JP2023055770A - ドーパミン作動性ｃｎｓ障害の治療におけるｌｙ３１５４２０７の使用のための用量レジメン - Google Patents
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Abstract
【課題】ドーパミン作動性中枢神経系障害の治療のためのＬＹ３１５４２０７を使用する投薬レジメンおよび方法を提供する。【解決手段】本発明は、２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］エタノンとしても記載されるＬＹ３１５４２０７および／またはその医薬組成物を使用する投薬レジメンおよび方法に関する。本投薬レジメン方法のドーパミン作動性ＣＮＳ障害は、パーキンソン病、アルツハイマー病、レビー小体型認知症（ＬＢＤ）、血管性認知症、統合失調症、ＡＤＨＤ、うつ病、自閉症、慢性筋骨格痛、線維筋痛、認知機能障害、睡眠障害、過度の日中の眠気、ナルコレプシー、交代勤務障害、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、肥満および食欲調節、気分障害、嗜眠、アパシー、ならびに嗜癖障害を含む。【選択図】図２
Description
本発明は、ドーパミン作動性中枢神経系障害の治療のための、２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］エタノンとしても記載されるＬＹ３１５４２０７および／またはその医薬組成物を使用する投薬レジメンおよび方法を提供する。本投薬レジメン方法のドーパミン作動性ＣＮＳ障害は、パーキンソン病、アルツハイマー病、レビー小体型認知症（ＬＢＤ）、血管性認知症、統合失調症、ＡＤＨＤ、うつ病、自閉症、慢性筋骨格痛、線維筋痛、認知機能障害、睡眠障害、過度の日中の眠気、ナルコレプシー、交代勤務障害、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、肥満および食欲調節、気分障害、嗜眠、アパシーならびに嗜癖障害を含む。
レビー小体型認知症（ＬＢＤ）は進行性の脳障害であり、行動、認知、および運動を調節する脳の領域においてレビー小体（アルファ－シヌクレインの異常な沈着物）が蓄積する。ＬＢＤは、パーキンソン病認知症（ＰＤＤ）およびレビー小体を伴う認知症（ＤＬＢ）の２つの関連する障害を含む包括的な用語である。ＬＢＤの人は、認知、運動、睡眠、気分、行動および自律神経機能障害にまたがる多くの症状に影響を受ける可能性がある。パーキンソン病（ＰＤ）は、ドーパミン作動性ニューロンの機能障害および／または喪失、およびその結果としての正常なドーパミンシグナル伝達における障害（ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ）から生じるドーパミン作動性ＣＮＳ障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）のよく知られた例である。ＰＤは、脳の黒質領域のドーパミン作動性ニューロンの変性およびレビー小体の形成による進行性の神経変性運動障害であり、線条体のドーパミンレベルを低減する。ＰＤは、他の運動症状（例えば、無動症および動作緩慢、バランスを維持する能力の障害）および非運動症状（例えば、認知機能障害、睡眠障害、アパシーおよびうつ病）とともに振戦として現れる。実行機能、視空間認識、注意欠陥、ならびに記憶および言語機能障害は、影響を受ける最も頻繁に説明される認知領域であり、前線条体ドーパミン機能不全に関連していると考えられており、ＰＤ診断時の対象の１５％～２０％で初期の兆候が観察される。ＰＤに関連する認知症は、ＰＤを伴う対象の３０％で報告されており、有病率は疾患の進行とともに増加し、生涯リスクは最大７８％である。ＰＤの標準治療は、リバスチグミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ＡＣｈＥＩ）であり、適度な有効性で対象のサブセットにおいて臨床的利益をもたらすが、運動の副作用に関連している可能性がある。リバスチグミンは現在、パーキンソン病に関連する軽度から中等度の認知症について承認されている唯一の治療である。したがって、効果的で、安全で、臨床的に十分に容認される、ＰＤおよびＰＤＤに起因する認知機能障害の改善された治療は、依然として満たされていない医療ニーズである。
ドーパミン不足は、アルツハイマー病（ＡＤ）の対象でも観察されている。ＡＤは加齢に伴う神経変性疾患であり、対象において記憶喪失の特徴的な症状を伴う認知および行動機能のゆっくりとした低下をもたらす。ＡＤの治療に現在利用可能な療法は、認知機能障害の治療について適度な利益を有し、警戒、抑うつ症状、日中の注意力、アパシー、睡眠障害、記憶機能障害、実行機能（タスクの計画／実行）、および幻覚など、軽度から中等度のＡＤ患者の他の症状には限定的な利益であるか、またはまったく利益がない。ＡＤの改善された治療、および効果的で安全で、臨床的に十分に容認される関連する認知機能障害もまた、依然として満たされていない医療ニーズである。
ドーパミン受容体Ｄ１サブタイプ（Ｄ１）は、中枢神経系において最も豊富なドーパミン受容体であり、運動活動、報酬、認知機能を含む、複数のＣＮＳ機能において重要な役割を果たしている。認知に重要な前頭前皮質のＤ１受容体。Ｄ１受容体は、特に海馬を含む様々な脳領域においてアセチルコリン放出を仲介し、皮質ニューロンの樹状突起棘上のＤ１受容体は、完全なままの作業記憶、注意、および実行機能について重要である。長年にわたり、ドーパミン作動性ＣＮＳ障害におけるドーパミンシグナル伝達の調節は、直接Ｄ１受容体アゴニストで試みられてきたが、様々なＤ１アゴニスト剤の成功は、有効性、安全性、特に許容できない悪影響を含む忍容性の欠如のため非常に制限されたものであり、それらの薬剤の有用性は制限されていた。さらに、Ｄ１アゴニストは、認知エンドポイントにベル型の用量応答曲線を示し、臨床使用を複雑にし、混乱させる。したがって、臨床的に有用な直接Ｄ１受容体アゴニストを開発する先の試みは、受容体脱感作、貧弱なＡＤＭＥ／ＰＫ特性、および低血圧などの用量制限副作用のために、ほとんど成功していなかった。直接作用のドーパミン療法も、高用量に関連する認知機能障害、発作リスク、および容認の発現に一部起因して、有効性が制限されている。したがって、パーキンソン病および他のドーパミン作動性ＣＮＳ障害の安全で、効果的で、臨床的に容認可能な治療に対するニーズは重要で満たされないままである。
ＬＹ３１５４２０７は、ドーパミンＤ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター（Ｄ１ ＰＡＭ）であり、認知症および他のドーパミン作動性ＣＮＳ障害についての潜在的なファーストインクラス治療を表している。ＬＹ３１５４２０７（ＣＡＳ登録番号１６３８６６７－７９－４）は、２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］エタノンとして化学的に記載され得、以下のように構造的に表し得る。
ＬＹ３１５４２０７の有用な形態は、結晶形態（ＷＯ２０１７／０７００６８を参照）、ならびに２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］エタノンおよび４－ヒドロキシ安息香酸（ＣＡＳ登録番号１６３８６６９－３２－５）を含む共結晶形態（ＷＯ２０１４／１９３７８１を参照）を含む。ポジティブアロステリックモジュレーターとして、ドーパミンＤ１受容体サブタイプの「増強剤」とも呼ばれるＬＹ３１５４２０７はＤ１に対して非常に選択的である。ＬＹ３１５４２０７は、Ｄ１受容体の非常に弱い直接アゴニズムを示し、ドーパミンの存在下でのみ活性があり、内因性の調子に依存し、対象に通常のフィードバック制御をすると考えられている。したがって、ＬＹ３１５４２０７は、ＰＤ、ＡＤ、およびＤ１シグナル伝達が不足している可能性がある他のドーパミン作動性ＣＮＳ障害におけるＤ１シグナル伝達経路を調節するための革新的な薬剤（ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｇｅｎｔ）およびアプローチを表している。
ＬＹ３１５４２０７は、直接Ｄ１受容体アゴニストなどの他のドーパミン作動薬とは異なる作用機序を有している。ＬＹ３１５４２０７は、新たに発見されたＤ１受容体の細胞内ループ２のアロステリック結合部位に結合し、Ｄ１受容体のドーパミンの親和性を高める。これまでの文献の検索は、いずれのＤ１ ＰＡＭ剤についてもヒトの臨床研究が発表されていないことを示唆している。正常な生理学および臨床疾患におけるドーパミン作動性シグナル伝達の複雑さ、およびＤ１オルソステリックアゴニストからの臨床薬理学的ガイダンスの欠如のために、Ｄ１ ＰＡＭの臨床投薬レジメンに対するニーズは重要で満たされないままである。特に、ＰＤ、ＡＤ、および他のドーパミン作動性ＣＮＳ障害の治療における使用のための、効果的で、安全で、臨床的に容認可能な薬理学的効果の組み合わせプロファイルを提供するＬＹ３１５４２０７の臨床投薬レジメンに対するニーズが満たされないままである。
本発明は、ドーパミン作動性中枢神経系障害の治療における使用のための、ＬＹ３１５４２０７および／またはその医薬組成物を使用する臨床治療投薬レジメンおよび方法を提供する。本明細書で定義されるドーパミン作動性中枢神経系障害は、レビー小体型認知症（ＬＢＤ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、血管性認知症、統合失調症、ＡＤＨＤ、うつ病、自閉症、慢性筋骨格痛、線維筋痛、認知機能障害、睡眠障害、過度の日中の眠気、ナルコレプシー、交代勤務障害、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、肥満および食欲調節、気分障害、嗜眠、アパシーならびに嗜癖障害からなる群から選択される１つである。本発明の投薬レジメンにおいて、および本明細書で使用される場合、ＬＹ３１５４２０７は、任意の形態の２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］エタノンであり、その結晶性および共結晶性形態、特に安息香酸共結晶性形態、および／またはそれらの薬剤を含む医薬組成物を含む。本発明は、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療におけるＬＹ３１５４２０７の使用方法を提供し、１日あたり７５ｍｇの最大総用量まで、約０．５ｍｇ～約７５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。本発明はさらに、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療におけるＬＹ３１５４２０７の使用方法を提供し、１日あたり１５ｍｇの最大総用量まで、約０．５ｍｇ～約１５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
ＬＹ３１５４２０７、およびＤＰＴＱと本明細書で呼ばれる関連するＤ１ ＰＡＭ化合物は、霊長類および／または健康なボランティアおよびＰＤ患者のヒト第１相（ｐｈａｓｅ Ｉ）研究で研究されており、ＬＹ３１５４２０７はパーキンソン病認知症の第２相（ｐｈａｓｅ ＩＩ）臨床研究（ＰＲＥＳＥＮＣＥ、ＮＣＴ０３３０５８０９と呼ばれる）に入った。実施例１（ＬＹ３１５４２０７の第１相臨床研究）および実施例２（成体アカゲザルにおける空間作業記憶）に記載されたものを含む研究は、ＬＹ３１５４２０７が本発明の投薬レジメンにしたがって使用される場合、ＰＤまたはＡＤ認知症の治療、認知増強、および／または睡眠もしくは食欲の調節などのドーパミン作動性ＣＮＳ障害の徴候および症状の驚くほど顕著な改善を誘発し得るという概念をもたらした。したがって、本投薬レジメンにしたがって使用される場合、ＬＹ３１５４２０７は、様々なドーパミン作動性ＣＮＳ障害において、効果的で、安全で、臨床的に容認可能な治療レジメンを提供すると考えられる方法でドーパミンＤ１シグナル伝達を改善する手段を提供する。
本発明の投薬レジメンは、驚くべき予測不可能な利点を提供する方法を具体化する。特に、ドーパミン作動性ＣＮＳ患者は、不眠症、興奮、ならびに／または脈拍および血圧の上昇などの望ましくない心血管系への影響のかなりの程度またはリスクを回避する必要があり、一方でそれと同時に、覚醒、食欲調節、および／または認知促進もしくは運動制御効果などの有利なＬＹ３１５４２０７活動の利点を必要とする。予期せぬことに、認知促進効果、運動機能回復、食欲減退、および覚醒（ａｌｅｒｔｎｅｓｓ）または覚醒状態（ｗａｋｅｆｕｌｎｅｓｓ）などのドーパミン作動性ＣＮＳ障害におけるＬＹ３１５４２０７の臨床的に有用で望ましい効果は、実際には、本発明の臨床投薬レジメンを使用することによって特定の望ましくない効果から分離され得ることが発見された。
したがって、本発明は、ドーパミン作動性中枢神経系障害患者がドーパミン作動性中枢神経系障害の徴候および症状を軽減する一方で、これらの臨床的利益を先取りする他のＤ１ ＰＡＭ効果を回避するように、ＬＹ３１５４２０７の毎日の投与のための特定の臨床投薬レジメンを提供する。さらに、本発明は、望ましくない効果を回避しながら、個々の患者に対して効果的な症候性軽減が達成されるよう、ドーパミン作動性中枢神経系障害患者が本発明のレジメン内でより低い用量またはより高い用量のＬＹ３１５４２０７をさらに採用し得るように、ＬＹ３１５４２０７の慢性的な毎日の投与を提供する。
例えば、患者は、本発明の投薬レジメンから利益を得ることができ、覚醒状態および／または食欲減少効果は、より高い用量、１日あたり最大７５ｍｇのＬＹ３１５４２０７を採用することによって最大化され得る。別の実施形態において、１日あたり最大１５ｍｇのＬＹ３１５４２０７の低用量レジメンは、患者が認知増強効果から利益を得、同時に、過度の覚醒促進、興奮、および／または望ましくない食欲不振を経験することのない手段を提供する。概して、本発明の投薬レジメンは、臨床的に観察された特定の望ましくない有害な心臓血管活動を回避しながら、患者がＤ１ ＰＡＭ活性から利益を得る手段を提供し、クラスとしてＤ１ ＰＡＭのオンターゲット薬理学を表し得る。さらに、本発明の投薬レジメンは、ドーパミン作動性ＣＮＳ障害を有する患者を治療する一方でそれと同時に、Ｃｙｐ３Ａ４阻害剤との薬物間相互作用のリスクを減少させる手段を提供する。
したがって、本発明は、以下に詳細に記載される特定の用量のＬＹ３１５４２０７を使用して、ドーパミン作動性中枢神経系障害を有する患者にＬＹ３１５４２０７を毎日経口投与するための投薬レジメンを提供する。
一実施形態において、本発明は、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療におけるＬＹ３１５４２０７の使用のための方法を提供し、１日あたり７５ｍｇの最大総用量まで、約０．５ｍｇ～約７５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療におけるＬＹ３１５４２０７の使用のための方法を提供し、１日あたり１５ｍｇの最大総用量まで、約０．５ｍｇ～約１５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療におけるＬＹ３１５４２０７の使用のための方法を提供し、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、および７５ｍｇからなる群から選択される１日あたりの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療におけるＬＹ３１５４２０７の使用のための方法を提供し、１日あたり７５ｍｇの最大総用量まで、約０．５ｍｇ～約７５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に慢性的に毎日投与することを含み、患者は少なくとも２１日間連続して治療される。
一実施形態において、本発明は、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療におけるＬＹ３１５４２０７の使用のための方法を提供し、１日あたり１５ｍｇの最大総用量まで、約０．５ｍｇ～約１５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に慢性的に毎日投与することを含み、患者は少なくとも２１日間連続して治療される。
一実施形態において、本発明は、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療におけるＬＹ３１５４２０７の使用のための方法を提供し、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、および７５ｍｇからなる群から選択される１日あたりの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に慢性的に毎日投与することを含み、患者は少なくとも２１日間連続して治療される。
一実施形態において、本発明は、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療におけるＬＹ３１５４２０７の使用のための方法を提供し、１日あたり７５ｍｇの最大総用量まで、約０．５ｍｇ～約７５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含み、該ドーパミン作動性中枢神経系障害は、レビー小体型認知症（ＬＢＤ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、血管性認知症、統合失調症、ＡＤＨＤ、うつ病、自閉症、慢性筋骨格痛、線維筋痛、認知機能障害、過度の日中の眠気、ナルコレプシー、交代勤務障害、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、肥満および食欲調節、気分障害、嗜眠、アパシー、ならびに嗜癖障害からなる群から選択される。
一実施形態において、本発明は、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療におけるＬＹ３１５４２０７の使用のための方法を提供し、１日あたり１５ｍｇの最大総用量まで、約０．５ｍｇ～約１５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含み、該ドーパミン作動性中枢神経系障害は、レビー小体型認知症（ＬＢＤ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、血管性認知症、統合失調症、ＡＤＨＤ、うつ病、自閉症、慢性筋骨格痛、線維筋痛、認知機能障害、過度の日中の眠気、ナルコレプシー、交代勤務障害、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、肥満および食欲調節、気分障害、嗜眠、アパシー、ならびに嗜癖障害からなる群から選択される。
一実施形態において、本発明は、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療におけるＬＹ３１５４２０７の使用のための方法を提供し、１日あたり７５ｍｇの最大総用量まで、約０．５ｍｇ～約７５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に慢性的に毎日投与することを含み、該ドーパミン作動性中枢神経系障害は、レビー小体型認知症（ＬＢＤ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、血管性認知症、統合失調症、ＡＤＨＤ、うつ病、自閉症、慢性筋骨格痛、線維筋痛、認知機能障害、過度の日中の眠気、ナルコレプシー、交代勤務障害、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、肥満および食欲調節、気分障害、嗜眠、アパシー、ならびに嗜癖障害からなる群から選択され、患者は少なくとも２１日間連続して治療される。
一実施形態において、本発明は、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療におけるＬＹ３１５４２０７の使用のための方法を提供し、１日あたり１５ｍｇの最大総用量まで、約０．５ｍｇ～約１５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含み、該ドーパミン作動性中枢神経系障害は、レビー小体型認知症（ＬＢＤ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、血管性認知症、統合失調症、ＡＤＨＤ、うつ病、自閉症、慢性筋骨格痛、線維筋痛、認知機能障害、過度の日中の眠気、ナルコレプシー、交代勤務障害、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、肥満および食欲調節、気分障害、嗜眠、アパシー、ならびに嗜癖障害からなる群から選択され、患者は少なくとも２１日間連続して治療される。
一実施形態において、本発明は、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療におけるＬＹ３１５４２０７の使用のための方法を提供し、１日あたり０．５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療におけるＬＹ３１５４２０７の使用のための方法を提供し、１日あたり１ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療におけるＬＹ３１５４２０７の使用のための方法を提供し、１日あたり２ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療におけるＬＹ３１５４２０７の使用のための方法を提供し、１日あたり３ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療におけるＬＹ３１５４２０７の使用のための方法を提供し、１日あたり５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療におけるＬＹ３１５４２０７の使用のための方法を提供し、１日あたり１０ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療におけるＬＹ３１５４２０７の使用のための方法を提供し、１日あたり１５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療におけるＬＹ３１５４２０７の使用のための方法を提供し、１日あたり２０ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療におけるＬＹ３１５４２０７の使用のための方法を提供し、１日あたり３０ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療におけるＬＹ３１５４２０７の使用のための方法を提供し、１日あたり５０ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療におけるＬＹ３１５４２０７の使用のための方法を提供し、１日あたり７５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、患者におけるパーキンソン病の治療におけるＬＹ３１５４２０７の使用のための方法を提供し、１日あたり７５ｍｇの最大総用量まで、約０．５ｍｇ～約７５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、患者におけるパーキンソン病の治療におけるＬＹ３１５４２０７の使用のための方法を提供し、１日あたり１５ｍｇの最大総用量まで、約０．５ｍｇ～約１５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、患者におけるパーキンソン病の治療におけるＬＹ３１５４２０７の使用のための方法を提供し、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、および７５ｍｇからなる群から選択される１日あたりの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、患者におけるパーキンソン病の治療におけるＬＹ３１５４２０７の使用のための方法を提供し、１日あたり７５ｍｇの最大総用量まで、約０．５ｍｇ～約７５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含み、患者は、ＰＤについての改訂されたＭＤＳ基準を有し、１０～２３のＭｏＣＡスコアでの認知機能の低下によって定義される軽度から中等度の認知症を有する。
一実施形態において、本発明は、患者におけるパーキンソン病の治療におけるＬＹ３１５４２０７の使用のための方法を提供し、１日あたり７５ｍｇの最大総用量まで、約０．５ｍｇ～約７５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に慢性的に毎日投与することを含み、患者は少なくとも２１日間連続して治療される。
一実施形態において、本発明は、患者におけるアルツハイマー病の治療におけるＬＹ３１５４２０７の使用のための方法を提供し、１日あたり７５ｍｇの最大総用量まで、約０．５ｍｇ～約７５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、患者におけるアルツハイマー病の治療におけるＬＹ３１５４２０７の使用のための方法を提供し、１日あたり１５ｍｇの最大総用量まで、約０．５ｍｇ～約１５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、患者におけるアルツハイマー病の治療におけるＬＹ３１５４２０７の使用のための方法を提供し、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、および７５ｍｇからなる群から選択される１日あたりの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、患者におけるアルツハイマー病の治療におけるＬＹ３１５４２０７の使用のための方法を提供し、１日あたり７５ｍｇの最大総用量まで、約０．５ｍｇ～約７５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に慢性的に毎日投与することを含み、患者は少なくとも２１日間連続して治療される。
一実施形態において、本発明は、患者における体重減少を誘発するためのＬＹ３１５４２０７の使用のための方法を提供し、１日あたり７５ｍｇの最大総用量まで、約０．５ｍｇ～約７５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、患者における体重減少を誘発するためのＬＹ３１５４２０７の使用のための方法を提供し、１日あたり１５ｍｇの最大総用量まで、約０．５ｍｇ～約１５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、患者における体重減少を誘発するためのＬＹ３１５４２０７の使用のための方法を提供し、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、および７５ｍｇからなる群から選択される１日あたりの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、患者における体重減少を誘発するためのＬＹ３１５４２０７の使用のための方法を提供し、１日あたり７５ｍｇの最大総用量まで、約０．５ｍｇ～約７５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に慢性的に毎日投与することを含み、患者は少なくとも２１日間連続して治療される。
一実施形態において、本発明は、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療におけるＬＹ３１５１９４４の使用のための方法を提供し、１日あたり７５ｍｇの最大総用量まで、約０．５ｍｇ～約７５ｍｇの用量のＬＹ３１５１９４４、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療におけるＬＹ３１５１９４４の使用のための方法を提供し、１日あたり１５ｍｇの最大総用量まで、約０．５ｍｇ～約１５ｍｇの用量のＬＹ３１５１９４４、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療における使用のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり７５ｍｇの最大総用量まで、１日あたり約０．５ｍｇ～約７５ｍｇの１つ以上の用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
好ましい実施形態において、本発明は、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療における使用のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり１５ｍｇの最大総用量まで、１日あたり約０．５ｍｇ～約１５ｍｇの１つ以上の用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
好ましい実施形態において、本発明は、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療における使用のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇおよび７５ｍｇからなる群から選択される１日あたりの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
好ましい実施形態において、本発明は、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療における使用のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり７５ｍｇの最大総用量まで、１日あたり約０．５ｍｇ～約７５ｍｇの１つ以上の用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に慢性的に投与することを含み、患者は少なくとも２１日間連続して治療される。
好ましい実施形態において、本発明は、上記実施形態にしたがって使用するためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり１５ｍｇの最大総用量まで、１日あたり約０．５ｍｇ～約１５ｍｇの１つ以上の用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に慢性的に投与することを含む。
好ましい実施形態において、本発明は、上記実施形態にしたがって使用するためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇおよび７５ｍｇからなる群から選択される１日あたりの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に慢性的に投与することを含む。
好ましい実施形態において、本発明は、上記実施形態にしたがって使用するためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、該ドーパミン作動性中枢神経系障害は、レビー小体型認知症（ＬＢＤ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、血管性認知症、統合失調症、ＡＤＨＤ、うつ病、自閉症、慢性筋骨格痛、線維筋痛、認知機能障害、過度の日中の眠気、ナルコレプシー、交代勤務障害、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、肥満および食欲調節、気分障害、嗜眠、アパシー、ならびに嗜癖障害からなる群から選択される。
好ましい実施形態において、本発明は、上記実施形態にしたがって使用するためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり約０．５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
好ましい実施形態において、本発明は、上記実施形態にしたがって使用するためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり１ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
好ましい実施形態において、本発明は、上記実施形態にしたがって使用するためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり２ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
好ましい実施形態において、本発明は、上記実施形態にしたがって使用するためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり３ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
好ましい実施形態において、本発明は、上記実施形態にしたがって使用するためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
好ましい実施形態において、本発明は、上記実施形態にしたがって使用するためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり１０ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
好ましい実施形態において、本発明は、上記実施形態にしたがって使用するためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり１５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
好ましい実施形態において、本発明は、上記実施形態にしたがって使用するためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり２０ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
好ましい実施形態において、本発明は、上記実施形態にしたがって使用するためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり３０ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
好ましい実施形態において、本発明は、上記実施形態にしたがって使用するためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり５０ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
好ましい実施形態において、本発明は、上記実施形態にしたがって使用するためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり７５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
好ましい実施形態において、本発明は、上記実施形態にしたがって使用するためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、該ドーパミン作動性中枢神経系障害は、パーキンソン病である。
好ましい実施形態において、本発明は、上記実施形態にしたがって使用するためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、患者は、ＰＤについての改訂されたＭＤＳ基準を満たし、１０～２３のＭｏＣＡスコアでの認知機能の低下によって定義される軽度から中等度の認知症を有する。
好ましい実施形態において、本発明は、上記実施形態にしたがって使用するためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、該ドーパミン作動性中枢神経系障害は、アルツハイマー病である。
好ましい実施形態において、本発明は、上記実施形態にしたがって使用するためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、該ドーパミン作動性中枢神経系障害は、肥満である。
一実施形態において、本発明は、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療における使用のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり１５ｍｇの最大総用量まで、約０．５ｍｇ～約１５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療における使用のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇおよび７５ｍｇからなる群から選択される１日あたりの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療における使用のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり７５ｍｇの最大総用量まで、約０．５ｍｇ～約７５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に慢性的に毎日投与することを含み、患者は少なくとも２１日間連続して治療される。
一実施形態において、本発明は、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療における使用のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり１５ｍｇの最大総用量まで、約０．５ｍｇ～約１５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に慢性的に毎日投与することを含み、患者は少なくとも２１日間連続して治療される。
一実施形態において、本発明は、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療における使用のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、および７５ｍｇからなる群から選択される１日あたりの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に慢性的に毎日投与することを含み、患者は少なくとも２１日間連続して治療される。
一実施形態において、本発明は、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療における使用のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり７５ｍｇの最大総用量まで、約０．５ｍｇ～約７５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含み、該ドーパミン作動性中枢神経系障害は、レビー小体型認知症（ＬＢＤ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、血管性認知症、統合失調症、ＡＤＨＤ、うつ病、自閉症、慢性筋骨格痛、線維筋痛、認知機能障害、過度の日中の眠気、ナルコレプシー、交代勤務障害、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、肥満および食欲調節、気分障害、嗜眠、アパシー、ならびに嗜癖障害からなる群から選択される。
一実施形態において、本発明は、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療における使用のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり１５ｍｇの最大総用量まで、約０．５ｍｇ～約１５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含み、該ドーパミン作動性中枢神経系障害は、レビー小体型認知症（ＬＢＤ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、血管性認知症、統合失調症、ＡＤＨＤ、うつ病、自閉症、慢性筋骨格痛、線維筋痛、認知機能障害、過度の日中の眠気、ナルコレプシー、交代勤務障害、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、肥満および食欲調節、気分障害、嗜眠、アパシー、ならびに嗜癖障害からなる群から選択される。
一実施形態において、本発明は、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療における使用のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり７５ｍｇの最大総用量まで、約０．５ｍｇ～約７５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に慢性的に毎日投与することを含み、該ドーパミン作動性中枢神経系障害は、レビー小体型認知症（ＬＢＤ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、血管性認知症、統合失調症、ＡＤＨＤ、うつ病、自閉症、慢性筋骨格痛、線維筋痛、認知機能障害、過度の日中の眠気、ナルコレプシー、交代勤務障害、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、肥満および食欲調節、気分障害、嗜眠、アパシー、ならびに嗜癖障害からなる群から選択され、患者は少なくとも２１日間連続して治療される。
一実施形態において、本発明は、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療における使用のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり１５ｍｇの最大総用量まで、約０．５ｍｇ～約１５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含み、該ドーパミン作動性中枢神経系障害は、レビー小体型認知症（ＬＢＤ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、血管性認知症、統合失調症、ＡＤＨＤ、うつ病、自閉症、慢性筋骨格痛、線維筋痛、認知機能障害、過度の日中の眠気、ナルコレプシー、交代勤務障害、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、肥満および食欲調節、気分障害、嗜眠、アパシー、ならびに嗜癖障害からなる群から選択され、患者は少なくとも２１日間連続して治療される。
一実施形態において、本発明は、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療における使用のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり０．５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療における使用のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり１ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療における使用のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり２ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療における使用のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり３ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療における使用のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療における使用のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり１０ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療における使用のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり１５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療における使用のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり２０ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療における使用のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり３０ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療における使用のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり５０ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療における使用のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり７５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、患者におけるパーキンソン病の治療における使用のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり７５ｍｇの最大総用量まで、約０．５ｍｇ～約７５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、患者におけるパーキンソン病の治療における使用のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり１５ｍｇの最大総用量まで、約０．５ｍｇ～約１５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、患者におけるパーキンソン病の治療における使用のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、および７５ｍｇからなる群から選択される１日あたりの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、患者におけるパーキンソン病の治療における使用のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり７５ｍｇの最大総用量まで、約０．５ｍｇ～約７５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含み、患者は、ＰＤについての改訂されたＭＤＳ基準を満たし、１０～２３のＭｏＣＡスコアでの認知機能の低下によって定義される軽度から中等度の認知症を有する。
一実施形態において、本発明は、患者におけるパーキンソン病の治療における使用のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり７５ｍｇの最大総用量まで、約０．５ｍｇ～約７５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に慢性的に毎日投与することを含み、患者は少なくとも２１日間連続して治療される。
一実施形態において、本発明は、患者におけるアルツハイマー病の治療における使用のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり７５ｍｇの最大総用量まで、約０．５ｍｇ～約７５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、患者におけるアルツハイマー病の治療における使用のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり１５ｍｇの最大総用量まで、約０．５ｍｇ～約１５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、患者におけるアルツハイマー病の治療における使用のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、および７５ｍｇからなる群から選択される１日あたりの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、患者におけるアルツハイマー病の治療における使用のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり７５ｍｇの最大総用量まで、約０．５ｍｇ～約７５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に慢性的に毎日投与することを含み、患者は少なくとも２１日間連続して治療される。
一実施形態において、本発明は、患者における体重減少の誘発における使用のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり７５ｍｇの最大総用量まで、約０．５ｍｇ～約７５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、患者における体重減少の誘発における使用のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり１５ｍｇの最大総用量まで、約０．５ｍｇ～約１５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、患者における体重減少の誘発における使用のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、および７５ｍｇからなる群から選択される１日あたりの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、患者における体重減少の誘発における使用のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり７５ｍｇの最大総用量まで、約０．５ｍｇ～約７５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に慢性的に毎日投与することを含み、患者は少なくとも２１日間連続して治療される。
一実施形態において、本発明は、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療における使用のための薬剤（ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ）の製造のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり７５ｍｇの最大総用量まで、約０．５ｍｇ～約７５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療における使用のための薬剤の製造のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり１５ｍｇの最大総用量まで、約０．５ｍｇ～約１５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療における使用のための薬剤の製造のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、および７５ｍｇからなる群から選択される１日あたりの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療における使用のための薬剤の製造のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり７５ｍｇの最大総用量まで、約０．５ｍｇ～約７５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に慢性的に毎日投与することを含み、患者は少なくとも２１日間連続して治療される。
一実施形態において、本発明は、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療における使用のための薬剤の製造のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり１５ｍｇの最大総用量まで、約０．５ｍｇ～約１５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に慢性的に毎日投与することを含み、患者は少なくとも２１日間連続して治療される。
一実施形態において、本発明は、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療における使用のための薬剤の製造のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、および７５ｍｇからなる群から選択される１日あたりの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に慢性的に毎日投与することを含み、患者は少なくとも２１日間連続して治療される。
一実施形態において、本発明は、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療における使用のための薬剤の製造のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり７５ｍｇの最大総用量まで、約０．５ｍｇ～約７５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含み、該ドーパミン作動性中枢神経系障害は、レビー小体型認知症（ＬＢＤ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、血管性認知症、統合失調症、ＡＤＨＤ、うつ病、自閉症、慢性筋骨格痛、線維筋痛、認知機能障害、過度の日中の眠気、ナルコレプシー、交代勤務障害、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、肥満および食欲調節、気分障害、嗜眠、アパシー、ならびに嗜癖障害からなる群から選択される。
一実施形態において、本発明は、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療における使用のための薬剤の製造のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり１５ｍｇの最大総用量まで、約０．５ｍｇ～約１５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含み、該ドーパミン作動性中枢神経系障害は、レビー小体型認知症（ＬＢＤ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、血管性認知症、統合失調症、ＡＤＨＤ、うつ病、自閉症、慢性筋骨格痛、線維筋痛、認知機能障害、過度の日中の眠気、ナルコレプシー、交代勤務障害、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、肥満および食欲調節、気分障害、嗜眠、アパシー、ならびに嗜癖障害からなる群から選択される。
一実施形態において、本発明は、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療における使用のための薬剤の製造のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり７５ｍｇの最大総用量まで、約０．５ｍｇ～約７５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に慢性的に毎日投与することを含み、該ドーパミン作動性中枢神経系障害は、レビー小体型認知症（ＬＢＤ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、血管性認知症、統合失調症、ＡＤＨＤ、うつ病、自閉症、慢性筋骨格痛、線維筋痛、認知機能障害、過度の日中の眠気、ナルコレプシー、交代勤務障害、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、肥満および食欲調節、気分障害、嗜眠、アパシー、ならびに嗜癖障害からなる群から選択され、患者は少なくとも２１日間連続して治療される。
一実施形態において、本発明は、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療における使用のための薬剤の製造のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり１５ｍｇの最大総用量まで、約０．５ｍｇ～約１５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含み、該ドーパミン作動性中枢神経系障害は、レビー小体型認知症（ＬＢＤ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、血管性認知症、統合失調症、ＡＤＨＤ、うつ病、自閉症、慢性筋骨格痛、線維筋痛、認知機能障害、過度の日中の眠気、ナルコレプシー、交代勤務障害、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、肥満および食欲調節、気分障害、嗜眠、アパシー、ならびに嗜癖障害からなる群から選択され、患者は少なくとも２１日間連続して治療される。
一実施形態において、本発明は、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療における使用のための薬剤の製造のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり０．５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療における使用のための薬剤の製造のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり１ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療における使用のための薬剤の製造のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり２ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療における使用のための薬剤の製造のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり３ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療における使用のための薬剤の製造のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療における使用のための薬剤の製造のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり１０ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療における使用のための薬剤の製造のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり１５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療における使用のための薬剤の製造のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり２０ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療における使用のための薬剤の製造のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり３０ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療における使用のための薬剤の製造のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり５０ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療における使用のための薬剤の製造のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり７５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、患者におけるパーキンソン病の治療における使用のための薬剤の製造のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり７５ｍｇの最大総用量まで、約０．５ｍｇ～約７５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、患者におけるパーキンソン病の治療における使用のための薬剤の製造のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり１５ｍｇの最大総用量まで、約０．５ｍｇ～約１５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、患者におけるパーキンソン病の治療における使用のための薬剤の製造のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、および７５ｍｇからなる群から選択される１日あたりの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、患者におけるパーキンソン病の治療における使用のための薬剤の製造のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり７５ｍｇの最大総用量まで、約０．５ｍｇ～約７５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含み、患者は、ＰＤについての改訂されたＭＤＳ基準を満たし、１０～２３のＭｏＣＡスコアでの認知機能の低下によって定義される軽度から中等度の認知症を有する。
一実施形態において、本発明は、患者におけるパーキンソン病の治療における使用のための薬剤の製造のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり７５ｍｇの最大総用量まで、約０．５ｍｇ～約７５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に慢性的に毎日投与することを含み、患者は少なくとも２１日間連続して治療される。
一実施形態において、本発明は、患者におけるアルツハイマー病の治療における使用のための薬剤の製造のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり７５ｍｇの最大総用量まで、約０．５ｍｇ～約７５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、患者におけるアルツハイマー病の治療における使用のための薬剤の製造のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり１５ｍｇの最大総用量まで、約０．５ｍｇ～約１５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、患者におけるアルツハイマー病の治療における使用のための薬剤の製造のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、および７５ｍｇからなる群から選択される１日あたりの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、患者におけるアルツハイマー病の治療における使用のための薬剤の製造のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり７５ｍｇの最大総用量まで、約０．５ｍｇ～約７５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に慢性的に毎日投与することを含み、患者は少なくとも２１日間連続して治療される。
一実施形態において、本発明は、患者における体重減少の誘発における使用のための薬剤の製造のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり７５ｍｇの最大総用量まで、約０．５ｍｇ～約７５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、患者における体重減少の誘発における使用のための薬剤の製造のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり１５ｍｇの最大総用量まで、約０．５ｍｇ～約１５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、患者における体重減少の誘発における使用のための薬剤の製造のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、および７５ｍｇからなる群から選択される１日あたりの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、患者における体重減少の誘発における使用のための薬剤の製造のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を提供し、１日あたり７５ｍｇの最大総用量まで、約０．５ｍｇ～約７５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７、またはその医薬組成物を該患者に慢性的に毎日投与することを含み、患者は少なくとも２１日間連続して治療される。
先に使用したように、および本発明の明細書のいたるところで、次の用語は、特に明記しない限り、次の意味を有すると理解されるものとする。
「薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤」とは、哺乳動物、例えばヒトへの生物学的に活性のある薬剤の送達のために当技術分野で概して受け入れられている媒体である。
「用量」は、患者において所望の治療効果をもたらすように計算された所定の量または単位用量のＬＹ３１５４２０７を指す。本明細書で使用される場合、「ｍｇ」は、ミリグラムを指す。本明細書で使用される場合、ＬＹ３１５４２０７の用量範囲および提供される用量は、遊離塩基、共結晶形態、または任意の他の組成物もしくは形態など提供される形態に関係なく、医薬品活性成分２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］エタノンの重量を表す。好ましくは、単位用量は、共結晶形態の２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］エタノンおよび４－ヒドロキシ安息香酸で構成される。「約」という用語は、本明細書で使用される場合、記載される数値に十分近接していること、例えば、記載される数値の±１０％を意味する。
ＬＹ３１５４２０７および／または２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－（（１Ｓ，３Ｒ）－５－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）エタン－１－オンを作製および製剤化する方法は、当技術分野で既知であり、例えば、ＷＯ２０１４／１９３７８１および／またはＷＯ２０１７／０７００６８に記載されている。ＬＹ３１５４２０７、およびその共結晶ならびにそれらの特定の製剤および剤形を調製する方法は、当業者に既知であり、ＷＯ２０１４／１９３７８１および／またはＷＯ２０１７／０７００６８に記載されている。ＷＯ２０１４／１９３７８１は、ドーパミン１受容体（Ｄ１）のポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）として特定の３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル化合物を開示し、２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］エタノン、および２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］エタノンと４－ヒドロキシ安息香酸とを含む共結晶形態ならびにそれらの組成物を含む。ＷＯ２０１７／０７００６８は、結晶性２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］エタノンを開示している。ＬＹ３１５４２０７は、好ましくは、経口、静脈内、および経皮経路を含む、化合物を生物学的に利用可能にする任意の経路によって投与される医薬組成物として製剤される。より好ましくは、そのような組成物は、経口投与用である。ＬＹ３１５４２０７は、単独で、または薬学的に許容される担体、希釈剤、もしくは賦形剤を含む医薬組成物の形態で投与され得る。本明細書全体を通して、組成物が特定の成分を有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、または含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載されている場合、組成物はまた、列挙された成分から本質的になる、またはその成分からなることが想定される。そのような医薬組成物およびそれを作製するためのプロセスは、当該技術分野で既知である（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌ．Ｖ．Ａｌｌｅｎ，Ｅｄｉｔｏｒ，２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２０１２を参照）。製剤において、ＬＹ３１５４２０７は通常、賦形剤と混合されるか、賦形剤によって希釈されるか、またはカプセル、サシェ、紙、もしくは他の容器の形態であり得るそのような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤としての機能を果たす場合、この賦形剤は、活性成分のためのビヒクル、担体、または媒体として作用する固体、半固体、または液体材料であり得る。したがって、製剤は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアゾール剤（固体としてまたは液体媒質中にある）、例えば、最大１０重量％の活性化合物を含有する軟膏剤、軟質および硬質ゼラチンカプセル剤、ゲル剤、坐剤、滅菌注射用液剤、ならびに滅菌包装粉末の形態であることができる。適切な賦形剤のいくつかの例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが含まれる。製剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油などの潤滑剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁剤；ヒドロキシ安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピルなどの保存剤；甘味料；ならびに香味剤をさらに含むことができる。本発明の化合物は、当該技術分野において既知の手順を採用することによって患者への投与後に活性成分の迅速な、持続的な、または遅延した放出を提供するように製剤化することができる。製剤を調製する当業者は、化合物および／または選択された形態の特定の特性、治療される障害または状態、障害または状態の段階、および他の関連する状況に応じて、適切な形態および投与様式を容易に選択し得る。以下の表は、本発明の投薬レジメンにしたがって経口投与用の錠剤として提供される選択された単位剤形の例を提供する。当業者は、容易に既知である製剤化方法とともにこれらの実施例を使用して、追加の配合物および／または単位剤形を提供し得る。
本発明の単位用量は、化合物を生物学的に利用可能にする任意の経路によって投与される医薬組成物として製剤化され、好ましくは、そのような組成物は経口投与用である。本明細書で使用される「投与」または「投与する」は、患者がＬＹ３１５４２０７を自己投与する、および／またはＬＹ３１５４２０７が別の人によって投与される、ならびに／または患者が、特定のレジメンにしたがってＬＹ３１５４２０７を消費するように指示および／もしくは管理されることを含む。好ましくは、ＬＹ３１５４２０７は朝に投与される。好ましくは、ＬＹ３１５４２０７の示された単位用量は、「１日あたり」という用語の使用によって示されるように、１日１回服用される。好ましくは、ＬＹ３１５４２０７は毎日服用される。本明細書で使用される場合、「毎日の投与」は、指定された用量でのＬＹ３１５４２０７の長期および定期的な投与から有益な効果を提供することを意図した特定の治療レジメンとしてのＬＹ３１５４２０７の投与を含む。特に、「毎日の投与」は、２１日以上連続して、またはドーパミン作動性ＣＮＳ障害の患者の徴候および症状を予防するために必要とされる限り、毎日連続して投与することを含む。患者が時折１日逃した場合、患者は、投与が指定された翌日に単に投与を再開し得、そのような場合は、「毎日の投与」を表し続ける。本明細書で使用される場合、「毎日」は、ＬＹ３１５４２０７が２４時間ごとに１回、または暦日ごとに１回投与されることを意味する。本明細書で使用される場合、「毎日」は、ＬＹ３１５４２０７が継続的に連続して投与されることを意味し、本明細書で使用される投与は、患者が用量を投与する、かつ／または患者が治療レジメンの一部として用量を投与するように指示されることを含む。方法が特定のプロセスステップを有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、または含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載されている場合、プロセスはまた、記載された処理ステップから本質的になるか、またはそれらからなる。さらに、本発明が実施可能のままである限り、ステップの順序またはある特定の作用を実行するための順序は重要ではないことが、理解されるべきである。その上、２つ以上のステップまたは作用を同時に実施することができる。
本明細書で使用される場合、「患者」という用語はヒトを指し、本投薬レジメンによって治療される患者は、ドーパミン作動性ＣＮＳ障害患者であり、したがって、病因学的態様を共有し、ドーパミンシグナル伝達の攪乱がこれらの疾患に寄与することが知られている。本明細書で使用されるドーパミン作動性ＣＮＳ障害は、パーキンソン病、アルツハイマー病、レビー小体型認知症（ＬＢＤ）、血管性認知症、統合失調症、ＡＤＨＤ、うつ病、自閉症、慢性筋骨格痛、線維筋痛、認知機能障害、睡眠障害、過度の日中の眠気、ナルコレプシー、交代勤務障害、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、肥満および食欲調節、気分障害、嗜眠、アパシーならびに嗜癖障害を含むがこれらに限定されない。これらのドーパミン作動性ＣＮＳ障害を有する患者の同定は、当業者に既知の確立された方法によって達成され得る。
本発明の実施形態において、患者は、ドーパミン作動性ＣＮＳ障害などの医学的リスク、状態または障害を有すると診断され、本明細書に記載の投薬レジメンによる治療を必要とする、ヒトである。本発明の方法によって治療され得る障害が、ＡＤ、ＰＤ、ＬＢＤなどの、確立されて受け入れられた分類によって既知である場合、それらの分類は、様々な周知の医学書に見出され得る。例えば、現在、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓの第５版（ＤＳＭ－５）は、本明細書に記載の障害の多くを同定するための診断ツールを提供する。また、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅｓ第１０版（ＩＣＤ－１０）は、本明細書に記載の障害の多くについての分類を提供する。当業者は、ＤＳＭ－５およびＩＣＤ－１０に記載のものを含む、本明細書に記載の障害についての代替の命名法、疾病分類学、および分類システムがあり、用語および分類システムが医科学の進歩とともに進化することを認識するであろう。パーキンソン病を有する対象における認知機能障害は、一般に神経認知障害と呼ばれる。ＤＳＭ－５（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓの第５版）の診断基準は、以前のレベルのパフォーマンスからの顕著な認知力低下の証拠（神経心理学的試験によって文書化された個人または情報提供者の懸念）、および認知障害が日常生活における自立を妨げる可能性があるか、またはないかを説明している。これは、主要または軽度の神経認知障害として認定されている。本明細書で使用される「体重減少（ｗｅｉｇｈｔ ｌｏｓｓ）」は、体重の減少（ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｂｏｄｙ ｗｅｉｇｈｔ）、および／または慢性的な体重管理を指し、治療は所望の範囲内の体重の維持を促進する。
したがって、「治療」および「治療すること」という用語は、存在する障害、および／またはその症状の進行の緩徐、中断、抑止、制御、または停止し得るすべてのプロセスを指すことが意図されるがすべての症状の完全な排除を示すことは、必ずしも必要ではない。
担当の診断医は、当業者として、治療から得られた結果を観察することにより、本明細書で提供する投薬レジメンから選択された用量を容易に決定し得る。本発明の投薬レジメンからＬＹ３１５４２０７の特定の用量を決定する際に、患者が苦しむドーパミン作動性ＣＮＳ障害、患者の体重、年齢および一般的な健康、関与の程度または障害の重症度、個々の患者の応答、他の併用薬の使用、および他の関連する状況を含むがこれらに限定されない多くの要因が考慮される。
本発明の用量レジメンは、ドーパミン作動性ＣＮＳ障害の治療／予防／抑制または改善に使用される他の薬物と組み合わせて使用され得る。そのような他の薬物（複数可）は、経路によって、および一般的に使用される量で、したがってＬＹ３１５４２０７と同時にまたは連続して投与され得る。例えば、ＬＹ３１５４２０７と組み合わせ得るパーキンソン病の治療に有効な他の活性成分は、（ａ）レボドパ、メレボドパ、およびエチレボドパなどのドーパミン前駆体、ならびに（ｂ）プラミペキソール、ロピニロール、アポモルヒネ、ロチゴチン、ブロモクリプチン、カベルゴリン、およびペルゴリドを含むドーパミンアゴニストを含むが、これらに限定されない。
実施例１：ＬＹ３１５４２０７の第１相臨床研究
ＬＹ３１５４２０７は現在、レビー小体型認知症の認知のための第２相（ＮＣＴ０３３０５８０９）にある。ＬＹ３１５４２０７の３つの完了した臨床薬理学第１相研究、研究ＨＢＥＡ、ＨＢＥＢ、およびＨＢＥＣからの以前のデータは、１日あたり７５ｍｇの最大総用量まで、約０．５ｍｇ～約７５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を患者に投与することを含む、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療におけるＬＹ３１５４２０７の使用の概念の証拠を提供する。
ＬＹ３１５４２０７は現在、レビー小体型認知症の認知のための第２相（ＮＣＴ０３３０５８０９）にある。ＬＹ３１５４２０７の３つの完了した臨床薬理学第１相研究、研究ＨＢＥＡ、ＨＢＥＢ、およびＨＢＥＣからの以前のデータは、１日あたり７５ｍｇの最大総用量まで、約０．５ｍｇ～約７５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を患者に投与することを含む、患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療におけるＬＹ３１５４２０７の使用の概念の証拠を提供する。
ＨＢＥＡは、健康なボランティアにおけるＤ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターＬＹ３１５４２０７の単回漸増用量研究である。研究ＨＢＥＡは、健康な対象におけるＬＹ３１５４２０７の単回漸増用量の安全性、忍容性、末梢および中枢の薬物動態（ＰＫ）を決定することを目的としている。研究ＨＢＥＢは、多睡眠潜時検査（ＭＳＬＴ）によって測定された、睡眠不足の健康な男性対象における睡眠潜時に対する単一用量ＬＹ３１５４２０７の効果を評価することを目的としている。ＨＢＥＡは、健康な男性または女性における第１相、２部、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照研究であった。パートＡは、２つの交互の単一用量漸増コホートによる３期間クロスオーバーデザインであり、対象は各投薬期間の各コホートにおいてＬＹ３１５４２０７（ｎ＝６）またはプラセボ（ｎ＝３）にランダム化された。パートＢは、脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプリングを伴う単一期間、単一用量、２コホートのデザインであり、対象は各コホートにおいてＬＹ３１５４２０７（ｎ＝８）またはプラセボ（ｎ＝４）にランダム化された。研究のデザインを図１に示す。
ＨＢＥＡパートＡ－単回漸増用量（ＳＡＤ）研究
これは、用量漸増を伴う２つの交互コホートで実施された健康な対象におけるＬＹ３１５４２０７の第１相、ＳＡＤ、クロスオーバーデザインである。対象には、２５ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、および２００ｍｇまたはプラセボが投薬される。評価される安全パラメータは、有害事象（ＡＥ）、安全研究所、バイタルサイン、自由行動下血圧測定（ＡＢＰＭ）、心電図（ＥＣＧ）を含む。対象は、ＰＫの評価のためにＬＹ３１５４２０７の血漿濃度を測定するために投薬後に血液試料を提供する。
これは、用量漸増を伴う２つの交互コホートで実施された健康な対象におけるＬＹ３１５４２０７の第１相、ＳＡＤ、クロスオーバーデザインである。対象には、２５ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、および２００ｍｇまたはプラセボが投薬される。評価される安全パラメータは、有害事象（ＡＥ）、安全研究所、バイタルサイン、自由行動下血圧測定（ＡＢＰＭ）、心電図（ＥＣＧ）を含む。対象は、ＰＫの評価のためにＬＹ３１５４２０７の血漿濃度を測定するために投薬後に血液試料を提供する。
１８人の対象が登録し、１７人の対象が研究を完了した。対象の平均年齢（ＳＤ）は３３．６（１３．０）、１６人は男性（８９％）、１６人は白人（８９％）であった。１５０ｍｇの用量後の不安のために１人の対象が離脱した。総計１１１の治療緊急ＡＥが発生し、ほとんどが軽度であった（１０１／１１１）。不眠症、食欲不振、不安、めまい、頭痛、悪心、上腹部痛、および味覚障害が最も一般的なＡＥであり、大部分（６９／１１１）は≧１００ｍｇの用量で発生した。脈拍および血圧の上昇について用量関連の信号が発生し、２４時間で解消された。ＣｍａｘおよびＡＵＣは投与された用量に比例した。Ｔｍａｘおよびｔ１／２の中央値は、それぞれ約２～３時間および１２時間であった。尿中に排泄されたのは投与されたＬＹ３１５４２０７の用量の０．０２％であった。ＬＹ３１５４２０７は、２５～２００ｍｇの用量範囲にわたって、許容される安全性プロファイルおよび線形ＰＫプロファイルを示している。健康なボランティアにおける第１相からのこのデータは、本発明の投薬レジメンが、ドーパミン作動性中枢神経系障害または健康な対象において食欲低下効果を提供し得ることを示唆している。脈拍および血圧の増加についての用量関連信号を示すデータはまた、本発明の投薬レジメンが、これらの望ましくない影響を回避および／または最小化し得る、ＬＹ３１５４２０７の使用に対する有効性、安全性、および臨床的忍容性の改善された組み合わせを提供し得ることを示す。ＬＹ３１５４２０７は、≧７５ｍｇの用量で中枢活性化に関連するＡＥの増加で十分に容認された。ＨＢＥＡパートＡにおいて、治療に関連する有害事象（ＡＥ）は主に≧１００ｍｇの用量で発生し、ほとんどが軽度であった。ＨＢＥＡパートＢにおいて、治療に関連するＡＥは７５ｍｇ（対象の２５％）でのみ発生し、すべて軽度であった：エネルギー増加、不安、食欲不振、およびめまい。深刻または重度のＡＥは発生しなかった。ＬＹ３１５４２０７は、日周リズムを維持しながら、自由行動下血圧測定（ＡＢＰＭ）血圧および脈拍数の用量に関連した増加を生じさせた。収縮期および拡張期の血圧ならびに脈拍数における用量に関連した増加は、ＡＢＰＭから見られ、投薬後４～１２時間でピークに達し、２４時間以内にほとんど解消した。ＡＢＰＭに基づくと、ＬＹ３１５４２０７の２００ｍｇ対プラセボについての最小二乗平均の差の４～８時間の推定値は、脈拍数については３２拍／分（ｂｐｍ）、収縮期および拡張期血圧についてはそれぞれ１４ｍｍＨｇおよび１０ｍｍＨｇであった。結果を、表Ａに示す。
ＨＢＥＡパートＢ－脳脊髄液
ＨＢＥＡパートＢは、健康なボランティアにおけるＬＹ３１５４２０７の単一用量後の脳脊髄液（ＣＳＦ）および血漿薬物動態（ＰＫ）プロファイルの研究である。この研究の目的は、健康なボランティアにおける単一用量研究において、ＬＹ３１５４２０７のＣＳＦおよび血漿ＰＫプロファイルを決定することである。この研究は、単一用量、単一期間、プラセボ対照、ランダム化、二重盲検、並行群間研究の２つのコホートで構成される。対象は、２５ｍｇおよび７５ｍｇにランダム化され、ＬＹ３１５４２０７の濃度を測定するために、投薬前２時間および投薬後２４時間に一連の血液およびＣＳＦのサンプリングを受けた。２４人の対象が登録し、全員が研究を完了した。対象の平均年齢（ＳＤ）は２９．４（９．８）で、２２人が男性（９２％）、２２人が白人（９２％）であった。ＣＳＦにおけるＬＹ３１５４２０７の濃度は、２５ｍｇの投薬後８時間まで、および７５ｍｇの投薬後２４時間まで検出可能であった。各用量で、血漿中の総ＬＹ３１５４２０７曝露の約１％がＣＳＦにおいて利用可能であった。２５ｍｇおよび７５ｍｇで、ＬＹ３１５４２０７の中枢浸透は、ＣＳＦにおけるＬＹ３１５４２０７の測定によって確認され、ドーパミン作動性ＣＮＳ障害における本発明の投薬レジメンにしたがってその使用を支持するものである。ＬＹ３１５４２０７は、線形血漿ＰＫおよび中心浸透の証拠を示した。ＬＹ３１５４２０７は、最大濃度（ｔｍａｘ）の中央値が約２～３時間、終末半減期（ｔ１／２）が約１２時間、見かけのクリアランス（ＣＬ／Ｆ）が用量にわたって１９～２５Ｌ／時の線形血漿ＰＫ、およびごくわずかの腎排泄を示した。最大濃度（Ｃｍａｘ）および時間０から無限大までの濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ０－∞）は、ＬＹ３１５４２０７の用量２５～２００ｍｇに比例して増加した。ＣＳＦにおいて、ＬＹ３１５４２０７の中央値ｔｍａｘは３～４時間、ｔ１／２は８時間であった。血漿中の総ＬＹ３１５４２０７曝露の約１％がＣＳＦで利用可能であり、ＣＳＦ／非結合血漿比は０．３であった。したがって、ＬＹ３１５４２０７の中心浸透は、２５および７５ｍｇ用量のＨＢＥＡパートＢでのＣＳＦ ＰＫによって確認された。
ＨＢＥＡパートＢは、健康なボランティアにおけるＬＹ３１５４２０７の単一用量後の脳脊髄液（ＣＳＦ）および血漿薬物動態（ＰＫ）プロファイルの研究である。この研究の目的は、健康なボランティアにおける単一用量研究において、ＬＹ３１５４２０７のＣＳＦおよび血漿ＰＫプロファイルを決定することである。この研究は、単一用量、単一期間、プラセボ対照、ランダム化、二重盲検、並行群間研究の２つのコホートで構成される。対象は、２５ｍｇおよび７５ｍｇにランダム化され、ＬＹ３１５４２０７の濃度を測定するために、投薬前２時間および投薬後２４時間に一連の血液およびＣＳＦのサンプリングを受けた。２４人の対象が登録し、全員が研究を完了した。対象の平均年齢（ＳＤ）は２９．４（９．８）で、２２人が男性（９２％）、２２人が白人（９２％）であった。ＣＳＦにおけるＬＹ３１５４２０７の濃度は、２５ｍｇの投薬後８時間まで、および７５ｍｇの投薬後２４時間まで検出可能であった。各用量で、血漿中の総ＬＹ３１５４２０７曝露の約１％がＣＳＦにおいて利用可能であった。２５ｍｇおよび７５ｍｇで、ＬＹ３１５４２０７の中枢浸透は、ＣＳＦにおけるＬＹ３１５４２０７の測定によって確認され、ドーパミン作動性ＣＮＳ障害における本発明の投薬レジメンにしたがってその使用を支持するものである。ＬＹ３１５４２０７は、線形血漿ＰＫおよび中心浸透の証拠を示した。ＬＹ３１５４２０７は、最大濃度（ｔｍａｘ）の中央値が約２～３時間、終末半減期（ｔ１／２）が約１２時間、見かけのクリアランス（ＣＬ／Ｆ）が用量にわたって１９～２５Ｌ／時の線形血漿ＰＫ、およびごくわずかの腎排泄を示した。最大濃度（Ｃｍａｘ）および時間０から無限大までの濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ０－∞）は、ＬＹ３１５４２０７の用量２５～２００ｍｇに比例して増加した。ＣＳＦにおいて、ＬＹ３１５４２０７の中央値ｔｍａｘは３～４時間、ｔ１／２は８時間であった。血漿中の総ＬＹ３１５４２０７曝露の約１％がＣＳＦで利用可能であり、ＣＳＦ／非結合血漿比は０．３であった。したがって、ＬＹ３１５４２０７の中心浸透は、２５および７５ｍｇ用量のＨＢＥＡパートＢでのＣＳＦ ＰＫによって確認された。
ＨＢＥＢ健康なボランティアにおける第１相入眠潜時研究
用量依存的な活性化有害事象は、単回漸増用量研究でも観察された。ＬＹ３１５４２０７の単一用量の効果を決定するために、睡眠不足の健康な男性対象における多睡眠潜時検査（ＭＳＬＴ）によって測定された覚醒状態に対して研究された。ＨＢＥＢは、睡眠不足の健康な男性対象（ｎ＝１７）における、第１相、単一用量、ランダム化、プラセボ対照、４期間、不完全なクロスオーバー研究であった。対象は、プラセボ、ＬＹ３１５４２０７の１５、３０、または７５ｍｇ（二重盲検）、またはモダフィニル（非盲検対照）のいずれかの単一用量を受けるようにランダム化された。各期間において、対象は、投薬前に約２６時間、投薬後約１２時間睡眠を奪われた。ＭＳＬＴは、投薬後１０時間まで２時間ごとに実施された。混合モデルの反復測定に基づく分析は、固定効果としての治療、期間、時間、および時間ごとの治療の相互作用、および確率効果としての対象を含み、全体的な睡眠潜時は、４回の投薬後の睡眠潜時の平均であった。すべての対象は、５つの利用可能な単一用量治療（１５、３０、７５ｍｇ ＬＹ３１５４２０７、プラセボまたはモダファニル２００ｍｇ）のうちの４つを受けるようにランダム化され、すべての対象はプラセボを受ける。ウォッシュアウト期間は少なくとも７日である。ＭＳＬＴは覚醒状態の主要な評価である。二次的な転帰は、カロリンスカ眠気尺度（ＫＳＳ）、ＥＥＧ、および単純な反応パフォーマンスタスクを含む。ＬＹ３１５４２０７およびモダフィニルの血漿中濃度を測定するために血液試料が収集される。１７人の対象が登録され、少なくとも１つの用量の治験薬を受け、１６人の対象が試験の４つの期間すべてを完了した。ＭＳＬＴにおける用量依存的な増加は、図２に示すように、プラセボと比較して７５ｍｇについては５．２分（３．３，７．１）、３０ｍｇについては３．２分（１．４、５．１）、１５ｍｇについては１．３分（－０．６、３．２）の最小二乗平均（９５％ＣＩ）の差が観測された。ＬＹ３１５４２０７はまた、カロリンスカ眠気尺度によって測定された覚醒における用量依存的な増加を示した。ＰＫは、用量範囲にわたって約３時間および９時間のＣｍａｘおよびｔ１／２を有する線形である。これらの結果は図２に記載される。ＬＹ３１４４２０７は、睡眠不足の健康なボランティアの覚醒状態を増加させ、それは第１相の入眠潜時研究（ＨＢＥＢ）において、Ｄ１受容体シグナル伝達の関与およびその結果としての覚醒促進のヒトの臨床的証拠を提供する。したがって、中枢の薬力学的活性は、覚醒状態の用量依存的な増加を通じて確認された。健康なボランティアにおけるＨＢＥＢ第１相入眠潜時研究は、ＬＹ３１５４２０７が、睡眠不足の健康な男性における覚醒状態を用量依存的な方法で改善することを示しており、本発明の投薬レジメンにしたがった日中の過度の眠気および他のドーパミン作動性中枢神経系障害に関連する障害におけるＬＹ３１５４２０７の使用を支持している。
用量依存的な活性化有害事象は、単回漸増用量研究でも観察された。ＬＹ３１５４２０７の単一用量の効果を決定するために、睡眠不足の健康な男性対象における多睡眠潜時検査（ＭＳＬＴ）によって測定された覚醒状態に対して研究された。ＨＢＥＢは、睡眠不足の健康な男性対象（ｎ＝１７）における、第１相、単一用量、ランダム化、プラセボ対照、４期間、不完全なクロスオーバー研究であった。対象は、プラセボ、ＬＹ３１５４２０７の１５、３０、または７５ｍｇ（二重盲検）、またはモダフィニル（非盲検対照）のいずれかの単一用量を受けるようにランダム化された。各期間において、対象は、投薬前に約２６時間、投薬後約１２時間睡眠を奪われた。ＭＳＬＴは、投薬後１０時間まで２時間ごとに実施された。混合モデルの反復測定に基づく分析は、固定効果としての治療、期間、時間、および時間ごとの治療の相互作用、および確率効果としての対象を含み、全体的な睡眠潜時は、４回の投薬後の睡眠潜時の平均であった。すべての対象は、５つの利用可能な単一用量治療（１５、３０、７５ｍｇ ＬＹ３１５４２０７、プラセボまたはモダファニル２００ｍｇ）のうちの４つを受けるようにランダム化され、すべての対象はプラセボを受ける。ウォッシュアウト期間は少なくとも７日である。ＭＳＬＴは覚醒状態の主要な評価である。二次的な転帰は、カロリンスカ眠気尺度（ＫＳＳ）、ＥＥＧ、および単純な反応パフォーマンスタスクを含む。ＬＹ３１５４２０７およびモダフィニルの血漿中濃度を測定するために血液試料が収集される。１７人の対象が登録され、少なくとも１つの用量の治験薬を受け、１６人の対象が試験の４つの期間すべてを完了した。ＭＳＬＴにおける用量依存的な増加は、図２に示すように、プラセボと比較して７５ｍｇについては５．２分（３．３，７．１）、３０ｍｇについては３．２分（１．４、５．１）、１５ｍｇについては１．３分（－０．６、３．２）の最小二乗平均（９５％ＣＩ）の差が観測された。ＬＹ３１５４２０７はまた、カロリンスカ眠気尺度によって測定された覚醒における用量依存的な増加を示した。ＰＫは、用量範囲にわたって約３時間および９時間のＣｍａｘおよびｔ１／２を有する線形である。これらの結果は図２に記載される。ＬＹ３１４４２０７は、睡眠不足の健康なボランティアの覚醒状態を増加させ、それは第１相の入眠潜時研究（ＨＢＥＢ）において、Ｄ１受容体シグナル伝達の関与およびその結果としての覚醒促進のヒトの臨床的証拠を提供する。したがって、中枢の薬力学的活性は、覚醒状態の用量依存的な増加を通じて確認された。健康なボランティアにおけるＨＢＥＢ第１相入眠潜時研究は、ＬＹ３１５４２０７が、睡眠不足の健康な男性における覚醒状態を用量依存的な方法で改善することを示しており、本発明の投薬レジメンにしたがった日中の過度の眠気および他のドーパミン作動性中枢神経系障害に関連する障害におけるＬＹ３１５４２０７の使用を支持している。
ＨＢＥＣ、ＬＹ３１５４２０７の複数回漸増用量研究：
このランダム化、二重盲検、プラセボ対照、複数回漸増用量、並行群間研究において、ＨＢＥＣ、健康な対象（パートＡ）およびＰＤを有する参加者（パートＢ）は、図３に示すように、１４日間、１日１回の用量のＬＹ３１５４２０７（パートＡにおいては１５、３０、７５、または１５０ｍｇ、パートＢにおいては最大７５ｍｇ）またはプラセボを受けた。
このランダム化、二重盲検、プラセボ対照、複数回漸増用量、並行群間研究において、ＨＢＥＣ、健康な対象（パートＡ）およびＰＤを有する参加者（パートＢ）は、図３に示すように、１４日間、１日１回の用量のＬＹ３１５４２０７（パートＡにおいては１５、３０、７５、または１５０ｍｇ、パートＢにおいては最大７５ｍｇ）またはプラセボを受けた。
研究の転帰は、ＰＤを有する参加者における運動機能に対するＬＹ３１５４２０７の影響を評価するために、２４時間自由行動下血圧測定（ＡＢＰＭ）、治療に起因する有害事象（ＴＥＡＥ）、および健康な対象とＰＤを有する参加者の両方におけるＰＫ評価、ならびに運動障害学会－統一パーキンソン病評価尺度（ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ）評価を含んだ。目的は、健康な対象（パートＡ）およびＰＤを有する参加者（パートＢ）におけるＬＹ３１５４２０７の複数回の経口毎日投薬の安全性、忍容性、および薬物動態（ＰＫ）を調査することであった。
ＨＢＥＣパートＡの研究：ＬＹ３１５４２０７での１４日間の治療における健康なボランティアの第１相からの認知結果およびＰＤ患者の運動症状
健康な対象およびＰＤを有する参加者において、ＴＥＡＥはほとんど軽度であり、重度または重篤なＴＥＡＥまたは中止につながるＴＥＡＥはなかった。ＬＹ３１５４２０７を受けたＰＤを有する参加者において、治療に関連する有害事象（ＡＥ）は、上腹部痛（ｎ＝１）、幻覚（ｎ＝１）、頭痛（ｎ＝１）、および感覚鈍麻（ｎ＝１）であった。健康な対象において、ＴＥＡＥの発生率はＬＹ３１５４２０７の複数回投薬後に用量依存的な増加を示した。ＬＹ３１５４２０７を受けた健康な対象において、一般的な治療関連のＡＥ（主に１５０ｍｇの用量）は、不眠症（ｎ＝４）、めまい（ｎ＝３）、神経質（ｎ＝３）、動悸（ｎ＝３）、および悪心（ｎ＝２）であった。ＰＤを有する参加者において、バイタルサインに対するＬＹ３１５４２０７の効果は健康な対象におけるものよりも明確ではなかった。結果を表Ｂに示す。健康な対象における最大１５０ｍｇ、およびＰＤを有する参加者における最大７５ｍｇのＬＹ３１５４２０７の複数回の１日１回の用量は十分に容認された。ＬＹ３１５４２０７の初回投与で観察されたＳＢＰ、ＤＢＰ、および脈拍数の初期増加は、健康な対象およびＰＤを有する参加者の両方で反復投薬との順応を示したが、ＰＤを有する参加者では順応効果はそれほど顕著ではなかった。ＬＹ３１５４２０７のＰＫ特性は、健康な対象およびＰＤを有する参加者間で概ね類似していたが、ＰＤを有する参加者ではＬＹ３１５４２０７曝露の増加はわずかに観察された。
健康な対象およびＰＤを有する参加者において、ＴＥＡＥはほとんど軽度であり、重度または重篤なＴＥＡＥまたは中止につながるＴＥＡＥはなかった。ＬＹ３１５４２０７を受けたＰＤを有する参加者において、治療に関連する有害事象（ＡＥ）は、上腹部痛（ｎ＝１）、幻覚（ｎ＝１）、頭痛（ｎ＝１）、および感覚鈍麻（ｎ＝１）であった。健康な対象において、ＴＥＡＥの発生率はＬＹ３１５４２０７の複数回投薬後に用量依存的な増加を示した。ＬＹ３１５４２０７を受けた健康な対象において、一般的な治療関連のＡＥ（主に１５０ｍｇの用量）は、不眠症（ｎ＝４）、めまい（ｎ＝３）、神経質（ｎ＝３）、動悸（ｎ＝３）、および悪心（ｎ＝２）であった。ＰＤを有する参加者において、バイタルサインに対するＬＹ３１５４２０７の効果は健康な対象におけるものよりも明確ではなかった。結果を表Ｂに示す。健康な対象における最大１５０ｍｇ、およびＰＤを有する参加者における最大７５ｍｇのＬＹ３１５４２０７の複数回の１日１回の用量は十分に容認された。ＬＹ３１５４２０７の初回投与で観察されたＳＢＰ、ＤＢＰ、および脈拍数の初期増加は、健康な対象およびＰＤを有する参加者の両方で反復投薬との順応を示したが、ＰＤを有する参加者では順応効果はそれほど顕著ではなかった。ＬＹ３１５４２０７のＰＫ特性は、健康な対象およびＰＤを有する参加者間で概ね類似していたが、ＰＤを有する参加者ではＬＹ３１５４２０７曝露の増加はわずかに観察された。
図４に示すように、ＬＹ３１５４２０７で治療されたＰＤを有する参加者は、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩで測定されたように、プラセボで治療された参加者よりも運動検査サブスコアのより一貫した改善を示し、ＰＤの運動症状に対する潜在的な有効性を示唆している。
健康な対象およびＰＤを有する参加者におけるＬＹ３１５４２０７のＰＫパラメータは、反復投薬すると曝露の用量依存的な増加および最小限の蓄積を示している。ＬＹ３１５４２０７の７５ｍｇ後の１４日目の健康な対象およびＰＤを有する参加者におけるＬＹ３１５４２０７の曝露は、ＰＤを有する参加者でそれぞれ２５％および４２％のＣｍａｘおよびＡＵＣ（０－２４）の増加を示す。
ａＰＤを有する参加者は、滴定用量を受けた：１～３日目：１５ｍｇ、４～６日目：３０ｍｇ、および７～１４日目：７５ｍｇ。ｂ累積比は１４日目：１日目であった。注意：表に報告されているすべての値は、特に指定がない限り、幾何平均である。ＡＵＣ（０－２４）＝０～２４時間の濃度対時間曲線下面積、ＣＬｒ＝腎クリアランス、ＣＬｓｓ／Ｆ＝血管外投与後に計算された定常状態での薬物の見かけの全身クリアランス、Ｃｍａｘ＝最大薬物濃度、ＬＹ＝ＬＹ３１５４２０７、ＮＣ＝計算されていない、ＰＤ＝パーキンソン病、ＲＡ＝蓄積率（１４日目：１日目）、ｔｍａｘ＝最大薬物濃度までの時間。
数字記号置換テスト（ＤＳＳＴ）において－すべてのアーム（プラセボを含む）は、経時的に改善し、１３日目の評価でベースラインから最大の改善が見られ、学習効果が１３日目でもまだ存在していることが示唆される。試験したＬＹの最低用量であるＬＹ３１５４２０７の１５ｍｇ用量は、驚くべきことに、両方の投薬後の時点でベースラインからの最も高い平均変化を与えた。ホプキンス言語学習試験（ＨＶＬＴ）は、逆用量応答関係のいくつかの証拠を提供し、ＬＹ３１５４２０７の１５ｍｇは、ベースラインからの最大の平均改善をもたらした。健康なボランティアにおける第１相からのこのデータは、１日あたり最大１５ｍｇの最大総用量での低用量範囲の投薬レジメンが、ドーパミン作動性中枢神経系障害または健康な対象における認知促進効果を提供し得ることを示唆している。
略語：ＡＵＣ（０－２４）＝０～２４時間の濃度対時間曲線下面積。ＡＵＣ０－∞＝時間０から無限大までの濃度対時間曲線下面積、ＣＩ＝信頼区間、ＣＬ／Ｆ＝見かけのクリアランス、ＣＬｒ＝腎クリアランス、ＣＬｓｓ／Ｆ＝血管外投与後に計算された定常状態での薬物の見かけの全身クリアランス、Ｃｍａｘ＝最大濃度、ｔｍａｘ＝最大薬物濃度までの時間、ＣＳＦ＝脳脊髄液、ＬＳ＝最小二乗、ＬＹ＝ＬＹ３１５４２０７、ＭＳＬＴ＝多睡眠潜時検査、ＰＢＯ＝プラセボ、ＰＫ＝薬物動態、ｔ１／２＝終末半減期、ｔｍａｘ＝最大濃度の時間。ｂｐｍ＝１分あたりの拍数、ＤＢＰ＝拡張期血圧、ＳＢＰ＝収縮期血圧、ＬＳ＝最小二乗、ＬＹ＝ＬＹ３１５４２０７、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ＝運動障害学会－統一パーキンソン病評価尺度、ＮＣ＝計算されていない、ＰＤ＝パーキンソン病、ＲＡ＝蓄積率（１４日目：１日目）、ＡＥ＝有害事象、ＴＥＡＥ＝治療に起因する有害事象。
実施例２：成体アカゲザルにおける空間作業記憶
作業記憶のコア認知機能は、前頭前皮質におけるＤ１受容体シグナル伝達に強く依存していることが確立されている。Ｄ１アゴニストは過剰な刺激および容認のために薬剤上の問題を示してきたが、Ｄ１ポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）は、ドーパミン伝達の時空間ダイナミクスに応答して適切なＤ１活性を選択的に増強する兆候を示し得、したがってこれらの問題を回避し得る。ＤＰＴＱまたは、２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－（（１Ｓ，３Ｒ）－５－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）エタン－１－オンであるＬＹ３１５１９４４と呼ばれるＤ１ ＰＡＭ化合物は、以下に示し、驚くべきことに、成体のアカゲザルにおける空間作業記憶の持続的な改善を示す。
作業記憶のコア認知機能は、前頭前皮質におけるＤ１受容体シグナル伝達に強く依存していることが確立されている。Ｄ１アゴニストは過剰な刺激および容認のために薬剤上の問題を示してきたが、Ｄ１ポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）は、ドーパミン伝達の時空間ダイナミクスに応答して適切なＤ１活性を選択的に増強する兆候を示し得、したがってこれらの問題を回避し得る。ＤＰＴＱまたは、２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－（（１Ｓ，３Ｒ）－５－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）エタン－１－オンであるＬＹ３１５１９４４と呼ばれるＤ１ ＰＡＭ化合物は、以下に示し、驚くべきことに、成体のアカゲザルにおける空間作業記憶の持続的な改善を示す。
ＤＰＴＱは、２．５～１０ｍｇ／ｋｇ ＩＭの急性用量でアカゲザルにおける空間作業記憶のパフォーマンスを低減する傾向を示したが、ケタミン誘発性認知障害に対する保護においてはほとんど効果がなかった。しかし、この急性の認知促進効果の明らかな欠如にもかかわらず、投与後数日間試験した場合、パフォーマンスに対する驚くほど一貫した顕著な効果がわかった。具体的には、パフォーマンスは、注射後２４～４８時間で大幅に低下したが、９６～１２０時間後に試験すると大幅に増強した。
０．１、１．０、および１０．０ｍｇ／ｋｇの低用量のＤＰＴＱ単独の効果、それと同様に、遅延した認知増強時に反復される２．５ｍｇ／ｋｇの単一用量の効果を評価するための研究が行われた。認知の遅延した減少および増強の大きさにおいて中程度の用量依存性があることが観察され、これは治療効果についての重要な識見を提供し得る。増強時に２．５ｍｇ／ｋｇの用量が反復されると、後に認知の長期的な増強に向かう一時的な欠損が引き起こされることが発見された。このユニークで予想外の発見は、反復投与における慢性および間欠性の影響を示している。
実験の概要：老齢および非老齢の動物の両方の群が、２．５ｍｇ／ｋｇの単一用量で試験され、最初の６日間は毎日、その後は隔日でそれらのパフォーマンスが追跡された。これは、以前に観察した効果を可能な限り低い用量で反復し得ることを確認するためであった。（ｉ）パフォーマンスの即時低下が翌日でも見られ得るかどうか、および（ｉｉ）治療がその後数日間、パフォーマンスの比較的一貫した永続的な増強を達成し得るかどうかを判断するために、５日目、１２０時間の時点でこの用量の反復の効果が試験された。この用量はまた、パフォーマンスの短期間の低下を誘発し得るため、０．１および１．０ｍｇ／ｋｇのより低い用量での単回投与の効果が試験された。
１匹のベニガオザル（ｓｔｕｍｐｔａｉｌ）（ｍａｃａｃａ ａｒｃｔｏｉｄｅｓ）を除いて、すべての動物はアカゲザルであった。動物のデモグラフィクスの詳細は、結果の各セットとともに示される。各研究において若い動物が望まれていたが、老齢動物の優勢が研究され、雌は雄を２または３対１で上回った。空間遅延応答タスクは、霊長類における空間作業記憶を試験するための最も信頼性が高く、感度が高く、価値のあるモデルの１つとして確立されている。空間遅延応答タスクは、動物内および動物間、および研究間で均一な完全に体系的な形式で厳密に実装される。空間遅延応答タスクは、動物全体のパフォーマンスを正規化するようにデザインされており、通常、すべての動物が約７０％の正確性で実行される。空間遅延応答タスクは、背外側前頭前野、後頭頂葉、視床背内側核を含む、ヒトおよび非ヒトの霊長類の同じ空間作業記憶回路に直接挑戦する。空間遅延応答タスクは、ドーパミン作動性、ニコチン性、グルタミン酸作動性、およびＧＡＢＡ作動性薬剤を含む、局所的または全身的に投与されるかどうかにかかわらず、複数の神経薬理学的操作に敏感である。このタスクにおいて、いくつかのウェルの場所のうちの１つが動物の視点で餌を取り付けられ、同じ飾り版で覆われる。次に、飾り版のシャッターを５つの可変遅延のうちの１つで下げ、次に上げて、動物がウェルの場所のうちの１つに応答して、餌の褒美を回収できるようにする。任意の投与を開始する前に、ウェルの数および遅延の長さを変えることにより各動物は安定化された（６５－７５％正確性±≦２．５％）。各試験セッションは、２０回の試行、０、１、２、３、および４Ｎ秒の範囲の５つの遅延（半ランダムに分散）のそれぞれで４回の試行で構成され、Ｎは能力に応じて１から１０に増加する。ウェルの数は２～７の範囲であり、ウェルの数およびＮファクターを徐々に変化させることで安定性が達成される。元のベースラインは最初のトレーニングで達成され、２０回のセッションにわたって標準化され、その後、動物は通常、適度に安定したベースラインを確保するために定期的な試験を受ける。任意の実験条件の前に、確かな最低３つのベースラインセッションが必要とされる。動物は食物を取り上げられてはいないが、代わりに最も好ましい褒美（ヨーグルトレーズン、グミベア、およびアーモンドなど）で正しい応答についての報酬を与えられ、認知試験の直後に通常量の栄養ビスケットが与えられる。
ＤＰＴＱは、ｐＨ８での２０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ／ＰＢＳの懸濁液として製剤化された。超音波処理において化合物を保護するために細心の注意が払われ、製剤化から２時間以内（氷上に置いたまま）に２１Ｇ皮下注射針（閉塞を避けるため）を介して大殿筋に（０．２ｍｌ／ｋｇの容量で）注射された。ビヒクルは、無菌の注射可能なバイアルで最大１ヶ月間冷蔵された。動物は、任意の研究に登録する前に、すべての手順に完全に順応した。それらは、研究基準の準備に割り当てられ、関連する場合、割り当てはビヒクルおよび治療アーム間で半ランダムであった。ＩＭ注射は、認知試験の１時間前に動物のホームケージにおいて行われた。試験は、動物飼育場に隣接する専用の処置室の標準のＷＧＴＡデザインに基づいた音響減衰チャンバー内で実施される。
ＤＰＴＱの単回投与の効果は１４日間にわたって観察された。単一用量は、もともとビヒクルと比較して２．５ｍｇ／ｋｇで試験され、同じビヒクルデータは、０．１および１．０ｍｇ／ｋｇ ＤＰＴＱの単一用量について後で行われる試験に合理的に適用し得る。２つの条件には、別々であるが重複するベースラインが使用された。
１０匹の動物の群についてのビヒクルデータは、図５に示す。群のパフォーマンスの変化は、次の２週間にわたってはベースラインからほとんど変化せず、群平均の偏差はわずか５％に達した。１日目に与えられたビヒクルは、認知パフォーマンスの長期的な変化を生じさせなかった。
図６は、２．５ｍｇ／ｋｇでのＤＰＴＱの急性投与を示す。９匹の動物の群の治療データは、図６に示す。１日目には即時効果は見られなかったが、２日目までにパフォーマンスの低下が明らかになり、３日目までに堅牢になった（ＡＮＯＶＡ Ｆ［１，１４］＝４．５４３、ｐ＝０．０５１対ベースライン）。この明らかな認知における機能障害の直後に、４日目以降の認知の持続的な増強が続いた（ＡＮＯＶＡ Ｆ［１，１４］＝４５．０６１、ｐ＜０．００１対ベースライン）。これらの９匹の動物のうち、５匹は老齢で、４匹は非老齢であった。４日目、５日目、６日目のスコアを組み合わせることによって、これら２つの群を比較することができた。２つの間に有意差は見られなかった（ＡＮＯＶＡ：Ｆ［１，２２］＝０．０６６、ｐ＝０．７９９）。ＤＰＴＱの急性効果は見られなかったが、３日目にほぼ１０％の機能障害が明らかになり、４日目から再び１０％近くの長期にわたる増強が続いた。
１４日間の観察された期間のうちの５日目にＤＰＴＱを反復投与した場合の効果も評価された。図７は、５日目に２．５ｍｇ／ｋｇの用量を反復した場合の効果を示す。この研究において、２．５ｍｇ／ｋｇの用量が１日目（試験の１時間前）に急性投与され、次にビヒクルまたは２．５ｍｇ／ｋｇの追加用量のいずれかが５日目（試験直後）に投与された。動物は、反復投与で最初にビヒクルまたは治療のいずれかを受けるように半ランダムに割り当てられた。５日目に２つ目の用量として２．５ｍｇ／ｋｇが再度投与された場合、６日目にパフォーマンスの２回目の後続の低下を観察した（図７）。パフォーマンスはベースラインのレベルを大幅に下回っていなかったが、先の２日間に見られた増強から大幅な落ち込みを示した。それにもかかわらず、パフォーマンスは２日以内に回復し（ＡＮＯＶＡ ４日目：Ｆ［１，１０］＝１５．５６４、ｐ＝０．００３）、１週間は高いままであるようであった（ＡＮＯＶＡ １０日目、ｆ［１，１０］＝２５．９１２、ｐ＜０．００１）。パフォーマンスの初期の低下は３日目に再び見られたが、著しいものではなかった。１日目の急性用量に続いて、３日目に再び低下が見られ、続いて４日目にリバウンド増強が見られた。しかし、５日目の用量の反復に続いて、６日目にはパフォーマンスの独特の低下があり、すぐに次の週で増強を得る。
これらの効果のダイナミックレンジをよりよく理解するために、０．１ｍｇ／ｋｇの低用量でのＤＰＴＱの投与が評価された。図８は、０．１ｍｇ／ｋｇの低用量で投与した場合のＤＰＴＱの効果を示す。パフォーマンスのいずれの低下の兆候も観察されなかったが、見られた増強はわずかであった。興味深いことに、１０匹の動物の群において、３日目にいずれも欠損は見られず、代わりに２週間の期間の経過にわたってある程度の持続を示す、適度な増強の兆候が観測される（図８）。それにもかかわらず、４日目はベースラインを超える有意な改善を示した（ＡＮＯＶＡ：Ｆ［１，１８］＝２４．１３２、ｐ＜０．００１）。この群内には、６匹の老齢動物および４匹の非老齢動物がいた。スコアは日で比較した場合、それらの間に有意差は見られなかった（ＡＮＯＶＡ Ｆ［１，８］＝０．８１６、ｐ＝０．３９３。
空間作業記憶に対する１．０ｍｇ／ｋｇの用量でのＤＰＴＱの投与の効果を評価した。図９に示すように、初期の欠損は明らかではなく、増強は０．１ｍｇ／ｋｇの用量よりも強いようであり、５日目に有意であった（ＡＮＯＶＡ Ｆ［１，１４］＝２２．４４９、ｐ＜０．００１）。この群は現在、６匹の老齢動物および２匹の非老齢動物、およびまだ研究を完了していない追加の２匹の非老齢動物を含む。２つの年齢群間でスコアにいずれかの差の兆候は見られなかった。
したがって、１～１０ｍｇ／ｋｇ以下のＤＰＴＱは、空間作業記憶を改善し得る（研究された最低用量でさえ有意な改善を示したため）。驚くべきことに、認知促進効果は、０．１および１ｍｇ／ｋｇ、ＩＭのサルにおいて低用量で観察された。２．５ｍｇ／ｋｇ以上のより高い用量のＤＰＴＱは、最初の４８時間でパフォーマンスのわずかな低下を示したが、その後、少なくとも１４日間続く持続した正の効果を示した。これらのデータは、ＤＰＴＱおよび／またはＬＹ３１５４２０７が霊長類において時間依存的方法で認知パフォーマンスを増強し得るという証拠を提供する。０．１ｍｇ／ｋｇ（ヒトにおけるＬＹ３１５４２０７の経口用量１ｍｇにほぼ相当）でのこの霊長類の認知信号は、ＤＰＴＱが、過剰な活性化によるものであると考えられる初期の有効性の喪失の証拠を見ることなく、より低い用量で認知促進効果を有し得ることを示唆している。ＰＫ－ＰＤ予測では、ＤＰＴＱの１．０ｍｇ／ｋｇ ＩＭ用量は、ヒトにおけるＬＹ３１５４２０７の１０ｍｇに対応し、ＤＰＴＱの２．５ｍｇ／ｋｇ用量は、ヒトにおけるＬＹ３１５４２０７の２５ｍｇに対応すると推定している。ＬＹ３１５４２０７の１５ｍｇ用量についての第１相臨床データも、高用量と比較してＤＳＳＴタスクでより良い認知効果の傾向を示した。
これらのデータは、上記の第１相研究のデータとともに見ると、０．５ｍｇ～１５ｍｇの低用量範囲での本発明の投薬レジメンは、２０ｍｇ～７５ｍｇなどのより高い用量で観察される高レベルの刺激、不眠症につながるそのような過度の覚醒促進、およびまたは脈拍数や血圧の上昇などの特定の望ましくない用量関連の心血管効果を回避するだけでなく、Ｃｙｐ３Ａ４阻害剤との薬物間相互作用のリスクが低下すると同時に、認知促進効果などの特定のＤ１シグナル伝達媒介応答の効果的な増強を提供し得るという概念につながる。より具体的には、１日あたり７５ｍｇを超えるＬＹ３１５４２０７の高投薬スケジュールは、軽度から中等度の不眠症および興奮、および／または望ましくない心血管作用に関連している可能性があることが発見され、それは７５ｍｇを超える用量がＢＰおよび脈拍数において急性および／または持続的に増加させ得る。研究ＨＢＥＢにおいて、ＬＹ３１５４２０７の単一用量を受けた睡眠不足の健康な対象において、１５ｍｇから７５ｍｇの用量にわたって観察された入眠潜時に対して線形で用量依存的な効果があった。不眠症などの活性化有害事象は、ＬＹ３１５４２０７の７５ｍｇ用量を超える頻度の実質的な増加で観察される。したがって、現在の投薬レジメンにおいて、７５ｍｇの用量は、ＬＹ３１５４２０７の望ましい効果と望ましくない効果の驚くべき予測不可能な分離を表している。
したがって、第１相ヒト研究および霊長類研究の組み合わせた結果は、ドーパミン作動性中枢神経系障害の治療のために、ＬＹ３１５４２０７、ならびに／またはその医薬組成物を使用する改善された臨床治療投薬レジメンおよび方法を提供する本発明の概念をもたらした。特に、ＬＹ３１５４２０７の毎日の投与は、臨床的に有利な方法でドーパミン作動性中枢神経系障害の徴候および症状を軽減するための改善された手段を提供し、安全で、容認可能で、効果的な緩和臨床徴候および症状が達成される。
特に、本発明はさらに、過剰刺激などより高い用量で見られる特定の効果の傾向がより低く、オルソステリックＤ１アゴニストに関連する容認および悪影響の発症の可能性が少なく、様々なドーパミン媒介性疾患状態における内因性ドーパミン作動性シグナル伝達の正常化を促進すると考えられる低用量投与レジメンを使用する方法を提供する。この正常化効果の結果として、本発明のＬＹ３１５４２０７臨床投薬レジメン、特に低用量レジメンは、有利なヒト臨床薬理学的有効性、安全性、および忍容性の驚くべき予想外の組み合わせで、ドーパミン媒介ＣＮＳ欠損の範囲の治療のための改善された手段を提供する。
ＬＹ３１５４２０７は現在、レビー小体型認知症（ＮＣＴ０３３０５８０９）の認知に関する第２相研究中である。この臨床試験の結果は、ＬＢＤ、ＰＤ、ＡＤなどのドーパミン作動性ＣＮＳ障害の治療に使用するための投薬レジメンおよび用量の驚くべき予期しない利点をさらに裏付ける可能性がある。
実施例３：ＰＤにおける用量レジメン研究のプロトコル－「ＰＲＥＳＥＮＣＥ」とも呼ばれる研究ＨＢＥＨ
以下に、本発明の投薬レジメンの特定の用量でのＰＤにおける用量レジメン研究のためのプロトコルが提供される。当業者は、この実施例３の教示および本明細書で提供される他の開示を適用し得、本発明の追加の用量および投薬レジメンで同様の研究を実施し得るであろう。
以下に、本発明の投薬レジメンの特定の用量でのＰＤにおける用量レジメン研究のためのプロトコルが提供される。当業者は、この実施例３の教示および本明細書で提供される他の開示を適用し得、本発明の追加の用量および投薬レジメンで同様の研究を実施し得るであろう。
忍容性の高いＰＤＤによる認知機能障害の治療は、依然として満たされていない医療ニーズである。ＰＤＤを有する対象における残りの脳ドーパミン（または投与されたレボドパ）に対する応答を促進することにより、Ｄ１ＰＡＭは認知パフォーマンスを改善するはずである。さらに、Ｄ１ＰＡＭは、ＰＤを有する対象において観察される運動障害、うつ病、および日中の眠気に対して正の影響を有するはずである。
ＬＹ３１５４２０７は、運動症状、覚醒状態、気分、機能などのパーキンソニズムの兆候を含む、レビー小体型認知症を有する人々にとって重要な様々な領域を改善し得る。ＬＹ３１５４２０７は、認知症の認知機能障害の症状を治療するために開発されており、比較的短期間の慢性的な毎日の投薬（１２週間またはそれより前）で改善をもたらし得る。症候性薬剤として、ＬＹ３１５４２０７は重要であり、それは進行を遅らせる薬剤が利用できる場合でも、患者は認知症の症状に苦しみ続けるからである。パーキンソン病を有する対象における残りの脳ドーパミン（または投与されたレオブドーパ）に対する応答を増強することによって、ＬＹ３１５４２０７は、認知パフォーマンスを改善し、神経認知機能障害のあるパーキンソン病の対象に治療を提供すると考えられている。ＬＹ３１５４２０７の使用についての転帰目標は、運動および／または覚醒状態に追加の利点がある、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）を含むＰＤ認知症（ＰＤＤ）における認知力の改善である。
ＰＲＥＳＥＮＣＥ研究は、１２週間にわたる治療でＬＹ３１５４２０７対プラセボの３つの用量（毎日１０ｍｇ、３０ｍｇ、および／または７５ｍｇ（または中間分析に基づく５０ｍｇ）（ＱＤ）経口投薬）を評価している。主要な転帰は認知の尺度であり、主要な副次的エンドポイントとして認知の追加の尺度を評価している。ＰＲＥＳＥＮＣＥは、パーキンソン病認知症の患者を対象としたランダム化プラセボ対照試験であり、軽度から中等度のパーキンソン病認知症の参加者を対象に、ＬＹ３１５４２０７（３用量の治験薬）の安全性および有効性を１２週間評価する。主要な転帰は、認知力の測定であり、認知の追加の測定は重要な二次的エンドポイントである。Ｄ１ ＰＡＭメカニズムは、レビー小体型認知症の人々にとって重要な様々な領域に影響を与え得、パーキンソニズム（運動症状を含む）、覚醒状態、気分、および機能の測定が評価されている。
研究ＨＢＥＨは、ＰＤについての改訂されたＭＤＳ基準（Ｐｏｓｔｕｍａ ｅｔ ａｌ．２０１５）を満たし、認知機能の低下によって定義される軽度から中等度の認知症を有する対象を含み、治験責任医師の見解では、機能障害および１０～２３のＭｏＣＡスコアをもたらす（Ｔｒｚｅｐａｃｚ ｅｔ ａｌ．２０１５）。改訂されたＭＤＳ基準によって、ＰＤ診断と比較した認知症発症のタイミングに関係なく、認知症の存在下でＰＤＤが診断され得る。レビー小体型認知症（ＤＬＢ）と診断された対象は、彼らがＭＤＳ ＰＤ基準を満たしている場合、ＰＤも有していると考えられるべきである。したがって、対象は、ＰＤの診断前、診断時、または診断の後に認知症を有する可能性がある。ＰＤＤにおける症候性療法の登録試験（Ｅｍｒｅ ｅｔ ａｌ．２００４）とは異なり、現在の研究は、彼らの認知症のタイミングに基づけばＤＬＢの従来の基準（運動発症前または発症から１年以内の認知症）を満たしていたであろう対象を含む（Ｍｃｋｅｉｔｈ ｅｔ ａｌ．２００５）。この基準は、認知症がパーキンソン病の症状の前または１年以内に発生するというものであった。１年間のルールは恣意的であり、ＰＤは認知症とは関連がないという歴史的信念に基づいている。しかし、診断を分割するためのこの伝統的なアプローチの有効性については、ますます論争が高まっている（Ｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．２０１４）。提案されたアプローチを支持するために、両方の障害は、様々な臨床的、遺伝的、および病理学的特徴を共有している（Ｌｉｐｐａ ｅｔ ａｌ．２００７、Ｐｏｓｔｕｍａ ｅｔ ａｌ．２００９、Ｊｏｈａｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．２０１０）。ＤＬＢおよびＰＤＤの両方は、主な視覚知覚異常、手がかりによる記憶の改善などを有する認知力における同様の機能障害に関連している。両方とも、顕著な精神病、神経弛緩薬感受性、および覚醒の変化に関連している。前駆の特徴（例えば、急速眼球運動［ＲＥＭ］睡眠行動障害、嗅覚喪失）は両方の状態において同じである。うつ病、不安神経症、自律神経機能障害、睡眠障害を有する非運動症状は、両方において同様の相対頻度で発生する。同じ遺伝子変異（アルファ－シヌクレインの重複、グルコセレブロシダーゼ変異）は、どちらの状態の発症にも関連している。最後に、それらは脳幹および皮質におけるアルファ－シヌクレインおよびレビー小体形成を有する共通の病理を有している。したがって、研究ＨＢＥＨは、認知機能障害のタイミングは別々で、それらは臨床的および病理学的に区別がつかず、同様の治療アプローチに応答するであろうというＰＤＤおよびＤＬＢについての現在の考え方を満たしている（Ａａｒｓｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．２００４、Ｂａｌｌａｒｄ ｅｔ ａｌ．２００６）。プラセボは、治験責任医師および現場スタッフおよび対象に対して盲検法で対照として含まれ、生成された安全性データの偏りのない評価を可能にし、ＬＹ３１５４２０７およびプラセボデータ間のより堅牢な比較を可能にする。安全性および有効性について投与量暴露応答を評価するためにＬＹ３１５４２０７の３つの投与量レベルの比較が選択された。最初の訪問（訪問３～訪問７）は、最初の治療中のＬＹ３１５４２０７の有効性および安全性の詳細な評価を提供するために、週間隔で行われるように選択された。認知への有益な効果が観察される可能性がある最小期間であると推定される、１２週間の投与期間が選択された。
主な目的は、１２週間、毎日１０ｍｇ、３０ｍｇ、および／または７５ｍｇ（または中間分析に基づいて５０ｍｇ）（ＱＤ）の経口投薬で投与されたＬＹ３１５４２０７が、プラセボと比較して軽度から中等度のＰＤＤを有する対象における認知機能を大幅に改善するという仮説を試験することである。主要評価項目は、ベースラインから１２週目までのＣＤＲ－ＣＣＢのＣｏＡ複合スコアの変化である。副次的な目的は以下に記載される。
略語：ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１３＝１３項目のアルツハイマー病評価尺度－認知下位尺度、ＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ＝アルツハイマー病共同研究－変化の臨床医の全体的な印象、ＣＤＲ－ＣＣＢ＝認知薬物研究－コンピュータ化認知バッテリー、ＣｏＡ＝注意の継続性、Ｄ－ＫＥＦＳ＝デリスカプラン（Ｄｅｌｉｓ－Ｋａｐｌａｎ）実行機能システム、ＥＳＳ＝エプワース眠気尺度、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ＝運動障害学会の統一パーキンソン病評価尺度、ＭｏＣＡ＝モントリオール認知
評価、ＮＰＩ＝神経精神症状評価、ＰＤ＝パーキンソン病、ＰＤＤ＝パーキンソン病認知症、ＰＤＡＱ－１５＝ペン・パーキンソンの日常活動アンケート－１５、ＰＫ＝薬物動態、ＰｏＡ＝注意力、ＱＤ＝１日１回、ＳＢＰ＝収縮期血圧。
参照：
Ｐｏｓｔｕｍａ ＲＢ，Ｂｅｒｇ Ｄ，Ｓｔｅｒｎ Ｍ，Ｐｏｅｗｅ Ｗ，Ｏｌａｎｏｗ ＣＷ，Ｏｅｒｔｅｌ Ｗ，Ｏｂｅｓｏ Ｊ，Ｍａｒｅｋ Ｋ，Ｌｉｔｖａｎ Ｉ，
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ｖａｎ Ｌａａｒ Ｔ，Ｌｅｅｓ Ａ，Ｐｏｅｗｅ Ｗ，Ｒｏｂｉｌｌａｒｄ Ａ，Ｒｏｓａ ＭＭ，Ｗｏｌｔｅｒｓ Ｅ，Ｑｕａｒｇ Ｐ，Ｔｅｋｉｎ Ｓ，Ｌａｎｅ
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Ｌｉｐｐａ Ｃ，Ｐｅｒｒｙ ＥＫ，Ａａｒｓｌａｎｄ Ｄ，Ａｒａｉ Ｈ，Ｂａｌｌａｒｄ ＣＧ，Ｂｏｅｖｅ Ｂ，Ｂｕｒｎ ＤＪ，Ｃｏｓｔａ Ｄ，Ｄｅｌ Ｓｅｒ Ｔ，
Ｄｕｂｏｉｓ Ｂ，Ｇａｌａｓｋｏ Ｄ，Ｇａｕｔｈｉｅｒ Ｓ，Ｇｏｅｔｚ ＣＧ，Ｇｏｍｅｚ－Ｔｏｒｔｏｓａ Ｅ，Ｈａｌｌｉｄａｙ Ｇ，Ｈａｎｓｅｎ ＬＡ，
Ｈａｒｄｙ Ｊ，Ｉｗａｔｓｕｂｏ Ｔ，Ｋａｌａｒｉａ ＲＮ，Ｋａｕｆｅｒ Ｄ，Ｋｅｎｎｙ ＲＡ，Ｋｏｒｃｚｙｎ Ａ，Ｋｏｓａｋａ Ｋ，Ｌｅｅ ＶＭ，
Ｌｅｅｓ Ａ，Ｌｉｔｖａｎ Ｉ，Ｌｏｎｄｏｓ Ｅ，Ｌｏｐｅｚ ＯＬ，Ｍｉｎｏｓｈｉｍａ Ｓ，Ｍｉｚｕｎｏ Ｙ，Ｍｏｌｉｎａ ＪＡ，
Ｍｕｋａｅｔｏｖａ－Ｌａｄｉｎｓｋａ ＥＢ，Ｐａｓｑｕｉｅｒ Ｆ，Ｐｅｒｒｙ ＲＨ，Ｓｃｈｕｌｚ ＪＢ，Ｔｒｏｊａｎｏｗｓｋｉ ＪＱ，Ｙａｍａｄａ Ｍ；
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Ｇｗｉｎｎ－Ｈａｒｄｙ ＫＡ，Ｈａｒｄｙ Ｊ，Ｈｅｕｔｉｎｋ Ｐ，Ｉｗａｔｓｕｂｏ Ｔ，Ｋｏｓａｋａ Ｋ，Ｌｅｅ ＶＭ，Ｌｅｖｅｒｅｎｚ ＪＢ，
Ｍａｓｌｉａｈ Ｅ，ＭｃＫｅｉｔｈ ＩＧ，Ｎｕｓｓｂａｕｍ ＲＬ，Ｏｌａｎｏｗ ＣＷ，Ｒａｖｉｎａ ＢＭ，Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ ＡＢ，Ｔａｎｎｅｒ
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Ｌａｎｇ ＡＥ，Ｈａｌｌｉｄａｙ Ｇ，Ｇｏｅｔｚ ＣＧ，Ｇａｓｓｅｒ Ｔ，Ｄｕｂｏｉｓ Ｂ，Ｃｈａｎ Ｐ，Ｂｌｏｅｍ ＢＲ，Ａｄｌｅｒ ＣＨ，
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Ｌｉｐｐａ Ｃ，Ｐｅｒｒｙ ＥＫ，Ａａｒｓｌａｎｄ Ｄ，Ａｒａｉ Ｈ，Ｂａｌｌａｒｄ ＣＧ，Ｂｏｅｖｅ Ｂ，Ｂｕｒｎ ＤＪ，Ｃｏｓｔａ Ｄ，Ｄｅｌ Ｓｅｒ Ｔ，
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Ｈａｒｄｙ Ｊ，Ｉｗａｔｓｕｂｏ Ｔ，Ｋａｌａｒｉａ ＲＮ，Ｋａｕｆｅｒ Ｄ，Ｋｅｎｎｙ ＲＡ，Ｋｏｒｃｚｙｎ Ａ，Ｋｏｓａｋａ Ｋ，Ｌｅｅ ＶＭ，
Ｌｅｅｓ Ａ，Ｌｉｔｖａｎ Ｉ，Ｌｏｎｄｏｓ Ｅ，Ｌｏｐｅｚ ＯＬ，Ｍｉｎｏｓｈｉｍａ Ｓ，Ｍｉｚｕｎｏ Ｙ，Ｍｏｌｉｎａ ＪＡ，
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Ｊ，Ｌａｎｇ ＡＥ，Ｌｉｔｖａｎ Ｉ，Ｍａｒｅｋ Ｋ，Ｏｂｅｓｏ Ｊ，Ｏｅｒｔｅｌ Ｗ，Ｏｌａｎｏｗ ＣＷ，Ｐｏｅｗｅ Ｗ，Ｓｔｅｒｎ Ｍ，
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研究デザインの要約：研究Ｉ７Ｓ－ＭＣ－ＨＢＥＨ（ＨＢＥＨ）は、軽度から中等度のＰＤＤを有する対象において１２週間にわたって、ＬＹ３１５４２０７の３つの投与量（１日１回［ＱＤ］経口投与された１０または３０または７５ｍｇ［または中間分析に基づいて５０ｍｇ］）をプラセボと比較する、多施設、ランダム化、二重盲検、並行群間、プラセボ対照、固定投与量、第２ａ相研究である。この研究には、最低７日から最大１４日のスクリーニング期間（訪問１～２）、最低１１日から最大１７日の前治療期間（訪問２～３）、１２週間の治療期間（訪問３～１１）、および１４日間の安全性フォローアップ期間（訪問１１～８０１または早期終了［ＥＴ］／中止［ＤＣ］訪問から訪問８０１）。エントリー基準を満たす対象は、ＬＹ３１５４２０７（１０または３０または７５ｍｇＱＤ）またはプラセボに対して１：１：１：１の比率でランダム化される。この研究の主な目的は、１２週間のＬＹ３１５４２０７投与が、軽度から中等度のＰＤＤを有する対象において、プラセボと比較して、認知薬物研究－コンピュータ化認知バッテリー（ＣＤＲ－ＣＣＢ）の注意の継続性（ＣｏＡ）複合スコアのベースラインから１２週目までの変化によって測定される認知の顕著な改善をもたらすという仮説を試験することである。ＣｏＡは、ＰＤＤを有する対象において以前の試験で顕著な治療効果を示した（Ｗｅｓｎｅｓ ｅｔ ａｌ．２００５；Ｒｏｗａｎ ｅｔ ａｌ．２００７）。
治療アームおよび期間：研究ＨＢＥＨは、１２週間にわたって、ＱＤで経口投与されたＬＹ３１５４２０７の１０ｍｇ、３０ｍｇ、および７５ｍｇ（または中間分析では５０ｍｇ）とプラセボとの比較を含む。対象数：ランダム化された３４０人、および治療群ごとに推定総計８５人の評価可能な対象を達成するために約４００人の対象がスクリーニングされる。
統計分析
有効性分析：評価可能な患者集団（ＥＰＰ）のすべての対象が有効性分析の対象となる。ＣｏＡに関する一次分析は、すべての対象が１２週間の治療を完了したときに行われる。ＣｏＡの分析では、ベイジアンＭＭＲＭモデルを利用する。ベイジアン分析では、モデル内のすべての項に情報のない事前分布を使用し得る。これらは、ゼロを中心とする拡散正規分布に広がる。分散の事前分布は、逆ガンマ分布に従う。ベイジアン分析の詳細は、ＳＡＰで提供される。ＭＭＲＭモデルは、投薬の１、２、４、６、８、１０、および１２週間後、研究全体を通して評価された長期データを説明する。ベースラインから１２週目までのＣｏＡの変化が従属変数である。モデルは、固定（ベースライン値、治療、訪問）および確率効果（対象）と交互作用項（訪問ごとの治療、訪問ごとのベースライン値）を含む。非構造化分散構造がモデルに適用されるが、収束に失敗した場合は、他の適切な構造が調査される。主な比較は、ベースラインからの１２週目の変化についての治療およびプラセボ間のコントラスト（最小二乗平均の差）である。二次的有効性の転帰：アルツハイマー病共同研究－変化の臨床医の全体的な印象（ＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ）の総スコア（または複合値）の１２週間の時点でのベースラインからの変化、ＣＤＲ－ＣＣＢ注意力（ＰｏＡ）、１３項目のアルツハイマー病評価尺度－認知下位尺度（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１３）、モントリオール認知評価（ＭｏＣＡ）、神経精神症状評価（ＮＰＩ）、エプワース眠気尺度（ＥＳＳ）、運動障害学会の統一パーキンソン病評価尺度（ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ）、ペン・パーキンソンの日常活動アンケート１５（ＰＤＡＱ－１５）、およびデリスカプラン実行機能システム（Ｄ－ＫＥＦＳ）は、上記と同じ分析方法に従う。いくつかの尺度（例えばＡＤＡＳ－Ｃｏｇ）において欠落している記録は、統計分析計画に詳述されているように補完される。補完が行われない尺度の場合、任意の項目が欠落していると、その項目を含む総計または合計が欠落しているとみなされる。多重比較の調整は行われない。
有効性分析：評価可能な患者集団（ＥＰＰ）のすべての対象が有効性分析の対象となる。ＣｏＡに関する一次分析は、すべての対象が１２週間の治療を完了したときに行われる。ＣｏＡの分析では、ベイジアンＭＭＲＭモデルを利用する。ベイジアン分析では、モデル内のすべての項に情報のない事前分布を使用し得る。これらは、ゼロを中心とする拡散正規分布に広がる。分散の事前分布は、逆ガンマ分布に従う。ベイジアン分析の詳細は、ＳＡＰで提供される。ＭＭＲＭモデルは、投薬の１、２、４、６、８、１０、および１２週間後、研究全体を通して評価された長期データを説明する。ベースラインから１２週目までのＣｏＡの変化が従属変数である。モデルは、固定（ベースライン値、治療、訪問）および確率効果（対象）と交互作用項（訪問ごとの治療、訪問ごとのベースライン値）を含む。非構造化分散構造がモデルに適用されるが、収束に失敗した場合は、他の適切な構造が調査される。主な比較は、ベースラインからの１２週目の変化についての治療およびプラセボ間のコントラスト（最小二乗平均の差）である。二次的有効性の転帰：アルツハイマー病共同研究－変化の臨床医の全体的な印象（ＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ）の総スコア（または複合値）の１２週間の時点でのベースラインからの変化、ＣＤＲ－ＣＣＢ注意力（ＰｏＡ）、１３項目のアルツハイマー病評価尺度－認知下位尺度（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１３）、モントリオール認知評価（ＭｏＣＡ）、神経精神症状評価（ＮＰＩ）、エプワース眠気尺度（ＥＳＳ）、運動障害学会の統一パーキンソン病評価尺度（ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ）、ペン・パーキンソンの日常活動アンケート１５（ＰＤＡＱ－１５）、およびデリスカプラン実行機能システム（Ｄ－ＫＥＦＳ）は、上記と同じ分析方法に従う。いくつかの尺度（例えばＡＤＡＳ－Ｃｏｇ）において欠落している記録は、統計分析計画に詳述されているように補完される。補完が行われない尺度の場合、任意の項目が欠落していると、その項目を含む総計または合計が欠落しているとみなされる。多重比較の調整は行われない。
安全性分析：安全性分析は安全性集団に基づいており、分析は以下のリストおよび／または要約を含む：有害事象（ＡＥ）、重篤な有害事象（ＳＡＥ）、治療に起因する有害事象（ＴＥＡＥ）、検査室測定、バイタルサイン、心電図読み取り、訪問３（１日目の停止規則）での３つの連続した時点で、潜在的に臨床的に重要なバイタルサイン基準を満たした対象の数。治験薬投薬の初日（Ｖ３）に測定された前治療から投薬後最大８時間までのインクリニック血圧（ＢＰ）および脈拍数の変化を比較するために混合モデルの反復測定分析が使用される。ベースライン分析からの変化において２つのベースラインが考慮される：Ｖ３前治療値および訪問２からの時間一致ベースライン（時間値０～６時間）。２番目のベースラインについては、Ｖ３、７時間、および８時間の時点が、Ｖ２ ６時間の時点をベースライン値として使用する。ベースライン分析からの個別の変化は、ベースラインアプローチごとに完了される。混合モデルの反復測定分析は、Ｖ２（１日平均０～６時間）から６週目／訪問８および１２週目／訪問１１（１日平均０～６時間）までのインクリニックＢＰおよび脈拍数の変化を比較し、投薬の１２週間にわたってＢＰおよび脈拍数の変化を評価するためにも使用される。
薬物動態（ＰＫ）：薬物動態分析は、治験薬を少なくとも１つの用量受け、１つの測定可能な濃度を有する対象に対して実施される。モデルベースのアプローチは、ＰＫパラメータを評価するために非線形混合効果モデリング（ＮＯＮＭＥＭ）または他の適切なソフトウェアを使用して実装され得る。
研究中に収集された追加のエンドポイントおよびバイオマーカーデータは、探索的な方法で評価され得る。
中間分析：安全性中間分析は、
訪問３（１日目の停止規則）での３つの連続した時点で潜在的に臨床的に重要なバイタルサイン基準を満たした各治療の対象の数に対して実施される。これは、５０、１００、および１５０人の対象が訪問３を完了した後に行われる。プラセボと比較した７５ｍｇのＬＹ３１５４２０７の１日目の停止規則を満たす対象の割合の差が＞０．３である確率が６０％を超える場合、７５ｍｇの用量レベルはその後登録される対象について５０ｍｇに置き換えられる。すでに７５ｍｇの用量であり、１日目の停止規則をパスしたものは７５ｍｇのままになる。他の用量で１日目の停止規則を満たす対象の許容できない割合の事象においては、内部評価委員会（ＩＡＣ）の裁量で、その後ランダム化された対象について用量の調整が行われ得る。これらの安全性の中間分析時に、追加の有効性分析が実施され得る。安全性および有効性の中間分析は、１７０人のランダム化された対象が訪問１１（第１２週）の評価を完了したときに実施される。すべての潜在的な有効性分析は、内部の意思決定に使用され得るが、研究を停止するために計画されない。
訪問３（１日目の停止規則）での３つの連続した時点で潜在的に臨床的に重要なバイタルサイン基準を満たした各治療の対象の数に対して実施される。これは、５０、１００、および１５０人の対象が訪問３を完了した後に行われる。プラセボと比較した７５ｍｇのＬＹ３１５４２０７の１日目の停止規則を満たす対象の割合の差が＞０．３である確率が６０％を超える場合、７５ｍｇの用量レベルはその後登録される対象について５０ｍｇに置き換えられる。すでに７５ｍｇの用量であり、１日目の停止規則をパスしたものは７５ｍｇのままになる。他の用量で１日目の停止規則を満たす対象の許容できない割合の事象においては、内部評価委員会（ＩＡＣ）の裁量で、その後ランダム化された対象について用量の調整が行われ得る。これらの安全性の中間分析時に、追加の有効性分析が実施され得る。安全性および有効性の中間分析は、１７０人のランダム化された対象が訪問１１（第１２週）の評価を完了したときに実施される。すべての潜在的な有効性分析は、内部の意思決定に使用され得るが、研究を停止するために計画されない。
研究ＨＢＥＨは、軽度から中等度のＰＤＤを有する４０～８５歳の男性および女性を含む。対象は、登録時に次のすべての基準を満たしている場合にのみ、研究に含まれる資格がある（訪問１）（包括基準［６］～［１０］は満たす必要があるか、または追加の訪問（複数可）であることに注意されたい）。
対象のタイプおよび疾患の特徴：［１］４０～８５歳の男性および女性の対象（包括的）。［２］ＰＤ症状が少なくとも２年間であるＭＤＳ基準によって特発性ＰＤを有する（Ｐｏｓｔｕｍａ ｅｔ ａｌ．２０１５）。［３］治験責任医師の見解では機能障害をもたらす、認知機能の低下によって定義される認知症を有する。［４］スクリーニング時に１０～２３のＭｏＣＡスコアを有する。［５］修正版ホーエンおよびヤールステージ１～４である。［６］着席姿勢における３回の連続ＢＰ／脈拍数測定によって決定される訪問１および訪問３でのＢＰまたは脈拍数を有する：
＜６０歳の対象について：１４０ｍｍＨｇ以下の平均収縮期血圧（ＳＢＰ）、９０ｍｍＨｇ以下の平均拡張期ＢＰ、着席姿勢における９０拍／分以下の平均脈拍数であり、３つのＳＢＰ測定値それぞれが１８０ｍｍＨｇ未満である必要がある。
≧６０歳の対象について：１５０ｍｍＨｇ以下の平均ＳＢＰ、９０ｍｍＨｇ以下の平均拡張期ＢＰ、および着席姿勢における９０拍／分以下の平均脈拍数であり、３つのＳＢＰ測定値それぞれは１８０ｍｍＨｇ未満である必要がある。
以下のＰＤ重症度および認知評価、それと同様にコロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ－ＳＳＲＳ）は、対象の適格性評価の一部として、訪問１で行われる：パーキンソン病の運動障害学会（ＭＤＳ）臨床診断基準登録された個人は、臨床的に可能性のあるＰＤのＭＤＳ基準を満たす（Ｐｏｓｔｕｍａ ｅｔ ａｌ．２０１５）。対象は、安静時振戦および／または硬直を有する動作緩慢を有する必要がある。対象は、付録５に記載されているいずれの絶対的な除外基準も有してはならない。対象は、２つを超える危険信号の存在があってはならず、１つの危険信号が存在する場合は、１つの支持基準によってオフセットされる必要があり、２つの危険信号が存在する場合は、２つの支持基準によってオフセットされる必要がある。
ＰＤについての基準を満たすことに加えて、対象は以下に説明する認知症についての基準を満たす必要がある（モントリオール認知評価［ＭｏＣＡ］尺度）。ＭＤＳ基準は、認知症をＰＤの除外基準とはみなしておらず、したがってＰＤの運動特徴の発達に関連する認知症のタイミングに制限はない。
修正版ホーエンおよびヤール尺度：登録された個人は、スクリーニング時にホーエンおよびヤール尺度ステージ１～ステージ４である必要がある。ホーエンおよびヤール尺度（Ｈｏｅｈｎ ａｎｄ Ｙａｈｒ １９６７）は、ＰＤの症状の進行を説明するために使用される。尺度はもともと１９６７年に記述され、ステージ１～５が含まれていた。その後、ＰＤの中間工程を説明するために、ステージ１．５および２．５が追加されて修正された。修正版ホーエンおよびヤール尺度は次のとおりである：ステージ０：疾患の兆候なし、ステージ１：片側性疾患、ステージ１．５：片側性に加えて軸性の関与、ステージ２：バランスの機能障害のない両側性疾患、ステージ２．５：軽度の両側性疾患、プルテストで回復、ステージ３：軽度から中等度の両側性疾患、いくつかの姿勢の不安定性、身体的、独立、ステージ４：重度の障害、まだ補助なしで歩けるかまたは立てる、ステージ５：補助がない限り、車椅子に縛られているか寝たきり。
モントリオール認知評価尺度：登録された個人は、スクリーニングで１０～２３のＭｏＣＡスコアを有している必要がある。
老年うつ病尺度：登録された個人は、スクリーニングで老年うつ病尺度－ショートフォーム（ＧＤＳ－Ｓ）スコアが≦６を有している必要がある。ＧＤＳは、高齢者のうつ病に関するサイト管理の質問票である（Ｙｅｓａｖａｇｅ ｅｔ ａｌ．１９８３）。ユーザーは「はい／いいえ」の形式で応答する。もともとは３０項目尺度（ロングフォーム）として開発されたが、その後１５項目尺度（ショートフォーム）に短縮され、約５～７分で完成され得る（Ｓｈｅｉｋｈ ａｎｄ Ｙｅｓａｖａｇｅ １９８６）。１５項目のうち、１０項目は「はい」と回答した場合にうつ病を示し、５項目は「いいえ」と回答した場合にうつ病を示す。
コロンビア－自殺重症度評価尺度－子供バージョン：Ｃ－ＳＳＲＳは、対応する評価期間中の自殺関連の考えおよび行動の発生、重症度、頻度を把握する尺度である。スクリーニング評価としてここに含まれるＣ－ＳＳＲＳは、セクション９．４．４で詳細に説明されている。Ｃ－ＳＳＲＳの「ベースライン」バージョンはスクリーニングで使用され、調査結果はベースライン評価を構成する。Ｃ－ＳＳＲＳは、認知および機能評価の後に対象に施される。対象からの応答は、尺度を施す際に考慮される。このベースライン評価で対象が自殺観念または行動を有していると判断された場合、対象はランダム化されず、研究から打ち切られる。
実施例４ ＡＤにおける用量レジメン研究のためのプロトコル
ＬＹ３１５４２０７は、皮質ニューロンの活性化、シナプス可塑性の増強、神経伝達物質の放出を通して、アルツハイマー病における認知機能障害を改善するのに効果的であると考えられている。日中の眠気の低減、気分および／またはアパシーの改善、アパシーの低減につながる目標指向の行動（皮質および線条体のＤ１受容体の活性化を介して）などのＬＹ３１５４２０７の他の潜在的な効果もアルツハイマー病集団において有益である。当業者に既知の方法を使用して、ＡＤにおける有用性は、２４週間以上の期間の臨床研究における軽度から中等度のＡＤ患者（ＭＭＳＥ１３～２６）において実証され得、その期間において患者は、１日あたり７５ｍｇの最大総用量まで、約０．５ｍｇ～約７５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を投与され、有効性、安全性および忍容性は、例えば、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１３、ＭＭＳＥ、ＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ、ＡＤＣＳ－ＡＤＬ、ＡＤ－ＱＯＬ、ＮＰＩ、およびＥＳＳを含む当業者に既知の方法によって評価される。
ＬＹ３１５４２０７は、皮質ニューロンの活性化、シナプス可塑性の増強、神経伝達物質の放出を通して、アルツハイマー病における認知機能障害を改善するのに効果的であると考えられている。日中の眠気の低減、気分および／またはアパシーの改善、アパシーの低減につながる目標指向の行動（皮質および線条体のＤ１受容体の活性化を介して）などのＬＹ３１５４２０７の他の潜在的な効果もアルツハイマー病集団において有益である。当業者に既知の方法を使用して、ＡＤにおける有用性は、２４週間以上の期間の臨床研究における軽度から中等度のＡＤ患者（ＭＭＳＥ１３～２６）において実証され得、その期間において患者は、１日あたり７５ｍｇの最大総用量まで、約０．５ｍｇ～約７５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を投与され、有効性、安全性および忍容性は、例えば、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１３、ＭＭＳＥ、ＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ、ＡＤＣＳ－ＡＤＬ、ＡＤ－ＱＯＬ、ＮＰＩ、およびＥＳＳを含む当業者に既知の方法によって評価される。
実施例５：他のドーパミン作動性ＣＮＳ障害
血管性認知症、統合失調症、ＡＤＨＤ、うつ病、自閉症、慢性筋骨格痛、線維筋痛、認知機能障害、睡眠障害、過度の日中の眠気、ナルコレプシー、交代勤務障害、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、肥満および食欲調節、気分障害、嗜眠、アパシーならびに嗜癖障害を含む他の様々なドーパミン作動性ＣＮＳ障害における有用性は、該障害を有する患者が１日あたり７５ｍｇの最大総用量まで、約０．５ｍｇ～約７５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を投与される臨床研究によって実証され得、有効性、安全性および忍容性は、当業者に既知の方法によって評価される。
血管性認知症、統合失調症、ＡＤＨＤ、うつ病、自閉症、慢性筋骨格痛、線維筋痛、認知機能障害、睡眠障害、過度の日中の眠気、ナルコレプシー、交代勤務障害、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、肥満および食欲調節、気分障害、嗜眠、アパシーならびに嗜癖障害を含む他の様々なドーパミン作動性ＣＮＳ障害における有用性は、該障害を有する患者が１日あたり７５ｍｇの最大総用量まで、約０．５ｍｇ～約７５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を投与される臨床研究によって実証され得、有効性、安全性および忍容性は、当業者に既知の方法によって評価される。
Claims (37)
- 患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療における使用のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物であって、１日あたり約０．５ｍｇ～約７５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を１回以上、１日あたり７５ｍｇの最大総用量まで前記患者に投与することを含む、ＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物。
- １日あたり約０．５ｍｇ～約１５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を１回以上、１日あたり１５ｍｇの最大総用量まで前記患者に投与することを含む、請求項１に記載の使用のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物。
- ０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、および７５ｍｇからなる群から選択される１日あたりの用量のＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を前記患者に投与することを含む、請求項１に記載の使用のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物。
- １日あたり約０．５ｍｇ～約７５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を１回以上、１日あたり７５ｍｇの最大総用量まで前記患者に慢性的に投与することを含み、前記患者は少なくとも２１日間連続して治療される、請求項１に記載の使用のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物。
- １日あたり約０．５ｍｇ～約１５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を１回以上、１日あたり１５ｍｇの最大総用量まで前記患者に慢性的に投与することを含む、請求項４に記載の使用のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物。
- ０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、および７５ｍｇからなる群から選択される１日あたりの用量のＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を前記患者に慢性的に投与することを含む、請求項４に記載の使用のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物。
- 前記ドーパミン作動性中枢神経系障害が、レビー小体型認知症（ＬＢＤ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、血管性認知症、統合失調症、ＡＤＨＤ、うつ病、自閉症、慢性筋骨格痛、線維筋痛、認知機能障害、過度の日中の眠気、ナルコレプシー、交代勤務障害、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、肥満および食欲調節、気分障害、嗜眠、アパシー、ならびに嗜癖障害からなる群から選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の使用のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物。
- １日あたり０．５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を前記患者に投与することを含む、請求項３に記載の使用のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物。
- １日あたり１ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を前記患者に投与することを含む、請求項３に記載の使用のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物。
- １日あたり２ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を前記患者に投与することを含む、請求項３に記載の使用のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物。
- １日あたり３ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を前記患者に投与することを含む、請求項３に記載の使用のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物。
- １日あたり５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を前記患者に投与することを含む、請求項３に記載の使用のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物。
- １日あたり１０ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を前記患者に投与することを含む、請求項３に記載の使用のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物。
- １日あたり１５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を前記患者に投与することを含む、請求項３に記載の使用のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物。
- １日あたり２０ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を前記患者に投与することを含む、請求項３に記載の使用のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物。
- １日あたり３０ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を前記患者に投与することを含む、請求項３に記載の使用のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物。
- １日あたり５０ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を前記患者に投与することを含む、請求項３に記載の使用のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物。
- １日あたり７５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を前記患者に投与することを含む、請求項３に記載の使用のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物。
- 前記ドーパミン作動性中枢神経系障害が、パーキンソン病である、請求項７に記載の使用のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物。
- 前記患者が、ＰＤについての改訂されたＭＤＳ基準を満たし、１０～２３のＭｏＣＡスコアでの認知機能の低下によって定義される軽度から中等度の認知症を有する、請求項１９に記載の使用のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物。
- 前記ドーパミン作動性中枢神経系障害が、アルツハイマー病である、請求項７に記載の使用のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物。
- 前記ドーパミン作動性中枢神経系障害が、肥満である、請求項７に記載の使用のためのＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物。
- ドーパミン作動性中枢神経系障害の治療を必要とする患者においてそれを治療する方法であって、１日あたり７５ｍｇの最大総用量まで、約０．５ｍｇ～約７５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
- 請求項２３に記載のドーパミン作動性中枢神経系障害の治療を必要とする患者においてそれを治療する方法であって、１日あたり１５ｍｇの最大総用量まで、約０．５ｍｇ～約１５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
- 請求項２３に記載のドーパミン作動性中枢神経系障害の治療を必要とする患者においてそれを治療する方法であって、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、および７５ｍｇからなる群から選択される１日あたりの用量のＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
- 請求項２３に記載のドーパミン作動性中枢神経系障害の治療を必要とする患者においてそれを治療する方法であって、１日あたり０．５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
- 請求項２３に記載のドーパミン作動性中枢神経系障害の治療を必要とする患者においてそれを治療する方法であって、１日あたり１ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
- 請求項２３に記載のドーパミン作動性中枢神経系障害の治療を必要とする患者においてそれを治療する方法であって、１日あたり２ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
- 請求項２３に記載のドーパミン作動性中枢神経系障害の治療を必要とする患者においてそれを治療する方法であって、１日あたり３ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
- 請求項２３に記載のドーパミン作動性中枢神経系障害の治療を必要とする患者においてそれを治療する方法であって、１日あたり５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
- 請求項２３に記載のドーパミン作動性中枢神経系障害の治療を必要とする患者においてそれを治療する方法であって、１日あたり１０ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
- 請求項２３に記載のドーパミン作動性中枢神経系障害の治療を必要とする患者においてそれを治療する方法であって、１日あたり１５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
- 請求項２３に記載のドーパミン作動性中枢神経系障害の治療を必要とする患者においてそれを治療する方法であって、１日あたり２０ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
- 請求項２３に記載のドーパミン作動性中枢神経系障害の治療を必要とする患者においてそれを治療する方法であって、１日あたり５０ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
- 請求項２３に記載のドーパミン作動性中枢神経系障害の治療を必要とする患者においてそれを治療する方法であって、１日あたり７５ｍｇの用量のＬＹ３１５４２０７またはその医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
- 請求項２３に記載の患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療におけるＬＹ３１５１９４４の使用のための方法であって、１日あたり７５ｍｇの最大総用量まで、約０．５ｍｇ～約７５ｍｇの用量のＬＹ３１５１９４４またはその医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
- 請求項２３に記載の患者におけるドーパミン作動性中枢神経系障害の治療におけるＬＹ３１５１９４４の使用のための方法であって、１日あたり１５ｍｇの最大総用量まで、約０．５ｍｇ～約１５ｍｇの用量のＬＹ３１５１９４４またはその医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
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