JP6883988B2 - ベンゾジアゼピン誘導体、組成物、および認知障害を処置するための方法 - Google Patents
ベンゾジアゼピン誘導体、組成物、および認知障害を処置するための方法 Download PDFInfo
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Description
本願は、米国仮特許出願第61/919,390号(2013年12月20日出願)、同第61/919,394号(2013年12月20日出願)、および同第62/075,743号(2014年11月5日出願)の利益および優先権を主張する。上記出願の各々は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
政府支援の陳述
本発明は、合衆国政府の機関である、米国国立衛生研究所(NIH)、特にその米国国立老化研究所(NIA)部門により授与された助成金番号U01 AG041140の下、政府支援により成された。合衆国政府は本発明に一定の権利を有する。
本発明は、中枢神経系(CNS)障害に関連する認知障害の処置を必要とするかまたはそのリスクがある被験体における前記認知障害を処置するための化合物、組成物および方法に関する。
認知能力は、加齢の正常な結果または中枢神経障害の結果として低下することがある。
したがって、前記CNS障害に関連する認知障害を処置するための治療用調製物において有用なα5含有GABAARのポジティブアロステリックモジュレーターが必要とされている。
本発明は、式Iの化合物:
Uならびにαおよびβによって指定される2つの炭素原子は、一体となって、0〜2個の窒素原子を有する5員または6員の芳香環を形成し;
Aは、C、CR6またはNであり;
BおよびFは、各々独立して、C、CR6およびNから選択され、ここで、BおよびFは、両方ともがNであることはできず;
Dは、N、NR7、O、CR6またはC(R6)2から選択され;
Eは、N、NR7、CR6またはC(R6)2であり;
Wは、N、NR7、CR6またはC(R6)2であり;
Xは、N、NR7、O、CR6またはC(R6)2であり;
YおよびZは、各々独立して、C、CR6およびNから選択され、ここで、YおよびZは、両方ともがNであることはできず;
Vは、CまたはCR6であるか、
あるいはZが、CまたはCR6であるとき、Vは、C、CR6またはNであり;
ここで、X、Y、Z、VおよびWによって形成される環が、
mおよびnは、独立して、0〜4から選択される整数であり;
pは、2〜4から選択される整数であり;
結合
R1、R2、R4およびR5の各存在は、各々独立して、以下:
ハロゲン、−R、−OR、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、−SiR3、−N(R)2、−SR、−SOR、−SO2R、−SO2N(R)2、−SO3R、−(CR2)1−3R、−(CR2)1−3−OR、−(CR2)0−3−C(O)NR(CR2)0−3R、−(CR2)0−3−C(O)NR(CR2)0−3OR、−C(O)R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)R、−C(S)OR、−C(O)OR、−C(O)C(O)OR、−C(O)C(O)N(R)2、−OC(O)R、−C(O)N(R)2、−OC(O)N(R)2、−C(S)N(R)2、−(CR2)0−3NHC(O)R、−N(R)N(R)COR、−N(R)N(R)C(O)OR、−N(R)N(R)CON(R)2、−N(R)SO2R、−N(R)SO2N(R)2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(S)R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、−N(COR)COR、−N(OR)R、−C(=NH)N(R)2、−C(O)N(OR)R、−C(=NOR)R、−OP(O)(OR)2、−P(O)(R)2、−P(O)(OR)2および−P(O)(H)(OR)
から選択され;
R3は、存在しないか、または以下:
ハロゲン、−R、−OR、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、−SiR3、−N(R)2、−SR、−SOR、−SO2R、−SO2N(R)2、−SO3R、−(CR2)1−3R、−(CR2)1−3−OR、−(CR2)0−3−C(O)NR(CR2)0−3R、−(CR2)0−3−C(O)NR(CR2)0−3OR、−C(O)R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)R、−C(S)OR、−C(O)OR、−C(O)C(O)OR、−C(O)C(O)N(R)2、−OC(O)R、−C(O)N(R)2、−OC(O)N(R)2、−C(S)N(R)2、−(CR2)0−3NHC(O)R、−N(R)N(R)COR、−N(R)N(R)C(O)OR、−N(R)N(R)CON(R)2、−N(R)SO2R、−N(R)SO2N(R)2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(S)R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、−N(COR)COR、−N(OR)R、−C(=NH)N(R)2、−C(O)N(OR)R、−C(=NOR)R、−OP(O)(OR)2、−P(O)(R)2、−P(O)(OR)2および−P(O)(H)(OR)
から選択され;
各R6は、独立して、−Hまたは−(C1−C6)アルキルであり;
各R7は、独立して、−Hまたは−(C1−C6)アルキルであり;
各R8は、独立して、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C10)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリールまたは5〜10員のヘテロアリールであり、ここで、R8の各存在は、独立して、0〜5個のR’で置換されており;
各R10は、独立して、−(C3−C10)−シクロアルキル、3〜10員のヘテロシクリル−、(C6−C10)−アリールまたは5〜10員のヘテロアリールであり、ここで、R10の各存在は、独立して、0〜5個のR’で置換されており;
各Rは、独立して、以下:
H−、
(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−シクロアルキル−、
(C3−C10)−シクロアルケニル−、
[(C3−C10)−シクロアルキル]−(C1−C12)−脂肪族−、
[(C3−C10)−シクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族−、
[(C3−C10)−シクロアルキル]−O−(C1−C12)−脂肪族−、
[(C3−C10)−シクロアルケニル]−O−(C1−C12)−脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−O−(C1−C12)脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−N(R’’)−(C1−C12)脂肪族−、
3〜10員のヘテロシクリル−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−(C1−C12)脂肪族−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−O−(C1−C12)脂肪族−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−N(R’’)−(C1−C12)脂肪族−、
5〜10員のヘテロアリール−、
(5〜10員のヘテロアリール)−(C1−C12)−脂肪族−、
(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1−C12)−脂肪族−;および
(5〜10員のヘテロアリール)−N(R’’)−(C1−C12)−脂肪族−
から選択され;
ここで、前記ヘテロシクリルは、N、NH、O、S、SOおよびSO2から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有し、前記ヘテロアリールは、N、NH、OおよびSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有し;
ここで、Rの各存在は、独立して、0〜5個のR’で置換されているか;
あるいは2つのR基が、同じ原子に結合しているとき、それらの2つのR基は、それらが結合している原子と一体となって、N、NH、O、S、SOおよびSO2から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜10員の芳香環または非芳香環を形成し得、ここで、前記環は、0〜5個のR’で必要に応じて置換されており、前記環は、(C6−C10)アリール、5〜10員のヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキルまたは3〜10員のヘテロシクリルに必要に応じて縮合しており;
ここで、R’の各存在は、独立して、ハロゲン、−R’’、−OR’’、オキソ、−CH2OR’’、−CH2NR’’2、−C(O)N(R’’)2、−C(O)OR’’、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3および−N(R’’)2から選択され;
ここで、R’’の各存在は、独立して、H、−(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール−、(C6−C10)−アリール−、(5〜10員のヘテロアリール)−(C1−C6)−アルキル−、(C6−C10)−アリール−(C1−C6)−アルキル−、(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1−C6)−アルキル−または(C6−C10)−アリール−O−(C1−C6)−アルキル−から選択される。
Uならびにαおよびβによって指定される2つの炭素原子は、一体となって、0〜2個の窒素原子を有する5員または6員の芳香環を形成し;
Aは、C、CR6またはNであり;
BおよびFは、各々独立して、C、CR6およびNから選択され、ここで、BおよびFは、両方ともがNであることはできず;
Dは、N、NR7、O、CR6またはC(R6)2から選択され;
Eは、N、NR7、CR6またはC(R6)2であり;
Wは、N、NR7、CR6またはC(R6)2であり;
Xは、N、NR7、O、CR6またはC(R6)2であり;
YおよびZは、各々独立して、C、CR6およびNから選択され、ここで、YおよびZは、両方ともがNであることはできず;
Vは、CまたはCR6であるか、
あるいはZが、CまたはCR6であるとき、Vは、C、CR6またはNであり;
ここで、X、Y、Z、VおよびWによって形成される環が、
mおよびnは、各々独立して、0〜4から選択される整数であり;
結合
R1、R2、R4およびR5の各存在は、各々独立して、以下:
ハロゲン、−R、−OR、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、−SiR3、−N(R)2、−SR、−SOR、−SO2R、−SO2N(R)2、−SO3R、−(CR2)1−3R、−(CR2)1−3−OR、−(CR2)0−3−C(O)NR(CR2)0−3R、−(CR2)0−3−C(O)NR(CR2)0−3OR、−C(O)R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)R、−C(S)OR、−C(O)OR、−C(O)C(O)OR、−C(O)C(O)N(R)2、−OC(O)R、−C(O)N(R)2、−OC(O)N(R)2、−C(S)N(R)2、−(CR2)0−3NHC(O)R、−N(R)N(R)COR、−N(R)N(R)C(O)OR、−N(R)N(R)CON(R)2、−N(R)SO2R、−N(R)SO2N(R)2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(S)R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、−N(COR)COR、−N(OR)R、−C(=NH)N(R)2、−C(O)N(OR)R、−C(=NOR)R、−OP(O)(OR)2、−P(O)(R)2、−P(O)(OR)2および−P(O)(H)(OR)
から選択され;
R3は、存在しないか、または以下:
ハロゲン、−R、−OR、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、−SiR3、−N(R)2、−SR、−SOR、−SO2R、−SO2N(R)2、−SO3R、−(CR2)1−3R、−(CR2)1−3−OR、−(CR2)0−3−C(O)NR(CR2)0−3R、−(CR2)0−3−C(O)NR(CR2)0−3OR、−C(O)R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)R、−C(S)OR、−C(O)OR、−C(O)C(O)OR、−C(O)C(O)N(R)2、−OC(O)R、−C(O)N(R)2、−OC(O)N(R)2、−C(S)N(R)2、−(CR2)0−3NHC(O)R、−N(R)N(R)COR、−N(R)N(R)C(O)OR、−N(R)N(R)CON(R)2、−N(R)SO2R、−N(R)SO2N(R)2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(S)R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、−N(COR)COR、−N(OR)R、−C(=NH)N(R)2、−C(O)N(OR)R、−C(=NOR)R、−OP(O)(OR)2、−P(O)(R)2、−P(O)(OR)2および−P(O)(H)(OR)
から選択され;
各R6は、独立して、−Hまたは−(C1−C6)アルキルであり;
各R7は、独立して、−Hまたは−(C1−C6)アルキルであり;
各R8は、独立して、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C10)−シクロアルキル、−(C6−C10)−アリールまたは5〜10員のヘテロアリールであり、ここで、R8の各存在は、独立して、0〜5個のR’で置換されており;
各Rは、独立して、以下:
H−、
(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−シクロアルキル−、
(C3−C10)−シクロアルケニル−、
[(C3−C10)−シクロアルキル]−(C1−C12)−脂肪族−、
[(C3−C10)−シクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族−、
[(C3−C10)−シクロアルキル]−O−(C1−C12)−脂肪族−、
[(C3−C10)−シクロアルケニル]−O−(C1−C12)−脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−O−(C1−C12)脂肪族−、
3〜10員のヘテロシクリル−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−(C1−C12)脂肪族−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−O−(C1−C12)脂肪族−、
5〜10員のヘテロアリール−、
(5〜10員のヘテロアリール)−(C1−C12)−脂肪族−、および
(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1−C12)−脂肪族−
から選択され;
ここで、前記ヘテロシクリルは、N、NH、O、S、SOおよびSO2から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有し、前記ヘテロアリールは、N、NH、OおよびSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有し;
ここで、Rの各存在は、独立して、0〜5個のR’で置換されているか;
あるいは2つのR基が、同じ原子に結合しているとき、それらの2つのR基は、それらが結合している原子と一体となって、N、NH、O、S、SOおよびSO2から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜10員の芳香環または非芳香環を形成し得、ここで、前記環は、0〜5個のR’で必要に応じて置換されており、前記環は、(C6−C10)アリール、5〜10員のヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキルまたは3〜10員のヘテロシクリルに必要に応じて縮合しており;
ここで、R’の各存在は、独立して、ハロゲン、−R’’、−OR’’、オキソ、−CH2OR’’、−CH2NR’’2、−C(O)N(R’’)2、−C(O)OR’’、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3および−N(R’’)2から選択され;
ここで、R’’の各存在は、独立して、H、−(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール−、(C6−C10)−アリール−、(5〜10員のヘテロアリール)−(C1−C6)−アルキル−、(C6−C10)−アリール−(C1−C6)−アルキル−、(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1−C6)−アルキル−または(C6−C10)−アリール−O−(C1−C6)−アルキル−から選択される。
定義
本明細書中で別段定義されない限り、本願において使用される科学用語および専門用語は、当業者が通常理解している意味を有するものとする。一般に、本明細書中に記載される化学、細胞培養および組織培養、分子生物学、細胞生物学およびがん生物学、神経生物学、神経化学、ウイルス学、免疫学、微生物学、薬理学、遺伝学ならびにタンパク質化学および核酸化学に関連して使用される命名法およびそれらの手法は、当該分野において周知のものおよび通常使用されるものである。
−両方の環が、芳香族であり;かつ
−一方または両方の環が、前記ヘテロ原子またはヘテロ原子基を含み得る。
ベンゾジアゼピン誘導体
Uならびにαおよびβによって指定される2つの炭素原子は、一体となって、0〜2個の窒素原子を有する5員または6員の芳香環を形成し;
Aは、C、CR6またはNであり;
BおよびFは、各々独立して、C、CR6およびNから選択され、ここで、BおよびFは、両方ともがNであることはできず;
Dは、N、NR7、O、CR6またはC(R6)2から選択され;
Eは、N、NR7、CR6またはC(R6)2であり;
Wは、N、NR7、CR6またはC(R6)2であり;
Xは、N、NR7、O、CR6またはC(R6)2であり;
YおよびZは、各々独立して、C、CR6およびNから選択され、ここで、YおよびZは、両方ともがNであることはできず;
Vは、CまたはCR6であるか、
あるいはZが、CまたはCR6であるとき、Vは、C、CR6またはNであり;
X、Y、Z、VおよびWによって形成される環が、
mおよびnは、独立して、0〜4から選択される整数であり;
pは、2〜4から選択される整数であり;
結合
R1、R2、R4およびR5の各存在は、各々独立して、以下:
ハロゲン、−R、−OR、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、−SiR3、−N(R)2、−SR、−SOR、−SO2R、−SO2N(R)2、−SO3R、−(CR2)1−3R、−(CR2)1−3−OR、−(CR2)0−3−C(O)NR(CR2)0−3R、−(CR2)0−3−C(O)NR(CR2)0−3OR、−C(O)R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)R、−C(S)OR、−C(O)OR、−C(O)C(O)OR、−C(O)C(O)N(R)2、−OC(O)R、−C(O)N(R)2、−OC(O)N(R)2、−C(S)N(R)2、−(CR2)0−3NHC(O)R、−N(R)N(R)COR、−N(R)N(R)C(O)OR、−N(R)N(R)CON(R)2、−N(R)SO2R、−N(R)SO2N(R)2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(S)R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、−N(COR)COR、−N(OR)R、−C(=NH)N(R)2、−C(O)N(OR)R、−C(=NOR)R、−OP(O)(OR)2、−P(O)(R)2、−P(O)(OR)2および−P(O)(H)(OR)
から選択され;
R3は、存在しないか、または以下:
ハロゲン、−R、−OR、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、−SiR3、−N(R)2、−SR、−SOR、−SO2R、−SO2N(R)2、−SO3R、−(CR2)1−3R、−(CR2)1−3−OR、−(CR2)0−3−C(O)NR(CR2)0−3R、−(CR2)0−3−C(O)NR(CR2)0−3OR、−C(O)R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)R、−C(S)OR、−C(O)OR、−C(O)C(O)OR、−C(O)C(O)N(R)2、−OC(O)R、−C(O)N(R)2、−OC(O)N(R)2、−C(S)N(R)2、−(CR2)0−3NHC(O)R、−N(R)N(R)COR、−N(R)N(R)C(O)OR、−N(R)N(R)CON(R)2、−N(R)SO2R、−N(R)SO2N(R)2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(S)R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、−N(COR)COR、−N(OR)R、−C(=NH)N(R)2、−C(O)N(OR)R、−C(=NOR)R、−OP(O)(OR)2、−P(O)(R)2、−P(O)(OR)2および−P(O)(H)(OR)
から選択され;
各R6は、独立して、−Hまたは−(C1−C6)アルキルであり;
各R7は、独立して、−Hまたは−(C1−C6)アルキルであり;
各R8は、独立して、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C10)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリールまたは5〜10員のヘテロアリールであり、ここで、R8の各存在は、独立して、0〜5個のR’で置換されており;
各R10は、独立して、−(C3−C10)−シクロアルキル、3〜10員のヘテロシクリル−、(C6−C10)−アリールまたは5〜10員のヘテロアリールであり、ここで、R10の各存在は、独立して、0〜5個のR’で置換されており;
各Rは、独立して、以下:
H−、
(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−シクロアルキル−、
(C3−C10)−シクロアルケニル−、
[(C3−C10)−シクロアルキル]−(C1−C12)−脂肪族−、
[(C3−C10)−シクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族−、
[(C3−C10)−シクロアルキル]−O−(C1−C12)−脂肪族−、
[(C3−C10)−シクロアルケニル]−O−(C1−C12)−脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−O−(C1−C12)脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−N(R’’)−(C1−C12)脂肪族−、
3〜10員のヘテロシクリル−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−(C1−C12)脂肪族−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−O−(C1−C12)脂肪族−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−N(R’’)−(C1−C12)脂肪族−、
5〜10員のヘテロアリール−、
(5〜10員のヘテロアリール)−(C1−C12)−脂肪族−、
(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1−C12)−脂肪族−;および
(5〜10員のヘテロアリール)−N(R’’)−(C1−C12)−脂肪族−
から選択され;
ここで、前記ヘテロシクリルは、N、NH、O、S、SOおよびSO2から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有し、前記ヘテロアリールは、N、NH、OおよびSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有し;
ここで、Rの各存在は、独立して、0〜5個のR’で置換されているか;
あるいは2つのR基が、同じ原子に結合しているとき、それらの2つのR基は、それらが結合している原子と一体となって、N、NH、O、S、SOおよびSO2から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜10員の芳香環または非芳香環を形成し得、ここで、前記環は、0〜5個のR’で必要に応じて置換されており、前記環は、(C6−C10)アリール、5〜10員のヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキルまたは3〜10員のヘテロシクリルに必要に応じて縮合しており;
ここで、R’の各存在は、独立して、ハロゲン、−R’’、−OR’’、オキソ、−CH2OR’’、−CH2NR’’2、−C(O)N(R’’)2、−C(O)OR’’、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3および−N(R’’)2から選択され;
ここで、R’’の各存在は、独立して、H、−(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール−、(C6−C10)−アリール−、(5〜10員のヘテロアリール)−(C1−C6)−アルキル−、(C6−C10)−アリール−(C1−C6)−アルキル−、(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1−C6)−アルキル−または(C6−C10)−アリール−O−(C1−C6)−アルキル−から選択される。
Uならびにαおよびβによって指定される2つの炭素原子は、一体となって、0〜2個の窒素原子を有する5員または6員の芳香環を形成し;
Aは、C、CR6またはNであり;
BおよびFは、各々独立して、C、CR6およびNから選択され、ここで、BおよびFは、両方ともがNであることはできず;
Dは、N、NR7、O、CR6またはC(R6)2から選択され;
Eは、N、NR7、CR6またはC(R6)2であり;
Wは、N、NR7、CR6またはC(R6)2であり;
Xは、N、NR7、O、CR6またはC(R6)2であり;
YおよびZは、各々独立して、C、CR6およびNから選択され、ここで、YおよびZは、両方ともがNであることはできず;
Vは、CまたはCR6であるか、
あるいはZが、CまたはCR6であるとき、Vは、C、CR6またはNであり;
X、Y、Z、VおよびWによって形成される環が、
mおよびnは、各々独立して、0〜4から選択される整数であり;
結合
R1、R2、R4およびR5の各存在は、各々独立して、ハロゲン、−R、−OR、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、−SiR3、−N(R)2、−SR、−SOR、−SO2R、−SO2N(R)2、−SO3R、−(CR2)1−3R、−(CR2)1−3−OR、−(CR2)0−3−C(O)NR(CR2)0−3R、−(CR2)0−3−C(O)NR(CR2)0−3OR、−C(O)R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)R、−C(S)OR、−C(O)OR、−C(O)C(O)OR、−C(O)C(O)N(R)2、−OC(O)R、−C(O)N(R)2、−OC(O)N(R)2、−C(S)N(R)2、−(CR2)0−3NHC(O)R、−N(R)N(R)COR、−N(R)N(R)C(O)OR、−N(R)N(R)CON(R)2、−N(R)SO2R、−N(R)SO2N(R)2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(S)R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、−N(COR)COR、−N(OR)R、−C(=NH)N(R)2、−C(O)N(OR)R、−C(=NOR)R、−OP(O)(OR)2、−P(O)(R)2、−P(O)(OR)2および−P(O)(H)(OR)から選択され;
R3は、存在しないか、または以下:
ハロゲン、−R、−OR、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、−SiR3、−N(R)2、−SR、−SOR、−SO2R、−SO2N(R)2、−SO3R、−(CR2)1−3R、−(CR2)1−3−OR、−(CR2)0−3−C(O)NR(CR2)0−3R、−(CR2)0−3−C(O)NR(CR2)0−3OR、−C(O)R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)R、−C(S)OR、−C(O)OR、−C(O)C(O)OR、−C(O)C(O)N(R)2、−OC(O)R、−C(O)N(R)2、−OC(O)N(R)2、−C(S)N(R)2、−(CR2)0−3NHC(O)R、−N(R)N(R)COR、−N(R)N(R)C(O)OR、−N(R)N(R)CON(R)2、−N(R)SO2R、−N(R)SO2N(R)2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(S)R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、−N(COR)COR、−N(OR)R、−C(=NH)N(R)2、−C(O)N(OR)R、−C(=NOR)R、−OP(O)(OR)2、−P(O)(R)2、−P(O)(OR)2および−P(O)(H)(OR)
から選択され;
各R6は、独立して、−Hまたは−(C1−C6)アルキルであり;
各R7は、独立して、−Hまたは−(C1−C6)アルキルであり;
各R8は、独立して、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C10)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリールまたは5〜10員のヘテロアリールであり、ここで、R8の各存在は、独立して、0〜5個のR’で置換されており;
各Rは、独立して、以下:
H−、
(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−シクロアルキル−、
(C3−C10)−シクロアルケニル−、
[(C3−C10)−シクロアルキル]−(C1−C12)−脂肪族−、
[(C3−C10)−シクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族−、
[(C3−C10)−シクロアルキル]−O−(C1−C12)−脂肪族−、
[(C3−C10)−シクロアルケニル]−O−(C1−C12)−脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−O−(C1−C12)脂肪族−、
3〜10員のヘテロシクリル−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−(C1−C12)脂肪族−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−O−(C1−C12)脂肪族−、
5〜10員のヘテロアリール−、
(5〜10員のヘテロアリール)−(C1−C12)−脂肪族−、および
(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1−C12)−脂肪族−
から選択され;
ここで、前記ヘテロシクリルは、N、NH、O、S、SOおよびSO2から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有し、前記ヘテロアリールは、N、NH、OおよびSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有し;
ここで、Rの各存在は、独立して、0〜5個のR’で置換されているか;
あるいは2つのR基が、同じ原子に結合しているとき、それらの2つのR基は、それらが結合している原子と一体となって、N、NH、O、S、SOおよびSO2から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜10員の芳香環または非芳香環を形成し得、ここで、前記環は、0〜5個のR’で必要に応じて置換されており、前記環は、(C6−C10)アリール、5〜10員のヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキルまたは3〜10員のヘテロシクリルに必要に応じて縮合しており;
ここで、R’の各存在は、独立して、ハロゲン、−R’’、−OR’’、オキソ、−CH2OR’’、−CH2NR’’2、−C(O)N(R’’)2、−C(O)OR’’、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3および−N(R’’)2から選択され;
ここで、R’’の各存在は、独立して、H、−(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール−、(C6−C10)−アリール−、(5〜10員のヘテロアリール)−(C1−C6)−アルキル−、(C6−C10)−アリール−(C1−C6)−アルキル−、(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1−C6)−アルキル−または(C6−C10)−アリール−O−(C1−C6)−アルキル−から選択される。
−H、−(C1−C6)アルキル、−CH2−O((C1−C6)アルキル)、−(C((C1−C6)アルキル)2)1−3−O((C1−C6)アルキル)、−OH、−O((C1−C6)アルキル)、−NO2、−CN、−CF3、−OCF3、(C3−C10)−シクロアルキル−、
−C(O)N((C1−C6)アルキル)2、−C(O)O((C1−C6)アルキル)、3〜10員のヘテロシクリル−、
(C6−C10)アリール−、5〜10員のヘテロアリール−、
(C6−C10)アリール−(C1−C12)脂肪族−、
(C6−C10)アリール−O−(C1−C12)脂肪族−、
(C6−C10)アリール−N(R’’)−(C1−C12)脂肪族−、(C6−C10)アリール−(C1−C12)脂肪族−O−、
(5〜10員ヘテロアリール)−(C1−C12)−脂肪族−、
(5〜10員ヘテロアリール)−O−(C1−C12)−脂肪族−、
(5〜10員ヘテロアリール)−N(R’’)−(C1−C12)−脂肪族−、
(5〜10員ヘテロアリール)−(C1−C12)−脂肪族−O−、
(3〜10員ヘテロシクリル)−(C1−C12)脂肪族−、
(3〜10員ヘテロシクリル)−O−(C1−C12)脂肪族−、
(3〜10員ヘテロシクリル)−N(R’’)−(C1−C12)脂肪族−および
(3〜10員のヘテロシクリル)−(C1−C12)脂肪族−O−
から選択され、ここで、R2は、独立して、0〜5個のR’で置換されている。
mは、0〜3であり;
各R1は、独立して、ハロゲン、−H、−(C1−C6)アルキル、−OH、−O((C1−C6)アルキル)、−NO2、−CN、−CF3、−OCF3から選択され、ここで、前記アルキルは、独立して、0〜5個のR’で置換されており;
R2は、−(C1−C6)アルキル、−OH、−O((C1−C6)アルキル)、−C(O)O((C1−C6)アルキル)、(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、(C6−C10)−アリール−O−(C1−C12)脂肪族−、(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−O−、(3〜10員のヘテロシクリル)−(C1−C12)脂肪族−、(5〜10員のヘテロアリール)−(C1−C12)−脂肪族−、(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1−C12)−脂肪族−および(5〜10員のヘテロアリール)−(C1−C12)−脂肪族−O−から選択され、ここで、前記アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、独立して、0〜5個のR’で置換されており;
R3は、−(C1−C6)アルキル、−SO2((C1−C6)アルキル)、−C(O)N((C1−C6)アルキル)2および−C(O)O((C1−C6)アルキル)から選択され、ここで、前記アルキルは、独立して、0〜5個のR’で置換されており;
R’は、本明細書中で定義されるとおりであり;
R4およびR5は、各々独立して、−H、ハロゲンおよび−(C1−C6)アルキルから選択され;
R6は、−Hおよび−(C1−C6)アルキルから選択される。
R2は、−(C1−C6)アルキル(例えば、−Me)、(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−(例えば、−CH2Ph)、(C6−C10)−アリール−O−(C1−C12)脂肪族−(例えば、−CH2OPh)および(3〜10員のヘテロシクリル)−(C1−C12)脂肪族−(例えば、−CH2−ピロリジンおよび−CH2−モルホリン)から選択され、ここで、前記アリール(例えば、−Ph)またはヘテロシクリル(例えば、ピロリジンまたはモルホリン)は、独立して、−F、−Meおよび−OMeから独立して選択される0〜5個のR’で置換されており、ここで、前記アルキル(例えば、−Me)は、独立して、−N(Et)2および−N(Me)(CH2Ph)から選択される0〜3個のR’で置換されている。
R3は、−C(O)O((C1−C6)アルキル)(例えば、−COOEt)であり;
R4とR5は、両方とも−Hであり;
R6は、−Hである。
mは、0〜3であり;
各R1は、独立して、ハロゲン、−H、−(C1−C6)アルキル、−OH、−O((C1−C6)アルキル)、−NO2、−CN、−CF3、−OCF3から選択され、ここで、R1は、独立して、0〜5個のR’で置換されており;
R2は、以下:
−(C1−C6)アルキル、−OH、−O((C1−C6)アルキル)、−C(O)O((C1−C6)アルキル)、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−O−(C1−C12)脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−N(R’’)−(C1−C12)脂肪族−、
(5〜10員のヘテロアリール)−(C1−C12)脂肪族−、
(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1−C12)脂肪族−、
(5〜10員のヘテロアリール)−N(R’’)−(C1−C12)脂肪族−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−(C1−C12)脂肪族−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−O−(C1−C12)脂肪族−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−N(R’’)−(C1−C12)脂肪族−
から選択され、
ここで、R2は、独立して、0〜5個のR’で置換されており;
R3は、以下:
−(C1−C6)アルキル、−C≡C、−CN、ハロゲン、−SO2((C6−C10)−アリール)、−SO2((C1−C6)アルキル)、−C(O)N((C1−C6)アルキル)2、−C(O)NH2、−C(O)O((C1−C6)アルキル)、−C(O)((C1−C6)アルキル)、−(C6−C10)アリール、5〜10員のヘテロアリール
から選択され、ここで、R3は、独立して、0〜5個のR’で置換されており;
R4およびR5は、各々独立して、−H、ハロゲンおよび−(C1−C6)アルキルから選択され;
R6は、−Hおよび−(C1−C6)アルキルから選択され;
R’およびR’’は、本明細書中で定義されるとおりである。
mは、0、1または2であり;
mが、1または2であるとき、R1の少なくとも1つの存在は、ハロゲンまたは−O((C1−C6)アルキル)であり;
R2は、以下:
−(C1−C6)アルキル、(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、(C6−C10)アリール−O−(C1−C12)脂肪族−、(5〜10員のヘテロアリール)−(C1−C12)脂肪族−および(3〜10員のヘテロシクリル)−(C1−C12)脂肪族−
から選択され、ここで、R2は、独立して、0〜3個のR’で置換されており;
R3は、ハロゲン、−CN、−C≡C、−C(O)NH2、−(C1−C6)アルキル、−C(O)((C1−C6)アルキル)、−C(O)O((C1−C6)アルキル)、−SO2(Ph(Me))、
ここで、R3は、独立して、0〜3個のR’で置換されており、R9は、−H、−Me、−Et、−CF3、イソプロピル、−OMe、−tert−ブチルおよびシクロプロピルから選択され;
R4とR5は、両方とも−Hであり;
R6は、−Hであり;
R’は、本明細書中で定義されるとおりである。
mは、0、1または2であり、mが、1または2であるとき、R1の少なくとも1つの存在は、−O((C1−C6)アルキル)(例えば、−OMe)であり;
R2は、−(C1−C6)アルキル(例えば、−Me)および(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−(例えば、−CH2Ph)から選択され;
R3は、−C(O)O((C1−C6)アルキル)(例えば、−COOEt)であり;
R4とR5は、両方とも−Hであり;
R6は、−Hである。
mは、0、1または2であり、mが、1または2であるとき、R1の少なくとも1つの存在は、−O((C1−C6)アルキル)(例えば、−OMe)であり;
R2は、OR8であり、ここで、R8は、0〜3個のハロゲン(例えば、−F)で置換された(C6−C10)−アリール(例えば、フェニル)であり;
R3は、−C(O)O((C1−C6)アルキル)(例えば、−COOEt)であり;
R4とR5は、両方とも−Hであり;
R6は、−Hである。
mは、0〜3であり;
mが、1または2であるとき、R1の少なくとも1つの存在は、−ハロゲンまたは−O((C1−C6)アルキル)であり;
各R1は、独立して、ハロゲン、−H、−(C1−C6)アルキル、−OH、−O((C1−C6)アルキル)、−NO2、−CN、−CF3、−OCF3から選択され、ここで、R1は、独立して、0〜5個のR’で置換されており;
R2は、−OR8、−SR8、−(CH2)nOR8、−(CH2)nO(CH2)nR8、−(CH2)pR8および−(CH2)nN(R’’)R10から選択され、ここで、nは、0〜4から選択される整数であり;pは、2〜4から選択される整数であり;各R8は、独立して、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C10)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリールまたは5〜10員のヘテロアリールであり、ここで、R8の各存在は、独立して、0〜5個のR’で置換されており;各R10は、独立して、−(C3−C10)−シクロアルキル、3〜10員のヘテロシクリル−、(C6−C10)−アリールまたは5〜10員のヘテロアリールであり、ここで、R10の各存在は、独立して、0〜5個のR’で置換されており;R2は、独立して、0〜5個のR’で置換されており;
R3は、以下:
−H、−CN、ハロゲン、−(C1−C6)アルキル、−SO2((C1−C6)アルキル)、−C(O)N((C1−C6)アルキル)2、−C(O)((C1−C6)アルキル)、−C(O)O((C1−C6)アルキル)、および
R4およびR5は、各々独立して、−H、ハロゲンおよび−(C1−C6)アルキルから選択され;
R6は、−Hおよび−(C1−C6)アルキルから選択され;
R’およびR’’は、本明細書中で定義されるとおりである。
mは、0、1または2であり;
R2は、−OR8、−(CH2)nOR8、−(CH2)nO(CH2)nR8であり、ここで、nは、1であり、R8は、−(C1−C6)アルキル、(C6−C10)−アリールまたは5〜10員のヘテロアリールであり、R8は、独立して、0〜3個のR’で置換されており;
R3は、ハロゲン、−H、−CN、−(C1−C6)アルキル、−C(O)((C1−C6)アルキル)、−C(O)O((C1−C6)アルキル)、
R4とR5は、両方とも−Hであり;
R6は、−Hであり;
R’は、本明細書中で定義されるとおりである。
一般的な合成法
スキーム1.X、Y、Z、VおよびWが1,2,3−トリアゾール環を形成する式Iの化合物、または式IIの化合物の一般的な合成。
薬学的組成物および投与様式
抗精神病薬を含む薬学的組成物
メマンチンを含む薬学的組成物
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(AChE−I)を含む薬学的組成物
認知障害を評価する方法
加齢性認知障害
認知症
外傷後ストレス障害
統合失調症および双極性障害
筋萎縮性側索硬化症(ALS)
がん治療関連の認知障害
パーキンソン病(PD)
自閉症
精神遅滞
強迫行動(強迫性障害)
物質嗜癖
研究領域基準(RDoC)
GABAAα5サブユニット結合およびレセプターポジティブアロステリックモジュレーター活性に対するアッセイ
実施例2:化合物2の合成:
実施例3:化合物3の合成:
実施例4:化合物110の合成
実施例5:化合物167の合成
スキーム12.
実施例7:化合物5の合成:
実施例8:化合物6の合成:
実施例9:化合物44の合成:
実施例10:化合物45の合成:
実施例11:化合物46の合成:
実施例12:化合物47の合成:
実施例13:化合物109の合成:
実施例14:化合物7の合成:
スキーム13.
実施例15:化合物8の合成:
実施例16:化合物9の合成:
実施例17:化合物10の合成:
実施例18:化合物11の合成:
実施例19:化合物12の合成:
実施例20:化合物107の合成:
実施例21:化合物111の合成:
実施例22:化合物48の合成:
実施例23:化合物49の合成:
実施例24:化合物50の合成:
実施例25:化合物51の合成:
実施例26:化合物170の合成:
実施例27:化合物52の合成:
実施例28:化合物53の合成:
実施例29:化合物54の合成:
実施例30:化合物101の合成:
実施例31:化合物102の合成:
実施例32:化合物108の合成:
スキーム18a.
実施例34:化合物56の合成:
実施例35:化合物103の合成:
実施例36:化合物118の合成:
実施例37:化合物128の合成:
実施例38:化合物130の合成:
実施例39:化合物119の合成:
実施例40:化合物120の合成:
実施例41:化合物129の合成:
実施例42:化合物131の合成:
実施例43:化合物122の合成:
実施例44:化合物123の合成:
実施例45:化合物124の合成:
実施例46:化合物142の合成:
スキーム19:
実施例48:化合物104の合成:
実施例49:化合物105の合成:
スキーム20:
実施例51:化合物113の合成:
実施例52:化合物114の合成:
実施例53:化合物136の合成:
実施例54 化合物139の合成:
実施例55:化合物140の合成:
実施例56:化合物152の合成:
実施例57:化合物154の合成:
スキーム21:
実施例59:化合物115の合成:
実施例60:化合物127の合成:
実施例61:化合物133の合成:
H1NMR (CDCl3)δ8.16 (1H, m), 7.92 (1H, s), 7.65 (3H, m), 3.32 (1H, m), 2.46 (3H, s), 1.5 (6H, d, J=7Hz)。
実施例62:化合物126の合成:
実施例63:化合物125の合成:
実施例64:化合物132の合成:
実施例65:化合物161の合成:
実施例66:化合物146の合成:
実施例67:化合物153の合成:
スキーム22
実施例69:化合物145の合成:
実施例70:化合物149の合成:
実施例71:化合物150の合成:
実施例72:化合物151の合成:
実施例73:化合物155の合成:
実施例74:化合物160の合成:
実施例75:化合物143の合成:
H1NMR (CDCl3)δ7.91 (2H, d, J=8Hz), 7.87 (1H, dd, J=2.5, 8.5Hz), 7.74 (1H, s), 7.65 (1H, dd, J=5.5, 9Hz), 7.34 (3H, m), 2.50 (3H, s), 2.42 (3H, s)。
実施例76:化合物144の合成:
スキーム23
実施例78:化合物135の合成:
実施例79:化合物134の合成:
スキーム24
実施例81:化合物156の合成:
実施例82:化合物138の合成:
実施例83:化合物141の合成:
実施例84:化合物157の合成:
実施例85:化合物147の合成:
実施例86:化合物148の合成:
実施例87:化合物158の合成:
実施例88:化合物159の合成:
スキーム25
実施例90:化合物163の合成:
実施例91:化合物164の合成:
実施例92:化合物165の合成:
実施例93:化合物166の合成:
スキーム26
実施例95:化合物171の合成:
実施例96:化合物172の合成:
実施例97:化合物173の合成:
実施例98:化合物174の合成:
実施例99:化合物175の合成:
実施例100:化合物176の合成:
実施例101:化合物177の合成:
実施例102:化合物179の合成:
実施例103:化合物178の合成:
スキーム27
実施例106:GABAAα5レセプターに対する結合活性およびポジティブアロステリックモジュレーター活性についての化合物の評価
(A)GABAARに対する試験化合物の結合活性
(B)α5β2γ2サブタイプGABAARに対する試験化合物のポジティブアロステリックモジュレーター活性
1)8つの卵母細胞をOpusXpressの8つのチャンバーに置き、変法バース食塩水(MBS)で3mL/分において表面灌流した。3M KClで充填し戻されたガラス電極(0.5〜3メガオーム)を使用した。卵母細胞の膜電位を−60mVで電圧固定した。
2)卵母細胞を安定化するために、先の試験から得られた平均EC20GABAを5〜6回適用した。各GABA適用の間に、卵母細胞をMBSで5〜10分間洗浄した。
3)GABA用量反応を行って、EC20GABA値を得た。
1)新たな卵母細胞を使用して、新たな試験を行った。
2)卵母細胞を安定化するために、EC20GABAを5〜6回適用した。各GABA適用の間に、卵母細胞をMBSで5〜10分間洗浄した。
3)EC20GABAを適用することにより、電流(IGABA)を得た。卵母細胞をMBSで5〜10分間洗浄した。
4)1μMジアゼパムまたはメチル3,5−ジフェニルピリダジン−4−カルボキシレートを40秒間、事前適用した後、1μMジアゼパムまたはメチル3,5−ジフェニルピリダジン−4−カルボキシレートとEC20GABAとを同時に適用することにより、Itestを得た。ItestをIGABAで除算することにより、増強(%)を得た。
1)コントロール試験において、上記工程1)、2)および3)を繰り返す。
2)第1の濃度の試験化合物を40秒間事前適用した後、同じ濃度の試験化合物とEC20GABAとの同時適用によって、Itestを得た。ItestをIGABAで除算することにより、増強(%)を得る。
3)試験されたすべての卵母細胞を廃棄し、新たな卵母細胞を用いて、上記工程1)および2)を繰り返すことにより、第2の濃度の同じ化合物を試験した。各卵母細胞は、単一の試験化合物に対する1回の濃度試験だけに使用した。これらの工程を他の試験化合物に対しても繰り返した。
実施例107:高齢障害(AI)ラットにおけるメチル3,5−ジフェニルピリダジン−4−カルボキシレートの効果
(A)放射状迷路(RAM)行動タスクを用いた、高齢障害ラットにおけるメチル3,5−ジフェニルピリダジン−4−カルボキシレートの効果
(B)α5含有GABAAレセプター占有に対するメチル3,5−ジフェニルピリダジン−4−カルボキシレートの効果
動物
化合物
組織の調製および解析
実施例108:高齢障害(AI)ラットにおけるエチル3−メトキシ−7−メチル−9H−ベンゾ[f]イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]ジアゼピン−10−カルボキシレートの効果
実施例109:モーリス水迷路行動タスクを用いたときの高齢障害ラットにおける6,6ジメチル−3−(3−ヒドロキシプロピル)チオ−1−(チアゾール−2−イル)−6,7−ジヒドロ−2−ベンゾチオフェン−4(5H)−オンの効果
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式Iの化合物:
もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせであって、式中:
Uならびにαおよびβによって指定される2つの炭素原子は、一体となって、0〜2個の窒素原子を有する5員または6員の芳香環を形成し;
Aは、C、CR 6 またはNであり;
BおよびFは、各々独立して、C、CR 6 およびNから選択され、ここで、BおよびFは、両方ともがNであることはできず;
Dは、N、NR 7 、O、CR 6 またはC(R 6 ) 2 から選択され;
Eは、N、NR 7 、CR 6 またはC(R 6 ) 2 であり;
Wは、N、NR 7 、CR 6 またはC(R 6 ) 2 であり;
Xは、N、NR 7 、O、CR 6 またはC(R 6 ) 2 であり;
YおよびZは、各々独立して、C、CR 6 およびNから選択され、ここで、YおよびZは、両方ともがNであることはできず;
Vは、CまたはCR 6 であるか、
あるいはZが、CまたはCR 6 であるとき、Vは、C、CR 6 またはNであり;
ここで、X、Y、Z、VおよびWによって形成される環が、
であるとき、R 2 は、−OR 8 、−SR 8 、−(CH 2 ) n OR 8 、−(CH 2 ) n O(CH 2 ) n R 8 、−(CH 2 ) p R 8 および−(CH 2 ) n N(R’’)R 10 であり;R 2 は、独立して、0〜5個のR’で置換されており;
mおよびnは、独立して、0〜4から選択される整数であり;
pは、2〜4から選択される整数であり;
結合
の各存在は、単結合または二重結合のいずれかであり;
R 1 、R 2 、R 4 およびR 5 の各存在は、各々独立して、以下:
ハロゲン、−R、−OR、−NO 2 、−NCS、−CN、−CF 3 、−OCF 3 、−SiR 3 、−N(R) 2 、−SR、−SOR、−SO 2 R、−SO 2 N(R) 2 、−SO 3 R、−(CR 2 ) 1−3 R、−(CR 2 ) 1−3 −OR、−(CR 2 ) 0−3 −C(O)NR(CR 2 ) 0−3 R、−(CR 2 ) 0−3 −C(O)NR(CR 2 ) 0−3 OR、−C(O)R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH 2 C(O)R、−C(S)R、−C(S)OR、−C(O)OR、−C(O)C(O)OR、−C(O)C(O)N(R) 2 、−OC(O)R、−C(O)N(R) 2 、−OC(O)N(R) 2 、−C(S)N(R) 2 、−(CR 2 ) 0−3 NHC(O)R、−N(R)N(R)COR、−N(R)N(R)C(O)OR、−N(R)N(R)CON(R) 2 、−N(R)SO 2 R、−N(R)SO 2 N(R) 2 、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(S)R、−N(R)C(O)N(R) 2 、−N(R)C(S)N(R) 2 、−N(COR)COR、−N(OR)R、−C(=NH)N(R) 2 、−C(O)N(OR)R、−C(=NOR)R、−OP(O)(OR) 2 、−P(O)(R) 2 、−P(O)(OR) 2 および−P(O)(H)(OR)
から選択され;
R 3 は、存在しないか、または以下:
ハロゲン、−R、−OR、−NO 2 、−NCS、−CN、−CF 3 、−OCF 3 、−SiR 3 、−N(R) 2 、−SR、−SOR、−SO 2 R、−SO 2 N(R) 2 、−SO 3 R、−(CR 2 ) 1−3 R、−(CR 2 ) 1−3 −OR、−(CR 2 ) 0−3 −C(O)NR(CR 2 ) 0−3 R、−(CR 2 ) 0−3 −C(O)NR(CR 2 ) 0−3 OR、−C(O)R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH 2 C(O)R、−C(S)R、−C(S)OR、−C(O)OR、−C(O)C(O)OR、−C(O)C(O)N(R) 2 、−OC(O)R、−C(O)N(R) 2 、−OC(O)N(R) 2 、−C(S)N(R) 2 、−(CR 2 ) 0−3 NHC(O)R、−N(R)N(R)COR、−N(R)N(R)C(O)OR、−N(R)N(R)CON(R) 2 、−N(R)SO 2 R、−N(R)SO 2 N(R) 2 、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(S)R、−N(R)C(O)N(R) 2 、−N(R)C(S)N(R) 2 、−N(COR)COR、−N(OR)R、−C(=NH)N(R) 2 、−C(O)N(OR)R、−C(=NOR)R、−OP(O)(OR) 2 、−P(O)(R) 2 、−P(O)(OR) 2 および−P(O)(H)(OR)
から選択され;
各R 6 は、独立して、−Hまたは−(C1−C6)アルキルであり;
各R 7 は、独立して、−Hまたは−(C1−C6)アルキルであり;
各R 8 は、独立して、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C10)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリールまたは5〜10員のヘテロアリールであり、ここで、R 8 の各存在は、独立して、0〜5個のR’で置換されており;
各R 10 は、独立して、−(C3−C10)−シクロアルキル、3〜10員のヘテロシクリル−、(C6−C10)−アリールまたは5〜10員のヘテロアリールであり、ここで、R 10 の各存在は、独立して、0〜5個のR’で置換されており;
各Rは、独立して、以下:
H−、
(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−シクロアルキル−、
(C3−C10)−シクロアルケニル−、
[(C3−C10)−シクロアルキル]−(C1−C12)−脂肪族−、
[(C3−C10)−シクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族−、
[(C3−C10)−シクロアルキル]−O−(C1−C12)−脂肪族−、
[(C3−C10)−シクロアルケニル]−O−(C1−C12)−脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−O−(C1−C12)脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−N(R’’)−(C1−C12)脂肪族−、
3〜10員のヘテロシクリル−、(3〜10員のヘテロシクリル)−(C1−C12)脂肪族−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−O−(C1−C12)脂肪族−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−N(R’’)−(C1−C12)脂肪族−、
5〜10員のヘテロアリール−、
(5〜10員のヘテロアリール)−(C1−C12)−脂肪族−、
(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1−C12)−脂肪族−;および
(5〜10員のヘテロアリール)−N(R’’)−(C1−C12)−脂肪族−
から選択され;
ここで、前記ヘテロシクリルは、N、NH、O、S、SOおよびSO 2 から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有し、前記ヘテロアリールは、N、NH、OおよびSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有し;
ここで、Rの各存在は、独立して、0〜5個のR’で置換されているか;
あるいは2つのR基が、同じ原子に結合しているとき、それらの2つのR基は、それらが結合している原子と一体となって、N、NH、O、S、SOおよびSO 2 から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜10員の芳香環または非芳香環を形成し得、ここで、前記環は、0〜5個のR’で必要に応じて置換されており、前記環は、(C6−C10)アリール、5〜10員のヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキルまたは3〜10員のヘテロシクリルに必要に応じて縮合しており;
ここで、R’の各存在は、独立して、ハロゲン、−R’’、−OR’’、オキソ、−CH 2 OR’’、−CH 2 NR’’ 2 、−C(O)N(R’’) 2 、−C(O)OR’’、−NO 2 、−NCS、−CN、−CF 3 、−OCF 3 および−N(R’’) 2 から選択され;
ここで、R’’の各存在は、独立して、H、−(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール−、(C6−C10)−アリール−、(5〜10員のヘテロアリール)−(C1−C6)−アルキル−、(C6−C10)−アリール−(C1−C6)−アルキル−、(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1−C6)−アルキル−または(C6−C10)−アリール−O−(C1−C6)−アルキル−から選択される、
式Iの化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせ。
(項目2)
式Iの化合物:
もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせであって、式中:
Uならびにαおよびβによって指定される2つの炭素原子は、一体となって、0〜2個の窒素原子を有する5員または6員の芳香環を形成し;
Aは、C、CR 6 またはNであり;
BおよびFは、各々独立して、C、CR 6 およびNから選択され、ここで、BおよびFは、両方ともがNであることはできず;
Dは、N、NR 7 、O、CR 6 またはC(R 6 ) 2 から選択され;
Eは、N、NR 7 、CR 6 またはC(R 6 ) 2 であり;
Wは、N、NR 7 、CR 6 またはC(R 6 ) 2 であり;
Xは、N、NR 7 、O、CR 6 またはC(R 6 ) 2 であり;
YおよびZは、各々独立して、C、CR 6 およびNから選択され、ここで、YおよびZは、両方ともがNであることはできず;
Vは、CまたはCR 6 であるか、
あるいはZが、CまたはCR 6 であるとき、Vは、C、CR 6 またはNであり;
X、Y、Z、VおよびWによって形成される環が、
であるとき、R 2 は、−OR 8 、−SR 8 または−(CH 2 ) n OR 8 であり;
mおよびnは、独立して、0〜4から選択される整数であり;
結合
の各存在は、単結合または二重結合のいずれかであり;
R 1 、R 2 、R 4 およびR 5 の各存在は、各々独立して、以下:
ハロゲン、−R、−OR、−NO 2 、−NCS、−CN、−CF 3 、−OCF 3 、−SiR 3 、−N(R) 2 、−SR、−SOR、−SO 2 R、−SO 2 N(R) 2 、−SO 3 R、−(CR 2 ) 1−3 R、−(CR 2 ) 1−3 −OR、−(CR 2 ) 0−3 −C(O)NR(CR 2 ) 0−3 R、−(CR 2 ) 0−3 −C(O)NR(CR 2 ) 0−3 OR、−C(O)R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH 2 C(O)R、−C(S)R、−C(S)OR、−C(O)OR、−C(O)C(O)OR、−C(O)C(O)N(R) 2 、−OC(O)R、−C(O)N(R) 2 、−OC(O)N(R) 2 、−C(S)N(R) 2 、−(CR 2 ) 0−3 NHC(O)R、−N(R)N(R)COR、−N(R)N(R)C(O)OR、−N(R)N(R)CON(R) 2 、−N(R)SO 2 R、−N(R)SO 2 N(R) 2 、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(S)R、−N(R)C(O)N(R) 2 、−N(R)C(S)N(R) 2 、−N(COR)COR、−N(OR)R、−C(=NH)N(R) 2 、−C(O)N(OR)R、−C(=NOR)R、−OP(O)(OR) 2 、−P(O)(R) 2 、−P(O)(OR) 2 および−P(O)(H)(OR)
から選択され;
R 3 は、存在しないか、または以下:
ハロゲン、−R、−OR、−NO 2 、−NCS、−CN、−CF 3 、−OCF 3 、−SiR 3 、−N(R) 2 、−SR、−SOR、−SO 2 R、−SO 2 N(R) 2 、−SO 3 R、−(CR 2 ) 1−3 R、−(CR 2 ) 1−3 −OR、−(CR 2 ) 0−3 −C(O)NR(CR 2 ) 0−3 R、−(CR 2 ) 0−3 −C(O)NR(CR 2 ) 0−3 OR、−C(O)R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH 2 C(O)R、−C(S)R、−C(S)OR、−C(O)OR、−C(O)C(O)OR、−C(O)C(O)N(R) 2 、−OC(O)R、−C(O)N(R) 2 、−OC(O)N(R) 2 、−C(S)N(R) 2 、−(CR 2 ) 0−3 NHC(O)R、−N(R)N(R)COR、−N(R)N(R)C(O)OR、−N(R)N(R)CON(R) 2 、−N(R)SO 2 R、−N(R)SO 2 N(R) 2 、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(S)R、−N(R)C(O)N(R) 2 、−N(R)C(S)N(R) 2 、−N(COR)COR、−N(OR)R、−C(=NH)N(R) 2 、−C(O)N(OR)R、−C(=NOR)R、−OP(O)(OR) 2 、−P(O)(R) 2 、−P(O)(OR) 2 および−P(O)(H)(OR)
から選択され;
各R 6 は、独立して、−Hまたは−(C1−C6)アルキルであり;
各R 7 は、独立して、−Hまたは−(C1−C6)アルキルであり;
各R 8 は、独立して、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C10)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリールまたは5〜10員のヘテロアリールであり、ここで、R 8 の各存在は、独立して、0〜5個のR’で置換されており;
各Rは、独立して、以下:
H−、
(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−シクロアルキル−、
(C3−C10)−シクロアルケニル−、
[(C3−C10)−シクロアルキル]−(C1−C12)−脂肪族−、
[(C3−C10)−シクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族−、
[(C3−C10)−シクロアルキル]−O−(C1−C12)−脂肪族−、
[(C3−C10)−シクロアルケニル]−O−(C1−C12)−脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−O−(C1−C12)脂肪族−、
3〜10員のヘテロシクリル−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−(C1−C12)脂肪族−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−O−(C1−C12)脂肪族−、
5〜10員のヘテロアリール−、
(5〜10員のヘテロアリール)−(C1−C12)−脂肪族−、および
(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1−C12)−脂肪族−
から選択され;
ここで、前記ヘテロシクリルは、N、NH、O、S、SOおよびSO 2 から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有し、前記ヘテロアリールは、N、NH、OおよびSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有し;
ここで、Rの各存在は、独立して、0〜5個のR’で置換されているか;
あるいは2つのR基が、同じ原子に結合しているとき、それらの2つのR基は、それらが結合している原子と一体となって、N、NH、O、S、SOおよびSO 2 から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜10員の芳香環または非芳香環を形成し得、ここで、前記環は、0〜5個のR’で必要に応じて置換されており、前記環は、(C6−C10)アリール、5〜10員のヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキルまたは3〜10員のヘテロシクリルに必要に応じて縮合しており;
ここで、R’の各存在は、独立して、ハロゲン、−R’’、−OR’’、オキソ、−CH 2 OR’’、−CH 2 NR’’ 2 、−C(O)N(R’’) 2 、−C(O)OR’’、−NO 2 、−NCS、−CN、−CF 3 、−OCF 3 および−N(R’’) 2 から選択され;
ここで、R’’の各存在は、独立して、H、−(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール−、(C6−C10)−アリール−、(5〜10員のヘテロアリール)−(C1−C6)−アルキル−、(C6−C10)−アリール−(C1−C6)−アルキル−、(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1−C6)−アルキル−または(C6−C10)−アリール−O−(C1−C6)−アルキル−から選択される、
式Iの化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせ。
(項目3)
Uならびにαおよびβによって指定される2つの炭素原子が、一体となって、フェニル環またはピリジン環を形成する、項目1または2に記載の化合物。
(項目4)
X、Y、Z、VおよびWが、一体となって、1〜4個の窒素原子を有する5員の芳香環または非芳香環を形成し、ここで、前記環は、0〜3個のR 6 および0〜2個のR 7 で置換されている、項目1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
(項目5)
X、Y、Z、VおよびWが、一体となって、1〜3個の窒素原子を有する5員の芳香環を形成し、ここで、前記環は、0〜2個のR 6 および0〜1個のR 7 で置換されている、項目1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
(項目6)
X、Y、Z、VおよびWが、以下:
から選択される環を形成する、項目5に記載の化合物。
(項目7)
X、Y、Z、VおよびWが、以下:
から選択される環を形成する、項目5に記載の化合物。
(項目8)
Wが、Nである、項目1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
(項目9)
X、Y、Z、VおよびWが、以下:
から選択される環を形成する、項目8に記載の化合物。
(項目10)
X、Y、Z、VおよびWが、以下:
から選択される環を形成する、項目8に記載の化合物。
(項目11)
X、Y、Z、VおよびWによって形成される前記環が、以下:
である、項目9または10に記載の化合物。
(項目12)
X、Y、Z、VおよびWによって形成される前記環が、以下:
である、項目5または6に記載の化合物。
(項目13)
X、Y、Z、VおよびWによって形成される前記環が、以下:
から選択される、項目9または10に記載の化合物。
(項目14)
X、Y、Z、VおよびWによって形成される前記環が、以下:
から選択される、項目9または10に記載の化合物。
(項目15)
X、Y、Z、VおよびWによって形成される前記環が、以下:
である、項目13または14に記載の化合物。
(項目16)
X、Y、Z、VおよびWによって形成される前記環が、以下:
である、項目13または14に記載の化合物。
(項目17)
A、B、D、EおよびFが、一体となって、1〜4個の窒素原子を有する5員の芳香環または非芳香環を形成し、ここで、前記環は、0〜3個のR 6 および0〜2個のR 7 で置換されている、項目1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
(項目18)
A、B、D、EおよびFが、一体となって、1〜3個の窒素原子を有する5員の芳香環を形成し、ここで、前記環は、0〜2個のR 6 および0〜1個のR 7 で置換されている、項目1〜17のいずれか1項に記載の化合物。
(項目19)
A、B、D、EおよびFが、以下:
から選択される環を形成する、項目18に記載の化合物。
(項目20)
A、B、D、FおよびEによって形成される前記環が、以下:
である、項目19に記載の化合物。
(項目21)
前記化合物が、式II:
の構造を有し、式中、m、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 およびR 6 は、項目1において定義されたとおりである、項目20に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせ。
(項目22)
前記化合物が、式III:
の構造を有し、式中、m、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 およびR 6 は、項目1において定義されたとおりである、項目20に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせ。
(項目23)
前記化合物が、式IV:
の構造を有し、式中、R 2 は、−OR 8 、−SR 8 または−(CH 2 ) n OR 8 であり、R 2 は、独立して、0〜5個のR’で置換されており、m、n、R 1 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 およびR 8 は、項目1において定義されたとおりである、項目20に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせ。
(項目24)
前記化合物が、式IV:
の構造を有し、式中、R 2 は、−(CH 2 ) n O(CH 2 ) n R 8 、−(CH 2 ) p R 8 または−(CH 2 ) n N(R’’)R 10 であり、R 2 は、独立して、0〜5個のR’で置換されており、m、n、p、R 1 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 8 、R 10 およびR’’は、項目1において定義されたとおりである、項目20に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせ。
(項目25)
R 2 が、ハロゲン、−R、−OR、−NO 2 、−(CR 2 ) 1−3 R、−(CR 2 ) 1−3 −OR、−CN、−CF 3 、−C(O)NR 2 、−C(O)ORおよび−OCF 3 から選択され、ここで、Rの各存在は、独立して、0〜5個のR’で置換されている、項目1〜22のいずれか1項に記載の化合物。
(項目26)
R 2 が、以下:
−H、−(C1−C6)アルキル、−CH 2 −O((C1−C6)アルキル)、−(C((C1−C6)アルキル) 2 ) 1−3 −O((C1−C6)アルキル)、−OH、−O((C1−C6)アルキル)、−NO 2 、−CN、−CF 3 、−OCF 3 、(C3−C10)−シクロアルキル−、−C(O)N((C1−C6)アルキル) 2 、−C(O)O((C1−C6)アルキル)、3〜10員のヘテロシクリル−、
(C6−C10)アリール−、5〜10員のヘテロアリール−、
(C6−C10)アリール−(C1−C12)脂肪族−、
(C6−C10)アリール−O−(C1−C12)脂肪族−、
(C6−C10)アリール−N(R’’)−(C1−C12)脂肪族−、(C6−C10)アリール−(C1−C12)脂肪族−O−、
(5〜10員ヘテロアリール)−(C1−C12)−脂肪族−、
(5〜10員ヘテロアリール)−O−(C1−C12)−脂肪族−、
(5〜10員ヘテロアリール)−N(R’’)−(C1−C12)−脂肪族−、
(5〜10員ヘテロアリール)−(C1−C12)−脂肪族−O−、
(3〜10員ヘテロシクリル)−(C1−C12)脂肪族−、
(3〜10員ヘテロシクリル)−O−(C1−C12)脂肪族−、
(3〜10員ヘテロシクリル)−N(R’’)−(C1−C12)脂肪族−および
(3〜10員のヘテロシクリル)−(C1−C12)脂肪族−O−から選択され、ここで、前記R 2 は、独立して、0〜5個のR’で置換されている、項目25に記載の化合物。
(項目27)
R 2 が、−H、−Me、−Et、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−CF 3 、−C(O)OMe、−C(O)OEt、−OMe、−CH 2 OMe、−CH 2 OEt、−CH 2 OPh、−CH 2 −ピロリジン、−CH 2 −モルホリン、−CH 2 −ピリジン、−CH 2 Phから選択され、ここで、前記R 2 は、0〜3個のR’で置換されている、項目26に記載の化合物。
(項目28)
R 2 が、−R’’、−OR’’、オキソ、−CH 2 OR’’、−CH 2 NR’’ 2 、−C(O)N(R’’) 2 、−C(O)OR’’、−NO 2 、−NCS、−CN、−CF 3 、−OCF 3 および−N(R’’) 2 から独立して選択される0〜3個のR’で置換された−Meであり、
ここで、R’’は、独立して、H、−(C1−C6)−アルキル、(C6−C10)−アリール−および(C6−C10)−アリール−(C1−C6)−アルキル−から選択される、項目27に記載の化合物。
(項目29)
R 2 が、−CH 2 Ph、−CH 2 CH 2 Ph、−Ph、−OCH 2 Ph、−CH 2 OPh、−OCH 2 CH 2 Ph、−CH 2 CH 2 OPh、−CH 2 −ピロリジン、−CH 2 −モルホリン、−CH 2 −ピリジンおよび−CH 2 Phから選択され、ここで、前記Ph、ピロリジン、ピリジンまたはモルホリンは、0〜5個のR’で置換されている、項目26に記載の化合物。
(項目30)
前記−Ph、ピロリジン、ピリジンまたはモルホリンが、−F、−Cl、−CN、−Me、−Et、−OMeおよび−OEtから独立して選択される0〜5個のR’で置換されている、項目29に記載の化合物。
(項目31)
R 2 が、−Me、−C(O)OEt、−CH 2 Ph、−CH 2 OPh、−CH 2 −ピロリジン、−CH 2 −ピリジンまたは−CH 2 −モルホリンであり、ここで、前記−Ph、ピロリジン、ピリジンまたはモルホリンは、−F、−Meおよび−OMeから独立して選択される0〜3個のR’で置換されている、項目26に記載の化合物。
(項目32)
R 2 が、OR 8 、SR 8 、(CH 2 ) n OR 8 、−(CH 2 ) n O(CH 2 ) n R 8 、−(CH 2 ) p R 8 または−(CH 2 ) n N(R’’)R 10 であり、ここで、各R 8 は、独立して、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C10)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリールまたは5〜10員のヘテロアリールであり、R 8 の各存在は、独立して、0〜5個のR’で置換されており;nは、0〜4から選択される整数であり;pは、2〜4から選択される整数であり;各R 10 は、独立して、−(C3−C10)−シクロアルキル、3〜10員のヘテロシクリル−、(C6−C10)−アリールまたは5〜10員のヘテロアリールであり、R 10 の各存在は、独立して、0〜5個のR’で置換されている、項目23または24に記載の化合物。
(項目33)
R 2 が、OR 8 である、項目32に記載の化合物。
(項目34)
R 2 が、−(CH 2 ) n OR 8 または−(CH 2 ) n O(CH 2 ) n R 8 である、項目32に記載の化合物。
(項目35)
R 8 が、0〜5個のR’で置換された(C6−C10)−アリールである、項目33に記載の化合物。
(項目36)
R 8 が、−(C1−C6)アルキル、(C6−C10)−アリールまたは5〜10員のヘテロアリールであり、ここで、R 8 の各存在は、独立して、0〜5個のR’で置換されている、項目34に記載の化合物。
(項目37)
R 1 の各存在が、ハロゲン、−R、−OR、−NO 2 、−CN、−CF 3 、−OCF 3 、−N(R) 2 、−N(R)SO 2 Rから選択され、ここで、Rの各存在は、独立して、0〜5個のR’で置換されている、項目1〜36のいずれか1項に記載の化合物。
(項目38)
R 1 の各存在が、独立して、ハロゲン、−H、−(C1−C6)アルキル、−OH、−O((C1−C6)アルキル)、−NO 2 、−CN、−CF 3 、−OCF 3 、−NH 2 、−N((C1−C6)アルキル) 2 、−N((C1−C6)アルキル)SO 2 ((C1−C6)アルキル)および−NHSO 2 ((C1−C6)アルキル)から選択され、ここで、前記アルキルは、独立して、0〜5個のR’で置換されている、項目37に記載の化合物。
(項目39)
R 1 の各存在が、独立して、−H、−F、−Cl、−Br、−OH、−Me、−Et、−OMe、−OEt、−NO 2 、−CN、−CF 3 、−OCF 3 、−NH 2 、−NMe 2 、−NEt 2 、−NHSO 2 Meおよび−NHSO 2 Etから選択される、項目38に記載の化合物。
(項目40)
少なくとも1つのR 1 が、−ORである、項目37に記載の化合物。
(項目41)
前記少なくとも1つのR 1 が、−O((C1−C6)アルキル)である、項目40に記載の化合物。
(項目42)
前記少なくとも1つのR 1 が、−OMeである、項目41に記載の化合物。
(項目43)
R 3 が、ハロゲン、−R、−CN、−CF 3 、−SO 2 R、−C(O)N(R) 2 、−C(O)Rおよび−C(O)ORから選択され、ここで、Rの各存在は、独立して、0〜5個のR’で置換されている、項目1〜42のいずれか1項に記載の化合物。
(項目44)
R 3 が、以下:
−H、−F、−Br、−Cl、−(C1−C6)アルキル、−CN、−C≡C、−CF 3 、−SO 2 ((C1−C6)アルキル)、−C(O)N((C1−C6)アルキル) 2 、−C(O)NH 2 、−C(O)((C1−C6)アルキル)、−SO 2 ((C6−C10)−アリール)−C(O)O((C1−C6)アルキル)、−(C2−C6)−アルケニル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C10)−アリール、5〜10員のヘテロアリール−および3〜10員のヘテロシクリル−
から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル−は、独立して、0〜5個のR’で置換されている、項目43に記載の化合物。
(項目45)
R 3 が、以下:
−H、−C(O)OMe、−C(O)Et、−C(O)NMe 2 、−C(O)NH 2 、−C(O)OEt、−C(O)OCH 2 (tert−ブチル)、−C(O)OCH 2 CF 3 、−C(O)O(イソプロピル)、−C(O)NEt 2 、−CHF 2 、−CN、−C≡C、−SO 2 Me、−SO 2 Et、−SO 2 Ph(Me)、−CF 3 、−CHF 2 、−Me、−Et、−Br、−Cl、−CH 2 Ph、
から選択され、ここで、R 9 は、−H、−Me、−Et、−CF 3 、イソプロピル、−OMe、−OEt、−O−イソプロピル、−CH 2 NMe 2 、−tert−ブチルおよびシクロプロピルから選択される、項目44に記載の化合物。
(項目46)
R 3 が、−C(O)OMeまたは−C(O)OEtである、項目45に記載の化合物。
(項目47)
R 3 が、以下:
であり、ここで、R 9 は、−H、−Me、−Et、−CF 3 、イソプロピル、−OMe、−OEt、−O−イソプロピル、−CH 2 NMe 2 、−tert−ブチルおよびシクロプロピルから選択される、項目45に記載の化合物。
(項目48)
R 4 およびR 5 が、各々独立して、−H、ハロゲンおよび−Rから選択され、ここで、Rの各存在は、独立して、0〜5個のR’で置換されているか、または
R 4 およびR 5 は、それらが結合している炭素原子と一体となって、N、O、S、SOおよびSO 2 から独立して選択される0〜3個のさらなるヘテロ原子を有する3〜10員の芳香環または非芳香環を形成し得、ここで、前記環は、0〜5個のR’で置換されている、項目1〜47のいずれか1項に記載の化合物。
(項目49)
R 4 およびR 5 が、各々独立して、−H、−Me、−Et、−Fから選択されるか、またはR 4 およびR 5 が、それらが結合している炭素原子と一体となって、3〜8員の脂肪族環を形成する、項目48に記載の化合物。
(項目50)
R 4 とR 5 の両方が、−Hである、項目49に記載の化合物。
(項目51)
前記化合物が、式II:
の構造を有し、式中:
mは、0〜3であり;
各R 1 は、独立して、ハロゲン、−H、−(C1−C6)アルキル、−OH、−O((C1−C6)アルキル)、−NO 2 、−CN、−CF 3 、−OCF 3 から選択され、ここで、前記アルキルは、独立して、0〜5個のR’で置換されており;
R 2 は、−(C1−C6)アルキル、−OH、−O((C1−C6)アルキル)、−C(O)O((C1−C6)アルキル)、(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、(C6−C10)−アリール−O−(C1−C12)脂肪族−、(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−O−、(5〜10員のヘテロアリール)−(C1−C12)−脂肪族−、(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1−C12)−脂肪族−および(5〜10員のヘテロアリール)−(C1−C12)−脂肪族−O−から選択され、ここで、前記アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、独立して、0〜5個のR’で置換されており;
R 3 は、−(C1−C6)アルキル、−SO 2 ((C1−C6)アルキル)、−C(O)N((C1−C6)アルキル) 2 および−C(O)O((C1−C6)アルキル)から選択され、ここで、前記アルキルは、独立して、0〜5個のR’で置換されており;
R 4 およびR 5 は、各々独立して、−H、ハロゲンおよび−(CI1−C6)アルキルから選択され;R 6 は、−Hおよび−(C1−C6)アルキルから選択される、
項目1または2に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせ。
(項目52)
mが、0、1または2であり;
mが、1または2であるとき、R 1 の少なくとも1つの存在は、ハロゲンまたは−O((C1−C6)アルキル)であり;
R 2 が、−(C1−C6)アルキル、(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−および(C6−C10)−アリール−O−(C1−C12)脂肪族−から選択され、ここで、前記アリールは、独立して、−F、−Meおよび−OMeから独立して選択される0〜5個のR’で置換されており;
R 3 が、−C(O)O((C1−C6)アルキル)であり;
R 4 とR 5 が、両方とも−Hであり;
R 6 が、−Hである、
項目51に記載の化合物。
(項目53)
前記化合物が、式II:
の構造を有し、式中:
mは、0〜3であり;
各R 1 は、独立して、ハロゲン、−H、−(C1−C6)アルキル、−OH、−O((C1−C6)アルキル)、−NO 2 、−CN、−CF 3 、−OCF 3 から選択され、ここで、前記R 1 は、独立して、0〜5個のR’で置換されており;
R 2 は、以下:
−(C1−C6)アルキル、−OH、−O((C1−C6)アルキル)、−C(O)O((C1−C6)アルキル)、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−O−(C1−C12)脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−N(R’’)−(C1−C12)脂肪族−、
(5〜10員のヘテロアリール)−(C1−C12)脂肪族−、
(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1−C12)脂肪族−、
(5〜10員のヘテロアリール)−N(R’’)−(C1−C12)脂肪族−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−(C1−C12)脂肪族−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−O−(C1−C12)脂肪族−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−N(R’’)−(C1−C12)脂肪族−
から選択され、ここで、R 2 は、独立して、0〜5個のR’で置換されており;
R 3 は、以下:
−(C1−C6)アルキル、−C≡C、−CN、ハロゲン、−SO 2 ((C6−C10)−アリール)、−SO 2 ((C1−C6)アルキル)、−C(O)N((C1−C6)アルキル) 2 、−C(O)NH 2 、−C(O)O((C1−C6)アルキル)、−C(O)((C1−C6)アルキル)、−(C6−C10)アリール、5〜10員のヘテロアリール
から選択され、ここで、R 3 は、独立して、0〜5個のR’で置換されており;
R 4 およびR 5 は、各々独立して、−H、ハロゲンおよび−(C1−C6)アルキルから選択され;
R 6 は、−Hおよび−(C1−C6)アルキルから選択される、
項目1または2に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせ。
(項目54)
mが、0、1または2であり;
mが、1または2であるとき、R 1 の少なくとも1つの存在は、ハロゲンまたは−O((C1−C6)アルキル)であり;
R 2 が、以下:
−(C1−C6)アルキル、(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、(C6−C10)アリール−O−(C1−C12)脂肪族−、(5〜10員のヘテロアリール)−(C1−C12)脂肪族−および(3〜10員のヘテロシクリル)−(C1−C12)脂肪族−
から選択され、ここで、R 2 は、独立して、0〜3個のR’で置換されており;
R 3 が、ハロゲン、−CN、−C≡C、−C(O)NH 2 、−(C1−C6)アルキル、−C(O)((C1−C6)アルキル)、−C(O)O((C1−C6)アルキル)、−SO 2 (Ph(Me))、
であり、ここで、R 3 は、独立して、0〜3個のR’で置換されており、R 9 は、−H、−Me、−Et、−CF 3 、イソプロピル、−OMe、−tert−ブチルおよびシクロプロピルから選択され;
R 4 とR 5 は、両方とも−Hであり;
R 6 が、−Hである、
53に記載の化合物。
(項目55)
R 3 が、以下:
であり、ここで、R 9 は、−H、−Me、−Et、−CF 3 、イソプロピル、−OMeおよび−tert−ブチルから選択される、54に記載の化合物。
(項目56)
前記化合物が、式III:
の構造を有し、式中:
mは、0、1または2であり、mが、1または2であるとき、R 1 の少なくとも1つの存在は、−O((C1−C6)アルキル)であり;
R 2 は、−(C1−C6)アルキルおよび(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−から選択され;
R 3 は、−C(O)O((C1−C6)アルキル)であり;
R 4 とR 5 は、両方とも−Hであり;
R 6 は、−Hである、
項目1または2に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせ。
(項目57)
前記化合物が、式IV:
の構造を有し、式中:
mは、0、1または2であり、mが、1または2であるとき、R 1 の少なくとも1つの存在は、−O((C1−C6)アルキル)であり;
R 2 は、OR 8 であり、ここで、R 8 は、0〜3個のハロゲンで置換された(C6−C10)−アリールであり;
R 3 は、−C(O)O((C1−C6)アルキル)であり;
R 4 とR 5 は、両方とも−Hであり;
R 6 は、−Hである、
項目1または2に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせ。
(項目58)
前記化合物が、式IV:
の構造を有し、式中:
mは、0〜3であり;
mが、1または2であるとき、R 1 の少なくとも1つの存在は、−ハロゲンまたは−O((C1−C6)アルキル)であり;
各R 1 は、独立して、ハロゲン、−H、−(C1−C6)アルキル、−OH、−O((C1−C6)アルキル)、−NO 2 、−CN、−CF 3 、−OCF 3 から選択され、ここで、R 1 は、独立して、0〜5個のR’で置換されており;
R 2 は、−OR 8 、−SR 8 、−(CH 2 ) n OR 8 、−(CH 2 ) n O(CH 2 ) n R 8 、−(CH 2 ) p R 8 および−(CH 2 ) n N(R’’)R 10 から選択され、ここで、nは、0〜4から選択される整数であり;pは、2〜4から選択される整数であり;各R 8 は、独立して、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C10)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリールまたは5〜10員のヘテロアリールであり、ここで、R 8 の各存在は、独立して、0〜5個のR’で置換されており;各R 10 は、独立して、−(C3−C10)−シクロアルキル、3〜10員のヘテロシクリル−、(C6−C10)−アリールまたは5〜10員のヘテロアリールであり、ここで、R 10 の各存在は、独立して、0〜5個のR’で置換されており;R 2 は、独立して、0〜5個のR’で置換されており;
R 3 は、以下:
−H、−CN、ハロゲン、−(C1−C6)アルキル、−SO 2 ((C1−C6)アルキル)、−C(O)N((C1−C6)アルキル) 2 、−C(O)((C1−C6)アルキル)、−C(O)O((C1−C6)アルキル)および
から選択され、ここで、R 9 は、−Me、−Et、イソプロピル、−CF 3 、−OMe、−OEt、−O−イソプロピル、−CH 2 NMe 2 およびシクロプロピルから選択され;R 3 は、独立して、0〜5個のR’で置換されており;
R 4 およびR 5 は、各々独立して、−H、ハロゲンおよび−(C1−C6)アルキルから選択され;
R 6 は、−Hおよび−(C1−C6)アルキルから選択される、
項目1または2に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせ。
(項目59)
mが、0、1または2であり;
R 2 が、OR 8 、−(CH 2 ) n OR 8 、−(CH 2 ) n O(CH 2 ) n R 8 であり、ここで、nは、1であり、R 8 は、−(C1−C6)アルキル、(C6−C10)−アリールまたは5〜10員のヘテロアリールであり、R 8 は、独立して、0〜3個のR’で置換されており;
R 3 が、ハロゲン、−H、−CN、−(C1−C6)アルキル、−C(O)((C1−C6)アルキル)、−C(O)O((C1−C6)アルキル)、
であり、ここで、前記アルキルは、独立して、0〜3個のR’で置換されており;R 9 は、−Me、−Et、イソプロピルおよび−CF 3 から選択され;
R 4 とR 5 が、両方とも−Hであり;
R 6 が、−Hである、
項目58に記載の化合物。
(項目60)
以下:
から選択される化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせ。
(項目61)
治療有効量の項目1〜60のいずれか1項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせ;および許容され得るキャリア、佐剤またはビヒクルを含む薬学的組成物。
(項目62)
前記組成物が、第2の治療薬をさらに含む、項目61に記載の薬学的組成物。
(項目63)
前記第2の治療薬が、抗精神病薬、メマンチンまたはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤(AChE−I)から選択される、項目62に記載の薬学的組成物。
(項目64)
前記第2の治療薬が、アリピプラゾール、オランザピンおよびジプラシドンならびにそれらの薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物および多形から選択される抗精神病薬である、項目63に記載の薬学的組成物。
(項目65)
前記第2の治療薬が、メマンチン、その薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物または多形である、項目63に記載の薬学的組成物。
(項目66)
前記第2の治療薬が、ドネペジル、ガランタミンおよびリバスチグミンならびにそれらの薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物および多形から選択されるAChE−Iである、項目63に記載の薬学的組成物。
(項目67)
中枢神経系(CNS)障害に関連する認知障害の処置を必要とする被験体におけるCNS障害に関連する認知障害を処置する方法であって、項目61〜66のいずれか1項に記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
(項目68)
前記CNS障害が、加齢性認知障害である、項目67に記載の方法。
(項目69)
前記加齢性認知障害が、軽度認知障害(MCI)である、実施形態68に記載の方法。
(項目70)
前記軽度認知障害が、健忘性軽度認知障害(AMCI)である、実施形態69に記載の方法。
(項目71)
前記CNS障害が、認知症である、項目67に記載の方法。
(項目72)
前記認知症が、アルツハイマー病である、項目71に記載の方法。
(項目73)
前記CNS障害が、統合失調症または双極性障害である、項目67に記載の方法。
(項目74)
前記CNS障害が、筋萎縮性側索硬化症(ALS)である、項目67に記載の方法。
(項目75)
前記CNS障害が、外傷後ストレス障害(PTSD)である、項目67に記載の方法。
(項目76)
前記CNS障害が、がん治療に関連する、項目67に記載の方法。
(項目77)
前記CNS障害が、精神遅滞である、項目67に記載の方法。
(項目78)
前記CNS障害が、パーキンソン病(PD)である、項目67に記載の方法。
(項目79)
前記CNS障害が、自閉症である、項目67に記載の方法。
(項目80)
前記CNS障害が、強迫行動である、項目67に記載の方法。
(項目81)
前記CNS障害が、物質嗜癖である、項目67に記載の方法。
Claims (54)
- 式IIまたは式IIIの化合物:
もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、Z(zusammen)異性体、E(entgegen)異性体、互変異性体、またはそれらの組み合わせであって、式中:
mは、0〜4から選択される整数であり;
R1、R2、R4およびR5の各存在は、各々独立して、以下:
ハロゲン、−R、−OR、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、−SiR3、−N(R)2、−SR、−SOR、−SO2R、−SO2N(R)2、−SO3R、−(CR2)1−3R、−(CR2)1−3−OR、−(CR2)0−3−C(O)NR(CR2)0−3R、−(CR2)0−3−C(O)NR(CR2)0−3OR、−C(O)R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)R、−C(S)OR、−C(O)OR、−C(O)C(O)OR、−C(O)C(O)N(R)2、−OC(O)R、−C(O)N(R)2、−OC(O)N(R)2、−C(S)N(R)2、−(CR2)0−3NHC(O)R、−N(R)N(R)COR、−N(R)N(R)C(O)OR、−N(R)N(R)CON(R)2、−N(R)SO2R、−N(R)SO2N(R)2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(S)R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、−N(COR)COR、−N(OR)R、−C(=NH)N(R)2、−C(O)N(OR)R、−C(=NOR)R、−OP(O)(OR)2、−P(O)(R)2、−P(O)(OR)2 または−P(O)(H)(OR)から選択され;
R3は、以下:
ハロゲン、−R、−OR、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、−SiR3、−N(R)2、−SR、−SOR、−SO2R、−SO2N(R)2、−SO3R、−(CR2)1−3R、−(CR2)1−3−OR、−(CR2)0−3−C(O)NR(CR2)0−3R、−(CR2)0−3−C(O)NR(CR2)0−3OR、−C(O)R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)R、−C(S)OR、−C(O)OR、−C(O)C(O)OR、−C(O)C(O)N(R)2、−OC(O)R、−C(O)N(R)2、−OC(O)N(R)2、−C(S)N(R)2、−(CR2)0−3NHC(O)R、−N(R)N(R)COR、−N(R)N(R)C(O)OR、−N(R)N(R)CON(R)2、−N(R)SO2R、−N(R)SO2N(R)2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(S)R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、−N(COR)COR、−N(OR)R、−C(=NH)N(R)2、−C(O)N(OR)R、−C(=NOR)R、−OP(O)(OR)2、−P(O)(R)2、−P(O)(OR)2 または−P(O)(H)(OR)
から選択され;
各R6は、独立して、−Hまたは−(C1−C6)アルキルであり;
各Rは、独立して、以下:
H−、
(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−シクロアルキル−、
(C3−C10)−シクロアルケニル−、
[(C3−C10)−シクロアルキル]−(C1−C12)−脂肪族−、
[(C3−C10)−シクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族−、
[(C3−C10)−シクロアルキル]−O−(C1−C12)−脂肪族−、
[(C3−C10)−シクロアルケニル]−O−(C1−C12)−脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−O−(C1−C12)脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−N(R’’)−(C1−C12)脂肪族−、
3〜10員のヘテロシクリル−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−(C1−C12)脂肪族−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−O−(C1−C12)脂肪族−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−N(R’’)−(C1−C12)脂肪族−、
5〜10員のヘテロアリール−、
(5〜10員のヘテロアリール)−(C1−C12)−脂肪族−、
(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1−C12)−脂肪族−;または
(5〜10員のヘテロアリール)−N(R’’)−(C1−C12)−脂肪族−
から選択され;
ここで、前記ヘテロシクリルは、N、NH、O、S、SOまたはSO2から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有し、前記ヘテロアリールは、N、NH、OまたはSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有し;
ここで、Rの各存在は、独立して、0〜5個のR’で置換されているか;
あるいは2つのR基が、同じ原子に結合しているとき、それらの2つのR基は、それらが結合している原子と一体となって、N、NH、O、S、SOまたはSO2から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜10員の芳香環または非芳香環を形成し得、ここで、前記環は、0〜5個のR’で必要に応じて置換されており、前記環は、(C6−C10)アリール、5〜10員のヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキルまたは3〜10員のヘテロシクリルに必要に応じて縮合しており;
ここで、R’の各存在は、独立して、ハロゲン、−R’’、−OR’’、オキソ、−CH2OR’’、−CH2NR’’2、−C(O)N(R’’)2、−C(O)OR’’、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3 または−N(R’’)2から選択され;
ここで、R’’の各存在は、独立して、H、−(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール−、(C6−C10)−アリール−、(5〜10員のヘテロアリール)−(C1−C6)−アルキル−、(C6−C10)−アリール−(C1−C6)−アルキル−、(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1−C6)−アルキル−または(C6−C10)−アリール−O−(C1−C6)−アルキル−から選択される、
式IIまたは式IIIの化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、Z(zusammen)異性体、E(entgegen)異性体、互変異性体、またはそれらの組み合わせ。 - 請求項1に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、Z(zusammen)異性体、E(entgegen)異性体、またはそれらの組み合わせであって、式中:
mは、0〜4から選択される整数であり;
R1、R2、R4およびR5の各存在は、各々独立して、以下:
ハロゲン、−R、−OR、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、−SiR3、−N(R)2、−SR、−SOR、−SO2R、−SO2N(R)2、−SO3R、−(CR2)1−3R、−(CR2)1−3−OR、−(CR2)0−3−C(O)NR(CR2)0−3R、−(CR2)0−3−C(O)NR(CR2)0−3OR、−C(O)R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)R、−C(S)OR、−C(O)OR、−C(O)C(O)OR、−C(O)C(O)N(R)2、−OC(O)R、−C(O)N(R)2、−OC(O)N(R)2、−C(S)N(R)2、−(CR2)0−3NHC(O)R、−N(R)N(R)COR、−N(R)N(R)C(O)OR、−N(R)N(R)CON(R)2、−N(R)SO2R、−N(R)SO2N(R)2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(S)R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、−N(COR)COR、−N(OR)R、−C(=NH)N(R)2、−C(O)N(OR)R、−C(=NOR)R、−OP(O)(OR)2、−P(O)(R)2、−P(O)(OR)2 または−P(O)(H)(OR)
から選択され;
R3は、以下:
ハロゲン、−R、−OR、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、−SiR3、−N(R)2、−SR、−SOR、−SO2R、−SO2N(R)2、−SO3R、−(CR2)1−3R、−(CR2)1−3−OR、−(CR2)0−3−C(O)NR(CR2)0−3R、−(CR2)0−3−C(O)NR(CR2)0−3OR、−C(O)R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)R、−C(S)OR、−C(O)OR、−C(O)C(O)OR、−C(O)C(O)N(R)2、−OC(O)R、−C(O)N(R)2、−OC(O)N(R)2、−C(S)N(R)2、−(CR2)0−3NHC(O)R、−N(R)N(R)COR、−N(R)N(R)C(O)OR、−N(R)N(R)CON(R)2、−N(R)SO2R、−N(R)SO2N(R)2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(S)R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、−N(COR)COR、−N(OR)R、−C(=NH)N(R)2、−C(O)N(OR)R、−C(=NOR)R、−OP(O)(OR)2、−P(O)(R)2、−P(O)(OR)2 または−P(O)(H)(OR)
から選択され;
各R6は、独立して、−Hまたは−(C1−C6)アルキルであり;
各Rは、独立して、以下:
H−、
(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−シクロアルキル−、
(C3−C10)−シクロアルケニル−、
[(C3−C10)−シクロアルキル]−(C1−C12)−脂肪族−、
[(C3−C10)−シクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族−、
[(C3−C10)−シクロアルキル]−O−(C1−C12)−脂肪族−、
[(C3−C10)−シクロアルケニル]−O−(C1−C12)−脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−O−(C1−C12)脂肪族−、
3〜10員のヘテロシクリル−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−(C1−C12)脂肪族−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−O−(C1−C12)脂肪族−、
5〜10員のヘテロアリール−、
(5〜10員のヘテロアリール)−(C1−C12)−脂肪族−、または
(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1−C12)−脂肪族−
から選択され;
ここで、前記ヘテロシクリルは、N、NH、O、S、SOまたはSO2から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有し、前記ヘテロアリールは、N、NH、OまたはSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有し;
ここで、Rの各存在は、独立して、0〜5個のR’で置換されているか;
あるいは2つのR基が、同じ原子に結合しているとき、それらの2つのR基は、それらが結合している原子と一体となって、N、NH、O、S、SOまたはSO2から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜10員の芳香環または非芳香環を形成し得、ここで、前記環は、0〜5個のR’で必要に応じて置換されており、前記環は、(C6−C10)アリール、5〜10員のヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキルまたは3〜10員のヘテロシクリルに必要に応じて縮合しており;
ここで、R’の各存在は、独立して、ハロゲン、−R’’、−OR’’、オキソ、−CH2OR’’、−CH2NR’’2、−C(O)N(R’’)2、−C(O)OR’’、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3 または−N(R’’)2から選択され;
ここで、R’’の各存在は、独立して、H、−(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール−、(C6−C10)−アリール−、(5〜10員のヘテロアリール)−(C1−C6)−アルキル−、(C6−C10)−アリール−(C1−C6)−アルキル−、(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1−C6)−アルキル−または(C6−C10)−アリール−O−(C1−C6)−アルキル−から選択される、
化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、Z(zusammen)異性体、E(entgegen)異性体、またはそれらの組み合わせ。 - 式IVの化合物:
もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、Z(zusammen)異性体、E(entgegen)異性体、互変異性体、またはそれらの組み合わせであって、式中:
mおよびnは、独立して、0〜4から選択される整数であり;
R2は、−OR8、−SR8、−(CH2)nOR8、−(CH2)nO(CH2)nR8、または−(CH2)nN(R’’)R10であり;R2は、独立して、0〜5個のR’で置換されており;
R1、R4およびR5の各存在は、各々独立して、以下:
ハロゲン、−R、−OR、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、−SiR3、−N(R)2、−SR、−SOR、−SO2R、−SO2N(R)2、−SO3R、−(CR2)1−3R、−(CR2)1−3−OR、−(CR2)0−3−C(O)NR(CR2)0−3R、−(CR2)0−3−C(O)NR(CR2)0−3OR、−C(O)R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)R、−C(S)OR、−C(O)OR、−C(O)C(O)OR、−C(O)C(O)N(R)2、−OC(O)R、−C(O)N(R)2、−OC(O)N(R)2、−C(S)N(R)2、−(CR2)0−3NHC(O)R、−N(R)N(R)COR、−N(R)N(R)C(O)OR、−N(R)N(R)CON(R)2、−N(R)SO2R、−N(R)SO2N(R)2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(S)R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、−N(COR)COR、−N(OR)R、−C(=NH)N(R)2、−C(O)N(OR)R、−C(=NOR)R、−OP(O)(OR)2、−P(O)(R)2、−P(O)(OR)2 または−P(O)(H)(OR)
から選択され;
R3は、以下:
ハロゲン、−R、−OR、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、−SiR3、−N(R)2、−SR、−SOR、−SO2R、−SO2N(R)2、−SO3R、−(CR2)1−3R、−(CR2)1−3−OR、−(CR2)0−3−C(O)NR(CR2)0−3R、−(CR2)0−3−C(O)NR(CR2)0−3OR、−C(O)R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)R、−C(S)OR、−C(O)OR、−C(O)C(O)OR、−C(O)C(O)N(R)2、−OC(O)R、−C(O)N(R)2、−OC(O)N(R)2、−C(S)N(R)2、−(CR2)0−3NHC(O)R、−N(R)N(R)COR、−N(R)N(R)C(O)OR、−N(R)N(R)CON(R)2、−N(R)SO2R、−N(R)SO2N(R)2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(S)R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、−N(COR)COR、−N(OR)R、−C(=NH)N(R)2、−C(O)N(OR)R、−C(=NOR)R、−OP(O)(OR)2、−P(O)(R)2、−P(O)(OR)2 または−P(O)(H)(OR)
から選択され;
各R6は、独立して、−Hまたは−(C1−C6)アルキルであり;
各R8は、独立して、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C10)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリールまたは5〜10員のヘテロアリールであり、ここで、R8の各存在は、独立して、0〜5個のR’で置換されており;
各R10は、独立して、−(C3−C10)−シクロアルキル、3〜10員のヘテロシクリル−、(C6−C10)−アリールまたは5〜10員のヘテロアリールであり、ここで、R10の各存在は、独立して、0〜5個のR’で置換されており;
各Rは、独立して、以下:
H−、
(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−シクロアルキル−、
(C3−C10)−シクロアルケニル−、
[(C3−C10)−シクロアルキル]−(C1−C12)−脂肪族−、
[(C3−C10)−シクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族−、
[(C3−C10)−シクロアルキル]−O−(C1−C12)−脂肪族−、
[(C3−C10)−シクロアルケニル]−O−(C1−C12)−脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−O−(C1−C12)脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−N(R’’)−(C1−C12)脂肪族−、
3〜10員のヘテロシクリル−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−(C1−C12)脂肪族−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−O−(C1−C12)脂肪族−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−N(R’’)−(C1−C12)脂肪族−、
5〜10員のヘテロアリール−、
(5〜10員のヘテロアリール)−(C1−C12)−脂肪族−、
(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1−C12)−脂肪族−;または
(5〜10員のヘテロアリール)−N(R’’)−(C1−C12)−脂肪族−
から選択され;
ここで、前記ヘテロシクリルは、N、NH、O、S、SOまたはSO2から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有し、前記ヘテロアリールは、N、NH、OまたはSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有し;
ここで、Rの各存在は、独立して、0〜5個のR’で置換されているか;
あるいは2つのR基が、同じ原子に結合しているとき、それらの2つのR基は、それらが結合している原子と一体となって、N、NH、O、S、SOまたはSO2から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜10員の芳香環または非芳香環を形成し得、ここで、前記環は、0〜5個のR’で必要に応じて置換されており、前記環は、(C6−C10)アリール、5〜10員のヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキルまたは3〜10員のヘテロシクリルに必要に応じて縮合しており;
ここで、R’の各存在は、独立して、ハロゲン、−R’’、−OR’’、オキソ、−CH2OR’’、−CH2NR’’2、−C(O)N(R’’)2、−C(O)OR’’、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3 または−N(R’’)2から選択され;
ここで、R’’の各存在は、独立して、H、−(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール−、(C6−C10)−アリール−、(5〜10員のヘテロアリール)−(C1−C6)−アルキル−、(C6−C10)−アリール−(C1−C6)−アルキル−、(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1−C6)−アルキル−または(C6−C10)−アリール−O−(C1−C6)−アルキル−から選択される、
式IVの化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、Z(zusammen)異性体、E(entgegen)異性体、互変異性体、またはそれらの組み合わせ。 - 請求項3に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、Z(zusammen)異性体、E(entgegen)異性体、互変異性体、またはそれらの組み合わせであって、式中:
R2は、−OR8、−SR8または−(CH2)nOR8であり;
mおよびnは、独立して、0〜4から選択される整数であり;
R1、R4およびR5の各存在は、各々独立して、以下:
ハロゲン、−R、−OR、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、−SiR3、−N(R)2、−SR、−SOR、−SO2R、−SO2N(R)2、−SO3R、−(CR2)1−3R、−(CR2)1−3−OR、−(CR2)0−3−C(O)NR(CR2)0−3R、−(CR2)0−3−C(O)NR(CR2)0−3OR、−C(O)R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)R、−C(S)OR、−C(O)OR、−C(O)C(O)OR、−C(O)C(O)N(R)2、−OC(O)R、−C(O)N(R)2、−OC(O)N(R)2、−C(S)N(R)2、−(CR2)0−3NHC(O)R、−N(R)N(R)COR、−N(R)N(R)C(O)OR、−N(R)N(R)CON(R)2、−N(R)SO2R、−N(R)SO2N(R)2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(S)R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、−N(COR)COR、−N(OR)R、−C(=NH)N(R)2、−C(O)N(OR)R、−C(=NOR)R、−OP(O)(OR)2、−P(O)(R)2、−P(O)(OR)2 または−P(O)(H)(OR)
から選択され;
R3は、以下:
ハロゲン、−R、−OR、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、−SiR3、−N(R)2、−SR、−SOR、−SO2R、−SO2N(R)2、−SO3R、−(CR2)1−3R、−(CR2)1−3−OR、−(CR2)0−3−C(O)NR(CR2)0−3R、−(CR2)0−3−C(O)NR(CR2)0−3OR、−C(O)R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)R、−C(S)OR、−C(O)OR、−C(O)C(O)OR、−C(O)C(O)N(R)2、−OC(O)R、−C(O)N(R)2、−OC(O)N(R)2、−C(S)N(R)2、−(CR2)0−3NHC(O)R、−N(R)N(R)COR、−N(R)N(R)C(O)OR、−N(R)N(R)CON(R)2、−N(R)SO2R、−N(R)SO2N(R)2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(S)R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、−N(COR)COR、−N(OR)R、−C(=NH)N(R)2、−C(O)N(OR)R、−C(=NOR)R、−OP(O)(OR)2、−P(O)(R)2、−P(O)(OR)2 または−P(O)(H)(OR)
から選択され;
各R6は、独立して、−Hまたは−(C1−C6)アルキルであり;
各R8は、独立して、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C10)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリールまたは5〜10員のヘテロアリールであり、ここで、R8の各存在は、独立して、0〜5個のR’で置換されており;
各Rは、独立して、以下:
H−、
(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−シクロアルキル−、
(C3−C10)−シクロアルケニル−、
[(C3−C10)−シクロアルキル]−(C1−C12)−脂肪族−、
[(C3−C10)−シクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族−、
[(C3−C10)−シクロアルキル]−O−(C1−C12)−脂肪族−、
[(C3−C10)−シクロアルケニル]−O−(C1−C12)−脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−O−(C1−C12)脂肪族−、
3〜10員のヘテロシクリル−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−(C1−C12)脂肪族−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−O−(C1−C12)脂肪族−、
5〜10員のヘテロアリール−、
(5〜10員のヘテロアリール)−(C1−C12)−脂肪族−;または
(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1−C12)−脂肪族−
から選択され;
ここで、前記ヘテロシクリルは、N、NH、O、S、SOまたはSO2から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有し、前記ヘテロアリールは、N、NH、OまたはSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有し;
ここで、Rの各存在は、独立して、0〜5個のR’で置換されているか;
あるいは2つのR基が、同じ原子に結合しているとき、それらの2つのR基は、それらが結合している原子と一体となって、N、NH、O、S、SOまたはSO2から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜10員の芳香環または非芳香環を形成し得、ここで、前記環は、0〜5個のR’で必要に応じて置換されており、前記環は、(C6−C10)アリール、5〜10員のヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキルまたは3〜10員のヘテロシクリルに必要に応じて縮合しており;
ここで、R’の各存在は、独立して、ハロゲン、−R’’、−OR’’、オキソ、−CH2OR’’、−CH2NR’’2、−C(O)N(R’’)2、−C(O)OR’’、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3 または−N(R’’)2から選択され;
ここで、R’’の各存在は、独立して、H、−(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール−、(C6−C10)−アリール−、(5〜10員のヘテロアリール)−(C1−C6)−アルキル−、(C6−C10)−アリール−(C1−C6)−アルキル−、(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1−C6)−アルキル−または(C6−C10)−アリール−O−(C1−C6)−アルキル−から選択される、
化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、Z(zusammen)異性体、E(entgegen)異性体、互変異性体、またはそれらの組み合わせ。 - R2は、−OR8、−SR8または−(CH2)nOR8であり、
R2は、独立して、0〜5個のR’で置換されており、m、n、R1、R3、R4、R5、R6およびR8は、請求項3において定義されたとおりである、請求項3に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、Z(zusammen)異性体、E(entgegen)異性体、互変異性体、またはそれらの組み合わせ。 - 請求項3に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、Z(zusammen)異性体、E(entgegen)異性体、互変異性体、またはそれらの組み合わせであって、
式中、R2は、−(CH2)nO(CH2)nR8、または−(CH2)nN(R’’)R10であり、R2は、独立して、0〜5個のR’で置換されており、m、n、R1、R3、R4、R5、R6、R8、R10およびR’’は、請求項3において定義されたとおりである、請求項3に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、Z(zusammen)異性体、E(entgegen)異性体、互変異性体、またはそれらの組み合わせ。 - R2が、ハロゲン、−R、−OR、−NO2、−(CR2)1−3R、−(CR2)1−3−OR、−CN、−CF3、−C(O)NR2、−C(O)ORまたは−OCF3から選択され、ここで、Rの各存在は、独立して、0〜5個のR’で置換されている、請求項1または2のいずれか1項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、Z(zusammen)異性体、E(entgegen)異性体、互変異性体、またはそれらの組み合わせ。
- R2が、以下:
−H、−(C1−C6)アルキル、−CH2−O((C1−C6)アルキル)、−(C((C1−C6)アルキル)2)1−3−O((C1−C6)アルキル)、−OH、−O((C1−C6)アルキル)、−NO2、−CN、−CF3、−OCF3、(C3−C10)−シクロアルキル−、−C(O)N((C1−C6)アルキル)2、−C(O)O((C1−C6)アルキル)、3〜10員のヘテロシクリル−、(C6−C10)アリール−、5〜10員のヘテロアリール−、
(C6−C10)アリール−(C1−C12)脂肪族−、
(C6−C10)アリール−O−(C1−C12)脂肪族−、
(C6−C10)アリール−N(R’’)−(C1−C12)脂肪族−、(C6−C10)アリール−(C1−C12)脂肪族−O−、
(5〜10員ヘテロアリール)−(C1−C12)−脂肪族−、
(5〜10員ヘテロアリール)−O−(C1−C12)−脂肪族−、
(5〜10員ヘテロアリール)−N(R’’)−(C1−C12)−脂肪族−、
(5〜10員ヘテロアリール)−(C1−C12)−脂肪族−O−、
(3〜10員ヘテロシクリル)−(C1−C12)脂肪族−、
(3〜10員ヘテロシクリル)−O−(C1−C12)脂肪族−、
(3〜10員ヘテロシクリル)−N(R’’)−(C1−C12)脂肪族−、または
(3〜10員のヘテロシクリル)−(C1−C12)脂肪族−O−から選択され、ここで、前記R2は、独立して、0〜5個のR’で置換されている、請求項7に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、Z(zusammen)異性体、E(entgegen)異性体、互変異性体、またはそれらの組み合わせ。 - R2が、−H、−Me、−Et、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−CF3、−C(O)OMe、−C(O)OEt、−OMe、−CH2OMe、−CH2OEt、−CH2OPh、−CH2−ピロリジン、−CH2−モルホリン、−CH2−ピリジン、または−CH2Phから選択され、ここで、前記R2は、0〜3個のR’で置換されている、請求項8に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、Z(zusammen)異性体、E(entgegen)異性体、互変異性体、またはそれらの組み合わせ。
- R2が、−R’’、−OR’’、オキソ、−CH2OR’’、−CH2NR’’2、−C(O)N(R’’)2、−C(O)OR’’、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3 または−N(R’’)2から独立して選択される0〜3個のR’で置換された−Meであり、
ここで、R’’は、独立して、H、−(C1−C6)−アルキル、(C6−C10)−アリール−または(C6−C10)−アリール−(C1−C6)−アルキル−から選択される、請求項9に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、Z(zusammen)異性体、E(entgegen)異性体、互変異性体、またはそれらの組み合わせ。 - R2が、−CH2Ph、−CH2CH2Ph、−Ph、−OCH2Ph、−CH2OPh、−OCH2CH2Ph、−CH2CH2OPh、−CH2−ピロリジン、−CH2−モルホリン、−CH2−ピリジンまたは−CH2Phから選択され、ここで、前記Ph、ピロリジン、ピリジンまたはモルホリンは、0〜5個のR’で置換されている、請求項8に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、Z(zusammen)異性体、E(entgegen)異性体、互変異性体、またはそれらの組み合わせ。
- 前記−Ph、ピロリジン、ピリジンまたはモルホリンが、−F、−Cl、−CN、−Me、−Et、−OMeまたは−OEtから独立して選択される0〜5個のR’で置換されている、請求項11に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、Z(zusammen)異性体、E(entgegen)異性体、互変異性体、またはそれらの組み合わせ。
- R2が、−Me、−C(O)OEt、−CH2Ph、−CH2OPh、−CH2−ピロリジン、−CH2−ピリジンまたは−CH2−モルホリンであり、ここで、前記−Ph、ピロリジン、ピリジンまたはモルホリンは、−F、−Meおよび−OMeから独立して選択される0〜3個のR’で置換されている、請求項8に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、Z(zusammen)異性体、E(entgegen)異性体、互変異性体、またはそれらの組み合わせ。
- R2が、OR8、SR8、(CH2)nOR8、−(CH2)nO(CH2)nR8、または−(CH2)nN(R’’)R10であり、ここで、各R8は、独立して、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C10)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリールまたは5〜10員のヘテロアリールであり、R8の各存在は、独立して、0〜5個のR’で置換されており;nは、0〜4から選択される整数であり;各R10は、独立して、−(C3−C10)−シクロアルキル、3〜10員のヘテロシクリル−、(C6−C10)−アリールまたは5〜10員のヘテロアリールであり、R10の各存在は、独立して、0〜5個のR’で置換されている、請求項5または6に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、Z(zusammen)異性体、E(entgegen)異性体、互変異性体、またはそれらの組み合わせ。
- R2が、OR8である、請求項14に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、Z(zusammen)異性体、E(entgegen)異性体、互変異性体、またはそれらの組み合わせ。
- R2が、−(CH2)nOR8または−(CH2)nO(CH2)nR8である、請求項14に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、Z(zusammen)異性体、E(entgegen)異性体、互変異性体、またはそれらの組み合わせ。
- R8が、0〜5個のR’で置換された(C6−C10)−アリールである、請求項15に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、Z(zusammen)異性体、E(entgegen)異性体、互変異性体、またはそれらの組み合わせ。
- R8が、−(C1−C6)アルキル、(C6−C10)−アリールまたは5〜10員のヘテロアリールであり、ここで、R8の各存在は、独立して、0〜5個のR’で置換されている、請求項16に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、Z(zusammen)異性体、E(entgegen)異性体、互変異性体、またはそれらの組み合わせ。
- R1の各存在が、ハロゲン、−R、−OR、−NO2、−CN、−CF3、−OCF3、−N(R)2、または−N(R)SO2Rから選択され、ここで、Rの各存在は、独立して、0〜5個のR’で置換されている、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、Z(zusammen)異性体、E(entgegen)異性体、互変異性体、またはそれらの組み合わせ。
- R1の各存在が、独立して、ハロゲン、−H、−(C1−C6)アルキル、−OH、−O((C1−C6)アルキル)、−NO2、−CN、−CF3、−OCF3、−NH2、−N((C1−C6)アルキル)2、−N((C1−C6)アルキル)SO2((C1−C6)アルキル)、または−NHSO2((C1−C6)アルキル)から選択され、ここで、前記アルキルは、独立して、0〜5個のR’で置換されている、請求項19に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、Z(zusammen)異性体、E(entgegen)異性体、互変異性体、またはそれらの組み合わせ。
- R1の各存在が、独立して、−H、−F、−Cl、−Br、−OH、−Me、−Et、−OMe、−OEt、−NO2、−CN、−CF3、−OCF3、−NH2、−NMe2、−NEt2、−NHSO2Meまたは−NHSO2Etから選択される、請求項20に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、Z(zusammen)異性体、E(entgegen)異性体、互変異性体、またはそれらの組み合わせ。
- 少なくとも1つのR1が、−ORである、請求項19に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、Z(zusammen)異性体、E(entgegen)異性体、互変異性体、またはそれらの組み合わせ。
- 前記少なくとも1つのR1が、−O((C1−C6)アルキル)である、請求項22に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、Z(zusammen)異性体、E(entgegen)異性体、互変異性体、またはそれらの組み合わせ。
- 前記少なくとも1つのR1が、−OMeである、請求項23に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、Z(zusammen)異性体、E(entgegen)異性体、互変異性体、またはそれらの組み合わせ。
- R3が、ハロゲン、−R、−CN、−CF3、−SO2R、−C(O)N(R)2、−C(O)Rまたは−C(O)ORから選択され、ここで、Rの各存在は、独立して、0〜5個のR’で置換されている、請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、Z(zusammen)異性体、E(entgegen)異性体、互変異性体、またはそれらの組み合わせ。
- R3が、以下:
−H、−F、−Br、−Cl、−(C1−C6)アルキル、−CN、−C≡C−H、−CF3、−SO2((C1−C6)アルキル)、−C(O)N((C1−C6)アルキル)2、−C(O)NH2、−C(O)((C1−C6)アルキル)、−SO2((C6−C10)−アリール)、−C(O)O((C1−C6)アルキル)、−(C2−C6)−アルケニル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C10)−アリール、5〜10員のヘテロアリール−または3〜10員のヘテロシクリル−から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル−は、独立して、0〜5個のR’で置換されている、請求項25に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、Z(zusammen)異性体、E(entgegen)異性体、互変異性体、またはそれらの組み合わせ。 - R3が、以下:
−H、−C(O)OMe、−C(O)Et、−C(O)NMe2、−C(O)NH2、−C(O)OEt、−C(O)OCH2(tert−ブチル)、−C(O)OCH2CF3、−C(O)O(イソプロピル)、−C(O)NEt2、−CHF2、−CN、−C≡C−H、−SO2Me、−SO2Et、−SO2Ph(Me)、−CF3、−CHF2、−Me、−Et、−Br、−Cl、−CH2Ph、
から選択され、ここで、R9は、−H、−Me、−Et、−CF3、イソプロピル、−OMe、−OEt、−O−イソプロピル、−CH2NMe2、−tert−ブチルまたはシクロプロピルから選択される、請求項26に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、Z(zusammen)異性体、E(entgegen)異性体、互変異性体、またはそれらの組み合わせ。 - R3が、−C(O)OMeまたは−C(O)OEtである、請求項27に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、Z(zusammen)異性体、E(entgegen)異性体、互変異性体、またはそれらの組み合わせ。
- R4およびR5が、各々独立して、−H、ハロゲンまたは−Rから選択され、ここで、Rの各存在は、独立して、0〜5個のR’で置換されているか、または
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一体となって、N、O、S、SOまたはSO2から独立して選択される0〜3個のさらなるヘテロ原子を有する3〜10員の芳香環または非芳香環を形成し得、ここで、前記環は、0〜5個のR’で置換されている、請求項1〜29のいずれか1項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、Z(zusammen)異性体、E(entgegen)異性体、互変異性体、またはそれらの組み合わせ。 - R4およびR5が、各々独立して、−H、−Me、−Et、−Fから選択されるか、またはR4およびR5が、それらが結合している炭素原子と一体となって、3〜8員の脂肪族環を形成する、請求項30に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、Z(zusammen)異性体、E(entgegen)異性体、互変異性体、またはそれらの組み合わせ。
- R4とR5の両方が、−Hである、請求項31に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、Z(zusammen)異性体、E(entgegen)異性体、互変異性体、またはそれらの組み合わせ。
- 前記化合物が、式II:
の構造を有し、式中:
mは、0〜3であり;
各R1は、独立して、ハロゲン、−H、−(C1−C6)アルキル、−OH、−O((C1−C6)アルキル)、−NO2、−CN、−CF3、または−OCF3から選択され、ここで、前記アルキルは、独立して、0〜5個のR’で置換されており;
R2は、−(C1−C6)アルキル、−OH、−O((C1−C6)アルキル)、−C(O)O((C1−C6)アルキル)、(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、(C6−C10)−アリール−O−(C1−C12)脂肪族−、(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−O−、(5〜10員のヘテロアリール)−(C1−C12)−脂肪族−、(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1−C12)−脂肪族−または(5〜10員のヘテロアリール)−(C1−C12)−脂肪族−O−から選択され、ここで、前記アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、独立して、0〜5個のR’で置換されており;
R3は、−(C1−C6)アルキル、−SO2((C1−C6)アルキル)、−C(O)N((C1−C6)アルキル)2 または−C(O)O((C1−C6)アルキル)から選択され、ここで、前記アルキルは、独立して、0〜5個のR’で置換されており;
R4およびR5は、各々独立して、−H、ハロゲンまたは−(C1−C6)アルキルから選択され;
R6は、−Hまたは−(C1−C6)アルキルから選択される、
請求項1に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、Z(zusammen)異性体、E(entgegen)異性体、互変異性体、またはそれらの組み合わせ。 - mが、0、1または2であり;
mが、1または2であるとき、R1の少なくとも1つの存在は、ハロゲンまたは−O((C1−C6)アルキル)であり;
R2が、−(C1−C6)アルキル、(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、または(C6−C10)−アリール−O−(C1−C12)脂肪族−から選択され、ここで、前記アリールは、独立して、−F、−Me、または−OMeから独立して選択される0〜5個のR’で置換されており;
R3が、−C(O)O((C1−C6)アルキル)であり;
R4とR5が、両方とも−Hであり;
R6が、−Hである、
請求項33に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、Z(zusammen)異性体、E(entgegen)異性体、互変異性体、またはそれらの組み合わせ。 - 前記化合物が、式II:
の構造を有し、式中:
mは、0〜3であり;
各R1は、独立して、ハロゲン、−H、−(C1−C6)アルキル、−OH、−O((C1−C6)アルキル)、−NO2、−CN、−CF3、または−OCF3から選択され、ここで、前記R1は、独立して、0〜5個のR’で置換されており;
R2は、以下:
−(C1−C6)アルキル、−OH、−O((C1−C6)アルキル)、
−C(O)O((C1−C6)アルキル)、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−O−(C1−C12)脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−N(R’’)−(C1−C12)脂肪族−、
(5〜10員のヘテロアリール)−(C1−C12)脂肪族−、
(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1−C12)脂肪族−、
(5〜10員のヘテロアリール)−N(R’’)−(C1−C12)脂肪族−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−(C1−C12)脂肪族−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−O−(C1−C12)脂肪族−、または
(3〜10員のヘテロシクリル)−N(R’’)−(C1−C12)脂肪族−
から選択され、ここで、R2は、独立して、0〜5個のR’で置換されており;
R3は、以下:
−(C1−C6)アルキル、−C≡C−H、−CN、ハロゲン、−SO2((C6−C10)−アリール)、−SO2((C1−C6)アルキル)、−C(O)N((C1−C6)アルキル)2、−C(O)NH2、−C(O)O((C1−C6)アルキル)、−C(O)((C1−C6)アルキル)、−(C6−C10)アリール、または5〜10員のヘテロアリール
から選択され、ここで、R3は、独立して、0〜5個のR’で置換されており;
R4およびR5は、各々独立して、−H、ハロゲンまたは−(C1−C6)アルキルから選択され;
R6は、−Hまたは−(C1−C6)アルキルから選択される、
請求項1に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、Z(zusammen)異性体、E(entgegen)異性体、互変異性体、またはそれらの組み合わせ。 - mが、0、1または2であり;
mが、1または2であるとき、R1の少なくとも1つの存在は、ハロゲンまたは−O((C1−C6)アルキル)であり;
R2が、以下:
−(C1−C6)アルキル、(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、(C6−C10)アリール−O−(C1−C12)脂肪族−、(5〜10員のヘテロアリール)−(C1−C12)脂肪族−または(3〜10員のヘテロシクリル)−(C1−C12)脂肪族−
から選択され、ここで、R2は、独立して、0〜3個のR’で置換されており;
R3が、ハロゲン、−CN、−C≡C−H、−C(O)NH2、−(C1−C6)アルキル、−C(O)((C1−C6)アルキル)、−C(O)O((C1−C6)アルキル)、−SO2(Ph(Me))、
であり、ここで、R3は、独立して、0〜3個のR’で置換されており、R9は、−H、−Me、−Et、−CF3、イソプロピル、−OMe、−tert−ブチルまたはシクロプロピルから選択され;
R4とR5は、両方とも−Hであり;
R6が、−Hである、
請求項35に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、Z(zusammen)異性体、E(entgegen)異性体、互変異性体、またはそれらの組み合わせ。 - 前記化合物が、式IV:
の構造を有し、式中:
mは、0〜3であり;
各R1は、独立して、ハロゲン、−H、−(C1−C6)アルキル、−OH、−O((C1−C6)アルキル)、−NO2、−CN、−CF3、または−OCF3から選択され、ここで、R1は、独立して、0〜5個のR’で置換されており、ただし、mが、1〜3であるとき、R 1 の少なくとも1つの存在は、−ハロゲンまたは−O((C1−C6)アルキル)であり;
R2は、−OR8、−SR8、−(CH2)nOR8、−(CH2)nO(CH2)nR8、または−(CH2)nN(R’’)R10から選択され、ここで、nは、0〜4から選択される整数であり;各R8は、独立して、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C10)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリールまたは5〜10員のヘテロアリールであり、ここで、R8の各存在は、独立して、0〜5個のR’で置換されており;各R10は、独立して、−(C3−C10)−シクロアルキル、3〜10員のヘテロシクリル−、(C6−C10)−アリールまたは5〜10員のヘテロアリールであり、ここで、R10の各存在は、独立して、0〜5個のR’で置換されており;R2は、独立して、0〜5個のR’で置換されており;
R3は、以下:
−H、−CN、ハロゲン、−(C1−C6)アルキル、−SO2((C1−C6)アルキル)、−C(O)N((C1−C6)アルキル)2、−C(O)((C1−C6)アルキル)、−C(O)O((C1−C6)アルキル)、
から選択され、ここで、R9は、−Me、−Et、イソプロピル、−CF3、−OMe、−OEt、−O−イソプロピル、−CH2NMe2 またはシクロプロピルから選択され;
R3は、独立して、0〜5個のR’で置換されており;
R4およびR5は、各々独立して、−H、ハロゲンおよび−(C1−C6)アルキルから選択され;
R6は、−Hまたは−(C1−C6)アルキルから選択される、
請求項3に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、Z(zusammen)異性体、E(entgegen)異性体、互変異性体、またはそれらの組み合わせ。 - mが、0、1または2であり;
R2が、OR8、−(CH2)nOR8、または−(CH2)nO(CH2)nR8であり、ここで、nは、1であり、R8は、−(C1−C6)アルキル、(C6−C10)−アリールまたは5〜10員のヘテロアリールであり、R8は、独立して、0〜3個のR’で置換されており;
R3が、ハロゲン、−H、−CN、−(C1−C6)アルキル、−C(O)((C1−C6)アルキル)、−C(O)O((C1−C6)アルキル)、
であり、ここで、前記アルキルは、独立して、0〜3個のR’で置換されており;R9は、−Me、−Et、イソプロピルまたは−CF3から選択され;
R4とR5が、両方とも−Hであり;
R6が、−Hである、
請求項40に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、Z(zusammen)異性体、E(entgegen)異性体、互変異性体、またはそれらの組み合わせ。 - 治療有効量の請求項1〜42のいずれか1項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、Z(zusammen)異性体、E(entgegen)異性体、互変異性体、またはそれらの組み合わせ;および許容され得るキャリア、佐剤またはビヒクルを含む薬学的組成物。
- 前記組成物が、第2の治療薬をさらに含む、請求項43に記載の薬学的組成物。
- 前記第2の治療薬が、抗精神病薬、メマンチンまたはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤(AChE−I)から選択される、請求項44に記載の薬学的組成物。
- 前記第2の治療薬が、アリピプラゾール、オランザピンおよびジプラシドンならびにそれらの薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物および多形から選択される抗精神病薬である、請求項45に記載の薬学的組成物。
- 前記第2の治療薬が、メマンチン、その薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物または多形である、請求項45に記載の薬学的組成物。
- 前記第2の治療薬が、ドネペジル、ガランタミンおよびリバスチグミンならびにそれらの薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物および多形から選択されるAChE−Iである、請求項45に記載の薬学的組成物。
- 中枢神経系(CNS)障害に関連する認知障害の処置を必要とする被験体におけるCNS障害に関連する認知障害を処置するための請求項43〜48のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記CNS障害が、加齢性認知障害、認知症、統合失調症、双極性障害、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、外傷後ストレス障害(PTSD)、精神遅滞、パーキンソン病(PD)、自閉症、強迫行動、および物質嗜癖のうちの一つまたは複数である、請求項49に記載の薬学的組成物。
- 前記CNS障害が、軽度認知障害(MCI)である、請求項49に記載の薬学的組成物。
- 前記軽度認知障害が、健忘性軽度認知障害(AMCI)である、請求項51に記載の薬学的組成物。
- 前記認知症が、アルツハイマー病である、請求項50に記載の薬学的組成物。
- 前記CNS障害が、がん治療に関連する、請求項49に記載の薬学的組成物。
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