = 0.003)且顯示在該週內保持較高(第10天之ANOVA：f[1,10] = 25.912，p ＜ 0.001)。較早的表現減弱同樣在第3天可見但不明顯。在第1天服用急性劑量之後，同樣在第3天可見突降，接著在第4天反彈增強。然而，在第5天重複劑量之後，表現在第6天存在特別的突降，隨後緊接著產生後續一週的增強。
為更好的理解此等功效之動態範圍，評估0.1 mg/kg低劑量之DPTQ的投藥。圖8展示當以0.1 mg/kg之低劑量投與時DPTQ之功效。未觀測到表現之任何減弱跡象但可見增強為中等的。有趣地，在一組10隻動物中，在第三天觀測到不存在任何缺陷且反而觀測到中等增強跡象，其在第2週期間之時程內展示一些持久性(圖8)。儘管如此，第4天展示相對於基線之明顯改善(ANOVA：F[1,18] = 24.132，p ＜ 0.001)。在此群組內，存在6隻年老動物及4隻非年老動物。當在第天比較此等評分時，在其之間未見到明顯差異(ANOVA F[1,8] = 0.816，p = 0.393。
評估投與1.0 mg/kg劑量之DPTQ對空間工作記憶之功效。如圖9中所示，早期缺陷不明顯且對於0.1 mg/kg劑量增強似乎比更強且在第5天具有顯著性(ANOVA F[1,14] = 22.449，p ＜ 0.001)。此組目前包括6隻年老動物及2隻非年老動物及額外2隻尚未完成研究的非年老動物。未見到該兩個年齡組之間的任何評分差異跡象。
因此，1-10 mg/kg或更低之DPTQ可改善空間工作記憶(此係因為甚至研究的最低劑量亦展示明顯的改善)。出人意料地，在獼猴中0.1及1 mg/kg低劑量之IM下觀測到促認知功效。2.5 mg/kg及更高DPTQ之高劑量在第一個48小時期間展示表現之輕微突降，但隨後持續正向功效持續至少至14天。此等資料提供DPTQ及/或LY3154207可以時間依賴性方式增強靈長類之認知表現。在0.1 mg/kg (大約相當於人類中1 mg經口劑量之LY3154207)下之此靈長類認知信號表明DPTQ可在更低劑量下具有促認知功效，而未看到療效之初始損耗跡象，認為此係由於過度活化。PK-PD突出部估算1.0 mg/kg IM劑量之DPTQ對應於人類中10 mg之LY3154207，且2.5 mg/kg劑量之DPTQ對應於人類中25 mg之LY3154207。針對15 mg劑量之LY3154207的I期臨床資料亦展示相較於更高劑量，在DSST任務中之更佳認知功效的趨勢。
此等資料在連同以上I期研究之資料查看時產生以下觀念：本發明之劑量療法以0.5 mg至15 mg之低劑量範圍可提供特定D1信號傳導介導之反應(諸如促認知功效)的有效增強，同時避免在高劑量(諸如20 mg-75 mg)下觀測到的更高水準之刺激，此類過度的清醒促進會導致失眠，及/或某些非所需的劑量相關之心臟血管作用(諸如脈搏率及血壓升高)，以及減小與Cyp3A4抑制劑之藥物-藥物相互作用風險。更特定言之，已發現高給藥排程之LY3154207 (大於每天75 mg)可與輕度至中度失眠及躁動，及/或非所需心臟血管作用相關聯，其中大於75 mg之劑量可產生BP及脈搏率之急性及/或持久性升高。在研究HBEB中，在接受單劑量之LY3154207的缺乏睡眠之健康個體中在15 mg至75 mg之劑量範圍內觀測到對睡眠潛伏期的線性及劑量依賴性功效。觀測到激活諸如失眠之不良事件的頻率在大於75 mg劑量之LY3154207下顯著增加。因此，在本劑量療法中，75 mg劑量代表LY3154207之適宜及非所需功效的出人意料且未預期的分離。
因此，I期人類研究及靈長類研究的合併結果已產生以下觀念：本發明提供用於治療多巴胺性中樞神經系統病症之經改良臨床治療劑量療法及使用LY3154207及/或其醫藥組合物的方法。特定言之，每天投與LY3154207提供以臨床上地有利方式減少多巴胺性中樞神經系統病症之跡象及症狀的經改良方式，以便達成安全、可耐受及有效緩解臨床症狀及症狀。
特定言之，本發明進一步提供使用低劑量投藥療法之方法，認為該療法在各種多巴胺介導之疾病病況中促進內源性多巴胺信號傳導之正常化，其中在較高劑量下見到的某些功效(諸如過度刺激)之傾向較低，且與正位性D1促效劑相關之耐受性及不良作用的發展可能性較低。由於此正常化作用，本發明之LY3154207臨床劑量療法，且特定言之低劑量療法，提供治療一系列多巴胺介導之CNS缺陷的經改良方式，具有有利的人類臨床藥理學療效、安全性及耐受性之出人意料且未預期的組合。
LY3154207目前處於針對路易體癡呆中認知之2期研究(NCT03305809)中。此臨床試驗之結果可進一步支援用於治療多巴胺性CNS病症(諸如LBD及PD及AD)之劑量療法及劑量之出人意料且未預期的優勢。
實例 3 ： 用於 PD 之 劑量療法研究 - 研究 HBEH 的方案 ， 亦稱為「 Presence 」 下文提供用於PD之劑量療法研究的具有本發明之劑量療法的一些劑量的方案。熟習此項技術者將能夠應用此實例3及本文中所提供之其他揭示案之教示且實施本發明之額外劑量及劑量療法類似的研究。
對因PDD而引起之認知障礙的具有良好耐受性之治療仍未滿足醫學需要。藉由增強對患有PDD之個體中之剩餘大腦多巴胺(或投與之左旋多巴)的反應，D1PAM應改善認知表現。此外，D1PAM應具有對在患有PD之個體中觀測到的運動缺陷、抑鬱症及日間嗜睡之正向影響。
LY3154207可改良對於患有路易體癡呆(包括帕金森氏症、此類運動症狀、不眠、情緒及職能之跡象)之人而言至關重要的各種區域。LY3154207正研發用以治療癡呆之認知障礙的症狀，其中其可在長期每天給藥的相對較短時段(12週或更早)中提供改善。作為對症藥劑，LY3154207係至關重要的，此係因為甚至在使用減緩進展的藥劑時，患者將繼續罹患癡呆症症狀。藉由增強對患有帕金森氏病之個體中之剩餘大腦多巴胺(或投與之左旋多巴)的反應，認為LY3154207會改善認知表現，且為患有神經認知障礙之帕金森氏病個體提供治療。使用LY3154207之最終目標係改善PD癡呆症(PDD) (包括路易體癡呆(DLB))之認知，且在運動及/或不眠方面具有額外益處。
PRESENCE研究係評估在12週治療內的三種劑量(每天(QD)經口給藥10 mg、30 mg及/或75 mg(或基於期中分析之50 mg))之LY3154207與安慰劑。初級結果為認知之量測且吾等將評估認知之額外量測作為關鍵的次級指標。PRESENCE係患有帕金森氏病癡呆症之個體中之隨機安慰劑對照試驗，以評估(三種劑量之研究藥物) LY3154207在治療12週的患有輕度至中度帕金森氏病癡呆症之參與者中之安全性及療效。初級結果為認知之量測且認知之額外量測為關鍵的次級指標。D1 PAM機制可影響對於患有路易體癡呆之人而言至關重要的各種區域，且將評估帕金森氏症(包括運動症狀)、不眠症、情緒及職能之量測。
研究HBEH將包括符合PD (Postuma等人，2015)及如藉由認知功能衰退所定義之輕度至中度癡呆症之經修訂MDS標準的個體，在研究者之觀點中，該認知功能衰退已產生功能性障礙及在10與23之間的MoCA評分(Trzepacz等人，2015)。根據修訂MDS標準，可在存在癡呆症之情況下診斷PDD，不管癡呆症發病相對於PD診斷之時序如何。若經診斷患有路易體癡呆(DLB)之個體滿足MDS PD標準，則其應視為同樣患有PD。因此，在診斷PD之前、在診斷PD時或在診斷PD之後，個體可患有癡呆症。不同於PDD中對症療法之註冊試驗(Emre等人，2004)，當前研究將包括另外基於其癡呆症之時序將滿足DLB之傳統標準(在運動開始之前或在運動開始1年之內的癡呆症)的一些個體(Mckeith等人，2005)。此標準為在帕金森氏症狀之前或在帕金森氏症狀1年之內出現癡呆症。1年規則為任意的且基於PD不與癡呆症相關之歷史信賴；然而，關於此傳統的分解診斷之方法的有效性存在愈來愈多的爭議(Berg等人，2014)。支援所提出之方法，兩種病症共有各種臨床、基因及病理性特徵(Lippa等人，2007；Postuma等人，2009；Johansen等人，2010)。DLB及PDD兩者皆與伴有視覺異常、提示有記憶改善等之類似認知障礙相關。兩者皆與顯要的精神病、精神安定劑敏感性及喚醒改變相關。前驅症狀特徵(例如，快速眼球運動[REM]睡眠行為紊亂、嗅覺喪失)在兩種病況中係相同的。伴有抑鬱、焦慮、自主神經功能障礙及睡眠紊亂之非運動症狀在兩種病況中以類似相關頻率出現。相同基因突變(α-突觸核蛋白複製、葡糖腦苷脂酶突變)與任一病況之進展相關。最終，其在腦幹及皮層中具有α-突觸核蛋白及路易體形成的共有病變。因此，研究HBEH符合當前關於PDD及DLB之思考，除了認知障礙之時序，其在臨床上及病理學上不可區分且有可能將對類似治療方法作出反應(Aarsland等人，2004；Ballard等人，2006)。包括安慰劑作為對照，以對研究者及現場工作人員及個體盲化的方式，允許對產生之安全性資料進行無偏評估，此將允許LY3154207與安慰劑資料之間的更穩定比較。選擇3個劑量水準之LY3154207的比較以評估安全及療效之劑量暴露反應。選擇初步問診(第3次問診至第7次問診)以每隔一週進行，進而提供LY3154207在初步治療期間之療效及安全性的詳細評估。選擇12週的給藥持續時間，當可觀測到關於認知之有益功效時，此估計為最小的持續時間。
初級目標係測試以下假設：相比於安慰劑，每天(QD)以10 mg、30 mg及/或75 mg(或基於期中分析之50 mg) 經口給藥12週所投與的LY3154207將在患有輕度至中度PDD之個體中產生認知之明顯改善。初級指標係CDR-CCB之CoA複合評分自基線至第12週的變化。次級目標描述於下文。
次級療效目標 次級療效指標
評估LY3154207之總體療效 自基線至第12週之ADC-CGIC評分
評估LY3154207對認知結果之療效 CDR-CCB PoA複合評分自基線至第12週之變化
評估LY3154207對認知結果之療效 ADAS-Cog13評分自基線至第12週之變化
評估LY3154207對認知結果之療效 MoCA評分自篩選至第12週之變化
評估LY3154207對神經精神病症狀之療效 NPI總項目評分及個人項目評分自基線至第12週之變化
評估LY3154207對日間嗜睡之功效 ESS評分自基線至第12週之變化
評估LY3154207對PD嚴重度之功效 MDS-UPDRS總評分(部分I-III之總和)自基線至第12週之變化
評估LY3154207對功能結果之療效 PDAQ-15總評分自基線至第12週之變化
評估LY3154207對語言流暢之功效 D-KEFS語言流暢測試評分自基線至第12週之變化
  安全性目標   安全性指標
評估給藥第一天LY3154207對生命體徵之急性變化的功效 在第3次問診時在3個連續時間點符合可能臨床上明顯的生命體徵標準(第1天停止規則)的個體數目
評估給藥第一天LY3154207對SBP之功效 在研究藥物給藥第一天的門診SBP自給藥後0至8小時的變化
評估給藥第一天LY3154207對脈搏率之功效 在研究藥物給藥第一天的門診脈搏率自給藥後0至8小時的變化
評估基線至第12週LY3154207對SBP之功效 基線處之門診平均SBP至第12週之平均SBP的變化
評估LY3154207自基線至第12週對脈搏率之功效 基線處之門診平均脈搏率至第12週之平均脈搏率的變化
  藥代動力學目標：   藥代動力學目標：
評估LY3154207在患有因PD所引起之輕度至中度癡呆症的個體群中的PK 第12週時LY3154207之穩態低谷血漿濃度
縮寫：ADAS-Cog13 = 13項阿茲海默氏症評估量表-認知分量表；ADCS-CGIC=阿茲海默氏症合作研究-臨床師對變化之總體印象；CDR-CCB =認知藥物研究-電腦化認知庫；CoA=注意力之連續性；D-KEFS=Delis-Kaplan執行功能系統；ESS=Epworth嗜睡量表；MDS-UPDRS=運動障礙協會聯合帕金森氏病等級量表；MoCA=Montreal認知評估(Montreal Cognitive Assessment)；NPI=神經精神病學詳細目錄(Neuropsychiatric Inventory)；PD=帕金森氏病；PDD=帕金森氏病癡呆症；PDAQ-15=Penn帕金森氏日常活動調查表-15；PK=藥代動力學；PoA=注意力；QD=一天一次；SBP=收縮性血壓。
參考文獻： Postuma RB, Berg D, Stern M, Poewe W, Olanow CW, Oertel W, Obeso J, Marek K, Litvan I, Lang AE, Halliday G, Goetz CG, Gasser T, Dubois B, Chan P, Bloem BR, Adler CH, Deuschl G. MDS clinical diagnostic criteria for Parkinson's disease. Mov Disord. 2015;30(12):1591-1601. Trzepacz PT, Hochstetler H, Wang S, Walker B, Saykin AJ; Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative. Relationship between the Montreal Cognitive Assessment and Mini-mental State Examination for assessment of mild cognitive impairment in older adults. BMC Geriatr. 2015;15:107. Emre M, Aarsland D, Albanese A, Byrne EJ, Deuschl G, De Deyn PP, Durif F, Kulisevsky J, van Laar T, Lees A, Poewe W, Robillard A, Rosa MM, Wolters E, Quarg P, Tekin S, Lane R. Rivastigmine for dementia associated with Parkinson's disease. N Engl J Med. 2004;351(24):2509-2518. McKeith IG, Dickson DW, Lowe J, Emre M, O'Brien JT, Feldman H, Cummings J, Duda JE, Lippa C, Perry EK, Aarsland D, Arai H, Ballard CG, Boeve B, Burn DJ, Costa D, Del Ser T, Dubois B, Galasko D, Gauthier S, Goetz CG, Gomez-Tortosa E, Halliday G, Hansen LA, Hardy J, Iwatsubo T, Kalaria RN, Kaufer D, Kenny RA, Korczyn A, Kosaka K, Lee VM, Lees A, Litvan I, Londos E, Lopez OL, Minoshima S, Mizuno Y, Molina JA, Mukaetova-Ladinska EB, Pasquier F, Perry RH, Schulz JB, Trojanowski JQ, Yamada M; Consortium on DLB. Diagnosis and management of dementia with Lewy bodies: third report of the DLB Consortium. Neurology. 2005;65(12):1863-1872. Berg D, Postuma RB, Bloem B, Chan P, Dubois B, Gasser T, Goetz CG, Halliday GM, Hardy J, Lang AE, Litvan I, Marek K, Obeso J, Oertel W, Olanow CW, Poewe W, Stern M, Deuschl G. Time to redefine PD? Introductory statement of the MDS Task Force on the definition of Parkinson's disease. Mov Disord. 2014;29(4):454-462. Lippa CF, Duda JE, Grossman M, Hurtig HI, Aarsland D, Boeve BF, Brooks DJ, Dickson DW, Dubois B, Emre M, Fahn S, Farmer JM, Galasko D, Galvin JE, Goetz CG, Growdon JH, Gwinn-Hardy KA, Hardy J, Heutink P, Iwatsubo T, Kosaka K, Lee VM, Leverenz JB, Masliah E, McKeith IG, Nussbaum RL, Olanow CW, Ravina BM, Singleton AB, Tanner CM, Trojanowski JQ, Wszolek ZK; DLB/PDD Working Group. DLB and PDD boundary issues: diagnosis, treatment, molecular pathology, and biomarkers. Neurology. 2007;68(11):812-819. Postuma RB, Gagnon JF, Vendette M, Montplaisir JY. Idiopathic REM sleep behavior disorder in the transition to degenerative disease. Mov Disord. 2009;24(15):2225-2232. Johansen KK, White LR, Sando SB, Aasly JO. Biomarkers: Parkinson disease with dementia and dementia with Lewy bodies. Parkinsonism Relat Disord. 2010;16(5):307-315. Aarsland D, Ballard CG, Halliday G. Are Parkinson's disease with dementia and dementia with Lewy bodies the same entity? J Geriatr Psychiatry Neurol. 2004;17(3):137-145. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 5th ed Washington, DC; 2013. Ballard C, Ziabreva I, Perry R, Larsen JP, O'Brien J, McKeith I, Perry E, Aarsland D. Differences in neuropathologic characteristics across the Lewy body dementia spectrum. Neurology. 2006;67(11):1931-1934. Yesavage JA, Brink TL, Rose TL, Lum O, Huang V, Adey M., Leirer VO. Development and validation of a geriatric depression screening scale: A preliminary report. J Psychiatr Res. 1983;17:37-49. Sheikh JI, Yesavage JA. Geriatric Depression Scale (GDS): Recent evidence and development of a shorter version. Clin Gerontologist. 1986;5:165-173.
研究設計之概述：研究I7S-MC-HBEH (HBEH)為比較患有輕度至中度PDD之個體中3個劑量之LY3154207 (一天一次[QD] 10或30或75 mg經口投與[基於間歇的性分析質50 mg])與安慰劑歷經12週的多中心隨機雙盲的平行組安慰劑對照的固定劑量的2a期研究。研究包括最小7天及至多14天之篩選週期(第1次問診至第2次問診)、最小11天及至多17天之預治療週期(第2次問診至第3次問診)、12週治療期(第3次問診至第11次問診)，及14天安全追蹤期(第11次問診至第801次問診或提早終止[ET]/中止[DC]問診至第801次問診)。符合入選標準之個體將以1:1:1:1比率隨機分組至LY3154207 (10或30或75 mg QD)或安慰劑。研究之初級目標為測試以下假設：在患有輕度至中度PDD之個體中，與安慰劑相比，LY3154207投與12週將產生明顯的認知改善，如藉由認知藥物研究電腦化認知庫(CDR-CCB)之注意力連續性(CoA)複合評分自基線至第12週之變化所量測。CoA已表明在患有PDD之個體中的先前試驗之明顯治療效果(Wesnes等人，2005；Rowan等人，2007)。
治療組及持續時間：研究HBEH包括經口QD投與之LY3154207 10 mg、30 mg及75mg (或基於期中分析之50 mg)與安慰劑歷經12週之比較。個體數目：將篩選大約400名個體以實現340個隨機及每個治療組估計總共85名可評估個體。
統計分析： 療效分析：可評估患者群(EPP)中之所有個體將考慮用於療效分析。將在所有個體完全12週治療時進行對CoA之初級分析。CoA之分析將利用貝葉斯(Bayesian) MMRM模型。貝葉斯分析可使用該模型中之所有術語的非先驗信息。此等將係以零為中心的彌散性正態分佈。差異先驗將遵循反向伽瑪分佈。貝葉斯分析之其他細節將提供於SAP中。MMRM模型將解釋整個研究中(在1、2、4、6、8、10及12週給藥之後)所評估的縱向資料。CoA自基線至第12週之變化將為因變量。該模型將包含固定(基線值、治療、問診)及隨機效應(個體)及相互作用術語(問診時之治療，問診時之基線值)。非結構化差異結構將應用於該模型中，但若其不能彙聚，則將研究其他適合之結構。初級比較將為治療劑與安慰劑第12週相對於基線之變化之間的對比(最小平方均值之差異)。次級療效結果：阿茲海默氏症合作研究-臨床師總體印象變化(ADC-CGIC)、CDR-CCB注意力(PoA)、13項阿茲海默氏症評估量表-認知分量表(ADAS-Cog13)、Montreal認知評估(MoCA)、神經精神病學庫存(NPI)、Epworth嗜睡量表(ESS)、運動障礙協會聯合帕金森氏病等級量表(MDS-UPDRS)、Penn帕金森日常活動調查表15 (PDAQ-15)及Delis-Kaplan執行功能系統(D-KEFS)之總評分(或複合值)在12週時間點相對於基線之變化將遵循如上文之相同分析方法。將如統計分析計劃中詳細估算一些量表(例如，ADAS-Cog)中之缺失記錄。對於其中並未完成估算之量表，若缺失任一項目，則任何包括該項目之總計或總和將考慮缺失。將不進行針對多重比較之調節。
安全性分析：安全性分析係基於安全人群且分析將包括以下清單及/或概述：不良事件(AE)、嚴重不良事件(SAE)、治療引發不良事件(TEAE)、實驗室量測、生命體徵、心電圖讀數及在第3次問診時在3個連續時間點處符合可能臨床上明顯的生命體徵標準(第1天停止規則)之個體數目。混合模型重複量測分析將用以比較在研究藥物給藥第一天(V3)所量測的門診血壓(BP)及脈搏率自預治療直至給藥後8小時的變化。兩個基線將考慮相對於基線分析的變化：V3預治療值及第2次問診之時間匹配基線(每小時值0至6小時)。對於第二基線，V3、7小時及8小時時間點將使用V2 6小時時間點作為其基線值。針對各基線途徑，將完成相對於基線分析之各別變化。混合模型重複量測分析亦將用以比較門診BP及脈搏率自V2 (每天平均0至6小時)至第6週/第8次問診及第12週/第11次問診 (每天平均0至6小時)的變化以評估BP及脈搏率歷經12週給藥的變化。
藥代動力學(PK)：將對接受至少1個劑量之研究藥物且具有1個可測量濃度的個體實施藥代動力學分析。可使用非線性混合功效建模(NONMEM)或其他合適之軟體來實施基於模型之方法以估算PK參數。
在研究期間收集的額外指標及生物標記資料可以探測性方式來評估。
期中分析：將對各治療組中在第3次問診時在3個連續時間點處符合可能臨床上明顯的生命體徵標準(第1天停止規則)之個體數目實施安全期中分析。在50、100及150名個體已完成第3次問診之後，將完成此分析。若存在＞60%可能性，對於75 mg LY3154207與安慰劑相比，符合第1天停止規則之個體比率的差異＞0.3，則對於後續入選個體將用50 mg替換75 mg劑量水準。已經處於75 mg劑量且通過第1天停止規則之彼等個體將保持75 mg。在不可接受的個體比率在其他劑量下符合第1天停止規則的情況下，可由內部評估委員會(Internal Assessment Committee；IAC)決定對後續隨機個體進行劑量調節。可在此等安全期中分析時進行額外療效分析。將在170名隨機個體已完成第11次問診(第12週)評估時進行安全及療效期中分析。所有潛在療效分析可用於內部決策製定，但不計劃停止研究。
研究HBEH將包括患有輕度至中度PDD之年齡為40至85歲的男性及女性。僅當個體符合所有以下入選(第1次問診)標準時才符合條件以包括於該研究中(應注意納入標準[6]至[10]必須符合或處於額外問診[s])： 個體類型及疾病特徵：[1]年齡為40至85歲(包含端點)之男性及女性個體。[2]患有伴有至少2年之PD症狀的根據MDS標準之特發性PD (Postuma等人，2015)。[3]患有如藉由在研究者之觀點中已產生功能性障礙之認知功能衰退所定義的癡呆症。[4]在篩選時MoCA評分為10至23。[5]為經修改之Hoehn及Yahr級別1至4。[6]具有第1次問診及第3次問診時之BP或脈搏率，如藉由座位中之3次連續BP/脈搏率量測所測定： 對於＜60歲之個體：在座位上，平均收縮性血壓(SBP)小於或等於140 mmHg，平均舒張性BP小於或等於90 mmHg，且平均脈搏率小於或等於90次跳動/分鐘，3次SBP量測中之每一者必須小於180 mmHg。 對於≥60歲之個體：在座位上，平均SBP小於或等於150 mmHg，平均舒張性BP小於或等於90 mmHg，且平均脈搏率小於或等於90次跳動/分鐘，且3次SBP量測中之每一者必須小於180 mmHg。
以下PD嚴重度及認知評估，以及哥倫比亞-自殺嚴重度等級量表(Columbia-Suicide Severity Rating Scale；C-SSRS)將在第1次問診時完成作為個體合格性評估之部分：帕金森氏病入選個體之運動障礙協會(MDS)臨床診斷標準將滿足臨床上可能PD之MDS標準(Postuma等人，2015)。個體必須患有動作遲緩並伴有靜止震顫及/或僵硬。個體必須不具有附件5中所描述之任何絕對排除標準。個體必須不存在大於2個紅色標記；若存在1個紅色標記，則其必須偏差1個支援性標準，且若存在2個紅色標記，則其必須偏差2個支援性標準。
除符合PD之標準之外，個體必須符合如下文所述之癡呆症的標準(Montreal認知評估[MoCA]量表)。MDS標準並不將癡呆症考慮為PD之排出標準且因此將對癡呆症相對於PD之運動特徵之進展的時序無限制。
經修改之Hoehn及Yahr量表：在篩選時，入選個體必須為Hoehn及Yahr 1期至4期。Hoehn及Yahr量表(Hoehn及Yahr 1967)用以描述PD之症狀進展。該量表最初描述於1967年且包括1期至5期。該量表之後經修改添加有1.5期及2.5期以解釋PD之中間過程。經修改之Hoehn及Yahr量表如下：0期：無疾病跡象，1期：單側疾病，1.5期：單側加軸向受累，2期：兩側疾病，而無平衡障礙，2.5期：輕度兩側疾病，伴有牽拉測試恢復，3期：輕度至中度兩側疾病；一些姿勢不穩；身體獨立，4期：嚴重功能障礙；在無需幫助之情況下仍能夠行走或站立，5期：輪椅束縛或臥床不起，除非有幫助。
Montreal認知評估量表：在篩選時，入選個體必須具有10至23之MoCA評分。
老年抑鬱症量表：在篩選時，入選個體必須具有≤6的老年抑鬱症量表-短期形態(GDS-S)評分。GDS為老年人中抑鬱症之現場調查表(Yesavage等人，1983)。使用者以「是/否」格式反應。最初研發為30個項目量表(長期形態)，其之後縮短至15個項目量表(短期形態)，其可在大約5至7分鐘完成(Sheikh及Yesavage，1986)。在15個項目當中，10個回答為「是」時指示抑鬱症且5個回答為「否」時指示抑鬱症。
哥倫比亞-自殺嚴重度等級量表-兒童版本：C-SSRS為獲得在相應評估週期期間的自殺相關思想及行為之發生率、嚴重度及頻率的量表。此處包括為篩選評估之C-SSRS詳細描述於第9.4.4章中。將在篩選時使用C-SSRS「基線」版本，且研究結果將構成基線評估。C-SSRS將在認知及功能評估之後經投與至個體。將在施用量表時考慮個體之反應。若確定個體在此基線評估時具有自殺觀念或行為，則個體將不經隨機化及將中止研究。
實例 4 AD 之 劑量療法研究的方案 認為LY3154207經由活化皮質神經元、提高突觸可塑性及神經傳遞素釋放而有效改善阿茲海默氏症之認知功能障礙。LY3154207之其他潛在功效(諸如日間嗜睡減少、情緒及/或冷漠改善及導致冷漠減少的有目的行為(經由皮質及紋狀體D1受體之活化))亦將有益於阿茲海默氏症群體。使用熟習此項技術者已知之方法，可在輕度至中度AD患者(MMSE 13-26)中、在24週或更多持續時間之臨床研究中展現AD中之效用，其中患者經投與約0.5 mg至約75 mg劑量，每天至多最大總劑量為75 mg的LY3154207或其醫藥組合物，且藉由熟習此項技術者已知之方法(包括例如ADAS-Cog13、MMSE、ADC-CGIC、ADC-ADL、AD-QOL、NPI及ESS)評估療效、安全性及耐受性。
實例 5 ： 其他多巴胺性 CNS 病症 藉由臨床研究可展現多種其他多巴胺性CNS病症(包括血管性癡呆、精神分裂症、ADHD、抑鬱症、自閉症、長期肌肉骨骼痛、肌肉纖維痛、認知障礙病症、睡眠障礙、日間過度嗜睡、嗜睡症、輪班工作障礙、創傷性腦損傷、慢性創傷性腦病、肥胖症及食慾調節、情緒障礙、昏睡、冷漠及成癮症)中之效用，在該等臨床研究中，具有該等病症之患者經投與約0.5 mg至約75 mg劑量，每天至多最大總劑量為75 mg的LY3154207或其醫藥組合物，且藉由熟習此項技術者已知之方法評估療效、安全性及耐受性。
圖 1 ： 研究 HBEA 之設計 ， 健康志願者中 D1 受體 正向立體異位調節劑 LY3154207 之單一遞增劑量研究 。 a 在遞增之前在各劑量水準之後完成安全性審查。b 由於心臟血管作用，劑量遞增終止於200 mg。 CSF=腦脊液；LY=LY3154207；PBO=安慰劑；PK=藥代動力學。圖 2 ： HBEB ， 缺乏睡眠之健康男性個體 (n=17) 中之 1 期的 單劑量隨機安慰劑對照的 4 週期 不完全交叉研究。缺乏睡眠之健康男性個體中如藉由多次睡眠潛伏期測試 (MSLT) 所量測的 單劑量 LY3154207 對 不眠症之功效。 睡眠潛伏期為自MSLT開始至第一次偵測到睡眠的時間(分鐘)。若個體並不在MSLT時段期間睡眠，則記錄20分鐘之睡眠潛伏期。CI=置信區間；LS=最小平方；MSLT=多次睡眠潛伏期測試。圖 3 ：研究 HBEC 之 設計，接受每天一次劑量之 LY3154207 ( 在 部分 A 中 15 、 30 、 75 或 150 mg 且在 部分 B 中至多 75 mg) 或安慰劑並持續 14 天的 健康個體 ( 部分 A) 及患有 PD 之 參與者 ( 部分 B) 中 LY3154207 之多次遞增劑量研究 ( 隨機的雙盲安慰劑對照的多次遞增劑量的平行組研究 ) 。 a 僅在審查先前群組之安全性資料至至少第7天之後，才開始各遞增劑量群組。b 第6組中患有PD之參與者接受滴定劑量以測定此劑量方案(亦即，第1-3天：15 mg；第4-6天：30 mg；及第7-14天：75 mg)對心臟血管作用之功效。注意：所有群組給藥14天。CRU=臨床研究單位；LY=LY3154207；PBO=安慰劑；PD=帕金森氏病；R=隨機。圖 4 ： 研究 HBEC ， PD 患者在用 LY3154207 治療之 14 天中之運動症狀。 用LY3154207治療的患有PD之參與者與用安慰劑治療的彼等相比較，運動檢查分項評分如藉由MDS-UPDRS部分III所量測。第5組(LY 75 mg)、第6組(LY 75 mg滴定) (第6組患有PD之參與者在第1-3天接受15 mg且在第4-6天接受30 mg)、第5組/第6組(PBO)。圖 5 ： 成年恆河猴之空間工作記憶 ： 急性投與媒劑 ， 一組 10 隻 動物在第 1 天給予媒劑之資料。 圖 6 ： 成年恆河猴之空間工作記憶 ： 急性投與 2.5 mg/kg DPTQ 。 圖 7 ： 成年恆河猴之空間工作記憶 ： 在第 5 天重複 2.5 mg/kg DPTQ 劑量之功效。 圖 8 ： 成年恆河猴之空間工作記憶 ： DPTQ 以 0.1 mg/kg 低劑量投與時之功效。 圖 9 ： 成年恆河猴之空間工作記憶 ： 1.0 mg/kg DPTQ 劑量對 空間工作記憶之功效。
Figure 108146071-A0101-11-0002-1

Claims (22)

  1. 一種LY3154207或其醫藥組合物在製造供治療患者之多巴胺性中樞神經系統病症用之藥物中的用途，其中該藥物用於每天向該患者投與一或多個約0.5 mg至約75 mg劑量，每天至多最大總劑量為75 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
  2. 如請求項1之用途，其中該藥物用於每天向該患者投與一或多個約0.5 mg至約15 mg劑量，每天至多最大總劑量15 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
  3. 如請求項1之用途，其中該藥物用於每天向該患者投與劑量選自由以下組成之群的LY3154207或其醫藥組合物：0.5 mg、1 mg、2 mg、3 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、30 mg、50 mg及75 mg。
  4. 如請求項1之用途，其中該藥物用於每天向該患者長期投與一或多個約0.5 mg至約75 mg劑量，每天至多最大總劑量75 mg之LY3154207或其醫藥組合物，其中該患者經治療至少連續21天。
  5. 如請求項4之用途，其中一或多個劑量為每天約0.5 mg至約15 mg，每天至多最大總劑量為15 mg之LY3154207或其醫藥組合物用於向該患者長期投與。
  6. 如請求項4之用途，其中該藥物用於每天向該患者長期投與劑量選自由以下組成之群的LY3154207或其醫藥組合物：0.5 mg、1 mg、2 mg、3 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、30 mg、50 mg及75 mg。
  7. 如請求項1至6中任一項之用途，其中該多巴胺性中樞神經系統病症係選自由以下組成之群：路易體性癡呆(Lewy body dementia；LBD)、帕金森氏病(Parkinson's Disease)、阿茲海默氏症(Alzheimer's Disease)、血管性癡呆、精神分裂症、ADHD、抑鬱症、自閉症、慢性肌肉骨骼痛、肌肉纖維痛、認知障礙症、日間過度嗜睡、嗜睡症、輪班工作障礙、創傷性腦損傷、慢性創傷性腦病、肥胖症與食慾調節、情緒障礙、昏睡、冷漠及成癮症。
  8. 如請求項3之用途，其中該藥物用於每天向該患者投與劑量0.5 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
  9. 如請求項3之用途，其中該藥物用於每天向該患者投與劑量1 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
  10. 如請求項3之用途，其中該藥物用於每天向該患者投與劑量2 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
  11. 如請求項3之用途，其中該藥物用於每天向該患者投與劑量3 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
  12. 如請求項3之用途，其中該藥物用於每天向該患者投與劑量5 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
  13. 如請求項3之用途，其中該藥物用於每天向該患者投與劑量10 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
  14. 如請求項3之用途，其中該藥物用於每天向該患者投與劑量15 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
  15. 如請求項3之用途，其中該藥物用於每天向該患者投與劑量20 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
  16. 如請求項3之用途，其中該藥物用於每天向該患者投與劑量30 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
  17. 如請求項3之用途，其中該藥物用於每天向該患者投與劑量50 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
  18. 如請求項3之用途，其中該藥物用於每天向該患者投與劑量75 mg之LY3154207或其醫藥組合物。
  19. 如請求項7之用途，其中該多巴胺性中樞神經系統病症為帕金森氏病。
  20. 如請求項19之用途，其中該患者符合用於PD及輕度至中度癡呆症之經修訂MDS標準，其界定如藉由MoCA分值具有10與23之間的認知功能衰退。
  21. 如請求項7之用途，其中該多巴胺性中樞神經系統病症為阿茲海默氏症。
  22. 如請求項7之用途，其中該多巴胺性中樞神經系統病症為肥胖症。
TW108146071A 2018-12-18 2019-12-16 用於治療多巴胺性cns病症之ly3154207劑量療法 TWI831896B (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862781251P 2018-12-18 2018-12-18
US62/781,251 2018-12-18
US201962904048P 2019-09-23 2019-09-23
US62/904,048 2019-09-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW202038955A true TW202038955A (zh) 2020-11-01
TWI831896B TWI831896B (zh) 2024-02-11

Family

ID=69167914

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW108146071A TWI831896B (zh) 2018-12-18 2019-12-16 用於治療多巴胺性cns病症之ly3154207劑量療法

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20220062265A1 (zh)
EP (1) EP3897578A1 (zh)
JP (2) JP2022514659A (zh)
KR (1) KR20210111783A (zh)
CN (1) CN113347961A (zh)
AU (1) AU2019402087B2 (zh)
BR (1) BR112021012102A2 (zh)
CA (1) CA3124416C (zh)
IL (1) IL284175A (zh)
MA (1) MA54530A (zh)
MX (1) MX2021007442A (zh)
SG (1) SG11202106595VA (zh)
TW (1) TWI831896B (zh)
UA (1) UA126882C2 (zh)
WO (1) WO2020131671A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4304581A1 (en) * 2021-03-08 2024-01-17 Eli Lilly And Co. Use of mevidalen and other d1 positive allosteric modulators in the treatment of hallucinations and dementia-related psychosis
KR20230154968A (ko) * 2021-03-09 2023-11-09 일라이 릴리 앤드 캄파니 파킨슨병 진행을 늦추기 위한 메비달렌 및 다른 d1 양성 알로스테릭 조절제의 용도

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3316B1 (ar) 2013-05-30 2019-03-13 Lilly Co Eli مركبات 3، 4-داي هيدرو أيزو كوينولين -2(1h)-يل
AR106332A1 (es) * 2015-10-23 2018-01-03 Lilly Co Eli Forma cristalina de 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1s,3r)-3-(hidroximetil)-5-(3-hidroxi-3-metilbutil)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1h)-il]etanona

Also Published As

Publication number Publication date
IL284175A (en) 2021-08-31
TWI831896B (zh) 2024-02-11
CA3124416C (en) 2023-05-23
MX2021007442A (es) 2021-10-01
JP2022514659A (ja) 2022-02-14
AU2019402087B2 (en) 2023-04-06
JP2023055770A (ja) 2023-04-18
SG11202106595VA (en) 2021-07-29
KR20210111783A (ko) 2021-09-13
CA3124416A1 (en) 2020-06-25
WO2020131671A1 (en) 2020-06-25
CN113347961A (zh) 2021-09-03
MA54530A (fr) 2021-10-27
AU2019402087A1 (en) 2021-07-15
BR112021012102A2 (pt) 2021-09-08
EP3897578A1 (en) 2021-10-27
US20220062265A1 (en) 2022-03-03
UA126882C2 (uk) 2023-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11096929B2 (en) Methods of treating developmental disorders with gaboxadol
RU2371173C2 (ru) Мемантин для лечения болезни альцгеймера легкой и от легкой до умеренной степени тяжести
JP2023055770A (ja) ドーパミン作動性ｃｎｓ障害の治療におけるｌｙ３１５４２０７の使用のための用量レジメン
CN107949379A (zh) L‑4‑氯代犬尿氨酸的治疗用途
CN112292127A (zh) 使用利鲁唑前药治疗共济失调
AU2018276566A1 (en) Pharmaceutical composition comprising PDE9 inhibitor
Moretti et al. Different responses to rivastigmine in subcortical vascular dementia and multi-infarct dementia
KR20120050512A (ko) 탈수초를 갖는 환자에서 ４-아미노피리딘을 사용한 지속적 치료
CN117377470A (zh) 美维达林和其他d1正向别构调节剂在幻觉和痴呆相关精神病的治疗中的用途
KR100692235B1 (ko) 안지오텐신 ⅱ 길항물질의 신규한 용도
US20240165101A1 (en) Use of mevidalen and other d1 positive allosteric modulators for slowing of parkinson's disease progression
US20220323426A1 (en) Cholinergic potentiation of binocular vision
CN111032048B (zh) 丁螺环酮用于治疗功能性头晕的用途
Terzano et al. Z-drugs: comparative tolerability
JPH03246225A (ja) メランコリーうつ病の治療法