本申请要求2013年12月20日提交的美国临时专利申请61/919,390、2013年12月20日提交的61/919,394和2014年11月5日提交的62/075,743的权益和优先权。将上述申请的每一项以其全部引入本文作为参考。
发明概述
本发明通过提供式I的化合物致力于上述需要:
或其可药用盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合,其中:
U和由α和β标示的两个碳原子一起形成具有0-2个氮原子的5-或6-元的芳环;
A是C、CR6或N;
B和F各自独立地选自C、CR6和N,其中B和F不能都是N;
D选自N、NR7、O、CR6或C(R6)2;
E是N、NR7、CR6或C(R6)2;
W是N、NR7、CR6或C(R6)2;
X是N、NR7、O、CR6或C(R6)2;
Y和Z各自独立地选自C、CR6和N,其中Y和Z不能都是N;
V是C或CR6,
或当Z是C或CR6时,V是C、CR6或N;
其中当由X、Y、Z、V和W形成的环是则R2是-OR8、-SR8、-(CH2)nOR8、-(CH2)nO(CH2)nR8、-(CH2)pR8和-(CH2)nN(R”)R10;且其中R2独立地被0-5个R’取代;
m和n独立地是选自0-4的整数;
p是选自2-4的整数;
键每次出现时是单键或双键;
R1、R2、R4和R5每次出现时各自独立地选自:卤素、-R、-OR、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、-SiR3、-N(R)2、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2N(R)2、-SO3R、-(CR2)1-3R、-(CR2)1-3-OR、-(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3R、-(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3OR、-C(O)R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)R、-C(S)OR、-C(O)OR、-C(O)C(O)OR、-C(O)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-(CR2)0-3NHC(O)R、-N(R)N(R)COR、-N(R)N(R)C(O)OR、-N(R)N(R)CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(S)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(COR)COR、-N(OR)R、-C(=NH)N(R)2、-C(O)N(OR)R、-C(=NOR)R、-OP(O)(OR)2、-P(O)(R)2、-P(O)(OR)2和-P(O)(H)(OR);
R3不存在或选自:
卤素、-R、-OR、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、-SiR3、-N(R)2、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2N(R)2、-SO3R、-(CR2)1-3R、-(CR2)1-3-OR、-(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3R、-(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0- 3OR、-C(O)R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)R、-C(S)OR、-C(O)OR、-C(O)C(O)OR、-C(O)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-(CR2)0-3NHC(O)R、-N(R)N(R)COR、-N(R)N(R)C(O)OR、-N(R)N(R)CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(S)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(COR)COR、-N(OR)R、-C(=NH)N(R)2、-C(O)N(OR)R、-C(=NOR)R、-OP(O)(OR)2、-P(O)(R)2、-P(O)(OR)2和-P(O)(H)(OR);
R6各自独立地是-H或-(C1-C6)烷基;
R7各自独立地是-H或-(C1-C6)烷基;
R8各自独立地是-(C1-C6)烷基、-(C3-C10)-环烷基、(C6-C10)-芳基或5-至10-元的杂芳基,其中R8每次出现时独立地被0-5个R’取代;
R10各自独立地是-(C3-C10)-环烷基、3-至10-元的杂环基-、(C6-C10)-芳基或5-至10-元的杂芳基,其中R10每次出现时独立地被0-5个R’取代;
R独立地选自:
H-,
(C1-C12)-脂族基-,
(C3-C10)-环烷基-,
(C3-C10)-环烯基-,
[(C3-C10)-环烷基]-(C1-C12)-脂族基-,
[(C3-C10)-环烯基]-(C1-C12)-脂族基-,
[(C3-C10)-环烷基]-O-(C1-C12)-脂族基-,
[(C3-C10)-环烯基]-O-(C1-C12)-脂族基-,
(C6-C10)-芳基-,
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基-,
(C6-C10)-芳基-O-(C1-C12)脂族基-,
(C6-C10)-芳基-N(R”)-(C1-C12)脂族基-,
3-至10-元的杂环基-,
(3-至10-元的杂环基)-(C1-C12)脂族基-,
(3-至10-元的杂环基)-O-(C1-C12)脂族基-,
(3-至10-元的杂环基)-N(R”)-(C1-C12)脂族基-,
5-至10-元的杂芳基-,
(5-至10-元的杂芳基)-(C1-C12)-脂族基-,
(5-至10-元的杂芳基)-O-(C1-C12)-脂族基-;且
(5-至10-元的杂芳基)-N(R”)-(C1-C12)-脂族基-;
其中所述杂环基具有1-4个独立地选自N、NH、O、S、SO和SO2的杂原子,且所述杂芳基具有1-4个独立地选自N、NH、O和S的杂原子;
其中R每次出现时独立地被0-5个R’取代;
或当两个R基团键合于相同的原子时,这两个R基团与它们所连接的原子一起形成3-至10-元的芳族的或非-芳族的环,其具有0-4个独立地选自N、NH、O、S、SO和SO2的杂原子,其中所述环任选地被0-5个R’取代,且其中所述环任选地稠合于(C6-C10)芳基、5-至10-元的杂芳基、(C3-C10)环烷基或3-至10-元的杂环基;
其中R’每次出现时独立地选自卤素、-R”、-OR”、氧代、-CH2OR”、-CH2NR”2、-C(O)N(R”)2、-C(O)OR”、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3和-N(R”)2;
其中R”每次出现时独立地选自H、-(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、3-至6-元的杂环基、5-至10-元的杂芳基-、(C6-C10)-芳基-、(5-至10-元的杂芳基)-(C1-C6)-烷基-、(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基-、(5-至10-元的杂芳基)-O-(C1-C6)-烷基-或(C6-C10)-芳基-O-(C1-C6)-烷基-。
本申请的一些实施方案提供了式I的化合物:
或其可药用盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合,其中:
U和由α和β标示的两个碳原子一起形成具有0-2个氮原子的5-或6-元的芳环;
A是C、CR6或N;
B和F各自独立地选自C、CR6和N,其中B和F不能都是N;
D选自N、NR7、O、CR6或C(R6)2;
E是N、NR7、CR6或C(R6)2;
W是N、NR7、CR6或C(R6)2;
X是N、NR7、O、CR6或C(R6)2;
Y和Z各自独立地选自C、CR6和N,其中Y和Z不能都是N;
V是C或CR6,
或当Z是C或CR6时,V是C、CR6或N;
其中当由X、Y、Z、V和W形成的环是时,则R2是-OR8、-SR8或-(CH2)nOR8;
m和n各自独立地是选自0-4的整数;
键每次出现时是单键或双键;
R1、R2、R4和R5每次出现时各自独立地选自:卤素、-R、-OR、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、-SiR3、-N(R)2、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2N(R)2、-SO3R、-(CR2)1-3R、-(CR2)1-3-OR、-(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3R、-(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3OR、-C(O)R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)R、-C(S)OR、-C(O)OR、-C(O)C(O)OR、-C(O)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-(CR2)0-3NHC(O)R、-N(R)N(R)COR、-N(R)N(R)C(O)OR、-N(R)N(R)CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(S)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(COR)COR、-N(OR)R、-C(=NH)N(R)2、-C(O)N(OR)R、-C(=NOR)R、-OP(O)(OR)2、-P(O)(R)2、-P(O)(OR)2和-P(O)(H)(OR);
R3不存在或选自:
卤素、-R、-OR、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、-SiR3、-N(R)2、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2N(R)2、-SO3R、-(CR2)1-3R、-(CR2)1-3-OR、-(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3R、-(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0- 3OR、-C(O)R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)R、-C(S)OR、-C(O)OR、-C(O)C(O)OR、-C(O)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-(CR2)0-3NHC(O)R、-N(R)N(R)COR、-N(R)N(R)C(O)OR、-N(R)N(R)CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(S)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(COR)COR、-N(OR)R、-C(=NH)N(R)2、-C(O)N(OR)R、-C(=NOR)R、-OP(O)(OR)2、-P(O)(R)2、-P(O)(OR)2和-P(O)(H)(OR);
R6各自独立地是-H或-(C1-C6)烷基;
R7各自独立地是-H或-(C1-C6)烷基;
R8各自独立地是-(C1-C6)烷基、-(C3-C10)-环烷基、-(C6-C10)-芳基或5-至10-元的杂芳基,其中R8每次出现时独立地被0-5个R’取代;
R独立地选自:
H-,
(C1-C12)-脂族基-,
(C3-C10)-环烷基-,
(C3-C10)-环烯基-,
[(C3-C10)-环烷基]-(C1-C12)-脂族基-,
[(C3-C10)-环烯基]-(C1-C12)-脂族基-,
[(C3-C10)-环烷基]-O-(C1-C12)-脂族基-,
[(C3-C10)-环烯基]-O-(C1-C12)-脂族基-,
(C6-C10)-芳基-,
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基-,
(C6-C10)-芳基-O-(C1-C12)脂族基-,
3-至10-元的杂环基-,
(3-至10-元的杂环基)-(C1-C12)脂族基-,
(3-至10-元的杂环基)-O-(C1-C12)脂族基-,
5-至10-元的杂芳基-,
(5-至10-元的杂芳基)-(C1-C12)-脂族基-,和
(5-至10-元的杂芳基)-O-(C1-C12)-脂族基-;
其中所述杂环基具有1-4个独立地选自N、NH、O、S、SO和SO2的杂原子,且所述杂芳基具有1-4个独立地选自N、NH、O和S的杂原子;
其中R每次出现时独立地被0-5个R’取代;
或当两个R基团键合于相同的原子时,这两个R基团与它们所连接的原子一起形成3-至10-元的芳族的或非-芳族的环,其具有0-4个独立地选自N、NH、O、S、SO和SO2的杂原子,其中所述环任选地被0-5个R’取代,且其中所述环任选地稠合于(C6-C10)芳基、5-至10-元的杂芳基、(C3-C10)环烷基或3-至10-元的杂环基;
其中R’每次出现时独立地选自卤素、-R”、-OR”、氧代、-CH2OR”、-CH2NR”2、-C(O)N(R”)2、-C(O)OR”、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3和-N(R”)2;
其中R”每次出现时独立地选自H、-(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、3-至6-元的杂环基、5-至10-元的杂芳基-、(C6-C10)-芳基-、(5-至10-元的杂芳基)-(C1-C6)-烷基-、(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基-、(5-至10-元的杂芳基)-O-(C1-C6)-烷基-或(C6-C10)-芳基-O-(C1-C6)-烷基-。
在另一个方面,本发明提供了式II的化合物:
或其可药用盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合,其中m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如在式I中所定义。
在另一个方面,本发明提供了式III的化合物:
或其可药用盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合,其中m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如在式I中所定义。
在另一个方面,本发明提供了式IV的化合物:
或其可药用盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合,其中R2是-OR8、-SR8或-(CH2)nOR8,其中R2独立地被0-5个R’取代,且其中m、n、R1、R3、R4、R5、R6和R8如在式I中所定义。
在另一个方面,本发明提供了式IV的化合物:
或其可药用盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合,其中R2是-(CH2)nO(CH2)nR8、-(CH2)pR8或-(CH2)nN(R”)R10,其中R2独立地被0-5个R’取代,且其中m、n、p、R1、R3、R4、R5、R6、R8、R10和R”如本文所定义。
本发明还提供了药物组合物,其包含式I、II、III或IV的化合物或可药用盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或其组合。
在一些实施方案中,式I的化合物为GABAA α5受体正向变构调节剂。在一些实施方案中,式II的化合物为GABAA α5受体正向变构调节剂。在一些实施方案中,式III的化合物为GABAA α5受体正向变构调节剂。在一些实施方案中,式IV的化合物为GABAA α5受体正向变构调节剂。式I、II、III或IV的化合物可以诸如通过作为GABAA α5受体正向变构调节剂的活性来用于治疗本文所述的病症。
在本发明的另一个方面中,提供了在需要治疗的受试者或在处于与CNS障碍相关的认知损害风险中的受试者中治疗与CNS障碍相关的认知损害的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本发明化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合的步骤。在一些实施方案中,具有认知损害的CNS障碍非限制性地包括与年龄相关的认知损害、轻度认知损害(MCI)、遗忘性MCI(aMCI)、与年龄相关的记忆损害(AAMI)、与年龄相关的认知减退(ARCD)、痴呆、阿尔茨海默病(AD)、前驱AD、创伤后应激障碍(PTSD)、精神分裂症、双相性精神障碍、肌萎缩侧索硬化(ALS)、与癌症治疗相关的认知损害、精神发育迟缓、帕金森病(PD)、孤独症谱系障碍、脆性X染色体异常、雷特综合征、强迫行为和物质成瘾。在本发明的另一个方面中,提供了在有需要的受试者中预防或改善认知功能的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本发明化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合的步骤。在本发明的某些实施方案中,本发明化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合每12或24小时施用。
附图详述
图1是描述在8-臂放射臂迷宫(RAM)试验中对10只老年受损(AI)大鼠施用3,5-二苯基哒嗪-4-甲酸甲酯对空间记忆保留的作用的示意图。黑色条是指用单独的媒介物(vehicle)治疗的大鼠;空心条是指用不同剂量的3,5-二苯基哒嗪-4-甲酸甲酯治疗的大鼠;阴影线条是指用TB21007和3,5-二苯基哒嗪-4-甲酸甲酯组合治疗的大鼠。
图2是显示3,5-二苯基哒嗪-4-甲酸甲酯(通过静脉内施用)对海马和小脑中结合Ro 154513的作用的示意图。3,5-二苯基哒嗪-4-甲酸甲酯阻断在海马中结合Ro 154513,但不影响在小脑中结合Ro 15413。
图3是显示静脉内施用的3,5-二苯基哒嗪-4-甲酸甲酯的剂量依赖性GABAA α5受体占有率的示意图,其中根据RO 15-4513的海马(高GABAA α5受体密度区域)接触与RO 15-4513的小脑(具有低GABAAα5受体密度的区域)接触之比或通过使用GABAA α5选择性化合物L-655,708(10mg/kg,静脉注射)确定完全占有率来确定受体占有率。
图4是显示海马中3,5-二苯基哒嗪-4-甲酸甲酯的接触占有率相关性的示意图。3,5-二苯基哒嗪-4-甲酸甲酯在老年受损大鼠中具有行为活性的接触时的GABAA α5的受体占有率约为32%。
图5是描述在8-臂放射臂迷宫(RAM)试验中3-甲氧基-7-甲基-9H-苯并[f]咪唑并[1,5-a][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]二氮杂-10-甲酸乙酯对10只老年受损(AI)大鼠对空间记忆保留的作用的示意图。图5显示3-甲氧基-7-甲基-9H-苯并[f]咪唑并[1,5-a][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]二氮杂-10-甲酸乙酯在RAM试验中对10只老年受损(AI)大鼠对空间记忆保留的作用,其中测试3次媒介物对照品,测试2次不同剂量的3-甲氧基-7-甲基-9H-苯并[f]咪唑并[1,5-a][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]二氮杂-10-甲酸乙酯;在图5中,黑色条是指用单独的媒介物治疗的大鼠,空心条是指用不同剂量的3-甲氧基-7-甲基-9H-苯并[f]咪唑并[1,5-a][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]二氮杂-10-甲酸乙酯治疗的大鼠。
图6是显示3-甲氧基-7-甲基-9H-苯并[f]咪唑并[1,5-a][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]二氮杂-10-甲酸乙酯(通过静脉内施用)对海马和小脑中结合Ro 154513的作用的示意图。3-甲氧基-7-甲基-9H-苯并[f]咪唑并[1,5-a][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]二氮杂-10-甲酸乙酯阻断在海马中结合Ro 154513,但不影响在小脑中结合Ro 15413。
图7是显示静脉内施用的3-甲氧基-7-甲基-9H-苯并[f]咪唑并[1,5-a][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]二氮杂-10-甲酸乙酯的剂量依赖性GABAA α5受体占有率的示意图,正如根据RO 15-4513的海马(高GABAA α5受体密度区域)接触与RO 15-4513的小脑(具有低GABAA α5受体密度的区域)接触之比确定完全占有率计算的。
图8(A)-(C)是显示6,6二甲基-3-(3-羟基丙基)硫-1-(噻唑-2-基)-6,7-二氢-2-苯并噻吩-4(5H)-酮与媒介物二甲亚砜(DMSO)对比在使用莫里斯(Morris)水迷宫行为任务在老年受损大鼠中的作用的示意图。图8(A)显示接受6,6二甲基-3-(3-羟基丙基)硫-1-(噻唑-2-基)-6,7-二氢-2-苯并噻吩-4(5H)-酮的大鼠和接受媒介物DMSO的大鼠在训练过程中的逃逸潜伏期(即大鼠在水池中开始找到隐藏平台的以秒计的平均时间);图8(B)显示接受6,6二甲基-3-(3-羟基丙基)硫-1-(噻唑-2-基)-6,7-二氢-2-苯并噻吩-4(5H)-酮的大鼠和接受媒介物DMSO的大鼠在目标环形套管和相对的环形套管中花费的时间量;图8(C)显示接受6,6二甲基-3-(3-羟基丙基)硫-1-(噻唑-2-基)-6,7-二氢-2-苯并噻吩-4(5H)-酮的大鼠和接受媒介物DMSO的大鼠在目标环形套管与相对的环形套管中交叉通过的次数。
发明详述
定义
除非本文另有定义,否则本申请中使用的科学和技术术语应具有本领域技术人员通常所理解的含义。一般而言,本文所述的用于与化学、细胞和组织培养、分子生物学、细胞和癌症生物学、神经生物学、神经化学、病毒学、免疫学、微生物学、药理学、遗传学和蛋白质和核酸化学的技术和与之关联的命名法是本领域众所周知和常用的。
除非另外指明,否则本发明的方法和技术根据本领域众所周知的常规方法和如本说明书上下文中引述和讨论的各种一般和更具体的参考文献中所述进行。参见,例如“Principles of Neural Science”,McGraw-Hill Medical,New York,N.Y.(2000);Motulsky,“Intuitive Biostatistics”,Oxford University Press,Inc.(1995);Lodish等人,“Molecular Cell Biology,第4版”,W.H.Freeman & Co.,New York(2000);Griffiths等人,“Introduction to Genetic Analysis,第7版”,W.H.Freeman & Co.,N.Y.(1999);Gilbert等人,“Developmental Biology,第6版”,Sinauer Associates,Inc.,Sunderland,MA(2000)。
根据本领域的常规应用使用如本文使用的化学术语,以“The McGraw-HillDictionary of Chemical Terms”,Parker S.,Ed.,McGraw-Hill,San Francisco,C.A.(1985)中为典型。
特别将本申请中涉及的所有公开文献、专利和公布的专利申请引入本文参考。如果出现矛盾的情况,则以本说明书包括其具体定义为准。
在本说明书上下文中,措词“包含”或变化形式例如“包括”或“含有”将被理解为意指包含所述整数(或成分)或整数(或成分)组,但不排除任何其它整数(或成分)或整数(或成分)组。
除非上下文中另有明确指明,否则单数形式“一个”(a)、“一种”(an)和“该”(the)包括复数形式。
术语“包括”用于指“包括但不限于”。“包括”和“包括但不限于”可互换使用。
如本文使用的术语“活性剂”表示化学化合物(例如有机或无机化合物(包括诸如本发明的化合物)、化学化合物的混合物)、生物大分子(例如核酸、抗体包括其部分和人源化、嵌合和人抗体和单克隆抗体、蛋白质或其部分、例如肽、脂质、碳水化合物)或由生物材料、例如细菌、植物、真菌或动物(特别是哺乳动物)细胞或组织制备的提取物。活性剂包括,例如就结构而言已知和就结构而言未知的活性剂。这种活性剂的含α5的GABAA受体激动剂活性使它们适合于作为本发明方法和组合物中的“治疗剂”。
“患者”、“受试者”或“个体”可互换使用,并且意指人或非人动物。这些术语包括哺乳动物,例如人、灵长类、家畜类动物(包括牛、猪等)、陪伴动物(例如犬、猫等)和啮齿动物(例如小鼠和大鼠)。
“认知功能”或“认知状态”意指相应地涉及学习和/或记忆的任何高级智力脑过程或脑状态,包括但不限于注意、信息采集、信息加工、工作记忆、短期记忆、长期记忆、顺应性记忆、逆行性记忆、记忆恢复、辨别学习、决策制定、抑制响应控制、注意设定-移位、延迟强化学习、逆向学习、自发行为的瞬时整合和对某环境和自我护理表示关注、处理速度、推理和问题解决和社会认知。
在人中,可测定认知功能,例如、但不限于通过临床总体印象的变化量表(clinical global impression of change scale)(CIBIC-plus scale);简短精神状态检查(the mini Mental State Exam)(MMSE);神经精神调查(the NeuropsychiatricInventory)(NPI);临床痴呆等级量表(the Clinical Dementia Rating Scale)(CDR);剑桥心理测试自动成套测试(the Cambridge Neuropsychological Test AutomatedBattery)(CANTAB);老年医学的桑多临床评价(the Sandoz Clinical Assessment-Geriatric)(SCAG),Buschke选择联想测试(the Buschke Selective Reminding Test)(Buschke和Fuld,1974);口头配对相关分测试(the Verbal Paired Associatessubtest);逻辑记忆分测试(the Logical Memory subtest);修订的韦克斯勒记忆量表(the Wechsler Memory Scale-Revised)(WMS-R)的视觉复现分测试(the VisualReproduction subtest)(Wechsler,1997);Benton视觉保留测试(the Benton VisualRetention Test),或外显3选项强迫选择任务(the explicit 3-alternative forcedchoice task)。参见Folstein等人,J Psychiatric Res 12:189-98,(1975);Robbins等人,Dementia 5:266-81,(1994);Rey,L′examen clinique en psychologie,(1964);Kluger等人,J Geriatr Psychiatry Neurol 12:168-79,(1999);Marquis等人,2002以及Masur等人,1994。另外参见Buchanan,R.W.,Keefe,R.S.E.,Umbricht,D.,Green,M.F.,Laughren,T.和Marder,S.R.(2011),The FDA-NIMH-MATRICS guidelines for clinical trial designof cognitive-enhancing drugs:what do we know 5 years later?Schizophr.Bull.37,1209-1217。
在动物模型系统中,可按照本领域已知的各种常规方式测定认知功能,包括使用其中动物使用空间信息的莫里斯水迷宫(MWM)、巴恩斯环形迷宫、高架放射臂迷宫、T形迷宫或任何其它迷宫。可以通过逆向学习、度外定势转换(extradimensional set shifting)、条件性辨别学习和奖赏期待的评定来评价认知功能。本领域已知的其它试验也可用于评价认知功能,例如新目标识别和气味识别任务。
还可使用成像技术测定认知功能,例如正电子发射断层摄影术(PET)、功能性磁共振成像(fMRI)、单光子发射计算体层摄影(SPECT)或任何其它能够测定脑功能的成像技术。在动物中,还可使用电生理技术测定认知功能。
“促进”认知功能意指影响受损的认知功能,使得它更接近类似于正常、未受损的受试者的功能。可将认知功能促进至任何可检测的程度,但在人中,优选将其促进至足以允许受损受试者以与正常未受损的受试者或年龄匹配的正常未受损受试者尽可能接近的熟练水平(level of proficiency)进行每日正常生活的活动。
在一些情况下,“促进”在受与年龄相关认知影响的受试者中的认知功能意指影响受损的认知功能,使得它更接近类似于年龄匹配的正常、未受损的受试者的功能或年轻成年受试者的功能。可将该受试者的认知功能促进至任何可检测的程度,但在人中,优选将其促进至足以允许受损受试者以与正常未受损受试者或年轻成年受试者或年龄匹配正常未受损受试者尽可能接近的熟练水平进行每日正常生活的活动。
“保护”认知功能意指影响正常或受损认知功能,使得它不减退或不降至低于在首次呈现或诊断时在受试者中观察到的水平或延迟这种减退。
“改善”认知功能包括促进受试者认知功能和/或保护其认知功能。
“认知损害”意指在受试者中的认知功能并不如在正常、未受损受试者中所预期的一样强。在一些情况下,认知功能与在正常、未受损受试者中所预期的认知功能相比减少约5%、约10%、约30%、或更多。在一些情况下,在受与年龄相关认知损害影响的受试者中的“认知损害”意指在受试者中的认知功能并不象在年龄匹配的正常、未受损受试者中所预期的或年轻成年受试者(即,在认知测定中对于给定年龄具有平均得分的受试者)中所预期的功能一样强。
“与年龄相关的认知损害”意指在老龄受试者中的认知损害,其中他们的认知功能并不如在年龄匹配的正常的受试者中所预期的或在年轻成年受试者中所预期的一样强。在一些情况下,认知功能与在年龄匹配的正常受试者中所预期的认知功能相比减少约5%、约10%、约30%、或更多。在一些情况下,认知功能是如在年龄匹配的正常受试者中所预期的,但与在年轻成年受试者中所预期的认知功能相比减少约5%、约10%、约30%、约50%、或更多。与年龄相关受损的认知功能可能与轻度认知损害(MCI)(包括遗忘性MCI和非遗忘性MCI)、与年龄相关的记忆损害(AAMI)和与年龄相关的认知减退(ARCD)相关。
与AD相关的或涉及AD或在AD中的“认知损害”意指在受试者中的认知功能并不如在使用常规方法和标准未诊断出AD的受试者中所预期的一样强。
“轻度认知损害”或“MCI”意指特征在于未伴随其它认知异常和相对正常功能的能力的单独的记忆损害的病症。MCI的临床特征的一组标准指定了如下特征:(1)记忆抱怨(如患者、填报人或医师报道的);(2)正常日常生活活动(ADL);(3)正常总体认知功能;(4)年龄记忆异常(定义为低于指定年龄平均值多于1.5标准偏差的得分);和(5)不存在痴呆指示(如根据DSM-IV指导原则定义)。Petersen等人,Srch.Neurol.56:303-308(1999);Petersen,“Mild cognitive impairment:Aging to Alzheimer′s Disease.”OxfordUniversity Press,N.Y.(2003)。具有MCI的受试者中的认知缺陷可以涉及任意的认知区域或心理过程,包括记忆、语言、相关性、注意力、感觉、问题解决、执行功能和视觉空间技能。参见,例如Winbald等人,J.Intern.Med.256:240-240,2004;Meguro,Acta.Neurol.Taiwan.15:55-57,2008;Ellison等人,CNS Spectr.13:66-72,2008,Petersen,Semin.Neurol.27:22-31,2007。MCI进一步被再分成遗忘型MCI(aMCI)和非遗忘型MCI,其特征在于特别地记忆损害(或其缺乏)。将MCI定义为aMCI,条件是发现记忆因受试者年龄和受教育程度水平而受损。另一方面,如果发现受试者记忆因年龄和教育而完整,但其他非记忆认知域受损,例如语言、执行功能或视觉空间技能,则MCI被定义为非遗忘型MCI。aMCI和非遗忘型MCI都可以进一步被再分成单一或多域型MCI。aMCI-单一域是指这样已知病症,其中记忆而非其他认知域受损。aMCI-多域是指这样一种病症,其中记忆和至少另一种认知域受损。非遗忘型MCI是单一域或多域的,这取决于是否非一种以上非记忆认知域受损。参见,例如Peterson和Negash,CNS Spectr.13:45-53,2008。
MCI诊断通常要求客观评价认知损害,可通过使用充分确立的神经心理学测验获取,包括简短精神状态检查(MMSE)、剑桥心理测试自动成套测试(CANTAB)和个体测试例如Rey听觉言语学习测试(AVLT)、修订的韦克斯勒记忆量表的逻辑记忆分测试(WMS-R)和纽约大学(NYU)段落回忆测试(Paragraph Recall Test)。参见Folstein等人,J PsychiatricRes 12:189-98(1975);Robbins等人,Dementia 5:266-81(1994);Kluger等人,JGeriatric Psychiatry Neurol 12:168-79(1999)。
“与年龄相关的记忆损害(AAMI)”意指因老龄化导致的记忆减退。如果他或她至少为50岁且满足如下全部标准,则可将患者视为具有AAMI:a)患者注意到记忆表现减退;b)与年轻成年人相比患者在记忆标准试验时表现更差;c)除正常老龄化以外的记忆减退的所有其它明显原因被排除(换句话说,记忆减退不能归因于其它原因,例如近期心脏病发作或头部损伤、抑郁症、对药物的不良反应、阿尔茨海默病等)。
“与年龄相关的认知减退(ARCD)”意指作为人老龄化正常结果的记忆和认知能力减退(例如Craik & Salthouse,1992)。这种情况实际上在所有哺乳动物种类中也是真实的。与年龄相关的记忆损害意指相对于其年轻时代而言具有客观记忆减退,但认知功能相对于其同龄人而言是正常的老年人(Crook等人,1986)。年龄一致性记忆减退是强调这些是正常发育改变的较轻的恶化标记(Crook,1993;Larrabee,1996)、是非病理生理性的(Smith等人,1991)和罕有发展成明显的痴呆(Youngjohn & Crook,1993)。DSM-IV(1994)已经整理成ARCD诊断分类。
“痴呆”是指这样一种病症,其特征在于干扰日常生活活动的严重认知缺陷。具有痴呆的受试者还展示出其他症状,例如判断受损、人格改变、定向障碍、意识错乱、行为改变、语言困难和运动缺陷。存在不同类型的痴呆,例如阿尔茨海默病(AD)、血管性痴呆、路易体痴呆(dementia with Lewy bodies)和额颞叶痴呆。
阿尔茨海默病(AD)特征为在其早期阶段中的记忆缺陷。迟发症状包括受损的判断、定向障碍、意识错乱、行为变化、说话困难和运动缺陷。组织学上,AD特征为β-淀粉样斑块和缠结的tau蛋白。
血管性痴呆由中风引起。症状与AD的那些症状重叠,但是并没有多见于记忆损害。
路易体痴呆(Dementia with Lewy bodies)特征为在脑中神经元内形成的α-突触核蛋白的异常沉着物。认知损害可能类似于AD,包括记忆和判断以及行为变化的损害。
额颞痴呆特征为在额皮层和/或前颞叶和皮克小体中神经胶质增生、神经元丧失、浅表海绵状变性。症状包括性格和行为的变化,其包括社会技能和语言表达/理解力的减退。
“创伤后应激障碍(PTSD)”意指特征为对突变事件立即或延迟反应的焦虑障碍,特征为再次经历创伤、心理麻痹或避免与创伤相关的刺激和增加的觉醒。再次经历现象包括对创伤提醒有侵入性记忆、幻觉重现、梦魇和心理或生理困扰的反应。这类反应产生焦虑,并可对患者的生活质量及身体和情感健康具有慢性和急性的显著影响。PTSD也与受损的认知表现相关,并且患PTSD的老年个体相对于对照患者认知表现有更大的减退。
“精神分裂症”意指慢性虚弱障碍,特征为精神病理学谱,包括例如异常或歪曲的心理特征(例如,幻觉、妄想)的阳性症状,特征为动机和适当的有意动作减少(例如,兴趣缺失、情感冷淡、无动机)和认知损害的阴性症状。尽管建议将脑的异常作为在精神分裂症中精神病理学的全谱基础,但目前可利用的抗精神病药大多对治疗患者认知损害无效。
“双相情感障碍”或“BP”或“躁郁症”或“躁狂抑郁病”意指慢性心理/情感障碍,其可以表征为显著的情绪改变,包括抑郁期和陶醉性狂躁期。BP可以由本领域技术人员基于个人医疗史、访视会诊和身体检查来诊断。术语“躁狂”或“躁狂期”或其它变化形式意指其中个体显示如下特征的一些或全部的期限:快速思维、快速语言、活动水平升高和激动以及自我尊重感膨胀、陶醉感、判断力弱、失眠症、注意力不集中和进攻行为。
“肌萎缩性侧索硬化”也称为ALS,意指特征为运动神经元(在中枢神经系统中的神经细胞,其控制随意肌运动)变性的进行性、致死性、神经变性疾病。ALS也特征为在内嗅皮层和海马中神经元变性、记忆缺陷以及在例如皮层的不同脑区中神经元兴奋性过高。
“与癌症治疗相关的认知损害”意指在用例如化学治疗和辐射的癌症治疗治疗的受试者中发展的认知损害。癌症治疗对脑的细胞毒性和其它不良副作用导致如记忆、学习和注意力的这类功能的认知损害。
帕金森病(PD)是特征在于随意运动减少的神经障碍。患病的患者与正常个体相比具有运动活动减少和较为缓慢的随意运动。该患者具有特征性“面具”脸、行走时的匆忙倾向、弯曲的体姿和肌肉泛发性虚弱。存在典型的“铅管样”强直的被动运动。该病的另一个重要特征在于在休息时的四肢震颤和运动过程中的减少。
如本文使用的“孤独症”意指孤独性谱群疾病,其特征在于受限和重复行为导致社会相互作用和沟通削弱的神经发育障碍。“孤独性谱群疾病”意指一组发育性残疾,其包括:孤独症;阿斯佩格综合征;未有特殊说明的全身性发育迟缓(PDD-NOS或不典型孤独症);Rett综合征;和童年瓦解性障碍。
精神发育迟滞是泛发性障碍,其特征在于显著受损的认知功能和适应行为缺陷。精神发育迟滞通常被定义为小于70的智力商数(IQ)得分。在许多潜在的原因中,精神发育迟滞是先天性原因。神经元沟通功能障碍也被视为精神发育迟滞的潜在原因之一(Myrrhevan Spronsen和Casper C.Hoogenraad,Curr.Neurol.Neurosci.Rep.2010,10,207-214)。
在一些情况中,精神发育迟滞包括、但不限于唐氏综合征、腭-心-面综合征(velocariofacial syndrome)、胎儿酒精综合征、脆性X染色体综合征、克兰费尔特综合征、神经纤维瘤病、先天性甲状腺功能减退症、威廉斯综合征、苯丙酮尿(PKU)、史-伦-奥三氏综合证、帕-魏二氏综合征、Phelan-McDermid综合征、Mowat-Wilson综合征、纤毛类疾病(ciliopathy)、Lowe综合征和siderium型X-连锁智力障碍。唐氏综合征是一种障碍,其包括出生缺陷,包括一定程度的精神发育迟滞、特征性面部特征和通常的心脏缺陷、感染增加、与视觉和听觉相关的问题和其它健康问题的组合。脆性X染色体综合征是遗传性精神发育迟滞的普遍形式,其发生频率为4,000个男性中有1个和8,000个女性中有1个。这种综合征的特征还在于发展迟滞、活动过度、注意缺陷障碍和孤独样行为。对于脆性X染色体综合征没有有效的治疗方法。
强迫性障碍(“OCD”)是一种精神病症,其最常见的特征在于导致强迫行为的插入性的、反复性的不需要的思维(强迫观念)和个体感觉驱动行为(强迫)的精神作用。当前的流行病学数据表明OCD是美国第四位最常见的精神障碍。一些研究表明OCD的发病率在1%-3%之间,不过,临床公认的OCD的发病率低得多,这表明许多具有该障碍的个体可能未被诊断。具有OCD的患者通常由心理学家、精神病专家或精神分析学家根据《精神病诊断与统计手册》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,第4版修订版(DSM-IV-TR)(2000)诊断标准(包括强迫观念行为和强迫的特征)来诊断。
物质成瘾(例如药物成瘾、酒精成瘾)是一种精神障碍。这种成瘾并不在接触物质滥用时被即时地触发。而是它牵涉随数小时至数日至数个月范围的不同时间过程发生的多个复杂的神经改变(Kauer J.A.Nat.Rev.Neurosci.2007,8,844-858)。成瘾的路径一般从自愿应用一种或多种受控的物质开始,例如麻醉品、巴比妥酸盐类、甲基苯丙胺、酒精、烟碱和任意种类的其它这类管制物质。随时间的推移,延长使用管制物质,自愿避开管制物质的能力因对脑功能和由此对行为的延长的作用而受损。照此,物质成瘾的特征一般在于强迫的物质渴求、寻找和使用,甚至在面对消极后果时仍然持续。渴求可以代表患者的潜在神经生物学改变,如果需要恢复,则必须能够以有意义的方式解决该患者的问题。在许多情况中,物质成瘾的特征还在于戒断症状,对于一些物质(例如酒精、巴比妥酸盐类),所述戒断症状是威胁生命的,而在其它情况中,可能导致显著的病态(可以包括恶心、呕吐、发热、眩晕和大量出汗)、痛苦和得到恢复的能力降低。例如,酒精中毒、也称作酒精依赖性是一种这样的物质成瘾。酒精中毒的特征主要在于4种症状,包括渴求、失控、身体依赖性和耐受性。这些症状还可以表征对其它管制物质成瘾。对酒精以及其它管制物质的渴求通常与对于食物或水的需求一样强烈。因此,尽管存在严重的家庭、健康和/或法律分歧,但是酒精可以持续饮用。
“治疗”病症或患者意指采取措施以得到有益的或所需的结果,包括临床结果。有益的或所需的临床结果包括但不限于预防或减缓疾病或障碍的发展,或减轻、改善或减缓与CNS障碍相关的认知损害的一个或多个症状的发展,诸如与年龄相关的认知损害、轻度认知损害(MCI)、遗忘性MCI(aMCI)、与年龄相关的记忆损害(AAMI)、与年龄相关的认知减退(ARCD)、痴呆、阿尔茨海默病(AD)、前驱AD、创伤后应激障碍(PTSD)、精神分裂症、双相性精神障碍、肌萎缩侧索硬化(ALS)、与癌症治疗相关的认知损害、精神发育迟缓、帕金森病(PD)、孤独症谱系障碍、脆性X染色体异常、雷特综合征、强迫行为和物质成瘾。在一些实施方案中,治疗包括预防或减缓CNS障碍(诸如本文所述的)的发展。在某些实施方案中,治疗包括减轻、改善或减缓与CNS障碍相关的一个或多个症状的发展。在某些实施方案中,待治疗的症状是认知损害或认知缺陷。治疗与年龄相关的认知损害还包括减缓与年龄相关的认知损害(包括,但不限于MCI、ARCD和AAMI)转化为痴呆(例如,AD)。
“治疗认知损害”意指采取措施以改善在患认知损害的受试者中的认知功能,以使一个或多个认知测试中受试者的表现改善至任何可检测的程度,或预防进一步减退。优选地,在治疗认知损害之后,受试者的认知功能更接近类似于正常、未受损的受试者的功能。治疗在人中的认知损害可将认知功能改善至任何可检测的程度,但是优选改善至足以允许受损受试者以与正常未受损的受试者相同的熟练水平进行每日正常生活的活动。在一些情况下,“治疗认知损害”意指采取措施以改善在患认知损害的受试者中的认知功能,以使一个或多个认知测试中受试者的表现改善至任何可检测的程度,或预防进一步减退。优选地,在治疗认知损害之后,受试者的认知功能更接近类似于正常、未受损的受试者的功能。在一些情况下,在受到与年龄相关的认知损害影响的受试者中“治疗认知损害”意指采取措施以改善该受试者中的认知功能,以使在治疗认知损害之后受试者的认知功能更接近类似于年龄匹配的正常、未受损受试者的功能,或年轻成年受试者的功能。
物质、化合物或活性剂对受试者的“施用”((Administering)或(administration))可使用本领域技术人员已知的各种方法进行。例如,可通过静脉内、动脉、皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、眼部、舌下、口服(通过摄入)、鼻内(通过吸入)、脊柱内、脑内和透皮(通过吸收,例如通过皮肤输送管)施用化合物或活性剂。还可通过可再加入或可生物降解的聚合物装置或其它装置例如贴剂和泵或制剂适当导入化合物或活性剂,这提供延长、减缓或受控的化合物或活性剂释放。施用还可进行例如一次、多次和/或在一个或多个延长期限内进行。在一些方面中,施用包括直接施用,包括自身施用;和间接施用,包括为药物开处方行为。例如,作为本文使用的,指导患者自身施用或由另一个人施用药物和/或给患者提供药物处方的临床医师对患者施用药物。
物质、化合物或活性剂对受试者的适合的施用方法还取决于例如受试者年龄,无论该受试者在施用时是活动的还是不活动的,无论受试者在施用时是否是认识受损的;损害程度和化合物或活性剂的化学和生物特性(例如溶解性、可消化性、生物利用度、稳定性和毒性)。在一些实施方案中,通过口服(例如通过摄入)或静脉内(例如,通过注射)对受试者施用化合物或活性剂。在一些实施方案中,口服施用的化合物或活性剂是缓释或缓慢释放制剂的形式或使用用于这种缓慢释放或缓释的装置施用。
如本文使用的“含α5的GABAA受体激动剂”、“含α5的GABAA R激动剂”或“GABAA α5受体激动剂”和本文使用的其他变型是指增强含α5的GABAA受体(GABAA R)的功能的化合物,即增加GABA-门控Cl-电流的化合物。在一些实施方案中,本文使用的含α5的GABAA R激动剂是指增强GABA活性的正向变构调节剂。适用于本发明的含α5的GABAA受体激动剂包括所有通式的含α5的GABAA受体激动剂和本文所述的特定的含α5的GABAA受体激动剂及它们的水合物、溶剂化物、多晶型物、盐(例如,可药用盐)、异构体(例如,立体异构体、E/Z异构体和互变异构体)及其组合。
“抗精神病的”、“抗精神病剂”、“抗精神病药”或“抗精神病化合物”是指(1)典型的或非典型的抗精神病药物;(2)活性剂,其选自多巴胺能药、谷氨酸能药、NMDA受体正向变构调节剂、甘氨酸再摄取抑制剂、谷氨酸再摄取抑制剂、亲代谢性谷氨酸盐受体(mGluRs)激动剂或正向变构调节剂(PAMs)(例如,mGluR2/3激动剂或PAMs)、谷氨酸受体glur5正向变构调节剂(PAMs)、M1蕈毒碱乙酰胆碱受体(mAChR)正向变构调节剂(PAMs)、组胺H3受体拮抗剂、AMPA/红藻氨酸盐受体拮抗剂、安帕金(CX-516)、谷胱甘肽前体、去甲肾上腺素能药、5-羟色胺受体调节剂、胆碱能药、大麻素CB1拮抗剂、神经激肽3拮抗剂、神经降压肽激动剂、MAO B抑制剂、PDE10抑制剂、nNOS抑制剂、神经递质药和神经营养因子、α-7激动剂或正向变构调节剂(PAMs)PAMs、5-羟色胺2C激动剂;和/或(3)可用于治疗精神分裂症或双相性精神障碍的一种或多种征象或症状(特别是躁狂症)的活性剂。
如本文使用的“典型的抗精神病药”是指常规的抗精神病药,其产生抗精神病作用以及与黑质纹状体多巴胺系统的紊乱有关的活动相关副作用。这些锥体束外的副作用(EPS)包括帕金森综合征、静坐不能、迟发性运动障碍和张力障碍。参见Baldessarini和Tarazi,Goodman & Gilman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics 10Edition,2001,第485-520页。
如本文使用的“非典型抗精神病药”是指具有少量EPS或无EPS的产生抗精神病作用的抗精神病药,其包括但不限于阿立哌唑、阿塞那平、氯氮平、伊潘立酮、奥氮平、鲁拉西酮、帕潘立酮、喹噻平、维思通和齐拉西酮。“非典型”抗精神病药的药理学特性不同于常规抗精神病药。虽然常规抗精神病药的特征主要是D2多巴胺受体阻断,但是非典型抗精神病药显示对多个受体的拮抗作用,所述受体包括5HTa和5HTc 5-羟色胺受体受体并且受体亲和力的程度不同。非典型抗精神病药通常是指5-羟色胺/多巴胺拮抗剂,其反映了一个有影响力的假说,即,与D2受体相比对5HT2受体更高的亲和力是″非典型″抗精神病药物作用或″第二代″抗精神病药物的基础。但是,非典型抗精神病药通常显示副作用,其包括但不限于体重增加、糖尿病(例如,II型糖尿病)、高脂血症、QTc间期延长、心肌炎、性功能副作用、锥体束外的副作用和白内障。所以,考虑到非典型抗精神病药在临床症状的减轻和它们导致诸如以上所列那些副作用的可能性方面的不同,非典型抗精神病药不代表一个相同的类型。另外,如上文所述的非典型抗精神病药的通常的副作用通常限制所述抗精神病药可使用的剂量。
美金刚的化学名称是3,5-二甲基金刚烷-1-胺或3,5-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-胺,其是非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂,具有中等的亲和力。美金刚的专有名称包括:和(Merz)、(ForestLaboratories)、和(Lundbeck)和(Unipharm)。美金刚在美国被批准用于治疗中度至重度阿尔茨海默病(AD),剂量为至多28mg/天。美金刚的衍生物或类似物包括结构或化学上类似于美金刚的化合物,它们也可用于本发明。所述美金刚的衍生物或类似物包括但不限于美国专利号3,391,142;4,122,193;4,273,774;和5,061,703;美国专利申请公开US20040087658、US20050113458、US20060205822、US20090081259、US20090124659和US20100227852;欧洲专利申请公开EP2260839A2;欧洲专利EP1682109B1;和PCT申请公开WO2005079779中所述的那些化合物,所有这些文献再次引入本文作为参考。本发明中所用的美金刚包括美金刚及其衍生物和类似物,以及其水合物、多晶型物、前药、盐和溶剂化物。本文所用的美金刚还包括包含美金刚或衍生物或类似物或其可药用盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或前药的组合物,其中所述组合物任选地还包含至少一种另外的治疗剂(诸如可用于治疗CNS障碍或其相关认知损害的治疗剂)。在一些实施方案中,适用于本发明的所述美金刚组合物包含美金刚和第二个治疗剂,所述第二个治疗剂是多奈哌齐(商品名Aricept)。
如本文使用的“乙酰胆碱酯酶抑制剂”或“AChE-I”是指抑制乙酰胆碱酯酶分解神经递质乙酰胆碱的能力的活性剂,由此增加主要在脑突触或神经肌肉接头的乙酰胆碱的浓度或持续时间。适合用于本申请的AChE-I可包括,例如(i)可逆的非竞争性抑制剂或可逆的竞争性抑制剂,(ii)不可逆的和(iii)准不可逆的抑制剂的亚类。
用于本文的术语“同时施用”意指将含α5的GABAA受体激动剂(例如,含α5的GABAA受体正向变构调节剂)和第二种治疗剂(例如,抗精神病药、美金刚或AChE-I)或它们的可药用盐、水合物、溶剂化物或多晶型物以不多于约15分钟、且在某些实施方案中不多于约10分钟的时间间隔施用。当同时施用药物时,可将含α5的GABAA受体激动剂(例如,含α5的GABAA受体正向变构调节剂)和第二种治疗剂(例如,抗精神病药、美金刚或AChE-I)或它们的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物包含在相同剂量中(例如,包含含有α5的GABAA受体激动剂(例如,含α5的GABAA受体正向变构调节剂)和第二种治疗剂(例如,抗精神病药、美金刚或AChE-I)的单位剂型),或者包含在离散的剂量中(例如,含α5的GABAA受体激动剂(例如,含α5的GABAA受体正向变构调节剂)或其盐、水合物、溶剂化物或多晶型物包含在一个剂型中,且第二种治疗剂(例如,抗精神病药、美金刚或AChE-I)或其盐、水合物、溶剂化物或多晶型物包含在另一个剂型中)。
如本文使用的术语“依次施用”意指将含α5的GABAA受体激动剂(例如,含α5的GABAA受体正向变构调节剂)和第二种治疗剂(例如,抗精神病药、美金刚或AChE-I)或它们的可药用盐、水合物、溶剂化物、多晶型物以多于约15分钟、且在某些实施方案中多于约1小时、或至多12-24小时的时间间隔施用。可首先施用含α5的GABAA受体激动剂(例如,含α5的GABAA受体正向变构调节剂),或者首先施用第二种治疗剂(例如,抗精神病药、美金刚或AChE-I)。对于依次施用,含α5的GABAA受体激动剂(例如,含α5的GABAA受体正向变构调节剂)和第二种治疗剂(例如,抗精神病药、美金刚或AChE-I)或它们的盐、水合物、溶剂或多晶型物可包含在离散的剂型中,任选地包含在相同的容器或包装中。
药物或活性剂的“治疗有效量”是在对受试者施用时具有指定治疗效果(例如改善受试者认知功能,所述受试者例如为患有与CNS障碍相关的认知损害的患者)的药物或活性剂用量。完全的治疗效果不一定通过施用一次剂量出现且可能在施用一系列剂量之后出现。因此,可以以一次或多次施用来施用治疗有效量。受试者所需的精确有效量将取决于例如受试者体型、健康状况和年龄、认知损害或CNS障碍的其他症状(诸如与年龄相关的认知损害、轻度认知损害(MCI)、痴呆、阿尔茨海默病(AD)、前驱AD、创伤后应激障碍(PTSD)、精神分裂症、双相障碍(bipolar)、ALS、与癌症治疗相关的认知损害、精神发育迟缓、帕金森病(PD)、孤独症谱系障碍、脆性X染色体异常、雷特综合征、强迫行为和物质成瘾)的性质和程度、以及为施用和施用方式选择的治疗剂或治疗剂组合。本领域技术人员易于通过常规实验确定用于指定情况的有效量。
本发明的化合物还包括前体药物、类似物或衍生物。术语“前体药物”是公认的和意欲包括在生理条件下被转化成包含α5的GABAA R正向变构调节剂的化合物或活性剂。制备前体药物的常用方法在于选择在生理条件下水解或代谢的部分,以提供期望的化合物或活性剂。在其他实施方案中,前体药物通过宿主动物的酶活性被转化成GABAAα5正向变构调节剂。
“类似物”用于本文意指功能上类似于另一个化学实体,但是并没有共有相同化学结构的化合物。例如,类似物十分类似于基础或母体化合物,以至于尽管结构上稍有不同,它也可在治疗应用中替代基础化合物。
“衍生物”用于本文意指化合物的化学修饰。化合物的化学修饰可包括,例如,用烷基、酰基或氨基替代氢。许多其它修饰也是可能的。
如本文使用的术语“脂族基”意指直链或支链烷基、烯基或炔基。应理解,烯基或炔基实施方案要求在脂族基链上至少有2个碳原子。脂族基典型地包含1(或2)-12个碳,例如1(或2)-4个碳。
如本文使用的术语“芳基”是指单环或双环的碳环芳环系统。如本文使用的芳基包括(C6-C12)-芳基-。例如,如本文使用的芳基可以是C6-C10单环或C8-C12二环的碳环芳环系统。在一些实施方案中,如本文使用的芳基可以是(C6-C10)-芳基-。苯基(或Ph)是单环芳环系统的实例。二环芳环系统包括这样的系统,其中2个环都是芳族的,例如萘基,和这样的系统,其中2个环中仅1个是芳族的,例如1,2,3,4-四氢化萘。
如本文使用的术语“杂环”是指以化学稳定的排列方式在各个环中具有选自O、N、NH、S、SO或SO2的1至4个杂原子或杂原子基团的单环或二环的非-芳环系统。如本文使用的杂环包括3-至12-元的杂环基,其具有1-4个独立地选自O、N、NH、S、SO或SO2的杂原子。例如,如本文使用的杂环可以是3-至10-元的单环或8-至12-元的二环的非-芳环系统,其以化学稳定的排列方式在各个环中具有选自O、N、NH、S、SO或SO2的1至4个杂原子或杂原子基团。在一些实施方案中,如本文使用的杂环可以是3-至10-元的杂环基-,其具有1-4个独立地选自O、N、NH、S、SO或SO2的杂原子。在“杂环基”的二环非芳族环系的实施方案中,一个或两个环可以包含所述杂原子或杂原子基团。在另一个二环“杂环基”的实施方案中,2个环中的1个可以是芳族的。在又另一个杂环环系的实施方案中,非芳族杂环可以任选地与芳族碳环稠合。
杂环的实例包括3-1H-苯并咪唑-2-酮、3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吗啉代、3-吗啉代、4-吗啉代、2-硫代吗啉代、3-硫代吗啉代、4-硫代吗啉代、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-四氢哌嗪基、2-四氢哌嗪基、3-四氢哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑烷基、3-噻唑烷基、4-噻唑烷基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、5-咪唑烷基、二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并硫戊环、苯并二噻烷和1,3-二氢-咪唑-2-酮。
如本文使用的术语″杂芳基″是指以化学稳定的排列方式在各个环中具有选自O、N、NH或S的1至4个杂原子或杂原子基团的单环或二环的芳环系统。如本文使用的杂芳基包括5-至12-元的杂芳基,其具有1-4个独立地选自O、N、NH或S的杂原子。在一些实施方案中,如本文使用的杂芳基可以是5-至10-元的杂芳基,其具有1-4个独立地选自O、N、NH或S的杂原子。例如,如本文使用的杂芳基可以是5-至10-元的单环或8-至12-元的二环的芳环系统,其以化学稳定的排列方式在各个环中具有选自O、N、NH或S的1至4个杂原子或杂原子基团。在该″杂芳基″的二环芳环系统的实施方案中:
-两个环都是芳族的;和
-一个或两个环可以包含所述杂原子或杂原子基团。
杂芳基环的实例包括2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、苯并咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(例如,3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(例如,5-四唑基)、三唑基(例如,2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(例如,2-吲哚基)、吡唑基(例如,2-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、嘌呤基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、喹啉基(例如,2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)和异喹啉基(例如,1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)。
术语“环烷基或环烯基”是指单环或稠合或桥连双环碳环环系,其为非芳族的。例如,本文所用的环烷基或环烯基可以是C3-C10单环或稠合或桥连C8-C12双环碳环环系,其不是芳族的。环烯基环可以具有一个或多个不饱和度。优选的环烷基或环烯基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、降冰片基、金刚烷基和十氢萘基。
本文所用的碳原子可以具有所示的整数和任意插入的整数。例如,(C1-C4)-烷基上的碳原子数是1、2、3或4。应理解,这些命名是指适合基团上的总原子数。例如,在(C3-C10)-杂环基上,碳原子和杂原子总数是3(作为在氮丙啶中)、4、5、6(作为在吗啉中)、7、8、9或10。
本文所用的“可药用盐”是指根据本发明的活性剂或化合物,其为化合物的治疗活性的无毒性碱式盐和酸式盐的形式。作为游离碱形式存在的化合物的酸加成盐形式可以通过用适合的酸处理所述游离碱形式得到,所述适合的酸例如是无机酸,例如氢卤酸,例如氢氯酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等;或有机酸,例如乙酸、羟基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环状酸(cyclic)、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸等。参见,例如WO 01/062726。
可以通过用适合的有机碱和无机碱处理将包含酸性质子的化合物转化成其治疗活性的无毒性的碱加成盐形式,例如金属盐或胺盐。适合的碱式盐形式包括,例如铵盐、碱金属和碱土金属盐例如锂、钠、钾、镁、钙盐等,与有机碱的盐,例如N-甲基-D-葡萄糖胺,海巴明盐和与氨基酸的盐,例如精氨酸、赖氨酸等。相反,可以通过用适合的碱或酸处理将所述盐形式转化成游离形式。
化合物及其盐可以是溶剂化物形式,其包括在本发明范围内。这种溶剂化物包括,例如水合物、醇化物等。参见,例如WO 01/062726。
本文所用的术语“水合物”是指水与化合物的组合,其中所述水保持与水一样的分子状态,并且是吸收的、吸附的或包含在该基底化合物的晶格中。
本文所用的术语″多晶型物″是指相同化合物的不同晶形和其它固态分子形式,其包括相同化合物的假-多晶型物、诸如水合物(例如,在晶体结构中存在的结合水)和溶剂化物(例如,例如非水的结合溶剂)。由于分子在晶格中的不同堆积,不同的晶状的多晶型物具有不同的晶体结构。这导致直接影响晶体的物理性质如晶体或粉末的X射线衍射特性的不同的晶体对称性和/或晶胞参数。例如,不同的多晶型物通常会以不同的一组角度衍射,并产生不同的强度值。因此,X射线粉末衍射可用于以可再现且可靠的方式鉴定不同多晶型物或包含多于一种多晶型物的固体形式。结晶性多晶型形式是为制药产业特别是对于参与研发合适的剂型的制药产业所关注的。如果多晶型形式在临床研究或稳定性研究中并未保持恒定,则所用或所研究的确切剂型在批次之间不具有可比性。当将化合物用于临床研究或商业产品时,还期望产生具有高纯度的所选多晶型形式的化合物的方法,因为存在的杂质可能产生不期望的毒性作用。某些多晶型形式可能表现出增强的热力学稳定性或可能更易于以高纯度大量制造,并且因此更适于包含在药物制剂中。由于不同的晶格能量,某些多晶型物可能表现出其他有利的物理性质,如不具有吸湿倾向、溶解性改善以及溶出速率提高。
本申请认定式I-IV的化合物的所有异构体。如本文使用的“异构体”包括光学异构体(诸如立体异构体、例如,对映异构体和非对映异构体)、Z(zusammen)或E(entgegen)异构体和互变异构体。用于本发明方法和组合物的许多化合物在其结构上具有至少一个立体中心。这种立体中心可以以R或S构型存在,所述R和S标识与Pure Appl.Chem.(1976),45,11-30中所述的规则相符。本发明还涉及所有立体异构体形式,例如化合物的对映异构体和非对映异构体形式或其混合物(包括所有可能的立体异构体混合物)。例如,参见WO01/062726。此外,包含烯基的一些化合物可以作为Z(zusammen)或E(entgegen)异构体存在。在每种情况中,本发明包括混合物和单独的各异构体。哌啶基或氮杂庚环基环上的多个取代基还可以表示彼此在哌啶基或氮杂庚环基环平面上的顺式或反式相关性。一些化合物还可以以互变体形式存在。尽管本文所述的通式中未明确表示,但是这种形式意欲包括在本发明范围内。就本发明的方法和组合物而言,所涉及的化合物意欲包括每种其可能的异构体形式的化合物及其混合物,除非特别指定具体的异构体形式。例如,参见WO01/062726。
本发明的化合物增强含α5的GABAA R的功能,即,它们是含α5的GABAA R激动剂(例如,含α5的GABAA受体正向变构调节剂),并能增加GABA-门控Cl-电流。
本发明还提供了药物组合物,其包含一种或多种本发明的化合物以及可药用载体或赋形剂。在一些实施方案中,本申请的药物组合物还可包含第二种治疗剂,诸如抗精神病药、美金刚或AChE-I。
本发明还提供了治疗与所述CNS障碍有关的认知损害的方法,所述CNS障碍对含α5的GABAA受体的正向变构调节剂迅即响应、例如,与年龄相关的认知损害、轻度认知损害(MCI)、遗忘性MCI(aMCI)、与年龄相关的记忆损害(AAMI)、与年龄相关的认知减退(ARCD)、痴呆、阿尔茨海默病(AD)、前驱AD、创伤后应激障碍(PTSD)、精神分裂症、双相性精神障碍、肌萎缩侧索硬化(ALS)、与癌症治疗相关的认知损害、精神发育迟缓、帕金森病(PD)、孤独症谱系障碍、脆性X染色体异常、雷特综合征、强迫行为和物质成瘾。在某些实施方案中,所述方法是治疗与年龄相关的认知损害、轻度认知损害(MCI)、遗忘性MCI(aMCI)、与年龄相关的记忆损害(AAMI)、与年龄相关的认知减退(ARCD)、痴呆、阿尔茨海默病(AD)、前驱AD、创伤后应激障碍(PTSD)、精神分裂症、双相性精神障碍、肌萎缩侧索硬化(ALS)、与癌症治疗相关的认知损害、精神发育迟缓、帕金森病(PD)、孤独症谱系障碍、脆性X染色体异常、雷特综合征、强迫行为和物质成瘾的方法。在某些实施方案中,治疗包括预防或减缓如本文所述的障碍(诸如本文描述的那些)的发展。在某些实施方案中,治疗包括减轻、改善或减缓与CNS障碍有关的一种或多种症状的发展。在某些实施方案中,待治疗的症状是认知损害或认知缺陷。在本发明的另一个方面中,提供了在有需要的受试者中预防或改善认知功能的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本发明化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合的步骤。
具有认知损害的各种CNS障碍(例如,与年龄相关的认知损害、轻度认知损害(MCI)、遗忘性MCI(aMCI)、与年龄相关的记忆损害(AAMI)、与年龄相关的认知减退(ARCD)、痴呆、阿尔茨海默病(AD)、前驱AD、创伤后应激障碍(PTSD)、精神分裂症、双相性精神障碍、肌萎缩侧索硬化(ALS)、与癌症治疗相关的认知损害、精神发育迟缓、帕金森病(PD)、孤独症谱系障碍、脆性X染色体异常、雷特综合征、强迫行为和物质成瘾)可具有多种病因。然而,在每种上述举出的障碍中的认知损害症状可能具有重叠的原因。因此,治疗CNS障碍中的认知损害的组合物或治疗方法还可以治疗另一种情况中的认知损害。
苯并二氮杂衍生物
本发明提供了式I的化合物:
或其可药用盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合,其中:
U和由α和β标示的两个碳原子一起形成具有0-2个氮原子的5-或6-元的芳环;
A是C、CR6或N;
B和F各自独立地选自C、CR6和N,其中B和F不能都是N;
D选自N、NR7、O、CR6或C(R6)2;
E是N、NR7、CR6或C(R6)2;
W是N、NR7、CR6或C(R6)2;
X是N、NR7、O、CR6或C(R6)2;
Y和Z各自独立地选自C、CR6和N,其中Y和Z不能都是N;
V是C或CR6,
或当Z是C或CR6时,V是C、CR6或N;
其中当由X、Y、Z、V和W形成的环是时,则R2是-OR8、-SR8、-(CH2)nOR8、-(CH2)nO(CH2)nR8、-(CH2)pR8和-(CH2)nN(R”)R10;且其中R2独立地被0-5个R’取代;
m和n独立地是选自0-4的整数;
p是选自2-4的整数;
每次出现时键是单键或双键;
每次出现时R1、R2、R4和R5各自独立地选自:卤素、-R、-OR、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、-SiR3、-N(R)2、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2N(R)2、-SO3R、-(CR2)1-3R、-(CR2)1-3-OR、-(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3R、-(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3OR、-C(O)R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)R、-C(S)OR、-C(O)OR、-C(O)C(O)OR、-C(O)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-(CR2)0-3NHC(O)R、-N(R)N(R)COR、-N(R)N(R)C(O)OR、-N(R)N(R)CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(S)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(COR)COR、-N(OR)R、-C(=NH)N(R)2、-C(O)N(OR)R、-C(=NOR)R、-OP(O)(OR)2、-P(O)(R)2、-P(O)(OR)2和-P(O)(H)(OR);
R3不存在或选自:
卤素、-R、-OR、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、-SiR3、-N(R)2、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2N(R)2、-SO3R、-(CR2)1-3R、-(CR2)1-3-OR、-(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3R、-(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0- 3OR、-C(O)R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)R、-C(S)OR、-C(O)OR、-C(O)C(O)OR、-C(O)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-(CR2)0-3NHC(O)R、-N(R)N(R)COR、-N(R)N(R)C(O)OR、-N(R)N(R)CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(S)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(COR)COR、-N(OR)R、-C(=NH)N(R)2、-C(O)N(OR)R、-C(=NOR)R、-OP(O)(OR)2、-P(O)(R)2、-P(O)(OR)2和-P(O)(H)(OR);
R6各自独立地是-H或-(C1-C6)烷基;
R7各自独立地是-H或-(C1-C6)烷基;
R8各自独立地是-(C1-C6)烷基、-(C3-C10)-环烷基、(C6-C10)-芳基或5-至10-元的杂芳基,其中R8每次出现时独立地被0-5个R’取代;
R10各自独立地是-(C3-C10)-环烷基、3-至10-元的杂环基-、(C6-C10)-芳基或5-至10-元的杂芳基,其中R10每次出现时独立地被0-5个R’取代;
R各自独立地选自:
H-,
(C1-C12)-脂族基-,
(C3-C10)-环烷基-,
(C3-C10)-环烯基-,
[(C3-C10)-环烷基]-(C1-C12)-脂族基-,
[(C3-C10)-环烯基]-(C1-C12)-脂族基-,
[(C3-C10)-环烷基]-O-(C1-C12)-脂族基-,
[(C3-C10)-环烯基]-O-(C1-C12)-脂族基-,
(C6-C10)-芳基-,
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基-,
(C6-C10)-芳基-O-(C1-C12)脂族基-,
(C6-C10)-芳基-N(R”)-(C1-C12)脂族基-,
3-至10-元的杂环基-,
(3-至10-元的杂环基)-(C1-C12)脂族基-,
(3-至10-元的杂环基)-O-(C1-C12)脂族基-,
(3-至10-元的杂环基)-N(R”)-(C1-C12)脂族基-,
5-至10-元的杂芳基-,
(5-至10-元的杂芳基)-(C1-C12)-脂族基-,
(5-至10-元的杂芳基)-O-(C1-C12)-脂族基-;和
(5-至10-元的杂芳基)-N(R”)-(C1-C12)-脂族基-;
其中所述杂环基具有1-4个独立地选自N、NH、O、S、SO和SO2的杂原子,且所述杂芳基具有1-4个独立地选自N、NH、O和S的杂原子;
其中R每次出现时独立地被0-5个R’取代;
或当两个R基团键合于相同的原子时,这两个R基团与它们所连接的原子一起形成3-至10-元的芳族的或非-芳族的环,其具有0-4个独立地选自N、NH、O、S、SO和SO2的杂原子,其中所述环任选地被0-5个R’取代,且其中所述环任选地稠合于(C6-C10)芳基、5-至10-元的杂芳基、(C3-C10)环烷基或3-至10-元的杂环基;
其中R’每次出现时独立地选自卤素、-R”、-OR”、氧代、-CH2OR”、-CH2NR”2、-C(O)N(R”)2、-C(O)OR”、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3和-N(R”)2;
其中R”每次出现时独立地选自H、-(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、3-至6-元的杂环基、5-至10-元的杂芳基-、(C6-C10)-芳基-、(5-至10-元的杂芳基)-(C1-C6)-烷基-、(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基-、(5-至10-元的杂芳基)-O-(C1-C6)-烷基-或(C6-C10)-芳基-O-(C1-C6)-烷基-。
一些实施方案提供了式I的化合物:
或其可药用盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合,其中:
U和由α和β标示的两个碳原子一起形成具有0-2个氮原子的5-或6-元的芳环;
A是C、CR6或N;
B和F各自独立地选自C、CR6和N,其中B和F不能都是N;
D选自N、NR7、O、CR6或C(R6)2;
E是N、NR7、CR6或C(R6)2;
W是N、NR7、CR6或C(R6)2;
X是N、NR7、O、CR6或C(R6)2;
Y和Z各自独立地选自C、CR6和N,其中Y和Z不能都是N;
V是C或CR6,
或当Z是C或CR6时,V是C、CR6或N;
其中当由X、Y、Z、V和W形成的环是时,则R2是-OR8、-SR8或-(CH2)nOR8;
m和n各自独立地是选自0-4的整数;
键每次出现时是单键或双键;
R1、R2、R4和R5每次出现时各自独立地选自:卤素、-R、-OR、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、-SiR3、-N(R)2、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2N(R)2、-SO3R、-(CR2)1-3R、-(CR2)1-3-OR、-(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3R、-(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3OR、-C(O)R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)R、-C(S)OR、-C(O)OR、-C(O)C(O)OR、-C(O)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-(CR2)0-3NHC(O)R、-N(R)N(R)COR、-N(R)N(R)C(O)OR、-N(R)N(R)CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(S)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(COR)COR、-N(OR)R、-C(=NH)N(R)2、-C(O)N(OR)R、-C(=NOR)R、-OP(O)(OR)2、-P(O)(R)2、-P(O)(OR)2和-P(O)(H)(OR);
R3不存在或选自:
卤素、-R、-OR、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、-SiR3、-N(R)2、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2N(R)2、-SO3R、-(CR2)1-3R、-(CR2)1-3-OR、-(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3R、-(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0- 3OR、-C(O)R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)R、-C(S)OR、-C(O)OR、-C(O)C(O)OR、-C(O)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-(CR2)0-3NHC(O)R、-N(R)N(R)COR、-N(R)N(R)C(O)OR、-N(R)N(R)CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(S)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(COR)COR、-N(OR)R、-C(=NH)N(R)2、-C(O)N(OR)R、-C(=NOR)R、-OP(O)(OR)2、-P(O)(R)2、-P(O)(OR)2和-P(O)(H)(OR);
R6各自独立地是-H或-(C1-C6)烷基;
R7各自独立地是-H或-(C1-C6)烷基;
R8各自独立地是-(C1-C6)烷基、-(C3-C10)-环烷基、(C6-C10)-芳基或5-至10-元的杂芳基,其中R8每次出现时独立地被0-5个R’取代;
R独立地选自:
H-,
(C1-C12)-脂族基-,
(C3-C10)-环烷基-,
(C3-C10)-环烯基-,
[(C3-C10)-环烷基]-(C1-C12)-脂族基-,
[(C3-C10)-环烯基]-(C1-C12)-脂族基-,
[(C3-C10)-环烷基]-O-(C1-C12)-脂族基-,
[(C3-C10)-环烯基]-O-(C1-C12)-脂族基-,
(C6-C10)-芳基-,
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基-,
(C6-C10)-芳基-O-(C1-C12)脂族基-,
3-至10-元的杂环基-,
(3-至10-元的杂环基)-(C1-C12)脂族基-,
(3-至10-元的杂环基)-O-(C1-C12)脂族基-,
5-至10-元的杂芳基-,
(5-至10-元的杂芳基)-(C1-C12)-脂族基-,和
(5-至10-元的杂芳基)-O-(C1-C12)-脂族基-;
其中所述杂环基具有1-4个独立地选自N、NH、O、S、SO和SO2的杂原子,且所述杂芳基具有1-4个独立地选自N、NH、O和S的杂原子;
其中R每次出现时独立地被0-5个R’取代;
或当两个R基团键合于相同的原子时,这两个R基团与它们所连接的原子一起形成3-至10-元的芳族的或非-芳族的环,其具有0-4个独立地选自N、NH、O、S、SO和SO2的杂原子,其中所述环任选地被0-5个R’取代,且其中所述环任选地稠合于(C6-C10)芳基、5-至10-元的杂芳基、(C3-C10)环烷基或3-至10-元的杂环基;
其中R’每次出现时独立地选自卤素、-R”、-OR”、氧代、-CH2OR”、-CH2NR”2、-C(O)N(R”)2、-C(O)OR”、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3和-N(R”)2;
其中R”每次出现时独立地选自H、-(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、3-至6-元的杂环基、5-至10-元的杂芳基-、(C6-C10)-芳基-、(5-至10-元的杂芳基)-(C1-C6)-烷基-、(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基-、(5-至10-元的杂芳基)-O-(C1-C6)-烷基-或(C6-C10)-芳基-O-(C1-C6)-烷基-。
在式I的化合物的一些实施方案中,X、Y、Z、V和W一起形成5-元的芳族的或非-芳族的环,其具有1-4个氮原子,其中所述环被0-3个R6和0-2个R7取代。在一些实施方案中,X、Y、Z、V和W一起形成具有1-3个氮原子的5-元的芳环,其中所述环被0-2个R6和0-1个R7取代。
在某些实施方案中,X、Y、Z、V和W形成环,其选自:
在一些实施方案中,X、Y、Z、V和W形成环,其选自:
在式I的化合物的一些实施方案中,W是N。在一些实施方案中,W是N,且X、Y、Z、V和W形成环,其选自:
在一些实施方案中,W是N,且X、Y、Z、V和W形成环,其选自:
在式I的化合物的某些实施方案中,由X、Y、Z、V和W形成的环是:
在式I的化合物的某些实施方案中,由X、Y、Z、V和W形成的环是:
在式I的化合物的某些实施方案中,由X、Y、Z、V和W形成的环选自:
在式I的化合物的某些实施方案中,由X、Y、Z、V和W形成的环选自:在一些实施方案中,由X、Y、Z、V和W形成的环是:在一些实施方案中,由X、Y、Z、V和W形成的环是:
在式I的化合物的一些实施方案中,A、B、D、E和F一起形成具有1-4个氮原子的5-元的芳族的或非-芳族的环,其中所述环被0-3个R6和0-2个R7取代。在某些实施方案中,A、B、D、E和F一起形成具有1-3个氮原子的5-元的芳环,其中所述环被0-2个R6和0-1个R7取代。
在式I的化合物的一些实施方案中,A、B、D、E和F形成环,其选自:
在式I的化合物的某些实施方案中,由A、B、D、F和E形成的环是:
在式I的化合物的一些实施方案中,化合物具有式II的结构:
或其可药用盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合,其中m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如在式I中所定义。
在式I的化合物的一些实施方案中,化合物具有式III的结构:
或其可药用盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合,其中m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如在式I中所定义。
在式I的化合物的一些实施方案中,化合物具有式IV的结构:
或其可药用盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合,其中R2是-OR8、-SR8或-(CH2)nOR8,其中R2独立地被0-5个R’取代,且其中m、n、R1、R3、R4、R5、R6和R8如式I中所定义。在一些实施方案中,R2是-OR8。在一些实施方案中,R2是-(CH2)nOR8。
在式I的化合物的一些实施方案中,化合物具有式IV的结构:
或其可药用盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合,其中R2是-(CH2)nO(CH2)nR8、-(CH2)pR8或-(CH2)nN(R”)R10,其中R2独立地被0-5个R’取代,且其中m、n、p、R1、R3、R4、R5、R6、R8、R10和R”如本文所定义。在一些实施方案中,R2是-(CH2)nO(CH2)nR8。
在式I、II、III或IV的化合物的一些实施方案中,R1每次出现时选自:卤素、-R、-OR、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-N(R)2、-N(R)SO2R,其中R每次出现时独立地被0-5个R’取代。在一些实施方案中,R1每次出现时独立地选自:卤素、-H、-(C1-C6)烷基、-OH、-O((C1-C6)烷基)、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-NH2、-N((C1-C6)烷基)2、-N((C1-C6)烷基)SO2((C1-C6)烷基)和-NHSO2((C1-C6)烷基),其中所述烷基独立地被0-5个R’取代。在某些实施方案中,R1每次出现时独立地选自:-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-Me、-Et、-OMe、-OEt、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-NH2、-NMe2、-NEt2、-NHSO2Me和-NHSO2Et。在式I-IV中任一项的化合物的某些实施方案中,至少一个R1是-OR。在一些实施方案中,所述至少一个R1是-O((C1-C6)烷基),诸如-OMe。
在式I、II或III的化合物的一些实施方案中,R2选自:卤素、-R、-OR、-NO2、-(CR2)1- 3R、-(CR2)1-3-OR、-CN、-CF3、-C(O)NR2、-C(O)OR和-OCF3,其中R每次出现时独立地被0-5个R’取代。在一些实施方案中,R2选自:-H、-(C1-C6)烷基、-CH2-O((C1-C6)烷基)、-(C((C1-C6)烷基)2)1-3-O((C1-C6)烷基)、-OH、-O((C1-C6)烷基)、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、(C3-C10)-环烷基-、-C(O)N((C1-C6)烷基)2、-C(O)O((C1-C6)烷基)、3-至10-元的杂环基-、(C6-C10)芳基-、5-至10-元的杂芳基-、(C6-C10)芳基-(C1-C12)脂族基-、(C6-C10)芳基-O-(C1-C12)脂族基-、(C6-C10)芳基-N(R”)-(C1-C12)脂族基-、(C6-C10)芳基-(C1-C12)脂族基-O-、(5-至10-元的杂芳基)-(C1-C12)-脂族基-、(5-至10-元的杂芳基)-O-(C1-C12)-脂族基-、(5-至10-元的杂芳基)-N(R”)-(C1-C12)-脂族基-、(5-至10-元的杂芳基)-(C1-C12)-脂族基-O-、(3-至10-元的杂环基)-(C1-C12)脂族基-、(3-至10-元的杂环基)-O-(C1-C12)脂族基-、(3-至10-元的杂环基)-N(R”)-(C1-C12)脂族基-和(3-至10-元的杂环基)-(C1-C12)脂族基-O-,其中R2独立地被0-5个R’取代。
在式I、II或III的化合物的一些实施方案中,R2选自:-H、-Me、-Et、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CF3、-C(O)OMe、-C(O)OEt、-OMe、-CH2OMe、-CH2OEt、-CH2OPh、-CH2-吡咯烷、-CH2-吗啉、-CH2-吡啶、-CH2Ph,其中所述R2被0-3个R’取代。在式I、II或III的化合物的一些实施方案中,R2是被0-3个R’取代的-Me,所述R’选自-R”、-OR”、氧代、-CH2OR”、-CH2NR”2、-C(O)N(R”)2、-C(O)OR”、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3和-N(R”)2,其中R”独立地选自H、-(C1-C6)-烷基、(C6-C10)-芳基-和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基-。在一些实施方案中,R2是-Me,其独立地被0-3个选自-N(Me)2、-N(Et)2和-N(Me)(CH2Ph)的R’取代。
在式I、II或III的化合物的一些实施方案中,R2选自:-CH2Ph、-CH2CH2Ph、-Ph、-OCH2Ph、-CH2OPh、-OCH2CH2Ph、-CH2CH2OPh、-CH2-吡咯烷、-CH2-吗啉、-CH2-吡啶和-CH2Ph,其中所述Ph、吡咯烷、吡啶或吗啉被0-5个R’取代。在式I、II或III的化合物的一些实施方案中,R2选自:-CH2Ph、-CH2CH2Ph、-Ph、-OCH2Ph、-CH2OPh、-OCH2CH2Ph、-CH2CH2OPh、-CH2-吡咯烷、-CH2-吗啉、-CH2-吡啶和-CH2Ph,其中所述Ph、吡咯烷、吡啶或吗啉被0-5个独立地选自卤素、(C1-C6)-烷基、-OH、-O((C1-C6)-烷基)、-CH2OH、-CH2O(C1-C6)-烷基)、-CH2N(C1-C6)-烷基)2、-C(O)O(C1-C6)-烷基)、-C(O)N(C1-C6)-烷基)2、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3和-N(C1-C6)-烷基)2的R’取代。在以上实施方案中的一些中,R2的-Ph、吡咯烷、吡啶或吗啉被0-5个独立地选自-F、-Cl、-CN、-Me、-Et、-OMe和-OEt的R’取代。在一些式I、II或III的化合物的实施方案中,R2是-CH2Ph,-CH2OPh、-CH2-吡啶、-CH2-吡咯烷或-CH2-吗啉,其中所述-Ph、吡咯烷、吡啶或吗啉被0-3个独立地选自-F、-Cl、-CN、-Me和-OMe的R’取代。
在式IV的化合物的一些实施方案中,R2是-OR8、-SR8、-(CH2)nOR8、-(CH2)nO(CH2)nR8、-(CH2)pR8或-(CH2)nN(R”)R10,其中R8各自独立地是-(C1-C6)烷基、-(C3-C10)-环烷基、(C6-C10)-芳基或5-至10-元的杂芳基,其中R8每次出现时独立地被0-5个R’取代;n是选自0-4的整数;p是选自2-4的整数;且R10各自独立地是-(C3-C10)-环烷基、3-至10-元的杂环基-、(C6-C10)-芳基或5-至10-元的杂芳基,其中R10每次出现时独立地被0-5个R’取代。在一些实施方案中,R2是OR8。在一些实施方案中,R2是OR8,其中R8是被0-5个R’取代的(C6-C10)-芳基。在一些实施方案中,R2是OR8,其中R8是被0-3个卤素(诸如-F)取代的(C6-C10)-芳基。在一些实施方案中,R2是-(CH2)nOR8或-(CH2)nO(CH2)nR8。在一些实施方案中,R2是-(CH2)nOR8或-(CH2)nO(CH2)nR8,其中R8是-(C1-C6)烷基、(C6-C10)-芳基或5-至10-元的杂芳基,其中R8每次出现时独立地被0-5个R’取代。
在式I、II、III或IV的化合物的一些实施方案中,R3选自:卤素、-R、-CN、-CF3、-SO2R、-C(O)N(R)2、-C(O)R和-C(O)OR,其中R每次出现时独立地被0-5个R’取代。在一些实施方案中,R3选自:-F、-Br、-Cl、-(C1-C6)烷基、-CN、-C≡C、-CF3、-SO2((C1-C6)烷基)、-C(O)N((C1-C6)烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)((C1-C6)烷基)、-SO2((C6-C10)-芳基)、-C(O)O((C1-C6)烷基)、-(C2-C6)-烯基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C10)-芳基、5-至10-元的杂芳基-和3-至10-元的杂环基-,其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基-独立地被0-5个R’取代。在式I、II、III或IV的化合物的一些实施方案中,R3选自:-H、-C(O)OMe、-C(O)Et、-C(O)NMe2、-C(O)NH2、-C(O)OEt、-C(O)OCH2(叔丁基)、-C(O)OCH2CF3、-C(O)O(异丙基)、-C(O)NEt2、-CHF2、-CN、-C≡C、-SO2Me、-SO2Et、-SO2Ph(Me)、-CF3、-CHF2、-Me、-Et、-Br、-Cl、-CH2Ph、
其中R9选自-H、-Me、-Et、-CF3、异丙基、-OMe、-OEt、-O-异丙基、-CH2NMe2、-叔丁基和环丙基。
在式I、II、III或IV的化合物的某些实施方案中,R3是-C(O)OMe或-C(O)OEt。在式I、II、III或IV的化合物的某些实施方案中,R3是其中R9选自-H、-Me、-Et、-CF3、异丙基、-OMe、-OEt、-O-异丙基、-CH2NMe2、-叔丁基和环丙基。
在式I、II、III或IV的化合物的一些实施方案中,R4和R5各自独立地选自-H、卤素和-R,其中R每次出现时独立地被0-5个R’取代,或R4和R5可与它们所连接的碳原子一起形成3-至10-元的芳族的或非-芳族的环,其具有0-3个另外的独立地选自N、O、S、SO和SO2的杂原子,其中所述环被0-5个R’取代。在一些实施方案中,R4和R5各自独立地选自-H、-Me、-Et、-F,或R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成3-至8-元的脂肪族的环。在某些实施方案中,R4和R5均为-H。
在一些实施方案中,本发明提供了式II的化合物:
或其可药用盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合,其中:
m是0-3;
R1各自独立地选自:卤素、-H、-(C1-C6)烷基、-OH、-O((C1-C6)烷基)、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3,其中所述烷基独立地被0-5个R’取代;
R2选自:-(C1-C6)烷基、-OH、-O((C1-C6)烷基)、-C(O)O((C1-C6)烷基)、(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基-、(C6-C10)-芳基-O-(C1-C12)脂族基-、(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基-O-、(3-至10-元的杂环基)-(C1-C12)脂族基-、(5-至10-元的杂芳基)-(C1-C12)-脂族基-、(5-至10-元的杂芳基)-O-(C1-C12)-脂族基-和(5-至10-元的杂芳基)-(C1-C12)-脂族基-O-,其中所述烷基、芳基或杂芳基独立地被0-5个R’取代;
R3选自:-(C1-C6)烷基、-SO2((C1-C6)烷基)、-C(O)N((C1-C6)烷基)2和-C(O)O((C1-C6)烷基),其中所述烷基独立地被0-5个R’取代;
R’如文本所定义;
R4和R5各自独立地选自-H、卤素和-(C1-C6)烷基;且
R6选自-H和-(C1-C6)烷基。
在式II的化合物的一些实施方案中,m是0、1或2;
当m是1或2时,至少一个R1是卤素或-O((C1-C6)烷基)(诸如-F和-OMe);
R2选自:-(C1-C6)烷基(例如,-Me)、(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基-(例如,-CH2Ph)、(C6-C10)-芳基-O-(C1-C12)脂族基-(例如,-CH2OPh)和(3-至10-元的杂环基)-(C1-C12)脂族基-(例如,-CH2-吡咯烷和-CH2-吗啉),其中所述芳基(例如,-Ph)或杂环基(例如,吡咯烷或吗啉)独立地被0-5个独立地选自-F、-Me和-OMe的R’取代,且其中所述烷基(例如,-Me)独立地被0-3个选自-N(Et)2和-N(Me)(CH2Ph)的R’取代。R3是-C(O)O((C1-C6)烷基)(例如,-COOEt);
R4和R5均是-H;且
R6是-H。
在一些实施方案中,本发明提供了式II的化合物:
或其可药用盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合,其中:
m是0-3;
R1各自独立地选自:卤素、-H、-(C1-C6)烷基、-OH、-O((C1-C6)烷基)、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3,其中R1独立地被0-5个R’取代;
R2选自:-(C1-C6)烷基、-OH、-O((C1-C6)烷基)、-C(O)O((C1-C6)烷基),(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基-、(C6-C10)-芳基-O-(C1-C12)脂族基-、(C6-C10)-芳基-N(R”)-(C1-C12)脂族基-、(5-至10-元的杂芳基)-(C1-C12)脂族基-、(5-至10-元的杂芳基)-O-(C1-C12)脂族基-,
(5-至10-元的杂芳基)-N(R”)-(C1-C12)脂族基-、(3-至10-元的杂环基)-(C1-C12)脂族基-、(3-至10-元的杂环基)-O-(C1-C12)脂族基-、(3-至10-元的杂环基)-N(R”)-(C1-C12)脂族基-,
其中R2独立地被0-5个R’取代;
R3选自:-(C1-C6)烷基、-C≡C、-CN、卤素、-SO2((C6-C10)-芳基)、-SO2((C1-C6)烷基)、-C(O)N((C1-C6)烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)O((C1-C6)烷基)、-C(O)((C1-C6)烷基)、-(C6-C10)芳基、5-至10-元的杂芳基,其中R3独立地被0-5个R’取代;
R4和R5各自独立地选自-H、卤素和-(C1-C6)烷基;
R6选自-H和-(C1-C6)烷基;且
R’和R”如本文所定义。
在式II的化合物的一些实施方案中:m是0、1或2;
当m是1或2时、R1至少一次出现时是卤素或-O((C1-C6)烷基);
R2选自:
-(C1-C6)烷基、(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基-、(C6-C10)芳基-O-(C1-C12)脂族基-、(5-至10-元的杂芳基)-(C1-C12)脂族基-和(3-至10-元的杂环基)-(C1-C12)脂族基-,其中R2独立地被0-3个R’取代;
R3是卤素、-CN、-C≡C、-C(O)NH2、-(C1-C6)烷基、-C(O)((C1-C6)烷基)、-C(O)O((C1-C6)烷基)、-SO2(Ph(Me))、其中R3独立地被0-3个R’取代,且其中R9选自-H、-Me、-Et、-CF3、异丙基、-OMe、-叔丁基和环丙基;
R4和R5均是-H;
R6是-H;且
R’如文本所定义。
在式II的化合物的一些实施方案中,R3是:其中R9选自-H、-Me、-Et、-CF3、异丙基、-OMe和-叔丁基。
在一些实施方案中,本发明提供了式III的化合物:
或其可药用盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合,其中:
m是0、1或2,且当m是1或2时,R1至少一次出现时是-O((C1-C6)烷基)(诸如-OMe);
R2选自:-(C1-C6)烷基(例如,-Me)和(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基-(例如,-CH2Ph);
R3是-C(O)O((C1-C6)烷基)(例如,-COOEt);
R4和R5均是-H;且
R6是-H。
在另一个方面,本发明提供了式IV的化合物:
或其可药用盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合,其中:
m是0、1或2,且当m是1或2时,R1至少一次出现时是-O((C1-C6)烷基)(诸如-OMe);
R2是OR8,其中R8是被0-3个卤素(诸如-F)取代的(C6-C10)-芳基(诸如苯基);
R3是-C(O)O((C1-C6)烷基)(例如,-COOEt);
R4和R5均是-H;且
R6是-H。
在另一个方面,本发明提供了式IV的化合物:
或其可药用盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合,其中:
m是0-3;
当m是1或2时,R1至少一次出现时是-卤素或-O((C1-C6)烷基);
R1各自独立地选自:卤素、-H、-(C1-C6)烷基、-OH、-O((C1-C6)烷基)、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3,其中R1独立地被0-5个R’取代;
R2选自-OR8、-SR8、-(CH2)nOR8、-(CH2)nO(CH2)nR8、-(CH2)pR8和-(CH2)nN(R”)R10,其中n是选自0-4的整数;p是选自2-4的整数;R8各自独立地是-(C1-C6)烷基、-(C3-C10)-环烷基、(C6-C10)-芳基或5-至10-元的杂芳基,其中R8每次出现时独立地被0-5个R’取代;R10各自独立地是-(C3-C10)-环烷基、3-至10-元的杂环基-、(C6-C10)-芳基或5-至10-元的杂芳基,其中R10每次出现时独立地被0-5个R’取代;且其中R2独立地被0-5个R’取代;
R3选自:-H、-CN、卤素、-(C1-C6)烷基、-SO2((C1-C6)烷基)、-C(O)N((C1-C6)烷基)2、-C(O)((C1-C6)烷基)、-C(O)O((C1-C6)烷基)和其中R9选自-Me、-Et、异丙基、-CF3、-OMe、-OEt、-O-异丙基、-CH2NMe2和环丙基;且其中R3独立地被0-5个R’取代;
R4和R5各自独立地选自-H、卤素和-(C1-C6)烷基;
R6选自-H和-(C1-C6)烷基;且
R’和R”如本文所定义。
在式IV的化合物的一些实施方案中:
m是0、1或2;
R2是-OR8、-(CH2)nOR8、-(CH2)nO(CH2)nR8,其中n是1,且其中R8是-(C1-C6)烷基、(C6-C10)-芳基或5-至10-元的杂芳基,其中R8独立地被0-3个R’取代;
R3是卤素、-H、-CN、-(C1-C6)烷基、-C(O)((C1-C6)烷基)、-C(O)O((C1-C6)烷基)、其中所述烷基独立地被0-3个R’取代;R9选自-Me、-Et、异丙基和-CF3;
R4和R5均是-H;
R6是-H;且
R’如文本所定义。
本申请特别化合物的实例包括:
及它们的适于药用的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或其组合。
本发明还包括如上文所述的R1、R2和R3的多种组合。这些组合由此可以与本文所述的任意或所有的其他变量值合并。例如,R1可以是-OR或卤素;;R2可以是(C1-C4)-烷基-、-OR8、-(CH2)nOR8、或-(CH2)nO(CH2)nR8;且R3任选地是-C(O)OR或-C(O)N(R)2。在另一个实例中,R1是-OR或卤素;R2是(C1-C4)-烷基-、-OR8、-(CH2)nOR8、或-(CH2)nO(CH2)nR8;和R3是5-或6-元的杂芳基,诸如对每一个以上实例,化合物可以具有本文所述基团的特定值。
除非另有指示,否则本文描述的任意实施方案还意欲表示化合物的未标记的形式和同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有本文给出的通式表示的结构,除去一个或多个原子被具有选择的原子量或质量数的原子替代。可以掺入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素,分别为诸如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本发明包括各种同位素标记的本文所定义的化合物,例如其中存在放射性同位素诸如3H、13C和14C的那些。这种同位素标记的化合物用于代谢研究(优选使用14C)、反应动力学研究(例如使用2H或3H)、检测或成像技术,例如正电子发射断层成像术(PET)或单光子发射计算机断层成像术(SPECT),包括药物或底物组织分布测定或患者的放射性治疗。特别地,对PET或SPECT研究而言特别优选18F或标记的化合物。一般可以通过实施下述方案或实施例和制备中所公开的方法,用易于得到的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂制备本发明同位素标记的化合物及其前体药物。
本文所述的任意各实施方案可以分别定义式I、II、III或IV或可以合并成本发明的优选实施方案。
通用合成方法
概括而言,可通过本领域技术人员已知的方法制备本发明的化合物。如下方案1-10提供了制备式I-IV的化合物的通用合成途径。其他对本领域技术人员显而易见的等效方案可以用于合成下列通用方案所示例的分子的不同部分。
方案1.式I的化合物(其中X、Y、Z、V和W形成1,2,3-三唑环)或式II的化合物的通用合成。
方案2.其中X、Y、Z、V和W形成吡唑环的式I或III的化合物的通用合成。
方案3.式I的化合物(其中X、Y、Z、V和W形成苯氧基-取代的1,2,3-三唑环)或式II的化合物的通用合成。
方案4.式I或II的化合物的通用合成,其允许在由X、Y、Z、V和W形成的三唑并-环上进行发散性官能团化。
方案5.式I的化合物(其中X、Y、Z、V和W形成氨基甲基-取代的1,2,3-三唑环)或式II的化合物的通用合成。
方案6.式I的化合物(其中X、Y、Z、V和W形成芳烷基-取代的或杂芳烷基取代的1,2,3-三唑环)或式II的化合物的通用合成。
方案7.其中X、Y、Z、V和W形成被取代的1,2,4-三唑环的式I或IV的化合物的通用合成。
方案8.式I的化合物(其中X、Y、Z、V和W形成甲基-取代的1、2、3-三唑环)或式II的化合物的通用合成。
方案9.式I的化合物(其中X、Y、Z、V和W形成苄基-取代的1,2,3-三唑环)或式II的化合物的通用合成。
方案10.式I、II或IV化合物的通用合成,其中X、Y、Z、V和W形成被取代的三唑环,诸如1,2,3-三唑环或1、2、4-三唑环,且上面的咪唑被如10(a)和10(b)中所示的1,2,4-噁二唑环取代。
正如本领域技术人员认同的,可以通过改变化学试剂或合成途径制备具有不同于上文所述那些的变量的式I-IV的化合物。
药物组合物和施用模式
本发明提供了药物组合物,其包含可药用载体和式I-IV的化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或其组合。
可使用这样的试剂使含氮基团季铵化,例如低级烷基卤,例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物;二烷基硫酸盐,例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸盐;长链卤化物,例如癸基、肉豆蔻基和硬脂酰基的氯化物、溴化物和碘化物;芳烷基卤,例如苄基和苯乙基的溴化物等。由此得到水或油溶性的或可分散的产物。
应当理解用于本发明的组合物中的化合物和活性剂在外周施用时应当容易穿过血脑屏障。然而,不能穿过血脑屏障的化合物仍可以有效地直接施用至中枢神经系统中,例如通过脑室内(intraventricular)或其他神经-相容的途径。
在本发明的一些实施方案中,含α5的GABAA R正向变构调节剂可与可药用载体一起配制。可以用于这些组合物的可药用的载体包括、但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白例如人血清白蛋白、缓冲物质例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯类、蜡类、聚乙烯-聚丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。在其他的实施方案中,没有使用载体。例如,含α5的GABAA R激动剂(例如,含α5的GABAA受体正向变构调节剂)可以单独施用或作为药物制剂(治疗组合物)的组分施用。可以为用于人体药物的任意便利的方式施用而配制含α5的GABAA R激动剂(例如,含α5的GABAA受体正向变构调节剂)。
在一些实施方案中,本发明的治疗方法包括局部、全身或局部地施用化合物或活性剂的组合物。例如,可以配制通过如下方式施用的本发明化合物或活性剂的治疗组合物,例如注射(例如静脉内、皮下或肌内)、吸入或吹入(通过口服或鼻)或口服、口含、舌下、透皮、鼻部或胃肠外施用。可以将本文所述的化合物或活性剂的组合物配制成植入物或装置的组成部分或为缓释或延长释放配制。当通过胃肠外施用时,用于本发明的化合物或活性剂的治疗组合物优选是无热原的生理学可接受的形式。技术和制剂一般可以在Remington’s Pharmaceutical Sciences,Meade Publishing Co.,Easton,PA中找到。
在某些实施方案中,适用于胃肠外施用的药物组合物可包含含有α5的GABAA R正向变构调节剂和与其组合的一种或多种可药用的无菌等渗水溶液或非-水溶液、分散液、混悬液或乳剂或在即将使用前可被重构成无菌注射液或分散液的无菌粉末,其可以包含抗氧化剂、缓冲剂、制菌剂、使制剂与指定接受者血液等渗的溶质或助悬剂或增稠剂。可以用于本发明药物组合物的适合的水和非水载体的实例包括水、乙醇、多元醇类(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其适合的混合物,例如橄榄油和可注射有机酯类,例如油酸乙酯。例如,可以通过使用包衣材料例如卵磷脂、通过维持分散体的所需粒度和通过使用表面活性剂维持适合的流动性。
包含含有α5的GABAA R正向变构调节剂的组合物还可以包含助剂,诸如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。可以通过包含各种抗菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等确保预防微生物的作用。还可能期望包括等渗剂,例如糖类、氯化钠等进入组合物。此外,可以通过包含延迟吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶达到可注射药物剂型的延长吸收。
在本发明的某些实施方案中,可以口服施用包含含有α5的GABAAR正向变构调节剂组合物,例如胶囊、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用矫味基料,通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、粉末、颗粒或在水或非水液体中的溶液或混悬液或为水包油型或油包水型乳剂或为酏剂或糖浆剂或软锭剂(使用惰性基质,例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)等的形式,它们各自包含预定量的含α5的GABAA R正向变构调节剂作为活性成分。
在用于口服施用的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖锭剂、粉末、颗粒等)中,可以将包含含有α5的GABAA R正向变构调节剂的一种或多种组合物与一种或多种可药用的载体诸如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或任意如下成分混合:(1)填充剂或增充剂,例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸;(2)粘合剂,例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶。聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶;(3)保湿剂,例如甘油;(4)崩解剂,例如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、一些硅酸盐和碳酸钠;(5)溶解阻滞剂,例如石蜡;(6)吸收促进剂,例如季铵类化合物;(7)湿润剂,例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯;(8)吸收剂,例如高岭土和皂粘土;(9)润滑剂,例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物;和(10)着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况中,所述药物组合物还可以包含缓冲剂。相似类型的固体组合物还可以用作使用乳糖(lactose或milk sugars)和高分子量聚乙二醇等作为赋形剂的软胶囊和硬胶囊中的填充剂。
用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳、溶液、混悬液、糖浆剂和酏剂。除包含α5的GABAA R正向变构调节剂外,液体剂型还可以包含本领域常用的惰性稀释剂,例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂,例如乙醇(乙醇)、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯类及其混合物。除惰性稀释剂外,口服组合物还可以包括助剂,例如湿润剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、香味剂和防腐剂。
除活性化合物外,混悬液还可以包含助悬剂,例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨坦酯类、微晶纤维素、偏氢氧化铝、皂粘土、琼脂和黄蓍胶及其混合物。
如本文所述,化合物、活性剂及其组合物可以以缓释、控释或延长释放形式施用。本文所用的术语“延长释放”广泛被制药科学领域认可且本文所用的是指活性化合物或活性剂在延长时间期限内从剂型中控释入环境(自始至终或过程中),例如大于或等于1小时。延长释放剂型将在延长时间期限内以基本上恒定速率释放药物或在延长时间期限内以递增的方式释放基本上恒定量的药物。本文所用的术语“延长释放”包括术语“控释”、“延长释放”、“持续释放”、“延释”或“缓释”,因为这些术语在制药科学中使用。在一些实施方案中,延长释放剂型以贴剂或泵的形式施用。
本领域技术人员例如临床医师易于能够确定使用本发明组合物和方法的含α5的GABAA R正向变构调节剂在治疗受试者中的所需量。应理解,剂量方案针对个体确定,要考虑到例如各种因素,即改变含α5的GABAA R正向变构调节剂的作用、疾病的严重性或阶段、施用途径和唯一针对个体的特征,例如年龄、体重、大小和认知损害程度。
本领域众所周知,对体表面积校准是推断种类之间剂量的适合的方法。为了根据用于治疗大鼠中年龄依赖性认知损害计算人体等效剂量(HED),可以使用公式HED(mg/kg)=大鼠剂量(mg/kg)×0.16(参见Estimating the Safe Starting Dose in ClinicalTrials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers,2002年12月,Center forBiologics Evaluation and Research)。例如使用该公式,大鼠中的10mg/kg剂量与人体中的1.6mg/kg剂量等效。这种转化基于更一般性的公式HED=以mg/kg计的动物剂量x(以kg计的动物体重/以kg计的人体重)0.33。
在本发明的一些实施方案中,含α5的GABAA R正向变构调节剂的剂量在0.0001-100mg/kg/天(指定70kg典型人体受试者是0.007-7000mg/天)。
在本发明的一些实施方案中,施用间隔是每隔12或24小时1次。还可以使用以较低频度间隔施用例如每隔6小时1次。
如果通过植入物、装置或缓释或延长释放制剂给药,则可以将含α5的GABAA R正向变构调节剂根据必要性在患者寿命的自始至终定期施用一次或多次。还可以使用对临床应用而言处于这些剂量间隔中间或短于它们的其他给药间隔并且可以由本领域技术人员按照本发明的方法确定。
本领域技术人员可以通过常规实验确定期望的给药时间。例如,可以将含α5的GABAA R正向变构调节剂施用1-4周、1-3个月、3-6个月、6-12个月、1-2年或以上直到患者寿命的时间期限。
除含α5的GABAA R正向变构调节剂外,本发明的组合物和方法还包括其他有用的活性剂。这些其他治疗有用的活性剂可以与本发明含α5的GABAA R正向变构调节剂一起在单一制剂中同时施用或与之依次施用。
本领域技术人员可以理解,当适合于所致力的应用时,可以修改和修饰本文所述的组合物,且本文所述的组合物和方法可以用于其他适合的应用。例如,本申请的组合物还可包含第二种治疗剂。所述其他添加和改变不脱离其范围。
具有抗精神病药的药物组合物
本申请的化合物或组合物可用于在具有精神分裂症或双相性精神障碍(例如,躁狂症)或处于其风险中的受试者的与精神分裂症或双相性精神障碍有关的认知损害的治疗中与抗精神病药组合。可用于本发明的方法和组合物的抗精神病药或其可药用盐、水合物、溶剂化物或多晶型物包括典型的和非典型的抗精神病药。在一些实施方案中,本发明的化合物或组合物可用于治疗一种或多种与精神分裂症相关的阳性的和/或阴性的症状以及认知损害。在一些实施方案中,本发明的化合物和组合物可用于治疗一种或多种症状,以及与双相性精神障碍(特别是躁狂症)相关的认知损害。在本发明的一些实施方案中,本发明的化合物和组合物在所述受试者中预防或延缓精神分裂症或双相性精神障碍(特别是躁狂症)的认知损害的发展。
在一些实施方案中,适用于本发明的抗精神病药选自非典型的抗精神病药。所述非典型的抗精神病药包括但不限于例如美国专利4,734,416;5,006,528;4,145,434;5,763,476;3,539,573;5,229,382;5,532,372;4,879,288;4,804,663;4,710,500;4,831,031;和5,312,925和欧洲专利EP402644和EP368388中描述的那些及其可药用盐、水合物、溶剂化物和多晶型物。
在一些实施方案中,适用于本发明的非典型的抗精神病药包括但不限于阿立哌唑、阿塞那平、氯氮平、伊潘立酮、奥氮平、鲁拉西酮、帕潘立酮、喹噻平、维思通和齐拉西酮及其可药用盐、水合物、溶剂化物和多晶型物。在一些实施方案中,适用于本文的抗精神病药选自阿立哌唑(Bristol-Myers Squibb)、奥氮平(Lilly)和齐拉西酮(Pfizer)及其可药用盐、水合物、溶剂化物和多晶型物。
在一些实施方案中、适用于本发明的抗精神病药为典型的抗精神病药、其包括但不限于乙酰丙嗪、苯哌利多、溴西泮、溴哌利多、氯丙嗪、氯普噻吨、氯噻平、氰美马嗪、地西泮、地西拉嗪、氟哌利多、氟哌噻吨、氟奋乃静、氟司必林、氟哌啶醇、辛胺醇、异丙碘铵、左美丙嗪、左舒必利、洛沙平、美哌隆、美索达嗪、吗茚酮、奥昔哌汀、甲羟哌呤苯并噻庚、五氟利多、培拉嗪、哌氰嗪、奋乃静、匹莫齐特、匹泮哌隆、哌泊噻嗪、丙氯拉嗪、丙嗪、异丙嗪、丙硫喷地、吡哆素、舒必利、舒托必利、舒托必利、硫丙拉嗪、硫利达嗪、硫必利、替沃噻吨、三氟拉嗪、三氟丙嗪、苯海索、和珠氯噻醇及其可药用盐、水合物、溶剂化物和多晶型物。
在本发明的一些实施方案中,抗精神病药或其可药用盐、水合物、溶剂化物或多晶型物可选自以下化合物:多巴胺能药(诸如多巴胺D1受体拮抗剂或激动剂、多巴胺D2受体拮抗剂或部分激动剂、多巴胺D3受体拮抗剂或部分激动剂、多巴胺D4受体拮抗剂)、谷氨酸能药、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体正向变构调节剂、甘氨酸再摄取抑制剂、谷氨酸再摄取抑制剂、亲代谢性谷氨酸盐受体(mGluRs)激动剂或正向变构调节剂(PAMs)(例如,mGluR2/3激动剂或PAMs)、谷氨酸受体glur5正向变构调节剂(PAMs)、M1蕈毒碱乙酰胆碱受体(mAChR)正向变构调节剂(PAMs)、组胺H3受体拮抗剂、α-氨基-3-羟基-5-甲基异噁唑-4-丙酸(AMPA)/红藻氨酸盐受体拮抗剂、安帕金(CX-516)、谷胱甘肽前体、去甲肾上腺素能药(诸如α-2肾上腺素能受体激动剂或拮抗剂和儿茶酚-O-转甲基酶(COMT)抑制剂)、5-羟色胺受体调节剂(诸如5-HT2A受体拮抗剂、5-HT1A受体部分激动剂、5-HT2C激动剂和5-HT6拮抗剂、5-羟色胺2C激动剂)、胆碱能药(诸如α-7烟碱受体激动剂或PAMs、α4-β2烟碱受体激动剂、烟碱受体变构调节剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂、毒蕈碱受体激动剂和拮抗剂)、大麻素CB1拮抗剂、神经激肽3拮抗剂、神经降压肽激动剂、单胺氧化酶(MAO)B抑制剂、PDE10抑制剂、神经元型一氧化氮合酶(nNOS)抑制剂、神经递质药和神经营养因子。
在一些实施方案中,将如本文所述的含α5的GABAA受体正向变构调节剂和如本文所述的抗精神病药或它们的可药用盐、水合物、溶剂化物或多晶型物同时或依次或在单一制剂中或在包装在一起的分离的制剂中施用。在其他的实施方案中,将含α5的GABAA受体正向变构调节剂和抗精神病药或它们的可药用盐、水合物、溶剂化物或多晶型物通过不同途径施用。如本文所用的“组合”包括通过这些制剂或施用途径中的任一种来施用。
具有美金刚的药物组合物
本申请的化合物或组合物可用于在与中枢神经系统(CNS)障碍相关的认知损害的治疗中(在需要其或处于其风险中的受试者中)与美金刚或其衍生物或类似物组合,所述受试者其非限制性地包括具有与年龄相关的认知损害、轻度认知损害(MCI)、遗忘性MCI、与年龄相关的记忆损害(AAMI)、与年龄相关的认知减退(ARCD)、痴呆、阿尔茨海默病(AD)、前驱AD、创伤后应激障碍(PTSD)、精神分裂症或双相性精神障碍、肌萎缩侧索硬化(ALS)和与癌症治疗相关的认知损害的或处于其风险中的受试者。
美金刚,化学上也称为3,5-二甲基金刚烷-1-胺或3,5-而甲基三环[3.3.1.13,7]硅烷-1-胺,是非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂,具有中等的亲和力。美金刚的专有名称包括:和(Merz),(ForestLaboratories),和(Lundbeck)和(Unipharm)。美金刚目前在美国和世界上超过42个国家有售。其在美国被批准用于治疗中度至重度阿尔茨海默病(AD),剂量为至多28mg/天。可用于本发明的美金刚和其一些衍生物和类似物公开于美国专利号3,391,142;4,122,193;4,273,774;和5,061,703,所有这些文献由此引入本文作为参考。可用于本发明的其他美金刚衍生物或类似物包括但不限于公开于美国专利申请公开US20040087658、US20050113458、US20060205822、US20090081259、US20090124659和US20100227852;欧洲专利申请公开EP2260839A2;欧洲专利EP1682109B1;和PCT申请公开WO2005079779的那些化合物,所有这些文献被引入本文作为参考。本发明中所用的美金刚包括美金刚及其衍生物和类似物,以及其水合物、多晶型物、前药、盐和溶剂化物。本文所用的美金刚还包括包含美金刚或衍生物或类似物或其可药用盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或前药的组合物,其中所述组合物任选地还包含至少一种另外的治疗剂(诸如可用于治疗CNS障碍或其相关认知损害的治疗剂)。在一些实施方案中,适用于本发明的所述美金刚组合物包含美金刚和第二个治疗剂,所述第二个治疗剂是多奈哌齐(商品名Aricept)。
在本发明的其他实施方案中,将含α5的GABAA受体正向变构调节剂和美金刚(或美金刚衍生物/类似物)或它们的可药用盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或前体药物同时或依次或在单一制剂中或在包装在一起的分离的制剂中施用。在其他的实施方案中,将含α5的GABAA受体正向变构调节剂和美金刚(或美金刚衍生物/类似物)或它们的可药用盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或前体药物通过不同途径施用。如本文所用的“组合”包括通过这些制剂或施用途径中的任一种来施用。
具有乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChE-I)的药物组合物
本申请的化合物或组合物可用于在与中枢神经系统(CNS)障碍相关的认知损害的治疗中(在需要其或处于其风险中的受试者中)与乙酰胆碱酯酶抑制剂组合,所述受试者其非限制性地包括具有与年龄相关的认知损害、轻度认知损害(MCI)、遗忘性MCI、与年龄相关的记忆损害(AAMI)、与年龄相关的认知减退(ARCD)、痴呆、阿尔茨海默病(AD)、前驱AD、创伤后应激障碍(PTSD)、精神分裂症或双相性精神障碍、肌萎缩侧索硬化(ALS)和与癌症治疗相关的认知损害的或处于其风险中的受试者。
本领域普通技术人员已知的AChE-I可能属于以下亚类(i)可逆的非竞争性抑制剂或可逆的竞争性抑制剂,(ii)不可逆的和/或(iii)准可逆的抑制剂。
在某些实施方案中,可用于本发明的AChE-Is包括PCT申请WO2014039920和WO2002032412;EP专利编号468187;481429-A;和美国专利编号4,816,456;4,895,841;5,041,455;5,106,856;5,602,176;6,677,330;7,340,299;7,635,709;8,058,268;8,741,808;和8,853,219中描述的那些,将其全部引入本文作为参考。
在某些实施方案中,可依据本发明使用的典型的AChE-Is包括但不限于恩其明、拉多替吉、癸二胺苯酯、二乙氧膦酰硫胆碱(乙磷硫胆碱)、依酚氯铵(滕西隆)、他克林(盐酸他克林)、解磷定(2-PAM)、吡啶斯的明(麦斯提龙)、毒扁豆碱(丝氨酸、Antilirium)、abmenonium(安贝氯铵)、加兰他敏(Reminyl、Razadyne)、雷司替明(艾斯能、SZD-ENA-713)、石杉碱甲、艾考哌齐、新斯的明(Prostigmin、Vagostigmin)、安理申(多奈哌齐、E2020)、山莴苣苦素、单胺吖啶类和它们的衍生物、哌啶和哌嗪衍生物、N-苄基-哌啶衍生物、哌啶基-烷酰基杂环化合物、4-(1-苄基:哌啶基)-取代的稠合喹啉衍生物和环酰胺衍生物。其他的典型的AChE-I包括氨甲酸酯类和有机膦酸酯化合物类诸如美曲膦酯(敌百虫)。苯并氮杂醇类(Benzazepinols)诸如加兰他敏也是有用的AChE-I。在一些实施方案中,适用于本申请的化合物和组合物组合的AChE-I包括:多奈哌齐(安理申)、加兰他敏(razadyne)或雷司替明(艾斯能)。
在本发明的其他实施方案中,将含α5的GABAA受体正向变构调节剂和AChE-I或它们的可药用盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或前体药物同时或依次或在单一制剂中或在包装在一起的分离的制剂中施用。在其他实施方案中,将含α5的GABAA受体正向变构调节剂和AChE-I或它们的可药用盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或前体药物通过不同途径施用。如本文所用的“组合”包括通过这些制剂或施用途径中的任一种来施用。
评价认知损害的方法
动物模型用作发展和评价与CNS障碍相关的认知损害的治疗的重要资源。在动物模型中表征认知损害的特征通常扩展至人的认知损害。因此,在这类动物模型中的功效期望预测在人中的功效。用于CNS障碍的动物模型中认知损害的程度和用于所述CNS障碍治疗方法的功效可用多种认知试验进行测试并证实。
放射臂迷宫(RAM)行为任务是认知测定(具体的是测试空间记忆)的一个实例(Chappell等人,Neuropharmacology 37:481-487,1998)。RAM设备由例如8个等距隔开的臂组成。迷宫臂从中心平台每个面伸出。食槽位于每个臂末端。食物用作奖赏。放置隔断以阻止进入任何臂中。也可提供环绕该设备的很多特别的迷宫线索。在熟习和训练阶段之后,在对照或受试化合物治疗的条件下可在RAM中测试受试者的空间记忆。作为该测试的一部分,在试验之前将受试者用媒介物对照或一系列剂量之一的受试化合物进行预治疗。在每个试验开始时,将八臂迷宫的一小组臂隔断。在该试验的最初“信息阶段”期间,允许受试者在允许进入的未隔断的臂上得到食物。随后在信息阶段和接下来的“保留测试”之间的延迟期(例如,60秒延迟、15分钟延迟,1小时延迟、2小时延迟、6小时延迟、24小时延迟、或更长)将受试者从该迷宫移除,在此期间移除该迷宫上的屏障,因此允许进入所有八个臂。在延迟期之后,在该试验的保留测试阶段期间将受试者放回中心平台上(移除先前隔断臂的屏障)并允许得到剩下的食物奖赏。隔断臂的特性和配置在试验中变化。跟踪受试者在保留测试阶段形成的“错误”数。如果受试者进入已经在试验的延迟部分前从中取回食物的臂,或如果它在延迟期后再探访已经探访过的臂,那么错误就在试验中出现。错误数越少表明空间记忆越好。在各种受试化合物治疗方案下,可将由受试者形成的错误数随后用于比较受试化合物在治疗与CNS障碍相关的认知损害中的功效。
可用于评价受试化合物对CNS障碍模型动物的认知损害效果的另一个认知测试是莫里斯水迷宫。水迷宫是环绕着相对于迷宫的一组新奇图案的水池。用于水迷宫的训练方案可基于已显示是海马-依赖性的改良水迷宫任务(de Hoz等人,Eur.J.Neurosci.,22:745-54,2005;Steele和Morris,Hippocampus 9:118-36,1999)。训练受试者找到隐藏在水池表面下在水中的逃避平台的位置。在训练试验期间,将受试者从该水池周界周围的随机起点放入迷宫(水池)中。起点在每次试验中都有所变化。如果受试者在规定的时间内未找到逃避平台的位置,那么试验者就将受试者引导至并放在平台上以“教导”它们找到平台的位置。在最后一次训练试验后的延迟期之后,不存在逃避平台的保留测试用于评价空间记忆。如通过例如由小鼠做出的在该位置花费的时间或穿过该位置的次数所测量的,受试者对(现在不存在的)逃避平台位置优选的水平表明空间记忆较好,即,认知障碍的治疗。然后可将在不同治疗条件下对逃避平台位置的优选用于比较受试化合物在治疗与CNS障碍相关的认知损害中的功效。
有用于评价在人中的认知功能的本领域已知的多种测试,例如但不限于,临床总体印象的变化量表(CIBIC-+量表);简短精神状态检查(MMSE);神经精神调查(NPI);临床痴呆等级量表(CDR);剑桥心理测试自动成套测试(CANTAB);老年医学的桑多临床评价(SCAG),Buschke选择联想测试(Buschke和Fuld,1974);口头配对相关分测试;逻辑记忆分测试;修订的韦克斯勒记忆量表的视觉复现分测试(WMS-R)(Wechsler,1997);或Benton视觉保留测试;或MATRICS共有神经心理测验组,其包括工作记忆、加工处理速度、记忆力、语言学习、视觉学习、推理和解决问题和社会认知。参见Folstein等人,J Psychiatric Res12:189-98,(1975);Robbins等人,Dementia 5:266-81,(1994);Rey,L′examen cliniqueen psychologie,(1964);Kluger等人,J Geriatr Psychiatry Neurol 12:168-79,(1999);Marquis等人,2002以及Masur等人,1994。还参见Buchanan,R.W.,Keefe,R.S.E.,Umbricht,D.,Green,M.F.,Laughren,T.,and Marder,S.R.(2011)The FDA-NIMH-MATRICSguidelines for clinical trial design of cognitive-enhancing drugs:what do weknow 5 years later?Schizophr.Bull.37,1209-1217。在人中认知测试的另一个实例是外显3选项强迫选择任务。在该测试中,向受试者呈现常见物体的彩色照片,该照片由以下3种类型的图像对的混合物组成:类似对、相同对和无关衬托(foils)。类似物体对的第二个称为“诱饵”。这些图像对是完全随机的,并作为系列图像单独呈现。受试者被指示做出关于所看到的物体是否是新的、旧的或类似的判断。对呈现诱饵刺激物的“类似”反应表明受试者记忆提取成功。相比之下,称诱饵刺激物为“旧的”或“新的”则表明正确的记忆提取未出现。
除了评价认知表现外,还可将与年龄相关的认知损害和痴呆的发展以及与年龄相关的认知损害向痴呆的转化通过评价替代物在受试者脑中的变化来监测。替代物变化包括但不限于,局部脑容量的变化、穿通通路退化和通过静息态fMRI(R-fMRI)和氟脱氧葡萄糖正电子发射断层摄影术(FDG-PET)所见的脑功能变化。局部脑容量适用于监测与年龄相关的认知损害和痴呆的发展的实例包括海马体积的减少和内嗅皮层的体积或厚度的减少。这些体积可在受试者中通过例如MRI来测量。Aisen等人,Alzheimer′s&Dementia 6:239-246(2010)。已经显示穿通通路退化与年龄和降低的认知功能相关。例如,穿通通路越退化的老年成人在海马-依赖性记忆测试中倾向于表现越差。可通过超高分辨率弥散张量成像(DTI)监测在受试者中穿通通路退化。Yassa等人,PNAS 107:12687-12691(2010)。静息态fMRI(R-fMRI)涉及在静息期间成像脑,并记录在跨越功能上相关区域的暂时相关的fMRI信号中大振幅自发的低频率(<0.1Hz)波动。将基于种子(Seed-based)的功能连接性、独立成分分析和/或信号的频域分析用于揭示在脑区之间的功能连接性,具体的是其连接性随年龄以及认知损害和/或痴呆的程度增加或减少的那些区域。FDG-PET使用FDG的摄取作为在脑中局部代谢活性的测量值。在例如后扣带皮层、颞顶皮层和前额叶联络皮层的区域中FDG摄取的减退已经显示涉及认知减退和痴呆的程度。Aisen等人,Alzheimer′s&Dementia 6:239-246(2010),Herholz等人,NeuroImage 17:302-316(2002)。
与年龄相关的认知损害
本发明提供了使用含α5的GABAA受体正向变构调节剂(即,本发明化合物)、诸如选自如本文所述的化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合中的一项,治疗与年龄相关的认知损害或其风险的方法和组合物。在某些实施方案中,治疗包括预防或减缓与年龄相关的认知损害的发展。在某些实施方案中,治疗包括减轻、改善或减缓与年龄相关的认知损害相关的一种或多种症状的发展。在某些实施方案中,与年龄相关的认知损害的治疗包括减缓与年龄相关的认知损害(包括但不限于MCI、ARCD和AAMI)转化为痴呆(例如,AD)。该方法和组合物可在临床应用中用于人患者以治疗在例如MCI、ARCD和AAMI的病症中的与年龄相关的认知损害或用于处于患有所述疾病风险中的患者。如本文所述的用于所述方法的组合物的剂量和剂量间隔,在那些应用中是安全的和有效的。在本发明的一些实施方案中,提供了在患有与年龄相关的认知损害的受试者中预防或改善认知功能的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本发明化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合的步骤。
在一些实施方案中,待通过本发明的方法和组合物治疗的受试者显示与年龄相关的认知损害或处于患有这类认知损害的风险中。在一些实施方案中,所述与年龄相关的认知损害包括但不限于与年龄相关的记忆损害(AAMI)、轻度认知损害(MCI)和与年龄相关的认知减退(ARCD)。
动物模型用作发展和评价这类与年龄相关的认知损害的治疗的重要资源。在动物模型中表征与年龄相关的认知损害的特征通常扩展至人中的与年龄相关的认知损害。因此,期望用在这类动物模型中的功效来预测在人中的功效。
与年龄相关的认知损害的多种动物模型为本领域已知。例如,大量的行为特征已鉴定了在远交系老龄Long-Evans大鼠中认知损害的自然发生形式(Charles RiverLaboratories;Gallagher等人,Behav.Neurosci.107:618-626,(1993))。在用莫里斯水迷宫(MWM)进行的行为评价中,大鼠学习并记忆由该迷宫周围的空间线索配置引导的逃避平台的位置。使用动物在搜寻所述逃避平台的位置中空间偏好的测量值,在探查试验中测试表现的认知基础。在该研究群体中老龄大鼠游至可见的平台并无困难,但是当将该平台伪装,需要利用空间信息时,就检测到了年龄依赖性损害。在远交Long-Evans系中的个别老龄大鼠的表现有很大不同。例如,部分那些大鼠与年轻成年大鼠有同样表现。但是,约40-50%超出了年轻大鼠表现的范围。在老龄大鼠中的这种可变性反映了可靠的个体差异。因此,在老龄群体中一些动物是认知受损的,并称为老龄受损(AI),而其它动物是未受损的,并称为老龄未受损(AU)。参见,例如,Colombo等人,Proc.Natl.Acad.Sci.94:14195-14199,(1997);Gallagher和Burwell,Neurobiol.Aging 10:691-708,(1989);Gallagher等人,Behav.Neurosci.107:618-626,(1993);Rapp和Gallagher,Proc.Natl.Acad.Sci.93:9926-9930,(1996);Nicolle等人,Neuroscience 74:741-756,(1996);Nicolle等人,J.Neurosci.19:9604-9610,(1999);国际专利公开文本WO2007/019312和国际专利公开文本WO2004/048551。与年龄相关的认知损害的这类动物模型可用于测试本发明的方法和组合物在治疗与年龄相关的认知损害中的有效性。
本发明的方法和组合物在治疗与年龄相关的认知损害中的功效可使用多种认知测试,包括如上所讨论的莫里斯水迷宫和放射臂迷宫进行评价。
痴呆
本发明还提供了使用含α5的GABAA受体正向变构调节剂、诸如选自如本文所述的化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合中的一项,治疗痴呆的方法和组合物。在某些实施方案中,治疗包括预防或减缓痴呆的发展。在某些实施方案中,治疗包括减轻、改善或减缓与痴呆相关的一种或多种症状的发展。在某些实施方案中,待治疗的症状是认知损害。在本发明的一些实施方案中,提供了在患有痴呆的受试者中预防或改善认知功能的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本发明化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合的步骤。在某些实施方案中,所述痴呆是阿尔茨海默病(AD)、血管性痴呆、路易体痴呆或额颞叶痴呆。该方法和组合物可在临床应用中用于人患者以治疗痴呆。如本文所述的用于所述方法的组合物剂量和剂量间隔,在那些应用中是安全的和有效的。
动物模型用作发展和评价痴呆的治疗的重要资源。在动物模型中表征痴呆的特征通常扩展至人中的痴呆。因此,在这类动物模型中的功效期望预测在人中的功效。痴呆的各种动物模型为本领域已知,例如PDAPP、Tg2576、APP23、TgCRND8、J20、hPS2 Tg和APP+PS1转基因小鼠。Sankaranarayanan,Curr.Top.Medicinal Chem.6:609-627,2006;Kobayashi等人,Genes Brain Behav.4:173-196.2005;Ashe和Zahns,Neuron.66:631-45,2010。痴呆的这类动物模型可用于测试本发明的方法和组合物在治疗痴呆中的有效性。
本发明的方法和组合物在治疗痴呆或与痴呆相关的认知损害中的功效可使用如本文所讨论的本领域已知的多种认知测试,在痴呆的动物模型以及患痴呆的人受试者中进行评价。
创伤后应激障碍
本发明还提供了使用含α5的GABAA受体正向变构调节剂、诸如选自如本文所述的化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合中的一项,治疗创伤后应激障碍(PTSD)的方法和组合物。在某些实施方案中,治疗包括预防或减缓PTSD的发展。在某些实施方案中,治疗包括减轻、改善或减缓与PTSD相关的一种或多种症状的发展。在某些实施方案中,待治疗的症状是认知损害。在本发明的一些实施方案中,提供了在患有PTSD的受试者中预防或改善认知功能的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本发明化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合的步骤。该方法和组合物可在临床应用中用于人患者以治疗PTSD。如本文所述的用于所述方法的组合物剂量和剂量间隔,在那些应用中是安全的和有效的。
患PTSD的患者(和暴露于较小程度创伤、未患PTSD的患者)有更小的海马体积(Woon等人,Prog.Neuro-Psychopharm.&Biological Psych.34,1181-1188;Wang等人,Arch.Gen.Psychiatry 67:296-303,2010)。PTSD也是与受损认知表现相关的。患PTSD的老年个体相对于对照患者,认知表现有更大减退(Yehuda等人,Bio.Psych.60:714-721,2006)并具有发展痴呆的更大可能性(Yaffe等人,Arch.Gen.Psych.678:608-613,2010)。
动物模型用作发展和评价PTSD的治疗的重要资源。在动物模型中表征PTSD的特征通常扩展至人中的PTSD。因此,在这类动物模型中的功效期望预测在人中的功效。PTSD的各种动物模型为本领域已知。
PTSD的一个大鼠模型是时间依赖性致敏作用(time-dependent sensitization)(TDS)模型。TDS涉及使动物暴露于强烈应激事件,之后进行先前应激的处境提醒。下列是TDS的实例。将大鼠置于制动器中,然后置于泳池中并使其游泳一段时间,例如,20分钟。随后,立即将每个大鼠暴露于气态麻醉剂中直到意识丧失,并最终干燥。使动物不受打扰持续许多天,例如,一周。然后将大鼠暴露于包括初始应激源的“再次应激”期,例如,在泳池中游泳期(Liberzon等人,Psychoneuroendocrinology 22:443-453,1997;Harvery等人,Psychopharmacology 175:494-502,2004)。TDS引起大鼠增强的听觉惊恐反应(ASR),其可与夸张的听觉惊恐(为PTSD的显著症状)相比(Khan和Liberzon,Psychopharmacology 172:225-229,2004)。PTSD的这类动物模型可用于测试本发明的方法和组合物在治疗PTSD中的有效性。
本发明的方法和组合物在治疗PTSD或与PTSD相关的认知损害中的功效也可使用如本文所讨论的本领域已知的多种认知测试,在PTSD的动物模型以及患PTSD的人受试者中进行评价。
精神分裂症和双相性精神障碍
本发明还提供了使用含α5的GABAA受体正向变构调节剂、诸如选自如本文所述的化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合中的一项,治疗精神分裂症或双相性精神障碍(特别是躁狂症)的方法和组合物。在某些实施方案中,治疗包括预防或减缓精神分裂症或双相性精神障碍(特别是躁狂症)的发展。精神分裂症的特征在于广谱精神病理学情况,包括阳性症状,诸如异常或扭曲的心理表征(例如幻觉、妄想)、或用于多巴胺失调-相关的症状(例如,高多巴胺能反应(hyperdopaminergic responses)、高多巴胺能行为反应、多巴胺能机能亢进或高活动性(hyperlocomotor activity)或精神病),阴性症状,其特征在于动机减少和适应性目标定向作用(例如兴趣缺失、情感冷淡、缺乏情感反应)和认知损害。在某些实施方案中,治疗包括减轻、改善或减缓与精神分裂症相关的一个或多个阳性和/或阴性症状以及认知损害的发展。此外,存在许多其它精神病,例如典型精神分裂症(schizotypical disorder)和情感性分裂症,其它急性和慢性精神病和双相情感障碍(特别是躁狂症),它们具有与精神分裂症重叠的复合症状。在一些实施方案中,治疗包括减轻、改善或减缓与双相情感障碍(特别是躁狂症)相关的一个或多个症状的发展以及认知损害。在本发明的一些实施方案中,提供了在患有精神分裂症或双相性精神障碍的受试者中预防或改善认知功能的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本发明化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合的步骤。该方法和组合物可在临床应用中用于人患者以治疗精神分裂症或双相性精神障碍(特别是躁狂症)。如本文所述的用于所述方法的组合物剂量和剂量间隔,在那些应用中是安全的和有效的。
认知损害也与精神分裂症相关。它们先于精神病的发作,并且在未受影响的亲属(relatives)中存在。与精神分裂症相关的认知损害构成功能后果的良好预报器,并且是该障碍的核心特征。精神分裂症中的认知特征反映在额皮层和海马回路中的功能障碍。患精神分裂症的患者也存在例如海马体积减少、神经元尺寸减少和功能障碍性活动过强的海马病状。也已在精神分裂症的患者中记录到这些脑区中兴奋和抑制的失衡,其暗示药物靶向抑制的机制可能是有疗效的。参见,例如,Guidotti等人,Psychopharmacology 180:191-205,2005;Zierhut,Psych.Res.Neuroimag.183:187-194,2010;Wood等人,NeuroImage 52:62-63,2010;Vinkers等人,Expert Opin.Investig.Drugs 19:1217-1233,2009;Young等人,Pharmacol.Ther.122:150-202,2009。
动物模型用作发展和评价精神分裂症的治疗的重要资源。在动物模型中表征精神分裂症的特征通常扩展至人中的精神分裂症。因此,在这类动物模型中的功效期望预测在人中的功效。精神分裂症的各种动物模型为本领域已知。
精神分裂症的一个动物模型是用蛋氨酸长久处理。蛋氨酸处理的小鼠显示在额皮层和海马中缺乏GAD67的表达,类似于在精神分裂症患者死后脑中所报道的情况。它们也显示惊恐和社交缺陷的前冲动抑制(Tremonlizzo等人,PNAS,99:17095-17100,2002)。精神分裂症的另一个动物模型为在大鼠中用甲基氧化偶氮甲醇乙酸盐(MAM)处理。在妊娠第17天向怀孕雌性大鼠施用MAM(20mg/kg,腹膜内)。MAM-处理概括了在后代中精神分裂症-样表型的病理发展过程,包括解剖学变化、行为缺陷和改变的神经元信息处理。更具体的是,MAM处理的大鼠显示小白蛋白-阳性GABA能中间神经元在前额皮层和海马部分中密度降低。在行为测试中,MAM处理的大鼠显示减小的潜伏抑制。潜伏抑制是一种行为现象,其中减少了对刺激物的学习,对于该刺激物存在具有任何结果的先前暴露。忽视先前良性刺激和减少与这类刺激相关的信息的倾向被认为防止了感觉超负荷。潜伏抑制低表明精神病。潜伏抑制可在大鼠中以下列方式测试。将大鼠分成两组。将一组在多次试验中预暴露于一个声调下。另一组不呈现声调。然后将两组暴露于听觉恐惧条件反射程序中,其中相同的声调与伤害性刺激,例如电击足同时呈现。随后,向两组呈现该声调,并在声调呈现期间监测大鼠运动行为的变化。在恐惧条件反射之后,大鼠通过极力减少运动行为对声调呈现做出反应。但是,在条件反射期之前已暴露于该声调中的组显示强烈的潜伏抑制:响应声调呈现的运动行为抑制减少了。MAM处理的大鼠,相比之下显示受损潜伏抑制。也就是,在恐惧条件反射程序之前暴露于该声调,在抑制恐惧条件反射中并不具有显著作用。(参见Lodge等人,J.Neurosci.,29:2344-2354,2009)。精神分裂症的这类动物模型可用于测试本发明的方法和组合物在治疗精神分裂症或双相情感障碍(特别是躁狂症)中的有效性。
MAM-处理的大鼠对低剂量右苯丙胺施用展示出显著增强的运动响应(或异常运动行为)。MAM-处理的大鼠还展示出明显巨大数量的自发激发腹侧盖多巴胺(DA)神经元。认为这些结果是过度海马活动的结果,因为在MAM-处理的大鼠中,腹侧海马回(vHipp)失活(例如因vHipp内施用钠通道阻滞剂河豚毒素(TTX)给MAM大鼠)完全逆转了升高的DA神经元群体活动并且还纠正了增强的苯丙胺诱导的运动行为。认为海马功能障碍与DA系统的过度响应率的相关性以对MAM-处理的动物中的苯丙胺响应增强和精神分裂症患者中的精神病为基础。参见Lodge D.J.等人,Neurobiology of Disease(2007),27(42),11424-11430。MAM-处理的大鼠在上述研究中的应用可以适用于测定本发明的方法和组合物在治疗精神分裂症或双相情感障碍(特别是躁狂症)中的有效性。例如,可以使用MAM-处理的动物评价本发明的方法和组合物对中枢海马(vHipp)调节、升高的DA神经元群体活动和对MAM-处理的动物中苯丙胺的活动过强响应的作用。
在MAM-处理的大鼠中,海马(HPC)功能障碍导致多巴胺系统活动过度。测试对GABAA受体α5亚单位具有选择性的苯二氮杂阳性变构调节剂(PAM)SH-053-2′F-R-CH3对海马(HPC)输出量的作用。还检查了SH-053-2′F-R-CH3对苯丙胺在MAM-处理动物中的活动过强的运动响应的作用。当全身施用和直接输注入腹侧HPC时,α5GABAAR PAM将在MAM大鼠的腹侧盖区域(VTA)中的自发活动的DA神经元数量降至在盐水处理的大鼠(对照组)中观察到的水平。此外,盐水处理和MAM-处理的动物中的HPC神经元在α5GABAAR PAM治疗后显示减少的皮质诱发反应。此外,对在MAM-处理大鼠中观察到的对苯丙胺的运动响应增加在α5GABAAR PAM治疗后减少。参见Gill K.M等人Neuropsychopharmacology(2011),1-9。MAM-处理的大鼠在上述研究中的应用可以适用于本发明测定本发明方法和组合物在治疗精神分裂症或双相情感障碍(特别是躁狂症)中的有效性。例如,可以使用MAM-处理的动物评价本发明的方法和组合物对海马(HPC)输出量和对苯丙胺在MAM-处理的动物中的活动过强响应的作用。
在胚胎第15天(E15)时施用MAM给妊娠大鼠严重地影响了子代中空间记忆或学习在八臂放射迷宫上对4个物品的空间定位的能力。此外,胚胎第17天(E17)MAM-处理的大鼠能够在训练的起始阶段达到对照大鼠的行为水平,但在插入30min延迟时不能加工和恢复空间信息,表明工作记忆显著损害。参见,Gourevitch R.等人,(2004),Behav.Pharmacol,15,287-292。这类精神分裂症的动物模型可以用于测定本发明方法和组合物在治疗精神分裂症或双相情感障碍(特别是躁狂症)中的有效性。
阿扑吗啡诱导的小鼠中的攀爬(AIC)和刻板(AIS)是用于本发明的另一种动物模型。以期望的剂量水平(例如通过腹膜内施用)给小鼠施用活性剂。随后,例如在30分钟后,用阿扑吗啡(例如1mg/kg sc)攻击实验小鼠。阿扑吗啡注射后5分钟,对每只动物给由阿扑吗啡诱导的鼻吸气-舔-撕咬综合征(刻板行为)和攀爬行为评分并且记录。在30min测试期间每隔5min重复读取。将30min测试期间每只动物的每种综合征(刻板行为和攀爬)的得分汇总。条件是效果达到至少50%抑制,且使用非线性最小二乘法计算与反向预测来计算ID50值(95%置信区间)。可以将平均攀爬和刻板得分表示为在接受阿扑吗啡的媒介物治疗(例如盐水治疗的)的小鼠中观察到的对照值的百分比。参见Grauer S.M.等人,Psychopharmacology(2009)204,37-48。这种小鼠模型可以用于测定本发明方法和组合物在治疗精神分裂症或双相情感障碍(特别是躁狂症)中的有效性。
在精神分裂症的另一个充分确立的临床前模型中,长期暴露于氯胺酮(非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂)的大鼠产生了阳性和阴性精神病症状和认知损害。在青春期(2个月大),Long-Evans雄性大鼠经腹膜内注射氯胺酮(30mg/kg,每日两次)达两周。当大鼠达到成年时(约4-5个月大),对它们进行行为测试,目的是测试对氯胺酮暴露的行为症状和为了测试用于缓解这些症状的治疗的效用。参见,例如,Enomoto等人Progressin Neuro-Psychopharmacology&Biological Psychiatry 33(2009)668-675。
本发明的方法和组合物在治疗精神分裂症或与其相关的认知损害中的功效也可使用如本文所讨论的本领域已知的多种认知测试,在精神分裂症或双相情感障碍(特别是躁狂症)的动物模型以及患精神分裂症的人受试者中进行评价。
肌萎缩侧索硬化(ALS)
本发明还提供了使用含α5的GABAA受体正向变构调节剂、诸如选自如本文所述的化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合中的一项,治疗ALS的方法和组合物。在某些实施方案中,治疗包括预防或减缓ALS的发展。在某些实施方案中,治疗包括减轻、改善或减缓与ALS相关的一种或多种症状的发展。在某些实施方案中,待治疗的症状是认知损害。在本发明的一些实施方案中,提供了在患有ALS的受试者中预防或改善认知功能的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本发明化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合的步骤。该方法和组合物可在临床应用中用于人患者以治疗ALS。如本文所述的用于所述方法的组合物剂量和剂量间隔,在那些应用中是安全的和有效的。
除了运动神经元变性外,ALS表征为在内嗅皮层和海马中神经元变性、记忆缺陷以及在例如皮层的不同脑区中神经元兴奋性过高。
本发明的方法和组合物在治疗ALS或与ALS相关的认知损害中的功效也可使用如本文所讨论的本领域已知的多种认知测试,在ALS的动物模型以及患ALS的人受试者中进行评价。
与癌症治疗相关的认知损害
本发明还提供了使用含α5的GABAA受体正向变构调节剂、诸如选自如本文所述的化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合中的一项,治疗与癌症治疗相关的认知损害的方法和组合物。在某些实施方案中,治疗包括预防或减缓与癌症治疗相关的认知损害的发展。在某些实施方案中,治疗包括减轻、改善或减缓与癌症治疗相关的认知损害相关的一种或多种症状的发展。在本发明的一些实施方案中,提供了在患有与癌症治疗相关的认知损害的受试者中预防或改善认知功能的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本发明化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合的步骤。该方法和组合物可在临床应用中用于人患者以治疗与癌症治疗相关的认知损害。如本文所述的用于所述方法的组合物剂量和剂量间隔,在那些应用中是安全的和有效的。
用于癌症治疗(包括化学治疗、辐射或其组合)的治疗可引起患者在如记忆、学习和注意力的这类功能中的认知损害。对癌症治疗的脑的细胞毒性和其它不良副作用以这种形式的认知损害为基础,该认知障碍可持续十年。(Dietrich等人,Oncologist 13:1285-95,2008;Soussain等人,Lancet 374:1639-51,2009)。
癌症治疗之后的认知损害反映了正常认知所必需的额皮层和海马回路功能障碍。在动物模型中,暴露于化学治疗或辐射对认知特异性依赖于这些脑系统特别是海马的测试表现有不利的影响(Kim等人,J.Radiat.Res.49:517-526,2008;Yang等人,Neurobiol.Learning and Mem.93:487-494,2010)。因此,靶向这些皮层和海马系统的药物在接受癌症治疗患者中可以是神经保护的,并且在治疗认知损害的症状中是有效的,可持续超过用作癌症治疗的干预。
动物模型用作发展和评价与癌症治疗相关的认知损害的治疗的重要资源。在动物模型中表征与癌症治疗相关的认知损害的特征通常扩展至人中的与癌症治疗相关的认知损害。因此,在这类动物模型中的功效期望预测在人中的功效。与癌症治疗相关的认知损害的各种动物模型为本领域已知。
与癌症治疗相关的认知损害的动物模型的实例包括用例如环磷酰胺(CYP)的抗肿瘤剂或用辐射,例如,60Coγ射线治疗动物。(Kim等人,J.Radiat.Res.49:517-526,2008;Yang等人,Neurobiol.Learning and Mem.93:487-494,2010)。然后可用认知测试来测试与癌症治疗相关的认知损害的动物模型的认知功能,以测试本发明的方法和组合物在治疗与癌症治疗相关的认知损害中的有效性。本发明的方法和组合物在治疗与癌症治疗相关的认知损害以及患与癌症治疗相关的认知损害的人受试者中的功效,使用了如本文所讨论的本领域已知的多种认知测试。
帕金森病(PD)
帕金森病(PD)是特征在于随意运动减少的神经障碍。患病的患者与正常个体相比具有运动活动减少和较为缓慢的随意运动。该患者具有特征性“面具”脸、行走同时的匆忙倾向、弯曲的体姿和肌肉泛发性虚弱。存在典型的“铅管样”强直的被动运动。该病的另一个重要特征在于在休息时的四肢震颤和运动过程中的减少。
帕金森病,其病因尚不了解,属于一组最常见的运动障碍,称作帕金森综合征,其影响每1000人中的约1个人。在帕金森综合征名称下分组的这些另外的障碍可以因病毒感染、梅毒、动脉硬化和创伤和暴露于毒性化学药品和麻醉品导致。但是,认为突触稳定性的不适当缺失可以导致神经元回路破坏和脑疾病。无论是遗传、药物使用、衰老过程、病毒感染、还是其它各种原因的结果,认为神经元沟通中的功能障碍是许多神经病的主要原因,例如PD(Myrrhe van Spronsen和Casper C.Hoogenraad,Curr.Neurol.Neurosci.Rep.2010,10,207-214)。
与疾病的原因无关,主要的病理性特征是基底神经节、尤其是黑质中的多巴胺能细胞变性。由于黑质中包含多巴胺的神经元过早死亡,所以基底神经节的最大结构纹状体已经减少了从黑质的输入,导致多巴胺释放减少。对主要病理学的理解导致引入了第一种成功的治疗方法,其可以缓解帕金森病。实际上,所有针对该病治疗的方法均基于多巴胺替代。用于治疗的药物可以在交叉通过血脑屏障后被转化成多巴胺,或它们可以加强多巴胺的合成并且减少其分解。令人遗憾地,主要的病理学情况黑质中细胞的变性未得以解除。该病持续进展并且在一定时间期限后频繁,多巴胺替代疗法失去其有效性。
本发明提供了使用含α5的GABAA受体正向变构调节剂、诸如选自如本文所述的化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合中的一项,治疗PD的方法和组合物。在某些实施方案中,治疗包括预防或减缓PD的发展。在某些实施方案中,治疗包括减轻、改善或减缓与PD相关的一种或多种症状的发展。在某些实施方案中,待治疗的症状是认知损害。例如,本发明的方法和组合物可以用于改善帕金森病的活动/认知损害症状。此外,本公开文本的方法和组合物可以用于治疗帕金森病的记忆损害症状。在本发明的一些实施方案中,提供了在患有PD的受试者中预防或改善认知功能的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本发明化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合的步骤。
存在许多PD的动物模型。PD的示例性的动物模型包括利血平模型、甲基苯丙胺模型、6-羟基多巴胺(6-OHDA)模型、1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)模型、百草枯(PQ)-代森锰模型、鱼藤酮模型、3-硝基酪氨酸模型和使用转基因小鼠的遗传学模型。转基因模型包括超表达α-突触核蛋白、表达α-突触核蛋白的人突变型的小鼠或表达LRKK2突变的小鼠。参见Ranjita B.等人的这些模型的综述(Ranjita B.等人,BioEssays 2002,24,308-318)。有关这些动物模型的另外的信息易于得自Jackson Laboratories(还参见http://research.jax.org/grs/parkinsons.html)以及公开这些经验证的模型应用的大量出版物。
在任意上述PD动物模型以及在具有PD的人受试者中,使用了如本文所讨论的本领域已知的多种认知测试来评价本发明的方法和组合物在治疗PD或与PD相关的认知损害的功效。
孤独症
孤独症是特征在于三种核心行为等级功能障碍的神经发育障碍:重复行为、社交缺乏和认知缺陷。重复行为领域包括强迫行为、对目标罕见接触、顽固性的墨守成规或礼仪行为和反复性的活动作态,例如刻板和自我激动行为。社交缺陷等级包括社会交流缺陷、缺乏眼睛接触、从事会话的能力减弱和每日社交机能受损。认知缺陷可以包括语言异常。孤独性障碍是致残性神经障碍,其影响数以千计的美国人并且包括大量亚型,具有不同的推定原因且几乎没有文献记载改善性的治疗。孤独性谱群疾病可以在出生时存在或可能随后发作,例如在2或3岁时。没有明确的孤独症的生物学标记。该障碍的诊断由考虑儿童匹配行为综合征的程度进行,所述行为综合征的特征在于畅谈能力差、社交和认知能力怪癖和不适合的行为模式。神经元沟通功能障碍被视为孤独症的主要原因之一(Myrrhe van Spronsen和Casper C.Hoogenraad,Curr.Neurol.Neurosci.Rep.2010,10,207-214)。最新研究已经显示孤独症谱群疾病(ASD)中存在GABAAα5缺陷,并支持在该疾病中GABA系统的进一步研究(Mendez MA,等人Neuropharmacology.2013,68:195-201)。
本发明还提供了使用含α5的GABAA受体正向变构调节剂、诸如选自如本文所述的化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合中的一项,治疗孤独症的方法和组合物。在某些实施方案中,治疗包括预防或减缓孤独症的发展。在某些实施方案中,治疗包括减轻、改善或减缓与孤独症相关的一种或多种症状的发展。在某些实施方案中,待治疗的症状是认知损害或认知缺陷。例如,本发明的方法和组合物可以用于改善孤独症的活动/认知缺陷症状。在本发明的一些实施方案中,提供了在患有孤独症的受试者中预防或改善认知功能的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本发明化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合的步骤。
使用Rodier等人(Rodier,P.M.等人Reprod.Toxicol.1997,11,417-422)建立的体外电生理技术的孤独症丙戊酸(VPA)的大鼠模型是基于最充分建立的创伤的孤独症动物模型之一,并且基于如下观察结果:在胚胎发育限制的时间窗期间,在上世纪60年代用VPA治疗的孕妇生育孤独症儿童的风险远高于正常人群。暴露于VPA的妊娠大鼠的子代显示几个典型孤独症的解剖和行为症状,例如小脑普肯耶神经元数量减少、社会相互作用削弱、重复行为和其它孤独症症状,包括恐惧记忆加工处理增强。参见Rinaldi T.等人Frontiers inNeural Circuits,2008,2,1-7。另一个小鼠模型,BTBR T+tf/J(BTBR)小鼠,是具有与孤独症的三种诊断的行为症状(不正常的社会交往、受损的偶同和重复的行为)相关的稳健的行为表型的被确立的模型,其被用于探查mGluR5受体的选择性负变构调节剂GRN-529的效用。参见例如,Silverman J.L.等人Sci Transl.Med.2012,4,131。可以使用如本文所讨论的本领域公知的各种认知测试在VPA-治疗的孤独症大鼠模型或BTBR T+tf/J(BTBR)小鼠模型以及具有孤独症的人中评价本发明方法和组合物在治疗孤独症或与孤独症相关的认知缺陷中的功效。
精神发育迟缓
精神发育迟滞是泛发性障碍,其特征在于显著受损的认知功能和适应行为缺陷。精神发育迟滞通常被定义为小于70的智力商数(IQ)得分。在许多潜在的原因中,精神发育迟滞是先天性原因。神经元沟通功能障碍也被视为精神发育迟滞的潜在原因之一(Myrrhevan Spronsen和Casper C.Hoogenraad,Curr.Neurol.Neurosci.Rep.2010,10,207-214)。
在一些情况中,精神发育迟滞包括、但不限于唐氏综合征、腭-心-面综合征、胎儿酒精综合征、脆性X染色体综合征、克兰费尔特综合征、神经纤维瘤病、先天性甲状腺功能减退症、威廉斯综合征、苯丙酮尿(PKU)、史-伦-奥三氏综合证、帕-魏二氏综合征、Phelan-McDermid综合征、Mowat-Wilson综合征、纤毛类疾病、Lowe综合征和siderium型X-连锁智力障碍。唐氏综合征是一种障碍,其包括初生缺陷包括一定程度的精神发育迟滞、特征性面部特征和通常的心脏缺陷、感染增加、与视觉和听觉相关的问题和其它健康问题的组合。脆性X染色体综合征是遗传性精神发育迟滞的普遍形式,其发生频率为4,000个男性中有1个和8,000个女性中有1个。这种综合征的特征还在于发展迟滞、活动过度、注意缺陷障碍和孤独样行为。对于脆性X染色体综合征没有有效的治疗方法。
本发明关注轻度精神发育迟滞、中度精神发育迟滞和未详细说明的严重性精神发育迟滞的治疗方法。这类精神发育迟滞可以是、但不一定与染色体改变(例如唐氏综合征归因于三体性21)、遗传性、妊娠和围产期问题和其它严重性精神障碍相关。本发明提供了使用含α5的GABAA受体正向变构调节剂、诸如选自如本文所述的化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合中的一项,治疗精神发育迟缓的方法和组合物。在某些实施方案中,治疗包括预防或减缓精神发育迟缓的发展。在某些实施方案中,治疗包括减轻、改善或减缓与精神发育迟缓相关的一种或多种症状的发展。在某些实施方案中,待治疗的症状是认知缺陷/认知损害。例如,本发明的方法和组合物可以用于改善精神发育迟缓的活动/认知损害症状。在本发明的一些实施方案中,提供了在患有精神发育迟缓的受试者中预防或改善认知功能的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本发明化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合的步骤。
已经为精神发育迟滞研发了几种动物模型。例如,已经为脆性X染色体综合征研发了敲除小鼠模型。脆性X染色体综合征是因不存在FMR1蛋白FMRP导致的精神发育迟滞的常见形式。已经鉴定了FMRP的两种同源物FXR1P和FXR2P。FXR2P显示在脑和睾丸中高度表达,如FMRP。认为Fxr2和Fmr1敲除小鼠和Fmr1/Fxr2双敲除小鼠是精神发育迟滞例如脆性X染色体综合征的有用的模型。参见Bontekoe C.J.M.等人Hum.Mol.Genet.2002,11(5):487-498。可以使用如本文所讨论的本领域公知的各种认知测试在这些小鼠模型和其它为精神发育迟滞研发的动物模型中评价本发明方法和组合物在治疗精神发育迟滞或与精神发育迟滞相关的认知缺陷/损害中的功效。
强迫行为(强迫性障碍)
强迫性障碍(“OCD”)是一种精神病症,其最常见的特征在于导致强迫行为的插入性的、反复性的不需要的思维(强迫观念)和精神作用为个体感觉驱动行为(强迫)。当前的流行病学数据表明OCD是美国第四位最常见的精神障碍。一些研究表明OCD的发病率在1%-3%之间,不过,临床公认的OCD的发病率非常低,这表明许多具有该障碍的个体可能未被诊断。具有OCD的患者通常由心理学家、精神病专家或精神分析学家根据《精神病诊断与统计手册》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,第4版修订版(DSM-IV-TR)(2000)诊断标准(包括强迫观念行为和强迫的特征)来诊断。强迫观念的特征包括:(1)反复和持续性的思维、冲动或经历作为插入并且导致显著的焦虑或痛苦的图像;(2)思维、冲动或图像并非对有关现时问题的简单的过度担忧;和(3)人尝试忽略或抑制这类思维、冲动或图像或用一些另外的思维或行动中和它们。人认为强迫观念思维、冲动或图像是他/她自身思想的产物且不基于现实性。强迫的特征包括:(1)人感觉被驱使对强迫观念做出反应或根据必须严格地适应规则的重复性的行为或精神作用;(2)行为或精神作用的目的在于预防或减少痛苦或预防一些令人畏惧的事件或情况;然而,这些行为或精神作用实际上与问题无关或它们是过度的。
具有OCD的个体典型地完成任务(或强迫)以寻求从与强迫观念相关的焦虑中解除。借助于强迫观念思维或脱离它们通常进行反复性的行为,例如洗手、计数、检查或清洁。然而,完成这些“仪式”仅提供短暂的解脱。具有OCD的人还可以使用其它精神障碍谱诊断,例如一般焦虑症、神经性厌食、惊恐发作或精神分裂症。
神经元沟通中的功能障碍被视为强迫障碍的主要原因(Myrrhe van Spronsen和Casper C.Hoogenraad,Curr.Neurol.Neurosci.Rep.2010,10,207-214)。研究表明OCD与称作5-羟色胺的神经递质异常水平相关。OCD的一线治疗由行为疗法、认知疗法和药物组成。治疗用药包括5-羟色胺再摄取抑制剂(SRI),例如帕罗西汀(SeroxatTM,XetanorTM,ParoMerckTM,RexetinTM)、舍曲林(StimulotonTM)、氟西汀(BioxetinTM)、艾司西酞普兰和氟伏沙明以及三环抗抑郁药,特别是氯米帕明苯二氮杂类也原因治疗。然而,高达40-60%的患者难以对SRI疗法做出足够的响应,且甚至更大比例的患者难以经历其症状的完全缓解。
本发明提供了使用含α5的GABAA受体激动剂(例如,含α5的GABAA受体正向变构调节剂)、诸如选自如本文所述的化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合中的一项,治疗OCD的方法和组合物。在某些实施方案中,治疗包括预防或减缓OCD的发展。在某些实施方案中,治疗包括减轻、改善或减缓与OCD相关的一种或多种症状的发展。在某些实施方案中,待治疗的症状是认知损害或认知缺陷。例如,本发明的方法和组合物可以用于治疗OCD中的认知缺陷和/或改善具有OCD的患者的认知功能。在本发明的一些实施方案中,提供了在患有OCD的受试者中预防或改善认知功能的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本发明化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合的步骤。
已经为OCD研发了喹吡罗致敏的大鼠模型。将喹吡罗致敏的大鼠强迫检查行为进行进行中断,其为OCD强迫的属性特征。此外,使用强迫性障碍的程序-诱导的烦渴(SIP)啮齿类动物模型来评价新的5-HT2C受体激动剂WAY-163909的功效。参见,例如Rosenzweig-Lipson S.等人Psychopharmacology(Berl)2007,192,159-70。可以使用如本文所讨论的本领域公知的各种认知测试在为OCD研发的以上动物模型和其它动物模型中以及具有OCD的人受试者中来评价本发明的方法和组合物在治疗OCD或与OCD相关的认知损害或认知缺陷中的功效。
物质成瘾
物质成瘾(例如药物成瘾、酒精成瘾)是一种精神障碍。这种成瘾并不在接触物质滥用时被即时地触发。而是它牵涉随数小时至数日至数个月范围的不同时间过程发生的多个复杂的神经改变(Kauer J.A.Nat.Rev.Neurosci.2007,8,844-858)。物质成瘾的路径一般从自愿应用一种或多种受控的物质开始,例如麻醉品、巴比妥酸盐类、甲基苯丙胺、酒精、烟碱和任意种类的其它这类管制物质。随时间的推移,延长使用管制物质,自愿避开管制物质的能力因对脑功能的作用和由此的行为而受损。照此,物质成瘾的特征一般在于强迫的物质渴求、寻找和使用,甚至在面对消极后果时仍然持续。渴求可以代表患者的潜在神经生物学改变,如果需要恢复,则必须能够以有意义的方式解决该患者的问题。在许多情况中,物质成瘾的特征还在于戒断症状,对于一些物质(例如酒精、巴比妥酸盐类),所述戒断症状是威胁生命的,而在其它情况中,可能导致显著的病态(可以包括恶心、呕吐、发热、眩晕和大量出汗)、痛苦和得到恢复的能力降低。例如,酒精中毒、也称作酒精依赖性是一种这样的物质成瘾。酒精中毒的特征主要在于4种症状,包括渴求、失控、身体依赖性和耐受性。这些症状还可以表征对其它受管制物质的物质成瘾。对酒精以及其它管制物质的渴求通常与对于食物或水的需求一样强烈。因此,尽管存在严重的家庭、健康和/或法律分歧,但是酒精可以持续饮用。
近期探察针对中枢神经系统(CNS)的滥用酒精、中枢兴奋药和阿片类物质的工作已经证实了与精神卫生相关的各种不良反应,包括物质诱导的认知损害。参见NybergF.Cognitive Impairments in Drug Addicts,第9章。在几个实验室和临床脑功能主要损害中观察到因这些药物导致。在滥用药物对脑的有害作用中有促成退化加速的那些。在近年期间接受特别关注的观察结果在于长期药物使用者展示出与执行和记忆功能相关的脑区域中的显著性损害。因成瘾药物例如酒精、中枢兴奋药和阿片类物质导致的显著的神经适应牵涉海马的亚粒状区(SGZ)中的神经发生减少。实际上,已经提出在SGZ中减少的成年人神经发生可以改变海马功能,按照这种方式,它促成复发和维持性的成瘾行为。还提高减少的神经发生可以促成由这些滥用药物引起的认知缺陷的可能性。
本发明提供了使用含α5的GABAA受体正向变构调节剂、诸如选自如本文所述的化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合中的一项,治疗物质成瘾的方法和组合物。在某些实施方案中,治疗包括预防或减缓物质成瘾的发展。在某些实施方案中,治疗包括减轻、改善或减缓与物质成瘾相关的一种或多种症状的发展。在某些实施方案中,待治疗的症状是认知损害。例如,本发明的方法和组合物可以用于在物质成瘾患者中治疗认知损害和/或改善认知功能。在本发明的一些实施方案中,提供了在患有物质成瘾的受试者中预防或改善认知功能的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本发明化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合的步骤。
已经研发了几种动物模型用于研究物质成瘾。例如,研发了一般选择的偏好Marchigian Sardinian酒精的(msP)大鼠模型用于研究酒精中毒的神经生物学。参见Ciccocioppo R.等人Substance Addiction Biology 2006,11,339-355。可以使用如本文所讨论的本领域公知的各种认知测试在物质成瘾动物模型和具有物质成瘾的人体受试者中评价本发明方法和组合物在治疗物质成瘾或与物质成瘾相关的认知损害中的功效。
研究领域标准(RDoC)
本发明还提供了使用如本文所述的含α5的GABAA R正向变构调节剂或其可药用盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合,在神经病学病症和神经精神病病症治疗损害的方法和组合物。在某些实施方案中,治疗包括减轻、改善或减缓与所述损害相关的一种或多种症状的发展。在本发明的另一个方面中,使用本发明化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合,提供了在有需要的受试者中预防或改善认知功能的方法和组合物。
预计研究领域标准(RDoC)增加了用于诊断影响中枢神经系统的疾病和障碍的临床标准,例如DSM和ICD(例如,参见Am.J.Psychiatry 167:7(2010))。RDoC意欲提供基于遗传学和神经科学和临床观察结果的分类。包含α5的GABAA受体在中枢系统中特异性神经回路中的高度表达可以是在RDoC下鉴定的神经回路功能障碍的治疗靶标。
GABAAα5亚单位结合和受体正向变构调节剂活性的测定
可以使用本领域公知的受体结合测定法测定测试化合物对包含GABAAα5亚单位的GABAA受体的亲和力。例如,参见美国专利7,642,267和美国专利6,743,789,将其引入本文作为参考。
可以通过本领域公知的电生理学方法测试作为包含的α5-的GABAA R正向变构调节剂的测试化合物的活性。例如,参见美国专利7,642,267和Guidotti等人,Psychopharmacology 180:191-205,2005。例如,可以通过测定GABA-诱导的包含GABAAα5亚单位的GABAA受体的氯根离子电导测试正向变构调节剂活性。可以使表达这种受体的细胞接触有效量的本发明化合物。可以使这种细胞在体内通过接触包含所述化合物的体液,例如通过接触脑脊髓液接触本发明的化合物。体外试验可以通过使细胞在GABA的存在下接触本发明的化合物来进行。在测试化合物的存在下表达包含GABAAα5亚单位的GABAA受体的细胞中GABA-诱导的氯根离子电导增加可以表示所述化合物的正向变构调节剂活性活性。例如,可以使用对注射了GABAA受体亚单位mRNA(包括GABAAα5亚单位RNA)的爪蟾卵母细胞、用编码GABAA受体亚单位的质粒转染的HEK293细胞或体内、离体或培养的神经元进行的电压钳测定检测这种电导的改变。
本领域的普通技术人员应理解,本文所述的方法可修改和修饰以适于所针对的适应征,并且本文所述的方法可用于其它适合的应用,而且这类其它的增加物和修饰并不偏离其范围。
从随后的实施例将会更好地理解本发明。但是,本领域的技术人员将易于理解,讨论的具体的方法和结果仅仅是对如在下文实施方案中更完全描述的本发明进行说明。