KR20070046185A

KR20070046185A - 소아 행동장애의 치료를 위한 메만틴

Info

Publication number: KR20070046185A
Application number: KR1020077006537A
Authority: KR
Inventors: 제프리 조나스; 프라디프 케이. 바너지; 산디프 굽타; 알리슨 만; 한스-외르크 뫼비우스
Original assignee: 메르츠 파마 게엠베하 운트 코. 카가아
Priority date: 2004-09-23
Filing date: 2005-09-23
Publication date: 2007-05-02
Also published as: EA012036B1; US20100081723A1; EA200700708A1; CN101374525A; AU2005286672A1; AR052643A1; NO20072035L; AU2005286672B2; EP1799224A1; WO2006034465A1; WO2006034465A8; IL182105A0; US20060079582A1; TW200626160A; ZA200702130B; BRPI0515560A; MX2007003267A; JP2008514620A; CA2578953A1

Abstract

본 발명은 유효량의 메만틴을 투여함으로써 자폐 스펙트럼 장애 또는 복합형 주의력-결핍/과잉행동장애 (ADHD)와 같은 소아 행동장애로 진단된 개체를 치료하는 방법을 제공한다.

메만틴, 소아 행동장애, 자폐 스펙트럼 장애, 복합형 주의력-결핍/과잉행동장애

Description

소아 행동장애의 치료를 위한 메만틴 {MEMANTINE FOR THE TREATMENT OF CHILDHOOD BEHAVIORAL DISORDERS}

본 출원은 본 명세서에 온전히 참고로 포함되어 있는 2004년 9월 23일자 출원된 미국 가특허출원 제 60/612,600 호를 우선권으로 주장한다.

본 발명은 유효량의 메만틴 (memantine)을 투여함으로써 자폐 스펙트럼 장애 또는 복합적 주의력-결핍/과잉행동장애 (ADHD)와 같은 소아 행동장애로 진단된 개체를 치료하는 방법을 제공한다.

소아 질환

소아 행동장애의 스펙트럼에는 불안장애, 아스퍼거 증후군 (Asperger's syndrome), ADHD, 자폐 스펙트럼 장애, 자폐증, 양극성 장애, 소아 붕괴성 장애, 우울증, 파괴적 행동장애, 난독증, 취약 X 증후군, 학습장애, 강박장애 (OCD), 적대적 반항장애, 전반적 발달장애, 반응성 애착장애, 레트 증후군 (Rett syndrome), 이별 불안장애, 및 투렛 증후군 (Tourette's syndrome)과 같은 정신건강의 문제가 포함된다. 이들 소아 질환들은 소아의 정상적인 발달 및 기능을 저해한다. 미국에서 10 명의 소아 및 청년 중의 1 명은 어느 정도의 손상을 야기하기에 충분히 심 각한 정신적인 질병을 앓고 있다. 그러나, 어떤 소정의 년도에도 이들 소아 5 명 중의 1 명 미만만이 필요한 치료를 받는 것으로 판단된다.

자폐 스펙트럼 장애 및 ADHD가 소아의 가장 통상적으로 진단되는 두가지의 신경행동장애이다. 자폐 스펙트럼 장애는 일반적으로 의사 소통하고, 다른 사람과의 관계를 형성하고, 환경에 대해 적절히 반응하는 개인의 능력에 영향을 미치는 뇌 질환으로 간주된다. 이들은 세가지의 핵심적인 증상의 셋트, 즉 사회적 상호관계, 의사소통 및 행동과 동작 (이것은 사실상 종종 구속적, 반복적 및/또는 상동적 (stereotyped)임)에서의 질적 손상을 특징으로 한다 (Tidmarch et al., Can. J. Psychiatry 2003; 48: 517-525). ADHD는 다양한 정도의 부주의 및/또는 과잉행동-충동성을 특징으로 하는 임상적으로 이질적인 질환이다. 일부의 경우에, ADHD는 가족적인 요소를 갖는다. 문헌 (Diagnostics and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition text revision; DSM-IV-TR™-American Psychiatric Association (2000), Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition text revision. Washington, DC: American Psychiatric Association)에서 정의된 바와 같은 세가지의 주요 임상적 형태는 i) 현저하게 부주의한 형태; ii) 현저하게 과잉행동-충동적인 형태; 및 iii) 복합적인 형태 (부주의 및 과잉행동-충동성 둘 다의 유의적인 증상을 가짐)이다. 복합적인 형태가 가장 통상적인 서브그룹이며 (50％ 내지 75％), 그 다음이 부주의적인 형태 (20％ 내지 30％) 및 과잉행동-충동적 형태 (15％ 미만)이다 (Wilens et al., Annu. Rev. Med. 2002; 53: 113-131). 증상은 종종 학원, 가정 또는 사회적 기능을 방해할 수 있다. 소 아 ADHD의 약 30-50％가 성인기까지 존속하는 것으로 보고되었다 (Barberesi et al., Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 2002; 156: 217-224; Kordon et al., Psychother. Psychosom. Psychol. 2004 Mar; 54(3-4):124-36).

자폐 스펙트럼 장애

자폐 스펙트럼 장애는 자폐증, 아스퍼거 증후군, 전반적 발달장애 및 소아 붕괴성 장애를 포함한다. 최근의 연구는 가장 통상적인 자폐장애인 자폐증의 유병률이 약 2.5/10,000 내지 30.8/10,000의 범위 내에서 일어나며, 중앙 추정치는 10/10,000인 것으로 추정하였다. 비록 이유는 불명확하지만, 자폐증의 유병률은 시간이 경과함에 따라서 증가한다는 증거가 있으며; 30년 전보다는 3 내지 4배 더 높다 (Fombonne, JAMA 2003; 289: 87-89). 자폐증이 있는 일부의 개체는 비교적 높은 기능성이 있으며, 말하기와 지능은 온전하다. 다른 경우는 정신적으로 박약하거나, 말을 하지 못하거나, 심각한 언어지연을 갖는다. 일부의 경우에, 자폐증은 이들을 배타적이며 폐쇄적으로 보이게 만들며; 다른 경우는 반복적인 행동 및 고정된 패턴의 사고에 빠져드는 것으로 보인다.

자폐 스펙트럼 장애는 소아가 사회적 발달, 언어 기술 및 감각증상과 연관된 정상적인 소아 발육의 전형적인 패턴 및 행동을 나타내는 데 실패한 경우에 영아기에서부터 처음 3세까지에서 명확해 진다. 자폐 스펙트럼 장애로 진단된 소아는 열등하거나 제한된 사회적 관계, 불충분하게 발달된 의사소통 기술을 나타내며, 반복적인 행동, 흥미 및 활동성을 나타내고, 그들의 환경에서 일관성을 요구한다. 일부는 소리, 접촉, 시각 또는 후각에 대해서 고통스럽게 과민하다. 자폐 스펙트럼 장애는 또한 헤드뱅잉 (head banging), 모발 당김 및 깨무는 버릇과 같은 자기-손상성 행동과 연관될 수도 있다.

일반적으로, 자폐 스펙트럼 장애는 임신 및 조기 소아발육 시 비정상적인 뇌 발달에 의해서 야기되는 것으로 믿어진다. 증거들은 자폐증인 경우의 사회적 인식 및 의사소통에서의 결손이 편도체, 해마, 및 관련된 변연 및 피질 구조 (Tuchman, Neurol. Clin. 2003; 21(4):915-32, viii), 및 소뇌와 뇌간 (Keller et al., Mol. Neurobiol. 2003; 28(1):1-22)의 기능부전과 관련될 수 있음을 시사한다.

자폐 스펙트럼 장애는 유전적인 것으로 보이지만, 유전되는 표현형의 종류 및 정도는 아직 알려지지 않았다. 최근의 데이타는 자폐증 감수성 유전자가 있음을 시사하지만, 어떤 것도 인과관계와 직접적으로 관련되지는 않았다 (Buxbaum et al., Mol. Psychiatry. Mol. Psychiatry. 2004; 9(2):144-50; Bacchelli et al., Mol. Psychiatry. 2003; 8(11):916-24).

신경전달물질 시스템, 특히 세로토닌작동성 뿐만 아니라 콜린작동성 및 GABA작동성 시스템에서의 결함이 또한 자폐 스펙트럼 장애에서 역할을 나타내는 것으로 연구되고 있다. 지난 수년간, 호르바스 (Horvath) 등에 의한 임상적 관찰결과는 세크레틴 및 그의 수용체에서의 결함이 자폐증에서 역할을 담당하는 것으로 가정하였다 (J. Assoc. Acad. Minor. Physicians 1998; 9: 9). 그러나, 자폐증의 잠재적 치료를 위해서 리플리젠 (RepliGen)에 의해서 개발된 천연 인간 호르몬 세크레틴의 합성적 형태는 위약에 비해 자폐성 행동에서 유의적인 개선을 나타내지 못하였다 (Sponheim, Acta. Paediatr. 2002; 91(5): 540-5).

자폐증의 핵심적 증상, 즉 의사소통에 대한 심각한 사회적 손상 및 불능을 치료하는데 성공적이었던 약물학적 치료방법은 존재하지 않는다. 현재, 자폐증 또는 자폐증의 핵심적 증상을 치료하도록 특별히 지시된 FDA (Food and Drug Administration)-승인된 약물은 없다. 현재의 약물요법은 도파민작동성, 세로토닌작동성 및 오피에이트 시스템에 대해서 활성인 것에 집중되고 있다 (Baghdadli et al., Encephale. 2002; 28: 248-540). 다수의 약물 클래스 (항정신병제, 항우울제 및 항간질약을 포함)가 다양한 효과를 가지고 자폐 환자에게서 사용되어 왔다. 더 새로운 항정신병제, 정신자극제, 전시냅스 노르아드레날린작동성 차단제 (클로니딘 및 구안파신) 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI)는 감정적 불안정성, 자극과민성, 과잉행동, 및 부주의, 공격성, 자해 및 상동증의 손상성인 병발하는 증상을 감소시키는 것으로 나타났다. 예를 들어, 메틸페니데이트 (리탈린 (Ritalin^®)) 및 암페타민과 같은 자극제가 종종 어린 소아에게 처방되는 반면에, 전형적 및 비정형적인 항정신병제는 성인에게 사용된다.

파괴적/자극과민성 및 자해 행동의 경우에는 리튬, 펜플루오라민, 날트렉손 및 그 밖의 다른 오피에이트 차단제, 세로토닌 재흡수 억제제, 베타-차단제, 할로페리돌 및 리스페리돈이 사용되었다. 반복적인 운동활동 및 상동적 운동의 경우에는 강박장애를 치료하기 위해서 일반적으로 사용된 약물이 처방된다. 이들에는 SSRI 및 전형적인 항정신병제인 클로미프라민, 및 리스페리돈이 포함된다. 자폐증과 연관된 불안증의 경우에는 병발하는 정신지체를 갖는 환자에게 잠재적으로 도움 이 되는 것으로서 벤조디아제핀과 함께 플루복사민 및 부스피론과 같은 SSRI가 일반적으로 처방된다 (간략한 검토에 대한 참조: Lindsay et al., Pediatr. Ann. 2003; 32(10): 671-6 및 Stigler et al., Exp. Rev. Neurotherapeutics 2002; 2(4): 499-510).

보존적 행동과 같은 표적화된 행동에 대하여 플루복사민, 플루옥세틴 및 세르트랄린과 같은 SSRI에 의한 자폐 스펙트럼 장애의 치료에 대해서 보고된 진전에도 불구하고 현재 처방되는 약제 (예를 들어, SSRI 및 상기 열거된 약물)는 일차적 증상을 개선시키지 못하였으며, 현저한 유해 효과를 가질 수 있다. 수반되는 유해 효과에는 안절부절함, 과잉행동, 초조, 불면증 및 식욕 감소가 포함된다. 유사하게, 이들 약물처리는 일반적으로 부작용으로 인하여 견딜 수 없게 될 수 있는 약 20 내지 80 ㎎/일의 고용량에서 효과적이다. 예를 들어, 리스페리돈 치료는 체중 증가, 식욕 증가, 피로, 졸음, 진전 및 침흘림과 연관된다.

자폐 스펙트럼 장애와 연관된 사회성 및 의사소통 결함의 약물치료-무반응성 상태는 자폐 스펙트럼 장애의 아직 미확인된 신경화학적 기초, 및 사회성 및 의사소통 행동의 병태생리학에서 신경전달물질 시스템 (도파민, 노르아드레날린 및 세로토닌)의 연루의 결여에 기인하는 것 같다 (Buitelaar, Novartis Found. Symp. 2003; 251:235-44).

가능한 결함이 있는 전두엽을 나타내는 전술한 최근의 연구에도 불구하고, 자폐성 개체에서 콜린작동성 수용체에서의 결함은 자폐증에 대해서 도네페질과 같은 콜린에스테라제 억제제를 사용하고자 하는 시도를 유도하였다 (Perry et al., Am. J. Psychiatry. 2001; 158(7): 1058-661; 및 Hardan et al., J. Child. Adolesc. Psychopharmacol. 2002; 12(3): 237-4). 그 밖의 다른 콜린에스테라제 억제제에는 갈란타민 및 리바스타그민이 포함된다. 콜린작동성 뉴론의 파괴는 또한 글루타메이트 수용체, 특히 NMDA 서브타입의 과도한 활성화에 기인하였다 (Li et al., J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1997; 56(8): 901-11).

자폐증에서 글루타메이트 수준은 증가할 수 있으며, 신경 네트워크를 손상시키는 흥분독성 과정의 일부분으로서 글루타메이트 수용체가 상향-조절되고, 이 손상은 다시 자폐증의 핵심 증상 중의 일부분에 기여할 수 있다. 전두, 두정 및 소뇌 피질에서 Bcl-2 및 P-53 (세포소멸의 마커인 단백질)의 수준의 변화 (Araghi-Niknam et al., Cell. Mol. Neurolol. 2003; 23: 945-52), 및 자폐성 대상의 뇌에서 세포 레이어링 (layering)을 책임지는 글리코프로테인인 소뇌 단백질 릴린 (Reelin)의 감소는세포소멸 기전이 질병 과정에서 역할을 담당할 수 있음을 시사한다. 또한, 흥분성 아미노산은 자폐증이 있는 개체에서 증가된다는 증거가 있다. 글루타메이트 수준은 자폐성 환자의 혈액 및 혈소판에서 증가한다 (Alred et al., J. Autism Dev. Disord. 2003; 33: 93-97; Moreno-Fuenmayor et al., Invest. Clin. 1996; 37: 113-128). 글루타메이트를 감마 아미노부티르산 (GABA)로 전환시키는데 관여하는 효소인 글루탐산 데카복실라제는 자폐성 두정 및 소뇌 피질에서 결핍되어 있으며, 이들 뇌 부분에서 과잉의 글루타메이트를 야기할 수 있다. 글루타메이트의 증가는 또한, 자폐 스펙트럼의 일부분으로 분류되는 장애인 레트 장애가 있는 환자의 뇌척수액에서도 확인되었다 (Riikonene, J. Child. Neurol. 2003; 18: 693-697).

주의력-결핍/과잉행동장애

카테콜아민 신경전달물질의 불균형이 주의력-결핍/과잉행동장애 (ADHD)의 병태생리학에 연관된다. 특히 도파민은 ADHD에서 주된 역할을 하는 것으로 믿어진다. 소견에는 카테콜아민-풍부 전두-피질하 시스템의 활동저하, 선조체 도파민 트랜스포터 (striatal dopamine transporter; DAT) 수준의 증가 (Dougherty et al., Lancet 1999; 354: 2132-2133; Cheon et al., Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2003; 30: 306-311), ADHD와 DAT 유전자 사이의 회합 (Cook et al., Am. J. Med. Gen. 1995; 56: 993-998), 및 ADHD와 D4 수용체 유전자 (DRD4) 사이의 회합 (Faraone et al., Am. J. Psychiatry 1999; 156: 768-770; Benjamin et al., Nat. Genet. 1996; 12: 81-84)이 포함된다.

ADHD에 사용하는 것으로 라벨을 붙인 현재 통용되는 모든 U.S. 약물들은 CNS 카테콜아민 수준을 변조시키는 것으로 지시되어 있다. 한가지 (아토목세틴 HCl, 상품명: 스트라테라 (Straterra^®))를 제외하고, 이들은 자극제 약물 부류에 속한다 (즉, 메틸페니데이트, 페몰린 및 덱스트로암페타민). 자극제는 뉴론에서 전시냅스성 모노아민 재흡수를 차단함으로써 도파민 (노르에피네프린 및 세로토닌)의 시냅스 수준을 증가시킨다. ADHD 환자의 약 30％는 주어진 약물에 대해 반응하는 데 실패하였으며, 상이한 자극제에 대해서 차등적인 반응을 나타내는 명백한 증거는 없다 (Wilens et al., J. Am. Acad. Child. Adolesc. Psychiatry 1996; 35: 409- 432). 자극제에 의한 치료가 ADHD 환자에게서 미래의 물질남용의 위험을 감소시킬 수 있음을 시사하는 최근의 연구에도 불구하고 (Biederman et al., J. Clin. Psychiatry. 2003; 64 Suppl 11:3-8), 자극제는 남용의 잠재성이 있는 약물로 간주되며, 그 자체로는 연방법 하 DEA에 의해서 규제물질로 분류되고 지정된다 (예를 들어, 메틸페니데이트, 덱스트로암페타민 - II급 지정 [고남용 잠재성]; 페몰린 - IV급 지정 [저남용 잠재성]). 따라서, 추가의 안전하고, 효과적이며 비흥분성인 약물학적 옵션의 개발이 ADHD 집단에게 큰 임상적 이점이 될 수 있을 것이다.

연구의 몇가지 라인은 글루타메이트 및 NMDA 수용체 활성이 ADHD의 병태생리학에서 역할을 담당할 수 있음을 시사한다. ADHD가 있는 소아과 환자의 전전두엽 피질 및 선조체에서 글루타메이트의 수준은 상승하며, 약물 치료 후에 정상으로 복귀한다 (Carey et al., Clin. Neuropharmacol. 2003; 26: 218-221). ADHD의 유전적 랫트 모델인 특발성 고혈압 랫트 (SHR)에서, 전전두엽 피질은 글루타메이트 수용체의 AMPA 서브타입의 증가된 기능적 활성을 나타내었다 (Russell et al., Metab. Brain Dis. 2001; 16: 143-149). NMDA 수용체 활성이 이들 랫트에서 연구되지는 않았지만, 증진된 AMPA 수용체 기능은 NMDA 수용체 활성을 증가시킨다는 증거가 있다. 해마 CA1 부분에서 도파민 D4 수용체의 활성화는 혈소판-유도된 성장인자 β (PDGF-β) 수용체의 활성화를 통해서 NMDA 수용체 기능을 선택적으로 감소시킬 수 있다. 변연 및 피질 뇌 부분에서 NMDA 수용체 및 도파민 D4 수용체의 국소적 분포는 유사하기 때문에, 두방향으로 작용하는 상호 신호전달 관계가 존재한다. 즉, NMDA 수용체 길항작용은 도파민 D4 수용체-매개된 신호전달의 증가를 매 개하는 것 같다.

미국 특허 제 4,994,467 호는 케타민 및 덱스트로메토르판으로 이루어진 군으로부터 선택된 N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 길항제의 유효량을 투여함으로써 소아에서 자폐증을 치료하는 방법을 기술하고 있다. 미국 특허 제 6,362,226 호에는 N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 길항제를 투여하는 것을 포함하여 환자에게서 자폐증을 치료하는 방법이 기술되어 있다. 더욱 특히, 미국 특허 제 6,362,226 호 특허는 N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 길항제가 덱스트로메토르판을 포함하는 치료방법을 구체화하고 있다. 그러나, 미국 특허 제 6,362,226 호 특허 및 미국 특허 제 4,994,467 호 특허 어디에서도 자폐증의 치료를 위한 1-아미노-알킬사이클로헥산 (즉, 메만틴)의 사용을 기술하지는 않았다. 미국 특허 제 5,614,560 호는 메만틴을 포함하는 아미노아다만탄을 사용하여 비-허혈성 NMDA 수용체-매개된 뉴론 변성을 감소시키는 방법을 기술하고 있다. 미국 특허 제 5,614,560 호는 자폐 스펙트럼 장애 또는 ADHD의 치료방법을 기술하고 있지 않다. 마지막으로, 공개 출원 WO 03/061656 호는 GABA 동족체 및 메만틴을 포함한 비독성 NMDA 수용체 길항제의 병용요법을 사용하여 CNS 질환을 치료하는 방법을 기술하고 있다. 공개 출원 WO 03/061656 호 출원은 단일요법으로 메만틴의 사용은 기술하지 않았다.

메만틴

1-아미노아다만탄 (아만타딘)은 자폐성 소아에서의 소규모 이중-맹검 위약-조절된 시험에서 과잉행동 및 자극과민성의 척도에서 통계학적으로 유의적인 개선을 제공한 것으로 나타났다 (King et al., J. Am. Acad. Child. Adolesc. Psychiatry 2001; 40; 658-65). 자폐증을 콜린작동성 경로에서의 결함과 연결시키는 상술한 바와 같은 최근의 연구에 비추어, 본 발명자들은 알츠하이머병 (및 파킨슨병 및 그 밖의 다른 신경학적 질병)의 치료에 효과적인 NMDA 글루타메이트 수용체 길항제인 메만틴이 자폐증, ADHD 및 그 밖의 다른 자폐 스펙트럼 장애를 치료하는데 효과적일 수 있다는 가설을 세웠다.

예를 들어, 미국 특허 제 4,122,193 호; 제 4,273,774 호; 및 제 5,061,703 호에 기술된 메만틴 (1-아미노-3,5-디메틸 아다만탄)은 수용체에 대하여 낮은 정도 내지 중등도의 친화성 및 강력한 전압 의존성 및 빠른 차단/차단해제 동력학을 갖는 전신적으로 활성인 비경쟁적 NMDA 수용체 길항제이다. 메만틴 하이드로클로라이드는 현재 미국 및 전세계 42 개의 국가에서 이용할 수 있다. 이것은 20 ㎎/일 (5-10 ㎎ BID) 이하의 용량으로 미국에서 중등도 내지 중증의 알츠하이머병 (AD)을 치료하는데 승인되었다. 메만틴 (상품명: 나멘다 (Namenda^®))의 승인은 미국에서 수행된 2 가지의 무작위화된 이중-맹검 위약-조절 임상시험의 결과를 기초로 하였다. 알츠하이머 형태의 중등도 내지 중증의 치매 (각각 MMSE 5-14 및 3-14)가 있는 50 내지 93 세의 외래환자를 사용하여 수행된 이들 시험은 인식, 기능 및 포괄적 평가에서 유의적인 개선을 나타내었다 (Tariot et al., JAMA 2004; 291: 317-324; Reisberg et al., N. Engl. J. Med. 2003; 348: 1333-1341). 세번째의 무작위화된 이중-맹검 위약-조절시험 (9403)은 다소 중증 내지는 중증의 알츠하이머병 또는 혈관성 치매 (MMSE <10)가 있는 라트비아 요양소 (Latvian nursing home)의 환자에게서 수행되었으며, 위약에 대비하여 메만틴의 경우에 간호 의존성 및 포괄적 변화에서 유의적인 개선을 나타내었다 (Winblad et al., Int. J. Geriatr. Psychiatry 1999; 14: 135-46).

성인에게서의 약력학적 시험은 메만틴이 경구 투여한 후에 100％ 생체이용이 가능하며, 최소의 대사가 일어나고, 60 내지 80시간의 말기 소실 반감기를 나타낸다 (투약량의 57％ 내지 82％ 또는 그 이상이 뇨에서 그대로 배설된다). 이것은 0.52의 CSF/혈청비로 혈액뇌장벽을 빠르게 가로지른다. 메만틴은 시험관내에서 사이토크롬 P-450 (CYP 450) 동위효소를 억제하지 않아서 이들 효소에 의해서 대사된 약물과의 약력학적 상호작용은 예상되지 않는다. 그의 약력학적 프로필은 식품, 성별 또는 연령에 의해서 영향을 받지 않는다. 신장청소율은 pH 의존성 세뇨관 재흡수에 의해서 조절되는 능동적 세뇨관 분비를 포함한다.

메만틴은 다양한 신경변성 질환 (예를 들어, 치매, 신경병증성 통증, 강직 및 파킨슨병)을 수반하는 27 회의 임상 실험에서 2297 명의 환자에게서 허용되는 안전성 및 내성을 나타내었다. 임상 실험에서 관찰된 가장 통상적인 유해 현상은 졸음, 두통, 변비, 및 혼란이었으나, 이들조차도 비교적 드물다.

메만틴을 사용하여 수행된 자폐증 또는 ADHD 집단에서의 공개된 임상시험은 없다. 그러나, 비경쟁적 NMDA 수용체 길항제 아만타딘은 다른 행동 장애를 갖는 소아에서 활성을 나타내었다. 자폐성 소아에서의 소규모 이중-맹검 위약-조절시험에서 아만타딘은 과잉행동 및 자극과민성의 척도에서 통계학적으로 유의적인 개선을 제공하였다. 과운동성 소아 (Mattes, Psychopharmacol. Bull. 1980; 16: 67- 69) 및 주의력-결핍장애 (ADD)를 갖는 소아 (Masters et al., J Am. Acad. Child. Adilesc. Psychiatry 1997; 36: 301)에서의 바람직한 효과에 대한 추가의 보고가 있다.

따라서, 임상적 경험 및 실험적 증거를 기초로 하여, NMDA 수용체 길항제 메만틴은 자폐 스펙트럼 장애 및 복합형 ADHD 둘 다에 대한 효과적인 치료방법이 될 수 있는 것으로 가설을 세웠다. NMDA 수용체 활성을 메만틴에 의해서 감소시킴으로써 D4 수용체 신호전달/활성은 변형될 수 있으며, ADHD에서 유익한 효과를 유도하였다. 그러나, DSM-IV-TR에 따르면 복합형 ADHD는 부주의 증상의 우월성 또는 과잉행동-충동성의 증상의 우월성을 기초로 하여 과잉행동 (주로 활동항진성) 및 ADD (주로 부주의함)와는 상이한 것이다. 더구나, 자폐 스펙트럼 장애를 갖는 소아과 환자에게 일반적으로 처방되는 통상적인 항정신병제 약물 및 SSRI는 성인에게서 처방되는 것과 유사한 용량을 필요로 하여 심각한 유해반응의 높은 발생율을 야기한다는 사실에 비추어, 본 기술분야에서는 더 작은 용량으로 투여될 수 있거나, 더 적은 유해 효과를 나타내는 약물요법에 대한 필요성이 있다.

도 1. 도 1은 코호트 (cohort) 1을 위한 ITT 집단에서 기준선, 제4주 및 제8주의 LOCF 분석에서 스코어 분포를 나타낸 것이다.

도 2. 도 2는 코호트 2를 위한 ITT 집단에서 기준선, 제4주 및 제8주의 LOCF 분석에서 스코어 분포를 나타낸 것이다.

도 3. 도 3은 코호트 1을 위한 ITT 집단에서 기준선, 제4주 및 제8주의 OC 분석에서 스코어 분포를 나타낸 것이다.

도 4. 도 4는 코호트 2를 위한 ITT 집단에서 기준선, 제4주 및 제8주의 OC 분석에서 스코어 분포를 나타낸 것이다.

발명의 요약

본 발명은 치료가 필요한 개체에게 유효량의 메만틴을 투여함으로써 자폐 스펙트럼 장애 또는 복합형 ADHD를 치료하는 방법을 제공한다.

한가지 구체예에서, 대상체는 약 5세 내지 약 17세의 연령의 소아이다.

또 다른 구체예에서, 메만틴은 약 1.25 내지 100 ㎎/일의 범위로 투여된다.

한가지 특정한 구체예에서, 메만틴은 약 5 내지 20 ㎎/일로 투여된다.

또 다른 특정한 구체예에서, 메만틴은 약 10 내지 20 ㎎/일로 투여된다.

또 다른 구체예에서, 메만틴은 방향성 경구용 액체 제제로 투여된다.

또 다른 구체예에서, 메만틴은 변형 방출 제제로 투여된다.

또 다른 구체예에서, 치료가 필요한 대상체는 성인이다. 이 구체예에서, 메만틴은 약 5 내지 100 ㎎/일 범위의 투약량으로 투여된다. 특정의 구체예에서, 메만틴은 약 20 내지 40 ㎎/일 범위의 투약량으로 투여된다.

본 발명은 유효량의 메만틴을 투여함으로써 소아과 환자 (즉, 약 17세 이하의 환자)에서 DSM-IV-TR^®에 기술된 판단기준에 준하는 자폐 스펙트럼 장애 또는 복합형 ADHD를 치료하는 방법을 제공한다.

자폐 스펙트럼 장애 및 ADHD는 둘 다 장애의 임상적 증상 중의 일부의 원인이 될 수 있는 글루타메이트작동성 뇌 활동의 이상을 수반할 수 있는 것으로 가정된다. 추가로, 글루타메이트작동성 활동을 변형시킴으로써 비경쟁적 NMDA 수용체 길항제 메만틴은 자폐 스펙트럼 장애 또는 복합형 ADHD를 갖는 사람에게서 임상적 잇점을 제공할 수 있는 것으로 가정된다. 따라서, 안전성 및 효능에 관한 임상적 및 실험적 증거는 이하에 더 기술하는 바와 같은 오픈 라벨 시험 (open label study)에 따라서 생성된다. 치료의 지속기간은 필요에 따라서 짧거나 길 수 있으며, 성인기까지 연장될 수 있다.

정의

"메만틴"은 1-아미노-3,5-디메틸아다만탄 하이드로클로라이드를 의미한다. 미국에서 메만틴에 대한 상품명은 나멘다 (Namenda^®)이며, 독일에서 이것은 아카티놀 (Akatinol^®) 및 아욱수라 (Auxura^®)이고, 유럽연합의 나머지 국가에게서 이것은 에빅사 (Ebixa^®)이다. 메만틴은 미국 특허 제 4,122,193, 4,273,774 및 5,061,703 호의 대상이다.

메만틴의 다양한 염이 사용될 수 있다. 용어 "염"은 산부가염 또는 유리 염기의 부가염을 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 산부가염을 형성하기 위해서 사용될 수 있는 산의 예로는 질산, 인산, 황산 또는 브롬화수소산, 요오드화수소산, 불화수소산, 아인산과 같은 비독성 무기산으로부터 유도된 염, 및 지방족 모노- 및 디카복실산, 페닐-치환된 알카노산, 하이드록실 알카노산, 알칸디오산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 설폰산 및 아세트산, 말레산, 석신산 또는 시트르산과 같은 비독성 유기산으로부터 유도된 염이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 이러한 염의 비-제한적 예로는 나파디실레이트, 베실레이트, 설페이트, 피로설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로젠포스페이트, 디하이드로젠포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말리에이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트 등이 포함된다. 또한, 아르기네이트 등과 같은 아미노산의 염 및 글루코네이트, 갈락투로네이트도 포함된다 (참조예: Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts,: J. of Pharma. Sci., 1977; 66: 1).

상기 염기성 화합물의 산부가염은 유리 염기 형태를 통상적인 방식으로 충분한 양의 목적하는 산과 접촉시켜 염을 생성시킴으로써 제조된다. 유리 염기 형태는 염 형태를 염기와 접촉시키고, 유리 염기를 통상적인 방식으로 분리시킴으로써 재생될 수 있다. 유리 염기 형태는 극성 용매 중에서의 용해도와 같은 특정의 물리적 특성에서 그들의 각각의 염 형태와는 다소 상이하지만, 다른 식으로는 염은 본 발명의 목적에서 그들의 각각의 유리 염기와 동등하다.

약제학적으로 허용되는 염기 부가염은 알칼리 및 알칼리토류 금속 또는 유기 아민과 같은 금속 또는 아민을 사용하여 형성된다. 양이온으로 사용되는 금속의 예는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등이다. 적합한 아민의 예는 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 디사이클로헥실아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민 및 프로카인이다.

상기 산성 화합물의 염기 부가염은 유리산을 통상적인 방식으로 충분한 양의 원하는 염기와 접촉시켜 염을 생성시킴으로써 제조된다. 유리산 형태는 염 형태를 산과 접촉시키고, 유리산을 통상적인 방식으로 분리시킴으로써 재생될 수 있다.

본 발명의 조성물과 관련하여 사용된 것으로 문구 "약제학적으로 허용되는"은 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 투여하였을 때에 생리학적으로 허용되며, 일반적으로 바람직하지 않은 반응을 생성시키지 않는 이러한 조성물의 분자 본체 및 그 밖의 다른 성분을 의미한다. 바람직하게는, 본 명세서에서 사용된 것으로서 용어 "약제학적으로 허용되는"은 포유동물, 더욱 특히 인간에게서 사용하도록 연방정부 또는 주정부의 관리기관에 의해서 승인되거나, 미국 약전 또는 그 밖의 다른 일반적으로 인정되고 있는 약전에 열거된 것을 의미한다.

본 발명의 약제학적 조성물에 적용된 용어 "담체"는 활성 화합물 (예를 들어, 메만틴)과 함께 투여되는 희석제, 부형제 또는 비히클을 의미한다. 이러한 약제학적 담체는 물, 염수, 덱스트로즈 수용액, 글리세롤 수용액, 및 낙화생유, 대두유, 광유, 호마유 등과 같은 석유, 동물, 식물, 또는 합성 기원의 오일을 포함하는 오일과 같은 멸균 액체일 수 있다. 그러나, 메만틴은 매우 가용성이기 때문에, 수용액이 바람직하다. 적합한 약제학적 담체는 문헌 ("Remington's Pharmaceutical Sciences" by E.W. Martin, 18^th Edition)에 기술되어 있다. 본 발명에서 특히 바람직한 것은 즉시-방출, 즉 60분 이하와 같은 단시간에 걸쳐서 활성 성분의 대부분 또는 전부를 방출하는데 적합하며, 약물의 빠른 흡수를 가능하게 하는 담체이다.

본 명세서에서 사용된 것으로서 용어 "치료가 필요한 대상체"는 포유동물을 의미한다. 특히, 이 용어는 자폐 스펙트럼 장애 또는 복합형 ADHD로 진단된 인간을 의미한다.

용어 "자폐 스펙트럼 장애"는 자폐증, 아스퍼거 증후군, 전반적 발달장애 (PDD), 레트 장애 및 소아 붕괴성 장애를 포함하는 자폐증-관련 장애를 의미한다. 이러한 장애는 DSM-IV 또는 ICD-10 판단기준, 또는 CHAT (Checklist for Autism in Toddlers), CARS (Childhood Autism Rating Scale), PIA (Parent Interviews for Autism), GARS (Gilliam Autism Rating Scale), BRIAC (Behavior Rating Instruments for Autistic and other Atypical Children), ADI-R (Autism Diagnostic Interview-Revised), ADOS-G (Autism Diagnostic Observation Schedule-Generic) 및 DISCO (Diagnostic Interview for Social and Communication Disorders)와 같은 그 밖의 다른 진단도구를 사용하여 진단될 수 있다.

DSV-IV-TR™에 따르면, 자폐증의 진단은 환자가 (1)로부터의 적어도 두개의 항목 및 (2) 및 (3)으로부터 각각 하나의 항목을 포함하여 (1), (2) 및 (3)으로부터의 총 6 개 (또는 그 이상)의 항목을 나타내는 경우에 이루어진다:

(1) 다음 중의 적어도 두가지를 나타내는 것으로서 사회적 상호관계에서의 질적 손상:

(a) 사회적 상호작용을 조절하기 위하여 눈맞춤, 안면 표정, 신체의 자세 및 몸짓과 같은 다수의 비언어적 행동을 사용하는데 있어서의 현저한 손상;

(b) 발달 수준에 적절한 친구관계를 맺는데 실패함;

(c) (예를 들어, 흥미있는 물건을 보여주거나, 가져오거나 또는 가리키는 것이 결여됨으로써) 기쁨, 흥미 또는 성취를 다른 사람과 공유하기 위한 자발적인 노력의 결여;

(d) 사회적 또는 감정적 상호관계의 결여;

(2) 다음 중의 적어도 하나를 나타내는 것으로서 의사소통의 질적 손상:

(a) 말로 하는 언어의 발달의 지연 또는 전체적인 결여 (몸짓이나 무언극과 같은 의사소통의 대체 모드를 통해서 상쇄하고자 하는 시도를 동반하지 않음);

(b) 적절한 말하기를 하는 개체에서 다른 사람과의 대화를 시작하거나 지속하는 능력의 현저한 손상;

(c) 언어 또는 특이적 언어의 상동적 및 반복적 사용;

(d) 발단 수준에 적절한 다양한 자발적인 상상놀이 또는 사회적 모방놀이의 결여;

(3) 다음 중의 적어도 하나를 나타내는 것으로서 행동, 흥미 및 활동의 제한적인 반복적 및 상동적 패턴:

(a) 강도 또는 촛점이 비정상적인 흥미의 하나 또는 그 이상의 상동적이며 제한적인 패턴에 몰두함;

(b) 특정하거나, 비기능적인 일상사 또는 의식에 대한 명백하게 융통성이 없는 집착;

(c) 상동적이며 반복적인 운동 매너리즘 (mannerism) (예를 들어, 손 또는 손가락을 흔들거나 비틀거나, 복잡하게 전신을 움직임);

(d) 물건의 일부분에 끊임없이 몰두함.

또한, 3세 이전에 발현된 다음의 영역 중의 적어도 하나에서의 지연 또는 비정상정인 기능: (1) 사회적 상호작용, (2) 사회적 의사소통에 사용되는 언어, 또는 (3) 상징적이거나 상상에 의한 놀이. 마지막으로, 장애가 레트 장애 또는 소아 붕괴성 장애에 의해서 더 잘 설명되지 않는 것을 보장하도록 주의를 기울여야 한다.

본 발명에 따르면, 다음의 기구를 사용하여 자폐 스펙트럼 장애를 치료하는 메만틴의 효능을 진단 및/또는 평가할 수 있다.

ADOS -G ( The Autistic Diagnostic Observation Schedule ). ADOS-G는 20 내지 40분에 걸쳐서 소아에 의해서 직접 수행된 사회적 및 의사소통 행동의 표준화된 관찰이다 (Lord et al., J. Autism Dev. Disord. 1989; 19(2): 185-212). 이것은 개체의 표현적 언어 수준에 따라서 4가지 중복 모듈로 조직된다.

TONI -3 ( Test of Nonverbal Intelligence , Third Edition ). TONI-3은 언어적 능력 또는 영어-언어 숙달에 의지하지 않고 지능, 적성, 추상적 추리 및 문제-해결 기술의 신뢰성이 있고 인증된 척도이다 (Brown et al., Test of Non-Verbal Intelligence (3rd ed.). Austin, TX: PRO-ED). 이것은 용이성에서부터 곤란성의 순서로 정렬된 50 개의 항목을 함유한다. 원점수는 백분위 점수로, 및 평균 100 및 표준편차 15 포인트를 사용하여 편차 지수로 전환된다. 언어-부재 형식을 유지시키기 위하여, 지시는 무언극으로 나타내며, 반응은 지적을 하거나 어떤 다른 의미있는 몸짓을 함으로써 전달된다. 이것은 운영하는데 약 15분이 소요됨, 6 내지 85세의 사람에게 적합하다.

CGI -I ( Clinical Global Impression - Improvement ). 이것은 4 점 (변화 없음)에서 고정되는 7-포인트 리커트 스케일 (7-point Likert scale)이며, 여기에서 1 점은 "매우 많이 개선됨"의 평점에 해당하며, 7 점은 "매우 많이 악화됨"의 평점에 상응한다. 이것은 3 내지 10 회의 방문시에, 또는 조기 시험중단 시에 평가될 것이다.

CGI -S ( Clinical Global Impression - ADHD - Severity ). 이것은 조사자에 의해서 스크리닝시에, 기준선에서, 그리고 3 내지 10 회의 방문시에, 또는 조기 시험중단 시에 평가되는 7-포인트 스케일 (1 [병이 없음] 내지 7 [극도로 병이 듬])이다.

RUPP - TAS ( Research Unit Psychopharmacology Autism Network Target Symptoms Assessment ). 이 평가에서는 간호자에게 관심사가 되는 행동 (통상적으로 1 또는 2)을 정량화하고, 맹검화된 의사 (CGI 평가를 할 수 있다)에 의해서 수거하여, 결과를 다른 맹검화된 (제 3자) 임상 판단자에 의해서 기준선으로부터의 변화의 9-포인트 스케일로 평점을 매긴다. 정보는 간호자 바아 (bar)의 반-구조화된 5 내지 10분 인터뷰를 사용하여 이끌어낸다. 시험은 완료까지 약 14분이 소요된다. 이것은 기준선 (제0주 말기), 방문 6 (제4주 말기), 및 방문 10 (제8주 말기)에서, 또는 조기 중단시에 운영될 것이다 (Arnold et al., Psychiatry 2003; 42: 1143-1450).

ABC - CV ( Aberrant Behavior Checklist - Community Version ). ABC-CV는 정신지체를 갖는 소아 및 성인의 문제 행동을 평가하기 위한 증상 체크리스트이다 (Aman et al., Am J Mental Deficiency 1985; 89: 485-491). 여기에는 다음의 5 개의 서브스케일로 되는 58 개의 항목이 있다: (1) 자극과민성, 초조, (2) 무기력, 사회적 위축, (3) 상동적 행동, (4) 과잉행동, 불순종, 및 (5) 부적절한 말하기. 체크리스트는 기준선 (제0주 말기), 방문 6 (제4주 말기), 및 방문 10 (제8주 말기)에서, 또는 조기 중단시에 간호자에 의해서 완료된다.

PPVT III ( Peabody Picture Vocabulary Test III ). PPVT III은 표준 영역 대한 수용적 어휘의 신뢰성이 있고 인증된 척도 및 2-1/2세 및 그 이상의 연령에 대한 언어능력의 스크리닝 시험이다 (Dunn et al., Peabody Picture Vocabulary Test-Third Edition (PPVT-III). 1997, Circle Pines, Minnesota: AGS Publishing). 각각의 형태는 4 개의 훈련항목에 이어서 각각 12 개의 항목으로 된 17 개의 셋트로 분류되는 204 개의 시험항목을 함유한다. 각각의 항목은 다중-선택 형식으로 정렬된 그림 판 또는 페이지 상의 4 개의 간단한 흑백 도해를 갖는다. 시험 수행자는 검사자에 의해서 구두로 나타낸 자극적 단어의 의미를 가장 설명하는 것으로 간주된 그림을 선택한다. 시험은 운영하는데 11 내지 12분이 소요된다. 이것은 기준선 (제0주 말기), 방문 6 (제4주 말기), 및 방문 10 (제8주 말기)에서, 또는 조기 중단시에 운영될 것이다.

MTS 과제 ( Matching to Sample task ). 이것은 소아에게 색상을 보여주는 컴퓨터화된 색상기억시험이다 (Aman et al., CNS Spectrums 2004; 9: 36-47). 소아는 자극이 일어나면 스크린을 누르며; 3 가지 색상은 유예를 두고 나타난다. 유예의 기간은 시험 수행자의 정확도 및 포괄적 능력에 따라서 조정된다. 이것은 기준선 (제0주 말기), 방문 6 (제4주 말기), 및 방문 10 (제8주 말기)에서, 또는 조기 중단시에 운영될 것이다.

용어 "복합형 ADHD"는 적어도 6개월 동안 지속되는 부주의의 6 가지 또는 그 이상의 증상, 및 과잉행동-충동성의 6 가지 또는 그 이상의 증상 (DSM-IV-TR™에 따름)의 진단을 의미한다.

K- SADS - PL ( Kiddie Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia - Present and Lifetime )은 ADHD를 포함하는 소아과 환자 및 청년기에서의 정신적 장애에 대한 주된 진단적 판단기준을 평가하는 반-구조화된 진단적 인터뷰이다 (Kaufman et al., Version 1.0 of October 1996 ed. Pittsburgh, PA: Dept. of Psychiatry, Pittsburgh School of Medicine). 이것은 과거 및 현재의 에피소드 둘 다를 평가하며, 이 시험에서는 환자가 ADHD-복합형에 대한 DSM-IV-TR™에 부합하는 것을 확립하고, 다른 정신의학적 진단을 배제하기 위해서 사용된다. K-SADS-PL은 6 개의 섹션으로 구성된다: 1) 비구조화된 소개를 위한 인터뷰; 2) 진단적 스크리닝 인터뷰; 3) 보충 완료 체크리스트; 4) 적절한 진단적 보충; 5) 요약 수명진단 체크리스트; 및 6) 소아의 포괄적 평가스케일 (Children's Global Assessment Scale; C-GAS) 평점. 비구조화된 소개를 위한 인터뷰는 완료하기까지 약 10-15분이 소요된다. 인터뷰의 나머지의 지속시간은 환자에 따라 달라질 수 있다.

PPVT III ( Peabody Picture Vocabulary Test III )은 환자를 확인할 수 있으며, 여기에서 ≥70의 표준화된 스코어는 비-정신지체 범위인 것으로 간주된다 (ADHD 진단을 위한 판단기준).

ADHD - IV - RS ( Attention Deficit / Hyperactivity Disorder Rating Scale , Fourth Edition - Parent Version )는 DSM-IV-TR™에서의 ADHD의 18가지의 개별적 판단기준 증상 각각을 중증도 격자도 (severity grid) (0 = 존재하지 않음, 3 = 심각함; 포괄적 최소 스코어 = 0, 최고 스코어 = 54) 상에서 평가하는 것이다 (DuPaul et al., ADHD Rating Scale-IV: Checklists, Norms, and Clinical Interpretations 1998. New York: The Guilford Press). 부주의 증상은 홀수 항목으로 이루어지고, 과잉행동-충동적 증상은 짝수 항목으로 표현된다. 스케일은 완료하기까지 약 10 내지 15분이 소요된다. 이것은 소아과 및 성인군에서 약물 효과에 대해 민감한 것으로 나타난 타당하고 신뢰할 수 있는 스케일이다. 이것은 스크리닝 (파트 1.1)시에, 기준선에서, 그리고 방문 3 내지 10 중에 2 내지 8 회, 또는 시험 중단시에 환자의 부모 또는 법적 보호자에 의해서 완료되도록 한다.

CGI -S ( Clinical Global Impression - ADHD - Severity )는 스크리닝 (파트 1.1)시에, 기준선에서, 그리고 방문 3 내지 10 중에 2 내지 8 회, 또는 시험 중단시에 검사자에 의해서 평가되는 7-포인트 스케일 (1 [병이 없음] 내지 7 [극도로 병이 듬])이다.

코너의 연속적 성능시험 II (Conner's Continuous Performance Test II)는 지속적 주의력 및 주의산만으로부터의 해방을 평가하는 컴퓨터화된 시험이다. 단일 문자를 컴퓨터 스크린의 중앙에 나타낸다 (Connors, Connor's Continuous Performance Test II Computer Program for Windows, North Tonawanda, NY: Multi-Health Systems). 문자가 X이면, 환자에게는 스페이스바를 누르지 않도록 지시된다. 만일 이것이 X 이외의 다른 문자라면, 환자에게 스페이스바를 누르도록 요청한다. 시험은 완료하기까지 약 14분이 소요된다. 이것은 기준선 및 방문 10에서, 또는 시험 중단시에 운영될 것이다.

WJ III ( Woodcock Johnson III ) - 수학 유창성 ( math fluency ) 시험은 성취의 우드콕 죤슨 III 시험 (Woodcock Johnson III Tests of Achievement)으로부터의 시험 배터리 중의 하나이다. 이것은 3분 이내에 간단한 계산을 수행하는 속도를 평가하며, 기준선 및 방문 10에서, 또는 시험 중단시에 운영될 것이다.

WJ III ( Woodcock Johnson III ) - 읽기 유창성 ( reading fluency ) 시험은 성취의 우드콕 죤슨 III 시험으로부터의 시험 배터리 중의 하나이다. 이것은 완료하기까지 약 3분이 소요된다. 이것은 읽기 속도를 평가하며, 기준선 및 방문 10에서, 또는 시험 중단시에 운영될 것이다 (Woodcock et al., Woodcock Johnson III Tests of Achievement 2000; Reverside Publishing).

스트룹 시험 ( Stroop Test )은 색상 명명과 단어 읽기 사이의 관계를 검사하는 선택적 집중력의 시험이다. 이것은 완료하기까지 약 5분이 소요된다. 이것은 기준선 및 방문 10에서, 또는 시험 중단시에 운영될 것이다 (Golden et al., STROOP Color and Word Test Children's Version for Ages 5-14 2003: Illinois, Stoeting Co.).

용어 "치료하다"는 본 명세서에서 개체의 질병의 적어도 하나의 증상을 경감시키거나 완화시키는 것을 의미하도록 사용된다. 자폐증과 관련하여 예를 들어, 이것은 언어 기능의 발달, 눈맞춤의 개선, 사회적으로 기능하고/하거나 일상에서의 가벼운 변화를 견뎌내는 능력에서의 개선, 언어적 지시에 대한 개선된 반응, 주위환경에 대한 개선된 지각, 감소된 공격성, 또는 자해, 활동항진성 또는 반복적 행동, 및 개선된 감각인지에 관련된 증상을 포함한다. 예를 들어, 복합형 ADHD와 관련하여 이것은 부주의 및 과잉행동-충동성 둘 다의 증상, 세부사항에 대한 주의력의 개선, 부주의한 잘못의 감소, 직무 및 놀이 활동에 대한 개선된 주의력, 직접적으로 말할 때의 개선된 듣기, 지시 및 학업에 따른 이행의 개선, 직무 및 활동을 조직하는데 있어서의 개선, 지속적인 정신적 노력이 필요한 직무에서의 개선된 종사, 일상적 활동에 필요한 물체의 분실의 감소, 외부적 자극에 의한 주의산만의 감소, 일상적 활동에서 건망증의 감소, 안절부절하거나 우물쭈물하는 것의 감소, 필요하거나 기다릴 때에 앉은 채로 있는 것의 개선, 부적절한 상황에서 과도하게 달리거나 기어오르는 것의 감소, 차분하지 못하거나 "모터와 같이 몰아치는 (driven like motor)" 것으로 기술되는 행동의 감소, 조용한 여가활동에 몰두하는데 있어서의 개선, 과도한 말하기 또는 대화의 감소, 부적절하게 갑자기 답변을 하거나 다른 사람의 대화 또는 활동을 중단시키는 것의 감소, 및/또는 사회적, 학업적 또는 직업적 기능의 개선을 포함한다.

본 발명의 의미에서, 용어 "치료하다"는 또한 발현 (즉, 질병의 임상적 증상이 나타나기 전의 기간)을 억제 또는 지연시키고/거나, 자폐증 또는 ADHD와 같은 소아 행동장애 등의 질병이 발생하거나 악화될 위험을 감소시키는 것을 의미한다. 예를 들어, ADHD는 가족적 패턴이 있는 것으로 알려져 있으며, 이에 따라 ADHD를 갖는 소아의 최고의 생물학적 관계는 일반적 집단에서보다 더 통상적이다.

용어 "치료학적 유효량"은 본 명세서에서 자폐 스펙트럼 장애 또는 복합형 ADHD의 증상, 행동 또는 사건을 개선하거나, 지연시키거나, 예방하는데 효과적인 양 또는 용량을 의미하도록 사용된다.

용어 "약" 및 "대략"은 일반적으로 측정치의 성질 또는 정확도가 주어질 때에 측정된 양에 대하여 허용가능한 정도의 오차 또는 변이를 의미한다. 일반적으로, 오차 또는 변이의 예시적인 정도는 소정의 값 또는 값의 범위의 20％ 이내, 바람직하게는 10％ 이내, 더욱 바람직하게는 5％ 이내이다. 생물학적 시스템의 경우에, 용어 "약"은 오차의 허용가능한 표준편차, 바람직하게는 소정의 값의 2-배 이하를 의미한다. 본 명세서에 숫자로 제시된 양은 다른 식으로 언급되지 않는 한은 근사치이며, 이것은 용어 "약" 또는 "대략"이 분명하게 언급되지 않은 경우에도 이들을 의미할 수 있음을 의미하는 것이다.

제제, 투약량 및 투여

본 발명의 방법과 관련하여, 또한 치료학적 유효량의 메만틴을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 본 발명의 조성물은 추가로 담체 또는 부형제 (이들은 모두 약제학적으로 허용된다)를 포함할 수 있다. 이 조성물은 1일 1 회 투여, 또는 1일 2 회 투여를 위해서 제제화될 수 있다.

메만틴 (나멘다 (NAMENDA™))은 5 또는 10 ㎎ 필름-코팅 정제로서 하이드로클로라이드 염으로 시판품을 이용할 수 있다. 그러나, 본 발명에 따르면 메만틴의 투약형은 다음에 따라서 고체, 반고체 또는 액체 제제일 수 있다.

메만틴은 통상적인 비독성의 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 단위투약형 제제로 경구로, 국소적으로, 비경구적으로, 또는 점막으로 (예를 들어, 구강으로, 흡입에 의해, 또는 직장으로) 투여될 수 있다. 경구적 경로를 사용하는 것이 통상적으로 바람직하다. 소아과 개체에게 투여하기 의한 바람직한 구체예에서 메만틴은 방향성 액체, 예를 들어, 페퍼민트 방향성으로 제제화된다. 메만틴은 캅셀제, 정제 등의 형태로, 또는 반고체 또는 액체 제제로 경구적으로 투여될 수 있다 (참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack 5 Publishing Co., Easton, PA). 경구적으로 투여된 의약은 또한, 확산-조절 시스템, 삼투성 장치, 용해-조절 매트릭스 및 부식성/분해성 매트릭스를 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 시간-조절 방출성 비히클의 형태로 투여될 수도 있다.

정제 또는 캅셀제의 형태로 경구투여하는 경우에, 메만틴은 결합제 (예를 들어, 전젤라틴화된 옥수수전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈); 충진제 (예를 들어, 락토즈, 슈크로즈, 글루코즈, 만니톨, 소르비톨 및 그 밖의 다른 환원성 및 비-환원성 당류, 미세결정성 셀룰로즈, 황산칼슘 또는 인산수소칼슘); 윤활제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 실리카, 스테아르산, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 칼슘 스테아레이트 등); 붕해제 (예를 들어, 감자전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제 (예를 들어, 나트륨 라우릴 설페이트), 착색제 및 방향제, 젤라틴, 감미제, 천연 및 합성 고무 (예를 들어, 아카시아, 트라가칸트 또는 알지네이트), 완충 염류, 카복시메틸셀룰로즈, 폴리에틸렌글리콜, 왁스 등과 같은 비독성의 약제학적으로 허용되는 부형제와 배합될 수 있다.

정제는 본 기술분야에서 잘 알려진 방법에 의해서 코팅될 수 있다. 코어는 또한, 예를 들어, 아카시아 고무, 젤라틴, 탈크, 이산화티탄 등을 함유할 수 있는 농축된 당용액으로 코팅될 수 있다. 대신으로, 정제는 본 분야에서 숙련된 전문가에게 공지된 중합체에 의해서 코팅될 수 있으며, 여기에서 중합체는 쉽게 휘발하는 유기용매 또는 유기용매의 혼합물 내에 용해된다. 바람직한 구체예에서, 메만틴은 즉시-방출형 (IR) 또는 변형-방출형 (MR) 정제로 제제화된다. 즉시-방출형 고체 투약형은 60분 또는 그 미만과 같은 짧은 시간에 걸쳐서 활성 성분의 대부분 또는 전부를 방출하도록 허용하며, 약물의 빠른 흡수를 가능하게 한다. 변형-방출형 고체 경구 투약형은 유사하게 장시간 간격에 걸쳐서 치료학적으로 효과적인 혈장 수준을 유지하고/거나 활성 성분의 다른 약력학적 특성을 변형시키기 위한 노력으로 장시간에 걸쳐서 활성 성분의 지속적인 방출을 허용한다.

연질 젤라틴 캅셀제의 제제화를 위해서는 활성 물질을 예를 들어, 식물유 또는 폴리-에틸렌 글리콜과 혼합시킬 수 있다. 경질 젤라틴 캅셀제는 정제를 위해서 상기 언급된 부형제, 예를 들어, 락토즈, 사카로즈, 소르비톨, 만니톨, 전분 (예를 들어, 감자전분, 옥수수전분 또는 아밀로펙틴), 셀룰로즈, 유도체 또는 젤라틴을 사용하여 활성 성분의 과립을 함유할 수 있다. 또한, 약물의 액체 또는 반고체가 경질 젤라틴 캅셀에 충진될 수도 있다.

본 발명의 조성물은 또한, 예를 들어, 폴리글리콜산/락트산 (PGLA)으로부터 제작된 미소구체 또는 미세캅셀에 도입될 수도 있다 (참조예: 미국 특허 제 5,814,344; 5,100,669 및 4,849,222 호; PCT 공개 제 WO 95/11010 및 WO 93/07861 호). 약물의 조절 방출을 달성하는데 유용한 생체적합성 중합체에는 예를 들어, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산과 폴리글리콜산의 코폴리머, 폴리입실론 카프로락톤, 폴리하이드록시부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 하이드로겔의 교차결합되거나 양친매성인 블럭 코폴리머가 포함된다.

한가지 구체예에서, 본 발명의 조성물은 경구 투약형인 즉시-방출성 또는 변형-방출성 비드 (bead)로 제제화된다. 비드는 정제와 같은 통상적인 고체 경구 변형-방출 투약형에 비해서 이점을 제공한다. 비드는 용량 비례적이며, 즉 시간의 경과에 따라 방출된 약물의 비율을 유의적으로 변화시키지 않으면서 상이한 용량을 위해서 동일한 비율의 다양한 형태의 비드가 사용될 수 있다. 비드는 또한 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 친숙한 것으로서 상이한 용해 특성을 갖는 하나 또는 그 이상의 형태의 비드를 혼합시키거나, 중합체 층 및 후속 코팅 상의 추가의 약물 레이어링으로서 다층 코팅을 사용하여 단일의 비드를 제조함으로써 다양한 용해 프로필을 허용한다. 이러한 용해 프로필은 변형-방출 정제 제제를 사용하여 이루어질 수 있거나, 그렇지 않을 수도 있다. 비드는 또한, 광범한 약물 로딩을 허용할 수도 있다. 예를 들어, 메만틴 비드는 500 ㎎/일 이하로 비드 상에 로딩될 수 있다. 메만틴 비드 제제는 온전히 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 것으로 2005년 6월 16일에 출원된 통상적으로 소유된 특허출원 제 60/691,512 호에 상세히 기술되어 있다.

활성 성분이 수성 매질 내에서 매우 가용성이기 때문에 반고체 또는 액체 형태의 메만틴의 제제화는 본 기술분야에서의 기술의 범위 내에 있다. 통상적으로, 활성 성분, 즉 메만틴은 제제의 0.1 내지 99 중량％, 더욱 구체적으로 주사용 제제의 경우에는 0.5 내지 20 중량％ 및 경구 투여에 적합한 제제의 경우에는 0.2 내지 50 중량％를 차지할 수 있다.

본 발명의 특정한 구체예에서, 메만틴은 변형-방출 제제로 투여될 수 있다. 변형-방출 투약형은 환자의 순응도를 개선시키고, 유해한 약물 반응의 발생을 감소시킴으로써 효과적이고 안전한 치료를 보장하기 위한 수단을 제공한다. 즉시-방출 투약형에 비해서 변형-방출 투약형은 투여 후의 약물학적 작용을 연장시키고, 투약 기간 전체에 걸친 약물의 혈장 농도의 가변성을 감소시킴으로써 급격힌 피크를 제거하거나 감소시키기 위해서 사용될 수 있다. 변형-방출 투약형의 이점에 비추어, 본 기술분야에서 숙련된 대부분의 전문가의 목적은 이러한 투약형을 개발하는 것이 되었다.

대부분의 변형-방출 투약형은 약물로 코팅되거나, 약물을 함유하는 코어로 이루어진다. 이 코어는 그 다음에 약물이 방출 변형성 중합체로 코팅되며, 그 안에 약물이 분산된다. 방출 변형성 중합체는 시간이 경과함에 따라서 점진적으로 붕해하여 약물을 방출시킨다. 따라서, 조성물의 최외층은 조성물이 수성 환경, 즉 위장관에 노출되는 경우에 코팅층을 가로지르는 약물의 확산을 느리게 함으로써 조절한다. 약물의 순확산율은 주로 코팅층 또는 매트릭스를 침투하는 위액의 능력 및 약물 그 자체의 용해도에 따라 좌우된다.

본 발명의 특정한 구체예에서, 메만틴은 경구용 액체 제제로 제제화된다. 경구 투여용 액체 제제는 예를 들어, 용액, 시럽, 에멀젼 또는 현탁제의 형태를 취할 수 있거나, 이들은 사용하기 전에 물 또는 그 밖의 다른 적합한 비히클로 재조제하기 위한 건조 제품으로 제공될 수 있다. 경구 투여를 위한 제제는 활성 화합물의 조절되거나 연장된 방출을 제공하도록 적절하게 제형화될 수 있다. 경구용 시간-조절 방출형 약제학적 제제의 특정한 예는 미국 특허 제 5,366,738 호에 기술되어 있다.

액체 형태로 경구 투여하기 위해서, 메만틴은 비독성의 약제학적으로 허용되는 불활성 담체 (예를 들어, 에탄올, 글리세롤, 물), 현탁화제 (예를 들어, 소르비톨 시럽, 셀룰로즈 유도체 또는 수소화된 식용 지방), 유화제 (예를 들어, 레시틴 또는 아카시아), 비-수성 비히클 (예를 들어, 편도유, 오일성 에스테르, 에틸알콜 또는 분별된 식물유), 보존제 (예를 들어, 메틸 또는 프로필-p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산) 등과 배합될 수 있다. 투약형을 안정화시키기 위하여 항산화제 (BHA, BHT, 프로필 갈레이트, 나트륨 아스코르베이트, 시트르산)와 같은 안정화제를 또한 첨가할 수도 있다. 예를 들어, 용액은 약 0.2 내지 약 20 중량％의 메만틴을 함유할 수 있으며, 나머지는 당류 및 에탄올, 물, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜의 혼합물이다. 임의로 이러한 액체 제제는 착색제, 방향제, 사카린, 및 농조화제로서 카복시메틸-셀룰로즈 또는 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 공지된 그 밖의 다른 부형제를 함유할 수 있다.

특정의 구체예에서, 치료학적 유효량의 메만틴은 보존제, 감미제, 가용화제 및 용매를 함유하는 경구용 용액으로 투여된다. 본 발명의 경구용 용액은 하나 또는 그 이상의 완충제, 향료 또는 추가의 부형제를 포함할 수 있다. 추가의 바람직한 구체예에서는, 페퍼민트 또는 그 밖의 다른 향료를 경구용 액체 메만틴 제제에 첨가한다.

흡입에 의해서 투여하는 경우에, 메만틴은 편리하게는 적합한 추진제, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 그 밖의 다른 적합한 가스를 사용하여 가압화된 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이 제제의 형태로 송달될 수 있다. 가압화된 에어로졸의 경우에, 투약량 단위는 계량된 양을 송달하는 밸브 (valve)를 제공함으로써 결정될 수 있다. 예를 들어, 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 젤라틴의 캅셀 및 카트리지는 화합물 및 락토즈 또는 전문과 같은 적합한 분말 기제의 분말 혼합물을 함유하는 제제화될 수 있다.

주사에 의한 비경구적 적용을 위한 용액은, 바람직하게는 약 0.5 중량％ 내지 약 10 중량％의 농도로, 활성 성분의 수용성 약제학적으로 허용되는 염의 수용액으로 제조될 수 있다. 이들 용액은 또한, 안정화제 및/또는 완충제를 함유할 수도 있으며, 편리하게는 다양한 투약량 단위 앰플로 제공될 수 있다.

직장 적용을 위한 투약량 단위는 용액 또는 현탁제일 수 있거나, 천연 지방욤기와의 혼합물 중에 메만틴을 함유하는 좌제 또는 체류 관장제, 또는 식물유 또는 파라핀유와의 혼합물로 활성 성분을 함유하는 젤라틴 직장용 캅셀제의 형태로 제조될 수 있다.

본 발명의 제제는 비경구적으로, 즉 정맥내 (i.v.), 뇌실내 (i.c.v.), 피하 (s.c.), 복강내 (i.p.), 근육내 (i.m.), 진피하 (s.d.) 또는 피내 (i.d.) 투여에 의해서, 예를 들어, 볼루스 주사 (bolus injection) 또는 연속 주입을 통한 직접 주사에 의해서 송달될 수 있다. 주사용 제제는 첨가된 보존제와 함께 단위 투약형으로, 예를 들어, 앰플 또는 수회-용량 용기로 제공될 수 있다. 대신으로, 활성 성분은 사용하기 전에 적합한 비히클, 예를 들어, 발열성 물질-비함유 멸균수로 재조제하기 위한 분말일 수도 있다. 비경구 투여의 경우에, 혈류 내에서 메만틴의 비교적 긴 반감기로 인하여 주입 속도는 주의해서 조절되어야 한다.

본 발명은 또한, 메만틴 및 임의로, 제제의 성분 이상의 것을 함유하는 하나 또는 그 이상의 용기를 포함하는 약제학적 팩 또는 키트를 제공한다. 특정의 구체예에서, 메만틴은 2 티스푼 용량 시린지를 사용하여 투여하기 위한 경구용 용액 (2 ㎎/㎖)으로 제공된다 (투약형 KORC™). 각각의 경구용 시린지는 측정을 위한 청색 해치 마커 (hatch marker)를 가지며, 시린지 (tip down)의 오른쪽에 있는 라인은 tsp 단위를 나타내고, 왼쪽의 라인은 ㎖ 단위를 나타낸다.

투약량. 바람직하게는, 최적의 치료학적 유효량은 약물이 투여되는 정확한 투여 모드, 투여가 지시되는 적응증, 수반된 개체 (예를 들어, 체중, 건강, 연령, 성별 등) 및 담당하는 의사 또는 수의사의 선호도 및 경험을 고려하여 실험적으로 결정되어야 한다.

본 발명의 조성물의 독성 및 치료학적 효능은 실험동물에서 표준 약제학적 절차에 의해서, 예를 들어, LD₅₀ (집단의 50％까지를 사망시키는 용량) 및 ED₅₀ (집단의 50％에서 치료학적으로 효과적인 용량)을 결정함으로써 결정될 수 있다. 치료학적 효과와 독성 효과 사이의 용량비는 치료 지수이며, 이것은 비 ED₅₀/LD₅₀으로 표현될 수 있다. 큰 치료 지수를 나타내는 조성물이 바람직하다.

인간의 치료학적 치료에 적합한 본 발명의 활성 화합물의 1일 용량은 경구적 투여 시에는 체중 ㎏당, 약 0.01 내지 10 ㎎이고, 비경구 투여의 경우에는 체중 ㎏당, 0.001 내지 10 ㎎이다.

성인의 경우에, 메만틴의 적합한 1일 용량은 약 5 ㎎ 내지 약 100 ㎎/일, 바람직하게는 약 20 내지 약 40 ㎎/일의 범위 내이다.

4 내지 14세의 소아 대상체의 경우에, 메만틴은 0.5 ㎎/㎏/일에서 최대 약 20 ㎎/일의 용량으로 경구적 액체 투약형으로 투여되는 것이 바람직하다. 더 낮은 초기 출발 용량으로부터 약 제4주에 걸쳐서 최대 용량까지 조정하는 것이 고도로 추천된다. 액체 경구투여의 경우에, 메만틴은 용량의 액체 당량의 대략 절반에 용해시킨다. 예를 들어, 12.5 ㎎의 메만틴은 투여를 위하여 10 ㎖의 액체 제제에 용해시킬 것이다.

치료 지속기간은 단기간, 예를 들어, 수주일 (예를 들어, 8 내지 14주)이거나, 주치의가 치료가 더 이상 필요하지 않은 것으로 생각할 때까지 장기간일 수 있다.

메만틴은 단일요법으로, 또는 자폐 스펙트럼 장애가 아스퍼거 증후군인 경우에 GABA 동족체인 약제를 제외하고는 자폐 스펙트럼 장애 또는 복합형 ADHD의 치료에 처방되는 또 다른 약제와 함께 투여될 수 있다.

본 발명은 또한, 특정의 실시예를 이용하여 기술된다. 그러나, 이러한 실시예의 용도는 단지 설명을 위한 것이며, 본 발명의 범위 및 의미 또는 어떤 예시된 용어를 어떤 식으로든 제한하는 것은 아니다. 마찬가지로, 본 발명은 여기에 기술된 어떤 특정의 바람직한 구체예로 제한되지는 않는다. 실제로, 본 발명의 다수의 변형 및 변이는 본 명세서를 읽음으로써 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 명백할 것이며, 본 발명의 의의 및 범위를 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있다. 따라서, 본 발명은 특허청구범위가 권리를 가지는 등가물의 전체 범위와 함께 첨부된 특허청구범위에 의해서만 제한된다.

실시예 1: 자폐증의 치료에 대한 메만틴의 오픈-라벨 평가

임상시험은 자폐장애 (DSM-IV-TR 판단기준)로 진단된 소아과 환자에게서 메만틴을 평가하는 오픈-라벨 멀티-센터 용량-탐색 외래환자시험 (open-label, multi-center, dose-finding outpatient study)으로 수행된다. 자폐장애는 사회적 상호작용 및 의사소통 기술에 있어서의 손상, 및 상동적/반복적 행동을 특징으로 한다.

환자 집단 및 진단. 시험집단은 자폐성 행동으로 진단되고, 다른 의약처리 에 의해서 개선되지 않은 5 내지 17 세 (바람직하게는 6 내지 12 세)의 20 명의 소아로 구성된다. 진단은 건강전문가에 의한 임상 평가 및 반-구조화된 인터뷰인 ADOS-G (Autistic Diagnostic Observation Schedule)를 기초로 하여 DSM-IV-TR™ 판단기준 (상술함)을 사용하여 확인되거나, 순수한 환자의 경우에는 진단이 이루어진다. 스크리닝시에 환자는 반드시 TONI-3 (Test of Nonverbal Intelligence)에 의해서 측정된 것으로서 ≥40의 비-언어적 IQ 스코어를 가져야 한다.

또한, 상술한 CHAT, CARS, PIA, (GARS), 행동 BRIAC, ADI-R, ADOS-G 및 DISCO와 같은 스케일을 사용하여 자폐증을 진단하거나, 증상의 중증도를 평가할 수 있다. 그 밖의 다른 척도에는 CSBS (Communication and Symbolic Behavior Scale) 및 리트보 리얼-라이프 평가 스케일 (Ritvo Real-life Rating Scale)이 포함될 수 있다. MRI를 또한 수행하여 전체 뇌, 두정-측두엽, 및 소뇌반구 용적에서, 및 자폐증의 경우의 편도체, 해마 및 뇌량 (Brambilla et al., Brain Res Bull. 2003;61(5):557-69), 또는 아스퍼거 증후군인 경우의 중뇌 (Nieminen-von Wendt, Int. J. Circumpolar Health. 2002; 61 Suppl 2:22-35)의 크기에서의 관찰된 변화를 평가할 수 있다.

환자는 이들이 스크리닝시에 정신분열증 또는 양극성 장애의 일차적인 정신의학적 진단이 있거나, 과거 6개월 이내에 주요 우울장애의 병력을 갖거나, 발작/간질을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않음) 다른 신경적 질병의 병력을 갖는다면 제외된다. 환자는 또한, 이들이 스크리닝하기 전의 2개월 이내에 정신요법, 행동요법, 및/또는 인지요법을 개시하였으며, 스크리닝하기 전에 최소의 허용되는 간 격 이전에 어떤 제외된 병용 의약을 복용하고 있거나 복용하였으며, 이들이 시험 도입 이전의 30일 또는 5 반감기 (어떤 것이든 더 긴 것) 이내에 어떤 연구약물에 의한 치료를 받았다면 제외된다. 그 밖의 다른 제외 기준도 적용한다.

시험 중에 허용되지 않는 병용 약물에는 식욕감퇴제, 항콜린작용제, 항응고제, 항경련제, 항우울제, 항고혈압제, 항비만제, 항정신병제, 불안해소제, 항바이러스제, 콜린에스테라제 억제제, 호르몬 및 호르몬 억제제, 저지혈증제, 근육이완제, 향정신성 약물, 진정제 또는 최면제, 전신성 스테로이드, 전신성 항진균제, 만성 지사제, 및 자극제 및 그 밖의 다른 ADHD 치료제가 포함된다.

"선별된 집단"은 지정된 스크린 번호를 가지고 스크리닝 방문한 모든 환자들로 구성된다.

"안전성 집단"은 적어도 하나의 용량의 시험 의약을 투여한 모든 환자들로 구성된다.

"ITT (Intent-to-Treat) 집단"은 CGI-I의 적어도 하나의 기준선-후 효능평가를 한 안전성 집단의 모든 환자들로 구성된다.

시험 디자인 및 치료. 스크리닝시에 (제2주) 적격 기준에 부합하는 환자는 오픈-라벨 치료의 제8주에 메만틴으로 시작한다. 이 시험은 용량-제한적 유해 현상의 부재하에서 모든 환자들을 제1주이 시작할 때에 2.4 ㎎/일의 출발 용량으로부터 제2주이 시작할 때에는 4.8 ㎎/일로, 그리고 제3주이 시작할 때에는 7.2 ㎎/일로, 제4주이 시작할 때에는 10 ㎎/일의 최대용량으로 조정하는 용량-탐색시험으로 수행된다. 환자는 제5주이 시작할 때부터 제8주이 종료할 때까지 최대 허용되는 1 일 용량 (10 ㎎/일 이하)으로 유지시킨다. 용량-제한적 유해 현상을 경험한 환자의 경우에는 상향으로 재조정하는 후속 시도에 의해서 다음의 가장 낮은 허용된 용량으로 용량을 감소시키는 것이 허용된다. 2.4 ㎎/일의 용량을 견뎌낼 수 없는 환자는 시험으로부터 탈락되며, 대체된다.

시험에서는 총 11 회의 방문이 이루어진다: 스크리닝 (방문 1), 기준선 (방문 2; 제0주), 및 방문 3 내지 10 (제1주부터 제8주까지 매주 방문), 및 방문 11 (시험약물의 최종 용량을 투여한 지 1 내지 5일 후) (참조: Schedule of Evaluations, Section 3.0). 스크리닝은 제2주의 스크리닝 기간 내에서 2 회의 별개의 평가인 파트 1.1 및 파트 1.2로 완료될 수 있다. 필요한 경우에, 방문 2 내지 10은 시험 주일의 마지막 날 전후 3일까지 수행될 수 있다. 스크리닝 후의 모든 방문은 기준선 방문이 0 타임 포인트 (time point)로 간주하도록 예정된다.

두번의 연속적인 방문을 놓친 환자는 시험으로부터 중단시키고 대체시킬 수 있다.

약물 투약 및 투여. 메만틴 HCl은 포리스트 래보래토리즈 (Forest Laboratories)로부터 공급된다. 의약은 단일 1일 용량으로 아침에 투여된다.

방문 및 주일별 분배되는 시험 의약의 양, 조정 (titration), 및 유지 스케줄은 이하에 나타내었다.

	조정				유지
주일의 종료	방문 2 (제0주)	방문 3 (제1주)	방문 4 (제2주)	방문 5 (제3주)	방문 6 (제4주)	방문 7 (제5주)	방문 8 (제6주)	방문 9 (제7주)
용량 ㎎/일	2.4	4.8	7.2	10	10	10	10	10

조정 및 유지 스케줄에 명시된 용량 (즉, 2.4 ㎎/일, 4.8 ㎎/일, 7.2 ㎎/일 및 10 ㎎/일) 만이 허용된다. 2.4 ㎎/일의 최소 용량을 견뎌낼 수 없는 환자는 시험을 중단한다.

용량 조절은 검사자의 재량으로 용량-제한적 유해 현상을 경험한 환자에 대해서 허용된다. 시험 의사는 어떤 투약 변형이라도 알도록 하여야 한다. 용량 조절은 항상 견뎌낼 수 없는 용량으로부터 다음의 최저 또는 다음의 최고 허용된 용량으로 진행한다.

제2주 (방문 4)의 종료로부터 제5주 (방문 7)의 종료시까지 용량-제한적 유해 현상을 경험한 환자에게는 견뎌낼 수 없는 용량 바로 이하의 용량으로 감소된 메만틴의 1일 용량을 투여할 수 있다. 즉, 4.8 ㎎/일의 메만틴을 견뎌낼 수 없는 환자에게는 2.4 ㎎/일로 감소된 용량을 투여할 수 있으며; 7.2 ㎎/일의 메만틴을 견뎌낼 수 없는 환자에게는 4.8 ㎎/일로 감소된 용량을 투여할 수 있고; 10 ㎎/일의 메만틴을 견뎌낼 수 없는 환자에게는 7.2 ㎎/일로 감소된 용량을 투여할 수 있다. 용량 감소가 일어난다면, 메만틴의 용량을 다음 시험 주일에 더 큰 용량 (이전에는 견뎌낼 수 없던 용량)으로 다시 재조정하는 시도를 할 수가 있다. 이러한 재조정을 할 수 없는 환자는 받아들여지는 더 적은 1일 용량으로 시험을 계속하도록 허용된다. 재조정을 받아들일 수 있는 환자에게는 제5주 (방문 7)의 종료시까지 계속해서 매주일 기준으로 증가된 메만틴의 용량을 투여할 수 있다. 제5주 (방문 7)의 종료시에 받아들여지는 최고 용량은 치료의 나머지 제3주 (방문 8, 9, 10) 동안에 유지되는 용량이다.

제6주에서 제8주 동안에, 용량-제한적 유해 현상을 경험한 환자는 그들의 1일 용량을 받아들여지지 않은 용량 바로 아래의 용량으로 더 감소시키도록 허용된다. 상향-조정은 이 기간 중에 허용되지 않는다. 본 시험을 위해서 최소 1일 용량은 2.4 ㎎/일이고, 최대 1일 용량은 10 ㎎/일이다.

허용될 수 있는 용량 조절의 스케줄은 개략적으로 다음에 나타낸 바와 같다.

	조정				유지
주일의 종료	방문 2 (제0주)	방문 3 (제1주)	방문 4 (제2주)	방문 5 (제3주)	방문 6 (제4주)	방문 7 (제5주)	방문 8 (제6주)	방문 9 (제7주)
최대 1일 용량 [㎎]	2.4	4.8	7.2	10	10	10	10	10
용량 감소 허용?	아니오	예	예	예	예	예	예	예
감소 후의 용량 증가?	-	아니오	예	예	예	아니오	아니오	아니오

평가. 일차적인 목적은 자폐장애를 갖는 소아과 환자에게서 메만틴의 예비적 안전성 및 내약성 평가를 제공하는 것이다.

이차적인 목적은 메만틴의 약력학을 평가하고, 메만틴의 8-주일 투여를 기초로 한 효능의 예비적 평가를 제공하는 것이다. 효능은 CGI-I, CGI-S, RUPP-TSA, ABC-RCV, PPVT III 및 MTS 직무에서 기준선 (방문 2)으로부터 제8주 (방문 10) 종료시의 변화를 기초로 평가된다. 이들 스케일에 대한 설명은 상기한 바를 참고로 한다. 또한, EEG를 사용하여 전두엽 전기적 활성에서의 차이를 검출할 수 있다.

총 스코어 및 각각의 기준선 후 방문시에 기준선 (방문 2)으로부터의 변화에 대한 기술통계학 (n, 평균, 표준편차, 중앙값, 최소치 및 최대치)은 각각의 효능 파라메터에 대해서 제시된다.

일차 분석은 관찰된 데이타를 기초로 한다. 누락된 값은 제출 목적으로 귀속되지는 않는다. LOCF (last observation carried forward) 분석은 또한 각각의 효능 평가를 위해서 제시된다. 이러한 방법을 사용하여, 기준선-후 방문시의 누락된 값 이전에 마지막 관찰된 값은 누락된 값을 귀속하도록 이월되나, 단 적어도 하나의 기준선-후 평가가 가능하여야 한다.

약력학 . 자폐장애가 있는 소아과 환자에서 메만틴의 혈장농도-시간 프로필은 혼합효과 집단 약력학적 모델을 사용하여 기술된다. 약력학적 분석은 메만틴의 약력학적 파라메터를 평가하기 위하여 NONMEM™을 사용하여 수행된다.

유해 현상 . 유해 현상 (AE) 모니터링은 스크리닝 시를 제외하고는 조기 종결시를 포함한 모든 시험 방문시에 수행된다. AE는 약제학적 생성물을 투여한 환자 또는 임상적 조사 대상에서의 부적합한 의학적 사건이다. AE가 생성물에 의한 치료와 인과관계를 갖는 것은 필수적이 아니다.

따라서 AE는 시험 의약과 관련되든지 아니든지 바람직하지 않고 의도되지 않은 징후 (예를 들어, 임상적으로 유의적인 비정상적 실험실 소견) 증상, 또는 시험 의약의 사용과 일시적으로 연관된 질병이다. 유해 현상에는 치료-응급 유해 현상, 심각한 유해 현상, 조기 시험중단을 유도하는 유해 현상, 및 사망이 포함된다. 오픈-라벨 치료기간 중에 나타나는 AE는 이것이 시험 의약의 첫번째 용량 전에는 나타나지 않았거나, 시험 의약의 첫번째 용량 전에 존재하였지만 시험 의약의 첫번째 용량을 투여한 후에 중증도가 증가하였다면 치료-응급 AE (TEAE)로 간주된다.

TEAE가 있는 환자의 수 (백분율)는 신체 시스템 및 바람직한 기간별로 일람표로 만든다. 특정의 카테고리 (즉, 특정 신체 시스템 또는 바람직한 기간) 내에서 환자는 보고된 하나 이상의 현상을 갖는 경우에만 단지 한번으로 간주된다. 목록에는 심각한 유해 현상 (SAE) 및 조기 시험중단을 유도하는 유해 현상 (ADO)을 갖는 모든 환자에 대해서도 제공된다. 적용가능하다면, 사망의 목록도 또한 제공된다.

결과

메만틴 치료는 위약-치료된 개체에 비해서 이차 종점의 유의적인 개선, 즉 행동 및 증후학에서의 개선을 나타내는 것으로 예상된다. 이러한 개선은 아마도 다음 중의 하나 또는 그 이상에서 있을 수 있다: 눈맞춤, 주위환경에 대한 지각, 언어적 의사소통 기술, 언어적 지시에 대한 반응, 일상에서의 가벼운 변화에 대한 내성, 및 감각인지에 있어서의 개선; 및 과잉행동, 공격성, 자해행동 및 반복적 행동의 감소.

예를 들어, 사회적 및 의사소통 행동, 및 비-언어적 지능을 각각 측정하는 진단 스케일인 ADOS-G 및 TONI-3에서의 개선이 예상된다. 유사하게, 위약에 비해 메만틴에 의해서 CGI-I, CGI-S, RUPP-TAS, ABC-CV, PPVT III 및 MTS 스케일과 같은 효능 스케일에서의 개선이 예상된다.

실시예 2: 자폐 스펙트럼 장애의 치료를 위한 메만틴의 무작위화된 이중- 맹검위약 -조절실험

본 시험의 일차적 목적은 자폐증을 갖는 소아과 환자에게서 메만틴의 효능 및 안전성을 평가하는 것이다.

디자인. 본 임상시험은 DSM-IV, ADOS (Autism Diagnostic Observation Schedule) 및 ADI-R (Autism Diagnostic Inventory-Revised) 판단기준을 사용하여 자폐증으로 진단된 소아과 외래환자에게서 메만틴을 위약과 비교하는 멀티센터 무작위화된 이중-맹검, 위약-조절된, 평행-그룹의 신축적 용량시험으로 수행된다. 이 시험은 제2주의 단일-맹검, 위약 도입 치료에 이어서 제12주의 이중-맹검 신축적-용량 치료로 구성된다. 단일-맹검 기간의 종료시에 본 시험을 위한 도입기준에 부합하는 환자는 두개의 이중-맹검 치료군 (메만틴 또는 위약) 중의 하나로 무작위화된다 (1:1).

환자 집단 및 진단. 본 시험은 자폐증의 진단기준에 부합하며, 정신지체가 없거나 단지 약간의 정신지체가 있는 약 5 내지 약 12세의 환자로 구성된다.

병용하는 향정신성 의약 또는 향정신성 성분을 갖는 의약은 허용되지 않는다.

투약량. 메만틴은 4 캅셀의 단일 1일 용량으로 경구적으로 투여된다. 제안된 투약 섭생은 다음과 같다 (그러나, 이것은 변화하기 쉬움): 제12주 이중-맹검 신축성 용량 치료의 경우에, 출발 용량은 이중-맹검 치료의 처음 제2주 동안은 3 ㎎/일이다. 용량-제한적 유해 현상의 부재하에서 메만틴 투약량은 제3주째에 6 ㎎/일로 상향 조정한 다음에, 제4주에는 9 ㎎/일까지로, 그 다음에 제5주에는 12 ㎎/일까지로, 그리고 제6주 종료부터 제12주까지는 18 ㎎/일까지로 조정한다. 모든 환자는 시험에서 유지시키기에 적합하도록 제6주의 종료시에 반드시 6 ㎎/일의 최소 용량에 도달하여야 한다. 신축적인 용량 감소는 제8주 전에 허용되며, 모든 치료는 8 내지 제12주 동안에 최대 내약용량에서 고정하여 유지시킨다. 12-주일 이중-맹검상을 종료한 환자는 오픈-라벨 연장에 등록시키는데 적합할 것이다.

평가. 환자를 평가하기 위해서 사용된 일차 효능 파라메터는 CGI-S (Clinical Global Impression-Severity) 및 CGI-I (Clinical Global Impression-Improvement)이다. 중증도의 CGI 서브스케일 (CGI-S)은 기준선에서 평가되는 반면에, CGI-개선 (CGI-I) 스케일은 각각의 방문시 또는 시험기간 중의 특정한 지정 방문시에 및 종점에서 기준선 중증도 평점으로부터의 변화를 측정하는데 민감하다. CGI-S에 대한 평점은 "1" (병이 없음)부터 "7" (극도로 병이 듬)까지의 범위이며; CGI-I에 대한 평점은 "1" (매우 많이 개선됨)부터 "7" (매우 많이 악화됨)까지의 범위이다. CGI-S는 CGI-S 평점 ≥4 (중간 정도로 병이 듬)의 포함기준을 환자가 달성한 것을 결정하기 위하여 스크리닝 (방문 1) 시에 수행된다.

환자를 평가하기 위해서 사용된 이차 효능 파라메터는 ADOS (Autism Diagnostic Observation Schedule-Generic)이다.

이차 효능 파라메터는 언어 및 의사소통 (9 항목) 및 사회적 상호작용 (10 항목)에 포함된 항목의 총 원점수에서 기준선으로부터 제12주째의 평균 변화이다.

통계학적 분석. 일차 효능 파라메터는 LOCF (last observation carried forward) 방법을 사용하여 제12주째에 CGI-I 평점 스케일 상에서의 응답자 (1 또는 2의 스코어로 정의됨)의 백분율이다. 일차 분석은 두개의 치료군 사이에서 CGI-I 양성 반응에 차이가 없다는 귀무가설 (null hypothesis)을 시험하기 위하여 시험센터를 관리하는 CMH (Cochran-Mantel-Haenszel)를 기초로 한다. 안전성 척도는 이중-맹검 시험약물 중의 적어도 하나를 투여하는 모든 무작위화된 환자로 정의되는 안전성 집단을 기초로 한다. 효능 척도는 CGI-I의 적어도 하나의 기준선-후 평가를 갖는 안전성 집단에서의 모든 환자로 정의되는 ITT 집단을 기초로 한다.

결과

메만틴은 내약성이 우수하며, 약 6-18 ㎎/일의 투여된 투약량 범위 내에서 위약에 비해서 자폐증을 치료하는데 효과적으로 나타나는 것으로 예상된다.

실시예 3: ADHD 의 치료를 위한 메만틴의 오픈-라벨 평가

본 시험의 일차적 목적은 ADHD 복합형를 갖는 소아과 환자에게서 메만틴의 예비적 안전성 및 내약성 평가를 제공하기 위한 것이었다. 본 시험의 이차적 목적은 이 환자 집단에서 메만틴의 약력학을 평가하고, 메만틴의 8-주일 투여를 기초로 한 효과에 대한 효능의 예비적 평가를 제공하는 것이다.

디자인. 본 임상 실험은 ADHD 복합형 (DSM-IV-TR™ 판단기준)로 진단된 소아과 환자에게서 메만틴을 평가하는 오픈-라벨 멀티-센터 용량-탐색 외래환자시험으로 수행되었다. ADHD 복합형는 유의적인 부주의 및 과잉행동/충동성 증후학의 존재를 특징으로 한다.

본 시험에는 총 10 회의 임상적 방문이 수반되었다: 스크리닝, 기준선, 1 내지 제제8주 말기의 매주 방문, 및 시험약물의 최종 용량 이후의 최종 방문 1 내지 5일. 스크리닝의 완료와 기준선 방문 사이의 최대 기간은 제2주이었다. 환자/부 모의 부담을 감소시키기 위하여, 스크리닝 방문은 제2주의 기간 내에서 2 회의 별개의 평가인 파트 1.1 및 파트 1.2로 완료되었다.

환자 집단. 시험은 임상적 평가 및 반-구조화된 인터뷰인 K-SADS-PL (Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School-Age Pediatric patients-Present and Lifetime)을 기초로 하여 DSM-IV-TR™ 판단기준에 의해서 ADHD 복합형로 진단된 6 내지 12 세 사이이며, 평균 8 세인 16 명의 남성 또는 여성 외래환자를 참여시켰다. 기준선에서 환자는 24 또는 그 이상의 ADHD-IV-RS (Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder Rating Scale-IV) 부모 버전 (Parent Version)의 총스코어, CGI-ADHD-S (Clinical Global Impression-ADHD-Severity) 스코어 ≥4, 및 PPVT III (Peabody Picture Vocabulary Test, Third Edition)에서 ≥70의 표준 스코어로 측정된 것으로 비-정신지체 범위에서의 언어지능을 가졌다.

워시아웃 기간 (washout period)은 제3주까지의 스크리닝 기간 또는 5 반감기 (어떤 것이든 더 짧은 기간) 중에 정신활성적 약물치료 (데포우 (depot) 신경이완제 및 마취제)에 대한 지원자에 대하여 허용되었다. 정신활성적 약물치료를 하는 환자의 경우에는 불만족스러운 치료학적 반응을 갖는 환자의 경우에만 시험에 적합하였다.

스크리닝 시에 ADHD 복합형 이외의 일차적인 정신의학적 진단 (적대적 반항장애는 허용됨)이 있거나, 발작/간질 (단순한 열성발작은 제외), 동작장애 및 투렛병을 포함하는 신경적 질병의 병력을 갖는 환자는 제외되었다. 전 단락에서 언급한 것을 제외하고는 스크리닝 방문의 1-2 주일 이내에 자극제 약물 [메틸페니데이 트 (리탈린 (Ritalin^®), 콘세르타 (Concerta^®)), 아토목세틴 (스트라테라 (Strattera^®)), 암페타민 혼합염 (아데랄 (Adderall^®)), 또는 페몰린 (사일러트 (Cylert^®))], 항우울제 또는 불안해소제 약물, 신경이완제 약물, 또는 간질약에 의해서 치료된 환자도 또한 제외되었다.

식욕감퇴제, 항콜린작용제, 항경련제, 항우울제, 항정신병제, 항비만제, 만성적 진토제, 콜린에스테라제 억제제, 호르몬 및 호르몬 억제제, 진정제 또는 최면제를 포함하는 병용 CNS-작용성 의약은 본 시험에 포함하도록 허용되지 않는다. 그 밖의 다른 제외되는 병용 약물에는 마취제, 항응고제, 만성 지사제, 전신성 항진균제, 항고혈압제, 만성 항염증제, 항종양제, 저지혈증제, 근육이완제, 전신성 스테로이드, 및 만성 백신이 포함된다.

투약량. ADHD 복합형로 진단된 16 명의 외래환자는 총 제8주 동안 메만틴을 투여받았다. 환자는 각각 8 명씩의 환자의 두개의 군, 코호트 (Cohort) 1 및 코호트 2로 등록하였다. 코호트 1 환자의 경우에, 치료는 제0주을 시작할 때에 2.4 ㎎/일의 출발 용량으로부터 제2주의 시작시에는 7.2 ㎎/일로, 제3주의 시작시에는 10 ㎎/일의 최대 용량까지의 제4주 조정기간으로 구성되었으며, 10 ㎎/일의 유지용량을 제8주 종료시까지 계속하였다. 코호트 2 환자의 경우에, 치료는 제0주을 시작할 때에 4.8 ㎎/일의 출발 용량으로부터 제1주의 시작시에는 10 ㎎/일로, 제2주의 시작시에는 14.8 ㎎/일로, 제3주의 시작시에는 20 ㎎/일의 최대 용량까지의 4-주일 조정기간으로 구성되었으며, 20 ㎎/일의 유지용량을 제8주 종료시까지 계속하였다.

방문 및 주일별 분배되는 시험 의약의 양, 조정, 및 유지 스케줄은 이하의 표 1에 나타내었다.

	조정				유지
	방문 2 제0주의 종료	방문 3 제1주의 종료	방문 4 제2주의 종료	방문 5 제3주의 종료	방문 6 제4주의 종료	방문 7 제5주의 종료	방문 8 제6주의 종료	방문 9 제7주의 종료
코호트 1	2.4	4.8	7.2	10	10	10	10	10
코호트 2	4.8	10	14.8	20	20	20	20	20

허용될 수 있는 용량 조절의 스케줄의 개요는 이하의 표 2에 나타내었다.

투약량 조정 및 스케줄 조절
	조정				유지
	방문 2 제0주의 종료	방문 3 제1주의 종료	방문 4 제2주의 종료	방문 5 제3주의 종료	방문 6 제4주의 종료	방문 7 제5주의 종료	방문 8 제6주의 종료	방문 9 제7주의 종료
코호트 1 최대 1일 용량	2.4	4.8	7.2	10	10	10	10	10
코호트 1 용량 감소 허용?	아니오	예	예	예	예	예	예	예
코호트 1 감소 후의 용량 증가?	-	아니오	예	예	예	아니오	아니오	아니오
코호트 2 최대 1일 용량	4.8	10	14.8	20	20	20	20	20
코호트 2 용량 감소 허용?	아니오	예	예	예	예	예	예	예
코호트 2 감소 후의 용량 증가?	-	아니오	예	예	예	아니오	아니오	아니오

평가 및 판단. 시험에서는 총 10 회의 방문을 하였다: 스크리닝 (방문 1), 기준선 (방문 2; 제0주), 및 방문 3 내지 9 (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 제제8주 말기의 매주 방문). 스크리닝 방문은 2-주일 스크리닝 기간 내에서 2 회의 별개의 평가인 파트 1.1 및 파트 1.2로 완료되었다. 필요한 경우에, 시험 방문 2 내지 10은 시험 주일의 마지막 날 전 또는 후 3일까지 수행되었다. 스크리닝 방문 이후의 모든 방문은 기준선 방문이 0 타임 포인트로 간주하도록 예정된다.

두번의 연속적인 방문을 놓친 환자는 시험으로부터 중단시켰다. "선별된 집단"은 지정된 스크린 번호를 가지고 스크리닝 방문한 모든 환자들로 구성되었다. "안전성 집단"은 적어도 하나의 용량의 시험 의약을 투여한 모든 환자들로 구성되었다. "ITT (Intent-to-Treat) 집단"은 ADHD-IV-RS 또는 CGI-ADHD-S의 적어도 하나의 기준선-후 효능평가를 한 안전성 집단의 모든 환자들로 구성되었다. ADHD-IV-RS 또는 CGI-ADHD-S는 스크리닝시에 한번, 기준선에서 한번, 제제4주 말기에 한번 및 제제8주 말기에 한번으로 환자당, 4회 운영되었다. 제0주의 투약 중에 필요한 1일 용량을 견뎌내지 못한 환자는 대체를 위해서 시험으로부터 중단되었다. 투약 제1주 후에 최소 1일 용량을 견뎌낼 수 없는 환자는 대체없이 시험으로부터 중단되었다.

평가를 위해서 사용된 효능 파라메터는 상술한 ADHD-IV-RS, CGI-ADHD-S, CCPT-II, 우드콕 죤슨 III (Woodcock Johnson III) 읽기 및 수학 유창성 시험, 및 스트룹 시험이었다.

각각의 효능 파라메터에 대한 일차적 분석은 관찰된 데이타를 기초로 하였다. 평가를 완료한 환자만이 OC 분석에 포함되었으며, 누락된 값은 귀속되지는 않았다. LOCF (last observation carried forward) 분석이 또한 각각의 효능 평가를 위해서 수행되었다. 이러한 방법을 사용하여, 기준선-후 방문시의 누락된 값 이전에 마지막 관찰된 값은 누락된 값을 귀속하도록 이월되었으나, 단 적어도 하나의 기준선-후 평가가 가능하여야 한다. 코호트 1 및 코호트 2에서 모든 환자는 적어도 하나의 기준선-후 방문을 하였으며, LOCF 분석에 포함된다.

약력학적 평가. 혈장 샘플은 제1주 (방문 3), 2 (방문 4), 3 (방문 5), 4 (방문 6), 및 5 (방문 7), 또는 투약-후의 무작위 시간에 조기 종결시에 수득되었다. 1, 2, 3 및 제4주 동안에 PK 샘플링은 시간 창 (time windows) 트로프 (trough) (0시간), >0 - 2 h, >2 - 4 h 및 4 - 8 h 중에 수거되었으며; 9주일에 PK 샘플링은 > 8 - 8 시간 중의 어떤 시간에라도 수행될 수 있다. 트로프 혈액 채혈물을 수득하기 전에 환자는 아침 방문을 위하여 연구장소에 도착한 후 트로프 샘플을 채혈할 때까지 시험 의약의 아침 용량을 복용하지 않아야 한다.

약력학적 분석은 메만틴의 약력학적 파라메터를 평가하기 위하여 NONMEM™을 사용하여 수행되었다.

유해 현상 . 유해 현상 (AE) 모니터링은 스크리닝 시를 제외하고는 조기 종결시를 포함한 모든 시험 방문시에 수행되었다. AE는 약제학적 생성물을 투여한 환자 또는 임상적 조사 대상에서의 부적합한 의학적 사건이다. AE가 생성물에 의한 치료와 인과관계를 갖는 것은 필수적이 아니다.

TEAE가 있는 환자의 수 (백분율)는 신체 시스템 및 바람직한 기간별로 일람표로 만들었다. 특정의 카테고리 (즉, 특정 신체 시스템 또는 바람직한 기간) 내에서 환자는 보고된 하나 이상의 현상을 갖는 경우에만 단지 한번으로 간주하였다. 목록에는 심각한 유해 현상 (SAE) 및 조기 시험중단을 유도하는 유해 현상 (ADO)을 갖는 모든 환자에 대해서도 제공되었다. 적용가능하다면, 사망의 목록도 또한 제공된다.

결과

메만틴 치료는 코호트 2의 환자의 경우에 복합형 ADHD의 행동 및 증후학에서의 개선을 나타내었으며, 따라서 복합형 ADHD에 대한 효과적인 치료법이다. 메만틴은 조절물질로서 지정되는 통상적인 ADHD 의약과 같은 자극제는 아니기 때문에, 약물 남용에 대한 잠재성은 없다.

환자 기질. 코호트 1의 8 명의 환자 모두는 제8주 이전에 중단하였으며, 불충분한 치료학적 효능의 경우에 이들 중의 5 명은 1-제4주 이내에 중단하였으며, 1 명은 동의를 철회하였다. 코호트 2에서 4 명의 환자는 시험을 완료하였으며, 3 명은 불충분한 치료학적 효능으로 중단하였고, 이들 중의 1 명은 1-제4주 이내에 중단하였으며, 1 명은 추적에 실패하였다. 16 명의 환자 모두는 적어도 하나의 기준선-후 효능 평가를 완료하였으며, ITT 집단에 포함되었다.

치료의 평균 지속기간은 코호트 1에서는 29일이었으며, 평균 1일 용량은 5.6 ㎎/일이었다. 치료의 평균 지속기간은 코호트 2에서는 42.25일이었으며, 평균 1일 용량은 13.5 ㎎/일이었다. 코호트 2의 두명의 환자를 제외하고 모든 환자는 75％ 이상 순응하였다.

효능 파라메터

ADHD - IV - RS . 효능은 ADHD-IV-RS를 사용하여 평가되었다. OC 및 LOCF 분석을 기초로 하여 코호트 1 및 2에 대한 제8주째의 기준선으로부터의 변화 및 스코어를 방문별로 각각 이하의 표 3 및 표 4에 나타내었다. 제제8주 말기에 코호트 2에서 메만틴을 투여한 환자는 OC 분석에서 ADHD-IV-RS에 대한 개선을 나타내었다.

ADHD-IV-RS 파라메터에서 기준선으로부터의 변화: 평균±SD ITT 집단, OC
파라메터	코호트	기준선	제4주	기준선으로부터의 변화	제8주	기준선으로부터의 변화
ADHD-IV-RS	1	44.6±7.50	42.8±8.33	-3.5±2.38	-	-
ADHD-IV-RS	2	41.9±4.64	29.5±13.32	-11.5±9.65	22.3±8.66	-16.5±8.19

ADHD-IV-RS 파라메터에서 기준선으로부터 제4주 및 제8주까지의 변화: 평균±SD ITT 집단, LOCF
파라메터	코호트	기준선	제4주	변화	제8주	변화
ADHD-IV-RS	1	44.6±7.50	42.8±8.33	-3.3±1.97	40.9±8.53	-3.8±2.31
ADHD-IV-RS	2	41.9±7.50	31.3±13.05	-10.9±8.97	32.9±12.76	-9±10.00

CGI - ADHD -S. 코호트 2 (평가를 완료한 환자에 대하여)의 OC 분석에서 75％의 환자는 기준선 (도 3 및 4의 수직축에서 4-5의 기준선 스코어로 나타내는 바와 같음)에서 중등도로 또는 현저하게 병이 든 것으로 간주되는 100％에 비해서 경계선이거나 현저하게 병이 든 것으로 생각되었다. 제제8주 말기에 기준선, 제4주 및 제8주째의 코호트 1 및 코호트 2에 대한 OC 분석에서 스코어의 분포는 도 3 및 4에 나타내었다.

기준선, 제4주 및 제8주째에 코호트 1 및 코호트 2에 대한 LOCF 분석에서 스코어의 분포는 도 1 및 2에 나타내었다. 상기에 나타낸 바와 같이, 모든 환자는 코호트 1에서 효능의 결여로 인하여 시험을 완료하기 전에 탈락하였다. 그러나, 모두가 적어도 한번의 기준선-후 평가를 완료하였기 때문에 이들은 LOCF 분석에 포함된다.

마찬가지로, 코호트 2에 대한 LOCF 분석은 시험을 완료하지 못한 4 명의 환자를 포함하는데, 이는 이들이 각각 적어도 한번의 기준선-후 평가를 하였기 때문이다. 코호트 2에서 시험을 완료한 4 명의 환자 이외에도 두명의 추가의 환자가 20 ㎎/일의 최대 1일 용량에 도달하였다.

메만틴은 ADHD가 있는 환자에게서 안전하며 내약성이 우수하였다. 또한, 치료의 제8주 후에 두가지 효능 파라메터에서의 개선이 관찰되었으며, 이것은 메만틴이 시험을 종료한 환자의 25％에서 ADHD의 치료에 유익하였음을 시사한다.

본 발명은 본 명세서에 기술된 특정의 구체예에 의해서 범위가 제한되지 않는다. 실제로, 본 명세서에 기술된 것 이외의 본 발명의 다양한 변형은 전술한 설명 및 첨부된 도면으로부터 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 명백하게 될 것이다. 이러한 변형은 첨부된 특허청구범위의 범위 내에 포함되는 것이다.

추가로, 모든 값은 근사값이며, 설명을 위해서 제공된 것으로 이해되어야 한다.

특허, 특허출원, 문헌, 제품설명서 및 프로토콜이 본 출원 전체에 걸쳐서 인용되었으며, 이들의 기술내용은 모든 목적으로 온전히 본 명세서에 참고로 포함된다.

Claims

치료가 필요한 대상체에게 치료학적 유효량의 메만틴 (memantine)을 투여하는 것을 포함하여, 레트 증후군 (Rett syndrome)이 아닌 소아 행동장애로 진단된 개체를 치료하는 방법.
제1항에 있어서, 장애가 자폐 스펙트럼 장애인 방법.
제2항에 있어서, 자폐 스펙트럼 장애가 자폐증, 아스퍼거 증후군 (Asperger syndrome), 전반적 발달장애 및 소아 붕괴성 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제3항에 있어서, 자폐 스펙트럼 장애가 자폐증인 방법.
제1항에 있어서, 장애가 복합형 주의력-결핍/과잉행동장애인 방법.
제1항에 있어서, 대상체의 연령이 5 내지 17세인 방법.
제1항에 있어서, 대상체의 연령이 6 내지 12세인 방법.
제2항에 있어서, 대상체가 성인인 방법.
제5항에 있어서, 대상체가 성인인 방법.
제1항에 있어서, 메만틴을 약 1.25 내지 약 100 ㎎/일의 용량 범위로 투여하는 방법.
제10항에 있어서, 메만틴을 약 5 내지 약 40 ㎎/일의 용량 범위로 투여하는 방법.
제10항에 있어서, 메만틴을 약 10 내지 20 ㎎/일의 용량으로 투여하는 방법.
제1항에 있어서, 메만틴을 1일에 1회 또는 1일에 2회 (b.i.d.) 투여하는 방법.
제1항에 있어서, 메만틴을 변형-방출형 제제로 1일에 1회 투여하는 방법.
제1항에 있어서, 메만틴을 방향성 경구용 액체 제제로 투여하는 방법.
제1항에 있어서, 치료가 눈맞춤, 주위환경에 대한 지각, 언어적 의사소통 기 술, 언어적 지시에 대한 반응, 부주의함, 과잉행동, 충동성, 공격성, 자해행동, 일상에서의 가벼운 변화에 대한 내성, 반복적 행동 또는 감각 인지 중의 하나 이상에서의 개선을 포함하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 장애가 불안장애, 양극성 장애, 우울증, 파괴적 행동장애, 난독증, 취약 X 증후군, 학습장애, 강박장애 (OCD), 적대적 반항장애, 반응성 애착장애, 이별 불안장애 및 투렛 증후군 (Tourette's syndrome)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 메만틴을, 자폐 스펙트럼 장애가 아스퍼거 증후군인 경우의 GABA 동족체인 약제를 제외하고, 자폐 스펙트럼 장애 또는 복합형 ADHD의 치료에 처방되는 다른 약제와 함께 투여하는 방법.