EA012036B1 - Мемантин для лечения расстройств поведения детского возраста - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к способу лечения субъектов с диагнозом расстройства поведения детского возраста, выбранного из тревожных расстройств, гиперактивного расстройства с дефицитом внимания комбинированного типа, биполярного расстройства, депрессии, расстройств с разрушающим поведением, дислексии, синдрома хрупкой Х-хромосомы, необучаемости, обсессивно-компульсивного расстройства, оппозиционно-вызывающего расстройства, реактивного фиксационного расстройства и тревожного расстройства, вызванного разлукой, который включает введение субъекту терапевтически эффективного количества мемантина или его фармацевтически приемлемой соли. В указанном способе лечения мемантин или его фармацевтически приемлемую соль вводят в дозировке от около 1,25 мг до около 100 мг/сутки.

Description

Заявка на данный патент заявляет приоритет предварительной патентной заявки США серийный № 60/612600, поданной 23 сентября 2004 г., которая включена в настоящее описание в виде ссылки полностью.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение обеспечивает способ лечения субъектов с диагнозом расстройств поведения детского возраста, таких как расстройства аутистического спектра или гиперактивные расстройства с дефицитом внимания (ΑΟΗΟ) комбинированного типа введением эффективного количества мемантина.

Уровень техники изобретения

Расстройства детского возраста.

Спектр расстройств поведения детского возраста включает проблемы с психическим здоровьем, такие как тревожные расстройства, синдром Аспергера, ΑΟΗΟ, расстройства аутистического спектра, аутизм, биполярные расстройства, детские дезинтегративные расстройства, депрессия, деструктивные поведенческие расстройства, дислексия, преходящий синдром X, необучаемость, обцессивнокомпульсивные расстройства (ОСО), оппозиционные расстройства неповиновения, первазивное расстройство развития, расстройство реактивной фиксации, синдром Ретта, разделительные тревожные расстройства и синдром Туретта. Такие детские расстройства влияют на нормальное развитие и функции ребенка. В США 1 из 10 детей и подростков страдает от психического заболевания, достаточно тяжелого, чтобы вызвать некоторые изменения. Однако менее чем 1 из 5 таких детей получает необходимое лечение.

Расстройства аутистического спектра и ΑΟΗΟ являются двумя наиболее часто диагностируемыми нейро-поведенческими расстройствами у детей. Расстройствами аутистического спектра считаются заболевания головного мозга, которые обычно поражают способность общаться, образовывать взаимоотношения с другими и соответствующим образом отвечать на окружающую среду. Они характеризуются качественными повреждениями в трех основных группах симптомов: социальное взаимодействие, коммуникация и поведение и игра (которые часто являются ограниченными, повторяющимися и/или стереотипными по природе) (Т1бтагсй е! а1., Сап. 1. РкуеЫайу 2003; 48: 517-525). ΑΟΗΟ представляет собой клинически гетерогенное расстройство, характеризующееся различной степенью невнимательности и/или гиперактивности-импульсивности. В некоторых случаях ΑΟΗΟ имеет семейный компонент. Три основных клинических типа, как определено в О1адпо8йс апб §1аб81юа1 Мапиа1 οί Меп!а1 О18огбег8, 4'¹' ебйюп 1ех1 геущюп (О8М-ГУ-ТК™ - Лтепсап РвусЫайтс Л55ос1а1юп (2000), О1адпо8йс апб §1аЙ8Йса1 Мапиа1 оГ Меп!а1 Ощогбега, 4'¹' еббюп 1ех( геуыоп. \Уа51ипд1оп. ОС: Αте^^саη РкусЫабгс Α88οс^аΐ^οη), представляют собой:

ί) преимущественно невнимательный тип;

ίί) преимущественно гиперактивно-импульсивный тип; и ϊϊΐ) комбинированный тип (со значительными симптомами и невнимательности, и гиперактивностиимпульсивности).

Комбинированный тип является наиболее частой подгруппой (50-75%) с последующим невнимательным типом (20-30%) и гиперактивно-импульсивным типом (менее чем 15%) (^бепк е1 а1., Αηηи. Реу. Меб. 2002; 53: 113-131). Симптомы часто могут влиять на учебную, домашнюю или социальную деятельность. Сообщают, что около 30-50% детских ΑΟΗΟ сохраняются во взрослом возрасте (ВагЬегещ е! а1., ΑιόΙι. Реб1а1г. Лбο1е5с. Меб. 2002; 156: 217-224; Когбоп е! а1., РкусйоЛег. Ркусйокот. Меб. Р§усйо1. 2004 Маг; 54 (3-4): 124-36).

Расстройства аутистического спектра.

Расстройства аутистического спектра включают аутизм, синдром Аспергера, первазивное расстройство развития и дезинтегративное расстройство детского возраста. В последних исследованиях оценивали, что аутизм, наиболее частое аутистическое расстройство, возникает в диапазоне от около 2,5/10000 до 30,8/10000 с оцененной медианой 10/10000. Хотя причины неясны, существует свидетельство того, что частота аутизма увеличивается с течением времени; она в 3-4 раза выше, чем 30 лет назад (РотЬоппе, ^ΑМΑ 2003; 289:87-89). Некоторые субъекты с аутизмом имеют относительно широкие функциональные возможности, с интактной речью и интеллектом. Другие имеют задержку умственного развития, молчаливы или имеют серьезную задержку речи. Некоторых аутизм делает закрытыми и замкнутыми; другие кажутся погруженными в повторяющееся поведение и ригидные варианты мышления.

Расстройства аутистического спектра становятся явными с рождения до первых 3 лет жизни, когда ребенок не может развить типичные состояния и поведение нормального развития ребенка, ассоциированные с социальным развитием, речевыми навыками и чувствительными симптомами. Дети с диагнозом расстройств аутистического спектра демонстрируют плохие или ограниченные социальные взаимодействия, недоразвитые коммуникативные навыки, имеют повторяющееся поведение, интересы и действия и нуждаются в стабильности окружающей среды. Некоторые являются болезненно чувствительными к звукам, прикосновениям, видам или запахам. Расстройства аутистического спектра также могут быть ассоциированы с самоповреждающим поведением, таким как битье головой, вырывание волос и кусание.

Обычно считают, что расстройства аутистического спектра вызывает нарушенное развитие головного мозга во время беременности и раннего детского развития. Имеются доказательства, что недостатки

- 1 012036 социальных познавательных способностей и общения при аутизме могут быть связаны с дисфункцией миндалевидного тела, гиппокампа и связанных лимбических и корковых структур (Тисйтап, №иго1. С11п. 2003; 21(4): 915-32, νίίί), а также мозжечка и ствола головного мозга (Ке11ег е! а1., Мо1. №итоЬю1. 2003; 28(1): 1-22).

Хотя вероятно расстройства аутистического спектра являются наследственными, специфика и выраженность любого наследственного фенотипа остается неизвестной. Хотя недавние данные предполагают, что существуют гены предрасположенности к аутизму, ни один не был непосредственно связан с причиной (ВихЬаит е! а1., Мо1. РкусЫайу. Мо1. РкусЫайу. 2004; 9(2): 144-50; ВассйеШ е! а1., Мо1. РкусЫа!гу. 2003; 8(11): 916-24).

Дефекты систем нейромедиаторов, в основном серотонинергической, но также и холинергической и ОАВА-эргической систем, также изучали как играющие роль в расстройствах аутистического типа. В течение последних нескольких лет клинические наблюдения Ногта111 е! а1. выдвинули гипотезу, что дефект секретина и его рецепторов может играть роль в аутизме (1. Аккос. Лсаб. Мшот. Рйуыааик 1998; 9:9). Однако синтетическая форма естественного человеческого гормона секретина, разработанная ВерйОеп для потенциального лечения аутизма, не продемонстрировала существенного улучшения аутистического поведения по сравнению с плацебо (Ъропйепп. Ас!а. РаеФай. 2002; 91(5): 540-5).

Не существует фармакологического лечения, которое бы успешно лечило основные симптомы аутизма, а именно тяжелые социальные нарушения и неспособность к коммуникации. В настоящее время не существует лекарственных средств, одобренных Рооб апб Эгид Абт1Ш8!та!юп, специфически показанных для лечения аутизма или основных симптомов аутизма. Существующие лекарственные лечения сфокусированы на таких, которые действуют на допаминергическую, серотонинергическую и опиатную системы (Вадйбабй е! а1., Епсерйа1. 2002; 28: 248-540). Ряд классов лекарственных средств (включая антипсихотические, антидепрессанты и противоэпилептические) использовали у субъектов с аутизмом с различным эффектом. Показано, что более новые антипсихотические средства, психостимуляторы, пресинаптические норадреналинэргические блокаторы (клонидин и гуанфацин) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (88ΚΙ) уменьшают нарушения осложняющих симптомов аффективной нестабильности, раздражительности, гиперактивности и невнимательности, агрессии, самоповреждения и стереотипий. Например, стимуляторы, такие как метилфенидат (Кйайп®) и амфетамины часто прописывают маленьким детям, тогда как типичные и атипичные антипсихотические средства используют у взрослых.

Для деструктивного/самоповреждающего поведения используют литий, фенфлуорамин, налтрексон и другие блокаторы опиатов, ингибиторы обратного захвата серотонина, бета-блокаторы, галоперидол и рисперидон. Для повторяющихся двигательных действий и стереотипных движений назначают лекарственные средства, обычно используемые для лечения обцессивно-компульсивных расстройств. Они включают 88ΚΙ и кломипрамин, типичные антипсихотические средства и рисперидон. Для тревожности, ассоциированной с аутизмом, обычно назначают 88ΚΙ, такие как флувоксамин и буспирон, с бензодиазепинами, как потенциально полезными у субъектов с сопутствующей задержкой психического развития. Для краткого обзора см. Ьтбкау е! а1., РеФай. Апп. 2003; 32(10): 671-6 и 8йд1ет е! а1., Ехр. Рет. №ито!йегареи!1с8 2002; 2(4): 499-510).

Несмотря на указываемый прогресс для лечения расстройств аутистического спектра с помощью 88ΚΙ, таких как флувоксамин, флуоксетин и сертралин для целенаправленного поведения, такого как персеверационное поведение, назначаемые в настоящее время фармацевтические средства (например, 88ΚΙ и вышеперечисленные лекарственные средства) не могут помочь от первичных симптомов и могут иметь заметные нежелательные явления. Сопутствующие нежелательные явления включают возбужденное состояние, гиперактивность, тревожное возбуждение, бессонницу и снижение аппетита. Подобным образом, такие лекарственные средства являются обычно эффективными в высоких дозах от около 20-80 мг/сутки, которые могут становиться непереносимыми из-за побочных эффектов. Например, лечение рисперидоном было ассоциировано с увеличением массы тела, повышенным аппетитом, утомляемостью, сонливостью, тремором и слюнотечением.

Состояние устойчивости к лекарственным препаратам социальных и коммуникативных нарушений, ассоциированных с расстройствами аутистического спектра, вероятно, возникает из-за пока неизвестных нейрохимических основ расстройств аутистического спектра и отсутствия вовлечения системы нейромедиаторов (допамина, норадреналина и серотонина) в патофизиологию социального и коммуникативного поведения (Вш!е1ааг, ШтаИй Еоипб 8утр. 2003; 251: 235-44.)

Несмотря на вышеуказанное, недавние исследования, продемонстрировавшие возможные дефекты холинергических рецепторов лобной доли у субъектов с аутизмом, привели к попыткам использования ингибиторов холинэстеразы, таких как донепезил, для лечения аутизма (Репу е! а1., Ат. 1. РкусЫайу. 2001; 158(7): 1058-661; и Натбап е! а1., 1. С1и1б. Або1е§с. Р§усйорйаттасо1. 2002; 12(3): 237-4). Другие ингибиторы холинэстеразы включают галантамин и ривастигмин. Деструкция холинергических нейронов также обусловлена избыточной активацией рецепторов глютамата, особенно подтипа ХМЭА (Ь1 е! а1., 1. №итора!йо1. Ехр. №ито1. 1997; 56(8): 901-11).

При аутизме уровень глютамата может быть повышен, и могут быть стимулированы рецепторы

- 2 012036 глютамата, как часть эксцитотоксического процесса, который повреждает нейронную сеть, повреждение, которое может в свою очередь участвовать в некоторых основных симптомах аутизма. Изменения уровня Вс 1-2 и Р-53 (белков, которые являются маркерами апоптоза) в лобной, теменной и мозжечковой коре (АтадЫ-№кпат е! а1., Се11. Μοί. №еиго1о1. 2003; 23: 945-52), а также снижение в мозжечке белка Реелина, гликопротеина, ответственного за образование слоев клеток, в головном мозге субъектов с аутизмом, предполагает, что механизмы апоптоза могут играть роль в патологическом процессе. Кроме того, существует свидетельство, что возбуждающие аминокислоты повышены у субъектов с аутизмом. Уровень глютамина повышен в крови и тромбоцитах субъектов с аутизмом (А1бгеб е! а1., 1. Аийкт Эеу. Όίκοτά. 2003; 33: 93-97; Мотепо-Гиептауот е! а1., 1пуек!. С1ш. 1996; 37: 113-128). Декарбоксилаза глютаминовой кислоты, фермент, ответственный за преобразование глютамата в гамма-аминомасляную кислоту (САВА), снижен в теменной и мозжечковой коре при аутизме и может приводить к избытку глютамата в этих участках головного мозга. Повышение глютамата также было обнаружено в спинно-мозговой жидкости субъектов с расстройством Ретта, расстройством, классифицируемым как часть аутистического спектра (Кйкопеп, 1. С’Ы1б. №еиго1. 2003; 18: 693-697).

Гиперактивное расстройство с дефицитом внимания.

Дисбаланс катехоламиновых нейромедиаторов вовлечен в патофизиологию гиперактивного расстройства с дефицитом внимания (АИНИ). Считают, что дофамин, в частности, играет важную роль в АИНИ. Данные включают гипоактивность лобно-подкорковых систем, богатых катехоламинами, повышение уровня переносчика допамина (ИАТ) полосатого тела (ИоидЬейу е! а1., Ьапсе! 1999; 354: 21322133; СЬеоп е! а1., Еиг. 1. №ис1. Меб. Мо1. 1тадшд 2003; 30: 306-311), ассоциацию между АИНИ и геном ИАТ (Соок е! а1., Ат. 1. Меб. Сеп. 1995; 56: 993-998) и ассоциацию между АИНИ и геном рецептора Ό4 (Гатаопе е! а1., Ат. 1. РкусЫайу 1999; 156: 768-770; Вещатш е! а1., №а1. Сепе!. 1996; 12: 81-84).

Все существующие в США лекарственные средства, разрешенные для применения при АЭНИ, направлены на модуляцию уровня катехоламинов ЦНС. С одним исключением (атомоксетин НС1, торговое наименование 8!та!етта®), они принадлежат к классу стимулирующих лекарственных средств (т.е. метилфенидат, пемолин и декстроамфетамин). Стимуляторы увеличивают синаптический уровень дофамина (и норадреналина, а также серотонина) блокадой пресинаптического обратного захвата моноаминов в нейронах. Около 30% субъектов с АЭНИ не отвечают на какие-либо вводимые стимулирующие лекарственные средства и не имеют явных доказательств дифференциального ответа на различные стимуляторы (^бепк е! а1., 1. Ат. Асаб. СЫ1б. Або1екс. РкусЫайу 1996; 35: 409-432). Несмотря на последние исследования, которые предполагают, что лечение стимуляторами может снижать риск будущего злоупотребления веществами у субъектов с АЭНИ (В1ебегтап е! а1., 1. С1ш. РкусЫайу. 2003; 64 8ирр1 11: 3-8), стимуляторы рассматриваются лекарственными средствами с возможностью злоупотребления и таким образом считаются контролируемыми веществами и распределяются ИЕА под Федеральными законами (например, метилфенидат, декстроамфетамин - Список II [высокая возможность злоупотребления]; пемолин Список IV [низкая возможность злоупотребления]). Следовательно, разработка дополнительных безопасных и эффективных, нестимулирующих фармакологических возможностей будет клинически полезна для лечения АЭНИ.

Несколько направлений исследований предполагают, что рецепторная активность глютамата и ΝΜΩΛ может играть роль в патофизиологии АЭНИ. Уровень глютамата в префронтальной коре и полосатом теле педиатрических субъектов с АОНИ повышен и возвращается к нормальному после лекарственного лечения (Сагеу е! а1., Ο1ίπ. №еигорйаттасо1. 2003; 26: 218-221). В генетической модели АИНИ у крыс в префронтальной коре спонтанно-гипертензивных крыс (8НР) была показана повышенная функциональная активность рецепторов глютамата подтипа АМРА (Кикке11 е! а1., Ме!аЬ. Вташ Όίκ. 2001; 16: 143-149). Хотя активность рецептора №МЭА не изучали у этих крыс, существует доказательство, что увеличенная функция рецептора АМРА усиливает активность рецептора №МЭА. В области СА1 гиппокампа, активация рецепторов дофамина Ό4 может селективно снижать функцию рецептора №МЭА посредством активации рецепторов тромбоцитарного фактора роста β (РИСЕ-β). Так как местное распределение рецепторов №МЭА и рецепторов дофамина Ό4 в лимбическом и корковом участках головного мозга сходно, возможно, что существует двунаправленное сигнальное взаимодействие. Так что, антагонизм к рецепторам №МЭА, вероятно, опосредует увеличение в передаче сигнала, опосредованной рецептором дофамина Ό4.

Патент США 4994467 описывает способ лечения аутизма у детей введением эффективного количества антагониста рецептора Ν-метил-Э-аспартата, выбираемого из группы, состоящей из кетамина и декстрометорфана. Патент США 6362226 описывает способ лечения аутизма у субъекта, включающий введение антагониста рецептора Ν-метил-Э-аспартата. В частности, патент '226 уточняет лечение, где антагонист рецептора Ν-метил-Э-аспартата включает декстрометорфан. Ни '226 патент, ни '467 не описывают применение 1-аминоалкилциклогексанов (т.е. мемантина) для лечения аутизма. Патент США 5614560 описывает способ для уменьшения неишемической дегенерации нейронов, опосредованной рецепторами №МЭА, с использованием аминоадамантанов, включая мемантин. '560 не описывает лечение расстройств аутистического спектра или АОНИ. Наконец, опубликованная заявка XVО 03/061656 описывает способ

- 3 012036 лечения расстройств ЦНС с использованием комбинированной терапии аналогом САВЛ и нетоксичным антагонистом рецептора ΝΜΌΑ, включая мемантин. Заявка '656 не описывает применение мемантина в качестве монотерапии.

Мемантин.

Было показано, что 1-аминоадамантан (амантадин) дает статистически значимое улучшение показателей гиперактивности и раздражительности в небольшом двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании у детей с аутизмом (Кшд с1 а1. 1. Ат. Асаб. СЫ1б. Лбо1сзе. РзуеЫабу 2001; 40; 658-65). В свете недавних исследований, которые связывают аутизм с дефектами в холинергическом пути, описанные выше, авторы настоящего изобретения выдвинули гипотезу, что мемантин, который является антагонистом рецептора ΝΜΌΑ глютамата, эффективным для лечения болезни Альцгеймера (а также Паркинсонизма и других неврологических заболеваний), может быть эффективным для лечения аутизма, ΑΌΗΌ и других расстройств аутистического спектра.

Мемантин (1-амино-3,5-диметиладамантан), который описан, например, в патентах США № 4122193; 4273774 и 5061703, является системно-активным неконкурентным антагонистом рецептора ΝΜΌΑ, имеющим низкую или умеренную афинность к рецептору и сильную зависимость от напряжения, и быструю динамику блокады/разблокирования. Гидрохлорид мемантина в настоящее время доступен в США и более 42 стран во всем мире. Он одобрен для лечения умеренной-тяжелой болезни Альцгеймера (ΑΌ) в Соединенных Штатах в дозе до 20 мг/сут (5-10 мг 2 раза в сут. (ΒΙΌ)). Одобрение мемантина (торговое наименование: Nатеηба®) было основано на результатах 2 рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых клинических исследований, проведенных в Соединенных Штатах. В этих исследованиях, проводимых с использованием амбулаторных субъектов в возрасте 50-93 с умеренной-тяжелой деменцией типа Альцгеймера (ΜΜ8Ε 5-14 и 3-14, соответственно), продемонстрировали значительное улучшение когнитивных, функциональных и общих оценок (Тапо! с1 а1., ΙΑΜΑ 2004; 291: 317-324; ВещЬегд е! а1., Ν. Епд1. 1. Меб. 2003; 348: 1333-1341). Третье рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование (9403) проводили среди субъектов Латвийского дома престарелых с умеренно тяжелой-тяжелой болезнью Альцгеймера (ММБЕ < 10) и продемонстрировали значительное улучшение зависимости от ухода и общего изменения для мемантина относительно плацебо (\Уш1аб е! а1., Ιη!. 1. Оепа!г. РкуеЫабу 1999; 135-46).

Фармакокинетические исследования у взрослых продемонстрировали, что мемантин является на 100% биодоступным после перорального введения, подвергается минимальному метаболизму и имеет период полужизни окончательного выведения от 60 до 80 ч (57-82% или больше дозы выводится интактной в мочу). Он быстро проходит гематоэнцефалический барьер с соотношением СМЖ/сыворотка 0,52. Мемантин не ингибирует изоферменты цитохрома Р-450 (СУР-450) ίη νίίτο, так что не ожидают фармакокинетических взаимодействий с лекарственными средствами, метаболизируемыми такими ферментами. Его фармакокинетический профиль не подвержен влиянию пищи, пола или возраста. Почечный клиренс включает активную канальцевую секрецию, уменьшаемую рН зависимой канальцевой реабсорбцией.

Мемантин имел приемлемый профиль безопасности и переносимости у 2297 субъектов в 27 клинических исследованиях, включающих множество нейродегенеративных расстройств (например, деменцию, нейропатическую боль, мышечную спастичность и болезнь Паркинсона). Наиболее частым нежелательным явлением, наблюдаемым в клинических исследованиях, было головокружение, головная боль, запор и спутанность сознания, но даже они были относительно редкими.

С мемантином не проводили опубликованных клинических исследований в популяции с аутизмом и ΑΌΗΌ. Однако неконкурентный антагонист рецептора ΝΜΌΑ амантадин продемонстрировал активность у детей с другими нарушениями поведения. В небольшом двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании у детей с аутизмом амантадин давал существенное улучшение показателей гиперактивности и раздражительности. Существуют дополнительные сообщения о благоприятных эффектах у детей с гиперкинезами (ΜηΙ^δ. Р8уейорйагтаео1. Ви11. 1980; 16: 67-69) и детей с расстройством дефицита внимания (ΑΌΌ) (Μа8!е^8 е! а1., 1. Αт. Αеаб. С1и1б. Α6οΕ^. Р5уе1иа1гу 1997; 36:301).

Следовательно, на основании клинического опыта и экспериментальных доказательств выдвинули гипотезу, что антагонист рецептора ΝΜΌΑ мемантин будет эффективным лечением и для расстройств аутистического спектра и комбинированного типа ΑΌΗΌ. Посредством снижения активности рецептора ΝΜΌΑ с помощью мемантина передача сигнала/активность рецептора Ό4 может быть модифицирована и способствовать благотворным воздействиям при ΑΌΗΌ. Однако в соответствии с Ό8Μ-ΐν-ΤΚ. ΑΌΗΌ комбинированного типа отличается и от гиперактивности (преимущественно гиперактивного) и от ΑΌΌ (преимущественно невнимательного) на основании преобладания симптомов невнимательности или преобладания симптомов гиперактивности-импульсивности. Более того, в свете того факта, что обычные антипсихотические препараты и 88ΚΙ, обычно назначаемые педиатрическим субъектам с расстройствами аутистического спектра, требуют доз, подобных таковым, назначаемым взрослым, приводя к высокой частоте тяжелых нежелательных реакций, существует необходимость в области техники в лекарственной терапии, которая может вводиться в более низких дозах или которая имеет меньше нежелательных явлений.

- 4 012036

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 демонстрирует распределение баллов в ЬОСЕ анализе в популяции ΙΤΤ для группы 1 исходный уровень на 4 неделе и 8 неделе.

Фиг. 2 демонстрирует распределение баллов в ЬОСЕ анализе в популяции ΙΤΤ для группы 2 исходный уровень на 4 неделе и 8 неделе.

Фиг. 3 демонстрирует распределение баллов в ОС анализе в популяции ΙΤΤ для группы 1 исходный уровень на 4 неделе и 8 неделе.

Фиг. 4 демонстрирует распределение баллов в ОС анализе в популяции ΙΤΤ для группы 2 исходный уровень на 4 неделе и 8 неделе.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение обеспечивает способ лечения расстройств аутистического спектра или ΆΌΗΌ комбинированного типа введением эффективного количества мемантина субъекту, нуждающемуся в этом.

В одном варианте осуществления изобретения субъектом является ребенок в возрасте от около 5 до около 17.

В другом варианте осуществления изобретения мемантин вводят в диапазоне от около 1,25100 мг/сутки.

В одном конкретном варианте осуществления изобретения мемантин вводят в дозе около 520 мг/сутки.

В другом варианте осуществления изобретения мемантин вводят в дозе около 10-20 мг/сутки.

В следующем варианте осуществления изобретения мемантин вводят в дозе около 20 мг/сутки.

В другом варианте осуществления изобретения мемантин вводят в ароматизированной пероральной жидкой композиции.

В другом варианте осуществления изобретения мемантин вводят в композиции с модифицированным высвобождением.

В другом варианте осуществления изобретения субъектом, нуждающимся в нем, является взрослый. В таком варианте осуществления изобретения мемантин вводят в дозе в диапазоне от около 5100 мг/сутки. В специфическом варианте осуществления изобретения мемантин вводят в дозе в диапазоне от около 20-40 мг/сутки.

Подробное описание

Настоящее изобретение обеспечивает способ лечения расстройств аутистического спектра или ΆΌΗΌ комбинированного типа в соответствии с критериями, указанными в ΌδΜ-ΐν-ΤΚ®, у педиатрических субъектов (т.е. до около 17 лет) введением эффективного количества мемантина.

Выдвинута гипотеза, что и расстройства аутистического спектра, и ΆΌΗΌ могут включать дисфункцию глютаматергической активности головного мозга, что может влиять на некоторые клинические проявления заболевания. Кроме того, была выдвинута гипотеза, что путем модификации глютаматергической активности неконкурентный антагонист рецептора ΝΜΌΆ мемантин может обеспечивать клиническую пользу людям с расстройствами аутистического спектра или ΆΌΗΌ комбинированного типа. Соответственно, будут получены клинические и экспериментальные доказательства, касающиеся безопасности и эффективности в соответствии с открытыми исследованиями, как описано далее ниже. Продолжительность лечения может быть короткой или длинной при необходимости и может продолжаться во взрослом состоянии.

Определения.

«Мемантин» относится к гидрохлориду 1-амино-3,5-диметиладамантана. В Соединенных Штатах торговым наименованием мемантина является Nатеηάа®, в Германии им является Акайпо1® и Аихига®, и он представляет собой ЕЫха® в остальном Европейском Союзе. Мемантин является объектом патентов США № 4122193, 4273774 и 5061703.

Могут быть использованы различные соли мемантина. Термин «соли» может включать аддитивные соли кислот или аддитивные соли свободных оснований. Примеры кислот, которые могут быть использованы для получения фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот, включают, но не ограничиваются, солями, полученными из нетоксичных неорганических кислот, таких как азотная, фосфорная, серная или бромисто-водородная, йодисто-водородная, фтористо-водородная, фосфористая, а также солями, полученными из нетоксичных органических кислот, таких как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты, гидроксильные алкановые кислоты, алкандиоевые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфоновые кислоты и уксусная, малеиновая, янтарная или лимонная кислоты. Неограничивающие примеры таких солей включают нападизилат, безилат, сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, нитрат, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, йодид, ацетат, трифторацетат, пропионат, каприлат, изобутират, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себакат, фумарат, малеат, манделат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, фталат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, фенилацетат, цитрат, лактат, малеат, тартрат, метансульфонат и подобные. Также предусматриваются соли

- 5 012036 аминокислот, такие как аргинат и подобные и глюконат, галактуронат (см., например, Вегде δ.Μ. е! а1. Рйагтасеийса1 8а118, 1. о£ Рйагта. 8сг, 1977; 66:1).

Аддитивные соли кислот указанных основных соединений получают взаимодействием свободного основания с достаточным количеством желаемой кислоты для получения соли обычным образом. Форма свободного основания может быть восстановлена взаимодействием солевой формы с основанием и выделением свободного основания обычным образом. Формы свободного основания отличаются от их соответствующих солевых форм отчасти определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, иными словами, для целей настоящего изобретения соли эквивалентны их соответствующим свободным основаниям.

Фармацевтически приемлемые аддитивные соли оснований получают с металлами или аминами, такими как щелочные и щелочно-земельные металлы или органические амины. Примерами металлов, используемых в качестве катионов, являются натрий, калий, магний, кальций и подобные. Примерами подходящих аминов являются НИ-дибензилэтилендиамин. хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, дициклогексиламин, этилендиамин, Ν-метилглюкамин и прокаин.

Аддитивные соли оснований указанных кислых соединений получают взаимодействием свободных форм кислот с достаточным количеством желаемого основания для получения соли обычным образом. Свободная форма кислоты может быть восстановлена контактом солевой формы с кислотой и выделением свободной кислоты обычным способом.

Фраза «фармацевтически приемлемый», как используется в сочетании с композициями по изобретению, относится к молекулярным элементам и другим ингредиентам таких композиций, которые являются физиологически переносимыми и обычно не дают нежелательных реакций при введении млекопитающим (например, человеку). Предпочтительно, как используется в настоящем описании, термин «фармацевтически приемлемый» обозначает одобренные распорядительными органами Федерального или государственного правительства или перечисленные в Фармакопее США или другой общепринятой фармакопее для применения у млекопитающих, и в частности, у людей.

Термин «носитель», применяемый к фармацевтическим композициям по изобретению, относится к разбавителю, вспомогательному веществу или носителю, с которым вводят активное соединение (например, мемантин). Такими фармацевтическими носителями могут быть стерильные жидкости, такие как вода, солевой раствор, водный раствор декстрозы, водный раствор глицерина и масла, включая масла нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, такие как арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и подобные. Однако, так как мемантин является высоко растворимым, водные растворы являются предпочтительными. Подходящие фармацевтические носители описаны в «Вет1ид1ои'8 Рйагтасеи11са1 8с1епсе5» Е.^. Магйи, 181й Εάίίίοη. Особенно предпочтительными для настоящего изобретения являются носители, подходящие для немедленного высвобождения, т.е. высвобождения большинства или всего активного ингредиента в течение короткого периода времени, такого как 60 минут или менее, и получения возможной быстрой абсорбции лекарственного средства.

Термин «субъект, нуждающийся в этом», как используется в настоящем описании, относится к млекопитающему. В частности, термин относится к людям с диагнозом расстройства аутистического спектра или ΑΌΗΌ комбинированного типа.

Термин «расстройство аутистического спектра» относится к расстройствам, связанным с аутизмом, которые включают аутизм, синдром Аспергера, первазивное расстройство развития (ΡΌΌ), синдром Ретта и детское дезинтегративное расстройство. Такие расстройства могут быть диагностированы с использованием критериев Ό8Μ-ΐν или 100-10 или других диагностических приспособлений, таких как Сйеск1181 £ог Аийзт ίη Тобб1ег8 (СНАТ) (Вопросник по аутизму для детей, начинающих ходить), СЫ1бйооб АиБзт Вайид 8са1е (САВ8) (Оценочная шкала детского аутизма), Рагеи! 1и1егу1е^8 £ог АиЙ8т (ΡΙΑ) (Собеседование с родителями в отношении аутизма), О1Шат АиЙ8т ВаБид 8са1е (САР8) (Оценочная шкала аутизма по Гиллиаму), Вейауюг ВаБид 1и81гитеи1 £ог Аи1181ю аиб оФег А(ур1са1 СЫИгеи (ВВ1АС) (Оценочное средство по поведению для детей с аутизмом и другими атипиями), АиЙ8т О1адио8Йс 1и1егу1еетВеу18еб (АО1-В) (Диагностическое собеседование по аутизму - пересмотренное), Аи118т О1адио81ю ОЬ8егуайои 8сйеби1е-6еиепс (АОО8-О) (Шкала наблюдения для диагностики аутизма - общий вариант), и О1адио8Йс 1и1егу1ете £ог 8оаа1 аиб Соттишсабои О18огбег8 (О18СО) (Диагностическое собеседование по социальным и коммуникативным расстройствам).

В соответствии с Ώδν-ΐν-ТВ™ диагноз аутизма ставят, когда у субъекта есть всего шесть (или более) пунктов из (1), (2) и (3) с по меньшей мере двумя из (1) и одним из каждого (2) и (3):

(1) качественное нарушение в социальном взаимодействии, что проявляется по меньшей мере двумя из следующего:

(a) заметное нарушение использования множества невербальных свойств, таких как взгляд «глаза-вглаза», выражение лица, положение тела и жесты для регуляции социального взаимодействия;

(b) невозможность к установлению дружеских взаимоотношений, соответствующих уровню развития;

(c) отсутствие спонтанного поиска общих удовольствий, интересов или достижений совместно с

- 6 012036 другими людьми (например, отсутствием показывания, приноса или указания на интересующие объекты);

(ά) отсутствие социальной или эмоциональной взаимосвязи;

(2) качественные нарушения в коммуникации, что проявляется по меньшей мере одним из следующего:

(a) задержка или полное отсутствие разговорной речи (не сопровождаемое попытками компенсировать посредством альтернативных типов общения, таких как жесты или мимика);

(b) у субъектов с адекватной речью заметное нарушение способности начинать или поддерживать разговор с другими;

(c) стереотипное или повторяющееся использование языка или идиосинкразия в использовании речи;

(ά) отсутствие изменяющейся, спонтанной выдуманной игры или социальной имитирующей игры, соответствующей уровню развития;

(3) ограниченные повторяющиеся или стереотипные модели поведения, интересов и действий, что проявляется по меньшей мере одним из следующего:

(a) поглощенное занятие одним или более стереотипными ограниченными типами интересов, которые неправильны или по выраженности, или по объекту;

(b) настойчивая приверженность к специфическим, нефункциональным порядкам или ритуалам;

(c) стереотипные и повторяющиеся двигательные манеризмы (например, хлопание или поворачивание руками или пальцами или сложные движения всего тела);

(ά) настойчивое внимание к частям объектов.

Кроме того, задержки или неправильные действия по меньшей мере в одной из следующих областей, с дебютом до возраста 3 лет: (1) социальные взаимодействия; (2) речь, используемая в социальном общении, или (3) символическая или воображаемая игра. Наконец, должны быть предприняты усилия для уточнения, что расстройство в большей степени не обусловлено синдромом Ретта или детским дезинтегративным расстройством.

В соответствии с настоящим изобретением, следующие средства могут быть использованы для диагностики и/или оценки эффективности мемантина для лечения расстройств аутистического спектра.

Тйе Аийкйс Эхадпокйс ОЬкегуайоп 8с1^и1е (АЭО8-6) (Шкала наблюдения для диагностики аутизма - основной вариант). АЭО8-С представляет собой стандартизованное наблюдение социального и коммуникативного поведения, проводимого непосредственно с ребенком в течение 20-40 мин (ЬоМ е! а1., 1. Аийкт Эет. Όίδοτά. 1989; 19(2): 185-212). Он представлен в виде четырех перекрывающихся блоков в соответствии с уровнем выразительной речи субъекта.

Тек! о! ЫопуегЬа1 1п!е1йдепсе. ТЫМ Εάίΐίοη (ΤΟΝΙ-3). (Тест невербального интеллекта). ΤΟΝΙ-3 представляет собой надежную и подтвержденную оценку интеллекта, навыков, абстрактного рассуждения и умений решения проблем, не полагаясь на речевую способность или квалификацию в английском языке (Вгоетп е! а1., Тек! о! №п-Уегйа1 1п!е1йдепсе (3^Γά еά.). Ликйп, ТХ: ΡΚ.Ο-ΕΌ). Он содержит 50 пунктов, расположенных в порядке от простого к сложному. Исходные баллы преобразовывали в перцентильные ряды и в показатели отклонения со средним из 100 и стандартным отклонением из 15 пунктов. Для поддержания безъязыкового формата, инструкции объяснены жестами, и ответы выражают указанием или осуществлением какого-либо другого имеющего смысл жеста. Его проведение занимает приблизительно 15 мин и подходит для субъектов с 5 до 85 лет.

Сйшса1 01оЬа1 1тргеккюп-1тргоуешеп! (СС1-1) (Шкала общего клинического впечатления - улучшение). Это шкала Ликерта из 7 пунктов, которая прикреплена к баллу 4 (отсутствие изменений) с баллом 1, соответствующим значению «очень выраженное улучшение», и баллом 7, соответствующим значению «очень выраженное ухудшение». Ее будут оценивать на визитах 3-10 или при раннем прекращении участия в исследовании.

Сйшса1 01оЬа1 1тргеккюп - ΆΌΗΌ - 8еуегйу (СО1-8) (Шкала общего клинического впечатления тяжесть ΆΌΗΌ). Это 7-балльная шкала (1 [отсутствие заболевания] до 7 [тяжелое заболевание]) для оценки исследователем на скрининге, исходно и визитах 3-10 или при раннем прекращении участия в исследовании.

Векеагсй Иш! Ркусйорйагтасо1оду Лийкт №!етогк Тагде! 8утр!отк Аккекктеп! (К.ИРР-ТА8) (Исследовательская психофармакологическая шкала оценки ряда целевых симптомов аутизма). В этой оценке интересующий тип поведения (обычно 1 или 2) опекуна оценивает количественно незнакомый врач (который может проводить оценку СО1), но оценивается в отношении исхода другими заслепленными (третье лицо) клиническими судьями по 9-балльной шкале изменения от исходного. Информацию выявляют с использованием полуструктурированного 5-10-минутного собеседования с основным опекуном. Выполнение теста занимает приблизительно 14 мин. Его будут проводить исходно (в конце 0 недели), на визите 6 (конец 4 недели) и на визите 10 (в конце 8 недели) или при раннем прекращении участия в исследовании (АгпоШ е! а1., РкусЫа!гу 2003; 42:1143-1450).

АЬеггап! Вейауюг Сйескйк! - Соттипйу Уегкюп (АВ-СУ) (Анкета оценки аберрантного поведения общественная версия). АВС-СУ представляет собой анкету оценки симптомов для изучения проблемного

- 7 012036 поведения детей и взрослых с задержкой умственного развития (Атап е! а1., Ат. 1. Меп!а1 ОсПс1Спеу 1985; 89: 485-491). Существует 58 пунктов, разделенных на 5 подшкал: (1) раздражительность, возбуждение, (2) заторможенность, аутизм, (3) стереотипное поведение, (4) гиперактивность, отсутствие приверженности лечению, и (5) несоответствующая речь. Вопросник заполняется опекуном исходно (в конце недели 0), на визите 6 (в конце 4 недели) и визите 10 (в конце недели 8) или при раннем прекращении участия в исследовании.

РеаЬойу Р1с!иге УосаЬи1агу Тек! III (РРУТ III) (Картинный (изобразительный) словарный тест III). РРУТ является надежным и утвержденным критерием воспринимающего словарного запаса для стандартного английского языка и скрининговым тестом речевых возможностей для возраста 2-1/2 и старше (Оцпп е! а1., РеаЬойу РюШге УосаЬи1агу Тек! - ТЫгй Εάίΐίοη (РРУТ-Ш). 1997, С1гс1е Ршек, М1ппеко!а: Ас§ РиЬИкЫпд). Каждая форма содержит четыре тренировочных пункта с последующими 204 объектами исследования, поделенными на 17 групп из 12 объектов каждая. Каждый пункт имеет четыре простых черно-белых иллюстрации на пластинке с рисунком или странице, расположенных в виде множественного выбора. Испытуемый выбирает рисунок, расцениваемый как наилучшая иллюстрация значения задающего слова, представленного устно исследователем. Проведение теста занимает от 11 до 12 мин. Его будут проводить исходно (в конце 0 недели), визите 6 (в конце 4 недели) и визите 10 (в конце 8 недели) или при раннем прекращении участия в исследовании.

Ма!сЫид !о Затр1е (МТЗ) !акк (Задача сопоставления с образцом). Этот тест представляет собой компьютеризированный тест на цветовую память, в котором ребенку показывают цвет (Атап е! а1., СИЗ Зрес!гитк 2004; 9: 36-47). Ребенок нажимает на экран, где появляется стимул; три цвета появляются с задержкой. Длительность задержки устанавливают в зависимости от точности испытуемого и общей способности. Его будут проводить исходно (в конце 0 недели), визите 6 (в конце 4 недели) и визите 10 (в конце 8 недели) или при раннем прекращении участия в исследовании.

Термин «АОНИ комбинированного типа» относится к диагностике шести или более симптомов невнимательности и шести или более симптомов гиперактивности-импульсивности (в соответствии с ИЗМ-РУ-ТК™), которые существуют в течение по меньшей мере шести месяцев.

Т1е К1йй1е Зсйейи1е Гог АГГесЦуе ИщоМегк апй ЗсЫхорНгеша - Ргекеп! апй Ы Гей те (К-8АО8-РЬ) (Детская шкала для оценки аффективных расстройств и шизофрении - в настоящее время и на протяжении жизни) - представляет собой полуструктурированное диагностическое собеседование, которое оценивает главные диагностические критерии, относящиеся к психиатрическим расстройствам у детей и подростков, включая АЭНИ (КаиГтап е! а1., Уегкюп 1.0 оГ Ос!оЬег 1996 ей. РйГкЬигдй, РА: Иер!. оГ РкусЫаГгу, Рй!кЬигд 8сНоо1 оГ Мейюше). Она оценивает эпизоды и в прошлом, и в настоящем, и будет использоваться в настоящем исследовании, чтобы установить, что субъект соответствует критериям ИЗМГУ-ТК™ для АЭНИ комбинированного типа и для исключения других психиатрических диагнозов. К8АО8-РЬ состоит из 6 разделов: 1) неструктурированное вводное собеседование; 2) диагностическое скрининговое собеседование; 3) дополнительная карта для заполнения; 4) соответствующие диагностические дополнения; 5) обобщенная карта диагнозов на протяжении жизни; и 6) шкала оценки общего состояния ребенка (С-ОАЗ). Проведение неструктурированного вводного собеседования занимает приблизительно 10-15 мин. Длительность остального собеседования будет варьироваться от субъекта к субъекту.

РеаЬойу Р1с!иге УосаЬи1агу Тек! III (РРУТ III) (Картинный (изобразительный) словарный тест III) может идентифицировать субъектов, со стандартизованной оценкой >70, как находящихся в диапазоне отсутствия задержки умственного развития (критерий для диагноза АЭНИ).

Т1е А!!еп!юп ПеДсй/НурегасЙУЙу Э|когйег Ка!шд Зса1е, ЕогГй Еййюп - Рагеп! Уегкюп (ЛОНОАУ-ЕЗ) (Шкала оценок гиперактивного расстройства с дефицитом внимания - Четвертое издание - Версия для родителей) оценивает каждый из 18 отдельных симптомов критериев АЭНО в ИЗМ-РУ-ТК™ на основании тяжести (0 = отсутствует, 3 = тяжелый; общий минимальный балл = 0, максимальный балл 54) (ЭиРаи1 е! а1., АИНИ КаГтд Зса1е-РУ: Сйескйк!, Ыогтк апй С11шса1 [ЩегргейШопк 1998. Ыете Уогк: Т1е ОиИГогй Ргекк). Симптомы невнимательности включают нечетные пункты, и симптомы гиперактивностиимпульсивности представлены четными пунктами. Заполнение шкалы занимает приблизительно 1015 мин. Это утвержденная и надежная шкала, которая показала себя чувствительной к эффектам лекарственных средств в группах детей и взрослых. Ее заполняют родители или опекуны субъекта на скрининге (часть 1.1.), исходно и от двух до восьми раз в течение визитов 3-10 или при прекращении участия в исследовании.

Т1е С11шса1 О1оЬа1 Iтр^екк^οη-Л^Н^-Зеνе^^!у (СОЕЗ) (Шкала общего клинического впечатления тяжести АИНИ) представляет собой шкалу из 7 пунктов (от 1 [отсутствие заболевания] до 7 [тяжелое заболевание]) для оценки исследователем на скрининге (часть 1.1), исходно и от двух до восьми раз в течение визитов 3-10 или при прекращении участия в исследовании.

Соппег'к СопГтиоик РегГогтапсе Тек! II (Тест непрерывных физических реакций Коннера) представляет собой компьютеризированный тест, в котором оценивают непрерывное внимание и отсутствие патологически повышенной отвлекаемости. В середине экрана компьютера представляют отдельную букву

- 8 012036 (Соппогк. Соппогк' СопДпиоик РегГогтапсе Тек! II Сотри!ег Ргодгат Рог \νίηάο\ν8. ΝογΙΙι Топатапба. ΝΥ: МиШ-НеаИЪ 8ук!етк). Если буквой является X. субъекта инструктируют не нажимать на пробел. Если буквой является любая другая буква. чем X. субъекта просят нажать на пробел. Проведение исследования занимает приблизительно 14 мин. Его будут проводить исходно и на визите 10 или при прекращении исследования.

Vοοбсοск 1ойпк!оп III (VI III) - та!й Диепсу !ек! (Тест математической беглости Вудкока Джонсона III) представляет собой один из набора тестов из тестов достижений Вудкока Джонсона III. Он оценивает скорость проведения простых расчетов за 3 мин и будет проводиться исходно и на визите 10 или при прекращении исследования.

Vοοбсοск 1ойпк!оп III (VI III) - теабшд Диепсу !ек! (Тест беглости чтения Вудкока Джонсона III) представляет собой один из набора тестов из тестов достижений Вудкока Джонсона III. Его проведение занимает приблизительно 3 мин. Он оценивает скорость чтения и будет проводиться исходно и на визите 10 или при прекращении исследования ^ообсоск е! а1.. Vοοбсοск 1ойпкоп III Тек!к оГ ЛтсЫеуетеп! 2000; Р|уег81бе РиЬйкЫпд).

8!тоор Тек! представляет собой тест избирательного внимания. который изучает взаимоотношение между наименованием цветов и чтением слов. Его проведение занимает приблизительно 5 мин. Его будут проводить исходно и на визите 10 или при прекращении исследования (Со1беп е! а1.. 8ТКООР Со1ог апб Vο^б Тек! СЫ1бтеп'к Уеткюп Гог Адек 5-14 2003: 1Шпо1к. 8!ое!тд Со.).

Термин «лечить». как используется в настоящем описании. обозначает облегчение или смягчение по меньшей мере одного симптома заболевания у субъекта. Например. в отношении аутизма он включает симптомы в отношении развития речевых навыков. улучшения контакта глаза-в-глаза. улучшения способности действовать социально и/или переносить небольшие изменения в повседневности. улучшение ответа на речевые команды. улучшение знания об окружающем. уменьшение агрессии или самоповреждения. гиперактивности или повторяющегося поведения и улучшение сенсорного восприятия. Например. в отношении ΑΌΗΌ комбинированного типа. это включает симптомы и невнимательности. и гиперактивности-импульсивности. улучшение внимания к деталям. снижение ошибок из-за невнимательности. улучшение внимания к заданиям и игровой деятельности. улучшение слушания при непосредственном разговоре. улучшение следования инструкциям и школьным занятиям. улучшение организации заданий и действий. улучшение контактов в заданиях. которые требуют непрерывного умственного усилия. снижение потери объектов. необходимых для ежедневных действий. снижение отвлечения внешними стимулами. уменьшение забывчивости в ежедневных действиях. уменьшение суетливых движений или ерзания. улучшение в том. что субъекты остаются сидеть при требовании или ожидании. снижение избыточной беготни или лазанья в несоответствующих ситуациях. снижение беспокойности или поведения. описанного как «движение как мотор». улучшение в привлечении к тихим видам досуга. снижение избыточной разговорчивости или болтовни. снижение несоответствующего выпаливания ответов или прерывания других разговоров или действий. и/или улучшение социальных. учебных или рабочих действий.

В отношении настоящего изобретения термин «лечить» также обозначает остановить. отложить начало (т.е. период до клинической манифестации заболевания) и/или снизить риск развития или ухудшения заболевания. такого как поведенческие расстройства у детей. такие как аутизм или ΑΌΗΌ. Например. известно. что существует семейная форма ΑΌΗΌ. в соответствии с чем биологические родственники первой степени родства детей с ΑΌΗΌ являются более частыми. чем в общей популяции.

Термин «терапевтически эффективное количество» используется в настоящем описании для обозначения количества или дозы мемантина. которая является эффективной для облегчения. задержки или предотвращения любого из вышеуказанных симптомов. поведения или событий. ассоциированных с расстройствами аутистического спектра или ΑΌΗΌ комбинированного типа.

Термин «около» и «приблизительно» обычно будет обозначать приемлемую степень ошибки или вариации для измеряемых количеств. давая природу или погрешность измерений. Обычно. примерные степени ошибки или вариации находятся в пределах 20%. предпочтительно в пределах 10% и более предпочтительно в пределах 5% заданного значения или диапазона значений. Для биологических систем термин «около» относится к приемлемому стандартному отклонению ошибки. предпочтительно не более чем в 2 раза от заданного значения. Численные количества. данные в настоящем описании. являются приблизительными. если не указано иначе. обозначая. что термин «около» или «приблизительно» может предполагаться. когда не указан широко.

Композиция. дозировка и введение.

В связи со способами по настоящему изобретению также обеспечивают фармацевтические композиции. включающие терапевтически эффективное количество мемантина. Композиции по изобретению. кроме того. могут включать носитель или вспомогательное вещество (все фармацевтически приемлемые). Композиции могут быть рецептированы для введения один раз в сутки или введения два раза в сутки.

Мемантин (ΝΑΜΕΝΌΑ™) является коммерчески доступным в качестве соли гидрохлорида в 5 или 10 мг таблетках. покрытых пленкой. Однако в соответствии с настоящим изобретением лекарственная форма мемантина может быть твердой. полутвердой или жидкой композицией в соответствии со следующим.

- 9 012036

Мемантин можно вводить перорально, местно, парентерально или через слизистые оболочки (например, буккально, ингаляцией или ректально) в композициях лекарственных форм, содержащих обычные нетоксические фармацевтически приемлемые носители. Обычно желательно использовать пероральный путь. В предпочтительном варианте осуществления изобретения для введения детям мемантин рецептируют в виде ароматизированной жидкости, например, ароматом мяты перечной. Мемантин может вводиться перорально в форме капсулы, таблетки или подобного или в виде полутвердой или жидкой композиции (см. Кет1ид1ои'8 Рйагтасеи11са1 8аспсс5. Маск 5 РиЫщЫид Со., ΕαδΙοη. РА). Вводимые перорально лекарственные препараты также можно вводить в форме носителя с регулируемым по времени высвобождением, включая, но не ограничиваясь, системы, регулируемые диффузией, осмотические устройства, матрицы, контролируемые растворением, и эродируемые/разлагаемые матрицы.

Для перорального введения в форме таблетки или капсулы, мемантин может быть комбинирован с нетоксичными, фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, такими как вяжущие вещества (например, пептизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит, сорбит и другие восстанавливающие и невосстанавливающие сахара, микрокристаллическая целлюлоза, сульфат кальция или кислый фосфат кальция); смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния, стерическая кислота, стеарилфумарат натрия, глицерилбегенат, стеарат кальция и подобные); дезинтегрирующие вещества (например, картофельный крахмал или гликолят крахмала натрия); или увлажняющие вещества (например, лаурилсульфат натрия), красящие и ароматизирующие вещества, желатин, подсластители, естественные и синтетические камеди (такие как гуммиарабик, трагакант или альгинаты), буферные соли, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воска и подобные.

Таблетки могут быть покрыты оболочкой способами, хорошо известными в области техники. Ядра также могут быть покрыты оболочкой с концентрированным раствором сахара, который может содержать, например, гуммиарабик, желатин, тальк, диоксид титана и подобные. Альтернативно, таблетки могут быть покрыты оболочкой полимером, известным специалисту в области техники, где полимер растворяют в легко летучем органическом растворителе или смеси органических растворителей. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения мемантин рецептируют в таблетках с немедленным высвобождением (ΙΚ) или модифицированным высвобождением (МК). Твердые лекарственные формы с немедленным высвобождением позволяют высвобождать большинство или весь активный ингредиент в течение короткого периода времени, такого как 60 мин или меньше, и делать возможной быструю абсорбцию лекарственного средства. Твердые лекарственные формы с модифицированным высвобождением позволяют осуществлять непрерывное высвобождение активного ингредиента в течение продолжительного периода времени и позволяют поддерживать терапевтически эффективные уровни в плазме в течение также длительных временных интервалов и/или модифицировать другие фармакокинетические свойства активного ингредиента.

Для композиций мягких желатиновых капсул активные вещества могут быть смешаны с, например, растительным маслом или полиэтиленгликолем. Твердые желатиновые капсулы могут содержать гранулы активных веществ с использованием или вышеуказанных вспомогательных веществ для таблеток, например, лактозы, сахарозы, сорбита, маннита, крахмалов (например, картофельного крахмала, кукурузного крахмала или амилопектина), производных целлюлозы или желатина. Также жидкие или полутвердые виды лекарственного средства могут быть заполнены в твердые желатиновые капсулы.

Композиции по изобретению также могут быть представлены в микросферах или микрокапсулах, например, полученных из полигликолевой кислоты/молочной кислоты (РОЬА) (см. например, патенты США № 5814344; 5100669 и 4849222; публикации РСТ № АО 95/11010 и АО 93/07861). Биосовместимые полимеры, применимые в получении регулируемого высвобождения лекарственного средства, включают, например, полимолочную кислоту, полигликолевую кислоту, сополимеры полимолочной или полигликолевой кислоты, полиэпсилонкапролактон, полигидроксимасляную кислоту, полиортоэфиры, полиацетали, полигидропираны, полицианоакрилаты и сшитые или амфипатические блок-сополимеры гидрогелей.

В одном варианте осуществления изобретения композиции по изобретению изготавливают в виде гранул немедленного высвобождения или модифицированного высвобождения в пероральной лекарственной форме. Гранулы имеют преимущества над обычными твердыми пероральными лекарственными формами модифицированного высвобождения, такими как таблетки. Гранулы являются пропорциональными дозе, т.е. одинаковые пропорции гранул различного типа могут быть использованы для различных доз, без существенного изменения процента лекарственного средства, высвобождаемого в течение времени. Различные дозы получают с использованием различных количеств гранул. Гранулы также допускают множество профилей растворения путем смешивания одного или более типов гранул с различными свойствами растворения или с использованием многослойных оболочек, в качестве дополнительного лекарственного средства, выстилающего слой полимера и последующих оболочек для получения одинаковых гранул, что очевидно специалисту в этой области техники. Такие профили растворения могут быть или не быть возможными с использованием композиций таблеток модифицированного высвобождения. Гранулы также допускают широкий диапазон нагрузки лекарственного средства. Например, гра

- 10 012036 нулы мемантина могут быть нагружены на гранулы до 500 мг/г. Композиции гранул мемантина описаны детально в общепризнанной патентной заявке серийный номер 60/691512, поданной 16 июня 2005 г., которая включена в настоящее описание в виде ссылки полностью.

Композиции мемантина в полутвердой или жидкой форме находятся в рамках области техники, так как активный ингредиент является высокорастворимым в водной среде. Обычно активное вещество, т.е. мемантин будет составлять от 0,1 до 99 мас.% композиции, в особенности от 0,5 до 20 мас.% композиции, предназначенной для инъекции, и от 0,2 до 50 мас.% для композиций, подходящих для перорального введения.

В специфическом варианте осуществления изобретения, мемантин вводят в композиции модифицированного высвобождения. Лекарственные формы модифицированного высвобождения обеспечивают средства для улучшения приверженности субъекта к лечению и для обеспечения эффективной и безопасной терапии снижением частоты побочных эффектов лекарственного средства. По сравнению с лекарственными формами немедленного высвобождения, лекарственные формы модифицированного высвобождения могут быть использованы для удлинения фармакологического действия после введения и для снижения вариабельности концентрации в плазме лекарственного средства на всем протяжении интервала введения, таким образом устраняя или снижая острые пики. В свете преимуществ лекарственных форм модифицированного высвобождения, задачей множества специалистов в области техники является разработка таких лекарственных форм.

Большинство лекарственных форм модифицированного высвобождения включает ядро, или покрытое оболочкой из или содержащее лекарственное средство. Затем ядро покрывают полимером, модифицирующим высвобождение, в котором диспергировано лекарственное средство. Полимер, модифицирующий высвобождение, разлагается постепенно, высвобождая лекарственное вещество с течением времени. Следовательно, внешний слой композиции эффективно замедляет и таким образом регулирует диффузию лекарственного средства через слой оболочки, когда композицию подвергают воздействию водного окружения, т.е. желудочно-кишечного тракта. Чистый коэффициент диффузии лекарственного средства главным образом зависит от способности желудочного сока проникать через слой оболочки или матрицу и от растворимости лекарственного средства как такового.

В специфическом варианте осуществления изобретения мемантин рецептируют в пероральной жидкой композиции. Жидкие препараты для перорального введения могут принимать форму, например, растворов, сиропов, эмульсий или суспензий, или они могут быть представлены в виде сухого продукта для восстановления водой или другим подходящим носителем перед применением. Препараты для перорального введения могут быть подходящим образом рецептированы для получения регулируемого или отложенного высвобождения активного соединения. Определенный пример пероральной фармацевтической композиции регулируемого по времени высвобождения описан в патенте США № 5366738.

Для перорального введения в жидкой форме мемантин может быть скомбинирован с нетоксичными фармацевтически приемлемыми инертными носителями (например, этанолом, глицерином, водой), суспендирующими веществами (например, сиропом сорбита, производными целлюлозы или гидрогенизированными пищевыми жирами), эмульгирующими агентами (например, лецитином или гуммиарабиком), неводными носителями (например, миндальным маслом, масляными эфирами, этиловым спиртом или фракционированными растительными маслами), консервантами (например, метил- или пропил-пгидроксибензоатами или сорбиновой кислотой) и подобными. Стабилизирующие вещества, такие как антиоксиданты (ВНА, ВНТ, пропилгаллат, аскорбат натрия, лимонная кислота), также могут быть добавлены для стабилизации лекарственных форм. Например, растворы могут содержать от около 0,2 мас.% до около 20 мас.% мемантина, с балансом сахара и смеси этанола, воды, глицерина и пропиленгликоля. Необязательно, такие жидкие композиции могут содержать красящие вещества, ароматизирующие вещества, сахарин и карбоксиметилцеллюлозу в качестве загустителя или другие вспомогательные вещества, известные специалисту в области техники.

В специфическом варианте осуществления изобретения терапевтически эффективное количество мемантина вводят в пероральном растворе, содержащем консервант, подсластитель, солюбилизатор и растворитель. Настоящий пероральный раствор может включать один или более буферов, ароматизаторов или дополнительных вспомогательных веществ. В дополнительном предпочтительном варианте осуществления изобретения к пероральной жидкой композиции мемантина добавляют мяту перечную или другой ароматизатор.

Для введения ингаляцией, мемантин может обычно вводиться в форме введения аэрозольного спрея из герметичных упаковок или небулайзера, с использованием подходящего пропеллента, например, дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, диоксида кремния или другого подходящего газа. В случае герметичного аэрозоля лекарственная форма может быть определена с помощью клапана для доставки отмеренного количества. Могут быть рецептированы капсулы и картриджи из, например, желатина, для применения в ингаляторе или инсуффляторе, содержащие порошкообразную смесь соединения и подходящего порошкообразного основания, такого как лактоза или крахмал.

Растворы для парентерального применения посредством инъекции могут быть получены в водном растворе водорастворимой фармацевтически приемлемой соли активных веществ, предпочтительно в

- 11 012036 концентрации от около 0,5 до около 10 мас.%. Такие растворы могут также содержать стабилизирующие вещества и/или буферные вещества и могут обычно быть представлены в различных ампулах лекарственных форм.

Лекарственными формами для ректального применения могут быть растворы или суспензии или могут быть получены в форме суппозиториев или удерживающих клизм, включающих мемантин в смеси с нейтральным жирным основанием, или желатиновых ректальных капсулах, включающих активные вещества в смеси с растительным маслом или парафиновым маслом.

Препаративные формы по изобретению могут быть доставлены парентерально, т.е. посредством внутривенного (в/в), в желудочки головного мозга (ί.ε.ν.), подкожного (п/к), внутрибрюшинного (в/б), внутримышечного (в/м), подкожного (п/к) или внутрикожного (в/к) введения, непосредственной инъекцией посредством, например, болюсной инъекции или непрерывной инфузии. Композиции для инъекций могут быть представлены в стандартных лекарственных формах, например, в ампулах или в многодозовых контейнерах с добавленным консервантом. Альтернативно, активный ингредиент может быть в форме порошка для восстановления подходящим растворителем, например, стерильной апирогенной водой, перед применением. Для парентерального введения скорость инфузии необходимо тщательно контролировать из-за относительно длительного периода полужизни мемантина в кровотоке.

Изобретение также обеспечивает фармацевтическую упаковку или набор, включающий один или более контейнеров, содержащих мемантин и, необязательно, другие ингредиенты композиции. В специфическом варианте осуществления изобретения мемантин обеспечивают в виде перорального раствора (2 мг/мл) для введения с применением шприца емкостью 2 чайные ложки (дозировка КОКС®). Каждый пероральный шприц имеет синие штриховые метки для измерений с линиями на правой стороне шприца (концом вниз), представляющие единицы ч. л., и на левой стороне, соответствующие единицам мл.

Дозировки.

Предпочтительно оптимальное терапевтически эффективное количество должно определяться экспериментально, принимая во внимание точный путь введения, которым вводят лекарственное средство, показание, относительно которого направлено введение, вовлеченного субъекта (например, масса тела, состояние здоровья, возраст, пол и др.) и предпочтения и опыт ответственного врача или ветеринара.

Токсичность и терапевтическая эффективность композиций по изобретению может быть определена стандартными фармацевтическими процедурами у экспериментальных животных, например, определением ЬИ₅₀ (доза, летальная для 50% популяции) и ЕИ₅₀ (доза, терапевтически эффективная у 50% популяции). Соотношение доз между терапевтическими и токсическими эффектами представляет собой терапевтический индекс, и он может быть выражен как соотношение ЕИ₅₀/ЬИ₅₀. Композиции, которые имеют широкий терапевтический индекс, являются предпочтительными.

Подходящие суточные дозы активных соединений по изобретению в терапевтическом лечении людей составляют около 0,01-10 мг/кг массы тела при пероральном введении и 0,001-10 мг/кг массы тела при парентеральном введении.

Для взрослых подходящие суточные дозы мемантина находятся в диапазоне от около 5 до около 100 мг в сутки, от около 20 до около 40 мг в сутки.

Для детей в возрасте 4-14 предпочтительно, чтобы мемантин вводили в виде пероральной жидкой лекарственной формы около 0,5 мг/кг/сутки до максимальной дозы около 20 мг/сутки. Настоятельно рекомендуют титрование до максимальной дозы в течение около 4 недель от наименьшей исходной начальной дозы. Для жидкого перорального введения мемантин растворяют в около половины жидкого эквивалента дозы. Например, 12,5 мг мемантина будут растворены в 10 мл жидкой композиции для введения.

Длительность лечения может быть кратковременной, например, несколько недель (например, 8-14 недель), или продолжительной до того момента, когда наблюдающий врач не расценит последующее введение необходимым.

Мемантин можно вводить в виде монотерапии или в комбинации с другим веществом, прописываемым для лечения расстройств аутистического типа или ΑΌΗΌ комбинированного типа, за исключением вещества, которое является САБА аналогом, если расстройством аутистического спектра является синдром Аспергера.

Примеры

Также изобретение описано посредством определенных примеров. Однако применение таких примеров является только иллюстративным и никаким образом не ограничивает рамки и смысл изобретения любым примерным термином. Таким же образом изобретение не ограничено какими-либо определенными предпочтительными вариантами осуществления изобретения, описанными в настоящем описании. Действительно, множество модификаций и вариантов изобретения будет очевидно специалисту в области техники после чтения этой спецификации и может быть сделано без отклонения от его рамок и сущности. Следовательно, изобретение ограничено только терминами приложенной формулы изобретения вместе с полным диапазоном эквивалентов, к которым относится формула изобретения.

Пример 1. Открытая оценка мемантина для лечения аутизма.

Указанное клиническое исследование будет проводиться как открытое, многоцентровое опреде

- 12 012036 ляющее дозу исследование амбулаторных субъектов, с оценкой мемантина у педиатрических субъектов с диагнозом аутистического расстройства (критерии О8М-ГУ-ТК). Аутистическое расстройство характеризуется нарушениями в социальном взаимодействии, в умениях общения и стереотипным/повторяющимся поведением.

Популяция субъектов и диагноз.

Популяция исследования будет состоять из 20 детей в возрасте от 5 до 17 (предпочтительно в возрасте от 6 до 12), которым поставлен диагноз аутистического поведения, и которым не помогают другие лекарственные препараты. Диагноз подтверждают или в случае впервые выявленных субъектов ставят с использованием критериев О8М-ГУ-ТК™ (описанных выше) на основании клинического обследования и полуструктурированного собеседования с медицинским работником, Αυΐίκΐκ О1адпокбс ОЬкегуаЯоп 8сНеби1е (ΑΌΟ8-Ο). На скрининге субъекты должны иметь балл невербального 10 >40 по оценке с помощью Тек! оГ ЫопуегЬа1 Гп!еШдепсе (ТОЫГ-3).

Кроме того, шкалы, такие как ^ДТ, СΑК8, РМ (6ΑΚ8), ВеЬауюг ВК^С, ΑΌΓ-К, ΑΌΟ8-6 и ОГ8СО, описанные выше, могут быть использованы для диагностики аутизма или оценки тяжести симптомов. Другие оценки могут включать Соттишсабоп апб 8утЬо1ю ВеЬауюг 8са1е (С8В8) (Шкалу коммуникации и символического поведения) и К1!уо Кеа1-11Ге Кайпд 8са1е (Оценочную шкалу реальной жизни Ритво). Также могут быть проведены ЯМР для оценки наблюдаемых различий в объеме всего головного мозга, теменно-височной доли и полушарий мозжечка, или в размерах миндалевидного тела, гиппокампа и мозолистого тела (ВгатЬШа е! а1., Вгат Кек Ви11. 2003; 61(6):557-69) при аутизме или промежуточного мозга при синдроме Аспергера (№етшеп-уоп ^епб!, Гп!Э.С1гситро1аг Иеа11Н. 2002; 61 8ирр1 2:22-35).

Субъекты будут исключены, если у них обнаружится первичный психиатрический диагноз шизофрении или биполярного расстройства на скрининге, при анамнезе тяжелого депрессивного расстройства в течение последних 6 месяцев, с анамнезом другого неврологического заболевания, включая, но не ограничиваясь, эпилептические припадки/эпилепсию. Субъекты также будут исключены, если у них начата психотерапия, поведенческая терапия и/или когнитивная терапия в течение 2 месяцев перед скринингом, если они принимают или принимали какие-либо исключенные сопутствующие препараты до минимального допустимого интервала перед скринингом, и если они получали лечение любым исследуемым препаратом в течение 30 дней или 5 полужизней (что дольше) перед включением в исследование. Также используют другие критерии исключения.

Сопутствующие препараты, которые не разрешены к применению в течение исследования, включают аноректики, антихолинергические средства, антикоагулянты, противосудорожные средства, антидепрессанты, антигипертензивные средства, лекарственные средства от ожирения, антипсихотические средства, транквилизаторы, противовирусные агенты, ингибиторы холинэстеразы, гормоны и антагонисты гормонов, гиполипидемические средства, миорелаксанты, психотропные лекарственные средства, седативные или снотворные лекарственные средства, системные стероиды, системные противогрибковые вещества, хронические противодиарейные препараты и стимуляторы и другие варианты лечения ΑΌΗΌ.

«Популяция скрининга» будет состоять из всех субъектов, которые имели визит скрининга с присвоенным скрининговым номером.

«Популяция безопасности» будет состоять из всех субъектов, которые приняли по меньшей мере одну дозу препарата исследования.

«Популяция 1п(еп1-1о-1геа( (ГТТ)» будет состоять из всех субъектов в популяции безопасности по меньшей мере с одной оценкой эффективности 0ΌΙ-Ι после исходного визита.

Дизайн исследования и лечение.

Субъекты, которые соответствуют критериям включения на скрининге (2 неделя), начнут 8 недель открытого лечения мемантином. Настоящее исследование будут проводить в качестве исследования с поиском дозы, в котором у всех субъектов в отсутствие нежелательных явлений, ограничивающих дозу, будут титровать с исходной дозы 2,4 мг/сутки в начале 1 недели до 4,8 мг/сутки в начале 2 недели до 7,2 мг/сутки в начале 3 недели до максимальной дозы 10 мг/сутки в начале 4 недели. Субъекты останутся на максимальной переносимой дозе (до 10 мг/сутки) с начала 5 недели до конца 8 недели. Для субъектов, испытывающих нежелательные явления, ограничивающие дозу, будет допускаться снижение дозы до следующей наименьшей переносимой дозы с последующими попытками повторного титрования вверх. Субъекты, которые не смогут переносить дозу 2,4 мг/сутки, будут выведены из исследования и заменены.

Исследование всего будет иметь 11 визитов: скрининг (визит 1), исходный (визит 2; 0 неделя) и визиты 3-10 (еженедельные визиты в 1-8 недели) и визит 11 (через 1-5 дней после последней дозы исследуемого препарата) (см. расписание исследований, раздел 3.0). Скрининг может быть проведен в виде 2 отдельных обследований, часть 1.1 и часть 1.2 в течение 2-недельного скринингового периода. Если необходимо, визиты 2-10 могут быть проведены до 3 дней до или после последнего дня недели исследования. Все визиты после скрининга должны быть назначены так, чтобы исходный визит расценивался как 0 временная точка.

- 13 012036

Субъекты, которые пропустили два последовательных визита, могут быть выведены из исследования и заменены.

Дозирование и введение лекарственного средства.

Мемантин ΗΟΊ будет поставляться Еогек! ЬаЬога!опе8. Препарат будут вводить утром в качестве единственной суточной дозы.

Режим количества выдаваемого, титруемого и поддерживающего исследуемого препарата по визитам и неделям показан ниже.

	Титрование	Поддержание
Конец:	Визит2 (0 неделя)	Визит 3 (1 неделя)	Визит 4 (2 неделя)	Визит 5 (3 неделя)	Визит 6 (4 неделя)	Визит? (5 неделя)	Визит 8 (6 неделя)	Визит 9 (7 неделя)
Доза мг/ сутки	2,4	4,8	7,2	10	10	10	10	10

Будут допустимы только дозы, указанные в режиме титрования и поддержки (т.е. 2,4 мг/сутки, 4,8 мг/сутки, 7,2 мг/сутки и 10 мг/сутки). Субъекты, которые не могут переносить минимальную дозу 2,4 мг/сутки, будут исключены из исследования.

Коррекция дозы будет допустима для субъектов, испытывающих нежелательные явления, ограничивающие дозу, по мнению исследователя. Врач исследования должен знать о любых изменениях дозы. Коррекция дозы всегда будет проистекать из непереносимой дозы до следующей наименьшей или следующей наибольшей допустимой дозы.

С конца 2 недели (визит 4) до конца 5 недели (визит 7), субъектам, испытывающим нежелательные явления, ограничивающие дозу, можно снизить дозу сразу же ниже непереносимой дозы. Так субъектам, которые не могут переносить мемантин 4,8 мг/сутки, можно снизить дозу до 2,4 мг/сутки; субъектам, неспособным переносить мемантин 7,2 мг/сутки, можно снизить дозу до 4,8 мг/сутки; и субъектам, неспособным переносить мемантин 10 мг/сутки, можно снизить дозу до 7,2 мг/сутки. Если возникает снижение дозы, могут быть сделаны попытки ретитровать дозу мемантина обратно до более высокой (переносимой ранее) дозы на следующей неделе исследования. Субъектам, неспособным переносить такое ретитрование, будет позволено продолжить участие в исследовании на наименьшей переносимой суточной дозе. Субъектам, способным переносить ретитрование, можно продолжить увеличение дозы мемантина на еженедельной основе до конца 5 недели (визит 7). Наивысшей дозой, переносимой к концу 5 недели (визит 7), будет доза, которая поддерживается в течение оставшихся 3 недель лечения (визиты 8, 9, 10).

В течение 6-8 недель субъектам, испытывающим нежелательные явления, ограничивающие дозу, позволят дальше снизить суточную дозу до дозы, непосредственно ниже непереносимой дозы. В течение этого временного периода увеличение дозы не будет дозволено. Для этого исследования минимальной суточной дозой будет 2,4 мг/сутки, и максимальной суточной дозой будет 10 мг/сутки.

Схема расписания допустимой коррекции дозы представлена ниже.

	Титрование	Поддержание
Конец:	Визит 2 (0 неделя)	Визит 3 (1 неделя)	Визит 4 (2 неделя)	Визит 5 (3 неделя)	Визит 6 (4 неделя)	Визит 7 (5 неделя)	Визит 8 (6 неделя)	Визит 9 (7 неделя)
Максимальная суточная доза [мг]	2,4	4,8	7,2	10	10	10	10	10
Допустимо ЛИ снижение дозы?	нет	да	да	да	да	да	да	да
Увеличение дозы после снижения?	—	нет	да	да	да	нет	нет	нет

- 14 012036

Оценка.

Главной целью является обеспечить предварительные оценки безопасности и переносимости мемантина у педиатрических субъектов с аутистическими расстройствами.

Вторичными целями является оценка фармакокинетики мемантина и получение предварительных оценок эффективности на основании 8-недельного введения мемантина. Эффективность будут оценивать на основании изменений от исходного (визит 2) до конца 8 недели (визит 10) в заданиях СО1-1, СО1-8, КИРР-Т8Л, ЛБС-КСУ, РРУТ III и М8Т. Для описаний этих шкал см. выше. ЭЭГ также может быть использована для определения различий в электрической активности лобной доли.

Описательная статистика (п, среднее, стандартное отклонение, медиана, минимум и максимум) для общего балла и изменение от исходного (визит 2) на каждом визите после исходного будут представлены для каждого параметра эффективности.

Первичный анализ будет основан на данных наблюдения. Пропущенные значения не будут вноситься с целью представления. Анализ последнего наблюдения, проводимого заблаговременно (ЬОСР), также будет представлен для каждой оценки эффективности. С использованием такого подхода последнее наблюдаемое значение перед пропущенным значением на визите после исходного переносится вперед для внесения пропущенного значения с условием, что доступна по меньшей мере одна оценка после исходного.

Фармакокинетика.

Профиль концентрации в плазме - времени мемантина у педиатрических субъектов с аутистическими расстройствами будет описан с использованием фармакокинетической модели популяции со смешанными эффектами. Фармакокинетический анализ будут проводить с использованием ΝΟΝΜΕΜ® с целью оценки фармакокинетических параметров мемантина.

Нежелательные явления.

Мониторинг нежелательных явлений (НЯ) будет проводиться на всех визитах исследования, кроме скрининга, включая ранее прекращение. НЯ представляет собой неблагоприятные медицинские события у субъекта или субъекта клинического исследования, которому вводили фармацевтический продукт. Нет необходимости, чтобы НЯ имело причинную связь с лечением продуктом.

Следовательно, НЯ представляет собой любой неблагоприятный и непредусмотренный знаковый (например, клинически значимое нарушенное лабораторное значение) симптом или заболевание, временно ассоциированное с применением препарата исследования, расцениваемое как связанное или не связанное с препаратом исследования. Нежелательные явления включают непредвиденные нежелательные явления из-за лечения, серьезные нежелательные явления, нежелательные явления, приводящие к преждевременному прекращению участия в исследовании, и смерти. НЯ, возникающие в течение периода открытого лечения, будут расценены как вызванные лечением НЯ (ТЕАЕ), если не присутствовали до первой дозы препарата исследования или если присутствует до первой дозы препарата исследования, а увеличивается по тяжести после первой дозы препарата исследования.

Количество (процентное отношение) субъектов с ТЕАЕ будет представлено в таблицах по системам организма и предпочтительному сроку. В рамках специфической категории (т.е. специфической системы организма или предпочтительного срока) субъект должен быть подсчитан только один раз, если у субъекта был более чем один сообщаемый случай. Списки будут представлены для всех субъектов с серьезными нежелательными явлениями (СНЯ) и нежелательными явлениями, приводящими к преждевременному завершению участия в исследовании (ΆΌΟ). Список смерти(ей) также будет представлен, если необходимо.

Результаты.

Ожидали, что лечение мемантином продемонстрирует значительное улучшение вторичных конечных точек, т. е. улучшение поведения и симптоматики, по сравнению с субъектами, получавшими плацебо. Такие улучшения могут быть в одном или более из следующего: улучшение контакта глаза-в-глаза, осведомленность об окружающем, навыки вербального общения, ответ на вербальные команды, переносимость небольших изменений в окружении и чувственное восприятие; и уменьшение гиперактивности, агрессии, самоповреждающего поведения и повторяющегося поведения.

Например, ожидают улучшения по диагностическим шкалам, ΆΌΟ8-Ο и ΤΟΝΙ-3, которые оценивают социальное и коммуникативное поведение и невербальный интеллект, соответственно. Подобным образом, ожидают улучшения по шкалам эффективности, таким как шкалы СО1-1, СО1-8, КПРР-ТЛ8, АВС-СУ, РРУТ III и МТ8 по сравнению с плацебо.

Пример 2. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование мемантина для лечения расстройств аутистического спектра.

Главной целью этого исследования является оценка эффективности и безопасности мемантина у педиатрических субъектов с аутизмом.

Дизайн.

Настоящее клиническое исследование будет проводиться как многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование с гибкой дозой в параллельных группах по сравнению мемантина с плацебо у амбулаторных педиатрических субъектов с диагнозом аутизма с использо

- 15 012036 ванием критериев ИЗМИУ, АиБкт П1адпо8Йс ОЬкегтайоп 8сйеби1е (АЭО8) и АиБкт П1адпо8!1с 1птеп!огуКетйеб (АО1-К). Исследование будет состоять из 2 недель одинарного слепого с вводным плацебо лечением с последующими 12 неделями двойного слепого лечения с гибкой дозой. В конце одинарного слепого периода субъекты, соответствующие критериям для этого исследования, будут рандомизированы (1:1) в одну из 2 групп двойного слепого лечения (мемантин или плацебо).

Популяция субъектов и диагностика.

Исследование будет состоять из субъектов от около 5 до около 12 лет, которые соответствуют диагностическим критериям аутизма и которые не имеют задержки развития или имеют только легкую задержку развития.

Не будет допускаться сопутствующих психотропных препаратов или препаратов с психотропным компонентом.

Дозировка.

Мемантин будут вводить перорально в однократной суточной дозе 4 капсулы. Предложенная схема введения представляет собой следующее (хотя ее можно будет менять): для 12-недельного двойного слепого лечения с гибкой дозой начальной дозой будет 3 мг/сутки в течение первых 2 недель двойного слепого лечения. В отсутствие нежелательных явлений, ограничивающих дозу, дозу мемантина будут титровать выше до 6 мг/сутки на 3 неделе, затем до 9 мг/сутки на 4 неделе, затем до 12 мг/сутки на 5 неделе и затем до 18 мг/сутки на 6-12 неделях. Все субъекты должны достичь минимальной дозы 6 мг/сутки в конце 6 недели для возможного продолжения участия в исследовании. Гибкое снижение дозы допустимо до 8 недели, и все варианты лечения останутся фиксированными на максимальной переносимой дозе в 812 недели. Субъекты, которые завершат 12-недельную двойную слепую фазу, будут соответствовать включению в открытое продолжение.

Оценка.

Главными параметрами эффективности, используемыми для обследования субъектов, будут СС1-8 (С11шса1 61оЬа1 Ппрге^юп-ЗетегЦу) и С61-1 (С1шюа1 61оЬа1 1трге551оп-1трготетеп1). Субшкалу С61 по тяжести (СС1-8) оценивают исходно, тогда как шкала СС1-1трготетеп1 (ΟΌΙ-Ι) является чувствительной к оценке изменений от исходного балла тяжести на каждом визите или на определенных обозначенных визитах в течение исследования и в конечной точке. Баллы 0ΌΙ-8 варьируются от «1» (отсутствие заболевания) до «7» (тяжелое заболевание); баллы СС1-1 варьируются от «1» (очень выраженное улучшение) до «7» (очень выраженное ухудшение). 0ΌΙ-8 будут проводить на скрининге (визит 1) для определения соответствия субъекта критериям включения балла 0ΌΙ-8 >4 (умеренное заболевание).

Вторичным параметром эффективности, используемым для оценки субъектов, будет АиБкт Οίηβиокйс ОЬ^егтаБоп 8сйейи1е-6епепс (АИО8).

Вторичным параметром эффективности будет среднее изменение от исходного на 12 неделе общей суммы пунктов, включенных в язык и общение (9 пунктов), а также реципрокные социальные взаимодействия (10 пунктов).

Статистический анализ.

Главным параметром эффективности является процент отвечающих (определяемых как балл 1 или 2) по оценочной шкале ΟΌΙ-Ι на 12 неделе с пользованием подхода последнего наблюдения, проводимого заблаговременно (ЬОСР). Первичный анализ будет основан на Сосй^аи-Маи!е1-Наеи8ζе1 (СМН), регулируемый для центра исследования, для изучения нулевой гипотезы отсутствия различий в балле положительного ответа ΟΌΙ-Ι между двумя группами лечения. Оценки безопасности основаны на популяции безопасности, определяемой как все рандомизированные субъекты, которые получили по меньшей мере одну дозу двойного слепого препарата исследования. Оценки эффективности основаны на популяции БИегИ-Ю-Тгеа! (ΙΤΤ), определяемой как все субъекты в популяции безопасности по меньшей мере с одной оценкой ΟΌΙ-Ι после исходной.

Результаты.

Предполагают, что мемантин будет хорошо переноситься и будет показано, что он эффективен для лечения аутизма по сравнению с плацебо в диапазоне вводимых доз между около 6-18 мг/сутки.

Пример 3. Открытая оценка мемантина для лечения АИНИ.

Главной целью этого исследования было обеспечить предварительные оценки безопасности и переносимости мемантина у педиатрических субъектов с ЛЭНЭ комбинированного типа. Вторичными целями этого исследования было оценить фармакокинетику мемантина в этой популяции субъектов и обеспечить предварительные оценки эффективности действия на основании 8-недельного введения мемантина.

Дизайн.

Настоящее клиническое исследование проводили как открытое, одноцентровое исследование с поиском дозы у амбулаторных субъектов с оценкой мемантина у педиатрических субъектов с диагнозом АИНИ комбинированного типа (критерии ИЗМИУ-ТК™). АИНИ комбинированного типа характеризуется наличием симптоматики существенной невнимательности и гиперактивности/импульсивности.

Настоящее исследование всего включало десять визитов в клинику: скрининг, исходный, ежене

- 16 012036 дельные визиты в конце 1-8 недель и заключительный визит через 1-5 дней после последней дозы препарата исследования. Максимальная продолжительность между завершением скрининга и исходного визитов составит 2 недели. С целью уменьшения нагрузки субъект/родитель визит скрининга может быть завершен в 2 отдельных исследования, часть 1.1 и часть 1.2 в течение 2-недельного периода.

Популяция субъектов.

В исследование было включено шестнадцать (16) амбулаторных субъектов мальчиков или девочек в возрасте 6-12 лет, средний возраст 8 лет с диагнозом ΑΌΗΌ комбинированного типа по критериям ΌδΜ-ΐν-ТК™ на основании клинического обследования и полуструктурированного собеседования, 8сйейи1е Гог АГГесРуе ОщоМегк апб 8с1ихор11геша Гог 8сРоо1-Аде РеФаРгс раРеий-Ргекеи! аир ЫГеРте (К8АО8-РЬ). Исходно субъекты должны иметь общий балл по шкале АНеиРои-Пейсй/НурегасРуйу ЭЕогРег КаРид 8са1е-Ш (ΑΌΗΌ-ΐν-Κ8) версии для родителей 24 и более, баллом С11шса1 61оЬа1 1тргеккюиАОНО-8еуегйу (СС1-АОНО-8) >4 и вербальным интеллектом в диапазоне при отсутствии задержки умственного развития по стандартизованной шкале >70 по РеаЬобу Р1с!иге ^саЬи1а1у Тек!, ТЫгР ЕР1Рои (РРАГ III).

Для кандидатов на психоактивном препарате допускали период отмывки (кроме нейролептиков депо и наркотиков) в течение периода скрининга до 3 недель или 5 полужизней, что короче. Для субъектов на психоактивных препаратах приемлемыми для участия в исследовании были только субъекты с неудовлетворительным терапевтическим ответом.

Субъекты, имеющие любой первичный психиатрический диагноз, иной, чем ΑΌΗΌ комбинированного типа (допустимо оппозиционное вызывающее расстройство) на скрининге, или с анамнезом неврологического заболевания, включая, но не ограничиваясь, эпилептические припадки/эпилепсию (кроме, простых фебрильных судорог), двигательными расстройствами и болезнью Туретта были исключены. Также были исключены, кроме как указано в вышеуказанном параграфе, субъекты, которые получали лечение любым стимулирующим лекарственным средством [включая метилфенидат (Кйа1т®, Соисейа®), атомоксетин (8!гайега®), смешанная соль амфетамина (АРРега11®) или пемолин (Су1ей®)], антидепрессант или транквилизатор, нейролептические препараты или противоэпилептические препараты в течение 1-2 недель визита скрининга.

Сопутствующие препараты, действующие в ЦНС, включая, но не ограничиваясь, аноректики, антихолинергические средства, противосудорожные средства, антидепрессанты, антипсихотические средства, средства от ожирения, хронические противорвотные препараты, ингибиторы холинэстеразы, гормоны и блокаторы гормонов, седативные или снотворные средства или стимуляторы, не будут допущены для включения в настоящее исследование. Другие исключенные сопутствующие препараты включают анестетики, антикоагулянты, хронические антидиаррейные средства, системные противогрибковые средства, антигипертензивные средства, хронические противовоспалительные средства, противоопухолевые средства, противовирусные средства, гиполипидемические средства, миорелаксанты, системные стероиды и хронические вакцины.

Дозировки.

Шестнадцать (16) амбулаторных субъектов с диагнозом АОНЭ комбинированного типа получали лечение мемантином всего в течение 8 недель. Субъектов включали в две группы по 8 субъектов каждая, группа 1 и группа 2. Коррекция дозы допускалась для субъектов, испытывающих нежелательные явления, ограничивающие дозу. Для субъектов 1 группы лечение состояло из 4-недельного периода титрования с исходной дозы 2,4 мг/сутки в начале 0 недели до 4,8 мг/сутки в начале 1 недели, до 7,2 мг/сутки в начале 2 недели до максимальной дозы 10 мг/сутки в начале 3 недели с поддержанием дозы 10 мг/сутки, продолжающимся до конца 8 недели. Для субъектов 2 группы лечение состояло из 4-недельного периода титрования с исходной дозы 4,8 мг/сутки в начале 0 недели до 10 мг/сутки в начале 1 недели, до 14,8 мг/сутки в начале 2 недели, до максимальной дозы 20 мг/сутки в начале 3 недели с поддержанием дозы 20 мг/сутки, продолжающимся до конца 8 недели.

Выданное количество препарата исследования, расписание титрования и поддержки по визитам и неделе для группы 1 и 2 показаны в табл. 1 ниже.

Таблица 1 Титрование и расписание дозы

	Титрование	Поддержание
Визит 2 Конец 0 Недели	Визит 3 Конец 1 Недели	Визит 4 Конец 2 Недели	Визит 5 Конец 3 Недели	Визит 6 Конец 4 Недели	Визит 7 Конец 5 Недели	Визит 8 Конец 6 Недели	Визит 9 Конец 7 Недели
Группа 1	2,4	4,8	7,2	10	10	10	10	10
Группа 2	4,8	10	14,8	20	20	20	20	20

Схема расписания допустимой коррекции дозы представлена в табл. 2.

- 17 012036

Таблица 2

Коррекция титрования и расписания дозирования

	Титрование	Поддержание
Визит 2 Конец 0 Недели	Визит 3 Коней 1 Недели	Визит 4 Конец 2 Недели	Визит 5 Конец 3 Недели	Визит 6 Конец 4 Недели	Визит 7 Конец 5 Недели	Визит 8 Конец 6 Недели	Визит 9 Конец 7 Недели
Группа 1 Максимальная суточная доза	2,4	4,8	7,2	10	10	10	10	10
Группа 1. Допустимо снижение доты?	нет	да	да	да	да	да	да	да
Группа 1. Увеличение дозы после снижения?	—	нет	да	да	да	нет	нет	нет
Группа 2 Максимальная суточная доза	4,8	10	14,8	20	20	20	20	20
Группа 2. Допустимо снижение дозы?	нет	да	да	да	да	да	да	Да
Группа 2. Увеличение дозы после снижения?	™	нет	да	да	да	нет	нет	нет

Исследования и оценки.

Всего исследование имело 10 визитов: скрининг (визит 1), исходный (визит 2; 0 неделя) и визиты 39 (еженедельные визиты в конце 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 8 недель). Визит скрининга может быть проведен как 2 отдельных обследования, часть 1.1 и часть 1.2 в течение 2-недельного скринингового периода. Если необходимо, визиты 2-10 проводили до 3 дней до или после последнего дня недели исследования. Все визиты после визита скрининга были расписаны так, чтобы исходный визит расценивался как 0 временная точка.

Субъекты, которые пропустили 2 последовательных визита, исключались из исследования. «Скринированная популяция» состояла из всех субъектов, которые имели визит скрининга с присвоенным скрининговым номером. «Популяция безопасности» состояла из всех субъектов, которые приняли по меньшей мере одну дозу препарата исследования. «Популяция ΙηΙοηΙίοη-Ιο-ΤΐΌαΙ (ΙΤΤ))» состояла из всех субъектов в популяции безопасности по меньшей мере с одной оценкой эффективности ΑΌΗΌ-ΐν-Κδ или ΟΌΙ-ΑΟΗΩ-δ после исходной. ΑΌΗΌ-ΐν-КБ или ΟΌΙ-ΑΟΗΩ-δ проводили 4 раза для каждого субъекта, один раз на скрининге, один раз исходно, один раз в конце 4 недели и один раз в конце 8 недели. Субъекты, которые не переносили требуемую суточную дозу в течение 0 недели введения, были исключены из исследования с заменой. Субъекты, неспособные переносить минимальную суточную дозу после 1 недели введения, исключались из исследования без замены.

Параметрами эффективности, используемыми для оценки, были ΑΌΗΌ-ΐν-КБ, ΟΌΙ-ΑΟΗΩ-δ. ССР’Г-П, тесты беглости чтения и математики ХУообсоск 1оЬп8оп III и тест Б1гоор, описанные выше.

Основной анализ для каждого параметра эффективности был основан на случаях наблюдения.

- 18 012036

Только субъекты, завершившие обследование, были включены в ОС анализ, недостающие данные не вносили. Анализ последнего наблюдения, проводимого заблаговременно (ЬОСР), также проводили для каждой оценки эффективности. С использованием такого подхода последнее наблюдаемое значение перед недостающими данными на визите после исходного переносили вперед для внесения недостающего значения, с условием, что доступна по меньшей мере одна оценка после исходной. Все субъекты в группе 1 и группе 2 имели по меньшей мере один визит после исходного и были включены в ЬОСР анализ.

Фармакокинетическое исследование.

Образцы плазмы получали на неделях 1 (визит 3), 2 (визит 4), 3 (визит 5), 4 (визит 6) и 5 (визит 7) или при раннем прекращении в любое время после введения. Для недель 1, 2, 3 и 4 образцы РК должны быть получены в течение следующих временных рамок: исходно (0 часов), >0-2 ч, >2-4 ч и 4-8 ч; в 5 неделю образцы РК можно получать в любое время между >0-8 ч. Перед получением исходного забора крови субъект не должен принимать утреннюю дозу препарата исследования до прибытия в центр исследования для утреннего визита и забора исходного образца.

Фармакокинетический анализ проводили с использованием ЫОНМЕМ® с целью оценки фармакокинетических параметров мемантина.

Нежелательные явления.

Мониторинг нежелательных явлений (НЯ) проводили на всех визитах исследования кроме скрининга, включая ранее прекращение. НЯ представляет собой любое неожиданное медицинское событие у субъекта или субъекта клинического исследования, получавшего фармацевтический продукт. Нет необходимости, чтобы НЯ имел причинную связь с лечением продуктом.

Следовательно, НЯ представляет собой любой неблагоприятный и непредусмотренный объективный (например, клинически значимые ненормальные лабораторные параметры) признак, или заболевание, временно ассоциированное с использованием препарата исследования, расцениваемое как связанное или нет с препаратом исследования. Нежелательные явления включают непредвиденные нежелательные явления лечения, серьезные нежелательные явления, нежелательные явления, приводящие к преждевременному прекращению участия в исследовании и смерти. НЯ, возникающее в течение периода открытого лечения, расценивают как непредвиденное НЯ лечения (ТЕАЕ), если оно не присутствовало перед первой дозой препарата исследования или если оно присутствовало перед первой дозой препарата исследования, но усилилось по тяжести после первой дозы препарата исследования.

Количество (процент) субъектов с ТЕАЕ заносили в таблицу по системам организма и предпочтительному сроку. В рамках специфической категории (т.е. специфической системы организма или предпочтительного срока) субъекта считали только один раз, если субъект имел более чем одно сообщаемое событие. Списки были представлены для всех субъектов с серьезными нежелательными явлениями (СНЯ) и нежелательными явлениями, приводящими к преждевременному завершению участия в исследовании (АОО). Списки смерти(ей) были представлены, если применимо.

Результаты.

Мемантин продемонстрировал улучшение поведения и симптоматики ΑΌΗΌ комбинированного типа для субъектов в группе 2, таким образом, являясь эффективным лечением ΑΌΗΌ комбинированного типа. Так как мемантин не является стимулятором, как обычные препараты для лечения ΑΌΗΌ, которые являются обозначенными учетными препаратами, не существует возможности лекарственного злоупотребления.

Распределение субъектов.

Все 8 субъектов в группе 1 прекратили участие до 8 недели; 7 из-за недостаточной терапевтической эффективности, 5 из которых завершили участие в исследовании в течение 1-4 недель, и 1 отозвал согласие на участие в исследовании. В группе 2 4 субъекта завершили исследование, 3 прекратили участие изза недостаточной терапевтической эффективности, 1 из которых прекратил участие в течение 1-4 недель, и 1 был потерян для наблюдения. Все 16 субъектов завершили по меньшей мере одно обследование эффективности после исходного и были включены в популяцию ГТТ.

Средняя продолжительность лечения составила 29 дней в группе 1 со средней суточной дозой 5,6 мг/сутки. Средняя продолжительность лечения составила 42,25 дней в группе 2 со средней суточной дозой 13,5 мг/сутки. За исключением 2 субъектов в группе 2 (флаконы с препаратом не были возвращены), все субъекты имели комплайнс более 75%.

Параметры эффективности.

ΑΌΗΌ-Γν-Κδ. Эффективности оценивали с использованием ΑΌΗΌ-Γν-Κδ. Баллы по визитам и изменения от исходного к 8 неделе для групп 1 и 2 на основании анализов ОС и ЬОСР представлены в табл. 3 и табл. 4 далее соответственно. К концу 8 недель субъекты, получавшие мемантин в группе 2, показали улучшение по ΑΌΗΌ-Γν-Κδ по ОС анализу.

- 19 012036

Таблица 3

Изменения от исходного по параметрам АОНО-ГУ-КЗ: среднее ± 8Ό Популяция ГТТ, ОС

Параметр	Когорта	Исходно	4 Неделя	Изменение от исходного	8 Неделя	Изменение от исходного
ΑϋΗϋ-ΐν-	1	4 4, 6 ±7,50	42,8 ±8, 33	-3, 5 ±2, 38	— — —	----
2	41, 9 ±4,64	29,5 ±13,32	-11 ±59,65	22, 3 ±8, 66	-16,5 ±8, 19

Таблица 4 Изменения от исходного к 4 неделе и 8 неделе по АОНО-ГУ-КЗ:

среднее ± 8Ό Популяция ГТТ, ЬОСЕ

Параметр	Когорта	Исходно	4 Неделя	Изменение	8 Неделя	Изменение от исходного
АПНО-IV-	1	44,6	42, 8	-3,3	40, 9	-3, 8
ΚΞ		±7, 50	±8,33	±1, 97	±8,53	+2,31
	2	41, 9 ±7, 50	31,3 ±13,05	-10, 9 ±8, 97	32,9 +12,76	-9 +10,00

ССГ-АОНО-З. В ОС анализе группе 2 (для субъектов, которые завершили обследование) 75% субъектов были расценены как погранично или заметно больны по сравнению с 100% расцененными больными умеренно или существенно исходно (как показано исходным баллом 4-5 на вертикальной оси фиг. 3 и 4). В конце 8 недель распределение баллов в ОС анализе для групп 1 и 2 исходно, на 4 неделе и 8 неделе представлено на фиг. 3 и 4.

Распределение баллов в ЬОСЕ анализе для групп 1 и 2 исходно, через 4 недели и 8 недель представлены на фиг. 1 и 2. Как указано выше, все субъекты выпали до завершения исследования из-за отсутствия эффективности в группе 1. Однако так как все завершили по меньшей мере одно обследование после исходного, они были включены в ЬОСЕ анализ.

Подобным образом ЬОСЕ анализ для группы 2 включает 4 субъектов, которые не завершили исследование, так как каждый из них имел по меньшей мере одно обследование после исходного. В добавление к 4 субъектам, которые завершили исследование в группе 2, еще два субъекта достигли максимальной суточной дозы 20 мг/сутки.

Заключение.

Мемантин был безопасным и хорошо переносимым у субъектов с ΛΩΗΩ. Кроме того, через 8 недель лечения наблюдали улучшение двух параметров эффективности, указывающее, что мемантин обладает пользой в лечении АЭНЭ у 25% субъектов, завершивших исследование.

Настоящее изобретение не должно ограничиваться рамками специфических вариантов осуществления изобретения, рассмотренных в настоящем описании. Действительно, различные модификации изобретения в добавление к описанным в настоящем патенте будут очевидны для специалиста в области техники из вышеуказанного описания и приложенных чертежей. Такие модификации предназначены для включения в область приложенной формулы изобретения.

Кроме того, необходимо понимать, что все значения являются приблизительными и представлены для описания.

Патенты, патентные заявки, публикации, описания продуктов и протоколы цитируются на всем протяжении настоящего патента, описание которых включено в настоящее описание в виде ссылки полностью для любых целей.

Claims (13)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Способ лечения субъекта с диагнозом расстройства поведения детского возраста, выбранного из тревожных расстройств, гиперактивного расстройства с дефицитом внимания комбинированного типа, биполярного расстройства, депрессии, расстройств с разрушающим поведением, дислексии, синдрома хрупкой Х-хромосомы, необучаемости, обсессивно-компульсивного расстройства (ОСО), оппозиционновызывающего расстройства, реактивного фиксационного расстройства и тревожного расстройства, вызванного разлукой, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества мемантина или его фармацевтически приемлемой соли.
2. 2. Способ по п.1, где расстройством является гиперактивное расстройство с дефицитом внимания комбинированного типа.
3. 3. Способ по п.1, где субъект имеет возраст от 5 до 17 лет.
4. 4. Способ по п.1, где субъект имеет возраст от 6 до 12 лет.
5. 5. Способ по п.2, где субъектом является взрослый.
6. 6. Способ по п.1, где мемантин или его фармацевтически приемлемую соль вводят в дозировке от около 1,25 до около 100 мг/сутки.

   - 20 012036
7. 7. Способ по п.6, где мемантин или его фармацевтически приемлемую соль вводят в дозировке от около 5 до около 40 мг/сутки.
8. 8. Способ по п.6, где мемантин или его фармацевтически приемлемую соль вводят в дозировке от около 10 до около 20 мг/сутки.
9. 9. Способ по п.1, где мемантин вводят один или два раза в сутки.
10. 10. Способ по п.1, где мемантин вводят один раз в сутки в виде композиции модифицированного высвобождения.
11. 11. Способ по п.1, где мемантин вводят в виде ароматизированной оральной жидкой композиции.
12. 12. Способ по п.1, где лечение включает улучшение одного или более из контакта «глаза в глаза», информированности об окружающем, навыков вербального общения, ответа на вербальные команды, невнимательности, гиперактивности, импульсивности, агрессии, самоповреждающего поведения, переносимости небольших изменений в повседневной жизни, повторяющегося поведения или сенсорного восприятия.
13. 13. Способ по п.1, где мемантин вводят в комбинации с другим агентом, назначенным для лечения гиперактивного расстройства с дефицитом внимания комбинированного типа, за исключением агента, который является аналогом САВА.