CN112292127A - 使用利鲁唑前药治疗共济失调 - Google Patents

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Abstract

本文公开了通过向有需要的患者给予利鲁唑前药如曲鲁唑来治疗共济失调的方法。还公开了包含所述利鲁唑前药的药物组合物和试剂盒。

Description

使用利鲁唑前药治疗共济失调
技术领域
本发明涉及使用利鲁唑前药治疗共济失调如脊髓小脑性共济失调和弗里德赖希共济失调(Friedreich ataxia)。
背景技术
共济失调是中枢神经系统的障碍，其中患者无法协调肌肉进行随意运动，参见例如Klockgether,T.,Ataxias,Parkinsonism and Related Disorders,13,S391-S394,2007。共济失调的典型症状是步态异常、失衡、肢体协调受损和言语改变。在许多共济失调障碍中，共济失调是由于小脑皮质及其传入或传出的纤维连接的变性引起的。典型的受影响的脑区域是小脑、后柱、锥体束和基底神经节。共济失调可能导致运动神经元功能降低。共济失调通常分为遗传性和非遗传性共济失调。
遗传性共济失调进一步分类为常染色体隐性和常染色体显性共济失调。常染色体隐性共济失调是例如弗里德里希共济失调(“FA”)、共济失调毛细血管扩张(“AT”)、1型常染色体隐性共济失调伴动眼运用不能、2型常染色体隐性共济失调伴动眼运用不能、脊髓小脑性共济失调伴轴突性神经病、无β脂蛋白血症、共济失调伴孤立性维生素E缺乏症、雷夫叙姆病(Refsums disease)和脑腱黄瘤病。常染色体显性共济失调包括例如脊髓小脑性共济失调(“SCA”)，其可进一步分类为与翻译的GAG重复序列扩增有关的共济失调(SCA 1、2、3、6、7和17)、与在非编码区中非翻译的重复序列扩增有关的共济失调(SCAB、10和12)、与点突变有关的共济失调(SCA5、13、14和27)。SCA3也被称为马查多·约瑟夫病(Machado-Josephdisease)。
非遗传性共济失调可以进一步分类为退行性和获得性共济失调。退行性共济失调是例如多系统萎缩性共济失调和偶发的成人发作性共济失调。获得性共济失调可能例如与酒精/毒素引起的小脑变性或副肿瘤性小脑变性有关。
当前美国食品和药物管理局(U.S.Food and Drug Administration，“FDA”)还没有批准任何药物用于治疗SCA。诊断脊髓小脑性共济失调需要排除共济失调的获得性、非遗传性病因，包括酒精中毒、维生素缺乏、多发性硬化、血管疾病、肿瘤和副肿瘤疾病。明确的诊断需要遗传测试或在家族内发生。由于与神经缺欠相关的并发症，寿命通常会大大缩短。
SCA之间的共同特征包括与脊髓小脑变性有关，所述脊髓小脑变性通常在脑成像中可以观察到。另外，SCA亚型中的症状表现具有许多共同的、突出的特征：缓慢进行性、对称性、中线性和四肢共济失调伴辨距不良，即失去准确性；变换运动障碍，即由于进行交替运动困难而导致的失去节律；影响眼睛注视的眼球运动速度降低(包括眼球震颤和复视)；言语异常，即构音障碍；吞咽困难；手/脚不协调，即肢体共济失调；异常站立；以及异常步态。值得注意的是，在突变之间、在共有突变内以及甚至在具有相同基因型的家族内，症状表达的顺序和/或程度也可能存在显著的临床差异。非小脑受累也可能发生在许多SCA亚型中(例如，认知、锥体、锥体束外、运动神经元、周围神经或黄斑受累)。
SCA的体征和症状通常始于早期成年期，但可以在从儿童期到晚期成年期的任何时间显现；SCA是退行性的并且在数年期间进展。残疾的严重程度和相关的死亡率取决于共济失调的类型、症状发作的年龄以及目前知之甚少的其他因素。后代通常经历较早的发作和更广泛的疾病，这可归因于“早现”现象，借此突变长度(例如，聚谷氨酰胺三联体)在连续的世代中扩展。
SCA的典型临床过程例可以例如描述如下。平衡和协调往往首先受到影响。其他常见的早期症状是手、手臂和腿的不协调和言语不利。随着时间的推移，患有SCA的个体可能在手臂和腿中出现麻木、麻刺感或疼痛(即感觉神经病)、不受控制的肌肉紧张(即肌张力障碍)、肌肉消耗(即萎缩)和肌肉颤搐(即肌束震颤)。
步行通常变得困难，并且其特征是步行时双脚分开更远以补偿平衡不良。手臂和手的协调受损可影响执行需要精细运动控制的任务(如写字和进食)的能力。在受影响多年的人中很少报道僵直、震颤和无意识的急动(即舞蹈病)。
在一些形式的共济失调中可以看到缓慢的眼球运动，包括控制眼球运动的肌肉无力，即眼肌麻痹。随着时间的推移，共济失调影响言语和吞咽。最后，患有SCA的人也可能具有处理、学习和记住信息的困难，即认知损害。
随着异常蛋白质的产生，受影响的神经细胞往往最后开始功能不良并最终变性。随着SCA进展，肌肉可能越来越不协调，导致共济失调症状变得更加明显。
最常见的SCA包括类型1、2、3、6、7、8和10。SCA1通常引起步态共济失调、肢体共济失调和构音障碍，伴有脑干受累但很少有认知异常。SCA2因共济失调和构音障碍与缓慢的扫视眼球运动和多神经病的关联而值得注意。SCA3(马查多·约瑟夫病)通常伴有眼睑退缩、眨眼减少、外部眼肌麻痹、构音障碍、吞咽困难，有时伴有帕金森病或周围神经病。与其他SCA相比，SCA6相对较不严重、通常进展更慢、更局限于小脑受累，并且发病年龄较晚。除共济失调外，SCA7的特点是导致失明的视网膜变性。总体而言，这些SCA之间存在明显的症状重叠。SCA共有的症状表现可能反映了影响小脑浦肯野细胞纤维的共有病理学。
谷氨酸是主要的兴奋性神经递质，负责调控正常脑功能中的信号传导。利鲁唑(6-(三氟甲氧基)苯并噻唑-2-胺)是一种谷氨酸调节剂，其已用于治疗肌萎缩侧索硬化症(ALS)。
利鲁唑已在患有遗传性小脑共济失调的患者中以每日两次口服50毫克(“mg”)的剂量进行了研究(参见Romano等人,Lancet Neurol 2015；14:985–91，和ClinicalTrials.gov,编号NCT01104649)。在Romano等人的出版物的第985页上，指出：
我们的发现为利鲁唑可以治疗小脑性共济失调的观点提供了支持。需要更长时间的研究和疾病特定试验来确认这些发现是否可以应用于临床实践。
因此，期望用于治疗共济失调的新方法，所述新方法可以为患有所述疾病的患者提供益处。
发明内容
本发明涉及用利鲁唑的前药治疗共济失调，例如SCA。凭借本发明，现在可以为患者提供更有效的共济失调治疗。患者可在一个或多个领域经历改善的反应，所述一个或多个领域包括例如总生存期、生活质量、总反应率、反应持续时间、发病的延迟或患者报告的结果。
在本发明的一个方面，提供了一种治疗有需要的患者的共济失调的方法，所述方法包括向所述患者给予治疗有效量的利鲁唑前药。
在一方面，共济失调是以下中的一种或多种：弗里德里希共济失调(“FA”)、共济失调毛细血管扩张(“AT”)、1型常染色体隐性共济失调伴动眼运用不能、2型常染色体隐性共济失调伴动眼运用不能、脊髓小脑性共济失调伴轴突性神经病、无β脂蛋白血症、共济失调伴孤立性维生素E缺乏症、雷夫叙姆病和脑腱黄瘤病。
在一方面，共济失调是选自SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA7、SCA8和SCA10的脊髓小脑性共济失调(“SCA”)。
在一方面，共济失调是以下中的一种或多种：与翻译的GAG重复序列扩增有关的共济失调(SCA 1、2、3、6、7和17)、与在非编码区中非翻译的重复序列扩增有关的共济失调(SCAB、10和12)、或与点突变有关的共济失调(SCA5、13、14和27)。
在一方面，共济失调是多系统萎缩性共济失调或偶发的成人发作性共济失调。
在一方面，利鲁唑前药具有下式：
Figure BDA0002491582340000041
及其药学上可接受的盐，其中：
R23选自H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CCH、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2OH、CH2OCH2Ph、CH2CH2OCH2Ph、CH(OH)CH3、CH2Ph、CH2(环己基)、CH2(4-OH-Ph)、(CH2)4NH2、(CH2)3NHC(NH2)NH、CH2(3-吲哚)、CH2(5-咪唑)、CH2CO2H、CH2CH2CO2H、CH2CONH2、和CH2CH2CONH2。
在一方面，利鲁唑前药具有下式：
Figure BDA0002491582340000042
在一方面，治疗使患者的总SARA得分改善至少0.8、或0.9、或1.0、或1.1、或1.2、或1.3、或1.4、或1.5、或1.6、或1.7、或1.8、或1.9、或2.0、或更大。
在一方面，将利鲁唑前药以约17.5至200mg/天的剂量给予患者。
在一方面，将利鲁唑前药以约17.5、或35、或70、或100、或140、或200mg/天的剂量给予患者。
在一方面，将利鲁唑前药以200mg的剂量每天一次给予患者。
在一方面，将利鲁唑前药以100mg的剂量每天两次给予患者。
在一方面，将利鲁唑前药以140mg的剂量每天一次给予患者。
在一方面，将利鲁唑前药以70mg的剂量每天两次给予患者。
在一方面，将利鲁唑前药每天一次给予患者。
在一方面，将利鲁唑前药每天两次给予患者。
在一方面，将利鲁唑前药以胶囊的形式给予患者。
在一方面，将利鲁唑前药以片剂的形式给予患者。
在一方面，将利鲁唑前药给予患者约8周至48周的持续时间。
在一方面，将利鲁唑前药给予患者约8周至16周的持续时间。
在本发明的一个方面，提供了一种用于改善患有共济失调的患者的反应的方法，所述方法包括向有需要的患者给予有效量的利鲁唑前药。
在一方面，改善的反应是以下中的一种或多种：总生存期、生活质量、总反应率、反应持续时间、发病的延迟或患者报告的结果。
在一方面，改善的反应是以下中的改善的一种或多种：步态、平衡、肢体协调或言语。
在一方面，改善的反应是共济失调发作之间的时间段延长。
在本发明的一方面，提供了一种用于治疗患有共济失调的患者的试剂盒，所述试剂盒包含：
(a)利鲁唑前药；和
(b)用于在本发明的方法中给予利鲁唑前药的说明书。
具体实施方式
提供以下详细描述以帮助本领域技术人员实践本发明。在不脱离本公开的精神或范围的情况下，本领域普通技术人员可以对本文所述的实施方案进行修改和变化。除非另外定义，否则在此所使用的所有技术和科学术语具有与本公开文本所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。说明书中使用的术语仅用于描述特定实施方案，而非旨在限制。
如本申请中所使用的，除非本文另有明确规定，否则以下术语中的每一个应具有下文所述的含义。另外的定义在整个申请中阐述。在本文中没有具体定义术语的情况下，所述术语由本领域普通技术人员在上下文中将所述术语应用于其在描述本发明中的用途而给出了本领域公认的含义。
除非上下文另有明确指示，否则冠词“一个/一种(a)”和“一个/一种(an)”是指所述冠词的一个/一种或多于一个/多于一种(即，至少一个/至少一种)语法宾语。举例来说，“要素”意指一个要素或多于一个要素。
术语“约”是指在本领域普通技术人员确定的特定值或组成的可接受误差范围内的值或组成，其部分取决于如何测量或确定所述值或组成，即测量系统的限制。例如，根据本领域的实践，“约”可以意指在1个或超过1个标准偏差内。可替代地，“约”可以表示高达10％或20％(即±10％或±20％)的范围。例如，约3mg可包括2.7mg和3.3mg之间(10％)或2.4mg和3.6mg之间(20％)的任何数量。此外，特别是关于生物系统或过程，所述术语可以意指一个值的多达一个数量级或多达5倍。当在本申请和权利要求中提供特定值或组成时，除非另有说明，否则应当假定“约”的含义在所述特定值或组成的可接受的误差范围内。
术语“给予”是指使用本领域技术人员已知的多种方法和递送系统中的任一种将包含治疗剂的组合物物理引入受试者。利鲁唑前药的典型给予途径包括口服给予，例如通过胶囊或片剂。给予还可以例如进行一次、多次和/或经一个或多个延长的时间段，并且可以是治疗有效剂量或亚治疗剂量。
术语“给药频率”是指在给定时间内给予本文公开的配制品的剂量的频率。给药频率可以指示为每个给定时间的剂量数，例如一周一次或两周一次。
术语“有效量”是指足以实现预期结果的量。有效量将根据受试者和所治疗的疾病状态、病痛的严重程度和给予方式而变化，并且可由本领域普通技术人员常规确定。
术语“与……组合”和“与……结合”是指除了一种治疗方式之外还给予另一种治疗方式。因此，“与……组合”或“与……结合”是指在向受试者给予一种治疗方式之前、期间或之后，给予另一种治疗方式。
术语“药学上可接受的盐”是指本文所述的一种或多种化合物或前药的盐形式，提出其增加化合物在患者胃肠道的胃液或胃肠液中的溶解度，以促进所述化合物的溶解和生物利用度。在适用的情况下，药学上可接受的盐包括从药学上可接受的无机或有机的碱和酸衍生的那些盐。合适的盐包括衍生自以下的那些盐：碱金属(如钾和钠)、碱土金属(如钙、镁和铵盐)、以及制药领域熟知的许多其他酸和碱。
术语“前药”是指药物的前体，其可以以改变的或活性较低的形式给予。前药可以在生理环境中通过水解或其他代谢途径转化成活性药物形式。前药的讨论提供于以下文献中：T.Higuchi和V.Stella,A.C.S.Symposium Series的Pro-drugs as Novel DeliverySystems(1987)14以及Bioreversible Carriers in Drug Design,(1987)EdwardB.Roche,编辑,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press。
术语“受试者”和“患者”是指任何人或非人动物。术语“非人动物”包括但不限于脊椎动物，如非人灵长类动物、绵羊、狗和啮齿动物(如小鼠、大鼠和豚鼠)。在一些实施方案中，受试者是人。术语“受试者”和“患者”在本文可互换使用。
术语药剂(在本文中有时也称为“药物”)的“治疗有效量”、“治疗有效剂量(dosage)”和“治疗有效剂量(dose)”是指活性剂当单独使用或与另一种药剂组合使用时，保护受试者免于疾病发作或促进疾病消退的任何量，所述疾病消退显示为疾病症状的严重程度降低、疾病无症状期的频率和持续时间增加、或预防由于疾病病痛引起的损伤或残疾。可以使用熟练从业人员已知的各种方法评价药剂的治疗有效量，如在临床试验期间在人受试者中，在预测在人体中的功效的动物模型系统中，或通过在体外测定中测定所述药剂的活性。
术语“治疗”是指受试者的病症或疾病的任何治疗，并且包括(i)在可能易患疾病但尚未被诊断为患有所述疾病的受试者中预防所述疾病或病症发生；(ii)抑制所述疾病或病症，即阻止其发展；缓解所述疾病或病症，即引起所述病症消退；或(iii)改善或缓解由所述疾病引起的病症，即所述疾病的症状。治疗可以与其他标准疗法组合使用或者单独使用。受试者的治疗或“疗法”还包括对所述受试者进行的任何类型的干预或处理，或向所述受试者给予药剂，目的是逆转、减轻、改善、抑制、减缓或预防症状、并发症或病症或者与疾病相关的生化指标的发作、进展、发展、严重程度或复发。
利鲁唑目前可在市场上以
Figure BDA0002491582340000071
(利鲁唑)购买，可以从新泽西州布里奇沃特的赛诺菲-安万特公司(Sanofi-Aventis)获得，并具有下文所示的结构。
Figure BDA0002491582340000081
6-(三氟甲氧基)苯并噻唑-2-胺。
某些优选的利鲁唑前药具有以下结构：
Figure BDA0002491582340000082
包括其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐和复合物，其中：
R23选自H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CCH、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2OH、CH2OCH2Ph、CH2CH2OCH2Ph、CH(OH)CH3、CH2Ph、CH2(环己基)、CH2(4-OH-Ph)、(CH2)4NH2、(CH2)3NHC(NH2)NH、CH2(3-吲哚)、CH2(5-咪唑)、CH2CO2H、CH2CH2CO2H、CH2CONH2、和CH2CH2CONH2。此类药剂可用作本发明组合的一部分。
一种特别优选的利鲁唑前药曲鲁唑(troriluzole)(也称为“曲利鲁唑(trigriluzole)”)具有下式：
Figure BDA0002491582340000083
利鲁唑的前药描述于例如以下文献中：美国专利申请序列号14/385,551、美国专利申请序列号14/410,647、PCT申请序列号PCT/US2016/019773和PCT申请序列号PCT/US2016/019787。
利鲁唑前药可以作为本文详述的化合物的同位素标记形式存在。同位素标记的化合物具有由本文给出的式表示的结构，但是一个或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子替代。可以掺入本公开文本的化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如但不限于2H(氘、D)、3H(氚)、nC、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、CI和I。提供了本公开文本的各种同位素标记的化合物，例如其中掺入放射性同位素如3H、13C和14C的那些。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术(如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT))，包括药物或底物组织分布测定，或用于受试者(例如人)的放射性治疗。视情况而定，对于本文所述的同位素标记的化合物，还提供了任何药学上可接受的盐或水合物。
在一些变化形式中，本文公开的化合物可变，使得与碳原子附接的1至“n”个氢被氘替代，其中“n”是分子中氢的数目。此类化合物可以展现出增加的代谢抗性，并且因此可用于当给予受试者时增加化合物的半衰期。参见例如，Foster,“Deuterium IsotopeEffects in Studies of Drug Metabolism”,Trends Pharmacol.Sci.5(12):524-527(1984)。此类化合物通过本领域熟知的手段合成，例如通过采用其中一个或多个氢被氘取代的起始材料。
本公开文本的氘标记或取代的治疗性化合物可具有改善的药物代谢和药代动力学(DMPK)性质，涉及吸收、分布、代谢和排泄(ADME)。用较重的同位素如氘取代可以因为代谢稳定性更高而提供某些治疗优势，例如体内半衰期延长、剂量需求减少和/或治疗指数改善。18F标记的化合物可用于PET或SPECT研究。本公开文本的同位素标记的化合物通常可以通过进行本领域技术人员已知的程序，通过用容易获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。应当理解，在这种情况下，氘被认为是本文提供的化合物中的取代基。
这种较重同位素(特别是氘)的浓度可以通过同位素富集因子来定义。在本公开文本的化合物中，未明确指定为特定同位素的任何原子意欲表示该原子的任何稳定同位素。除非另有说明，否则当将位置明确指定为“H”或“氢”时，所述位置应理解为具有处于其天然丰度同位素组成的氢。
本发明的利鲁唑前药可以口服、舌下、鼻内、经颊、皮下给予或以任何其他合适的递送方式给予。
待给予的利鲁唑前药的剂量可以取决于待治疗的受试者，包括其年龄、性别、体重和总体健康状况。在这方面，要给予的一种或多种药剂的精确量将取决于从业者的判断。在确定要在与症状和障碍有关的病症的治疗或减少中给予的利鲁唑前药的有效量时，医师可以评价临床因素，包括症状严重程度或障碍的进展。治疗的有效量将根据受试者和所治疗的疾病状态、病痛的严重程度和给予方式而变化，并且可由本领域普通技术人员常规确定。
用于治疗共济失调或症状的利鲁唑前药可以按以下剂量给药：等于或低于约400mg/天、等于或低于约300mg/天、等于或低于约200mg/天、等于或低于约150mg/天、等于或低于约100mg/天、等于或低于约70mg/天、等于或低于约60mg/天、等于或低于约50mg/天、等于或低于约42.5mg/天、等于或低于约37.5mg/天、等于或低于约35mg/天、等于或低于约20mg/天、等于或低于约17.5mg/天、等于或低于约15mg/天、等于或低于约10mg/天、等于或低于约5mg/天、或者等于或低于约1mg/天。在一方面，将利鲁唑前药按以下剂量给予患者：约17.5至200mg/天，优选约17.5、或35、或70、或100、或140、或200mg/天。
利鲁唑前药的典型给药频率包括一天一次、一天两次、一天三次、一天四次、每隔一天一次、一周一次、一周两次、一周三次、一周四次、每两周一次、每月一次或两次等。当口服给予以供摄取时，给药频率通常是每天一次，例如每剂量140mg，或者每天两次，例如每剂量70mg。
本发明的包含利鲁唑前药的药物组合物通常还包含其他药学上可接受的载体和/或赋形剂，例如粘合剂、润滑剂、稀释剂、包衣、崩解剂、屏障层组分、助流剂、着色剂、溶解度增强剂、胶凝剂、填充剂、蛋白质、辅因子、乳化剂、增溶剂、悬浮剂及其混合物。本领域技术人员将了解根据本发明的配制品中可包含哪些其他药学上可接受的载体和/或赋形剂。赋形剂的选择将取决于组合物的特征和配制品中其他药理活性化合物的性质。适当的赋形剂是本领域技术人员已知的(参见Handbook of Pharmaceutical Excipients,第五版,2005，由Rowe等人编辑,McGraw Hill)，并且已经用于产生具有意想不到的特性的新型舌下配制品。
可用于制备本发明药物组合物的药学上可接受的载体的例子可以包括但不限于填充剂(如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇)；纤维素制剂(如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、滑石、硫酸钙、植物油、合成油、多元醇、海藻酸、磷酸盐缓冲溶液、乳化剂、等渗盐水、无热原水及其组合。如果需要，也可以组合崩解剂，并且示例性崩解剂可以是但不限于交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐(如海藻酸钠)。通常，本发明的药物组合物可以使用本领域已知的方法制备，例如，通过常规的混合、溶解、制粒、制糖衣、磨细、乳化、包封、包埋、冻干过程等。
本发明的药物组合物可以以本领域技术人员可确定的任何合适的剂型给予。典型的剂型包括用于口服摄取的片剂和胶囊，用于舌下、经颊或其他粘膜给予的口服溶解或崩解的片剂或膜剂，透皮贴剂等。
在本发明的一方面，将利鲁唑前药以用于舌下给予的口服溶解或崩解片剂(ODT)的形式提供。一般而言，将赋形剂(包括甘露醇和明胶)共混，用水溶解并脱气，之后与单独研磨的活性药物成分(API)混合。API的粒径(D50)优选小于约2微米。通过快速冷冻将混合物冻干，然后冷冻干燥。用于可用于本发明的舌下配制品中以实现治疗有效剂量的利鲁唑前药的有效量可以小于口服给予的药剂的有效量。例如，利鲁唑前药的舌下配制品的有效剂量可以是常规片剂或胶囊中口服给予的药剂的有效剂量的约1％-95％、优选50％-90％、更优选70％-85％、以及最优选约80％。在本发明的一方面，药物组合物以ODT形式制备，如2015年11月24日授权的美国专利号9192580中所述。ODT剂型由Gregory等人的英国专利号1,548,022进一步描述，所述ODT剂型使用鱼明胶作为载体。适用于本发明的鱼明胶是可商购的。
通常，ODT剂型在与流体接触后1至60秒、优选1至30秒、更优选1至10秒，并且特别是2至8秒内崩解或分散。对于口服给予，流体优选地是在口腔中发现的流体，即唾液。
除了活性成分和鱼明胶载体之外，根据本发明的ODT组合物还可含有其他基质形成剂和次级组分。适用于本发明的基质形成剂包括源自以下的材料：动物或植物蛋白，如其他明胶，糊精以及大豆、小麦和车前草种子蛋白；树胶，如阿拉伯胶、瓜尔胶、琼脂和10黄原胶；多糖；海藻酸盐；羧甲基纤维素；角叉菜胶；葡聚糖；果胶；合成聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮；和多肽/蛋白质或多糖复合物，如明胶-阿拉伯胶复合物。
也可以掺入本发明的ODT组合物中的其他材料包括糖，如甘露醇、右旋糖、乳糖、半乳糖和海藻糖；环状糖，如环糊精；无机盐，如磷酸钠、氯化钠和硅酸铝；以及具有2至12个碳原子的氨基酸，如甘氨酸、L-丙氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-羟脯氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸和L-苯丙氨酸。可以在固化(冷冻)之前将一种或多种基质形成剂掺入溶液或悬浮液中。基质形成剂可以与表面活性剂一起存在或者不包括表面活性剂。除了形成基质外，基质形成剂还可以帮助保持任何活性成分在悬浮溶液内的分散。这在活性剂不能充分溶于水中并且因此必须悬浮而不是溶解的情况下尤其有用。次级组分(如防腐剂、抗氧化剂、表面活性剂、粘度增强剂、着色剂、调味剂、pH调节剂、甜味剂或掩味剂)也可以掺入快速溶解的组合物中。合适的着色剂包括红色、黑色和黄色的氧化铁以及可从Ellis&Everard获得的FD&C染料，如FD&C蓝色2号和FD&C红色40号。合适的调味剂包括薄荷、覆盆子、甘草、橙子、柠檬、葡萄柚、焦糖、香草、樱桃和葡萄香料以及这些的组合。合适的pH调节剂包括食用酸和食用碱，如柠檬酸、酒石酸、磷酸、盐酸、马来酸和氢氧化钠。合适的甜味剂包括例如三氯蔗糖、阿斯巴甜、安赛蜜K和索马甜。合适的掩味剂包括例如碳酸氢钠、离子交换树脂、环糊精包合化合物、吸附物或微囊化活性物。
在本发明的优选方面，ODT组合物包含约50wt％-70wt％的利鲁唑前药、约10wt％-30wt％的鱼明胶、约10wt％-20wt％的一种或多种填充剂和0.1wt％-5.0wt％的一种或多种调味剂。
可以不受限制地使用制备ODT的其他方法，并且其通用方法的详细描述已经披露于例如以下文献中：美国专利号5,631,023；5,837,287；6,149,938；6,212,791；6,284,270；6,316,029；6,465,010；6,471,992；6,471,992；6,509,040；6,814,978；6,908,626；6,908,626；6,982,25l；7,282,217；7,425,341；7,939,105；7,993,674；8,048,449；8,127,516；8,158,152；8,221,480；8,256,233；和8,313,768中。
评估本发明方法的一种措施是通过使用共济失调评估和评定量表(Scale forthe Assessment and Rating of Ataxia，“SARA”)。
SARA是作为临床医生执行的工具而开发的，用于测量患有SCA的患者的症状严重程度。尽管可以使用多种量表，但已经在许多患有SCA的患者中测试了SARA。已经证明它具有极好的评定者间信度[即，组内相关性>0.95(61，62)]、良好的重测信度[组内系数为0.90(61)]、高内部一致性[克隆巴赫系数(Cronbach's alpha)>0.94(61，62)]、对患有SCA的群体的随时间变化的敏感性(2，63，64)，并且能够检测治疗效果(65)。此外，SARA得分与日常生活的活动量度(如巴氏指数(通常用于中风)和统一亨廷顿病评定量表第IV部分(通常用于亨廷顿病))高度相关。
SARA得分的范围为0(无共济失调)至40(严重)。执行SARA大约需要15分钟。评估项目包括：
·步态(评定为0至8)
·站姿(0至6)
·坐姿(0至4)
·言语错乱(0至6)
·手指追踪(0至4)
·鼻-指测试(0至4)
·快速交替手部运动(0至4)
·足跟-胫部滑动(0至4)
一旦评估了8个类别中的每个类别，就计算总分以确定共济失调的严重程度。对于四肢的运动活动(项目5-8)，进行两侧评估并使用平均值获得总分。
可以用来测量本发明方法的有效性的其他评估包括以下内容。
8米步行测试
基于表现的量度的优点包括：度量结果适合定量分析；与高评定者间信度有关；并且这些特定任务不容易产生学习/训练效果。此外，这些测试评估共济失调的核心功能缺陷，就基本症状而言涉及下肢(例如，步行)和上肢协调(例如，精细的手技能)的缺陷。8米步行测试(无需个人协助以最快速度步行8米的时间，以秒计)。将该任务进行两次。
9孔柱测试
在该测试中，受试者分别用每只手在Rolyan 9孔柱测试设备上放置/移除柱。对于利手和非利手，将所述任务评估两次。结果量度是时间(秒)。
非共济失调症状量表(INAS)
INAS被设计用于评估通常与遗传性小脑共济失调有关的非共济失调症状的目的。这是临床医生执行的量表，其由30个项目组成，评估16个症状领域：
·反射：二头肌反射、膝跳反射、跟腱反射、跖伸肌反射；
·运动症状：痉挛状态、轻瘫、肌肉萎缩、肌束震颤、肌阵挛、僵直、舞蹈病/运动障碍、肌张力障碍、静止性震颤；
·感觉症状：振动觉受损；
·眼科发现：注视/平稳视跟踪、快速扫视、视敏度；
·报告的异常：复视、吞咽困难、排尿功能障碍、认知损害(检查者印象)。
统一亨廷顿病评定量表第IV部分(功能评估)
统一亨廷顿病评定量表(UHDRS)是临床评定量表，其最初被开发用于评估患有神经退行性疾病亨廷顿病的受试者的多个领域。一个经过验证的领域(UHDRS-IV)是功能评估子量表，并且其使用已经在患有一般共济失调(68)和SCA(61、68、69)的群体中得到明确验证。UHDRS-IV评估了日常生活的25种工具性和基础活动。
希恩残疾量表(Sheehan Disability Scale，SDS)
希恩残疾量表(SDS)是在工作、社会和家庭生活领域中的功能残疾的患者评定的量度。在具有不同诊断的群体中，在众多随机化对照试验中，SDS已证明了对治疗效果的敏感性。所述评估是三项式问卷，其测量与疾病相关的对工作、社交生活和家庭生活的破坏。调查对象按11分量表评价损害：“完全没有”、三类“轻度”、三类“中度”、三类“显著”、和“极度”。
EQ-5D
EQ-5D是由多个领域构成的患者自我报告一般健康结果量度。症状改善的敏感性尚不确定。EQ-5D的领域包括：
·运动性
·自理；
·平常的日常活动；
·疼痛/不适；
·焦虑/抑郁
·总体健康的视觉模拟量表评定
临床总体印象-总体改善(CGI-I)
这是7分量表，其要求临床医生评估受试者的疾病相对于基线访视而言改善或恶化的程度，并且将其评定如下：
·极大改善
·明显改善
·略有改善
·没有变化
·略有恶化
·明显恶化
·极大恶化
患者总体变化印象(PGI-C)
这是患者自我报告的总体指标量表，其可用于评定病症对疗法的反应。
小脑神经精神病学评定量表(CNRS)
基于对小脑在神经精神病学病理学中的作用的新的理解，开发了小脑神经精神病学评定量表(CNRS)。该量表由答问人完成。关键症状领域包括注意力控制、情绪控制、自闭症谱系症状、精神病谱系症状和社交技能组合。每个领域通过副答问人回答4至9个问题进行评估。总共有35个问题，每个问题有4个回答类别(1-从不、2-有时、3-经常、和4-几乎总是)。每个领域都收到分项得分，并且所有领域相加得到总分。
成套认知测试
小脑认知情感舒马赫曼综合症量表(Cerebellar Cognitive AffectiveSchmahmann Syndrome Scale，CCAS)是临床医生执行的工具，其评估被认为至少部分由小脑介导的神经认知功能：执行功能(计划、定势转移、抽象推理、工作记忆和言语流利性降低)、语言功能(音律失调、语法缺失和轻度命名障碍)、空间认知(视觉空间组织和记忆)和人格(情感范围、抑制解除)。成套测试需要大约15分钟来执行并且包括特定的笔和纸测试，已显示所述笔和纸测试评估具有小脑病理学的受试者的缺陷。
眼科评估(仅SCA 7)
患有SCA7的受试者可以由眼科医生或合格的技术人员进行定量的眼科评估：
·最佳矫正视敏度(右眼和左眼测量)：视敏度在SCA7中受到影响，因此是纵向测量的。该测试是用ETDRS图表(背照式或投影式)在患者对距离的校正下应用。
·色觉：SCA7的特征通常在于视锥-视杆细胞营养不良，从而影响色觉。因此，色觉是纵向评估的，特别是经由Farnsworth D15布置测试。测试人员(即眼科医生或合格的技术人员)完成得分表，所述得分表用于生成许多参数，包括总错误得分、选择性指数和混淆指数。
·多焦视网膜电图(mfERG)：mfERG测量视网膜中不同视网膜位置的电响应。在SCA7中，mfERG通常显示适光功能丧失，这表明视锥细胞光感受器减少。关键参数包括对于5个测量环中的每个环，右眼和左眼二者中的P1振幅和P1时序。
·眼压测量：该测试评估基线处的眼内压。所述优选方法使用压平眼压测量。
用于治疗用途的包含利鲁唑前药(例如，利鲁唑)的试剂盒也在本发明的范围内。试剂盒通常包含标签，其指示试剂盒内容物的预期用途和使用说明。术语标签包括在试剂盒上或与试剂盒一起提供或者以其他方式伴随试剂盒的任何书写或记录材料。
实施例
以下实施例说明了本发明，但不意图限制本发明的范围。
实施例1
使用以下参数进行临床研究。有关另外的信息，请参阅ClinicalTrials.govIdentifier NCT02960893，www.clinicaltrials.gov.
在患有脊髓小脑性共济失调的成人受试者中的试验。
该研究的目的是比较BHV-4157与安慰剂对患有脊髓小脑性共济失调(SCA)的患者的共济失调症状的功效。
Figure BDA0002491582340000161
研究类型：干预性
研究设计：分配：随机化
干预模型：平行分配
设盲：四重(参与者、护理提供者、研究者、结果评估者)
主要目的：治疗
正式标题：在患有脊髓小脑性共济失调的成人受试者中BHV-4157的IIb/III期随机化双盲安慰剂对照试验
主要结果量度：
·测量在共济失调评估和评定量表(SARA)上的总得分的变化[时间范围：从基线至第8周的总得分的变化。]
次要结果量度：
·通过测量不良事件的频率和严重程度以及不良事件所致的停药来评估BHV-4157在患有SCA的受试者中的安全性和耐受性。[时间范围：基线至第8周。]通过不良事件的频率和严重程度以及不良事件所致的停药来测量。
·经由使用PGI-C比较BHV-4157与安慰剂对患者益处印象的功效[时间范围：基线至第8周]PGI-C得分的变化
Figure BDA0002491582340000171
合格性
对于研究合格的年龄： 18岁至75岁(成年人，老人)
对于研究合格的性别： 全部
接受健康志愿者： 否
标准
入选标准：
·具有以下特定的遗传性共济失调的已知或疑似诊断的受试者：SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA7、SCA8和SCA10
·无需协助行走8米的能力(允许拐杖和其他装置)
·筛选SARA总得分≥8
·由研究者确定在基线/随机化时在医学上稳定，并且身体必须能够并有望完成所设计的试验
·受试者必须具有足够的听力、视力和语言技能来进行SARA评定、8米步行测试以及方案中指定的其他神经精神病学测试和访谈
排除标准：
·除入选标准中指定的遗传性共济失调之一以外，可能主要解释或显著促进受试者的共济失调症状的任何医学病症
·MMSE得分<24
·筛选时SARA总得分>30分
·中风的临床病史
·活动性肝病或在研究者看来在医学上显著的对药物的肝不耐受史
另外的探索性目标包括：
探索性目标
-经由在INAS上的评估，比较BHV-4157与安慰剂在治疗8周后对患有SCA的受试者的非共济失调症状的功效
-评估BHV-4157和利鲁唑的药代动力学，以及评估它们与临床结果量度的相关性
-在9孔柱测试中比较BHV-4157与安慰剂的功效
-比较BHV-4157与安慰剂对如通过希恩残疾量表(SDS)测量的残疾的功效
-经由使用EQ-5D比较BHV-4157与安慰剂对健康结果的功效
-经由使用PGI-C比较BHV-4157与安慰剂对患者益处印象的功效
-经由使用CGI-I比较BHV-4157与安慰剂对临床医生益处印象的功效
-比较BHV-4157与安慰剂对如经由UHDRS-IV(UHDRS的功能子量表)评估的日常生活活动的功效
-评估SCA基因型与治疗效果的相关性
-在患有SCA7的亚组中，提供BHV-4157对眼科评估的影响的初步评估
-在小脑神经精神病评定量表(CNRS)及其子域上比较BHV-4157与安慰剂的功效
-比较BHV-4157与安慰剂对如通过小脑认知情感舒马赫曼综合症量表(CCAS)测量的认知功能的功效
-比较BHV-4157与安慰剂对血浆BDNF和proBDNF水平的变化的影响
-比较BHV-4157与安慰剂对如由盲评定者评估的SARA的视频记录的步态项目(项目1)的评估的影响
研究设计如下：
所述研究是IIb/III期多中心随机化双盲2组安慰剂对照的平行组研究，其被设计为评估在患有脊髓小脑性共济失调(SCA)的患者群体中的安全性、耐受性和功效信号。将受试者随机化为接受安慰剂(QD)或BHV-4157(140mg QD)，按诊断(基因型)和基线严重程度(SARA的步态项目≤4和>4)进行分层。将具有SCA3基因型的受试者限制为最多占总群体的约10％，使得这种最常见的SCA类型不会有过多代表人数。
给药将持续8周。停止研究药物后两周，受试者将返回诊所进行随访安全性访视。此外，只要PI认为开放标签治疗提供可接受的风险-益处情况，则将为完成随机化期的受试者提供48周的开放标签治疗。同意进入扩展期的受试者将不会被要求洗脱药物或完成随访安全性访视，而应按照扩展期中的规定继续给药。进入扩展期的受试者将在第8周随机化期访视后四周进行其第一次扩展访视。如果随机化期与扩展期之间的给药延迟两周或更长时间，则会要求受试者完成扩展基线访视。此后，受试者将每隔三周进行访视，直到这个时期的第12周为止。然后，受试者将每12周进行访视，直到这个时期的第48周为止。在扩展期中研究药物的最后一个剂量后两周，所有受试者都将进行研究药物终止后访视。
受试者将接受安慰剂(QD)或BHV-4157(140mg QD)松散填充胶囊。
建议所有患者每天一次在早上(每天大致相同的时间)摄入该药物，与进餐无关。如果受试者难以忍受早上给药(如经历镇静状态)，则研究者可以允许受试者改为夜间给药(并记录此变化)。
下文表1至表7显示了来自实施例1的数据。
表1
稳定受试者，定义为SCR至BLSARA在1分内#
稳定基线，定义为在筛选和基线时的SARA总得分在1分的组中值内，包含63名受试者(总样品的49％)
Figure BDA0002491582340000201
*，在没有多次比较的校正的情况下的费希尔精确检验
Figure BDA0002491582340000202
#，按SARA总得分1≤1分
表2
基于地点/评定者的经验选择的群体
在主要研究者已经研究共济失调超过二十年地点以及PI是评定者的基础上选择的地点，表示72名受试者(总样品的55％)
Figure BDA0002491582340000203
*，分析模型与主模型相同，呈现LS平均值
Figure BDA0002491582340000204
*，在没有多次比较的校正的情况下的费希尔精确检验
表3
基于地点/评定者的经验选择的群体
Figure BDA0002491582340000211
*，分析模型与主模型相同，呈现LS平均值
·假设来自上述数据的真实差异，随机对照试验将需要每组500名受试者以提供90％效能
Figure BDA0002491582340000212
一项如此大规模的研究禁止孤儿适应症并且在8周检测信号时出现挑战
Figure BDA0002491582340000213
安慰剂效果可能在长时间期间消失
Figure BDA0002491582340000214
可以将纵向群组与自然病史群组比较以证明神经保护作用
表4
暴露取代物：体重(较轻)
·通过中值体重将样品分开(≤76.4kg与＞76.4kg)
·较轻的中值具有40％更多暴露的粗略初步估计(使用未建模的数据)，并且1期研究显示体重与暴露的相关性
Figure BDA0002491582340000215
Figure BDA0002491582340000216
*，在没有多次比较的校正的情况下的费希尔精确检验
表5
暴露取代物：体重
·PGIC和CGI的检查-在一般群体或一般子群体中没有相关性或趋势subpopulations
·体重较轻的样品(来自总子集以及在经历的地点之间)中的趋势
Figure BDA0002491582340000221
Figure BDA0002491582340000222
表6
作为暴露取代物的性别
·基于1期数据，女性具有更多可能具有约50％更多的暴露(c/wRilutek USPI)
Figure BDA0002491582340000223
表7
作为暴露取代物的性别
Figure BDA0002491582340000231
实施例2
该实施例描述了一项如下标题的研究：研究BHV4157-201(在患有脊髓小脑性共济失调的成人受试者中曲鲁唑(BHV-4157)的IIb/III期随机化双盲安慰剂对照试验)的中间扩展期分析以及之后的96周开放标签扩展期。
引言/背景：
遗传性脊髓小脑性共济失调(SCA)是进行性神经变性障碍，其在临床上特征在于进行性共济失调并且归因于各种常染色体显性遗传突变。目前，尚未批准FDA药物用于这种使人衰弱的障碍，并且治疗仍然是支持性的。SCA共有的症状表现可能反映了影响小脑浦肯野细胞纤维的共有病理学。先前的研究表明，利鲁唑可以经由包括谷氨酸调节在内的多种机制，潜在地通过影响浦肯野兴奋性来改善一系列基因决定的共济失调。曲鲁唑(BHV-4157；先前为曲利鲁唑)是一种新的利鲁唑前药。正在进行中的IIb/III期研究BHV4157-201是基于暗示曲鲁唑在SCA的潜在治疗中的作用的临床前和临床研究。
如先前报道，在试验的8周随机化期的初步分析中，曲鲁唑显示在第8周时按照共济失调评估和评定量表(SARA)的总得分的数值改善，但未满足区分于安慰剂的研究标准；然而，事后分析显示相关亚组(例如，预计具有更高暴露的那些、具有稳定的随机化前基线SARA得分的那些)中的治疗益处的趋势。此外，来自试验的随机化期的数据表明四肢项目与轴向SARA项目之间的反应的系统性差异。在将主要分析方法单独应用于轴向项目和四肢项目时，四肢项目对安慰剂效果显得特别敏感。迄今为止，所有受试者都已有机会完成来自试验的长期开放标签扩展期的第24周访视。在此描述中，呈现在群体直到第48周的过程中的结果。
研究设计：
BHV4157-201是正在进行中的IIb/III期多中心随机化双盲2组安慰剂对照平行组研究，其被设计为评估在患有脊髓小脑性共济失调(SCA)的患者群体中的安全性、耐受性和功效。所述研究由两个阶段构成：8周随机化阶段，然后是96周开放标签扩展阶段。关于关键准入标准，受试者是年龄在18-75岁(含)之间的男性和女性门诊患者，具有以下遗传性共济失调的已知或疑似诊断：SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA7、SCA8和SCA10。所有受试者均完成了遗传测试，以确认遗传性共济失调的诊断。研究的主要目标是比较曲鲁唑与安慰剂对如通过共济失调评估和评定量表(SARA)上的总得分所测量的患有SCA的患者的共济失调症状的功效。次要目标包括评估功能残疾、与SCA有关的非共济失调症状、整体功能、共济失调的基于表现的量度、以及神经精神病学和认知功能。
在已完成的研究的8周随机化期期间，将141名受试者以1:1比率随机化为接受BHV-4157(每日140mg)或安慰剂。假如研究者认为开放标签治疗提供可接受的风险-益处情况，则为完成随机化期的受试者提供约96周的开放标签治疗。131名受试者进入目前正在进行中的研究扩展期。
结果：
BHV4157-201的正在进行的开放标签扩展期具有高参与率(完成双盲随机化期的那些受试者的99％；N＝131)，并且已经完成长达48周的治疗的受试者显示从第8周和基线起的持续改善。基于上述设计调整的中间分析显示出所有治疗的患者在不同时间点的SARA(修改的SARA)轴向项目得分与随机化基线相比的一致变化(表8)。值得注意的是，在第24周以及第48周，受试者的修改的SARA得分降低了-0.40(分别为STDV＝1.17和1.08)。包括在8周和36周的分析，具有较低体重和女性性别的患者中的这些改善略高。还参见表9-14，其显示了各个亚组的得分。
表8：从随机化基线的修改的SARA变化-所有患者
Figure BDA0002491582340000251
表9：从随机化基线的修改的SARA变化-低体重亚组
Figure BDA0002491582340000252
表10：从随机化基线的修改的SARA变化-女性亚组
Figure BDA0002491582340000253
表11：从随机化基线的修改的SARA变化-SCA1和SCA2
Figure BDA0002491582340000254
表14：从随机化基线的修改的SARA变化-非SCA1和非SCA2
Figure BDA0002491582340000261
所观察到的变化在所有时间段和亚组之间均提供了修改的SARA得分的一致的持续改善或没有衰退(低体重和女性暗示了剂量/体重反应)。这种变化也与如Ashizawa等人在1年的自然史研究(1)中所述的轴向SARA得分增加+0.99(STDV＝2.04)形成对比。根据推导的最小临床重要差异(MCID)为0.75，观察到的采用曲鲁唑治疗时的这些变化推断益处超过MCID。
结论：
SCA中的研究表明了谷氨酸调节剂曲鲁唑在患有遗传性脊髓小脑性共济失调的患者的治疗中的机理作用。初步分析(包括来自BHV4157-201试验的随机化期和长期扩展期的数据)表明了在所有随访时间段曲鲁唑相对于自然疾病进展的持续临床相关疾病改良治疗益处。虽然Ashizawa等人在1年的自然史研究显示，患有遗传性共济失调的患者的轴向SARA得分恶化了约+1分，但目前正在进行中的试验显示，研究参与者的轴向SARA得分在6个月时改善了-0.1分，并且在48周时没有衰退。参见Ashizawa T,Figueroa K,Perlman S,GomezC,Wilmot G,Schmahmann J,Ying S,Zesiewicz T,Paulson H,Shokkottai V,Bushara K,Kuo S,Geschwind M,Xia G,Mazzoni P,Krischer J,Cuthbertson D,Holbert A,FergusonJ,Pulst S,Subramony S.Clinical characteristics of patients withspinocerebellar ataxias 1,2,3 and 6 in the US；a prospective observationalstudy.Orphanet J Rare Dis.2013；8:177。这些趋势与使用曲鲁唑的活性代谢物进行的两项先前阳性研究的结果是一致的。参见Ristori G,Romano S,Visconti A,Cannoni S,Spadaro M,Frontali M,Pontieri FE,Vanacore N,Salvetti M.Riluzole in cerebellarataxia:a randomized,double-blind,placebo-controlled pilottrial.Neurology.2010；74(10):839-45；和Romano S,Coarelli G,Marcotulli C,Leonardi L,Piccolo F,Spadaro M,Frontali M,Ferraldeschi M,Vulpiani MC,PonzelliF,Salvetti M,Orzi F,Petrucci A,Vanacore N,Casali C,Ristori G.Riluzole inpatients with hereditary cerebellar ataxia:a randomised,double-blind,placebo-controlled trial.Lancet Neurol.2015；14(10):985-91。Epub 2015/09/01.doi:10.1016/s1474-4422(15)00201-x。PubMed PMID:26321318。基于该数据的总体和曲鲁唑的有利耐受性，申请人认为曲鲁唑可以为患有SCA的患者提供益处，并且正在用该研究药剂启动进一步临床试验。研究设计改善将被并入基于我们的2期试验经验的未来试验中，所述研究设计改善包括修改的SARA量表的使用、增强的评定者培训程序，具有特定基因型的试验群体的富集以及研究终点的扩展。
实施例3
该实施例描述了对实施例1的研究的进一步分析。获得了SASA得分，并将其在下表15中报告。可以看出，修改的SARA减弱了安慰剂效果，并且改变有利于BHV-4157的差异(‘全部SCA’)。在SCA1和SCA2中所述差异略微更大，但稳定性和SCA1+2亚型的组合在BHV-4157与安慰剂之间产生最大差异。表16显示了从基线的八周变化。对于富集的基因型，稳定的第2组显示SARA得分变化为0.24(-0.387--0.083)并且稳定的第1组显示SARA得分变化为0.20(-0.286--0.083)。
表15
Figure BDA0002491582340000271
Figure BDA0002491582340000281
表16
从基线的8周变化
Figure BDA0002491582340000282
稳定1＝基线与筛选总SARA之间的1个单位变化
稳定2＝基线与筛选总SARA之间的2个单位变化
实施例4
使用以下参数进行临床研究。有关另外的信息，请参阅ClinicalTrials.govIdentifier NCT03701399，www.clinicaltrials.gov.
在患有脊髓小脑性共济失调的成人受试者中的BHV-4157。
该研究的目的是比较BHV-4157(每日一次200mg)与安慰剂在患有脊髓小脑性共济失调(SCA)的受试者中治疗48周后的功效。
Figure BDA0002491582340000291
研究类型：干预性
研究设计：分配：随机化
干预模型：平行分配
设盲：三重(参与者、护理提供者、研究者)
主要目的：治疗
正式标题：在患有脊髓小脑性共济失调的成人受试者中BHV-4157的III期长期随机化双盲安慰剂对照试验
主要结果量度：
1.治疗48周后，BHV-4157与安慰剂对患有1型和2型脊髓小脑性共济失调(SCA)的受试者的共济失调症状的修改的共济失调评估和评定量表(SARA)总得分的变化。
总得分增加指示症状恶化。治疗48周后，BHV-4157与安慰剂对患有1型和2型脊髓小脑性共济失调(SCA)的受试者的共济失调症状的修改的共济失调评估和评定量表(SARA)总得分的变化。
次要结果量度：
2.治疗48周后，BHV-4157与安慰剂对患有任何基因型的脊髓小脑性共济失调(SCA)的受试者的共济失调症状的如通过修改的共济失调评估和评定量表测量的总得分的变化
总得分增加指示症状恶化。治疗48周后，BHV-4157与安慰剂对患有任何基因型的脊髓小脑性共济失调(SCA)的受试者的共济失调症状的如通过修改的共济失调评估和评定量表测量的总得分的变化。[时间范围：基线至第48周]
3.通过测量不良事件的频率和严重程度以及由于不良事件导致的停药来评估BHV-4157在患有SCA的受试者中的安全性和耐受性。[时间范围：基线至第48周]
4.经由使用患者对功能和日常生活活动的印象量表(PIFAS)来测量BHV-4157与安慰剂对患者益处印象的总得分变化。
总得分增加指示症状恶化。经由使用患者对功能和日常生活活动的印象量表(PIFAS)来测量BHV-4157与安慰剂对患者益处印象的总得分变化。[时间范围：基线至第48周]
5.测量比较BHV-4157与安慰剂对日常疲劳和活动的Neuro-QOL疲劳量表的变化。
总得分降低指示症状恶化。测量比较BHV-4157与安慰剂对日常疲劳和活动的Neuro-QOL疲劳量表的变化。[时间范围：基线至第48周]
6.测量BHV-4157与安慰剂的如通过Neuro-QOL上肢量表测量的上肢功能和活动的变化
总得分降低指示症状恶化。测量BHV-4157与安慰剂的如通过Neuro-QOL上肢量表测量的上肢功能和活动的变化。[时间范围：基线至第48周]
7.测量cBHV-4157与安慰剂的如通过Neuro-QOL下肢运动性量表测量的下肢运动性和活动的变化。
总得分降低指示症状恶化。测量cBHV-4157与安慰剂的如通过Neuro-QOL下肢运动性量表测量的下肢运动性和活动的变化。[时间范围：基线至第48周]
8.经由使用临床总体印象-总体改善量表(CGI-I)测量比较BHV-4157与安慰剂对临床医生整体功能印象的随时间的变化
总得分增加指示症状恶化。经由使用临床总体印象-总体改善量表(CGI-I)测量比较BHV-4157与安慰剂对临床医生整体功能印象的随时间的变化。[时间范围：基线至第48周]
9.测量比较BHV-4157与安慰剂对如通过患者总体印象量表(PGI)测量的患者整体功能印象随时间的变化
总得分降低指示症状恶化。测量比较BHV-4157与安慰剂对如通过患者总体印象量表(PGI)测量的患者整体功能印象随时间的变化。[时间范围：基线至第48周]
10.比较BHV-4157与安慰剂的如通过来自弗里德赖希共济失调评定量表的日常生活活动量表(FARS-ADL)测量的日常生活活动的变化
总得分增加指示症状恶化。比较BHV-4157与安慰剂的如通过来自弗里德赖希共济失调评定量表的日常生活活动量表(FARS-ADL)测量的日常生活活动的变化。[时间范围：基线至第48周]
11.使用来自弗里德赖希共济失调评定量表的共济失调功能分期量表(FARS-FUNC)测量BHV-4157与安慰剂的日常功能的变化
总得分增加指示症状恶化。使用来自弗里德赖希共济失调评定量表的共济失调功能分期量表(FARS-FUNC)测量BHV-4157与安慰剂的日常功能的变化。[时间范围：基线至第48周]
Figure BDA0002491582340000311
合格性
对于研究合格的年龄： 18岁至75岁(成年人，老年人)
对于研究合格的性别： 全部
接受健康志愿者： 否
标准
入选标准：
a.具有以下特定的遗传性共济失调的已知或疑似诊断的受试者：SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA7、SCA8和SCA10。
i.受试者具有支持上述SCA基因型之一的诊断的临床证据，但没有来自CLIA认证实验室的来自家庭成员或所述成员本人的可表现的测试结果，并且受试者必须愿意接受这种测试以确认SCA诊断(在这种情况下，在随机化之前现场必须等待基因型测试的结果)。b.无需人协助行走8米的能力(允许拐杖和其他装置)。
c.筛选SARA总得分≥8。d.如通过病史、身体检查、实验室测试结果和心电图测试所评估，由研究者确定在基线/随机化时在医学上稳定。受试者的身体必须能够并有望完成所设计的试验。
e.受试者必须具有足够的听力、视力和语言技能来进行SARA评定以及方案中指定的其他神经精神病学测试和访谈。
排除标准：
1.MMSE得分<24。
2.除入选标准中指定的遗传共济失调之一以外，可能主要地显著促进受试者的共济失调症状的(例如，酒精中毒、维生素缺乏、多发性硬化、血管疾病、肿瘤、副肿瘤疾病、头部损伤、特发性迟发性共济失调、多系统萎缩)或可能混淆共济失调症状的评估的(例如，中风、关节炎)任何医学病症。
3.筛选时SARA总得分>30分。
4.中风的临床病史。
5.免疫低下的受试者。
6.活动性肝病或在研究者看来是医学上显著的对药物的肝不耐受史。
研究设计和结果
所述研究是根据可由本领域技术人员开发的方案进行的。根据方案对研究受试者进行治疗，并根据本领域技术人员已知的医学实践程序在考虑主要和次要结果量度的情况下评估他们的病症。
实施例5
通过本领域技术人员已知的技术制备用于口服给予的呈硬明胶胶囊剂型的药品，其强度为140mg的BHV-4157，具有如下所述的组成。
Figure BDA0002491582340000321
Figure BDA0002491582340000331
在整个本申请中，以作者姓名和日期或者以专利号或专利公开号提及各出版物。这些出版物的公开内容通过引用以其整体并入本申请，以便更全面地描述本领域技术人员已知的截至本文所述和要求保护的本发明的日期为止的本领域技术状态。然而，本文引用的参考文献不应被解释为承认此参考文献是本发明的现有技术。
本领域的技术人员仅使用常规实验就将认识到或能够确定本文所述的具体程序的许多等同方案。此类等同方案被认为是在本发明的范围内，并且由所附权利要求覆盖。例如，根据本发明，使用利鲁唑前药和其他治疗剂的组合疗法意图可用于治疗共济失调和其他相关疾病。此外，可以使用除本文说明书和实施例中明确公开的那些以外的利鲁唑前药。此外，项目列表内的具体项目或较大项目组内的项目子集组意图可以与其他具体项目、项目子集组或较大项目组组合，无论本文是否存在鉴定这种组合的具体公开文本。

Claims (19)

1.一种治疗有需要的患者的共济失调的方法，所述方法包括向所述患者给予治疗有效量的利鲁唑前药。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述共济失调是以下中的一种或多种：弗里德里希共济失调、共济失调毛细血管扩张、1型常染色体隐性共济失调伴动眼运用不能、2型常染色体隐性共济失调伴动眼运用不能、脊髓小脑性共济失调伴轴突性神经病、无β脂蛋白血症、共济失调伴孤立性维生素E缺乏症、雷夫叙姆病和脑腱黄瘤病。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述共济失调是选自SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA7、SCA8和SCA10的脊髓小脑性共济失调。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述共济失调是以下中的一种或多种：与翻译的GAG重复序列扩增有关的共济失调、与在非编码区中非翻译的重复序列扩增有关的共济失调、或与点突变有关的共济失调。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述共济失调是多系统萎缩性共济失调或偶发的成人发作性共济失调。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述利鲁唑前药具有下式：
Figure FDA0002491582330000011
及其药学上可接受的盐，其中：
R23选自H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CCH、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2OH、CH2OCH2Ph、CH2CH2OCH2Ph、CH(OH)CH3、CH2Ph、CH2(环己基)、CH2(4-OH-Ph)、(CH2)4NH2、(CH2)3NHC(NH2)NH、CH2(3-吲哚)、CH2(5-咪唑)、CH2CO2H、CH2CH2CO2H、CH2CONH2、和CH2CH2CONH2。
7.根据权利要求5所述的方法，其中所述利鲁唑前药具有下式：
Figure FDA0002491582330000012
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述治疗使所述患者的总SARA得分改善至少0.8、或0.9、或1.0、或1.1、或1.2、或1.3、或1.4、或1.5、或1.6、或1.7、或1.8、或1.9、或2.0、或更大。
9.根据权利要求1所述的方法，其中将所述利鲁唑前药以约17.5至200mg/天的剂量给予所述患者。
10.根据权利要求8所述的方法，其中将所述利鲁唑前药以约17.5、或35、或70、或100、或140、或200mg/天的剂量给予所述患者。
11.根据权利要求9所述的方法，其中将所述利鲁唑前药以200mg的剂量每天一次给予所述患者。
12.根据权利要求9所述的方法，其中将所述利鲁唑前药以140mg的剂量每天一次给予所述患者。
13.根据权利要求1所述的方法，其中将所述利鲁唑前药每天一次给予所述患者。
14.根据权利要求1所述的方法，其中将所述利鲁唑前药每天两次给予所述患者。
15.根据权利要求1所述的方法，其中将所述利鲁唑前药以胶囊的形式给予所述患者。
16.根据权利要求1所述的方法，其中将所述利鲁唑前药以片剂的形式给予所述患者。
17.根据权利要求1所述的方法，其中将所述利鲁唑前药给予所述患者约8周至48周的持续时间。
18.一种用于治疗患有共济失调的患者的试剂盒，所述试剂盒包含：
(a)利鲁唑前药；和
(b)用于在根据权利要求1-21中任一项所述的方法中给予所述利鲁唑前药的说明书。
19.根据权利要求17所述的试剂盒，其中所述前药具有下式：
Figure FDA0002491582330000021
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