MX2011003131A - Piridazinas fungicidas. - Google Patents

Piridazinas fungicidas.

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MX2011003131A
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Paula Louise Sharpe
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Abstract

La presente invención describe compuestos de la Fórmula 1 (Ver fórmula (1)) que incluyen todos los isómeros geométricos y estereoisómeros, N-óxidos y sales de estos, en donde R1, R2, R3, R4, X, Y y m son tal como se define en la descripción. Además, se describen composiciones que contienen los compuestos de la Fórmula 1 y métodos para controlar las enfermedades de plantas causadas por un patógeno fúngico; los métodos comprenden aplicar una cantidad efectiva de un compuesto o una composición de la invención.

Description

PIRIDAZINAS FUNGICIDAS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con ciertas piridazinas, sus N-óxidos, sales y composiciones, así como con métodos para su uso como fungicidas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El control de las enfermedades de plantas causadas por patógenos fúngicos de las plantas es extremadamente importante para lograr una alta eficacia de los cultivos. El daño ocasionado por las enfermedades de plantas en los cultivos ornamentales, vegetales, de campo, cerealeros y frutales puede causar una significativa reducción en la productividad y, por lo tanto, un incremento en los costos del consumidor. Existe muchos productos comercialmente disponibles para estos fines, pero persiste la necesidad de nuevos compuestos que sean más eficaces, de menor costo y toxicidad, más seguros para el medio ambiente o que tengan distintos sitios de acción.
La publicación de patente del PCT núm . WO 2005/121104 describe ciertos derivados de piridazina de la Fórmula i REF. : 217360 y su uso como fungicidas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula 1 (que incluyen todos los geométricos y estereoisómeros) , N-óxidos y sales de estos, composiciones agrícolas que los contienen, así como con su uso como fungicidas : en donde R1 es H, halógeno, ciano, hidroxi, amino, alquilo de Ci-C4, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, haloalquilo de C1-C4, haloalquenilo de C2-C4, haloalquinilo de C2-C4, ciclopropilo, halociclopropilo, alcoxialquilo de C2-C4, alquiltioalquilo de C2-C4, alquilsulf ínilalquilo de C2-C4, alquilsulfonilalquilo de C2-C4f alquilcarbonilo de C2-C4, alcoxicarbonilo de C2-C4, hidroxialquilo de C1-C3, alcoxi de Ci-C^, haloalcoxi de C1-C3, alquiltio de C!-C3, haloalquiltio de C1-C3, alquilsulf inilo de C1-C3, haloalquilsulfinilo de C1-C3, alquilsulfonilo de C1-C3, haloalquilsulfonilo de C1-C3, alquilamino de C1-C3 o dialqui lamino de C2-C ; cada X y Y son independientemente CH2 o un enlace directo ; R2 es un anillo fenilo opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R5; o un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros que contiene miembros del anillo seleccionados de átomos de carbono y hasta 4 heteroátomos seleccionados independientemente de hasta 2 átomos de oxígeno, hasta 2 átomos de azufre y hasta 3 átomos de nitrógeno, en donde hasta 3 miembros del anillo de átomos de carbono se seleccionan independientemente de C(=0) y C(=S) y los miembros del anillo de átomos de azufre se seleccionan independientemente de S (=0) p (=NR7) q, el anillo heterocíclico es opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R5 en los miembros del anillo de átomos de carbono y de R5 en los miembros del anillo de átomos de nitrógeno ; R3 es un anillo fenilo opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R6; o un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros que contiene miembros del anillo seleccionados de átomos de carbono y hasta 4 heteroátomos seleccionados independientemente de hasta 2 átomos de oxígeno, hasta 2 átomos de azufre y hasta 3 átomos de nitrógeno, en donde hasta 3 miembros del anillo de átomos de carbono se seleccionan independientemente de C(=0) y C(=S) y los miembros del anillo de átomos de azufre se seleccionan independientemente de S (=0) p (=NR7) q, el anillo heterocíclico es opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R6 en los miembros del anillo de átomos de carbono y de R6a en los miembros del anillo de átomos de nitrógeno ; cada R4, R5 y R6 es independientemente halógeno, ciano, hidroxi, amino, nitro, -CH0, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, haloalquilo de (??-?ß, haloalquenilo de C2-C6, haloalquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alquilcicloalquilo de C4-C8 cicloalquilalquilo de C4-C8, alquilcicloalquilalquilo de C5-C8, cianoalquilo de C2-C6, hidroxialquilo de Ci-C3, alcoxi de Ci-C6, haloalcoxi de Cx-Cg, cicloalcoxi de C3-C6, halocicloalcoxi de C3-C6, C2-C6 alquilcarboniloxi , alquilcarbonilo de C2-C6j haloalquilcarbonilo de C2-C6, alcoxicarbonilo de C2-C6, alquilaminocarbonilo de C2-C6, dialquilaminocarbonilo de C3-C6, alquiltio de Ci-C6/ haloalquiltio de Ci-C6, alquilcarboniltio de C2-C6, alquilsulfinilo de Ci-C6, haloalquilsulfinilo de Ci-C6, alquilsulfonilo de Ci-C6, haloalquilsulfonilo de Ci-C6, alquilamino de Ci-C6, dialquilamino de C2-C6, trialquilsililo de C3-C9 o -Z-V- ; cada Z es independientemente 0, S(=0)n/ NR8 o un enlace directo; cada V es independientemente alquileno de Ci-C6, alquenileno de C2-C6, alquinileno de C3-C6, cicloalquileno de C3-C6 o cicloalquenileno de C3-C6/ en donde hasta 3 átomos de carbono se seleccionan independientemente de C(=0), cada uno opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci-C6 alcoxi de Ci-C6 y haloalcoxi de Ci-C6; cada W es independientemente NR9aR9b, 0R10 o S(=0)nR10; cada R5a y R6a es independientemente ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, haloalquilo de Ci-C6, haloalquenilo de C2-C6, haloalquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alquilcicloalquilo de C4-C8, cicloalquilalquilo de C4-C8, alquilcicloalquilalquilo de C5-C8, alcoxialquilo de C2-C6, alcoxi de Ci-C6, haloalcoxi de Ci-C6, cicloalcoxi de C3-C6, halocicloalcoxi de C3-C6, alquilcarbonilo de C2-C6, haloalquilcarbonilo de C2-C6, alcoxicarbonilo de C2-C6, alquilaminocarbonilo de C2-C6, dialquilaminocarbonilo de C3-C6, alquiltio de Ci-C6, haloalquiltio de Ci-C6, alquilsulfonilo de Ci-C6, haloalquilsulfonilo de Ci-C3 o trialquilsililo de C3-C9; o un par de sustituyentes R4, un par de sustituyentes R5 o R5a o un par de sustituyentes R6 o R6a unidos a átomos de anillos adyacentes se toman independientemente junto con los átomos a los cuales se unen para formar un anillo fusionado de 5 a 7 miembros, cada anillo fusionado contiene miembros del anillo seleccionados de átomos de carbono y hasta 4 heteroátomos seleccionados independientemente de hasta 2 átomos de oxígeno, hasta 2 átomos de azufre y hasta 3 átomos de nitrógeno y opcionalmente sustituidos con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, alquilo de Ci-C2 y alcoxi de Ci-C en los miembros del anillo de átomos de carbono y del grupo que consiste de ciano, alquilo de Ci-C2 y alcoxi de Ci-C2 en los miembros del anillo de átomos de nitrógeno; o un par de sustituyentes R5 o un par de sustituyentes R6 unidos al mismo átomo del anillo se toman independientemente junto con el átomo al cual se unen para formar un anillo espirocíclico de 5 a 7 miembros, cada anillo espirocíclico contiene miembros del anillo seleccionados de átomos de carbono y hasta 4 heteroátomos seleccionados independientemente de hasta 2 átomos de oxígeno, hasta 2 átomos de azufre y hasta 3 átomos de nitrógeno y opcionalmente sustituidos con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, alquilo de Ci-C2 y alcoxi de Ci-C2 en los miembros del anillo de átomos de carbono y del grupo que consiste de ciano, alquilo de Ci-C2 y alcoxi de Ci-C2 en los miembros del anillo de átomos de nitrógeno; cada R7 es independientemente H o alquilo de Ci-C6; cada R8 es independientemente H, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci-C6, alquilcarbonilo de C2-C6, alcoxicarbonilo de C2-C6, (alquiltio) carbonilo de C2-C6, alcoxi ( tiocarbonilo) de C2-C3, cicloalquilcarbonilo de C4-C8/ cicloalcoxicarbonilo de C4-C8f (cicloalquiltio) carbonilo de C4-Ca o cicloalcoxi (tiocarbonilo) de C4-C8; cada R9a y R9b es independientemente H, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C3-C6, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alquilcarbonilo de C2-C5, alcoxicarbonilo de C2-C6, (alquiltio) carbonilo de C2-C6, alcoxi (tiocarbonilo) de C2-C6, cicloalquilcarbonilo de C4-C8, cicloalcoxicarbonilo de C4-C8, (cicloalquiltio) carbonilo de C4-C8 o cicloalcoxi (tiocarbonilo) de C4-C8; o un par de R9a y R9b unidos al mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros, el anillo opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R11; cada R10 es independientemente H, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci-C6/ alquenilo de C2-C3, alquinilo de C3-C6, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alquilcarbonilo de C2-C6, alcoxicarbonilo de C2-C6, (alquiltio) carbonilo de C2-C6, alcoxi (tiocarbonilo) de C2-C6, cicloalquilcarbonilo de C4-C8, cicloalcoxicarbonilo de C4-C8, (cicloalquiltio) carbonilo de C4-C8 o cicloalcoxi (tiocarbonilo) de C4-C8; cada R11 es independientemente halógeno, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de C1-C6 o alcoxi de Ci-Ce; cada n es independientemente O, 1 o 2; y p y q son independientemente 0, 1 o 2 en cada instancia de S(=0)p(=NR7)q, siempre que la suma de p y q sea 0 , 1 o 2 ; siempre que R2 y R3 sean anillos fenilo, entonces por lo menos uno de R2 y R3 se sustituye con un sustituyente aparte de hidrógeno.
Más particularmente, la presente invención se relaciona con un compuesto seleccionado de la fórmula 1 (incluso todos los geométricos y estereoisómeros) , un N-óxido o una sal de estos .
La presente invención también se relaciona con una composición fungicida que comprende (a) un compuesto de la invención (es decir, en una cantidad con eficacia fungicida) ; y (b) por lo menos un componente adicional seleccionado del grupo que consiste de tensioactivos , diluyentes sólidos y diluyentes líquidos.
La presente invención también se relaciona con una composición fungicida que comprende una mezcla de un compuesto de la Fórmula 1 (incluso todos los geométricos y estereoisómeros) o un N-óxido o una sal de estos y por lo menos algún otro fungicida (por ejemplo, por lo menos algún otro fungicida con distinto sitio de acción) .
La presente invención también se relaciona con un método para controlar las enfermedades de plantas causadas por patógenos fúngicos de las plantas; el método comprende aplicar a la planta, porción de ésta o a la semilla de la planta una cantidad con eficacia fungicida de la Fórmula 1 (incluso todos los geométricos y estereoisómeros) o un N-óxido o sal de estos (por ejemplo, como una composición descrita en la presente invención) .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se usa en la presente descripción, los términos "comprende", "que comprende", "incluye", "que incluye", "tiene", "que tiene", "contiene", "que contiene", "caracterizado por" o cualquier otra variación de estos pretenden abarcar una inclusión no exclusiva, sujeta a cualquier limitación indicada explícitamente. Por ejemplo, una composición, mezcla, proceso o método que comprende una lista de elementos no necesariamente se limita únicamente a esos elementos, sino que puede incluir otros que no se hayan nombrado expresamente o que sean inherentes a tal composición, mezcla, proceso o método.
La frase de transición "que consiste de" excluye cualquier elemento, etapa o ingrediente no especificado. Si aparece en la reivindicación, ésta evitaría en la reivindicación la inclusión de materiales diferentes de los mencionados, excepto por las impurezas que generalmente se relacionan con estos. Cuando aparece la frase "que consiste de" en una cláusula del cuerpo de una reivindicación, en vez de seguir inmediatamente al preámbulo, limita únicamente el elemento descrito en esa cláusula; no se excluyen de la reivindicación otros elementos en su totalidad.
La frase de transición "que consiste esencialmente de" se usa para definir una composición o método que incluye materiales, etapas, características, componentes o elementos, adicionalmente a los descritos literalmente, siempre que estos materiales, etapas, características, componentes o elementos adicionales no afecten materialmente la o las características básicas y novedosas de la invención reivindicada. El término "que consiste esencialmente de" ocupa un lugar intermedio entre "que comprende" y "que consiste de" .
En donde los solicitantes han definido una invención o una porción de ésta con un término abierto, tal como "que comprende", se debe comprender fácilmente que (a menos que se declare de cualquier otra forma) se debe interpretar que la descripción también describe tal invención con los términos "que consiste prácticamente de" o "que consiste de" .
Además, a menos que se especifique expresamente lo contrario, la disyunción se relaciona con un "o" incluyente y no con un "o" excluyente. Por ejemplo, una condición A o B se satisface mediante cualquiera de los siguientes criterios: A es verdadero (o actual) y B es falso (o no actual) , A es falso (o no actual) y B es verdadero (o actual), y tanto A como B son verdaderos (o actuales) .
Como se menciona en la presente descripción y reivindicaciones, "planta" incluye miembros del reino Plantae, particularmente, plantas con semillas (Spermatopsida) , en todas las etapas de vida, que incluyen plantas jóvenes (por ejemplo, semillas germinativas que se convierten en plántulas) y etapas maduras de reproducción (por ejemplo, plantas que producen flores y semillas) . Las porciones de plantas incluyen miembros geotrópicos que crecen, típicamente, debajo de la superficie del medio de crecimiento (por ejemplo, suelo), tales como raíces, tubérculos, bulbos y cormos, así como miembros que crecen sobre el medio de crecimiento, tales como follaje (que incluye tallos y hojas), flores, frutas y semillas.
Como se menciona en la presente descripción, el término "plántula", usado solo o en una combinación de palabras, se refiere a una planta joven que se convierte de embrión a semilla.
En las menciones anteriores, el término "alquilo", usado solo o en palabras compuestas, tales como "alquiltio" o "haloalquilo" , incluye alquilos de cadena lineal o ramificada, tales como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo y los distintos isómeros de butilo, pentilo o hexilo. "Alquenilo" incluye alquenos de cadena lineal o ramificada, tales como etenilo, 1-propenilo, 2 -propenilo y los distintos isómeros de butenilo, pentenilo o hexenilo. "Alquenilo" incluye, además, polienos tales como 1-propadienilo y 2 , 4-hexadienilo. "Alquinilo" incluye alquinos de cadena lineal o ramificada tales como etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo y los distintos isómeros de butinilo, pentinilo o hexinilo. "Alquinilo" incluye, además, porciones comprendidas de múltiples enlaces triple, tales como 2 , 5-hexadiinilo. "Alquileno" indica un alcanodiilo de cadena lineal o ramificada. Los ejemplos de "alquileno" incluyen CH2, CH2CH2, CH(CH3), CH2CH2CH2, CH2CH(CH3) y los distintos isómeros de butileno, pentileno y hexileno. "Alquenileno" indica un alquenodiilo de cadena lineal o ramificada que contiene un enlace olefínico. Los ejemplos de "alquenileno" incluyen CH=CH, CH2CH=CH, CH=C(CH3). "Alquinileno" indica un alquinodiilo de cadena lineal o ramificada que contiene un enlace triple. Los ejemplos de "alquinileno" incluyen CH2C=C, C=CCH2CH (CH3) y los distintos isómeros de butinileno, pentinileno y hexinileno.
"Alcoxi" incluye, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propiloxi, i-propiloxi y los distintos isómeros de butoxi, pentoxi y hexiloxi. "Alcoxialquilo" indica la sustitución alcoxi en el alquilo. Los ejemplos de "alcoxialquilo" incluyen CH3OCH2, CH3OCH2CH2, CH3CH2OCH2, CH3CH2CH2CH2OCH2 y CH3OCH2 (CH3) CHCH2.
"Alquiltio" incluye porciones alquiltio de cadena lineal o ramificada, tales como metiltio, etiltio y los distintos isómeros de propiltio, butiltio, pentiltio y hexiltio. "Alquilsulfinilo" incluye ambos enantiómeros de un grupo alquilsulfinilo . Los ejemplos de "alquilsulfinilo" incluyen CH3S(=0), CH3CH2S(=0), CH3CH2CH2S (=0) , (CH3) 2CHS (=0) y los distintos isómeros de butilsulfinilo, pentilsulfinilo y hexilsulfinilo . Los ejemplos de "alquilsulfonilo" incluyen CH3S(=0)2( CH3CH2S (=0) 2 , CH3CH2CH2S (=0) 2 , (CH3) 2CHS (=0) 2 Y los distintos isómeros de butilsulfonilo, pentilsulfonilo y hexilsulfonilo . "Alquiltioalquilo" indica la sustitución alquiltio en el alquilo. Los ejemplos de "alquiltioalquilo" incluyen CH3SCH2, CH3SCH2CH2, CH3CH2SCH2, CH3CH2CH2CH2SCH2, CH3CH2SCH2CH2 y otras porciones alquilo unidas a azufre y después a grupos alquilo de cadena lineal o ramificada; "alquilsulfinilalquilo" y "alquilsulfonilalquilo" incluyen los sulfóxidos y sulfonas correspondientes , respectivamente .
"Alquilamino" incluye un radical H sustituido con alquilo de cadena lineal o ramificada. Los ejemplos de "alquilamino" incluyen CH3CH2NH, CH3CH2CH2 H y (CH3) 2CHCH2NH. Los ejemplos de "dialquilamino" incluyen (CH3)2N, (CH3CH2CH2) 2N y CH3CH2 (CH3)N.
"Cianoalquilo" indica un grupo alquilo sustituido con un grupo ciano. Los ejemplos de "cianoalquilo" incluyen NCCH2, NCCH2CH2 y CH3CH(C )CH2. "Hidroxialquilo" indica un grupo alquilo sustituido con un grupo hidroxi . Los ejemplos de "hidroxialquilo" incluyen HOCH2CH2, CH3CH2(OH)CH y HOCH2CH2CH2CH2.
"Cicloalquilo" incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El término "alquilcicloalquilo" indica una sustitución alquílica en una porción cicloalquilo e incluye, por ejemplo, etilciclopropilo, i-propilciclobutilo , metilciclopentilo y metilciclohexilo . El término "cicloalquilalquilo" indica una sustitución cicloalquilo en un grupo alquilo. Los ejemplos de "cicloalquilalquilo" incluyen ciclopropilmetilo, ciclopentiletilo y otras porciones cicloalquilo unidas a grupos alquilo de cadena lineal o ramificada. "Alquilcicloalquilalquilo" indica una sustitución alquílica en una porción cicloalquilalquilo. Los ejemplos incluyen metilciclohexilmetilo y etilciclopentilmetilo . El término "cicloalcoxi" indica cicloalquilo unido mediante un átomo de oxígeno, tal como ciclopentiloxi y ciclohexiloxi . "Cicloalquilcarbonilo" indica cicloalquilo unido a una porción C(=0) que incluye, por ejemplo, ciclopropilcarbonilo y ciclopentilcarbonilo . El término "cicloalcoxicarbonilo" se refiere a cicloalcoxi unido a una porción C(=0), por ejemplo, ciclopropiloxicarbonilo y ciclopentiloxicarbonilo. El término "cicloalquileno" indica un anillo cicloalcanodiilo . Los ejemplos de "cicloalquileno" incluyen ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno y ciclohexileno . El término "cicloalquenileno" indica un anillo cicloalquenodiilo que contiene un enlace olefínico. Los ejemplos de "cicloalquenileno" incluyen ciclopropenodiilo y ciclopentenodiilo .
"Alquilcarbonilo" indica grupos alquilo de cadena lineal o ramificada unidos a una porción C(=0). Los ejemplos de "alquilcarbonilo" incluyen CH3C(=0), CH3CH2CH2C (=0) y (CH3) 2CHC (=0) . Los ejemplos de "alcoxicarbonilo" incluyen CH3OC(=0), CH3CH2OC (=0) , CH3CH2CH2OC (=0) , (CH3) 2CH0C (=0) y los distintos isómeros de butoxi- o pentoxicarbonilo . Los ejemplos de "alquilaminocarbonilo" incluyen CH3NHC(=0), CH3CH2NHC(=0) , CH3CH2CH2NHC(=0) , (CH3) 2CH HC (=0) y los distintos isómeros de butilamino- o pentilaminocarbonilo. Los ejemplos de "dialquilaminocarbonilo" incluyen (CH3) 2NC (=0) , (CH3CH2)2NC(=0) , CH3CH2 (CH3)NC(=0) , (CH3) 2CHN (CH3) C (=0) y CH3CH2CH2 (CH3)NC(=0) . El término "alquilcarboniloxi" indica alquilo de cadena lineal o ramificada unido a una porción C(=0)0. Los ejemplos de "alquilcarboniloxi" incluyen CH3CH2C(=0)0 y (CH3) 2CHC (=0) 0.
"Alquilcarboniltio" indica alquilcarbonilo de cadena lineal o ramificada unido a y mediante un átomo de azufre.
Los ejemplos de "alquilcarboniltio" incluyen CH3C(=0)S, CH3CH2CH2C (=0) S y (CH3)2CHC(=0)S. " (Alquiltio) carbonilo" indica un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificada unido a una porción C(=0) . Los ejemplos de " (alquiltio) carbonilo" incluyen CH3SC(=0), CH3CH2CH2SC (=0) y (CH3) 2CHSC (=0) . "Alcoxi (tiocarbonilo) " indica un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada unido a una porción C(=S). Los ejemplos de "alcoxi (tiocarbonilo) " incluyen CH30C(=S), CH3CH2CH2OC (=S) y (CH3)2CHOC(=S) .
El término "halógeno" , ya sea solo o en palabras compuestas, tales como "haloalquilo" , incluye flúor, cloro, bromo o yodo. Además, cuando se usa en palabras compuestas tales como "haloalquilo" , el alquilo puede estar parcial o totalmente sustituido con átomos de halógeno que pueden ser iguales o diferentes. Los ejemplos de "haloalquilo" incluyen F3C, C1CH2, CF3CH2 y CF3CC12 - Los términos "haloalquenilo" , "haloalquinilo" , "halocicloalquilo" , "haloalcoxi" , "halocicloalcoxi" , "haloalquilcarbonilo" , "haloalquiltio" , "haloalquilsulfinilo" , "haloalquilsulfonilo" y similares se definen análogamente al término "haloalquilo" . Los ejemplos de "haloalquenilo" incluyen (Cl)2C=CHCH2 y CF3CH2CH=CHCH2. Los ejemplos de "haloalquinilo" incluyen HC=CCHC1, CF3C=C, CCl3C=C y FCH2C=CCH2. Los ejemplos de "halocicloalquilo" incluyen 2-clorociclopropilo, 2-fluorociclobutilo, 3-bromociclopentilo y 4-clorociclohexilo . Los ejemplos de "haloalcoxi" incluyen CF30, CC13CH20, HCF2CH2CH20 y CF3CH2O. Los ejemplos de "halocicloalcoxi" incluyen 2 -clorociclopentiloxi y 2-fluorociclohexiloxi . Los ejemplos de "haloalquilcarbonilo" incluyen CF3C(=0), CH3CCl2C (=0) , CC13CH2CH2C (=0) y CF3CF2C(=0). Los ejemplos de "haloalquiltio" incluyen CC13S, CF3S, CC13CH2S y C1CH2CH2CH2S . Los ejemplos de "haloalquilsulfinilo" incluyen CF3S(=0), CC13S(=0), CF3CH2S(=0) y CF3CF2S (=0) . Los ejemplos de "haloalquilsulfonilo" incluyen CF3S(=0)2, CC13S(=0)2, CF3CH2S(=0)2 y CF3CF2S(=0)2.
"Trialquilsililo" incluye 3 radicales alquilo de cadena ramificada y/o lineal unidos a y enlazados mediante un átomo de silicio, como trimetilsililo, trietilsililo y terc-butildimetilsililo .
El número total de átomos de carbono en un grupo sustituyente se indica por el prefijo "Ci-Cj", en donde i y j son números de 1 a 9. Por ejemplo, alquilsulfonilo de C1-C4 designa desde metilsulfonilo hasta butilsulfonilo; C2 alcoxialquilo designa CH3OCH2; C3 alcoxialquilo designa, por ejemplo, CH3CH(OCH3), CH30CH2CH2 o CH3CH2OCH2; y C4 alcoxialquilo designa los distintos isómeros de un grupo alquilo sustituido con un grupo alcoxi que contiene un total de cuatro átomos de carbono; los ejemplos incluyen CH3CH2CH2OCH2 y CH3CH2OCH2CH2.
Cuando un compuesto se sustituye con un sustituyente que contiene un subíndice que indica que el número de sustituyentes puede ser mayor que 1, los sustituyentes (cuando son más de 1) se seleccionan independientemente del grupo de sustituyentes definidos, por ejemplo, (R4)ra en donde m es l, 2, 3, 4 o 5. Cuando un grupo variable indica estar opcionalmente unido a una posición, por ejemplo, (Rv)r en U-l de la exhibición 1, en donde r puede ser 0, entonces el hidrógeno puede estar en la posición aunque no se haya mencionado en la definición del grupo variable. Cuando se dice que una o más posiciones en un grupo "no están sustituidas" o son "no sustituidas", entonces los átomos de hidrógeno están unidos para ocupar cualquier valencia libre .
A menos que se indique de otra manera, un "anillo" o "sistema de anillos" como un componente de la Fórmula 1 (por ejemplo, sustituyentes R2 y R3 o un par de sustituyentes R4 tomados juntos para formar un sistema de anillos), es carbocíclico o heterocíclico . El término "sistema de anillos" indica dos o más anillos conectados. El término "fusionados", como se usa en la presente descripción con respecto a un sistema de anillos, se refiere a por lo menos dos anillos de este que comparten dos átomos comunes y adyacentes. El término "sistema de anillos bicíclicos fusionados" indica un sistema de anillos que consiste de dos anillos que comparten dos átomos comunes y adyacentes.
El término "no aromático" incluye anillos completamente saturados, así como parcial o completamente insaturados, siempre que ninguno de los anillos sea aromático. El término "aromático" indica que cada uno de los átomos del anillo de un anillo completamente insaturado se encuentra prácticamente en el mismo plano y tiene un orbital p perpendicular al plano del anillo y que los electrones (4n + 2) n, en donde n es un entero positivo, se relacionan con el anillo para cumplir con la regla de Hückel .
El término "anillo carbocíclico" , "carbociclo" o "sistema de anillos carbocíclico" indica un anillo o sistema de anillos en el cual los átomos que forman la cadena principal del anillo se seleccionan únicamente del carbono. A menos que se indique de otra manera, un anillo carbocíclico puede ser un anillo saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado. Cuando un anillo carbocíclico completamente insaturado cumple con la regla de Hückel, ese anillo también se denomina "anillo aromático" . "Carbocíclico saturado" se refiere a un anillo que tiene una cadena principal que consiste de átomos de carbono unidos entre sí mediante enlaces simples; A menos que se especifique de otra manera, los átomos de hidrógeno ocupan las valencias restantes del carbono.
El término "anillo heterocíclico" , "heterociclo" o "sistema de anillos heterocíclico" indica un anillo o sistema de anillos en el cual por lo menos un átomo que forma la cadena principal del anillo no es carbono (por ejemplo, N, 0 o S) . Típicamente, un anillo heterocíclico no contiene más de 2 átomos de oxígeno, no más de 2 átomos de azufre y no más de 3 átomos de nitrógeno. A menos que se indique de otra manera, un anillo heterocíclico puede ser un anillo saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado. Cuando un anillo heterocíclico completamente insaturado cumple con la regla de Hückel, ese anillo también se denomina "anillo heteroaromático" o anillo heterocíclico aromático. A menos que se indique de otra manera, los anillos heterocíclicos y los sistemas de anillos pueden estar unidos mediante cualquier carbono o nitrógeno disponible mediante el reemplazo de un hidrógeno en el carbono o nitrógeno.
El término "miembro del anillo" se refiere a un átomo (por ejemplo, C, O, N o S) u otra porción (por ejemplo, C(=0), C(=S) o S (=0) p (=NR7) q) que forma la cadena principal de un anillo o sistema de anillos.
El término "anillo espirocíclico" indica un anillo conectado en un solo átomo a otro anillo en la Fórmula 1 (de manera que los anillos tengan un solo átomo en común) . Los sistemas de anillos J-l al J-8 que se representan en la Exhibición 4 son ejemplos de anillos espirocíclicos .
Como se usa en la presente descripción se debe aplicar las siguientes definiciones, a menos que se indique de otra manera. El término "opcionalmente sustituido" se usa indistintamente con la frase "sustituido o no sustituido" o con el término " (no) sustituido" . A menos que se indique de otra manera, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo y cada sustitución es independiente de la otra.
En el contexto de la presente invención, cuando una instancia de R2 y R3 comprende un fenilo o un anillo heterocíclico de 6 miembros, las posiciones orto-, meta- y para- de cada anillo se relacionan con la conexión del anillo al resto de la Fórmula 1. Además, cuando una instancia de R2 y/o R3 comprende un fenilo o un anillo heterocíclico de 6 miembros unido a través del conector CH2 (es decir, X y/o Y es CH2) al resto de la Fórmula 1, las posiciones orto-, meta- y para- de cada anillo se relacionan con la conexión del anillo al conector CH2.
Tal como se mencionó anteriormente, cada R2 y R3 es, entre otros, un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros que contiene miembros del anillo seleccionados de átomos de carbono y hasta 4 heteroátomos seleccionados independientemente de hasta 2 átomos de oxígeno, hasta 2 átomos de azufre y hasta 3 átomos de nitrógeno, en donde hasta 3 miembros del anillo de átomos de carbono se seleccionan independientemente de C(=0) y C(=S) y los miembros del anillo de átomos de azufre se seleccionan independientemente de S (=0) p (=NR7) q, cada anillo heterocíclico es opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de cualquier sustituyente definido en la Breve descripción de la invención para R2 y R3 (es decir, el anillo heterocíclico R2 es opcionalmente sustituido con R5 en los miembros del anillo de átomos de carbono y R5a en los miembros del anillo de átomos de nitrógeno; y el anillo heterocíclico R3 es opcionalmente sustituido con R6 en los miembros del anillo de átomos de carbono y R6a en los miembros del anillo de átomos de nitrógeno) . Dado que los sustituyentes son opcionales, puede haber presente de 0 a 5 sustituyentes, limitados únicamente por el número de puntos de unión disponibles. En esta definición los miembros del anillo heterocíclico se seleccionan de hasta 2 átomos de oxígeno, hasta 2 átomos de azufre y hasta 3 átomos de nitrógeno son opcionales, siempre que por lo menos un miembro del anillo no sea carbono (por ejemplo, N, O o S) . La definición de S (=0) p (=NR7) q permite que los hasta 2 miembros de azufre del anillo sean porciones de azufre oxidado (por ejemplo, S(=0) o S(=0)2) o átomos no oxidados de azufre (es decir, cuando p y q son cero) . Los miembros del anillo de átomos de nitrógeno se pueden oxidar como N-óxidos, debido a que los compuestos relacionados con la Fórmula 1 incluyen, además, derivados del N-óxido. Los hasta 3 miembros de carbono del anillo de átomos seleccionados de C(=0) y C(=S) se encuentran adicionalmente a los hasta 4 heteroátomos seleccionados de hasta 2 átomos de oxígeno, hasta 2 átomos de azufre y hasta 3 átomos de nitrógeno.
Además, como se mencionó anteriormente, cuando R2 y/o R3 es un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros, ese anillo puede ser saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado. Los ejemplos de un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros completamente insaturado incluyen los anillos U-2 al U-30 que se ilustran en la exhibición 1. En la exhibición 1 la variable Rv es independientemente seleccionada del grupo de sustituyentes tal como se definió en la Breve descripción de la invención para R2 y R3 (es decir, el anillo heterocíclico R2 es opcionalmente sustituido con R5 en los miembros del anillo de átomos de carbono y R5a en los miembros del anillo de átomos de nitrógeno; y el anillo heterocíclico R3 es opcionalmente sustituido con R6 en los miembros del anillo de átomos de carbono y R6a en los miembros del anillo de átomos de nitrógeno) y r es un entero de 0 a 5, limitado por el número de posiciones disponibles en cada anillo representado. Note que cuando el punto de unión entre (Rv)r y el anillo representado se ilustra como flotante, (Rv) r se puede unir a cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible del anillo representado. Además, cuando el punto de unión entre el anillo representado y la Fórmula 1 se ilustra como flotante, el anillo representado se puede unir al resto de la Fórmula 1 mediante cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible del anillo representado mediante el reemplazo de un átomo de hidrógeno. Dado que U-2, U-4, U-15, U-16, U-19, U-20, U-21 y U-22 tienen únicamente una posición disponible para el sustituyente Rv, para estos anillos r se limita a los enteros 0 o 1 y si r es 0 significa que el anillo es no sustituido y un hidrógeno está presente en la posición indicada por (Rv)r- También se mencionó anteriormente que cada R2 y R3 es independientemente, entre otros, un anillo fenilo opcionalmente sustituido con hasta 5 sust ituyentes seleccionados independientemente del grupo de sust ituyentes , tal como se definió en la Breve descripción de la invención para R2 y R3. Un ejemplo de un anillo fenilo opcionalmente sustituido con hasta 5 sust ituyentes es el anillo que se ilustra como U-l en la exhibición 1, en donde Rv es independientemente seleccionado del grupo de sustituyentes , tal como se define en la Breve descripción de la invención para R2 y R3 (es decir, el anillo R2 se puede sustituir con R5 ; y el anillo R3 se puede sustituir con R6) y r es un entero de 0 a 5.
Aunque los grupos Rv se muestran en los anillos U-l al U-30, no es necesario que estén presentes ya que son sust ituyent es opcionales. Los átomos de nitrógeno que requieren sustitución para completar su valencia están sustituidos con H o Rv .
Los ejemplos de un anillo heterocí el ico de 3 a 6 miembros saturado o parcialmente insaturado incluyen los anillos G-l al G-44 que se ilustran en la Exhibición 2. En la Exhibición 2, la variable Rv es independientemente seleccionada del grupo de sus t i tuyente s como se definió en la Breve descripción de la invención para R2 y R3 (es decir, el anillo heterocíclico R2 es opcionalmente sustituido con R5 en los miembros del anillo de átomos de carbono y R5a en los miembros del anillo de átomos de nitrógeno; y el anillo heterocíclico R3 es opcionalmente sustituido con R6 en los miembros del anillo de átomos de carbono y R6a en los miembros del anillo de átomos de nitrógeno) y r es un entero de 0 a 5, limitado por el número de posiciones disponibles en cada anillo representado. Note que cuando el punto de unión entre (Rv)r Y el anillo representado se ilustra como flotante, (Rv)r se puede unir a cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible del anillo representado. Además, cuando el punto de unión entre el anillo representado y la Fórmula 1 se ilustra como flotante, el anillo representado se puede unir al resto de la Fórmula 1 mediante cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible del anillo representado por reemplazo de un átomo de hidrógeno.
Nótese que cuando R2 y/o R3 comprenden un anillo seleccionado de G-33, G-34, G-35 y G-41 al G-44, G2 es O, S o N. Nótese que cuando G2 es N, el átomo de nitrógeno puede completar su valencia por medio de sustitución con H o con los sust ituyentes correspondientes a Rv, tal como se definió en la Breve descripción de la invención para R2 y R3.
Exhibición 2 ?? G-39 G-40 Tal como se mencionó en la Breve descripción de la invención, cuando un par de sustituyentes R4 se une a átomos de anillos adyacentes en el anillo fenilo de la Fórmula 1 o cuando un par de sustituyentes seleccionados de sustituyentes R5 y R5a se une a átomos de anillos adyacentes en el anillo R2 de la Fórmula 1 o un par de sustituyentes seleccionados de sustituyentes R6 y R6a se une a átomos de anillos adyacentes en el anillo R3 de la Fórmula 1, aparte de la posibilidad de ser sustituyentes separados, también se pueden conectar para formar un anillo fusionado con los anillos correspondientes a los cuales se unen. El anillo fusionado puede ser un anillo de 5 a 7 miembros que incluye como miembros los dos átomos compartidos con el anillo al cual se unen los sustituyentes. Los otros 3 a 5 miembros del anillo fusionado los proporciona el par de sustituyentes R4, el par de sustituyentes seleccionados de los sustituyentes R5 y R5a o el par de sustituyentes seleccionados de los sustituyentes R6 y R6a tomados juntos. Estos otros miembros del anillo pueden incluir hasta 5 átomos de carbono (como lo permita el tamaño del anillo) y, opcionalmente , hasta 4 heteroátomos seleccionados independientemente de hasta 2 átomos de oxígeno, hasta 2 átomos de azufre y hasta 3 átomos de nitrógeno. El anillo fusionado es opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes tal como se mencionó en la Breve descripción de la invención. La Exhibición 3 proporciona, como ejemplos ilustrativos, anillos formados por un par de sustituyentes R4 , R5, R5a, R6 o RSa adyacentes tomados juntos. Dado que estos anillos están fusionados con un anillo de la Fórmula 1 se muestra una porción del anillo de la Fórmula 1 y las líneas punteadas representan los enlaces del anillo de la Fórmula 1. En ciertos casos, tal como se ilustra en T-3, T-5, T-8, T-ll, T-14 y T-16, la configuración de los enlaces simples y dobles entre los miembros del anillo del anillo fusionado puede afectar las posibles configuraciones de los enlaces simples y dobles (de conformidad con la teoría del enlace de valencia) en el anillo al cual se fusiona en la Fórmula 1, pero cada uno de los átomos miembros del anillo conserva los orbitales hibridizados sp2 (es decir, tiene la capacidad de participar en el enlace-n) . Los anillos representados se pueden fusionar a cualquier par de átomos adyacentes de un anillo de la Fórmula 1 y, además, se pueden fusionar en cualquiera de las dos posibles orientaciones. Los sustituyentes opcionales (Rv)r se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, alquilo de Ci-C2 y alcoxi de Ci-C2 en los miembros del anillo de átomos de carbono y del grupo que consiste de ciano, alquilo de Ci-C2 y alcoxi de Ci-C2 en los miembros del anillo de átomos de nitrógeno. Para estos anillos T, r es un entero de 0 a 3 , limitado por el número de posiciones disponibles en cada anillo representado. Cuando el punto de unión entre (Rv)r y el anillo representado se ilustra como flotante, Rv se puede unir a cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible del anillo representado. Una persona con experiencia en la técnica sabe que mientras r sea nominalmente un entero de 0 a 3, algunos de los anillos que se muestran en la exhibición 3 tienen menos de 3 posiciones disponibles y para esos anillos se limita al número de posiciones disponibles. Cuando "r" es 0 significa que el anillo es no sustituido y que los átomos de hidrógeno están presentes en todas las posiciones disponibles. Si r es 0 y (Rv) r se muestra unido a un átomo en particular, entonces el hidrógeno se une a ese átomo. Los átomos de nitrógeno que requieren sustitución para completar su valencia están sustituidos con H o Rv . Además, una persona con experiencia en la técnica sabe que algunos de los anillos que se muestran en la Exhibición 3 pueden formar tautómeros y el tautómero en particular representado es representativo de todos los posibles tautómeros.
Exhibición 3 T-l T-2 T-3 T-4 T-5 T-6 T-7 T-8 T-17 T-18 T-19 T-20 T-41 ?-42 ?-43 ?-44 Tal como se mencionó en la Breve descripción de la invención, un par de sus t i tuyentes R5 o R6 , aparte de la posibilidad de sust i tuyentes separados, también se pueden tomar junto con el átomo del anillo al cual se unen para formar un anillo es irocxclico de 5 a 7 miembros. El anillo e sp i roe í c 1 i co incluye como un miembro del anillo el átomo compartido con el anillo al se unen los sus t i t uyent e s . Los otros 4 a 6 miembros del anillo del anillo espirocícl ico los proporcionan el par de sust i tuyentes R5 o el par de susti tuyentes R6 tomados juntos. La Exhibición 4 proporciona, como ejemplos ilustrativos, anillos formados por un par de sus t i tuyentes R5 o R6 tomados juntos. Las líneas punteadas representan enlaces en el anillo al cual se une el anillo espirocxclico. Cuando el punto de unión entre (Rv)r y el anillo representado se ilustra como flotante, Rv se puede unir a cualquier átomo de carbono disponible del anillo representado. Los sust i tuyentes opcionales (Rv)r se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, alquilo de Ci-C2 y alcoxi de ?!-02- Cuando "r" es 0 significa que el anillo es no sustituido y que los átomos de hidrógeno están presentes en todas las posiciones disponibles.
Exhibición 4 J-l J-2 J-3 J-4 J-5 J-6 J-7 J-8 En la técnica se conoce una amplia variedad de métodos de síntesis para facilitar la preparación de anillos y sistemas de anillos heterocíclicos ; para revisiones más extensas, véase la colección de ocho volúmenes de Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky y C. W. Rees, editores en jefe, Pergamon Press, Oxford, 1984 y la serie de doce volúmenes de Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky, C. W. Rees y E. F. V. Scriven, editores en jefe, Pergamon Press, Oxford, 1996.
Los compuestos de la presente invención pueden estar en la forma de uno o más estereoisómeros . Los diversos estereoisómeros incluyen isómeros enantiómeros , diastereómeros , atropisómeros y geométricos. Una persona con experiencia en la técnica comprenderá que un estereoisómero puede ser más activo o puede exhibir efectos beneficiosos cuando está enriquecido con respecto al (a los) otro(s) estereoisómero (s) o cuando está separado del (de los) otro(s) estereoisómero (s) . Además, el experimentado en la técnica sabrá cómo separar, enriquecer o preparar selectivamente tales estereoisómeros . Los compuestos de la presente invención pueden estar presentes como una mezcla de estereoisómeros, como estereoisómeros individuales o como una forma ópticamente ,activa .
Una persona, con experiencia en la técnica comprenderá que no todos los heterociclos que contienen nitrógeno pueden formar N-óxidos, ya que el nitrógeno requiere un par aislado disponible para oxidación con el óxido; Una persona con experiencia en la técnica reconocerá esos heterociclos que contienen nitrógeno que pueden formar N-óxidos. Una persona con experiencia en la técnica también reconocerá que las aminas terciarias pueden formar iV-óxidos. Los métodos de síntesis para la preparación de N-óxidos de heterociclos y aminas terciarias son muy conocidos para una persona con experiencia en la técnica e incluyen la oxidación de heterociclos y aminas terciarias con peroxiácidos, tales como ácido peracético y ácido m- cloroperbenzoico (AMCPB) , peróxido de hidrógeno, hidroperóxidos de alquilo, tales como hidroperóxido de t- butilo, perborato de sodio y dioxiranos tales como dimetildioxirano . Estos métodos para la preparación de N-óxidos se han descrito y analizado ampliamente en la literatura, véase, por ejemplo: T. L. Gilchrist en Comprehensiva Organic Synthesis, vol . 7 , págs . 748-750, S. V. Ley, Ed. , Pergamon Press; M. Tisler y B. Stanovnik en Comprehensiva Heterocyclic Chemistry, vol. 3, págs. 18-20, A. J. Boulton y A. McKillop, Eds . , Pergamon Press; M. R. Grimmett y B. R. T. Keene en Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 43, págs. 149-161, A. R. Katritzky, Ed., Academic Press; M. Tisler y B. Stanovnik en Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 9, págs. 285-291, A. R. Katritzky y A. J. Boulton, Eds., Academic Press; y G. W. H. Cheeseman y E. ILV5 de S. G. erstiuk en Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 22, págs. 390-392, A. R. Katritzky y A. J. Boulton, Eds., Academic Press.
Las personas con experiencia en la técnica reconocen que dado que en el medio ambiente y en condiciones fisiológicas las sales de los compuestos químicos están en equilibrio con sus correspondientes formas que no son sales, las sales comparten la utilidad biológica de las formas que no son sales. Por lo tanto, una amplia variedad de sales de los compuestos de la Fórmula 1 son útiles para controlar las enfermedades de plantas causadas por patógenos fúngicos de las plantas (es decir, adecuadas para usos agrícolas) . Las sales de los compuestos de la Fórmula 1 incluyen sales de adición ácida con ácidos inorgánicos u orgánicos, tales como el ácido bromhídrico, clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, acético, butírico, fumárico, láctico, maleico, malónico, oxálico, propiónico, salicílico, tartárico, 4-toluenosulfónico o valérico. En consecuencia, la presente invención comprende compuestos seleccionados de los compuestos de la Fórmula 1, N-óxidos y sales de estos adecuadas para la agricultura.
Los compuestos seleccionados de la Fórmula 1, estereoisómeros , iV-óxidos y sales de estos, se presentan, típicamente, en más de una forma y, de este modo, la Fórmula 1 incluye todas las formas cristalinas y no cristalinas de los compuestos que la Fórmula 1 representa. Las formas no cristalinas incluyen modalidades sólidas, tales como ceras y gomas, así como modalidades líquidas, tales como soluciones y fusiones. Las formas cristalinas incluyen modalidades que representan esencialmente un tipo de cristal único y modalidades que representan una mezcla de polimorfos (es decir, distintos tipos cristalinos) . El término "polimorfo" se refiere a una forma cristalina particular de un compuesto químico que se puede cristalizar en distintas formas cristalinas, estas formas tienen distintas configuraciones y/o estructuras moleculares de las moléculas en la red cristalina. Aunque los polimorfos pueden tener la misma composición química, también pueden diferir en la composición debido a la presencia o ausencia de agua cocristalizada u otras moléculas, las cuales pueden estar débil o fuertemente unidas en la red. Los polimorfos pueden diferir en tales propiedades químicas, físicas y biológicas como la forma del cristal, densidad, dureza, color, estabilidad química, punto de fusión, higroscopicidad, suspensibilidad, velocidad de ^disolución y disponibilidad biológica. Una persona con experiencia en la técnica comprenderá que un polimorfo de un compuesto representado por la Fórmula 1 no puede mostrar efectos positivos (por ejemplo, conveniencia para la preparación de formulaciones útiles, rendimiento biológico mejorado) con relación a otro polimorfo o una mezcla de polimorfos del mismo compuesto representado por la Fórmula 1. La preparación y aislamiento de un polimorfo en particular de un compuesto representado por la Fórmula 1 se pueden obtener mediante métodos conocidos para aquellos con experiencia en la técnica que incluyen, por ejemplo, la cristalización con el uso de solventes y temperaturas seleccionadas.
Las modalidades de la presente invención, tal como se describe en la Breve descripción de la invención, incluyen las que se describen a continuación. En las siguientes modalidades la Fórmula 1 incluye iV-óxidos y sales de estos y la referencia a "un compuesto de la Fórmula 1" incluye las definiciones de sustituyentes especificados en la Breve descripción de la invención a menos que se definan adicionalmente en las modalidades.
Modalidad 1. Un compuesto de conformidad con la Fórmula 1, en donde 1 es halógeno, ciano, alquilo de Ci-C4, alquenilo de C2-C4, haloalquilo de Ci-C4, alcoxi de Ci-C3, haloalcoxi Ci-C3 o alquiltio de Ci-C3.
Modalidad 2. Un compuesto de conformidad con la modalidad 1, en donde R1 es halógeno, ciano, alquilo de Ci-C2 o alcoxi de Ci-C2.
Modalidad 3. Un compuesto de conformidad con la modalidad 2, en donde R1 es cloro, metilo o metoxi .
Modalidad 4. Un compuesto de conformidad con la modalidad 3, en donde R1 es metilo.
Modalidad 5. Un compuesto de conformidad con la Fórmula 1 o cualquiera de las modalidades 1 a 4, en donde X es un enlace directo.
Modalidad 6. Un compuesto de conformidad con la Fórmula 1 o cualquiera de las modalidades 1 a 5, en donde Y es un enlace directo.
Modalidad 7. Un compuesto de conformidad con la Fórmula 1 o cualquiera de las modalidades 1 a 6, en donde cada X y Y es un enlace directo.
Modalidad 8. Un compuesto de conformidad con la Fórmula 1 o cualquiera de las modalidades 1 a 7, en donde R2 es un anillo fenilo opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R5; o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene miembros del anillo seleccionados de átomos de carbono y hasta 4 heteroátomos seleccionados independientemente de hasta 2 átomos de oxígeno, hasta 2 átomos de azufre y hasta 3 átomos de nitrógeno, en donde hasta 3 miembros del anillo de átomos de carbono se seleccionan independientemente de C(=0) y C(=S) y los miembros del anillo de átomos de azufre se seleccionan independientemente de S (=0) p (=NR7) q, el anillo heterocíclico es opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R5 en los miembros del anillo de átomos de carbono y de R5a en los miembros del anillo de átomos de nitrógeno.
Modalidad 9. Un compuesto de conformidad con la modalidad 8, en donde R2 es un anillo fenilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R5; o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene miembros del anillo seleccionados de átomos de carbono y hasta 4 heteroátomos seleccionados independientemente de hasta 2 átomos de oxígeno, hasta 2 átomos de azufre y hasta 3 átomos de nitrógeno, en donde hasta 3 miembros del anillo de átomos de carbono se seleccionan independientemente de C(=0) y C(=S) y los miembros del anillo de átomos de azufre se seleccionan independientemente de S (=0) p (=NR7) q, el anillo heterocíclico es opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R5 en los miembros del anillo de átomos de carbono y de R5a en los miembros del anillo de átomos de nitrógeno.
Modalidad 10. Un compuesto de conformidad con la modalidad 9, en donde R2 es un anillo fenilo o piridinilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R5.
Modalidad 11. Un compuesto de conformidad con la modalidad 10, en donde R2 es un anillo piridinilo unido a la Fórmula 1 en la posición 3 del anillo piridinilo y opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R5.
Modalidad 12. Un compuesto de conformidad con la modalidad 10, en donde R2 es un anillo fenilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R5.
Modalidad 13. Un compuesto de conformidad con la modalidad 12, en . donde R2 es un anillo fenilo opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R5.
Modalidad 14. Un compuesto de conformidad con la Fórmula 1 o cualquiera de las modalidades 1 a 13 , en donde R3 es un anillo fenilo opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R6; o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene miembros del anillo seleccionados de átomos de carbono y hasta 4 heteroátomos seleccionados de hasta 2 átomos de oxígeno, hasta 2 átomos de azufre y hasta 3 átomos de nitrógeno, en donde hasta 3 miembros del anillo de átomos de carbono se seleccionan independientemente de C(=0) y C(=S) y los miembros del anillo de átomos de azufre se seleccionan independientemente de S (=0) p (=NR7) q, el anillo heterocíclico es opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R6 en los miembros del anillo de átomos de carbono y de R6a en los miembros del anillo de átomos de nitrógeno.
Modalidad 15. Un compuesto de conformidad con la modalidad 14, en donde R3 es un anillo fenilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R6; o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene miembros del anillo seleccionados de átomos de carbono y hasta 4 heteroátomos seleccionados de hasta 2 átomos de oxígeno, hasta 2 átomos de azufre y hasta 3 átomos de nitrógeno, en donde hasta 3 miembros del anillo de átomos de carbono se seleccionan independientemente de C(=0) y C(=S) y los miembros del anillo de átomos de azufre se seleccionan independientemente de S (=0) p (=NR7) q, el anillo heterocíclico es opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R6 en- los miembros del anillo de átomos de carbono y de R6a en los miembros del anillo de átomos de nitrógeno.
Modalidad 16. Un compuesto de conformidad con la modalidad 15, en donde R3 es un anillo fenilo o piridinilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sust ituyentes seleccionados independientemente de R6.
Modalidad 17. Un compuesto de conformidad con la modalidad 16, en donde R3 es un anillo piridinilo unido a la Fórmula 1 en la posición 3 del anillo piridinilo y opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R5.
Modalidad 18. Un compuesto de conformidad con la modalidad 16, en donde R3 es un anillo fenilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R6.
Modalidad 19. Un compuesto de conformidad con la modalidad 18, en donde R3 es un anillo fenilo opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R6.
Modalidad 20. Un compuesto de conformidad con la Fórmula 1 o cualquiera de las modalidades 1 a 19, en donde cuando R2 y R3 son cada uno independientemente un anillo fenilo o piridinilo opcionalmente sustituido, entonces el anillo R2 se sustituye con 1 a 3 sustituyentes y el anillo R3 se sustituye con 0 a 2 sustituyentes.
Modalidad 21. Un compuesto de conformidad con la modalidad 20, en donde cuando R2 y R3 son cada uno un anillo fenilo opcionalmente sustituido, entonces el anillo R2 se sustituye con 2 o 3 sust ituyentes y el anillo R3 se sustituye con 0 a 2 sustituyentes .
Modalidad 22. Un compuesto de conformidad con la Fórmula 1 o cualquiera de las modalidades 1 a 21, en donde cuando R2 y R3 son cada uno un anillo fenilo opcionalmente sustituido, entonces el anillo R2 se sustituye con por lo menos un sustituyente en una posición meta- y el anillo R3 se sustituye con por lo menos un sustituyente en una posición orto- o para- .
Modalidad 23. Un compuesto de conformidad con la modalidad 22, en donde cuando R2 y R3 son cada uno un anillo fenilo opcionalmente sustituido, entonces el anillo R2 se sustituye con por lo menos dos sustituyentes en las posiciones meta- y el anillo R3 se sustituye con por lo menos un sustituyente en una posición orto- o para-..
Modalidad 24. Un compuesto de conformidad con la Fórmula 1 o cualquiera de las modalidades 1 a 23, en donde cada R4, R5 y R6 es independientemente halógeno, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, haloalquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, haloalcoxi de Ci-C6, alquiltio de Ci-C6, haloalquiltio de Ci-C6 o -Z-V-W.
Modalidad 25. Un compuesto de conformidad con la modalidad 24, en donde cada R4, R5 y R6 es independientemente halógeno, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, haloalquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6 o -Z-V- .
Modalidad 26. Un compuesto de conformidad con la modalidad 25, en donde cada R4, R5 y R6 es independientemente halógeno, alquilo de Ci-C3, alquenilo de C2-C3, haloalquilo de Ci-C3 o alcoxi de Ci-C3.
Modalidad 27. Un compuesto de conformidad con la modalidad 26, en donde cada R4, R5 y R6 es independientemente halógeno, alquilo de Ci-C3 o alcoxi de Modalidad 28. Un compuesto de conformidad con la modalidad 27, en donde cada R4, R5 y R6 es independientemente halógeno, metilo o metoxi .
Modalidad 29. Un compuesto de conformidad con la modalidad 28, en donde cada R4, R5 y R6 es independientemente Cl, F, metilo o metoxi.
Modalidad 30. Un compuesto de conformidad con la modalidad 29, en donde cada R4 y R5 es independientemente Cl, F o metoxi.
Modalidad 31. Un compuesto de conformidad con la modalidad 30, en donde cada R5 es metoxi.
Modalidad 32. Un compuesto de conformidad con la Fórmula 1 o cualquiera de las modalidades 1 a 25, en donde cada Z es independientemente 0 o NR8.
Modalidad 33. Un compuesto de conformidad con la modalidad 32, en donde cada Z es independientemente 0 o NH.
Modalidad 34. Un compuesto de conformidad con la modalidad 33, en donde cada Z es O.
Modalidad 35. Un compuesto de conformidad con la Fórmula 1 o cualquiera de las modalidades 1 a 25 o de las modalidades 32 a 34, en donde cada V es alquileno de C2-C .
Modalidad 36. Un compuesto de conformidad con la Fórmula 1 o cualquiera de las modalidades 1 a 25 o de las modalidades 32 a 35, en donde cada W es independientemente NR9aR9b o OR10.
Modalidad 37. Un compuesto de conformidad con la Fórmula 1 o cualquiera de las modalidades 1 a 25 o de las modalidades 32 a 36, en donde cada R9a y R9b es independientemente H, alquilo de Ci-C6 o haloalquilo de Ci-C6.
Modalidad 38. Un compuesto de conformidad con la modalidad 37, en donde cada R9a y R9b es independientemente H, alquilo de Ci-C2 o haloalquilo de Ci-C2.
Modalidad 39. Un compuesto de conformidad con la modalidad 38, en donde cada R9a y R9b es independientemente H o metilo.
Modalidad 40. Un compuesto de conformidad con la Fórmula 1 o cualquiera de las modalidades 1 a 25 o de las modalidades 34 a 39, en donde cada R10 es independientemente H, alquilo de Ci-C6 o haloalquilo de C!-C6.
Modalidad 41. Un compuesto de conformidad con la modalidad 40, en donde cada R10 es metilo.
Modalidad 42. Un compuesto de conformidad con la Fórmula 1 o cualquiera de las modalidades 1 a 41, en donde m es 0 , 1 , 2 o 3.
Modalidad 43. Un compuesto de conformidad con la Fórmula 1 o cualquiera de las modalidades 1 a 42, en donde m es 3.
Modalidad 44. Un compuesto de conformidad con la Fórmula 1 o cualquiera de las modalidades 1 a 43, en donde m es 3 y los sustituyentes R4 se encuentran en las posiciones para- y orto- .
Modalidad 45. Un compuesto de conformidad con la Fórmula 1 o cualquiera de las modalidades 1 a 44, en donde cada R5a y R6a es independientemente alquilo de Ci-C3 o haloalquilo de C!-C3.
Modalidad 46. Un compuesto de conformidad con la modalidad 45, en donde cada R5a y R6a es metilo.
Las modalidades de la presente invención, que incluyen las modalidades 1-46 mencionadas anteriormente, así como cualquier otra modalidad descrita en la presente invención, se pueden combinar de cualquier manera y las descripciones de variables en las modalidades corresponden no únicamente a los compuestos de la Fórmula 1 sino también a los compuestos de partida y compuestos intermedios útiles para preparar los compuestos de la Fórmula 1. Además, algunas modalidades de la presente invención, que incluyen las modalidades 1-46 mencionadas anteriormente, así como cualquier otra modalidad descrita en la presente invención y cualquier combinación de éstas, corresponden a las composiciones y métodos de la presente invención.
Las combinaciones de las modalidades 1-46 se ilustran mediante lo siguiente: Modalidad Al. Un compuesto de conformidad con la Fórmula 1, en donde R1 es halógeno, ciano, alquilo de Ci-C4, alquenilo de C2-C4, haloalquilo de Ci-C4, alcoxi de Ci-C3, haloalcoxi de C!-C3 o alquiltio de Ci-C3; R2 es un anillo fenilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R5; o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene miembros del anillo seleccionados de átomos de carbono y hasta 4 heteroátomos seleccionados independientemente de hasta 2 átomos de oxígeno, hasta 2 átomos de azufre y hasta 3 átomos de nitrógeno, en donde hasta 3 miembros del anillo de átomos de carbono se seleccionan independientemente de C(=0) y C(=S) y los miembros del anillo de átomos de azufre se seleccionan independientemente de S (=0) p (=NR7) q, el anillo heterocíclico es opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R5 en los miembros del anillo de átomos de carbono y de R5a en los miembros del anillo de átomos de nitrógeno; R3 es un anillo fenilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R6; o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene miembros del anillo seleccionados de átomos de carbono y hasta 4 heteroátomos seleccionados independientemente de hasta 2 átomos de oxígeno, hasta 2 átomos de azufre y hasta 3 átomos de nitrógeno, en donde hasta 3 miembros del anillo de átomos de carbono se seleccionan independientemente de C(=0) y C(=S) y los miembros del anillo de átomos de azufre se seleccionan independientemente de S (=0) p (=NR7) q, el anillo heterocíclico es opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R6 en los miembros del anillo de átomos de carbono y de R6a en los miembros del anillo de átomos de nitrógeno; cada R4, R5 y R6 es independientemente halógeno, ciano, alquilo de Cx-Cs, alquenilo de C2-C6, haloalquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, haloalcoxi de Ci-C5, alquiltio de Ci-C6, haloalquiltio de Ci-C6 o -Z-V-W; cada R5a y R6a es independientemente alquilo de Ci-C3 o haloalquilo de Ci-C3; y m es 0 , 1 , 2 o 3.
Modalidad A2. Un compuesto de conformidad con la modalidad Al, en donde R1 es halógeno, ciano, alquilo de Ci-C2 o alcoxi de Ci- C2; R2 es un anillo fenilo o piridinilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R5; R3 es un anillo fenilo o piridinilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R6 ; cada R4, R5 y R6 es independientemente halógeno, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, haloalquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6 o -Z-V-W; cada X y Y es un enlace directo; cada Z es independientemente O o NH; cada V es alquileno de C2-C4; cada W es independientemente NR9aR9b o OR10; cada R9a y R9b es independientemente H, alquilo de Ci-C2 o haloalquilo de Ci-C2; y cada R10 es metilo.
Modalidad A3. Un compuesto de conformidad con la modalidad A2, en donde ^ R1 es cloro, metilo o metoxi; R2 es un anillo fenilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R5 ; R3 es un anillo fenilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R6; cada R4 , R5 y R6 es independientemente halógeno, alquilo de C1-C3, alquenilo de C2-C3í haloalquilo de Ci-C3 o alcoxi de Ci-C3; y el anillo R2 se sustituye con por lo menos un sustituyente en una posición meta- y el anillo R3 se sustituye con por lo menos un sustituyente una posición orto- o para- .
Modalidad A4. Un compuesto de conformidad con la modalidad A3 , en donde cada R4, R5 y R6 es independientemente halógeno, alquilo de C!-C3 o alcoxi de Ci-C3.
Modalidad A5. Un compuesto de conformidad con la modalidad A4 , en donde cada R4 y R5 es independientemente Cl, F o metoxi; y el anillo R2 se sustituye con por lo menos dos sustituyentes en las posiciones meta- y el anillo R3 se sustituye con por lo menos un sustituyente en una posición orto- o para- .
Las modalidades específicas incluyen compuestos de Fórmula 1 seleccionados del grupo que consiste de: 4- (3 , 5 -dimetoxifenil ) -3- (2-fluorofenil) -6-metil-5- (2,4, 6 -trifluorofenil ) piridazina; 4- (2 , 6-difluoro-4 -metoxifenil) -5- (3 , 5 -dimetoxifenil ) 6- ( 2 - fluorofenil ) -3 -metilpiridazina; 4- (2 -cloro- 3 , 5 -dimetoxifenil ) -3- (2 -fluorofenil) -6-metil-5- (2,4, 6 -trifluorofenil ) iridazina ; 4- (3 , 5 -dimetoxifenil) -3- (2 - fluorofenil ) -6-metoxi-5- (2,4, 6-trifluorofenil) piridazina; 4- (3 , 5 -dimetoxifenil) -3- (2 -fluorofenil) -5- (4-fluorofenil ) -6 -metilpiridazina ; 4- (3 , 5 -dimetoxifenil ) -5- (4 -metoxifenil ) -6-metil-3-fenilpiridazina; 3- (2 , 4 -difluorofenil ) -4- (3 , 5 -dimetoxifenil ) -5- (4-metoxifenil ) -6 -metilpiridazina ; 4- (2 , 4 -difluorofenil) -5- (3 , 5 -dimetoxifenil) -6- (2-fluorofen l ) - 3 -metilpiridazina ; 3 -cloro-4 - (2 , 4 -difluorofenil ) -5 - (3 , 5 -dimetoxifenil ) - (2-fluorofenil) piridazina; 3- (2-fluorofenil) -4- ( 3 - fluorofenil ) -6-metil-5- (2,4,6 trifluorofenil ) piridazina; 3- [4- [5- (3, 5-dimetoxifenil) -6- (2-fluorofenil) -3-metil-piridazinil] -3 , 5-difluorofenoxi] -N-metil-l-propanamina; 4- (3 , 5-dimetoxifenil) -6-metil-3-fenil-5- (2,4,6-trifluorofenil ) piridazina ; 4- (2-cloro-3, 5 -dimetoxifenil ) -6-metil-3 -fenil-5- (2,4, 6-trifluorofenil) iridazina; 5- (2 , 6 -difluoro- -metoxifenil) -4- (3 , 5-dimetoxifenil) 6-metil-3-fenilpiridazina; y 4- (3 , 5-dimetoxifenil) -3- (2 - fluorofenil ) -5- (4-metoxifenil) -6-metilpiridazina.
Las modalidades de la presente invención incluyen, además : Modalidad Bl . Un compuesto de conformidad con la Fórmula 1, en donde R1 es halógeno, ciano, alquilo de Ci-C4, alquenilo de C2-C4, haloalquilo de Ci-C4, alcoxi de Ci-C3, haloalcoxi de Ci-C3 o alquiltio de Cx-C3.
Modalidad B2. Un compuesto de conformidad con la modalidad Bl, en donde R1 es halógeno, ciano o alquilo de Ci-C2.
Modalidad B3. Un compuesto de conformidad con la modalidad B2, en donde R1 es cloro o metilo.
Modalidad B4. Un compuesto de conformidad con la Fórmula 1 o cualquiera de las modalidades Bl a B3 , en donde X es un enlace directo.
Modalidad B5. Un compuesto de conformidad con la Fórmula 1 o cualquiera de las modalidades Bl a B4 , en donde Y es un enlace directo.
Modalidad B6. Un compuesto de conformidad con la Fórmula 1 o cualquiera de las modalidades Bl a B5 , en donde R2 es un anillo fenilo opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R5; o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene miembros del anillo seleccionados de átomos de carbono y hasta 4 heteroátomos seleccionados de hasta 2 átomos de oxígeno, hasta 2 átomos de azufre y hasta 3 átomos de nitrógeno, en donde hasta 3 miembros del anillo de átomos de carbono se seleccionan independientemente de C(=0) y C(=S) y los miembros del anillo de átomos de azufre se seleccionan independientemente de S (=0) p (=NR7) q, el anillo heterocíclico es opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados de R5 en los miembros del anillo de átomos de carbono y de R5a en los miembros del anillo de átomos de nitrógeno.
Modalidad B7. Un compuesto de conformidad con la modalidad B6, en donde R2 es un anillo fenilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R5; o un anillo heterocíclico de.5 o 6 miembros que contiene miembros del anillo seleccionados de átomos de carbono y hasta 4 heteroátomos seleccionados de hasta 2 átomos de oxígeno, hasta 2 átomos de azufre y hasta 3 átomos de nitrógeno, en donde hasta 3 miembros del anillo de átomos de carbono se seleccionan independientemente de C(=0) y C(=S) y los miembros del anillo de átomos de azufre se seleccionan independientemente de S (=0) p (=NR7) q, el anillo heterocíclico es opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de R5 en los miembros del anillo de átomos de carbono y de R5a en los miembros del anillo de átomos de nitrógeno.
Modalidad B8. Un compuesto de conformidad con la modalidad B7, en donde R2 es un anillo Eenilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R5.
Modalidad B9. Un compuesto de conformidad con la modalidad B8, en donde los sustituyentes R5 se encuentran en las posiciones 2, 3 y/o 5.
Modalidad B10. Un compuesto de conformidad con la modalidad B9, en donde R2 es un anillo fenilo sustituido con 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R5.
Modalidad Bll. Un compuesto de conformidad con la modalidad B8 o B9, en donde R2 es un anillo fenilo opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R5.
Modalidad B12. Un compuesto de conformidad con la modalidad Bll, en donde los sustituyentes R5 se encuentran en las posiciones 3 y/o 5 o en las posiciones 2 y/o 5.
Modalidad B13. Un compuesto de conformidad con la modalidad B12, en donde los sustituyentes R5 se encuentran en las posiciones 3 y/o 5.
Modalidad B14. Un compuesto de conformidad con la modalidad B12, en donde los sustituyentes R5 se encuentran en las posiciones 2 y/o 5.
Modalidad B15. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las modalidades Bll a B14, en donde R2 es un anillo fenilo sustituido con 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R5.
Modalidad B16. Un compuesto de conformidad con la Fórmula 1 o cualquiera de las modalidades Bl a B15, en donde R3 es un anillo fenilo opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de Rs; o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene miembros del anillo seleccionados de átomos de carbono y hasta 4 heteroátomos seleccionados independientemente de hasta 2 átomos de oxígeno, hasta 2 átomos de azufre y hasta 3 átomos de nitrógeno, en donde hasta 3 miembros del anillo de átomos de carbono se seleccionan independientemente de C(=0) y C(=S) y los miembros del anillo de átomos de azufre se seleccionan independientemente de S (=0) p (=NR7) q, el anillo heterocíclico es opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R6 en los miembros del anillo de átomos de carbono y de R6a en los miembros del anillo de átomos de nitrógeno.
Modalidad B17. Un compuesto de conformidad con la modalidad B16, en donde R3 es un anillo fenilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R6; o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene miembros del anillo seleccionados de átomos de carbono y hasta 4 heteroátomos seleccionados independientemente de hasta 2 átomos de oxígeno, hasta 2 átomos de azufre y hasta 3' átomos de nitrógeno, en donde hasta 3 miembros del anillo de átomos de carbono se seleccionan independientemente de C(=0) y C(=S) y los miembros del anillo de átomos de azufre se seleccionan independientemente de S (=0) p (=NR7) q, el anillo heterocíclico es opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R6 en los miembros del anillo de átomos de carbono y de R6a en los miembros del anillo de átomos de nitrógeno.
Modalidad B18. Un compuesto de conformidad con la modalidad B17, en donde R3 es un anillo fenilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R6.
Modalidad B19. Un compuesto de conformidad con la Fórmula 1 o cualquiera de las modalidades Bl a B18, en donde cada R4, R5 y R6 es independientemente halógeno, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, haloalquilo de ? - e, alcoxi de C!-C6, haloalcoxi de Ci-C6, alquiltio de Ci-C6 o haloalquiltio de Cx-Ce.
Modalidad B20. Un compuesto de conformidad con la modalidad B19, en donde cada R4, R5 y R6 es independientemente halógeno, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, haloalquilo de Ci-C6 o alcoxi de Ci-C6.
Modalidad B21. Un compuesto de conformidad con la modalidad B20, en donde cada R4, R5 y R6 es independientemente halógeno, alquilo de Ci-C6 o alcoxi de Ci-Cg .
Modalidad B22. Un compuesto de conformidad con la modalidad B21, en donde cada R4 , R5 y R6 es independientemente halógeno, metilo o metoxi .
Modalidad B23. Un compuesto de conformidad con la modalidad B22, en donde cada R4 es independientemente halógeno .
Modalidad B24. Un compuesto de conformidad con la Fórmula 1 o cualquiera de las modalidades Bl a B23, en donde m es 3 y los sustituyentes R4 se encuentran en las posiciones 2, 4 y 6.
Modalidad B25. Un compuesto de conformidad con la Fórmula 1 o cualquiera de las modalidades Bl a B24, en donde cada R5 es independientemente halógeno o metoxi .
Modalidad B26. Un compuesto de conformidad con la modalidad B25, en donde cada R5 es metoxi.
Modalidad B27. Un compuesto de conformidad con la Fórmula 1 o cualquiera de las modalidades Bl a B26, en donde cada R5a y R6a es independientemente alquilo de Ci-C3 o haloalquilo de Ci-C3.
Modalidad B28. Un compuesto de conformidad con la modalidad B27, en donde cada R5a y R6a es independientemente alquilo de C1-C3.
Modalidad B29. Un compuesto de conformidad con la modalidad B28, en donde cada R5a y R6a es metilo.
Modalidad B30. Un compuesto de conformidad con la Fórmula 1 o cualquiera de las modalidades Bl a Bll y de las modalidades B14 a B18, en donde cuando un par de sustituyentes R4, un par de sustituyentes R5 o R5a o un par de sustituyentes R6 o RSa unidos a los átomos de anillos adyacentes se toman junto con los átomos a los cuales se unen para formar un anillo fusionado opcionalmente sustituido, el anillo fusionado tiene 5 o 6 miembros, contiene miembros del anillo seleccionados de átomos de carbono y es opcionalmente sustituido con hasta , 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de Ci-C2 y halógeno en el anillo de miembros de carbono y del grupo que consiste de alquilo de Ci-C2 en el anillo de miembros de nitrógeno .
Modalidad B31. Un compuesto de conformidad con la Fórmula 1 o cualquiera de las modalidades Bl a B30, en donde R7 es H o metilo.
Modalidad B32. Un compuesto de conformidad con la Fórmula 1 o cualquiera de las modalidades Bl a B30, en donde q es 0 en cada instancia de S (=0) p (=NR7) q.
Modalidad B33. Un compuesto de conformidad con la Fórmula 1 o cualquiera de las modalidades Bl a B32, en donde p es 0 en cada instancia de S (=0) p (=NR7) q.
Modalidad B34. Un compuesto de conformidad con la Fórmula 1 o cualquiera de las modalidades Bl a B30, en donde la suma de q y p es 0 en cada instancia de S (=0) p (=NR7) q.
Las combinaciones de las modalidades B1-B34 se ilustran mediante lo siguiente: Modalidad Cl . Un compuesto de conformidad con la Fórmula 1 o un N-óxido o sal de éste, en donde R1 es halógeno, ciano, alquilo de Ci-C4, alquenilo de C2-C4, haloalquilo de Ci-C4, alcoxi de C!-C3, haloalcoxi de Ci-C3 o alquiltio de Ci-C3; R2 es un anillo fenilo opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R5; o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene miembros del anillo seleccionados de átomos de carbono y hasta 4 heteroátomos seleccionados de hasta 2 átomos de oxígeno, hasta 2 átomos de azufre y hasta 3 átomos de nitrógeno, en donde hasta 3 miembros del anillo de átomos de carbono se seleccionan independientemente de C(=0) y C(=S) y los miembros del anillo de átomos de azufre se seleccionan independientemente de S (=0) p (=NR7) q, el anillo heterocíclico es opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados de R5 en los miembros del anillo de átomos de carbono y de R5a en los miembros del anillo de átomos de nitrógeno ; R3 es un anillo fenilo opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R6; o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene miembros del anillo seleccionados de átomos de carbono y hasta 4 heteroátomos seleccionados de hasta 2 átomos de oxígeno, hasta 2 átomos de azufre y hasta 3 átomos de nitrógeno, en donde hasta 3 miembros del anillo de átomos de carbono se seleccionan independientemente de C(=0) y C(=S) y los miembros del anillo de átomos de azufre se seleccionan independientemente de S (=0) p (=NR7) q, el anillo heterocíclico es opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados de R6 en los miembros del anillo de átomos de carbono y de R6a en los miembros del anillo de átomos de nitrógeno; cada R4, R5 y R6 es independientemente halógeno, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, haloalquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C3, haloalcoxi de C!-C6, alquiltio de Cx-C6 o haloalquiltio de Ci-C6; cada R5a y R6a es independientemente alquilo de Ci-C3 o haloalquilo de Ci-C3; y q es 0 en cada instancia de S (=0) p (=NR7) q.
Modalidad C2. Un compuesto de conformidad con la modalidad Cl, en donde R2 es un anillo fenilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R5; o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene miembros del anillo seleccionados de átomos de carbono y hasta 4 heteroátomos seleccionados de hasta 2 átomos de oxígeno, hasta 2 átomos de azufre y hasta 3 átomos de nitrógeno, en donde hasta 3 miembros del anillo de átomos de carbono se seleccionan independientemente de C(=0) y C(=S) y los miembros del anillo de átomos de azufre se seleccionan independientemente de S (=0) p (=NR7) q, el anillo heterocíclico es opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de R5 en los miembros del anillo de átomos de carbono y de R5a en los miembros del anillo de átomos de nitrógeno; R3 es un anillo fenilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R6; o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene miembros del anillo seleccionados de átomos de carbono y hasta 4 heteroátomos seleccionados de hasta 2 átomos de oxígeno, hasta 2 átomos de azufre y hasta 3 átomos de nitrógeno, en donde hasta 3 miembros del anillo de átomos de carbono se seleccionan independientemente de C(=0) y C(=S) y los miembros del anillo de átomos de azufre se seleccionan independientemente de S (=0) p (=NR7) q, el anillo heterocíclico es opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de R6 en los miembros del anillo de átomos de carbono y de R6a en los miembros del anillo de átomos de nitrógeno; cada R5a y R6a es independientemente alquilo de C!-C3; y p es 0 en cada instancia de S (=0) p (=NR7) q.
Modalidad C3. Un compuesto de conformidad con la modalidad C2 , en donde X es un enlace directo; Y es un enlace directo; R2 es un anillo fenilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R5; R3 es un anillo fenilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R6; y cada R4 , R5 y R6 es independientemente halógeno, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, haloalquilo de Ci-C6 o alcoxi de Ci-C6.
Modalidad C4. Un compuesto de conformidad con la modalidad C3 , en donde cada R4, R5 y R6 es independientemente halógeno, alquilo de C!-C6 o alcoxi de Ci-C6.
Modalidad C5. Un compuesto de conformidad con la modalidad C4 , en donde cada R4 es independientemente halógeno; y cada R5 es independientemente halógeno o metoxi .
Modalidad C6. Un compuesto de conformidad con la modalidad C5, en donde R2 es un anillo fenilo sustituido con 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R5 y los sustituyentes R5 se encuentran en las posiciones 2, 3 y 5.
Modalidad C7. Un compuesto de conformidad con la modalidad C6, en donde R2 es un anillo fenilo sustituido con 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R5 y los sustituyentes R5 se encuentran en las posiciones 3 y 5 o en las posiciones 2 y 5.
Deben destacarse los compuestos de la Fórmula 1 que incluyen todos los estereoisómeros , N-óxidos y sales de estos (que incluyen, pero no se limitan a, las modalidades 1-46, A1-A5, B1-B34 y C1-C7 anteriores) en donde cada R4, R5 y R6 es independientemente halógeno, ciano, hidroxi, amino, nitro, -CHO, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, haloalquilo de Ci-C6, haloalquenilo de C2-C6, haloalquinilo de C2-C6, cicloalquilo C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alquilcicloalquilo de C4-C8, cicloalquilalquilo de C4-C8, alquilcicloalquilalquilo de C5-C8, cianoalquilo de C2-C6, hidroxialquilo de C1-C6, alcoxialquilo de C2-C6, alcoxi de Ci-C6, haloalcoxi de Ci-C6, cicloalcoxi de C3-C6, halocicloalcoxi de C3-C6, alquilcarboniloxi de C2-C6, alquilcarbonilo de C2-C6, haloalquilcarbonilo de C2-C6, alcoxicarbonilo de C2-C6, alquilaminocarbonilo de C2-C6, dialquilaminocarbonilo de C3-C6, alquiltio de Ci-C6, haloalquiltio de Ci-C6, alquilcarboniltio de C2-C6í alquilsulfinilo de Ci-C6/ haloalquilsulfinilo de Ci-C6, alquilsulfonilo de C!-C6, haloalquilsulfonilo de Ci-C6, alquilamino de Ci-C6, dialquilamino de C2-C6 o trialquilsililo de C3-C9.
La presente invención proporciona una composición fungicida que comprende un compuesto de la Fórmula 1 (incluso todos los geométricos y estereoisómeros , N-óxidos y sales de estos) y por lo menos otro fungicida. Como modalidades de tales composiciones son importantes las composiciones que comprenden un compuesto correspondiente a cualquiera de las modalidades de compuestos descritas anteriormente .
La presente invención proporciona una composición fungicida que comprende un compuesto de la Fórmula 1 (incluso todos los estereoisómeros, N-óxidos y sales de estos) (es decir, en una cantidad con eficacia fungicida) y por lo menos un componente adicional seleccionado del grupo que consiste de tensioactivos , diluyentes sólidos y diluyentes líquidos. Como modalidades de tales composiciones, son importantes las composiciones que comprenden un compuesto correspondiente a cualquiera de las modalidades de compuestos descritas anteriormente.
La presente invención proporciona un método para controlar las enfermedades de plantas causadas por patógenos fúngicos de las plantas; el método comprende aplicar a la planta, porción de ésta o a la semilla de la planta, una cantidad con eficacia fungicida de un compuesto de la Fórmula 1 (incluso todos los estereoisómeros, N-óxidos y sales de estos) . Como una modalidad de tales métodos, son importantes los métodos que comprenden aplicar una cantidad con eficacia fungicida de un compuesto correspondiente a cualquiera de las modalidades de compuestos descritas anteriormente. Son particularmente importantes las modalidades en donde los compuestos se aplican como composiciones de la presente invención .
Se puede usar uno o más de los siguientes métodos y variaciones, tal como se describe en los Esquemas de reacción 1-9 para preparar los compuestos de la Fórmula 1. Las definiciones de R1, R2, R3, R4, X, Y y m en los compuestos de las Fórmulas 1-18 a continuación son como los definidos anteriormente en la Breve descripción de la invención, a menos que se especifique de otra manera. Los compuestos de las Fórmulas la y Ib son varios subgrupos o análogos de los compuestos de la Fórmula 1 y todos los sustituyentes para las Fórmulas la y Ib son como se definió anteriormente para la Fórmula 1. Las Fórmulas 5a y 5b son subgrupos de la Fórmula 5.
Tal como se muestra en el Esquema de reacción 1, los compuestos de la Fórmula 1 se pueden sintetizar a partir de los compuestos de la Fórmula 2, en donde Lg es un grupo saliente, como halógeno (por ejemplo, Cl , Br, I), sulfonato (por ejemplo, OS(0)2CH3, OS(0)2CF3, OS (0) 2Ph-p-CH3) o similares, con el uso de varios reactivos de acoplamiento en combinación con un catalizador de metales de transición. Particularmente, los compuestos de la Fórmula 2 se pueden contactar con los compuestos de la Fórmula 3 en presencia de un catalizador de paladio, cobre, níquel o hierro para producir los compuestos de la Fórmula 1, en donde Y es CH2 o un enlace directo y R3 es un anillo fenilo o heterocíclico opcionalmente sustituido unido a través de carbono. En este método los compuestos de la Fórmula 3 son ácidos organoborónicos (por ejemplo, M1 es B(0H)2), ésteres organoborónicos (por ejemplo, M1 es B ( -0C (CH3) 2C (CH3) 20- ) ) , organotrifluoroboratos (por ejemplo, M1 es BF3K) , reactivos de organotina (por ejemplo, M1 es Sn(n-Bu)3, Sn(Me)3), reactivos de Grignard (por ejemplo, M1 es MgX1) o reactivos de organozinc (por ejemplo, M1 es ZnX1) , en donde X1 es Br o Cl . Los catalizadores de metales de transición adecuados incluyen, pero no se limitan a: acetato de paladio(II), cloruro de paladio(II), tetrakis (trifenilfosfina) paladio ( 0 ) , dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II ) , dicloro [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) , bis (trifenilfosfina) dicloroníquel ( II ) y sales de cobre (I) (por ejemplo, yoduro de cobre (I), bromuro de cobre (I), cloruro de cobre (I), cianuro de cobre (I) o triflato de cobre (I)) . Las condiciones óptimas para cada reacción dependerán del catalizador que se use y del contraión unido al compuesto de la Fórmula 3 (es decir, 1) , como lo comprende una persona con experiencia en la técnica. En algunos casos la adición de un ligando, tal como una fosfina sustituida o un bisfosfinoalcano sustituido) promueve la reactividad. Además, típicamente, se requiere la presencia de una base (tal como un carbonato alcalino, una amina terciaria o un fluoruro alcalino) para las reacciones que involucran compuestos de la Fórmula 3, en donde M1 es un ácido borónico o un organotrifluoroborato . Para revisiones de este tipo de reacción, véase: ilvC de E. Negishi, Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, John Wiley y Sons, Inc., New York, 2002; N. Miyaura, Croas -Couplíng Reactions : A Practical Guide, Springer, New York, 2002; H. C. Brown et al., Organic Synthesis via Boranes, Vol . 3, Aldrich Chemical Co . , Milwaukee, WI , 2002; Suzuki et al., Chemical Review 1995, 95, 2457-2483 y Molander et al., Accounts of Chemical Research 2007, 40, 275-286.
Los compuestos de la Fórmula 1, en donde Y es un enlace directo y R3 es un anillo heterocíclico unido en N, se pueden preparar mediante una reacción de acoplamiento cruzado de los compuestos de la Fórmula 2 y los compuestos de la Fórmula 4. Las condiciones típicas de reacción que requieren la presencia de una base (por ejemplo, NaOt-Bu, K2C03, K3P04 o Cs2C03), un catalizador de paladio, níquel o cobre (por ejemplo, tri s ( dibenci 1 idenacetona ) dipaladio , acetato de paladio(II), bis ( 1 , 5 - ciclooctadieno ) niquel o yoduro de cobre (I)) y, opcionalmente , un ligando (por ejemplo, 1 , 11 -bis (difenilfosf ino) ferroceno, 1,3-bis (difenilfosf ino) propano, 2 , 2 ' -bis (difenilfosf ino) - 1 , 11 -binaftaleno, 1 , 1 ' -binaftaleno-2 , 2 ' -diol o 1,1,1-tris (hidroximetil ) etano) en un solvente, tal como metanol, acetonitrilo o N, N-dimet ilformamida a una temperatura en el intervalo de aproximadamente temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del solvente. Para consultar referencias relevantes de literatura, véase: por ejemplo, Chen et al., Organic Letters 2006, 8, 5609-5612; Hartwig, Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37(15), 2046-2067 y Buchwald et al., Accounts of Chemical Research 1998, 31(12), 805-818.
Una persona con experiencia en la técnica comprenderá que el grupo saliente Lg unido a los compuestos de la Fórmula 2 se debe seleccionar en vista de la reactividad relativa de otros grupos funcionales presentes en la Fórmula 2 (es decir, R1 , XR2 y R4) , de tal manera que el grupo Lg se desplace y no los grupos funcionales para proporcionar los compuestos finales de la Fórmula 1. El método del Esquema de reacción 1 se ilustra mediante el Ejemplo 1, etapa E y el Ejemplo 2, etapa E.
Los compuestos de las Fórmulas 3 y 4 están disponibles comercialmente y se pueden preparar mediante una amplia variedad de métodos generales conocidos en la técnica. en donde Lg es halógeno o sulfonato Alternativamente, los compuestos de la Fórmula 1, en donde R1 es halógeno, haloalquilo o similares, se pueden preparar mediante la síntesis de dos etapas que se esquematizan en el Esquema de reacción 2. En la primera etapa, los compuestos de la Fórmula la (Fórmula 1 en donde R1 es H, alquilo o similares que se prepara mediante el método del Esquema de reacción 1) se convierten en sus N-óxidos de la Fórmula Ib mediante el tratamiento con un reactivo oxidante, tal como ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA). en un solvente adecuado, tal como cloroformo o diclorometano a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0 °C a temperatura ambiente (por ejemplo, 20 °C) . El Ejemplo 3 ilustra el método de oxidación del Esquema de reacción 2.
El tratamiento posterior de un compuesto de la Fórmula Ib con un reactivo halogenante resulta en la sustitución de hidrógeno acompañada de la pérdida del grupo óxido para proporcionar la Fórmula 1, en donde R1 es halógeno, haloalquilo o similares. Los reactivos halogenantes incluyen oxihaluros de fósforo, trihaluros de fósforo, pentahaluros de fósforo, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, dicloruro fenilfosfónico y fosgeno. Los oxihaluros de fósforo son particularmente útiles. Los solventes adecuados para esta reacción incluyen, por ejemplo, diclorometano, cloroformo, clorobutano, benceno, xilenos, clorobencenos , tetrahidrofurano , p-dioxano, acetonitrilo y similares. En muchos casos la reacción se puede realizar sin ningún solvente más que el compuesto de la Fórmula Ib y el reactivo halogenante. El Ejemplo 5 ilustra la síntesis de un compuesto de la Fórmula 1, en donde R1 es clorometilo del compuesto correspondiente de la Fórmula 1, en donde R1 es metilo.
Esquema de reacción 2 en donde R1 es halógeno, haloalquilo o similares Los compuestos de la Fórmula 1, en donde R1 es halógeno, se pueden , someter a varias reacciones nucleofílicas y de metalación (con el uso de métodos análogos a los descritos anteriormente para el Esquema de reacción 1) para agregar sustituyentes o modificar los sustituyentes existentes y así proporcionar otros compuestos funcionalizados de la Fórmula 1. Por ejemplo, los compuestos de la Fórmula 1, en donde R1 es alquilo, alquenilo, alquinilo o similares se pueden sintetizar a partir de los compuestos correspondientes de la Fórmula 1, en donde R1 es halógeno (por ejemplo, Cl, Br o I), con el uso de varios ácidos borónicos en combinación con un catalizador de paladio. El Ejemplo 7 ilustra la síntesis de un compuesto de la Fórmula 1, en donde R1 es metilo del compuesto correspondiente de la Fórmula 1, en donde R1 es cloro .
Tal como se muestra en Esquema de reacción 3, los compuestos de la Fórmula 2, en donde Lg es halógeno (por ejemplo, Br, Cl o I) , se pueden preparar a partir de las piridazinonas correspondientes de la Fórmula 5 mediante tratamiento con un reactivo halogenante. Los reactivos halogenantes adecuados incluyen oxihaluros de fósforo, trihaluros de fósforo, pentahaluros de fósforo, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, dicloruro fenilfosfónico y fosgeno. Los oxihaluros de fósforo son particularmente útiles. Los solventes adecuados para esta reacción incluyen, por ejemplo, diclorómetaño, cloroformo, clorobutano, benceno, xilenos, clorobenceno, tetrahidrofurano, p-dioxano, acetonitrilo y similares. En muchos casos la reacción se puede realizar sin ningún solvente más que el compuesto de la Fórmula 5 y el reactivo halogenante. Opcionalmente , se puede agregar una base orgánica, tal como trietilamina, piridina, N, N-dimet ilanilina y similares. La adición de un catalizador, tal como N, N-dimetilformamida, también es una opción. Las temperaturas típicas de reacción se encuentran en el intervalo de aproximadamente temperatura ambiente (por ejemplo, 20 °C) a 200 °C. Para procedimientos representativos, véase Czarnocki et al., Synthesis 2006, 27, 2855-2864; Brana et al., Journal of Medicinal Chemistry 2005, 48, 6843-6854 ; Liu et al . , Journal of Medicinal Chemistry 2007, 50, 3086-3100 y Chan et al. , Journal of Medicinal Chemistry 2005, 48, 4420-4431. El método del Esquema de reacción 2 se ilustra en el Ejemplo 1, etapa D y en el Ejemplo 2, etapa D Los compuestos de la Fórmula 2, en donde Lg es un sulfonato (por ejemplo, OS(0)2CH3, OS(0)2CF3, 0S(0)2Ph-p-CH3) , también se pueden preparar a partir de las piridonas de la Fórmula 5 mediante tratamiento con un reactivo sulfonante, tal como cloruro de metanosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo, anhídrido trif luorometanosulfónico o N-feniltrif luorometanosulfonimida . La reacción se lleva a cabo, típicamente, en presencia de un solvente y una base. Los solventes adecuados incluyen diclorometano , tetrahidrofurano , acetonitrilo y similares. Las bases adecuadas incluyen aminas terciarias (por ejemplo, trietilamina, N, N-diisopropiletilamina) y carbonato potásico. La reacción se realiza, típicamente, a una temperatura entre aproximadamente -50 °C y el punto de ebullición del solvente. Para referencias que describan este método general, véase, por ejemplo, Markus et al., Heterocycles 1996, 43(7) , 1459-1464 y Takenari et al., Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1966, 14(10) , 1074-1081.
Esquema de reacción 3 en donde Lg es halógeno o sulfonato Los compuestos de la Fórmula 5 se pueden sintetizar por condensación de furanonas de la Fórmula 6 con hidrato de hidrazina. La reacción se realiza, típicamente, en un solvente de alcanol inferior, tal como metanol, etanol o p-butanol a una temperatura en el intervalo de aproximadamente temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del solvente. Para las condiciones y variaciones de esta reacción, véase las siguientes referencias: publicaciones de solicitud de patente del PCT núms . O 07/044796 y WO 98/41511; solicitud de patente europea núm . EP 1916240-A y Piatak et al., Journal of Medicinal Chemistry 1964, 7(5) , 590-592. Además, el Ejemplo 1, etapa C y el Ejemplo 2, etapa C ilustran la preparación de un compuesto de la Fórmula 5.
Esquema de reacción 4 Alternativamente, los compuestos de la Fórmula 5, en donde R1 no es H, se pueden preparar de compuestos de la Fórmula 5a (Fórmula 5, en donde R1 es H, preparado mediante el método del Esquema de reacción 4) , tal como se representa en el Esquema de reacción 5. En la primera etapa, el nitrógeno amida en el compuesto de la Fórmula 5a está protegido, seguido por halogenación para proporcionar el intermedio de la Fórmulá 5b. Los grupos protectores de nitrógeno y los métodos para proteger átomos de nitrógeno con estos grupos protectores se describen en Greene, T. W. ; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2.° ed. ; iley: New York, 1991. La halogenación se puede realizar con el uso de métodos análogos a los descritos anteriormente para el Esquema de reacción 3. El grupo protector en la Fórtríula 5b se puede remover mediante condiciones estándar de desprotección para proporcionar los compuestos de la Fórmula 5, en donde R1 es halógeno. Además, los compuestos de la Fórmula 5b se pueden someter a varias reacciones de acoplamiento nucleofílicas y de metalación (con el uso de métodos análogos a los descritos anteriormente para el Esquema de reacción 1) para proporcionar los compuestos de la Fórmula 5, en donde R1 no es halógeno. Por ejemplo, los compuestos de la Fórmula 5, en donde R1 es alquilo, alquenilo, alquinilo o similares, se pueden sintetizar a partir de los compuestos de la Fórmula 5b con el uso de varios reactivos de Grignard en combinación con un catalizador de níquel. El método general para el Esquema de reacción 5 se describe en la publicación de solicitud de patente del PCT núm. WO 09/086041.
Esquema de reacción 5 en donde R es halógeno y Sa Sb Rp es un grupo protector s 5 en donde R no es halógeno en donde R es halógeno Los compuestos de la Fórmula 6 se pueden sintetizar por oxidación de las furanonas de la Fórmula 7, tal como se muestra en el Esquema de reacción 6. La reacción de oxidación se puede realizar al poner en contacto un compuesto de la Fórmula 7 con un gas que contiene oxígeno, tal como aire u oxígeno, por ejemplo, mediante el burbujeo de oxígeno o aire en una mezcla de reacción que comprende un compuesto de la Fórmula 7. La reacción se realiza en un solvente adecuado, tal como acetonitrilo, acetato de etilo o tetrahidrof rano y, opcionalmente , en presencia de un catalizador, tal como carbón activado o un metal de transición, tal como los que comprenden paladio, cobre o hierro. Los procedimientos generales para realizar oxidaciones con el uso de un gas que contiene oxígeno se conocen en la técnica; Véase, por ejemplo, las publicaciones de solicitud de patente del PCT núms . WO 08/049585 y WO 96/36623 y Nicoll-Griffith et al., Bioorganic y Medicinal Chemistry Letters 2000, 10, 2683-2686. Se puede usar la oxidación de la Fórmula 7 con el uso de oxidantes más potentes, tales como ácido 3-cloroperbenzoico (MCPBA) en un solvente como cloroformo.
Alternativamente, los compuestos de la Fórmula 6 pueden ser clorados o bromados mediante tratamiento con N-clorosuccinimida (NCS) o N-clorosuccinimida (NBS) para proporcionar intermedios de la Fórmula 8. Los intermedios de la Fórmula 8 se pueden hidrolizar posteriormente para proporcionar los compuestos de la Fórmula 6 con el uso de una cantidad catalítica de un ácido, tal como ácido acético, en un sistema solvente, tal como tetrahidrofurano y agua, de conformidad con el procedimiento proporcionado por Li et al., Bioorganic Medicinal Chemistry Letters 1976, 21, 1839-1842 y el procedimiento descrito en la publicación de solicitud de patente del PCT núm. WO 98/41511. En vista de la simplicidad de operación, el bajo costo de los reactivos y la facilidad para aislar los productos deseados, el método de oxidación por contacto con el uso de un gas que contiene oxígeno es el más favorable.
Esquema de reacción 6 8 Tal como se muestra en el Esquema de reacción preparación de un compuesto de la Fórmula 7 se puede lograr al hacer reaccionar una a-halocetona de la Fórmula 9 con un ácido acético de la Fórmula 10 en presencia de una base adecuada (por ejemplo, una base de amina terciaria, tal como trietilamina, o una base inorgánica, tal como hidróxido sódico o carbonato potásico) para proporcionar el éster correspondiente, que experimenta una ciclización intramolecular en presencia de 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) para formar un compuesto de la Fórmula 7. En la práctica, la ciclización y oxidación (es decir, el método de oxidación del Esquema de reacción 6) se puede realizar secuencialmente en un recipiente de reacción. Las condiciones típicas de reacción requieren la combinación de los compuestos de las Fórmulas 9 y 10 y la base en un solvente, tal como metanol, dioxano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilsulfoxida o N, N-dimetilformamida a una temperatura entre aproximadamente 5 y 25 °C. Preferentemente, la reacción se realiza con el uso de un exceso de la base con relación a los compuestos de las Fórmulas 9 y 10, usualmente, en el intervalo de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 3 equivalentes molares. Después de la formación del éster (aproximadamente de 8 a 24 h) , la mezcla de reacción se trata con DBU para promover la ciclización, seguida por el paso de una corriente de aire u oxígeno a través de la mezcla de reacción. Para una descripción adicional del método del Esquema de reacción 7, véase la solicitud de patente europea núm. EP 1916240-A; Black et al., Bioorganic y Medi.cinal Chemistry Letters 2003, 13, 1195-1198 y Padakanti et al., Tetrahedron Letters 2002, 43, 8715-8719. Además, el Ejemplo 1, etapa B y el Ejemplo 2, etapa B ilustran el método del Esquema de reacción 7, en donde las etapas de ciclización y oxidación se realizan secuencialmente sin el aislamiento de un compuesto de la Fórmula 7.
Esquema de reacción 7 Los compuestos de la Fórmula 9 están disponibles comercialmente y también se pueden preparar de las cetonas correspondientes mediante métodos estándar de halogenación conocidos en la técnica. Los reactivos halogenantes particularmente útiles para preparar los compuestos de la Fórmula 9 incluyen halógeno elemental (Cl2, Br2) , N-halosuccinimidas (NBS , NCS) , haluros de cobre(II) (por ejemplo, CuBr2/ CuCl2) y perbromuro bromuro de piridinio. El Ejemplo 1, etapa A y el Ejemplo 2, etapa A ilustran la preparación de un compuesto de la Fórmula 9.
En un método análogo al Esquema de reacción 7, una a-halocetona de la Fórmula 11 se puede hacer reaccionar con un ácido acético de fenilo de la Fórmula 12 para formar un compuesto de la Fórmula 13, tal como se muestra en el Esquema de reacción 8. Los compuestos de la Fórmula 13 se pueden convertir posteriormente a la Fórmula 1 con el uso de métodos análogos a los descritos anteriormente para los esquemas de reacción 4 y 3. El Ejemplo 6, etapa C ilustra el método del Esquema de reacción 8.
Esquema de reacción 8 en donde X1 es Br o Cl Alternativamente, los compuestos de la Fórmul 13 se pueden preparar mediante la síntesis de cuatro etapas representadas en el Esquema de reacción 9. En la primera etapa, el éster de dibromo de la Fórmula 15 se prepara al hacer reaccionar un f enilgl ioxi lato de la Fórmula 14 con 2 equivalentes de tetrabromuro de carbono, en presencia de t r i f eni 1 fos f ina en un solvente, tal como cloroformo de dicloromet ano . El tratamiento posterior de la Fórmula 15 con un reactivo de Grignard, seguido por la reacción con un electrófilo de la Fórmula R3Y-CHO proporciona compuestos de la Fórmula 16. Para consultar las condiciones típicas de reacción, véase Knochel et al., Synthesis 2003, 12, 1797-1802. Además, el Ejemplo 14, etapas C y D ilustraron la preparación de un compuesto de la Fórmula 17.
Por lo tanto, las reacciones de acoplamiento tipo Suzuki catalizadas por metales se pueden llevar a cabo para introducir el sustituyente R2X en el anillo piridazina, y así proporcionar un compuesto de la Fórmula 17. La oxidación de las furanonas de la Fórmula 17 se puede realizar con el uso de un método análogo al Esquema de reacción 6 para proporcionar los compuestos de la Fórmula 13.
Esquema de reacción 9 alquilo inferior Una persona con experiencia en la técnica comprenderá que algunos compuestos de la Fórmula 1, el o los sustituyentes R4 unidos al anillo fenilo y los sustituyentes R5 y R6 unidos a los anillos de R2 y R3 se pueden incorporar de manera más adecuada después de formar el anillo piridazina central con los anillos fenilo, R2 y R3 unidos. Particularmente, cuando R4, R5 y/o R6 es halógeno u otro grupo saliente adecuado, el grupo saliente se puede reemplazar con el uso de varias reacciones electrofílicas , nucleofílicas y oraganometálicas conocidas en la técnica para introducir otros grupos funcionales como R4, R5 y/o R6. El Ejemplo 8 demuestra la preparación de un compuesto de la Fórmula 1, en donde R4 es metoxi empezando desde el compuesto correspondiente de la Fórmula 1, en donde R4 es fluoro. El Ejemplo 10 ilustra la preparación de un compuesto de la Fórmula 1, en donde R5 es cloro y comienza desde el compuesto correspondiente de la Fórmula 1, en donde R5 es hidrógeno. El Ejemplo 13 ilustra la preparación de un compuesto de la Fórmula 1, en donde R4 es trimetilsililo (Me3Si-) y comienza desde el compuesto correspondiente de la Fórmula 1, en donde R4 es hidrógeno.
Además, los compuestos de la Fórmula 1, en donde R4, R5 y/o R6 es -Z-V-W (tal como se definió en la Breve descripción de la invención) se pueden preparar de los compuestos correspondientes de la Fórmula 1, en donde R4, R5 y/o R6 es halógeno u otro grupo saliente adecuado, como mediante el método general descrito en la publicación de patente del PCT núm. WO 2007/149448 (véase el Esquema de reacción 15 en ésta) . Esta referencia también describe otros métodos generales para formar un sustituyente R4, R5 y/o R6 como -Z-V-W (véase los esquemas de reacción 16-19 en ésta) . El Ejemplo 9 presente demuestra la preparación de un compuesto de la Fórmula 1, en donde R4 es -Z-V-W (es decir, -O (CH2) 3 Me2) y comienza desde el compuesto correspondiente de la Fórmula 1, en donde R4 es fluoro .
Se reconoce que algunos reactivos y condiciones de ) reacción descritos anteriormente para la preparación de compuestos de Fórmula 1 pueden no ser compatibles con ciertas funcionalidades presentes en los intermedios. En estos casos, la incorporación de secuencias de protección/desprotección o las interconversiones de grupos funcionales en las síntesis facilitarán la obtención de los productos deseados. El uso y la elección de los grupos de protección serán evidentes para un experto en síntesis de sustancias químicas (véase, por ejemplo, Greene, T. W . ; uts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2.° ed. ; Wiley: New York, 1991) . Una persona con experiencia en la técnica comprenderá que, en algunos casos, después de introducir un reactivo, tal como se representa en cualquier esquema individual, puede ser necesario realizar otras etapas sintéticas de rutina adicionales que no se describieron detalladamente para completar la síntesis de los compuestos de la Fórmula 1. Una persona con experiencia en la técnica también comprenderá que podría ser necesario realizar una combinación de las etapas ilustradas anteriormente en los esquemas de reacción en otro orden aparte del implícito por la secuencia en particular presentada para preparar los compuestos de la Fórmula 1.
Una persona con experiencia en la técnica también reconocerá que los compuestos de Fórmula 1 y los intermedios descritos en la presente pueden someterse a varias reacciones electrofílicas , nucleofílicas , radicales, organometálicas, de oxidación y reducción para adicionar sustituyentes o modificar los sustituyentes existentes.
Sin entrar en otros detalles innecesarios, se considera que, basándose en la descripción precedente, un experimentado en la técnica podrá usar al máximo la presente invención. Por lo tanto, los siguientes ejemplos se interpretarán como solamente ilustrativos, sin limitar la descripción en ningún sentido. En los siguientes ejemplos, las etapas ilustran un procedimiento para cada etapa de una transformación sintética total, y la materia prima para cada etapa puede no haberse preparado necesariamente mediante un proceso de preparación determinado cuyo procedimiento se describe en otros ejemplos o etapas. Los porcentajes son en peso, excepto para las mezclas de solventes para cromatografía o en donde se indique de otra manera. Las partes y porcentajes para las mezclas de solventes para cromatografía son en volumen a menos que se indique de otra manera. Se reporta espectros de ""? NMR en ppm menores que el del tetrametilsilano; "s" significa singulete, "d" significa doblete, "m" significa multiplete, "q" significa cuadruplete, "td" significa triplete de dobletes.
Ejemplo 1 Preparación de 4 - ( 3 , 5 -dimetoxifenil ) - 5 - (4 - fluorofenil ) - 6 -metil-3-fenilpiridazina (Compuesto 1) Etapa A: Preparación de 2-bromo-l- (4-fluorofenil) -1- propanona A una mezcla de 1- (4-fluorofenil) -1-propanona (10.1 g, 66 mmol) en ácido acético (80 mi) se agregó bromo (3.3 mi, 64.4 mmol) gota a gota, seguido de 3 gotas de ácido bromhídrico (48 % en agua) . Después de 1 h, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto básico como un aceite anaranjado claro (14.6 g) .
? NMR (CDC13) : d 8.1 (m, 2H) , 7.15 (m, 2H) , 5.25 (m, 1H) , 1.9 (d, 3H) .
Etapa B: Preparación de 3 -( 3 , 5 -dimetoxifenil ) -4 - (4 - f luorofenil) -5-hidroxi-5-metil-2 (5fí) -furanona A una mezcla de 2-bromo-l- (4-fluorofenil) -1-propanona (es decir, el producto de la etapa A) (5.89 g, 25.5 mmol) y ácido 3 , 5-dimetoxibencenoacético (5.0 g, 25.5 mmol) en acetonitrilo (170 mi) se agregó trietilamina (7.81 mi, 56.1 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche y después se agregó 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) (6.53 mi, 43.3 mmol) . Después de 45 minutos se burbujeó debajo de la superficie de la mezcla de reacción durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con ácido clorhídrico (1 N) y acetato de etilo, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El material resultante se purificó por cromatografía de columna de líquido de presión media (80 g de gel de sílice, gradiente de 5 a 30 % de acetato de etilo en hexanos como eluyente) para proporcionar el compuesto básico como un aceite (9.7 g) .
? NMR (CDC13) : d 8.1 (m, 2H) , 7.15 (m, 2H) , 5.25 (m, 1H) , 1.9 (d, 3H) .
Etapa C: Preparación de 4 - ( 3 , 5 -dimetoxifenil ) - 5- (4- fluorofenil) -6-metil-3 (2H) -piridazinona A una mezcla de 3- (3 , 5-dimetoxifenil) -4- (4-fluorofenil) -5-hidroxi-5-metil-2 (5H) -furanona (es decir, el producto de la etapa B) (7.47 g, 21.7 mmol) en n-butanol (43 mi) se agregó monohidrato de hidrazina (2.74 mi, 56.4 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h y después se dejó que enfriara hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se diluyó con tolueno y se concentró otra vez. Al sólido resultante se agregó éter dietílico y hexanos y la mezcla se filtró para proporcionar el compuesto básico como un sólido blanco (4.8 g) .
XH NMR (CDCI3) : d 7.4 (m, 1H) , 7.0 (m, 3H) , 6.5 (s, 1H) , 6.4 (s, 1H) , 6.3 (s, 1H) , 6.2 (s, 1H) , 3.66 (s, 3H) , 3.63 (s, 3H) , 2.10 (s, 3H) .
Etapa D: Preparación de 3-cloro-4- (3, 5-dimetoxifenil) - 5- (4 - fluorofenil ) -6 -metilpiridazina Una mezcla de 4- (3 , 5-dimetoxifenil) -5- (4-fluorofenil) -6-metil-3 (2H) -piridazinona (es decir, el producto de la etapa C) (4.7 g, 13.8 mmol) y oxicloruro de fósforo (40 mi) se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se diluyó con tolueno y se concentró otra vez. El material resultante se dividió entre diclorometano y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El material resultante se purificó por cromatografía de columna de líquido de presión media (40 g de gel de sílice, gradiente de 5 a 30 % de acetato de etilo en hexanos como eluyente) para proporcionar el compuesto básico como un sólido (1.64 g) .
XH NMR (CDC13) : d 7.0 (d, 4H) , 6.34 (s, 1H) , 6.15 (s, 2H) , 3.67 (s, 6H) , 2.51 (s, 3H) .
Etapa E: Preparación de 4 - ( 3 , 5 -dimetoxifenil ) - 5 - (4 - fluorofenil ) -6 -metil -3 -fenilpiridazina A una mezcla de 3 -cloro-4 - ( 3 , 5 -dimetoxifenil ) -5- (4 -fluorofenil) -6-metilpiridazina (es decir, el producto de la etapa D) (0.30 g, 0.84 mmol) y ácido fenilborónico (0.153 g, 1.25 mmol) en p-dioxano (8.4 mi) se agregó tri (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (30 mg, 0.033 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 61 -dimetoxibifenilo (27 mg, 0.067 mmol) y fosfato potásico (molido justo antes de usar) (0.44 g, 2.1 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con agua y acetato de etilo. La mezcla de agua/acetato de etilo se filtró a través de una capa de Celite® (auxiliar de filtro diatomáceo) en un embudo de vidrio fritado sinterizado y el Celite® se enjuagó con agua y acetato de etilo. El filtrado de agua/acetato de etilo se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El material resultante se purificó mediante cromatografía rápida de columna con el uso de un tubo Bond Elute® (fabricado por Varían) prellenado con 10 g de gel de sílice^ (50 µp? de diámetro de las partículas, 70 Á de tamaño del poro) (40 % de acetato- de etilo en hexanos como eluyente) para proporcionar un aceite (0.35 g) . El aceite se trituró con éter dietílico y hexanos para proporcionar el compuesto básico, un compuesto de la presente invención, como un sólido (239 mg) que se funde a 172-174 °C.
XH NMR (CDC13) : d 7.3 (2H), 7.2 (3H) , 7.0 (4H) , 6.18 (s, 1H) , 5.9 (s, 2H) , 3.49 (s, 6H) , 2.58 (s, 3H) .
Ejemplo 2 Preparación de 4- (3 , 5 -dimetoxifenil ) -3- (2-fluorofenil) -5- (4-metoxifenil) -6-metilpiridazina (Compuesto 8) Etapa A: Preparación de 2-bromo-l- (4 -metoxifenil) -1- propanona A una mezcla de 1- (4-metoxifenil) -1-propanona (15.0 g, 91 mmol) en diclorómetaño (210 mi) se agregó perbromuro bromuro de piridinio (325 g, 91.3 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 12 h, después se diluyó con agua y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de bisulfito sódico y solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto básico como un sólido (23 g) .
XH NMR (CDCI3) : d 8.0 (d, 2H) , 6.9 (d, 2H) , 5.2 (m, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 1.8 (d, 3H) .
Etapa B: Preparación de 3- (3 , 5-dimetoxifenil) -5- hidroxi-4- (4 -metoxifenil ) -5-metil-2 (5H) -furanona A una mezcla de 2-bromo-l- (4-metoxifenil) -1-propanona (es decir, el producto de la etapa A) (6.2 g, 25.5 mmol) y ácido 3 , 5-dimetoxibencenoacético (5.0 g, 25.5 mmol) en acetonitrilo (170 mi) se agregó trietilamina (7.81 mi, 56.1 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 12 h y después se agregó DBU (6.53 mi, 43.3 mmol) . Después de 1 h se burbujeó debajo de la superficie de la mezcla de reacción durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con ácido clorhídrico (1 N) y acetato de etilo, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. Al sólido resultante se agregó éter dietílico y hexanos y la mezcla se filtró para proporcionar el compuesto básico como un sólido (6.67 g) . 1H NMR (CDC13) : d 7.5 (d, 2H) , 6.8 (d, 2H) , 6.5 (s, 2H) , 6.4 (s, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 3.7 (s, 6H) , 1.74 (s, 3H) .
Etapa C: Preparación de 4 - ( 3 , 5 -dimetoxifenil ) - 5 - (4 - metoxifenil) -6-metil-3 (2H) -piridazina A una mezcla de 3- (3 , 5 -dimetoxifenil) - 5 -hidroxi -4 - (4-metoxifenil) -5-metil-2 (5H) -furanona (es decir, el producto de la etapa B) (6.67 g, 18.7 mmol) en n-butanol (37 mi) se agregó monohidrato de hidrazina (2.27 mi, 46.8 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h y después se dejó que enfriara hasta la temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se diluyó con tolueno y se concentró otra vez para proporcionar el compuesto básico como un sólido (7 g) .
XH NMR (CDCI3) : d 6.9 (d, 2H) , 6.8 (d, 2H) , 6.5 (s, 1H) , 6.26 (s, 2H) , 3.7 (s, 3H) , 3.66 (s, 3H) , 3.63 (s, 3H) , 2.11 (s, 3H) .
Etapa D: Preparación de 3-cloro-4- (3 , 5-dimetoxifenil) -5- (4-metoxifenil) - 6 -metilpiridazina Una mezcla de 4- (3 , 5-dimetoxifenil) -5- (4-metoxifenil) -6-metil-3 (2H) -piridazina (es decir, el producto de la etapa C) (6.59 g, 18.7 mmol) y el oxicloruro de fósforo (50 mi) se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se diluyó con tolueno y se concentró otra vez . El material resultante se dividió entre diclorometano y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. Se agregó éter dietílico y hexanos al sólido resultante y la mezcla se filtró para proporcionar el compuesto básico como un sólido (4.77 g) .
XH NMR (CDCI3) : d 6.9 (d, 2H) , 6.8 (d, 2H) , 6.3 (s, 1H) , 6.17 (s, 2H) , 3.78 (s, 3H) , 3.67 (s, 3H) , 2.52 (s, 3H) .
Etapa E: Preparación de 4- (3 , 5-dimetoxifenil) -3- (2- fluorofenil) -5- (4 -metoxifenil ) -6-metilpiridazina A una mezcla de 3-cloro-4- (3 , 5-dimetoxifenil) -5- (4-metoxifenil) -6-metilpiridazina (es decir, el producto titulado de la etapa D) (0.3 g, 0.9 mmol) y ácido 2-fluorofenilborónico (0.18 g, 1.3 mmol) en p-dioxano (8.8 mi) se agregó tri (dibencilidenacetona) dipaladio ( 0 ) (32 mg, 0.035 mmol), 2 -diciclohexilfosfino-21 , 61 -dimetoxibifenilo (29 mg, 0.07 mmol) y fosfato potásico (molido justo antes de usar) (0.47 g, 2.2 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con agua y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El material resultante se purificó mediante cromatografía rápida de columna con el uso de un tubo Bond Elute® (fabricado por Varían) prellenado con 10 g de gel de sílice (50 µp? de diámetro de las partículas, 70 Á de tamaño del poro) (gradiente de 20 % a 40 % de acetato de etilo en hexanos como eluyente) para proporcionar el compuesto básico, un compuesto de la presente invención, como un sólido (145 mg) H NMR (CDCI3) : d 7.4 (t, 1H) , 7.3 (m, 1H) , 7.1 (t, 1H) , 6.97 (d, 2H) , 6.9 (t, 1H) , 6.83 (d, 2H) , 6.1 (s, 1H) , 5.96 (s, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 3.47 (s, 6H) , 2.62 (s, 3H) .
Ejemplo 3 Preparación de 1-óxido de 4- (3, 5-dimetoxifenil) -5- (4-fluorofenil) -6-metil-3-fenilpiridazina (Compuesto 12) A una mezcla de 4- (3, 5-dimetoxifenil) -3- (2-fluorofenil) -5- (4-metoxifenil) -6-metilpiridazina (es decir, el producto del Ejemplo 1, etapa E) (100 mg, 0.25 mmol) en diclorometano (5 mi) se agregó ácido 3 -clorobencenocarboperoxoico (MCPBA) (77 %, 56 mg, 0.25 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se diluyó con solución acuosa saturada de bisulfito sódico y diclorometano. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (2x) y solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto básico, un compuesto de la presente invención, como un sólido amarillo (100 mg) .
¾ NMR (CDCI3) : d 7.37 (d, 2H) , 7.28-7.2 (m, 3H) , 7.0 (m, 4H) , 6.18 (s, 1H) , 5.9 (s, 2H) , 3.49 (s, 6H) , 2.4 (s, 3H) .
Ejemplo 4 Preparación de 4- (3 , 5-dimetoxifenil) -6-metil-5-fenil-3 - (2-piridinil) piridazina (Compuesto 13) Una mezcla de 3-cloro-4- (3 , 5-dimetoxifenil) -6-metil-5-fenilpiridazina (preparada de 4- (3 , 5-dimetoxifenil) -6-metil-5-fenil-3 {2H) -piridazinona análoga al procedimiento del Ejemplo 1) (0.3 g, 0.88 mmol) , 2 - (trimetilestanilo) iridina (0.22 g, 0.88 mmol) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (31 mg, 0.044 mmol) en N, N-dimetilformamida (8 mi) se calentó a 85 °C durante la noche y después a 100 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua y éter dietílico y después se filtró a través de una capa de Celite® (auxiliar de filtro diatomáceo) en un embudo de vidrio fritado sinterizado y el Celite® se enjuagó con agua y éter dietílico. El filtrado de agua/éter dietílico se separó y la capa acuosa se extrajo con éter dietílico (2x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa de fluoruro de cesio, agua (3x) y solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía rápida de columna con el uso de un tubo Bond Elute® (fabricado por Varían) prellenado con 10 g de gel de sílice (50 µp? de diámetro de las partículas, 70 Á de tamaño del poro) (gradiente de 30 % a 40 % de acetato de etilo en hexanos como eluyente) para proporcionar el compuesto básico, un compuesto de la presente invención, como un sólido (90 mg) .
XK NMR (CDCI3) : d 8.6 (d, 1H) , 8.4 (d, 1H) , 7.8 (t, 1H) , 7.28 (m, 1H) , 7.2 (m, 3H) , 7.0 (m, 2H) , 6.3 (s, 1H) , 6.17 (s, 2H) , 3.65 (s, 6H) , 2.51 (s, 3H) .
Ejemplo 5 Preparación de 3- (clorometilo) -5- (3, 5-dimetoxifenil) -4- (4-fluorofenil) -6-fenilpiridazina (Compuesto 14) A una mezcla de 1-óxido de 4- (3 , 5-dimetoxifenil) -5- (4-fluorofenil) -6-metil-3-fenilpiridazina (es decir, el producto del Ejemplo 3) (100 mg, 0.24 mmol) se agregó oxicloruro de fósforo (6 mi) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h, se concentró bajo presión reducida, se diluyó con tolueno y se concentró otra vez. El material resultante se dividió entre diclorometano y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto básico, un compuesto de la presente invención, como un sólido (90 mg) .
NMR (CDCI3) : d 7.4 (d, 2H) , 7.2 (m, 3H) , 7.18 (m, 2H) , 7.0 (m, 2?) , 6.2 (s, 1?) , 5.9 (s, 2H) , 4.7 (s, 2H) , 3.5 (s, 6H) .
Ejemplo 6 Preparación de 3-cloro-5- (3 , 5-dimetoxifenil) -6- (2-fluorofenil) -4- (2 , 4 , 6-trifluorofenil) piridazina (Compuesto 45) Etapa A: Preparación de 1- (3 , 5-dimetoxifenil) -2- (2- fluorofenil) etanona A una mezcla de viruta de magnesio (5.7 g, 0.2 mol), yodo (cantidad catalítica) y 1 , 2 -dibromoetano (2 gotas) en éter dietílico (150 mi) a reflujo se agregó gota a gota una solución de 1- (bromometil) -2-fluobenceno (31.45 g, 0.17 mol) en éter dietílico (140 mi) durante 105 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 10 °C y una solución de 3,5-dimetoxibenzonitrilo (22.51 g, 0.14 mol) en éter dietílico (130 mi) y tetrahidrofurano (80 mi) se agregó gota a gota. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 h y después se dejó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con ácido clorhídrico (1 N, 300 mi) , agua (75 mi) , acetato de etilo (500 mi) y más ácido clorhídrico (1 N, 200 mi) . Después de agitar durante 1 h, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El sólido resultante se trituró con hexanos para proporcionar el compuesto básico como un sólido (31.3 g) .
?? NMR (CDCI3) : d 7.4-7.3 (m, 2H) , 7.17 (s, 2H) , 7.17-7.10 (m, 2H) , 6.66 (s, 1H) , 4.28 (s, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 3.80 (s, 3H) .
Etapa B: Preparación de 2-bromo-l- (3 , 5-dimetoxifenil) - 2- (2-fluorofenil) etanona A una mezcla de 1- (3 , 5-dimetoxifenil) -2- (2-fluorofenil) etanona (es decir, el producto de la etapa A) (31.3 g, 0.11 mol) en cloroformo (126 mi) se agregó bromuro de cobre(II) (50.97 g, 0.23 mol) y acetato de etilo (126 mi). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 h, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró a través de una capa de Celite® (auxiliar de filtro diatomáceo) en un embudo de vidrio fritado sinterizado y el Celite® se enjuagó con acetato de etilo caliente. El filtrado se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El sólido resultante se trituró con hexanos para proporcionar el compuesto básico como un sólido (32.71 g) .
K NMR (CDCI3) : d 7.6 (t, 1H) , 7.3 (m, 1H) , 7.18 (m, 1H) , 7.1 (s, 2H) , 7.0 (m, 1H) , 6.69 (s, 1H) , 6.64 (s, 1H) , 3.8 (s, 6H) .
Etapa C: Preparación de 4- (3 , 5 -dimetoxifenil ) -5- (2- fluorofenil) -5-hidroxi-3- (2,4, 6-trifluorofenil) -2 (5H) - furanona A una mezcla de 2-bromo-l- (3 , 5-dimetoxifenil) -2- (2-fluorofenil) etanona (es decir, el producto de la etapa B) (90.81 g, 0.26 mol) y ácido 2 , 4 , 6-trifluorobencenoacético (48.88 g, 0.26 mol) en acetonitrilo (643 mi) se agregó trietilamina (60.95 mi, 0.44 mol) . La mezcla de reacción se agitó durante 3.5 h y después se agregó DBU (85.26 mi, 0.57 mol) . Después de 1 h se burbujeó debajo de la superficie de la mezcla de reacción durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con ácido clorhídrico (1 N) , las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (3x) , solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron bajo presión reducida. El material resultante se trituró con hexanos y acetato de etilo para proporcionar el compuesto básico como un sólido blanco (6.32 g) .
XH NMR (CDC13) : d 7.8 (t, 1H) , 7.3 (m, 1H) , 7.1 (t, 1H) , 7.0 (m, 1H) , 6.78 (t, 1H) , 6.70 (t, 1H) , 6.4 (d, 2H) , 6.3 (s, 1H) , 4.38 (br s, 1H) , 3.55 (s, 6H) .
Etapa D Preparación de 5- (3 , 5-dimetoxifenil) -6- (2- fluorofenil) -4- (2,4, 6-trifluorofenil) -3 (2H) -piridazona A una mezcla de 4- (3 , 5-dimetoxifenil) -5- (2-fluorofenil) -5-hidroxi-3- (2,4 , 6 -trifluorofenil ) -2 (5H) -furanona (es decir, el producto de la etapa C) (35.99 g, 67.3 mmol) en etanol (80 mi) se agregó monohidrato de hidrazina (5 mi, 103 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró para proporcionar el compuesto básico como un sólido blanco (22.71 g) .
H NMR (CDC13) : d 11.8 (br s, 1H) , 7.2 (m, 1H) , 7.1 (t, 1H) , 6.9 (t, 1H) , 6.6 (m, 2H) , 6.2 (s, 1H) , 6.0 (s, 2H) , 3.52 (s, 6H) .
Etapa E: Preparación de 3-cloro-5- (3 , 5-dimetoxifenil) -6- (2 - fluorofenil ) -4- (2 , 4 , 6-trifluorofenil) piridazina Una mezcla de 5- (3 , 5-dimetoxifenil) -6- (2-fluorofenil) -4- (2 , 4 , 6-trifluorofenil) -3 (2H) -piridazona (es decir, el producto de la etapa D) (44.0 g, 96 mmol) y oxicloruro de fósforo (200 mi) se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se concentró bajo presión reducida, se diluyó con tolueno y se concentró otra vez (2x) . El material resultante se dividió entre acetato de etilo y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El material resultante se trituró con hexanos y éter dietílico para proporcionar el compuesto base, un compuesto de la presente invención, como un sólido (41.91 g) .
XH NMR (CDCI3) : d 7.4 (t, 1H) , 7.3 (m, 1H) , 7.1 (t, 1H) , 6.9 (t, 1H) , 6.6 (m, 2H) , 6.23 (s, 1H) , 6.0 (d, 2H) , 3.53 (s, 6H) .
Ejemplo 7 Preparación de 4- (3 , 5 -dimetoxifenil) -3- (2-fluorofenil) -6-metil-5- (2,4, 6 -trifluorofenil ) piridazina (Compuesto 24) A una mezcla de 3-cloro-5- (3 , 5-dimetoxifenil) -6 - (2 -fluorofenil) -4- (2,4, 6 -trifluorofenil) piridazina (es decir, el producto del Ejemplo 6, etapa E) (41.9 g, 88.2 mmol) en p-dioxano (440 mi) se agregó complejo de dicloro [1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio(II) diclorometano (1:1) (7.2 g, 9 mmol), carbonato de cesio (86.25 g, 264.7 mmol), 2,4, 6-trimetilboroxina (11.08 g, 88.2 mol) y agua (44 mi). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h y se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de ?,?' -1, 2-etanodiilbis [N- (carboximetil) glicina (EDTA) y solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El material resultante se disolvió en acetato de etilo/hexanos y se filtró a través de una capa de gel de sílice en un embudo de vidrio fritado sinterizado enjuagado con acetato de etilo/hexanos (30 %) . El filtrado se concentró bajo presión reducida. Él sólido resultante se trituró con hexanos y éter dietílico y se filtró para proporcionar el compuesto básico, un compuesto de la presente invención, como un sólido (28.91 g) . 1H NMR (CDC13) : d 7.4 (d, 2H) , 7.3-7.2 (m, 2H) , 7.1 (t, 1H) , 6.9 (t, 1H) , 6.96 (t, 2H) , 6.2 (s, 1H) , 6.0 (s, 2H) , 3.53 (s, 6H) , 2.61 (s, 3H) .
Ejemplo 8 Preparación de 4 - ( 2 , 6 -difluoro-4 -metoxifenil ) - 5 - (3 , 5-dimetoxifenil ) -6- (2-fluorofenil) -3 -metilpiridazina (Compuesto 28) A una mezcla de 4- (3 , 5-dimetoxifenil) -3- (2-fluorofenil) -6-metil-5- (2 , 4 , 6-trifluorofenil) piridazina (es decir, el producto del Ejemplo 7) (200 mg, 0.44 mmol) en metanol (1.2 mi) se agregó metóxido sódico (solución al 25 %, 15 mi, 0.7 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante la noche, después se enfrió y se diluyó con agua y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El material resultante se trituró con hexanos y éter dietílico para proporcionar el compuesto básico, un compuesto de la presente invención, como un sólido (144 mg) .
? N R (CDC13) : d 7.4 (m, 1H) , 7.3 (m, 1H) , 7.1 (m, 1H) , 6.9 (m, 1H) , 6.4 (d, 2H) , 6.19 (s, H) , 6.07 (s, 2H) , 3.77 (s, 3H) , 3.52 (s, 6H) , 2.62 (s, 3H) .
Ejemplo 9 Preparación de 3- [4- [5- (3 , 5 -dimetoxifenil ) -6- (2-fluorofenil) -3-metil-4-piridazinil] -3, 5-difluorofenoxi] - N,N-dimetil-l-propanamina (Compuesto 29) A una mezcla de 3- (dimetilamino) -1-propanol (72 mg, 0.70 mmol) en tetrahidrofurano (5 mi) se agregó hidruro sódico (60 % en aceite mineral, 30 mg, 0.70 mmol). Después de agitar durante 1 h, se agregó 4- (3 , 5-dimetoxifenil) -3- (2-fluorofenil ) -6 -metil-5 - (2,4, 6 -trifluorofenil ) iridazina (es decir, el producto del Ejemplo 7) (200 mg, 0.44 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla se calentó a 60 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con agua y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El material resultante se purificó por medio decromatografía de columna (30 % de acetato de etilo en hexanos y después metanol como eluyente) para proporcionar el compuesto básico, un compuesto^ de la presente invención, como un aceite (100 mg) .
XH NMR (CDC13) : d 7.4 (m, 1H, 7.3 (m, 1H) , 7.1 (m, 1H) , 6.9 (m, 1H) , 6.4 (d, 2H) , 6.19 (s, H, 6.07 (s, 2H) , 3.9 (t, 2H) , 3.52 (s, 6H) , 2.61 (s, 3H) , 2.4 (t, 2H) , 2.23 (s, 6H) , 1.9 (m, 2H) .
Ejemplo 10 Preparación de 4- (2-cloro-3 , 5-dimetoxifenil) -3- (2-fluorofenil) -6-metil-5- (2,4, 6-trifluorofenil) piridazina (Compuesto 31) A una mezcla de 4- (3 , 5-dimetoxifenil) -3- (2-fluorofenil) -6-metil-5- (2 , 4 , 6-trifluorofenil) piridazina (es decir, el producto del Ejemplo 7) (200 mg, 0.44 mmol) en tetracloruro de carbono (5 mi) se agregó W-clorosuccinimida (71 mg, 0.53 mmol) y 2 , 2 ' - (1, 2-diazenodiil) bis [2 -metilpropanonitrilo] (AIBN) (cantidad catalítica) . La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante la noche, después se enfrió y se diluyó con agua y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El material resultante se purificó por medio decromatografía de columna (30 % de acetato de etilo en hexanos como eluyente) para proporcionar el compuesto básico, un compuesto de la presente invención, como un sólido (100 mg) .
XH NMR (CDC13) : d 7.4 (t, 1H) , 7.3 (m, 1H) , 7.1 (t, 1H) , 6.9.(t, 1H) , 6.7-6.6 (m, 2H) , 6.26 (s, 1H) , 6.23 (s, 1H) , 3.70 (s, 3H) , 3.62 (s, 3H) , 2.64 (s, 3H) .
Ejemplo 11 Preparación de 4- (3 , 5 -dimetoxifenil ) -3- (2-fluorofenil) -6-metoxi-5- (2 , 4 , 6-trifluorofenil) iridazina (Compuesto 26) A una mezcla de 3-cloro-5- (3 , 5 -dimetoxifenil ) -6- (2-fluorofenil) -4 - (2 , 4 , 6-trifluorofenil) piridazina (es decir, el producto del Ejemplo 6, etapa E) (100 mg, 0.21 mmol) en metanol (5 mi) se agregó metóxido sódico (5.4 M, 41 µ?^, 0.22 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h y después se agregó más metóxido sódico (5.4 M, 8 0.04 mmol). Después de calentarla a reflujo durante 3 h adicionales, la mezcla de reacción se enfrió y se concentró bajo presión reducida. El material resultante se purificó por medio decromatografía de columna (gradiente de 5 a 20 % de acetato de etilo en hexanos como eluyente) para proporcionar el compuesto básico, un compuesto de la presente invención, como un aceite incoloro (74 mg) . 1H NMR (CDCI3) : d 7.40 (td, 1H) , 7-29 (m, 1H) , 7.13 (td, 1H) , 6.92 (td, 1H) , 6.62 (m, 2H) , 6.21 (t, 1H) , 6.05 (d, 2H) , 3.52 (s, 6H) .
Ejemplo 12 Preparación de 4- (3 , 5-dimetoxifenil) -3- (2-fluorofenil) -5- (2 , 4 , 5-trifluorofenil) iridazina (Compuesto 27) A una mezcla de 3-cloro-5- (3 , 5-dimetoxifenil) -6- (2-fluorofenil ) -4 - (2 , 4 , 6-trifluorofenil) piridazina (es decir, el producto del Ejemplo 6, etapa E) (0.39 g, 0.8 mmol) en etanol (10 mi) y se agregó trietilamina (0.23 mi, 1.6 mmol) y paladio en carbono (50 % de agua en peso, 10 %, 40 mg, 0.038 mmol) . El recipiente de reacción se vació y se represurizó con nitrógeno (3x) y después con hidrógeno (2x) . Después se conectó un balón lleno con hidrógeno al matraz de reacción y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite® (auxiliar de filtro diatomáceo) en un embudo de vidrio fritado sinterizado y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El material resultante se disolvió en éter dietílico, se lavó con agua (2x) , se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El sólido resultante se purificó por medio decromatografía de columna (gradiente de 10 a 25 % de acetato de etilo en hexanos como eluyente) para proporcionar el compuesto básico, un compuesto de la presente invención, como un sólido blanco (0. 26 g) .
XH NMR (CDC13) : d 7.18 (td, 1H) , 6.96 (td, 1H) , 6.68 (m, 2H) , 6.25 (t, 1H) , 6.06 (d, 2H) , 4.20 (s, 3H) , 3.52 (s, 6H) .
Ejemplo 13 Preparación de 3-cloro-5- (3 , 5-dimetoxifenil) -6- (2-fluorofenil) -4- [2,4, 6-trifluoro-3-(trimetilsilil) fenil] piridazina (Compuesto 38) A una mezcla de 3 -cloro-5 - (3 , 5 -dimetoxifenil ) -6- (2 -fluorofenil) -4 - (2 , 4 , 6-trifluorofenil) piridazina (es decir, el producto del Ejemplo 6, etapa E) (144 mg, 0.30 mmol) en tetrahidrofurano (20 mi) a -70 °C se agregó litio bis (trimetilsilil) amida (1 M en tetrahidrofurano, 550 µ? , 0.54 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -70 °C durante 1 h y después se agregó formiato de etilo (52 mi, 0.63 mmol). Se permitió que la mezcla de reacción se calentara lentamente hasta la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se agregó solución acuosa saturada de cloruro amónico a la mezcla de reacción y la mezcla acuosa se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El material resultante se purificó por medio decromatografía de columna (gradiente de 5 a 15 % de acetato de etilo en hexanos como eluyente) para proporcionar el compuesto básico, un compuesto de la presente invención, como un sólido (16 mg) .
?? NMR (CDCI3) : d 7.43 (td, 1H) , 7.34 (m, 1H) , 7.16 (td, 1H) , 6.95 (t, 1H) , 6.58 (td, 1H) , 6.22 (t, 1H) , 6.03 (br s, 2H) , 3.53 (s, 6H) , 0.28 (s, 9H) .
Ejemplo 14 Preparación de 3-cloro-6- (2-fluorofenil) -5- (5-metoxi-3-piridinil) -4- (2 , 4 , 6-trifluorofenil) iridazina (Compuesto 44) Etapa A: Preparación de g-oxo-lH-imidazolacetato de etilo A una mezcla de cloruro de etil-oxalilo (75.75 g, 0.55 mol) en tetrahidrofurano (500 mi) a 0 °C se agregó una solución de pirazol (76.6 g, 1.10 mol) en tetrahidrofurano (400 mi) . Al finalizar la adición, se agregó más tetrahidrofurano (100 mi) a la mezcla de reacción. Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto básico como un aceite (89.9 g) .
XH NMR (CDCI3) : d 8.54 (s, 1H) , 7.6 (s, 1H) , 7.18 (s, 1H) , 4.5 (q, 2H) , 1.46 (t, 3H) .
Etapa B: Preparación de ot-oxo-2 , 4 , 6- trifluorobencenoacetato de etilo a una mezcla de 1 , 3 , 5-trifluorobenceno (11.0 g, 83.6 mol) en tetrahidrofurano (200 mi) a -78 °C se agregó n-butil-litio (2.5 M en hexanos, 35.2 mi, 87.8 mol). La mezcla de reacción se agitó a -78 hasta -60 °C durante 1 h y después se agregó a una solución de a-???-lH-imidazolacetato de etilo (es decir, el producto de la etapa A) (45 g, . 267 mol) y tetrahidrofurano (340 mi) mientras se mantuvo la temperatura de la reacción debajo de -60 °C. La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 h y después se enfrió hasta aproximadamente 0 °C y se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El aceite resultante se purificó por medio decromatografía de columna (gradiente de 5 a 30 % de acetato de etilo en hexanos como eluyente) para proporcionar el compuesto básico como un aceite (13.4 g) .
¾ R (CDC13) : d 6.78 (t, 2H) , 4.4 (q, 2H) , 1.39 (t, 3H) . Etapa C: Preparación de a- (dibromoetileno) -2, 4 , 6- trifluorobencenoacetato de etilo A una mezcla de trifenilfosfina (13.56 g, 51.7 mmol) en diclorometano (20 mi) a 0 °C se agregó una solución de tetrabromuro de carbono (8.57 g, 25.8 mmol) en diclorometano (16 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0 °C y después se agregó una solución de a-???-2 , 4 , 6-trifluorobencenoacetato de etilo (es decir, el producto de la etapa B) (3 g, 12.9 ramol) en diclorometano (8 mi) y se dejó que la mezcla se calentará hasta la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con hexanos y se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El aceite resultante se purificó por medio decromatografia de columna (eluyente de hexanos) para proporcionar el compuesto básico como un aceite (2.67 g) .
H N R (CDC13) : d 6.7 (t, 2H) , 4.2 (q, 2H) , 1.2 (t, 3H) .
Etapa D: Preparación de 4-bromo-5- (2-fluorofenil) - 3- (2,4,6- trifluorofenil) -2 (5H) -furanona A una mezcla de - (dibromoetileno) -2 , 4 , 6-trifluorobencenoacetato de etilo (es decir, el producto de la etapa C) (4.52 g, 11.6 mmol) en éter dietílico (78 mi) a -78 °C se agregó cloruro de isopropilmagnesio (2 M en éter dietílico, 6.1 mi, 12.2 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a -10 hasta 5 °C y después se agregó una solución de 2-fluorobenzaldehído (1.47 mi, 13.9 mmol) en éter dietílico (3 mi) . Después de aproximadamente 20 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro sódico y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El sólido resultante se trituró con hexanos para proporcionar el titulado como un sólido (2.83 g) .
¾ NMR (CDCI3) : d 7.4 (m, 1H) , 7.2 (m, 2H) 7.20 (t, 1H) 6.8 (t, 2H) 6.35 (s, 1H) .
Etapa E: Preparación de 5- (2-fluorofenil) -4- (5-metoxi-3- piridinil) -3- (2 , 4 , -trifluorofenil) -2 (5H) -furanona A una mezcla de 4-bromo-5- (2-fluorofenil) - 3- (2,4, 6-trifluorofenil) -2 (5H) -furanona (es decir, el producto de la etapa D) (1.0 g, 2.7 mmol) en tolueno (11 mi) se agregó ácido 5-metoxipiridina-3-borónico (0.95 g, 4.0 mmol), diclorobis (trifenilfosfina)paladio (95 mg, 0.13 mmol), fluoruro de cesio (1.09 g, 7.2 mmol), cloruro de ?,?,?-trietilbencenometanamonio (30 mg, 0.13 mmol) y agua (11 mi): La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, después se enfrió y se dividió entre acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El aceite resultante se purificó por medio decromatografia de columna (gradiente de 20 a 30 % de acetato de etilo en hexanos como eluyente) para proporcionar el compuesto básico como un aceite (1.3 g) .
¾ NMR (CDCI3) : d 8.2 (d, 1H) , 8.0 (s, 1H) , 7.3 (m, 1H) , 7.2 (m, 1H) , 7.1 (d, 1H) , 7.0 (m, 1H) , 6.9 (s, 1H) , 6.8 (m, 1H) , 6.78 (s, 1H) , 6.7 (m, 1H) , 3.71 (s, 3H) .
Etapa F: Preparación de 5- (2-fluorofenil) -5-hidroxi-4- (5- metoxi-3-piridinil) -3- (2 , 4 , 6-trifluorofenil) -2 (5H) -furanona A una solución de 5- (2-fluorofenil) -4- (5-metoxi-3-piridinil) -3- (2,4, 6-trifluorofenil) -2 (5Jí) -furanona (es decir, el producto de la etapa E) (1.2 g, 2.9 mmol) en acetato de etilo (200 mi) se agregó Darco® G-60 (carbón activado en polvo, malla de - 100 para el tamaño de las partículas) y la mezcla de reacción se agitó con aire durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite® (auxiliar de filtro diatomáceo) en un embudo de vidrio fritado sinterizado y el Celite® se enjuagó con acetato de etilo. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto básico como un sólido (0.84 g) .
XH MR (CDC13) : d 8.1 (d, 1H) , 8.0 (s, 1H) , 7.8 (m, 1H) , 7.3 (m, 1H) , 7.2 (t, 1H) , 7.1 (d, 1H) , 7.0 (m, 1H) , 6.7 (t, 2H) , 3.6 (s, 3H) .
Etapa G: Preparación de 6- (2-fluorofenil) -5- (5-metoxi-3- piridinil) -4- (2,4, 6-trifluorofenil) -3 (2H) -piridazona A una mezcla de 5- (2-fluorofenil) -5-hidroxi-4- (5-metoxi-3-piridinil) -3- (2,4, 6-trifluorofenil) -2 (5H) -furanona (es decir, el producto de la etapa F) (0.84 g, 1.9 mmol) en etanol (12 mi) se agregó monohidrato de hidrazina (123 µ???, 2.53 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. Después de enfriar la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, se filtró para proporcionar el compuesto básico como un sólido blanco (358 mg) .
XH NMR (CDCI3) : d 8.0 (d, 1H) , 7.6 (s, 1H) , 7.5 (m, 1H) , 7.4 (d, 1H) , 7.22-7.20 (m, 3H) , 7.0 (t, 1H) , 6.9 (s, 1H) , 3.5 (s, 3H) .
Etapa H: Preparación de 3-cloro-6- (2-fluorofenil) -5- (5- metoxi-3 -piridinil ) -4- (2,4, 6 -trifluorofenil ) iridazina Una mezcla de 6- (2-fluorofenil) -5- (5-metoxi-3-piridinil) -4- (2,4, 6 -trifluorofenil) -3 (2H) -piridazona (es decir, el producto de la etapa G) (358 mg, 0.84 mmol) y oxicloruro de fósforo (4 mi) se calentó a reflujo durante 90 minutos. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se diluyó con tolueno y se concentró otra vez. El material resultante se dividió entre acetato de etilo y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El material resultante se purificó por medio de cromatografía rápida de columna (30 % de acetato de etilo en hexanos como eluyente) para proporcionar un sólido. El sólido se trituró con hexanos para proporcionar el compuesto básico, un compuesto de la presente invención, como un sólido (186 mg) .
XH NMR (CDCI3) : d 8.1 (d, 1H) , 7.7 (s, 1H) , 7.3 (m, 1H) , 7.2 (m, 1H) , 6.9 (t, 1H) , 6.7 (s, 1H) , 6.68 (m, 2H) , 3.61 (s, 3H) .
Por medio de los procedimientos descritos en la presente descripción combinados con métodos conocidos en la técnica, se pueden preparar los siguientes compuestos de las Tablas 1 a 5. Las siguientes abreviaturas se usan en las tablas a continuación: Me significa metilo, Et significa etilo, MeO significa metoxi, CN significa ciano y Ph significa fenilo.
R es 3,5-di-MeO- es 2-C1, 5-MeO-Ph; R2 es 2-C1, 3,5-di- Ph; (R)m es 2-F<. (R4)m es MeO-Ph; (R4)m es 2-F.
El K pH -F, 4 pH 4-C1 pH 2-F, 4-C1- Cl-Ph Ph Ph 2-F-Ph -F, 6 2-F-Ph 6-C1 2-F-Ph 2-F, 6-C1- Cl-Ph Ph Ph -Cl-Ph 2-C1, 4- 2-Cl-Ph 2-C1, 4-F- 2-Cl-Ph |2-C1, 4-F- F-Ph Ph Ph 3-F-Ph 2,3,6- 3-F-Ph 2 , 3 , 6-tri- 3-F-Ph |2,3, 6-tri- tr -F-Ph F-Ph F-Ph -Cl-Ph 2,3,6- 3-Cl-Ph 2,3, 6-tri- 3-Cl-Ph |2, 3, 6-tri- tri-Cl-Ph Cl-Ph Cl-Ph 4-F-Ph 2,4,6- 4-F-Ph 2,4, 6-tri- 4-F-Ph |2,4, 6-tri- tri-F-Ph F-Ph F-Ph -Cl-Ph 2,4,6- 4-Cl-Ph 2,4, 6-tri- 4-Cl-Ph |2,4,6-tri- tri-Cl-Ph Cl-Ph Cl-Ph -Me-Ph 2- 2-Me-Ph 2- 2-Me-Ph 2- |piridinilo| jpiridinilo1 |piridinilo -MeO-Ph 3- 2-MeO-Ph 3- 2-MeO-Ph 3- |piridinilo| piridinilo |piridinilo -MeO-Ph 4- 4-MeO-Ph 4- 4-MeO-Ph 4- |piridinilo| piridinilo |piridinilo -CF3O-PI1 5-C1-2- 2-CF30-Ph 5-C1-2- 2-CF3O-PI1 5-C1-2- |piridinilo| piridinilo piridinilo -CF3O-PI12-furanilo 4-CF30-Ph 2-furanilo 4-CF30-Ph 2 -furanilo -CN-Ph 2 -tienilo 4-CN-Ph 2 -tienilo 4-CN-Ph 2 -tienilo ,4-di-F- 1H- 2,4-di-Cl- 1H- 2,4-di-Cl- 1H- Ph pirazol- Ph pirazol-1- Ph |pirazol- 1- 1-ilo ilo ilo 2,4-di- 5-oxazoli -di 5-oxazoli 2,4-di-F- 5-oxazoli Cl-Ph Ph es 3,5-di-MeO es 2-C1, 5-MeO |R2 es 2-C1, 3,5-di- Ph; (R4)m es Ph; (R4)m es pVIeO-Ph; (R4)m es 4-F. l K pH 2-F, 4- pH 2-F, 4-C1- pH 2-F, 4-C1- Cl-Ph Ph Ph 2-F-Ph 2-F, 6- 2-F-Ph 2-F, 6-C1- 2-F-Ph 2-F, 6-C1- Cl-Ph Ph Ph 2-Cl-Ph 2-C1, 4- 2-Cl-Ph 2-C1, 4-F- 2-Cl-Ph 2-C1, 4-F- F-Ph Ph Ph 3-F-Ph 2,3,6- 3-F-Ph 2,3,6-tri- 3-F-Ph 2,3, 6-tri- tri-F-Ph F-Ph F-Ph 3-Cl-Ph 2,3,6- 3-Cl-Ph 2,3, 6-tri- 3-Cl-Ph 2,3, 6-tri- tri-Cl-Ph Cl-Ph Cl-Ph 4-F-Ph 2,4,6- 4-F-Ph 2,4, 6-tri- 4-F-Ph 2,4, 6-tri- tri-F-Ph F-Ph F-Ph 4-Cl-Ph 2,4,6- 4-Cl-Ph 2,4, 6-tri- 4-Cl-Ph 2,4, 6-tri- tri-Cl-Ph Cl-Ph Cl-Ph 2-Me-Ph 2- 2-Me-Ph 2- 2-Me-Ph 2- |piridinilo| piridinilo piridinilo 2-MeO-Ph 3- 2-MeO-Ph 3- 2-MeO-Ph 3- Ipiridinilol piridinilo piridinilo -MeO-Ph 4- 4-MeO- Ph 4- 4--MeO- Ph piridinilo piridinilo piridinilo -CF3O-PI1 5-C1-2- 2-CF3O -Ph 5-C1-2- 2-CF3O -Ph 5-C1-2- piridinilo piridinilo piridinilo -CF3O-PI1 2-furanilo 4-CF3O -Ph 2 - furanilo 4-CF3O -Ph 2 -furanilo 4-CN-Ph 2 -tienilo 4-CN-Ph 2-tienilo 4 -CN-Ph 2 -tienilo ,4-di-F- 1H- 2 , 4-di--Cl- 1H- 2,<l-di-¦C1- 1H- Ph pirazol- Ph pirazol-1- Ph |pirazol-l- 1-ilo ilo ilo 2, 4-di- 5-oxazoli 2,4-di -F- 5-oxazoli 2, 4-di -F- 5 -oxazoli Cl-Ph Ph Ph -Cl-Ph 2,3,6- 3-Cl-Ph 2,3, 6-tri- 3-Cl-Ph \2 , 3 , 6-tri- tri-Cl-Ph Cl-Ph Cl-Ph 4-F-Ph 2,4,6- 4-F-Ph 2,4, 6-tri- 4-F-Ph |2,4,6-tri- tri-F-Ph F-Ph F-Ph -Cl-Ph 2,4,6- 4-Cl-Ph 2,4, 6-tri- 4-Cl-Ph |2,4, 6-tri- tri-Cl-Ph Cl-Ph Cl-Ph - e-Ph 2- 2-Me-Ph 2- 2-Me-Ph 2- piridinilo piridinilo |piridinilo -MeO-Ph 3- 2-MeO-Ph 3- 2-MeO-Ph 3- |piridinilo |piridinilo| |piridinilo -MeO-Ph 4- 4-MeO-Ph 4- 4-MeO-Ph 4- piridinilo piridinilo |piridinilo -CF30-Ph 5-C1-2- -CF30-Ph 5-C1-2- 2-CF30-Ph 5-C1-2- (piridinilo piridinilo piridinilo -CF30-Ph 2-furanilo -CF30-Ph 2-furanilo 4-CF30-Ph 2-furanilo 4-CN-Ph 2 -tienilo 4-CN-Ph 2 - ienilo 4-CN-Ph 2 -tienilo ,4-di-F- 1H- 4-di-Cl 1H- 2 , 4-di-Cl- 1H- Ph pirazol- Ph |pirazol-l- Ph |pirazol-l- 1-ilo ilo ilo 2,4-di- 5 -oxazoli , -di-F- 5 -oxazoli 2,4-di-F- 5-oxazoli Cl-Ph Ph Ph -CF30-Ph 5-C1-2- 2-CF3O-PI1 5-C1-2- 2-CF3O-PI1 5-C1-2- |piridinilo jpiridinilo piridinilo -CF3O-PI12-furanilo 4-CF30-Ph 2 - furanilo 4-CF30-Ph 2 -furanilo 4-CN-Ph 2 -tienilo 4-CN-Ph 2 -tienilo 4-CN-Ph 2 -tienilo , 4-di-F- 1JÍ- 2 , 4-di-Cl- 1H- 2 , 4-di-Cl- 1H- Ph pirazol- Ph |pirazol-l- Ph pirazol-1- 1-ilo ilo ilo 2,4-di- 5-oxazoli -di 5 -oxazoli -di 5-oxazoli Cl-Ph R2 es 3 , 5-di-MeO- R2 es 2-C1, 5-MeO- R2 es 2-C1, 3,5-di-Ph; (R4)m es 2,4,6- Ph; (R4)ra es 2,4,6- MeO-Ph; (R4)m es tri-F . tri-F. 2,4, 6-tri-F.
R_ R_ R_ PH 2-F, 4- pH 2-F, 4-C1- pH 2-F, 4-C1- Cl-Ph Ph Ph -F-Ph 2-F, 6- -F-Ph 2-F, 6-Cl- 2-F-Ph 2-F, 6-Cl- Cl-Ph Ph Ph Cl-Ph 2-C1, 4- Cl-Ph 2-C1, 4-F- 2-Cl-Ph 2-C1, 4-F- F-Ph Ph Ph -F-Ph 2,3,6- -F-Ph 2,3, 6-tri- 3- F-Ph 2,3, 6-tri- tri-F-Ph F-Ph F-Ph Cl-Ph 2,3,6- Cl-Ph 2,3, 6-tri- 3-Cl-Ph 2,3, 6-tri- tri-Cl-Ph Cl-Ph Cl-Ph 4-F-Ph -F-Ph 2,4,6-tri- 4-F-Ph 2,4, 6-tri- tri-F-Ph F-Ph F-Ph 4-Cl-Ph 2,4,6- -Cl-Ph 2,4,6-tri- 4-Cl-Ph 2,4, 6-tri- tri-Cl-Ph Cl-Ph Cl-Ph 2-Me-Ph 2- -Me-Ph 2- 2-Me-Ph 2- [piridiniloj piridinilo piridinilo 2-MeO-Ph 3- -MeO-Ph 3- 2-MeO-Ph 3- jpiridinilo! (piridinilo piridinilo 4-MeO-Ph 4- -MeO-Ph 4- 4-MeO-Ph 4- piridinilo piridinilo piridinilo 2-CF30-Ph 5-C1-2- CF30-Ph 5-C1-2- 2-CF30-Ph 5-C1-2- piridinilo (piridinilo piridinilo 4-CF30-Ph 2-furanilo| CF30-Ph 2-furanilo| 4-CF30-Ph 2 -furanilo 4-CN-Ph 2 -tienilo -CN-Ph 2 -tienilo CN-Ph 2-tienilo 2 , 4-di-F- 1H- 1-di-Cl 1H- -di-Cl 1H- Ph pirazol-1- Ph (pirazol - 1- Ph pirazol-1- ilo ilo ilo 2, 4-di- 5 -oxazoli 4-di-F- 5 -oxazoli -di-F- 5 -oxazoli Cl-Ph Ph Ph es 3 , 5-di-MeO-Ph; |R2 e ,5-di- 4) m es 2,3, 6-tri-F (R4) es RJ PH 2-F, 4-C1- pH 2-F, 4-Cl- pH 2-F, 4-C1- Ph Ph Ph 2-F-Ph 2-F, 6-C1- 2- F-Ph 2-F, 6-Cl- 2- F-Ph 2-F, 6-C1- Ph Ph Ph 2-Cl-Ph 2-C1, 4-F- 2-Cl-Ph 2-C1, 4-F- 2- Cl-Ph 2-C1, 4-F- Ph Ph Ph 3-F-Ph 2,3, 6-tri- 3- F-Ph 2,3, 6-tri- 3-F-Ph 2,3, 6-tri- F-Ph F-Ph F-Ph 3-Cl-Ph 2,3, 6-tri- 3- Cl-Ph 2,3, 6-tri- 3- Cl-Ph 2,3, 6-tri- Cl-Ph Cl-Ph Cl-Ph 4-F-Ph 2,4, 6-tri- 4- F-Ph 2,4, 6-tri- 4- F-Ph 2,4, 6-tri- F-Ph F-Ph F-Ph 4-Cl-Ph 2,4, 6-tri- 4-Cl-Ph 2,4, 6-tri- 4-Cl-Ph 2,4, 6-tri- Cl-Ph Cl-Ph Cl-Ph 2-Me-Ph 2- 2-Me-Ph 2- 2-Me-Ph 2- piridinilo piridinilo piridinilo -MeO-Ph 3- -MeO-Ph 3- -MeO-Ph 3- piridinilo piridinilo piridinilo -MeO-Ph 4- -MeO-Ph 4- -MeO-Ph 4- piridinilo piridinilo piridinilo -CF30-Ph 5-C1-2- -CF30-Ph 5-C1-2- -CF30-Ph' 5-C1-2- piridinilo piridinilo piridinilo -CF30-Ph 2-furanilo -CF30-Ph 2 -furanilo -CF30-Ph 2-furanilo 4-CN-Ph 2 -t ienilo 4-CN-Ph 2 -tienilo 4-CN-Ph 2 -tienilo ,4-di lH-pirazol- , 4-di- pirazol 2,4-di- 1H- F-Ph 1-ilo Cl-Ph 1-ilo Cl-Ph pirazol-1- ilo , 4-di 5 -oxazoli -di oxazoli 2 , 4-di- 5 -oxazoli Cl-Ph F-P R2 es 3 , 5-(R4)m es 2 pH -F-Ph Cl-Ph -F-Ph Cl-Ph -F-Ph Cl-Ph -Me-Ph 2- 2-Me-Ph 2- 2-Me-Ph 2- piridinilo piridinilo piridinilo -MeO-Ph 3- 2-MeO-Ph 3- 2-MeO-Ph 3- piridinilo piridinilo piridinilo -MeO-Ph 4- 4-MeO-Ph 4- 4-MeO-Ph 4- piridinilo piridinilo piridinilo -CF30-Ph 5-C1-2- 2-CF30-Ph 5-C1-2- 2-CF30-Ph 5-C1-2- piridinilo piridinilo piridinilo -CF30-Ph 2-furanilo 4-CF30-Ph 2-furanilo 4-CF30-Ph 2-furanilo -CN-Ph 2 -tienilo 4-CN-Ph 2 -tienilo 4-CN-Ph 2 -tienilo ,4-di- lH-pirazol - 2,4-di- lH-pirazol- 2,4-di- 1H- F-Ph 1-ilo Cl-Ph 1-ilo Cl-Ph pirazol-1- ilo , 4-di- 5-oxazoli 2,4-di- 5-oxazoli 2,4-di- 5-oxazoli Cl-Ph F-Ph F-Ph es 3 , 5- )m es 4 pH ¦F-Ph -Cl-Ph 2-C1, 4-F- 2-Cl-Ph 2-C1, 4-F- 2-Cl-Ph 2-C1, 4-F- Ph Ph Ph 3-F-Ph 2,3, 6-tri- 3-F-Ph 2,3, 6-tri- 3-F-Ph 2,3, 6-tri- F-Ph F-Ph F-Ph -Cl-Ph 2,3, 6-tri- 3-Cl-Ph 2,3,6-tri- 3-Cl-Ph 2,3, 6-tri- Cl-Ph Cl-Ph Cl-Ph 4-F-Ph 2,4, 6-tri- 4-F-Ph 2,4, 6-tri- 4-F-Ph 2,4, 6-tri- F-Ph F-Ph F-Ph -Cl-Ph 2,4, 6-tri- 4-Cl-Ph 2,4, 6-tri- 4-Cl-Ph 2,4, 6-tri- Cl-Ph Cl-Ph Cl-Ph 2-Me-Ph 2- 2-Me-Ph 2- 2-Me-Ph 2- piridinilo piridinilo piridinilo -MeO-Ph 3- 2-MeO-Ph 3- 2-MeO-Ph 3- piridinilo piridinilo piridinilo -MeO-Ph 4- 4-MeO-Ph 4- 4-MeO-Ph 4- piridinilo piridinilo piridinilo -CF30-Ph 5-C1-2- 2-CF30-Ph 5-C1-2- 2-CF30-Ph 5-C1-2- piridinilo piridinilo piridinilo -CF30-Ph 2-furanilo 4-CF30-Ph 2 -furanilo 4-CF30-Ph 2 -furanilo 4-CN-Ph 2 -tienilo 4-CN-Ph 2-tienilo 4-CN-Ph 2 -tienilo 2, 4-di- lH-pirazol - 2,4-di- líT-pirazol- 2,4-di- 1H- F-Ph 1-ilo Cl-Ph 1-ilo Cl-Ph pirazol- 1- ilo 2,4-di- 5-oxazoli -di 5-oxazoli -di 5-oxazoli Cl-Ph R2 es 3 , 5-di-MeO-Ph; (R4)m es es 2-C1, 3, 5-di-MeO-Ph; 2-F. (R4)m es R_ l-Me-lJí-5- tetrahidro-2H- 1- e-1H- tetrahidro-2H- pirazolilo piran-4-ilo pirazol-5-ilo piran-4-ilo tetrahidro-2H- tetrahidro-2H- tetrahidro-2H- tetrahidro-2H- piran-2-ilo piran-3-ilo piran-2-ilo piran-3-ilo R2 es 3, 5-di-MeO-Ph; (R4)m es es 2-C1, 3, 5-di-MeO-Ph; 2 , 4-di-F. )m es 2, 4-di-F.
R_ l-Me-lH-5- tetrahidro-2H- 1-Me-1H- tetrahidro-2H- pirazolilo piran-4 -ilo pirazol-5-ilo piran-4-ilo tetrahidro- H- tetrahidro-2H- tetrahidro-2H- tetrahidro-2H- piran-2-ilo piran-3 -ilo piran-2 - ilo piran-3-ilo R d 2-Me-Ph 2- 2-Me-Ph 2- 2-Me-Ph 2- piridinilo piridinilo piridinilo -MeO-Ph 3- 2-MeO-Ph 3- 2-MeO-Ph 3- piridinilo piridinilo piridinilo -MeO-Ph 4- 4-MeO-Ph 4- 4-MeO-Ph 4- piridinilo piridinilo piridinilo -CF30-Ph 5-C1-2- 2-CF30-Ph 5-C1-2- 2-CF30-Ph 5-C1-2- piridinilo piridinilo piridinilo -CF30-Ph 2-furanilo 4-CF30-Ph 2-furanilo 4-CF30-Ph 2-furanilo 4-CN-Ph 2-tienilo 4-CN-Ph 2-tienilo 4-CN-Ph 2-tienilo , 4-di-F- lH-pirazol - 2 , 4-di-Cl- 1H- 2,4-di- 1H- Ph 1-ilo Ph pirazol-1- Cl-Ph pirazol-1- ilo ilo 2,4-di- 5-oxazoli 2,4-di-F- 5-oxazoli 2,4-di- 5-oxazoli Cl-Ph Ph F-Ph R1 es C R2 es 3,5- R1 es CN; R2 es 2- R1 es CN; R2 es 2-di-MeO-Ph; R4 es F. Cl, 5 -MeO -Ph; R4 es Cl, 3,5 -di-MeO- F. Ph; R4 es F.
El B! pH 2-F, 4-C1- pH 2-F, 4-C1- pH 2-F, 4-C1- Ph Ph Ph 2-F-Ph 2-F, 6-C1- 2-F-Ph 2-F, 6-C1- 2-F-Ph 2-F, 6-C1- Ph Ph Ph 2,4-di- 1H- 2,4-di- 1H- 2,4- 1H- F-Ph pirazol-1- Cl-Ph pirazol-1- di-Cl pirazol-1- ilo ilo Ph ilo 2,4-di- 5 -oxazoli 2,4-di- 5-oxazoli 2,4- 5 -oxazoli Cl-Ph F-Ph di-F- Ph -Cl-Ph 2 , 4 , 6-tri- 4-Cl-Ph 2 , 4 , 6-tri- 4-Cl-Ph 2,4,6-tri- Cl-Ph Cl-Ph Cl-Ph -Me-Ph 2- 2-Me-Ph 2- 2-Me-Ph 2- piridinilo piridinilo piridinilo -MeO-Ph 3- 2-MeO-Ph 3- 2-MeO-Ph 3- piridinilo piridinilo piridinilo -MeO-Ph 4- 4-MeO-Ph 4- 4-MeO-Ph 4- piridinilo piridinilo piridinilo -CF30-Ph 5-C1-2- 2-CF30-Ph 5-C1-2- 2-CF30-Ph 5-C1-2- piridinilo piridinilo piridinilo -CF30-Ph 2-furanilo 4-CF30-Ph 2-furanilo 4-CF30-Ph 2 -furanilo -CN-Ph 2 -tienilo 4-CN-Ph 2 -tienilo 4-CN-Ph 2 -tienilo ,4-di- lH-pirazol- 2,4-di- lH-pirazol- 2, 4-di- 1H- F-Ph 1-ilo Cl-Ph 1-ilo Cl-Ph pirazol-1- ilo 2,4-di- 5 -oxazoli 2, 4-di- 5-oxazoli 2,4-di- 5 -oxazoli Cl-Ph F-Ph F-Ph -F-Ph 2-F, 6-Cl- 2 -F-Ph 2-F, 6-Cl-Ph 2 -F-Ph 2-F, 6-Cl-Ph Ph -Cl-Ph 2-C1, 4-F- 2--Cl-Ph 2-C1, 4-F-Ph 2--Cl-Ph 2-C1, 4-F-Ph Ph 3 -F-Ph 2,3, 6-tri- 3 -F-Ph 2, 3, 6-tri-F- 3 -F-Ph 2,3, 6-tri-F- F-Ph Ph Ph - Cl-Ph 2,3, 6-tri- 3--Cl-Ph 2 , 3 , 6-tri- 3--Cl-Ph 2,3, 6-tri- Cl-Ph Cl-Ph Cl-Ph 4 -F-Ph 2,4, 6-tri- 4 -F-Ph 2,4,6-tri-F- 4 -F-Ph 2 , 4 , 6-tri-F- F-Ph Ph Ph - Cl-Ph 2,4, 6-tri- 4--Cl-Ph 2,4,6-tri- 4--Cl-Ph 2,4, 6-tri- Cl-Ph Cl-Ph Cl-Ph -•Me-Ph 2- 2 -Me-Ph 2 -piridinilo 2--Me-Ph 2-piridinilo piridinilo 2 -MeO- 3- 2-MeO-Ph 3 -piridinilo 2-MeO-Ph 3 -piridinilo Ph piridinilo 4 -MeO- 4- 4-MeO-Ph 4 -piridinilo 4-MeO-Ph 4 -piridinilo Ph piridinilo -CF30- 5-C1-2- 2 -CF3O- 5-C1-2- 2 -CF3O- 5-C1-2- Ph piridinilo Ph piridinilo P piridinilo -CF3O- 2 -furanilo 4 -CF3O- 2-furanilo 4 -CF3O- 2-furanilo Ph Ph Ph --CN-Ph 2 - 1 ienilo 4 -CN-Ph 2 - tienilo 4 -CN-Ph 2 - tienilo 2,4-di- lH-pirazol- ,4-di lH-pirazol- 2,4-di- lH-pirazol- F-Ph 1-ilo Cl-Ph 1-ilo Cl-Ph 1-ilo 2 , 4-di- 5-oxazoli , 4-di 5-oxazoli 2, 4-di - 5-oxazoli Cl-Ph F-Ph F-Ph -Me-Ph 2- 2-Me-Ph 2-Me-Ph piridinilo piridinilo piridinilo -MeO-Ph 3- 2-MeO- 3- 2-MeO-Ph 3- piridinilo Ph piridinilo piridinilo -MeO-Ph 4- 4-MeO- 4- 4-MeO-Ph 4- piridinilo Ph piridinilo piridinilo CF30- 5-C1-2- 2-CF3O- 5-C1-2- 2-CF3O-PI1 5-C1-2- Ph piridinilo Ph piridinilo piridinilo CF3O- 2-furanilo 4-CF3O- 2 -furanilo 4-CF3O-PI1 2-furanilo Ph Ph CN-Ph 2 -tienilo 4-CN-Ph 2 -1ienilo 4-CN-Ph 2 -tienilo 4-di- lH-pirazol- 2,4-di- lH-pirazol- 2, 4-di-Cl- 1H- ?-Ph 1-ilo Cl-Ph 1-ilo Ph pirazol-1- ilo 2,4-di- 5-oxazoli 2,4-di- 5 -oxazoli 2,4-di-F-Ph 5 -oxazoli Cl-Ph F-Ph 2-F-Ph 2-F, 6-Cl-Ph 2-F-Ph 2-F, 6-Cl- 2-F-Ph 2-F, 6-Cl-Ph Ph -Cl-Ph2-Cl, 4-F-Ph 2-Cl-Ph 2-C1, 4-F- 2-Cl-Ph 2-C1, 4-F-Ph Ph 3-F-Ph |2 , 3 , 6-tri-F 3-F-Ph 2,3, 6-tri- 3-F-Ph 2,3,6-tri-F- Ph F-Ph Ph -Cl-Ph| 2,3,6-tri- 3-Cl-Ph 2,3, 6-tri- 3-Cl-Ph 2,3, 6-tri- Cl-Ph Cl-Ph Cl-Ph 4-F-Ph 2,4,6-tri-F 4-F-Ph 2,4,6-tri- 4-F-Ph 2 , 4 , 6-tri-F- Ph F-Ph Ph -Cl-Ph| 2,4,6-tri- 4-Cl-Ph 2,4, 6-tri- 4-Cl-Ph 2 , 4 , 6-tri- Cl-Ph Cl-Ph Cl-Ph -Me- Ph|2 -piridinilo 2-Me-Ph 2- 2-Me-Ph 2 -piridinilo piridinilo -MeO- 3 -piridinilo| 2-MeO-Ph 3- 2-MeO-Ph 3 -piridinilo Ph piridinilo -MeO- 4 -piridinilo 4-MeO-Ph 4- 4-MeO-Ph 4 -piridinilo Ph piridinilo -CF30 5-C1-2- 2-CF3O-PI 5-C1-2- 2-CF3O- 5-C1-2- Ph piridinilo piridinilo Ph piridinilo -CF3O 2 - furanilo 4-CF3O-PI ! 2-furanilo 4-CF3O- 2-furanilo Ph Ph -CN-Ph| 2-tienilo 4-CN-Ph 2 -tienilo 4-CN-Ph 2-tienilo ,4-di- lfí-pirazol- ,4-di lH-pirazol- ,4-di pirazol F-Ph 1-ilo Cl-Ph 1-ilo Cl-Ph 1-ilo 2,4-di- 5-oxazoli ,4-di 5-oxazoli ,4-di oxazoli Cl-Ph F-Ph F-Ph es Cl; R2 es 3 , 5-di-MeO-Ph; R1 es Cl; R2 es 2-Cl, 3,5-di R4 es MeO. MeO-Ph; R4 es MeO.
RJ R l- e-lH-5- tetrahidro-2H- 1-Me-1H- tetrahidro-2H- pirazolilo piran-4 - ilo pirazol-5-ilo piran-4-ilo tetrahidro-2H- tetrahidro-2H- tetrahidro-2H- tetrahidro-2H- piran-2-ilo piran-3-ilo piran-2 - ilo piran-3 -ilo 2 -F, 3,5-di-MeO-Ph 4 -F-Ph 2- Br, 3, 5-di-MeO-Ph 4 -F-Ph 3-MeO-Ph 2 -F-Ph 2-F, 5-MeO-Ph 2 -F-Ph 2-Br, 5-MeO-Ph 2 -F-Ph 2 -F, 3 , 5-di-MeO-Ph 2 -F-Ph 2- Br, 3 , 5-di-MeO-Ph 2 -F-Ph Tabla 4 R1 es Me; R2 es 3,5-di-MeO- R1 es Me; R2 es 3,5-di-MeO-Ph; (R )m es 2-F; X es CH2 ; Y Ph; (R )m es 2-F; X es un es un enlace directo. enlace directo; Y es CH2. pH 2- F-Ph 2-Cl-Ph 3- F-Ph 3-Cl-Ph 4-F-Ph 4-Cl-Ph 2-Me-Ph 2-MeO-Ph 4-MeO-Ph 2-CF30-Ph 4-CF30-Ph 4-CN-Ph 2,4-di-F-Ph 2,4-dí-Cl- Ph R1 es Me; R2 es 2-F; X es enlace direc R1 es Me; R2 es 3 , 5-di-MeO-Ph; R1 es Me; R2 es 3 , 5-di-MeO-Ph; (R4)m es 4-F; X es CH2; Y es un (R4)m es 4-F; X es un enlace enlace directo. directo; Y es CH2.
K RJ pH 2-F, 4-Cl-Ph pH 2-F, 4-Cl-Ph 2-F-Ph 2-Cl-Ph 3-F-Ph 3-Cl-Ph 4-F-Ph 4-Cl-Ph 2-Me-Ph 2-MeO-Ph 4-MeO-Ph 2-CF30-Ph 4-CF30-Ph 4-CN-Ph 2 , 4-di-F-Ph 2, 4-di-Cl-Ph R1 es Me; R2 es 2-Cl-Ph; (R4)m R1 es Me; R2 es 2-Cl-Ph; es 4-F; X es CH2; Y es un (R4)m es 4-F; X es un enlace enlace directo. directo; Y es CH2.
?¿ PH 2-F, 4-Cl-Ph PH 2-F, 4-Cl-Ph 2-F-Ph 2-F, 6-Cl-Ph 2-F-Ph 2-F, 6-Cl-Ph 2-Cl-Ph 2-C1, 4-F-Ph 3-F-Ph 2, 3, 6-tri-F-Ph 3-Cl-Ph 2,3,6-tri-Cl-Ph 4-F-Ph 2,4,6-tri-F-Ph 4-Cl-Ph 2,4,6-tri-Cl-Ph 2-Me-Ph 2 -piridinilo 2-MeO-Ph 3 -piridinilo 4-MeO-Ph 4-piridinilo 2-CF30-Ph 5-C1-2- piridinilo 4-CF30-Ph 2-furanilo 4-CN-Ph 2 -tienilo ,4-di-F-Ph ??G-pirazol-l-ilo 4-di-Cl-Ph l-Me-lH-5- pirazolilo R1 es Cl; R2 es 3 , 5-di-MeO-Ph; R1 es Cl; R2 es 3,5-di-MeO-(R4)m es 2-F; X es CH2 ; Y es Ph; (R4)m es 2-F; X es un un enlace directo. enlace directo; Y es CH2.
R_ pH -Cl-Ph pH 2-F, 4-Cl-Ph -F-Ph -Cl-Ph -F-Ph 2-F, 6-Cl-Ph -Cl-Ph 4-F-Ph 2-C1, 4-F-Ph 3-F-Ph 2, 3, 6-tri-F-Ph 3-Cl-Ph 2,3,6-tri-Cl-Ph 4-F-Ph 2,4,6-tri-F-Ph 4-Cl-Ph 2,4,6-tri-Cl-Ph 2-Me-Ph 2 -piridinilo 2-MeO-Ph 3 -piridinilo 4-MeO-Ph 4 -piridinilo 2-CF30-Ph 5-C1-2- piridinilo 4-CF30-Ph 2-furanilo 4-CN-Ph 2 -tienilo , -di-F-Ph lH-pirazol-l-ilo 4-di-Cl-Ph l-Me-lH-5- pirazolilo R1 es Cl; R2 es 2-Cl-Ph; es 2-F; X es X es un enlace enlace direc s CH2. pH 2-F, 4-Cl-Ph -F-Ph 2-F, 6-Cl-Ph -Cl-Ph 2-C1, 4-F-Ph -F-Ph 2,3, 6-tri-F-Ph 3-Cl-Ph 2, 3,6-tri-Cl-Ph 4-F-Ph 2,4, 6-tri-F-Ph 4-Cl-Ph 2,4,6-tri-Cl-Ph 2-Me-Ph 2 -piridinilo 2-MeO-Ph 3 -piridinilo 4-MeO-Ph 4 -piridinilo 2-CF30-Ph 5-C1-2- piridinilo 4-CF30-Ph 2-furanilo 4-CN-Ph 2-tienilo 2,4-di-F-Ph lH-pirazol - 1- ilo 2,4-di-Cl-Ph l-Me-lH-5- pirazolilo R1 es Cl; R2 es 3 , 5-di-MeO-Ph; R1 es Cl; R2 es 3,5-di-MeO-(R)m es 4-F; X es CH2; Y es Ph; (R )m es 4-F; X es un un enlace directo. enlace directo; Y es CH2.
R K l pH 2-F, 4-Cl-Ph pH 2-F, 4-Cl-Ph -F-Ph 2-F, 6-Cl-Ph -F-Ph 2-F, 6-Cl-Ph Cl-Ph 2-C1, 4-F-Ph Cl-Ph 2-C1, 4-F-Ph -F-Ph 2,3,6-tri-F-Ph -F-Ph 2, 3, 6-tri-F-Ph Cl-Ph 2, 3, 6-tri-Cl-Ph Cl-Ph 2, 3, 6-tri-Cl-Ph 4-F-Ph 2,4, 6-tri-F-Ph 4-Cl-Ph 2,4,6-tri-Cl-Ph 2-Me-Ph 2-piridinilo 2-MeO-Ph 3-piridinilo 4-MeO-Ph 4 -piridinilo 2-CF30-Ph 5-C1-2- piridinilo 4-CF30-Ph 2-furanilo 4-CN-Ph 2 -tienilo , 4-di-F-Ph lH-pirazol - 1- ilo 4-di-Cl-Ph l-Me-lH-5- pirazolilo R1 es en 4-Cl-Ph 2,4,6-tri-Cl-Ph 2-Me-Ph 2-piridinilo 2-MeO-Ph 3-piridinilo 4-MeO-Ph 4-piridinilo 2-CF30-Ph 5-C1-2- piridinilo 4-CF3O-PI1 2-furanilo 4-CN-Ph 2-tienilo , 4-di-F-Ph lH-pirazol - 1- ilo 4-di-Cl-Ph l-Me-lH-5- pirazolilo Tabla 5 R4 es es 3-MeNH(CH2) 30. pH 2-F, 4-Cl-Ph 2- 2-F-Ph 2-F, 6-Cl-Ph 2-Cl-Ph 2-C1, 4-F-Ph 2-Cl-Ph 2-C1, 4-F-Ph 3-F-Ph 2,3, 6-tri-F-Ph 3-F-Ph 2,3,6-tri-F-Ph 3-Cl-Ph 2, 3, 6-tri-Cl-Ph 3-Cl-Ph 2, 3, 6-tri-Cl-Ph 4-F-Ph 2,4,6-tri-F-Ph 4-F-Ph 2,4,6-tri-F-Ph 4-Cl-Ph 2,4, 6-tri-Cl-Ph 4-Cl-Ph 2,4,6-tri-Cl-Ph 2-Me-Ph 2 -piridinilo 2-Me-Ph 2-piridinilo 2-MeO-Ph 3 -piridinilo 2-MeO-Ph 3 -piridinilo 4-MeO-Ph 4 -piridinilo 4-MeO-Ph 4 -piridinilo 2-CF30-Ph 5-Cl-2 -piridinilo 2-CF30-Ph 5-Cl-2 -piridinilo 4-CF30-Ph 2-furanilo 4-CF30-Ph 2-furanilo 4-CN-Ph 2 -tienilo 4-CN-Ph 2-tienilo !,4-di-F-Ph lH-pirazol-l-ilo 2,4-di-Cl-Ph lH-pirazol-l-ilo ,4-di-Cl-Ph l-Me-lH-5- 2,4-di-F-Ph l-Me-lH-5- pirazolilo pirazolilo R4 es 4 -Me2N(CH2) 30. R4 es 3 -Me2N(CH2) 30. pH 2-F, 4-Cl-Ph pH 2-F, 4-Cl-Ph 2-F-Ph 2-F, 6-Cl-Ph 2-F-Ph 2-F, 6-Cl-Ph 2-Cl-Ph 2-C1, 4-F-Ph 2-Cl-Ph 2-C1, 4-F-Ph 3-F-Ph 2, 3, 6-tri-F-Ph 3-F-Ph 2 , 3 , 6-tri-F-Ph 3-Cl-Ph 2, 3, 6-tri-Cl-Ph 3-Cl-Ph 2,3,6-tri-Cl-Ph 4-F-Ph 2,4, 6-tri-F-Ph 4-F-Ph 2,4,6-tri-F-Ph 4-Cl-Ph 2,4,6-tri-Cl-Ph 4-Cl-Ph 2,4, 6-tri-Cl-Ph 2 -piridinilo 3 -piridinilo 4 -piridinilo 5-C1-2- piridinilo 2- furanilo 2 -tienilo lH-pirazol-l-ilo l-Me-lH-5- pirazolilo s 4-MeO(CH2 R4 es 3-MeO (CH2) 30. pH 2-F, 4-Cl-Ph pH 2-F, 4-Cl-Ph 2-F-Ph 2-F, 6-Cl-Ph 2-F-Ph 2-F, 6-Cl-Ph 2-Cl-Ph 2-C1, 4-F-Ph 2-Cl-Ph 2-C1, 4-F-Ph 3-F-Ph 2, 3, 6-tri-F-Ph 3-F-Ph 2,3,6-tri-F-Ph 3-Cl-Ph 2, 3, 6-tri-Cl-Ph 3-Cl-Ph 2, 3, 6-tri-Cl-Ph 4-F-Ph 2,4, 6-tri-F-Ph 4-F-Ph 2 , 4 , 6-tri-F-Ph 4-Cl-Ph 2,4,6-tri-Cl-Ph 4-Cl-Ph 2,4,6-tri-Cl-Ph 2-Me-Ph 2 -piridinilo 2-Me-Ph 2-piridinilo 2-MeO-Ph 3 -piridinilo 2-MeO-Ph 3-piridinilo 4-MeO-Ph 4-piridinilo 4-MeO-Ph 4 -piridinilo 2-CF30-Ph 2-CF30-Ph 5-C1-2- piridinilo CF30-Ph 4-CF30-Ph 2-furanilo -CN-Ph 4-CN-Ph 2 -tienilo -di-F-Ph 2, 4-di-Cl-Ph lH-pirazol - 1- ilo , 4-di-Cl-Ph 2 , 4-di-F-Ph l-Me-lH-5- pirazolilo Formulación/uso Un compuesto de la presente invención se usará, generalmente, como un ingrediente activo fungicida en una composición, es decir, formulación, con por lo menos un componente adicional seleccionado del grupo que consiste de tensioactivos , diluyentes sólidos y diluyentes líquidos, que funcionan como vehículo. Los ingredientes de la formulación o composición se seleccionan de acuerdo con las propiedades físicas del ingrediente activo, el modo de aplicación y factores ambientales, tales como tipo de suelo, humedad y temperatura.
Las formulaciones útiles incluyen composiciones líquidas y sólidas. Las composiciones líquidas incluyen soluciones (que incluyen concentrados emulsificables) , suspensiones, emulsiones (que incluyen microemulsiones y/o suspoemulsiones) y similares, que, opcionalmente , pueden espesarse para formar geles. Los tipos comunes de composiciones líquidas acuosas son concentrados solubles, concentrados de suspensión, suspensión en cápsulas, emulsión, microemulsión y suspoemulsión . Los tipos comunes de composiciones líquidas no acuosas son concentrado emulsionable , concentrado microemulsionable , concentrado dispersable y dispersión oleosa .
Los tipos comunes de composiciones sólidas son polvos, gránulos, microesferas , glóbulos, pastillas, tabletas, películas con carga (que incluyen recubrimientos para semillas) y similares, que pueden ser dispersables en agua ( "humectables" ) o solubles en agua. Las películas y recubrimientos que se forman a partir de las soluciones formadoras de películas o suspensiones autodispersables son particularmente útiles para el tratamiento de semillas. El ingrediente activo se puede (micro) encapsular y después convertir en una suspensión o formulación sólida; alternativamente, se puede encapsular (o "recubrir") la formulación completa del ingrediente activo. La encapsulación puede controlar o retardar la liberación del ingrediente activo. Los gránulos emulsificables combinan las ventajas de las formulaciones concentradas emulsionables y de las formulaciones de gránulos secos. Las composiciones de alta resistencia se usan principalmente como intermedios para más formulaciones.
Típicamente, las formulaciones rociables se dispensan en un medio apropiado antes de rociar. Estas formulaciones líquidas y sólidas se formulan para diluirse fácilmente en el medio atomizador, comúnmente, agua. Los volúmenes de aerosol pueden variar de aproximadamente uno a varios miles de litros por hectárea, pero más típicamente, se encuentran en el intervalo de aproximadamente diez a varios cientos de litros por hectárea. Las formulaciones rociables pueden mezclarse en un tanque con agua u otro medio adecuado para tratamiento foliar mediante aplicación aérea o terrestre, o para aplicación al medio de cultivo de la planta. Las formulaciones líquidas y secas se pueden dosificar directamente en los sistemas de irrigación por goteo o en los surcos durante la siembra. Las formulaciones líquidas y sólidas pueden aplicarse sobre semillas de cultivos y otra vegetación que se desee como tratamientos de semillas antes de la siembra para proteger las raíces en desarrollo y otras partes subterráneas de la planta y/o follaje por absorción sistémica .
Típicamente, las formulaciones contienen cantidades eficaces de un ingrediente activo, diluyente y tensioactivo dentro de los siguientes intervalos aproximados que equivalen al 100 por ciento en peso.
Porcentaje en peso Ingrediente activo Diluyente Tensioactivo Gránulos, tabletas y 0.001-90 0-99.999 0-15 polvos dispersables y solubles en agua Soluciones , 1-50 40-99 0-50 emulsiones, suspensiones y dispersiones oleosas (que incluyen concentrados emulsificables) Polvos 0-5 Gránulos y comprimidos 0.001-95 5-99.999 0-15 Composiciones de alta 90-99 0-10 0-2 resistencia Los diluyentes sólidos incluyen, por ejemplo, arcillas tales como bentonita, montmorillonita , attapulguita y caolín, yeso, celulosa, dióxido de titanio, óxido de zinc, almidón, dextrina, azúcares (por ejemplo, lactosa, sacarosa), sílice, talco, mica, tierra de diatomeas, urea, carbonato cálcico, carbonato sódico y bicarbonato, y sulfato de sodio. Los diluyentes sólidos típicos se describen en Watkins et al., Handbook of Insecticide Dust Diluents y Carriers, 2.° Ed. , Dorland Books , Caldwell, New Jersey.
Los diluyentes líquidos incluyen, por ejemplo, agua, N,N-dimetilalcanamidas (por ejemplo, N, N-dimetilformamida) , limoneno, sulfóxido de dimetilo, N-alquilpi rolidonas (por ejemplo, N-metilpirrolidinona) , etilenglicol, trietilenglicol , propilenglicol, dipropilenglicol , polipropilenglicol , carbonato de propileno, carbonato de butileno, parafinas (por ejemplo, aceites minerales blancos, parafinas normales, isoparafinas) , alquilbencenos, alquilnaftálenos , glicerina, triacetato de glicerol, sorbitol, triacetina, hidrocarburos aromáticos, alifáticos desaromatizados, alquilbencenos, alquilnaftálenos , cetonas tales como ciclohexanona, 2-heptanona, isoforona y 4-hidroxi-4-metil-2-pentanona, acetatos tales como acetato de isoamilo, acetato de hexilo, acetato de heptilo, acetato de octilo, acetato de nonilo, acetato de tridecilo y acetato de isobornilo, otros ésteres tales como ésteres de lactato alquilatado, ésteres dibásicos y ?-butirolactona, así como alcoholes, que pueden ser lineales, ramificados, saturados o insaturados tales como metanol, etanol, n-propanol, alcohol isopropílico, n-butanol, alcohol isobutílico, n-hexanol, 2 -etilhexanol , n-octanol, decanol, alcohol isodecílico, isooctadecanol , alcohol cetílico, alcohol laurílico, alcohol tridecílico, alcohol oleílico, ciclohexanol , alcohol tetrahidrofurfurílico, alcohol diacetónico y alcohol bencílico. Los diluyentes líquidos incluyen, además, esteres de glicerol de ácidos grasos saturados e insaturados (típicamente, de C6-C22) , tales como aceites de semillas y frutos de plantas (por ejemplo, aceites de olivo, ricino, linaza, ajonjolí, maíz, cacahuate, girasol, semilla de uva, cártamo, semilla de algodón, frijol de soya, semilla de colza, coco y almendra de palma) , grasas de origen animal (por ejemplo, sebo de res, sebo de cerdo, manteca, aceite de hígado de bacalao, aceite de pescado) y mezclas de estos. Los diluyentes líquidos incluyen, además, ácidos grasos alquilatados (por ejemplo, metilados, etilados, butilados) , en donde los ácidos grasos pueden obtenerse por hidrólisis de ésteres de glicerol de origen animal y vegetal, y pueden purificarse por destilación. Los diluyentes líquidos típicos se describen en Marsden, Solvents Guide, 2.° Ed. , Interscience , New York, 1950.
Las composiciones líquidas y sólidas de la presente invención incluyen, frecuentemente, uno o más tensioactivos . Generalmente, cuando se adicionan a un líquido, los tensioactivos (también conocidos como "agentes superficiales activos") modifican y, con mayor frecuencia, reducen, la tensión superficial del líquido. Dependiendo de la naturaleza de los grupos hidrófilo y lipófilo en una molécula tensioactivo , los tensioactivos pueden ser útiles como agentes humidificadores , dispersantes, emulsificadores o agentes desespumantes .
Los tensioactivos pueden clasificarse como no iónicos, aniónicos o catiónicos. Los tensioactivos no iónicos útiles para las presentes composiciones incluyen, pero no se limitan a: alcoxilatos de alcohol, tales como alcoxilatos de alcohol basados en alcoholes naturales y sintéticos (que pueden ser ramificados o lineales) y preparados a partir de los alcoholes y óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de butileno o mezclas de estos; etoxilatos de amina, alcanolamidas y alcanolamidas etoxiladas; triglicéridos alcoxilados tales como frijol de soya, castor y aceite de semilla de colza etoxilados; alcoxilatos de alquilfenol tales como etoxilatos de octilfenol, etoxilatos de nonilfenol, etoxilatos de dinonilfenol y etoxilatos de dodecilfenol (preparados a partir de los fenoles y el óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de butileno o mezclas de estos) ; polímeros de bloques preparados a partir de óxido de etileno u óxido de propileno y polímeros de bloques inversos, en donde los bloques terminales se preparan a partir de óxido de propileno; ácidos grasos etoxilados; ésteres grasos y aceites etoxilados; esteres de metilo etoxilados; tristirilfenol etoxilado (incluso los preparados a partir de óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de butileno o mezclas de estos) ; ésteres de ácido graso, ésteres de glicerina, derivados a base de lanolina, ésteres de polietoxilato tales como ásteres de ácido graso de sorbitán polietoxilados , ásteres de ácido graso de sorbitol polietoxilados y ásteres de ácido graso de glicerina polietoxilados; otros derivados de sorbitán tales como ásteres de sorbitán; tensioactivos poliméricos tales como copolímeros aleatorios, copolímeros de bloques, resinas de peg (polietilenglicol) de alquido, polímeros de injerto o tipo peine y polímeros principales; polietilenglicoles (peg); ásteres de ácido graso de polietilenglicol; tensioactivos a base de silicona; y derivados del azúcar tales como ásteres de sacarosa, poliglicósidos de alquilo y polisacáridos de alquilo.
Los tensioactivos aniónicos útiles incluyen, pero no se limitan a: ácidos sulfónicos de alquilarilo y sus sales; alcohol carboxilado o etoxilatos de alquilfenol; derivados del sulfonato de difenilo; lignina y derivados de lignina, tales como lignosulfonatos ; ácido maleico o succínico o sus anhídridos; sulfonatos de olefina; ásteres de fosfato tales como ásteres de fosfato de alcoxilatos de alcohol, ásteres de fosfato de alcoxilatos de alquilfenol y ásteres de fosfato de etoxilatos de estirilfenol ; tensioactivos a base de proteínas; derivados de sarcosina; éter sulfato de estirilfenol ; sulfatos y sulfonatos de aceites y ácidos grasos; sulfatos y sulfonatos de alquilfenoles etoxilados; sulfatos de alcoholes; sulfatos de alcoholes etoxilados; sulfonatos de aminas y amidas, tales como N, N-alquiltauratos; sulfonatos de benceno, eumeno, tolueno, xilenos y dodecil- y tridecilbenceno; sulfonatos de naftálenos condensados; sulfonatos de naftaleno y alquilnaftaleno; sulfonatos de petróleo fraccionado; sulfosuccinamatos ; y sulfosuccinatos y sus derivados, tales como sales de sulfosuccinato de dialquilo .
Los tensioactivos catiónicos útiles incluyen, pero no se limitan a: amidas y amidas etoxiladas; aminas tales como propanodiaminas de N-alquilo, tripropilentriaminas y dipropilentetraminas , y aminas etoxiladas, diaminas etoxiladas y aminas propoxiladas (preparadas a partir de las aminas y óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de butileno o mezclas de estos) ; sales de aminas tales como acetatos de aminas y sales de diaminas; sales de amonio cuaternario tales como sales cuaternarias, sales cuaternarias etoxiladas y sales dicuaternarias ; y óxidos de amina tales como óxidos de alquildimetilamina y óxidos de bis- (2-hidroxietil) -alquilamina .
También útiles para las presentes composiciones son las mezclas de tensioactivos no iónicos y aniónicos o mezclas de tensioactivos no iónicos y catiónicos. Los tensioactivos no iónicos, aniónicos y catiónicos y sus usos recomendados se describen en una gran variedad de referencias publicadas que incluyen McCutcheon's Emulsifiers y Detergents, las ediciones anuales estadounidenses e internacionales publicadas por McCutcheon's División, The Manufacturing Confectioner Publishing Co.; Sisely y Wood, Encyclopedia of Surface Active Agents, Chemical Publ . Co. , Inc., Nueva York, 1964; y A. ILV5 de S. Davidson y B. Milwidsky, Synthetic Detergents, Séptima Edición, John iley y Sons, New York, 1987.
Las composiciones de esta invención también pueden contener auxiliares y aditivos para formulaciones, conocidos por los experimentados en la técnica como auxiliares de formulación (puede considerarse que algunos de estos pueden funcionar como diluyentes sólidos, diluyentes líquidos o tensioactivos) . Tales auxiliares y aditivos de formulaciones pueden controlar: el pH (reguladores) , la producción de espuma durante el procesamiento (antiespumantes , tales como poliorganosiloxanos) , la sedimentación de los ingredientes activos (agentes de suspensión) , la viscosidad (aglomerantes tixotrópicos) , el crecimiento microbiano en el envase (antimicrobianos) , la congelación de los productos (anticongelantes) , el color (dispersiones de tintes/pigmentos) , los lavados (formadores o adhesivos de películas) , la evaporación (retardantes de evaporación) y otros atributos de las formulaciones. Los formadores de película incluyen, por ejemplo, acetatos de polivinilo, copolímeros de acetato de polivinilo, copolímero de polivinilpirrolidona-acetato de vinilo, alcoholes polivinílieos, copolímeros y ceras de alcohol polivinílico . Los ejemplos de auxiliares y aditivos de formulación incluyen los mencionados en el volumen 2 de McCutcheon: Functional Materials, ediciones anuales internacionales y estadounidenses publicadas por , McCutcheon' s División, The Manufacturing Confectioner Publishing Co.; y la publicación PCT núm. WO 03/024222.
Típicamente, el compuesto de Fórmula 1 y cualquier otro ingrediente activo se incorporan en las presentes composiciones al disolver el ingrediente activo en un solvente o al molerlo en un diluyente líquido o seco. Las soluciones, incluso los concentrados emulsionables , pueden prepararse simplemente por medio de disolver los ingredientes. Si el solvente de una composición líquida destinada para usarse como concentrado emulsif icable es inmiscible en agua, se añade, típicamente, un emulsificante para emulsificar el solvente que contiene el activo después de diluirlo con agua. Las lechadas de ingredientes activos con diámetros de partícula de hasta 2000 µ?? se pueden moler en húmedo por medio del uso de molinos de medios a fin de obtener partículas con diámetros promedio menores que 3 µ??. Las lechadas acuosas se pueden convertir en concentrados en suspensión terminados (véase, por ejemplo, la patente de los Estados Unidos núm. 3,060,084) o se pueden procesar adicionalmente con secado por aspersión para formar gránulos dispersables en agua. Habitualmente, las formulaciones secas requieren procesos de molienda en seco, que producen diámetros promedio de partícula en el intervalo de 2 a 10 µ??. Los polvos pueden prepararse mediante mezcla y, usualmente, mediante trituración (tal como con un molino de martillo o un molino con energía fluida) . Los gránulos y microesferas pueden prepararse por medio de la atomización del material activo sobre portadores granulares preformados o mediante técnicas de aglomeración. Véase Browning, "Agglomeration" , Chemical Engineering, 4 de diciembre de 1967, páginas 147-48, Perry's Chemical Engineer's Handbook, 4.° Ed. , McGraw-Hill, New York, 1963, páginas 8-57 y siguientes y la patente núm. O 91/13546. Las microesferas se pueden preparar tal como se describe en la patente de los Estados Unidos núm. 4,172,714. Los gránulos dispersables y solubles en agua se pueden preparar según las enseñanzas en las patentes de los Estados Unidos núms . 4,144,050, 3,920,442 y la patente alemana DE 3,246,493. Las tabletas se pueden preparar según las enseñanzas de las patentes de los Estados Unidos núms. 5,180,587, 5,232,701 y 5,208,030. Las películas se pueden preparar según las enseñanzas de la patente británica núm. 2,095,558 y la patente de los Estados Unidos núm. 3,299,566.
Para obtener mayor información con respecto a la técnica de formulación, véanse T. ILV5 de S. Woods, "The Formulator' s Toolbox - Product Forms for Modern Agriculture" en Pesticide Chemistry y Bioscience, The Food-Environment Challenge, T. Brooks y T. R. Roberts, Eds . , Proceedings of the 9th International Congress on Pesticide Chemistry, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, 1999, págs . 120-133. Véase también la patente de los Estados Unidos núm. 3,235,361, col. 6, línea 16 a la col. 7, línea 19 y los Ejemplos 10-41; patente de los Estados Unidos núms. 3,309,192, col. 5, línea 43 a la col. 7, línea 62 y los Ejemplos 8, 12, 15, 39, 41, 52, 53, 58, 132, 138-140, 162-164, 166, 167 y 169-182; la patente de los Estados Unidos núm. 2,891,855, col. 3, línea 66 a la col. 5, línea 17 y los Ejemplos 1-4; Klingman, Weed Control as a Science, John iley y Sons, Inc., New York, 1961, págs. 81-96; Hance et al., Weed Control Handbook, 8a Ed., Blackwell Scientific Publications , Oxford, 1989; y Developments in formulation technology, PJB Publications , Richmond, Reino Unido, 2000.
En los ejemplos siguientes todos los porcentajes están en peso y todas las formulaciones están preparadas de manera convencional . Los números de los compuestos se refieren a los compuestos en la Tabla de índices A. Sin entrar en otros detalles innecesarios, se considera que, basándose en la descripción precedente, un experimentado en la técnica podrá usar al máximo la presente invención. Por lo tanto, los siguientes ejemplos se interpretarán como solamente ilustrativos, sin limitar la descripción en ningún sentido. Los porcentajes son en peso, excepto donde se indique de otra manera.
Ejemplo A Concentrado de alta resistencia Compuesto 13 98.5 % Aerogel de sílice 0.5 % Sílice sintético fino y amorfo 1.0 % Ejemplo B Polvo humectable Compuesto 17 65 .0 % Dodecilfenol polietilenglicol éter 2 .0 Sulfonato sódico de lignina 4 .0 % Aluminosilicato de sodio 6 .0 % Montmorillonita (calcinada) 23 .0 % Ejemplo C Gránulo Compuesto 30 10.0 % Gránulos de attapulguita (materia con baja 90.0 *¦ volatilidad, 0.71/0.30 mm; tamices de los EE. UU. núms. 25-50) Ejemplo D Microesfera extrudida Compuesto 33 Sulfato sódico anhidro Sulfonato de lignina de calcio crudo Alquilnaftalenosulfonato sódico Bentonita de calcio/magnesio Ejemplo E Concentrado emulsificable Compuesto 34 Hexaoleato de sorbitol polioxietilenado Ester metílico de ácido graso de C6-Ci0 Ejemplo F Microemulsión Compuesto 13 Copolímero de polivinilpirrolidona-acetato de vinilo Alquilpoligl icosido Monooleato de glicerilo Agua Ejemplo G Tratamiento de la semilla Compuesto 17 20.00 % Copolímero de polivinilpirrolidona-acetato 5.00 % de vinilo Ácido de cera de montana 5.00 % Sulfonato de lignina de calcio 1.00 % Copolímeros de bloque de 1.00 % polioxietileno/polioxipropileno Alcohol estearílico (POE 20) 2.00 % Poliorganosilano 0.20 % Colorante rojo/tintura 0.05 % Agua 65.75 % Los compuestos de la presente invención son útiles como agentes para el control de enfermedades de plantas . Por lo tanto, la presente invención también comprende un método para controlar las enfermedades de plantas causadas por patógenos fúngicos de las plantas; el método comprende aplicar a la planta que se desea proteger, a una porción de ésta o a la semilla de la planta, una cantidad efectiva de un compuesto de la invención o una composición fungicida que contiene dicho compuesto. Los compuestos y/o composiciones de la presente invención proporcionan control de las enfermedades causadas por un amplio espectro de patógenos fúngicos de las plantas de las clases de basidiomicetos, ascomicetos, oomicetos y deuteromicetos . Estos son eficaces para controlar una amplia variedad de enfermedades de plantas, particularmente, patógenos foliares de cultivos ornamentales, de césped, vegetales, de campo, de cereales y frutales. Estos patógenos incluyen: Oomicetos, que incluyen enfermedades por Phytophthora, tales como Phytophthora infestans, Phytophthora megasperma, Phytophthora parasítica, Phytophthora cinnamomi y Phytophthora capsici, enfermedades por Pythium, tales como Pythium aphanidermatum, así como enfermedades de la familia de peronosporáceas, tales como Plasmopara vitícola, Peronospora spp. (incluso Peronospora tabacina y Peronospora parasítica) , Pseudoperonospora spp. (incluso Pseudoperonospora cubensis) y Bremia lactucae; Ascomicetos, que incluyen enfermedades por Alternaría, tales como Alternaría solani y Alternaría brassicae, enfermedades por Guignardia, tales como Guignardia bidwell enfermedades por Venturia, tales como Venturia inaequalis, enfermedades por Septoria, tales como Septoria nodorum y enfermedades de oídio por Septoria tritici, tales como Erysiphe spp. (que incluyenBrysiphe graminis y Erysiphe polygoni) , Uncinula necatur, Sphaerotheca fuligena y Podosphaera leucotricha, Pseudocercosporella herpotrichoides, enfermedades por Botrytis, tales como Botrytis cinérea, Monilinia fructicola, enfermedades por Sclerotinia, tales como Sclerotinia sclerotiorum, Magnaporthe grisea, Phomopsis vitícola, enfermedades por Helminthosporium, tales como Helminthosporium tritici repentis, Pyrenophora teres, enfermedades de antracnosa, tales como Glomerella o Colletotrichum spp. (tales como Colletotrichum graminicola y Colletotrichum orbiculare) y Gaeumannomyces graminis; basidiomicetos, que incluyen enfermedades de roya causadas por Puccinia spp. (tales como Puccinia recóndita, Puccinia striiformis, Puccinia hordei, Puccinia graminis y Puccinia arachidis) , Hemileia vastatrix y Phakopsora pach.yrh.izi; otros patógenos que incluyen Rhizoctonia spp. (tales como Rhizoctonia solani) ; enfermedades por Fusarium, tales como Fusariura roseum, Fusarium graminearu y Fusarium oxysporum,-Verticillium dahliae; Sclerotium rolfsii; Rynchosporium secalis; Cercosporidium personatum, Cercospora arachidicola y Cercospora beticola,- y otros géneros y especies estrechamente relacionados con estos patógenos. Además de su actividad fungicida, las composiciones o combinaciones también tienen una actividad contra bacterias, tales Erwinia amylovora, Xanthomonas campestris, Pseudomonas syringae y otras especies relacionadas .
El control de las enfermedades de plantas se logra, generalmente, al aplicar una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, ya sea antes o después de la infección, a la porción de la planta que se desea proteger, tal como raíces, tallos, follaje, fruto, semillas, tubérculos o bulbos o al medio (suelo o arena) en el cual crecen las plantas que se desea proteger. Los compuestos también se pueden aplicar a semillas para proteger las semillas y plántulas que se desarrollan de estas. Los compuestos también se pueden aplicar al irrigar agua para tratar las plantas.
Muchos factores del ambiente pueden influir en los índices de aplicación de estos compuestos, por lo cual se deben determinar bajo condiciones reales de uso. Normalmente el follaje se puede proteger al tratarlo a un índice menor que aproximadamente 1 g/ha a aproximadamente 5,000 g/ha de ingrediente activo. Las semillas y plántulas se pueden proteger, normalmente, al tratar las semillas a un índice de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 g por kilogramo de semilla.
Los compuestos de la presente invención también se pueden mezclar con uno o más de otros agentes o compuestos biológicamente activos, que incluyen fungicidas, insecticidas, nematocidas, bactericidas, acaricidas, herbicidas, herbicidas protectores, reguladores del crecimiento tales como inhibidores de la muda de insectos y estimulantes de raíces, quimioesterilizantes , semioquímicos , repelentes, agentes atrayentes, feromonas, estimulantes de la alimentación, nutrientes de plantas, otros compuestos biológicamente activos o bacterias entomopatogénicas, virus u hongos para formar un pesticida de múltiples componentes que proporciona un espectro aún más amplio de protección agrícola. Así, la presente invención también se relaciona con una composición que comprende una cantidad con eficacia fungicida de un compuesto de la Fórmula 1 y una cantidad con eficacia biológica de por lo menos un compuesto o agente biológicamente activo adicional y también puede comprender por lo menos uno de un tensioactivo, un diluyente sólido o un diluyente líquido. Los otros compuestos o agentes biológicamente activos se pueden formular en composiciones que comprenden por lo menos uno de un tensioactivo, diluyente sólido o diluyente líquido. Para las mezclas de la presente invención, uno o más de otros compuestos o agentes biológicamente activos se pueden formular junto con un compuesto de la Fórmula 1 para producir una premezcla o uno o más de otros compuestos o agentes biológicamente activos se pueden formular por separado del compuesto de la Fórmula 1 y las formulaciones se pueden combinar antes de la aplicación (por ejemplo, en un tanque atomizador) o, alternativamente, al aplicar progresivamente.
Es de interés una composición que además del compuesto de la Fórmula 1 incluye por lo menos un compuesto fungicida seleccionado del grupo que consiste de las clases (1) fungicidas de metilbenzimidazol carbamato (MBC) ; (2) fungicidas de dicarboxamida; (3) fungicidas inhibidores de la dimetilación (DMI); (4) fungicidas de fenilamida ; (5) fungicidas de amina/morfolina; (6) fungicidas inhibidores de la biosíntesis de fosfolípidos ; (7) fungicidas de carboxamida ; (8) fungicidas de hidroxi (2 -amino- ) pirimidina ; (9) fungicidas de anilinopirimidina; (10) fungicidas de N-fenilcarbamato; (11) fungicidas inhibidores del exterior de la quinona (Qol); (12) fungicidas de fenilpirrol; (13) fungicidas de quinolina; (14) fungicidas inhibidores de peroxidación de lípidos; (15) fungicidas inhibidores-reductasas de la biosíntesis de melanina (MBI-R) ; (16) fungicidas inhibidores-deshidratasas de la biosíntesis de melanina (MBI-D) ; (17) fungicidas de hidroxianilida ; (18) fungicidas inhibidores de la escualeno epoxidasa; (19) fungicidas de polioxina; (20) fungicidas de fenilurea; (21) fungicidas inhibidores del interior de la quinona (Qil) ; (22) fungicidas de benzamida; (23) fungicidas antibióticos de ácido eno iranurónico; (24) fungicidas antibióticos de hexopiranosilo ; (25) fungicidas antibióticos de glucopiranosilo que afectan la síntesis de proteínas; (26) fungicidas antibióticos de glucopiranosilo que afectan la biosíntesis de trehalasa e inositol; (27) fungicidas de cianoacetamidaoxima; (28) fungicidas de carbamato; (29) fungicidas desacopladores de la fosoforilación oxidativa; (30) fungicidas de organoestaño ; (31) fungicidas de ácido carboxílico; (32) fungicidas heteroaromáticos ; (33) fungicidas de fosfonato; (34) fungicidas de ácido ftalámico; (35) fungicidas de benzotriazina ; (36) fungicidas de benceno-sulfonamida; (37) fungicidas de piridazinona; (38) fungicidas de tiofeno-carboxamida ; (39) fungicidas de pirimidinamida; (40) fungicidas de amida de ácido carboxílico (CAA) ; (41) fungicidas antibióticos de tetraciclina; (42) fungicidas de tiocarbamato; (43) fungicidas de benzamida; (44) fungicidas inductores de las defensas de la planta huésped; (45) fungicidas con actividad de contacto en múltiples sitios; (46) fungicidas distintos a las clases (1) a (45) ; y sales de compuestos de las clases (1) a (46) .
A continuación se proporciona descripciones adicionales de estas clases de compuestos fungicidas. (1) Los "fungicidas de metilbenzimidazol carbamato (MBC) " (código 1 del Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) ) inhiben la mitosis al unirse a la ß-tubulina durante el ensamble de microtúbulos . La inhibición del ensamble de microtúbulos puede interrumpir la división celular, el transporte dentro de la célula y la estructura celular. Los fungicidas de metilbenzimidazol carbamato incluyen fungicidas de benzimidazol y tiofanato. Los benzimidazoles incluyen benomilo, carbendazima , fuberidazol y tiabendazol. Los tiofanatos incluyen tiofanato y tiofanato-metilo . (2) Se ha propuesto que los "fungicidas de dicarboxamida" (código 2 del Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) ) inhiben una peroxidación de lípidos en los hongos mediante la interferencia con la NADH citocromo c reductasa. Los ejemplos incluyen clozolinato, iprodiona, procimidona y vinclozolina . (3) Los "fungicidas inhibidores de la demetilación (DMI)" (código 3 del Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) ) inhiben la C14-demetilasa, la cual desempeña una función en la producción de esteróles. Los esteróles, tales como el ergosterol, son necesarios para la estructura y función de las membranas, lo cual los hace esenciales para el desarrollo de paredes celulares funcionales. Por lo tanto, la exposición a estos fungicidas resulta en un crecimiento anormal y eventual muerte de los hongos sensibles. Los fungicidas DMI se dividen en varias clases químicas: azoles (que incluyen triazoles e imidazoles) , pirimidinas, piperazinas y piridinas. Los triazoles incluyen azaconazol, bitertanol, bromuconazol , ciproconazol , difenoconazol , diniconazol (incluso diniconazol-M) , epoxiconazol , fenbuconazol , fluquinconazol , flusilazol, flutriafol, hexaconazol, imibenconazol , ipconazol, metconazol, miclobutanilo, penconazol , propiconazol , protioconazol , simeconazol, tebuconazol, tetraconazol , triadimefona, triadimenol, triticonazol y uniconazol . Los imidazoles incluyen clotrimazol , imazalil, oxpoconazol, procloraz, pefurazoato y triflumizol. Las pirimidinas incluyen fenarimol y nuarimol . Las piperazinas incluyen triforina. Las piridinas incluyen pirifenox. Las investigaciones bioquímicas han demostrado que todos los fungicidas mencionados anteriormente son fungicidas DMI , tal como lo describen K. H. Kuck et al. en Modern Selective Fungicides - Properties, Applications y Mechanisms of Action, H. Lyr (Ed. ) , Gustav Fischer Verlag: New York, 1995, 205-258. (4) Los "fungicidas de fenilamida" (código 4 del Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) ) son inhibidores específicos de la RNA polimerasa en hongos oomicetos . Los hongos sensibles expuestos a estos fungicidas demuestran una capacidad reducida para incorporar uridina en el rRNA. La exposición a esta clase de fungicidas impide el crecimiento y desarrollo de los hongos sensibles. Los fungicidas de fenilamida incluyen fungicidas de acilalanina, oxazolidinona y butirolactona . Las acilalaninas incluyen benalaxilo, benalaxilo-M, furalaxilo, metalaxilo y metalaxilo-M/mefenoxam. Las oxazolidinonas incluyen oxadixilo. Las butirolactonas incluyen ofurace. (5) Los "fungicidas de amina/morfolina" (código 5 del Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) ) inhiben dos sitios objetivo en la vía biosintética de esteróles, ?8 ? ?7 isomerasa y ?14 reductasa. Los esteróles, tales como el ergosterol, son necesarios para la estructura y función de la membrana, lo cual los hace esenciales para el desarrollo de paredes celulares funcionales. Por lo tanto, la exposición a estos fungicidas resulta en el crecimiento anormal y eventual muerte de los hongos sensibles. Los fungicidas de amina/morfolina (también conocidos como inhibidores no DMI de la biosíntesis de esteróles) incluyen fungicidas de morfolina, fungicidas de piperidina y amina de espiroqueta. Las morfolinas incluyen aldimorf, dodemorf, fenpropimorf , tridemorf y trimorfamida . Las piperidinas incluyen fenpropidina y piperalina. Las aminas de espiroqueta incluyen espiroxamina . (6) Los "fungicidas inhibidores de la biosíntesis de fosfolípidos" (código 6 del Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) ) inhiben el crecimiento de los hongos al afectar la biosíntesis de fosfolípidos . Los fungicidas de biosíntesis de fosfolípidos incluyen fungicidas de fosforotiolato y ditiolano. Los fosforotiolatos incluyen edifenfos, iprobenfos y pirazofos. Los ditiolanos incluyen isoprotiolano . (7) Los "fungicidas de carboxamida" (código 7 del Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) ) inhiben la respiración de los hongos del Complejo II (succinato deshidrogenasa) al alterar una enzima clave del ciclo de Krebs (ciclo del ATC) llamada succinato deshidrogenasa.
Inhibir la respiración le impide al hongo producir ATP y, por lo tanto, inhibe el crecimiento y la reproducción. Los fungicidas de carboxamida incluyen benzamidas, furano carboxamidas , oxatiina carboxamidas , tiazol carboxamidas , pirazol carboxamidas y piridina carboxamidas. Las benzamidas incluyen benodanilo, flutolanilo y mepronilo. Las furano carboxamidas incluyen fenfuram. Las oxatiina carboxamidas incluyen carboxina y oxicarboxina . Las tiazol carboxamidas incluyen tifluzamida. Las pirazol carboxamidas incluyen furametpir, pentiopirad, bixafeno, N- [2- (1S, 2R) - [1 , 11 -biciclopropil] -2-ilfenil] -3- (difluorometil ) -1-metil-lH-pirazol- 4 -carboxamida y N- [2 - (1 , 3-dimetilbutil) fenil] -5-fluoro-1, 3-dimetil-lJí-pirazol-4-carboxamida. Las piridina carboxamidas incluyen boscalid. (8) Los "fungicidas de hidroxi (2-amino- ) pirimidina" (código 8 del Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) ) inhibe la síntesis de ácidos nucleicos al interferir con la adenosina desaminasa. Los ejemplos incluyen bupirimato, dimetirimol y etirimol. (9) Se ha propuesto que los "fungicidas de anilinopirimidina" (código 9 del Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) ) inhiben la biosíntesis del aminoácido metionina y alteran la secreción de enzimas hidrolíticas que lisan las células de las plantas durante una infección. Los ejemplos incluyen ciprodinilo, mepanipirim y pirimetanilo . (10) Los "fungicidas de N- fenilcarbamato" (código 10 del Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) ) inhiben la mitosis al unirse a la ß-tubulina y alterar el ensamble de microtúbulos . La inhibición del ensamble de microtúbulos puede interrumpir la división celular, el transporte en el interior de la célula y la estructura celular. Los ejemplos incluyen dietofencarb. (11) Los "fungicidas inhibidores del exterior de la quinona (Qol)" (código 11 del Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) ) inhiben la respiración mitocondrial del Complejo III de los hongos al afectar la ubiquinol oxidasa. La oxidación de ubiquinol se bloquea en el sitio "exterior de la quinona" (Q0) del complejo del citocromo bc± que se localiza en la membrana mitocondrial interna del hongo. Inhibir la respiración mitocondrial impide el crecimiento y desarrollo normal de los hongos. Los fungicidas inhibidores del exterior de la quinona (también denominados fungicidas de estrobilurina) incluyen fungicidas de metoxiacrilato, metoxicarbamato, oximinoacetato, oximinoacetamida, oxazolidinodiona, dihidrodioxazina, imidazolinona y bencilcarbamato . Los metoxiacrilatos incluyen azoxistrobina, enestroburina (SYP-Z071) y picoxistrobina . Los metoxicarbamatos incluyen piraclostrobina . Los oximinoacetatos incluyen kresoxim-metilo y trifloxistrobina . Las oximinoacetamidas incluyen dimoxistrobina, metominostrobina, orisastrobina, a- [metoxiimino] -N-metil-2-[ [[1- [3- (trifluorometil) fenil] etoxi] imino] metil] bencenoacetamida y 2-[ [ [3- (2 , 6-diclorofenil) -l-metil-2-propen-l-ilideno] amino] oxi] metil] -a- (metoxiimino) -N-metilbencenoacetamida . Las oxazolidinodionas incluyen famoxadona. Las dihidrodioxazinas incluyen fluoxastrobina . Las imidazolinonas incluyen fenamidona. Los bencilcarbamatos incluyen piribencarb. (12) Los "fungicidas de fenilpirrol" (código 12 del Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) ) inhiben una proteína cinasa MAP relacionada con la transducción de señales osmóticas en hongos. El fenpiclonil y el fludioxonil son ejemplos de esta clase de fungicidas. (13) Se ha propuesto que los "fungicidas de quinolina" (código 13 del Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) ) inhiben la transducción de señales al afectar las proteínas G en la señalización celular temprana. Se ha demostrado que estos interfieren con la germinación y/o formación de apresorios en los hongos que causan enfermedades de oídio. El quinoxifeno es un ejemplo de esta clase de fungicida. (14) Se ha propuesto que los "fungicidas inhibidores de la peroxidación de lípidos" (código 14 del Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) ) inhiben la peroxidación de lípidos, lo cual afecta la síntesis de la membrana en los hongos. Los miembros de esta clase, tales como etridiazol, también pueden afectar otros procesos biológicos, tales como respiración y bionsíntesis de melanina. Los fungicidas de peroxidación de lípidos incluyen fungicidas de carbono aromático y de 1,2,4-tiadiazol. Los fungicidas de carbono aromático incluyen bifenilo, cloroneb, diclorano, quintoceno, tecnaceno y tolclofos-metilo . Los fungicidas de 1 , 2 , 4-tiadiazol incluyen etridiazol . (15) Los "fungicidas inhibidores-reductasas de la biosíntesis de melanina (MBI-R)" (código 16.1 del Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) ) inhiben la etapa de reducción de naftalo en la biosíntesis de melanina. Algunos hongos requieren melanina para infectar la planta huésped. Los fungicidas inhibidores-reductasas de la biosíntesis de melanina incluyen fungicidas de isobenzofuranona, pirroloquinolinona y triazolobenzotiazol . Las isobenzofuranonas incluyen ftalida. Las pirroloquinolinonas incluyen piroquilona. Los triazolobenzotiazoles incluyen triticonazol . (16) Los "fungicidas inhibidores-deshidratasas de la biosíntesis de melanina (MBI-D)" (código 16.2 del Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) ) inhiben la scytalone deshidratasa en la biosíntesis de melanina. Algunos hongos requieren melanina para infectar la planta huésped. Los fungicidas inhibidores-deshidratasas de la biosíntesis de melanina incluyen fungicidas de ciclopropanocarboxamida, carboxamida y propionamida . Las ciclopropanocarboxamidas incluyen carpropamid . Las carboxamidas incluyen diclocimet. Las propionamidas incluyen fenoxanil. (17) Los "fungicidas de hidroxianilida (código 17 del Fungicide Resistance Action Committee (FRAC)) inhiben la C4-demetilasa, que desempeña una función en la producción de esteróles. Los Ejemplos incluyen fenhexamida. (18) Los "fungicidas inhibidores de la escualeno epoxidasa" (código 18 del Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) ) inhiben la escualeno epoxidasa en la vía biosintética de ergosterol . Los esteróles, tales como el ergosterol, son necesarios para la estructura y función de las membranas, lo cual los hace esenciales para el desarrollo de paredes celulares funcionales. Por lo tanto, la exposición a estos fungicidas resulta en un crecimiento anormal y eventual muerte de los hongos sensibles. Los fungicidas inhibidores de la escualeno epoxidasa incluyen fungicidas de tiocarbamato y alilamina. Los tiocarbamatos incluyen piributicarb . Las alilaminas incluyen naftifina y terbinafina . (19) Los "fungicidas de polioxina" (código 19 del Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) ) inhiben la síntesis de quitina. Los ejemplos incluyen polioxina. (20) Se ha propuesto que los "fungicidas de fenilurea" (código 20 del Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) ) afectan la división celular. Los ejemplos incluyen pencicuron. (21) Los "fungicidas inhibidores del interior de la quinona (Qil)" (código 21 del Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) ) inhiben la respiración mitocondrial del Complejo III de los hongos al afectar la ubiquinol reductasa. La reducción del ubiquinol se bloquea en el sitio "interior de la quinona" (Qi) del complejo del citocromo bclt que se encuentra en la membrana mitocondrial interna de los hongos . Inhibir la respiración mitocondrial impide el crecimiento y desarrollo normal de los hongos. Los fungicidas inhibidores del interior de la quinona incluyen fungicidas de cianoimidazol y sulfamoiltriazol . Los cianoimidazoles incluyen ciazofamida. Los sulfamoiltriazoles incluyen amisulbrom . (22) Los "fungicidas de benzamida" (código 22 del Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) ) inhiben la mitosis al unirse a la ß-tubulina e interrumpir el ensamble de microtúbulos . La inhibición del ensamble de microtúbulos puede interrumpir la división celular, el transporte dentro de la célula y la estructura celular. Los ejemplos incluyen zoxamida . (23) Los "fungicidas antibióticos de ácido enopiranurónico" (código 23 del Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) ) inhiben el crecimiento de los hongos al afectar la biosíntesis de proteínas. Los ejemplos incluyen blasticidina-S . (24) Los "fungicidas antibióticos de hexopiranosilo" (código 24 del Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) ) inhiben el crecimiento de los hongos al afectar la biosíntesis de proteínas. Los ejemplos incluyen kasugamicina . (25) Los "fungicidas antibióticos de glucopiranosilo que afectan la síntesis de proteínas" (código 25 del Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) ) inhiben el crecimiento de los hongos al afectar la biosíntesis de proteínas. Los ejemplos incluyen estreptomicina. (26) Los "fungicidas antibióticos de glucopiranosilo que afectan la biosíntesis de trehalasa e inositol" (código 26 del Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) ) inhiben la trehalasa en la vía biosintética del inositol. Los ejemplos incluyen validamicina . (27) Los "fungicidas de cianoacetamidaoxima" (código 27 del Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) ) incluyen cimoxanil . (28) Los "fungicidas de carbamato" (código 28 del Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) ) se consideran inhibidores de múltiples sitios del crecimiento de los hongos. Se ha propuesto que interfieren en la síntesis de ácidos grasos de las membranas celulares, lo que después altera la permeabilidad de la membrana celular. Propamacarb, propamacarb-clorhidrato, iodocarb y protiocarb son ejemplos de esta clase de fungicidas. (29) Los "fungicidas desacopladores de la fosforilación oxidativa" (código 29 del Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) ) inhiben la respiración de los hongos al desacoplar la fosforilación oxidativa. Inhibir la respiración impide el crecimiento y desarrollo normal de los hongos. Esta clase incluye 2,6-dinitroanilinas , tales como fluazinam, pirimidonehidrazonas , tales como ferimzona y crotonatos de dinitrofenilo crotonatos de dinitrofenilo , tales como dinocap, meptildinocap y binapacrilo. (30) Los "fungicidas de organoestaño" (código 30 del Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) ) inhiben la adenosín trifosfato (ATP) sintasa en la vía de la fosforilación oxidativa. Los ejemplos incluyen acetato de fentina, cloruro de fentina e hidróxido de fentina. (31) Los "fungicidas de ácido carboxílico" (código 31 del Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) ) inhiben el crecimiento de los hongos al afectar la topoisomerasa tipo II (girasa) del ácido desoxirribonucleico (ADN) . Los ejemplos incluyen ácido oxolínico. (32) Se ha propuesto que los "fungicidas heteroaromáticos" (código 32 del Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) ) afectan la síntesis de ADN/ácido ribonucleico (R A) . Los fungicidas heteroaromáticos incluyen isoxazol y fungicidas de isotiazolona . Los isoxazoles incluyen himexazol y las isotiazolonas incluyen octilinona. (33) Los "fungicidas de fosfonato" (código 33 del Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) ) incluyen ácido de fósforo y sus distintas sales, que incluyen fosetil-aluminio. (34) Los "fungicidas de ácido ftalámico" (código 34 del Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) ) incluyen tecloftalam . (35) Los "fungicidas de benzotriazina" (código 35 del Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) ) incluyen triazoxida . (36) Los "fungicidas de benceno-sulfonamida" (código 36 del Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) ) incluyen flusulfamida . (37) Los "fungicidas de piridazinona" (código 37 del Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) ) incluyen diclomezina . (38) Se ha propuesto que los "fungicidas de tiofeno-carboxamida" (código 38 del Fungicide Resistance Action Committee (FRAC)) afectan la producción de ATP. Los ejemplos incluyen siltiofam. (39) Los "fungicidas de pirimidinamida" (código 39 del Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) ) inhiben el crecimiento de los hongos al afectar la biosíntesis de fosfolípidos e incluyen diflumetorim . (40) Se ha propuesto que los "fungicidas de amida de ácido carboxílico (CAA)" (código 40 del Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) ) inhiben la biosíntesis de fosfolípidos y la deposición en las paredes celulares. La inhibición de estos procesos evita el crecimiento y produce la muerte del hongo objetivo. Los fungicidas de amida de ácido carboxílico incluyen fungicidas de amida de ácido cinámico, carbamato de valinamida y amida de ácido mandélico. Las amidas de ácido cinámico incluyen dimetomorf y flumorf. Los carbamatos de valinamida incluyen bentiavalicarb, bentiavalicarb-isopropilo, iprovalicarb y valifenal. Las amidas de ácido mandélico incluyen mandipropamida, N- [2- [4- [ [3- (4 -clorofenil) -2-propin-l-il] oxi] -3 -metoxifenil] etil] -3-metil-2- [ (metilsulfonil) amino] butanamida y N- [2- [4 - [ [3 - (4 -clorofenil) -2-propin-l-il] oxi] -3 -metoxifenil] etil] -3-metil-2- [ (etilsulfonil) amino] butanamida. (41) Los "fungicidas antibióticos de tetraciclina" (código 41 del Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) ) inhiben el crecimiento de los hongos al afectar la nicotinamida adenina dinucleótido .( ADH) oxidorreductasa . Los ejemplos incluyen oxitetraciclina . (42) Los "fungicidas de tiocarbamato (b42)" (código 42 del Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) ) incluyen metasulfocar . (43) Los "fungicidas de benzamida" (código 43 del Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) ) inhiben el crecimiento de los hongos por deslocalización de las proteínas similares a espectrina. Los ejemplos incluyen fungicidas de acilpicolida, tales como fluopicolida y fluopiram . (44) Los "fungicidas inductores de las defensas de la planta huésped" (código P del Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) ) inducen los mecanismos de defensa de la planta huésped. Los fungicidas inductores de las defensas de la planta huésped incluyen benzotiadiazol , bencisotiazol y fungicidas de tiadiazol carboxamida. Los benzotiadiazoles incluyen acibenzolar-S-metilo . Los bencisotiazoles incluyen probenazol . Las tiadiazol carboxamidas incluyen tiadinil y isotianil. (45) Los "fungicidas con actividad de contacto en múltiples sitios" inhiben el crecimiento de los hongos mediante múltiples sitios de acción y tienen actividad de contacto/preventiva. Esta clase de fungicidas incluye: (45.1) "fungicidas de cobre" (código MI del Fungicide Resistance Action Committee (FRAC))", (45.2) "fungicidas de azufre" (código M2 del Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) ) , (45.3) "fungicidas de ditiocarbamato" (código M3 del Fungicide Resistance Action Committee (FRAC)), (45.4) "fungicidas de ftalimida" (código M4 del Fungicide Resistance Action Committee (FRAC)), (45.5) "fungicidas de cloronitrilo" (código M5 del Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) ) , (45.6) "fungicidas de sulfamida" (código M6 del Fungicide Resistance Action Committee (FRAC)), (45.7) "fungicidas de guanidina" (código M7 del Fungicide Resistance Action Committee (FRAC)), (45.8) "fungicidas de triazina" (código M8 del Fungicide Resistance Action Committee (FRAC)) y (45.9) "fungicidas de quinona" (código M9 del Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) ) . Los "fungicidas de cobre" son compuestos inorgánicos que contienen cobre, típicamente, en el estado de oxidación del cobre (II) ; Los ejemplos incluyen oxicloruro de cobre, sulfato de cobre e hidróxido de cobre, incluso composiciones, tales como el caldo bórdeles (sulfato tribásico de cobre) . Los "fungicidas de azufre" son químicos inorgánicos que contienen anillos o cadenas de átomos de azufre; Los ejemplos incluyen azufre elemental. Los "fungicidas de ditiocarbamato" contienen una porción molecular de ditiocarbamato; los ejemplos incluyen mancozeb, metiram, propineb, ferbam, maneb, tiram, zineb y ziram. Los "fungicidas de ftalimida" contienen una porción molecular de ftalimida; los ejemplos incluyen folpet, captán y captafol . Los "fungicidas de cloronitrilo" contienen un anillo aromático sustituido con cloro y ciano; los ejemplos incluyen clorotalonil . Los "fungicidas de sulfamida" incluyen diclofluanida y tolifluanida . Los "fungicidas de guanidina" incluyen dodina, guazatina, albesilato de iminoctadina y triacetato de iminoctadina. Los "fungicidas de triazina" incluyen anilazina. Los "fungicidas de quinona" incluyen ditianona . (46) Los "fungicidas diferentes de los fungicidas de las clases (1) a (45)" incluyen ciertos fungicidas cuyo modo de acción puede ser desconocido. Estos incluyen: (46.1) "fungicidas de tiazol carboxamida" (código U5 del Fungicide Resistance Action Committee (FRAC)), (46.2) "fungicidas de fenilacetamida" (código U6 del Fungicide Resistance Action Committee (FRAC)), (46.3) "fungicidas de quinazolinona" (código U7 del Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) ) y (46.4) "fungicidas de benzofenona" (código U8 del Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) ) . Las tiazol carboxamidas incluyen etaboxam. Las fenilacetamidas incluyen ciflufenamida y N- [ [ (ciclopropilmetoxi ) amino] [6 - (difluorometoxi) -2 , 3 -difluorofenil] -metilen] bencenoacetamida . Las quinazolinonas incluyen proquinazida y 2-butoxi-6-yodo-3-propil-4H-l-benzopirano-4-ona . Las benzofenonas incluyen metrafenona. La clase (b46) también incluye betoxazina, neoasozina (metanoarsonato férrico) , pirrolnitrina, quinometionato, N- [2- [4- [ [3- (4-clorofenil) -2-propin-l-il] oxi] -3-metoxifenil] etil] -3-metil-2- [ (metilsulfonil) amino] butanamida, N- [2- [4 - [ [3- (4 -clorofenil) -2-propin-l-il] oxi] -3-metoxifenil] etil] -3-metil-2- [ (etilsulfonil) amino] butanamida, 2- [ [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] tio] -2- [3- (2-metoxifenil) -2-tiazolidinilideno] acetonitrilo, 3- [5- (4 -clorofenil ) -2,3-dimetil-3-isoxazolidinilo] piridina, 4-fluorofenil N- [1- [ [ [1-(4-cianofenil) etil] sulfonil] metil] propil] carbamato, 5-cloro-6- (2,4, 6 -trifluorofenil ) -7- (4-metilpiperidina-l-il) [1, 2,4] triazolo [1, 5 -a] pirimidina, N- (4 -cloro-2 -nitrofenil) -N-etil-4-metilbencenosulfonamida, N- [ [ (ciclopropilmetoxi) amino] [6- (difluorometoxi ) -2,3-difluorofenil] metilen] bencenoacetamida, N' - [4- [4-cloro-3- (trifluorometil) fenoxi] -2, 5 -dimetilfenil] -IV-etil-iV-metilmetanimidamida y 1- [ (2-propeniltio) carbonil] -2- (1-metiletil) -4- (2-metilfenil) -5-amino-lH-pirazol-3-ona.
Por lo tanto, es de interés una mezcla (es decir, composición) que comprende un compuesto de la Fórmula 1 y por lo menos un compuesto fungicida seleccionado del grupo que consiste de las clases (1) a (46) descritas anteriormente. También es de interés una composición que comprende la mezcla (en cantidad con eficacia fungicida) y que comprende, además, por lo menos un componente adicional seleccionado del grupo que consiste de tensioactivos , diluyentes sólidos y diluyentes líquidos. Es de particular interés una mezcla (es decir, composición) que comprende un compuesto de la Fórmula 1 y por lo menos un compuesto fungicida seleccionado del grupo de compuestos específicos mencionados anteriormente en relación con las clases (1) a (46) . También es de particular interés una composición que comprende la mezcla (en cantidad con eficacia fungicida) y que además comprende por lo menos un tensioactivo adicional seleccionado del grupo que consiste de tensioactivos, diluyentes sólidos y diluyentes líquidos.
Los ejemplos de otros compuestos o agentes biológicamente activos con los cuales se puede formular los compuestos de la presente invención son: insecticidas, tales como abamectina, acefato, acetamiprida, amidoflumet (S-1955) , avermectina, azadiractina, metil azinfos, bifentrina, bifenazato, 3-bromo-1- (3-cloro-2-piridinil) -N- [4-ciano-2-metil-6- [ (metilamino) carbonil] fenil] -lH-pirazol-5-carboxamida, buprofezina, carbofurano, cartap, clorantraniliprol (DPX-E2Y45) , clorfenapir, clorfluazurona, clorpirifos, clorpirifos-metilo, cromafenozida, clotianidina, ciflumetofeno, ciflutrina, beta-ciflutrina, cihalotrina, lambda-cihalotrina, cipermetrina, ciromacina, deltametrina, diafentiurona, diazinona, dieldrina, diflubenzurón, dimeflutrina, dimetoato, dinotefurano, diofenolano, emamectina, endosulfano, esfenvalerato, etiprol, fenotiocarb, fenoxicarb, fenpropatrina, fenvaleriato, fipronil, flonicamida, flubendiamida, flucitrinato, tau-fluvalinato, flufenerim (UR-50701) , flufenoxurona, fonofós, halofenozida, hexaflumurona, hidrametilnona, imidacloprida, indoxacarb, isofenfós, lufenurón, malatión, metaflumizona, metaldehído, metamidofos , metidation, metomilo, metopreno, metoxicloro, metoflutrina, monocrotofós , metoxifenozida, nitenpiram, nitiacina, novalurona, noviflumurona (XDE-007) , oxamil, parationa, parationa-metilo, permetrina, forato, fosalona, fosmet, fosfamidón, pirimicarb, profenofós, proflutrina, pimetrozina, pirafluprol, piretrinas, piridalil, pirifluquinazona, piriprol, piriproxifeno, rotenona, rianodina, espinetoram, espinosad, espirodíclofeno, espiromesifeno (BSN 2060) , espirotetramato, sulprofós, tebufenocida, teflubenzurona, teflutrina, terbufós, tetraclorvinfós , tiacloprid, tiametoxam, tiodicarb, tiosultap-sodio, tralometrina, triazamato, triclorfón y triflumurona; y agentes biológicos que incluyen bacterias entomopatogénicas , tales como Bacillus thuringiensis subespecie aizawai, Bacillus thuringiensis subespecie kurstaki , y las delta-endotoxinas encapsuladas de Bacillus thuringiensis (por ejemplo, Cellcap, MPV, MPVII) ; hongos entomopatogénicos , tales como hongo muscardina verde; y virus entomopatogénicos que incluyen baculovirus, virus nucleopolihedros (NPV) , tales como HzNPV, AfNPV; y virus de la granulosis (GV) , tales como CpGV.
Los compuestos de esta invención, y las composiciones de estos, pueden aplicarse a plantas modificadas genéticamente para expresar proteínas que son tóxicas para las plagas de invertebrados (tales como las delta endotoxinas de Bacillus thuringiensis) . El efecto de los compuestos fungicidas de la presente invención aplicados de manera exógena puede ser sinérgico con las proteínas de las toxinas expresadas.
Las referencias generales para los protectores agrícolas (es decir, insecticidas, fungicidas, nematocidas, acaricidas, herbicidas y agentes biológicos) incluyen The Pesticide Manual, 13.° Edición, C. D. ILV5 de S. Tomlin, Ed. , British Crop Protection Council, Farnham, Surrey, Inglaterra, 2003 y "The BioPesticide Manual", 2.° edición, L. G. Copping, Ed. , British Crop Protection Council, Farnham, Surrey, Inglaterra, 2001.
Para modalidades en donde se usan uno o más de estos socios para las mezclas, la relación en peso de estos socios (en total) con el compuesto de Fórmula 1 es, típicamente, entre aproximadamente 1:3000 y aproximadamente 3000:1. Son de interés las relaciones en peso entre aproximadamente 1:300 y aproximadamente 300:1 (por ejemplo, relaciones entre aproximadamente 1:30 y aproximadamente 30:1). Una persona con experiencia en la técnica podrá determinar fácilmente mediante experimentación simple las cantidades biológicamente eficaces de ingredientes activos necesarios para el espectro deseado de actividad biológica. Es evidente que incluir estos componentes adicionales puede ampliar el espectro de las enfermedades controladas más allá del espectro controlado por el compuesto de la Fórmula 1 solo.
En algunos casos, las combinaciones de un compuesto de la presente invención con otros compuestos o agentes (es decir, ingredientes activos) biológicamente activos (particularmente, fúngicos) pueden resultar en un efecto más que aditivo (es decir, sinergético) . Siempre es deseable reducir la cantidad de ingredientes activos liberados en el ambiente y al mismo tiempo asegurar un control eficaz de las plagas. Cuando se produce una sinergia de los ingredientes activos fúngicos con índices de aplicación que ofrecen niveles agronómicamente satisfactorios de control fúngico, tales combinaciones pueden ser favorables para reducir el costo de producción del cultivo y disminuir la carga ambiental.
Es de interés una combinación de un compuesto de la Fórmula 1 con por lo menos otro ingrediente activo fungicida. Es de particular interés la combinación en la cual el ingrediente activo fungicida tiene un sitio de acción distinto al del compuesto de la Fórmula 1. En algunos casos una combinación con por lo menos otro ingrediente activo fungicida con un espectro similar de control, pero un sitio de acción diferente, será particularmente favorable para regular la resistencia. De este modo, una composición de la presente invención también puede comprender una cantidad con eficacia biológica de por lo menos un ingrediente activo fungicida adicional con un espectro similar de control pero un sitio de acción distinto .
Son de particular interés las composiciones que además del compuesto de la Fórmula 1 incluyen por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste de (1) fungicidas de alquilenobis (ditiocarbamato) ; (2) cimoxanil; (3) fungicidas de fenilamida (4) fungicidas de pirimidinona; (5) clorotalonil ; (6) carboxamidas que actúan en el complejo II del sitio de transferencia de electrones respiratorios de la mitocondria fúngica; (7) quinoxifeno; (8) metrafenona; (9) ciflufenamida ; (10) ciprodinilo; (11) compuestos de cobre; (12) fungicidas de ftalimida,- (13) fosetil-aluminio; (14) fungicidas de benzimidazol ; (15) ciazofamida; (16) fluazinam; (17) iprovalicarb; (18) propamocarb; (19) validomicina ; (20) fungicidas de diclorofenil dicarboximida ; (21) zoxamida; (22) fluopicolida; (23) mandipropamida; (24) amidas de ácido carboxílico que actúan en la biosíntesis de fosfolípidos y deposición de la pared celular; (25) dimetomorf ; (26) inhibidores no DMI de la biosíntesis de esteróles; (27) inhibidores de demetilasa en la biosíntesis de esteróles; (28) fungicidas del complejo bc ; y sales de los compuestos (1) al (28) .
A continuación se proporciona descripciones adicionales de las clases de compuestos fúngicos .
Los fungicidas de pirimidinona (grupo (4) ) incluyen los compuestos de la Fórmula Al, Al en donde M forma un anillo fenilo, tiofeno o piridma fusionado; R11 es alquilo de Ci-C6; R12 es alquilo de Ci-C6 o alcoxi de Ci-C6; R13 es halógeno; y R14 es hidrógeno o halógeno .
Los fungicidas de pirimidinona se describen en la publicación de la solicitud de patente del PCT núm. O 94/26722 y las patentes de los Estados Unidos núms . 6,066,638, 6,245,770, 6,262,058 y 6,277,858. Deben destacarse los fungicidas de pirimidinona seleccionados del grupo: 6-bromo-3-propil-2-propiloxi-4 (3H) -quinazolinona, 6 , 8-diyodo-3-propil-2-propiloxi-4 (3H) -quinazolinona, 6-yodo-3-propil-2-propiloxi-4 (3H) -quinazolinona (proquinazida) , 6-cloro-2-propoxi-3-propiltieno [2,3-d] irimidina-4 (3H) -ona, 6-bromo-2-propoxi-3-propiltieno [2 , 3-d] irimidina-4 (3H) -ona, 7 -bromo-2 -propoxi -3 -propiltieno [3 , 2 -d] pirimidina-4 ( 3H) -ona , 6-bromo-2-propoxi-3-propilpirido [2 , 3-d] pirimidina-4 (3H) -ona, 6,7-dibromo-2-propoxi-3-propiltieno [3 , 2-d] pirimidina-4 (3H) -ona y 3- (ciclopropilmetil) -6 -yodo- 2- (propiltio) pirido[2,3-d] pirimidina-4 ( 3H) -ona .
Hongos de control de inhibidores de la biosíntesis de esteróles (grupo (27) ) que inhiben las enzimas en la vía biosintética de esteróles. Los fungicidas que inhiben la demetilasa tienen un sitio de acción común dentro de la vía biosintética de esteróles fúngicos, que involucra la inhibición de la demetilación en la posición 14 de lanosterol o 24 -metileno dihidrolanosterol , que son precursores de los esteróles en los hongos. Los compuestos que actúan en este sitio se denominan, frecuentemente, inhibidores de demetilasa, fungicidas DMI o DMIs. En la literatura bioquímica, la enzima demetilasa algunas veces se denomina con distintos nombres, que incluyen citocromo P-450 (14DM) . La enzima demetilasa se representa, por ejemplo, en J. Biol . Chem. 1992, 267, 13175-79 y las referencias mencionadas allí. Los fungicidas DMI se dividen entre diversas clases químicas: azoles (que incluyen triazoles e imidazoles) , pirimidinas, piperazinas y piridinas. Los triazoles incluyen azaconazol, bromuconazol , ciproconazol , difenoconazol , diniconazol (incluso diniconazol-M) , epoxiconazol , etaconazol , fenbuconazol , fluquinconazol , flusilazol, flutriafol, hexaconazol, imibenconazol , ipconazol, metconazol, miclobutanilo, penconazol, propiconazol , protioconazol , quinconazol, simeconazol , tebuconazol, tetraconazol , triadimefona, triadimenol , triticonazol y uniconazol . Los imidazoles incluyen clotrimazol, econazol, imazalil, isoconazol, miconazol, oxpoconazol, procloraz y triflumizol. Las pirimidinas incluyen fenarimol, nuarimol y triarimol . Las piperazinas incluyen triforina. Las piridinas incluyen butiobato y pirifenox. Las investigaciones bioquímicas han demostrado que todos los fungicidas mencionados anteriormente son fungicidas DMI , tal como lo describen K. H. Kuck et al. en Modern Selective Fungicides - Properties, Applications y Mechanisms of Action, H. Lyr (Ed.), Gustav Fischer Verlag: New York, 1995, 205-258.
Los fungicidas del complejo bcx (grupo 28) tienen un modo de acción fungicida que inhibe el complejo ¿>Ci en la cadena de respiración mitocondrial . En la literatura bioquímica el complejo £>Ci se menciona, a veces con otros nombres, que incluyen complejo III de la cadena de transferencia de electrones y ubihidroquinona : citocromo c oxidorreductasa . Este complejo se identifica exclusivamente por el número de la comisión de la enzima EC1.10.2.2. El complejo J ci se describe en, por ejemplo, J\ Biol . Chem. 1989, 264, 14543-48; Methods Enzymol . 1986, 126, 253-71; y las referencias mencionadas allí. Se conoce que los fungicidas de estrobilurina , tales como azoxistrobina, dimoxistrobina, enestroburina (SYP-Z071) , fluoxastrobina, kresoxim-metilo, metominostrobina, orisastrobina, picoxistrobina, piraclostrobina, pirametostrobina, piraoxistrobina y trifloxistrobina cuentan con este modo de acción (H. Sauter et al., Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 1328-1349) . Otros compuestos fungicidas que inhiben el complejo bci en la cadena de respiración mitocondrial incluyen famoxadona y fenamidona.
El o los alquilenobis (ditiocarbamatos) (grupo (1) ) incluyen compuestos tales como mancozeb, maneb, propineb y zineb. Las fenilamidas (grupo (3)) incluyen compuestos tales como metalaxil, benalaxil, furalaxil y oxadixil. Las carboxamidas (grupo (6)) incluyen compuestos tales como boscalid, carboxina, fenfuram, flutolanilo, furametpir, mepronil, oxicarboxina, tifluzamida, pentiopirad y N- [2- (1, 3 -dimetilbutil ) fenil] -5-fluoro-1, 3-dimetil-lH-pirazol-4-carboxamida (publicación de patente del PCT núm. WO 2003/010149) y se conoce que inhiben la función mitocondrial al interrumpir el complejo II (succinato deshidrogenasa) en la cadena respiratoria de transporte de electrones. Los compuestos de cobre (grupo (11) ) incluyen compuestos tales como oxicloruro de cobre, sulfato de cobre e hidróxido de cobre, incluso composiciones como el caldo bordelés (sulfato tribásico de cobre). Las ftalimidas (grupo (12)) incluyen compuestos tales como folpet y captán. Los fungicidas de benzimidazol (grupo (14)) incluyen benomilo y carbendazima. Los fungicidas de diclorofenil dicarboximida (grupo (20) ) incluyen clozolinato, diclozolina, iprodiona, isovalediona, miclozolina, procimidona y vinclozolina .
Los inhibidores no DMI de la biosíntesis de esteróles (grupo (26)) incluyen fungicidas de morfolina y piperidina. Las morfolinas y piperidinas son inhibidores de la biosíntesis de esteróles que han demostrado inhibir etapas en la vía biosintética de esteróles en un punto posterior a las inhibiciones obtenidas por los inhibidores DMI de la biosíntesis de esteróles (grupo (27) ) . Las morfolinas incluyen aldimorf, dodemorf, fenpropimorf , tridemorf y trimorfamida . Las piperidinas incluyen fenpropidina .
También son de interés las combinaciones de los compuestos de la Fórmula 1 con azoxistrobina , kresoxim-metilo, trifloxistrobina, piraclostrobina, picoxistrobina, dimoxistrobina, metominostrobina/fenominostrobina, carbendazima, clorotalonil , quinoxifeno, metrafenona, ciflufenamida, fenpropidina , fenpropimorf , bromuconazol , ciproconazol , difenoconazol , epoxiconazol , fenbuconazol , flusilazol, hexaconazol, ipconazol, metconazol, penconazol, propiconazol , proquinazida , protioconazol , tebuconazol, triticonazol , famoxadona, procloraz, pentiopirad y boscalid (nicobifeno) .
Para un mejor control de las enfermedades de plantas causadas por patógenos fúngicos de las plantas (por ejemplo, menor frecuencia de uso o espectro más amplio de patógenos de plantas controlados) o manejo de la resistencia se prefiere las mezclas de un compuesto de la presente invención con un fungicida seleccionado del grupo: azoxistrobina , kresoxim-metilo, trifloxistrobina, piraclostrobina, picoxistrobina, dimoxistrobina, metominostrobina/fenominostrobina, quinoxifeno, metrafenona, ciflufenamida, fenpropidina, fenpropimorf , ciproconazol , epoxiconazol , flusilazol, metconazol, propiconazol, proquinazida, protioconazol, tebuconazol, triticonazol , famoxadona y pentiopirad. Las mezclas específicamente preferidas (los números de los compuestos se refieren a los compuestos en la Tabla de índices A) se seleccionan del grupo: combinaciones del Compuesto 2, Compuesto 7, Compuesto 9, Compuesto 15, Compuesto 18, Compuesto 24, Compuesto 25, Compuesto 26, Compuesto 28, Compuesto 30, Compuesto 31, Compuesto 35, Compuesto 36 o Compuesto 37 con azoxistrobina, combinaciones del Compuesto 2, Compuesto 7, Compuesto 9, Compuesto 15, Compuesto 18, Compuesto 24', Compuesto 25, Compuesto 26, Compuesto 28, Compuesto 30, Compuesto 31, Compuesto 35, Compuesto 36 o Compuesto 37 con kresoxim-metilo, combinaciones del Compuesto 2, Compuesto 7, Compuesto 9, Compuesto 15, Compuesto 18, Compuesto 24, Compuesto 25, Compuesto 26, Compuesto 28, Compuesto 30, Compuesto 31, Compuesto 35, Compuesto 36 o Compuesto 37 con trifloxistrobina, combinaciones del Compuesto 2, Compuesto 7, Compuesto 9, Compuesto 15, Compuesto 18, Compuesto 24, Compuesto 25, Compuesto 26, Compuesto 28, Compuesto 30, Compuesto 31, Compuesto 35, Compuesto 36 o Compuesto 37 con picoxistrobina, combinaciones del Compuesto 2, Compuesto 7, Compuesto 9, Compuesto 15, Compuesto 18, Compuesto 24, Compuesto 25, Compuesto 26, Compuesto 28, Compuesto 30, Compuesto 31, Compuesto 35, Compuesto 36 o Compuesto 37 con dimoxistrobina, combinaciones del Compuesto 2, Compuesto 7, Compuesto 9, Compuesto 15, Compuesto 18, Compuesto 24, Compuesto 25, Compuesto 26, Compuesto 28, Compuesto 30, Compuesto 31, Compuesto 35, Compuesto 36 o Compuesto 37 con metominostrobina/fenominostrobina, combinaciones del Compuesto 2, Compuesto 7, Compuesto 9, Compuesto 15, Compuesto 18, Compuesto 24, Compuesto 25, Compuesto 26, Compuesto 28, Compuesto 30, Compuesto 31, Compuesto 35, Compuesto 36 o Compuesto 37 con quinoxifeno, combinaciones del Compuesto 2, Compuesto 7, Compuesto 9, Compuesto 15, Compuesto 18, Compuesto 24, Compuesto 25, Compuesto 26, Compuesto 28, Compuesto 30, Compuesto 31, Compuesto 35, Compuesto 36 o Compuesto 37 con metrafenona, combinaciones del Compuesto 2, Compuesto 7, Compuesto 9, Compuesto 15, Compuesto 18, Compuesto 24, Compuesto 25, Compuesto 26, Compuesto 28, Compuesto 30, Compuesto 31, Compuesto 35, Compuesto 36 o Compuesto 37 con ciflufenamida, combinaciones del Compuesto 2, Compuesto 7, Compuesto 9, Compuesto 15, Compuesto 18, Compuesto 24, Compuesto 25, Compuesto 26, Compuesto 28, Compuesto 30, Compuesto 31, Compuesto 35, Compuesto 36 o Compuesto 37 con fenpropidina, combinaciones del Compuesto 2, Compuesto 7, Compuesto 9, Compuesto 15, Compuesto 18, Compuesto 24, Compuesto 25, Compuesto 26, Compuesto 28, Compuesto 30, Compuesto 31, Compuesto 35, Compuesto 36 o Compuesto 37 con fenpropimorf , combinaciones del Compuesto 2, Compuesto 7, Compuesto 9, Compuesto 15, Compuesto 18, Compuesto 24, Compuesto 25, Compuesto 26, Compuesto 28, Compuesto 30, Compuesto 31, Compuesto 35, Compuesto 36 o Compuesto 37 con ciproconazol , combinaciones del Compuesto 2, Compuesto 7, Compuesto 9, Compuesto 15, Compuesto 18, Compuesto 24, Compuesto 25, Compuesto 26, Compuesto 28, Compuesto 30, Compuesto 31, Compuesto 35, Compuesto 36 o Compuesto 37 con epoxiconazol , combinaciones del Compuesto 2, Compuesto 7, Compuesto 9, Compuesto 15, Compuesto 18, Compuesto 24, Compuesto 25, Compuesto 26, Compuesto 28, Compuesto 30, Compuesto 31, Compuesto 35, Compuesto 36 o Compuesto 37 con flusilazol, combinaciones del Compuesto 2, Compuesto 7, Compuesto 9, Compuesto 15, Compuesto 18, Compuesto 24, Compuesto 25, Compuesto 26, Compuesto 28, Compuesto 30, Compuesto 31, Compuesto 35, Compuesto 36 o Compuesto 37 con metconazol, combinaciones del Compuesto 2, Compuesto 7, Compuesto 9, Compuesto 15, Compuesto 18, Compuesto 24, Compuesto 25, Compuesto 26, Compuesto 28, Compuesto 30, Compuesto 31, Compuesto 35, Compuesto 36 o Compuesto 37 con propiconazol , combinaciones del Compuesto 2 , Compuesto 7 , Compuesto 9 , Compuesto 15, Compuesto 18, Compuesto 24 , Compuesto 25, Compuesto 26, Compuesto 28, Compuesto 30, Compuesto 31, Compuesto 35, Compuesto 36 o Compuesto 37 con proquinazida, combinaciones del Compuesto 2, Compuesto 7, Compuesto 9 , Compuesto 15, Compuesto 18, Compuesto 24 , Compuesto 25, Compuesto 26, Compuesto 28, Compuesto 30, Compuesto 31, Compuesto 35, Compuesto 36 o Compuesto 37 con protioconazol , combinaciones del Compuesto 2 , Compuesto 7 , Compuesto 9 , Compuesto 15, Compuesto 18 , Compuesto 24 , Compuesto 25, Compuesto 26, Compuesto 28, Compuesto 30, Compuesto 31, Compuesto 35, Compuesto 36 o Compuesto 37 con tebuconazol, combinaciones del Compuesto 2, Compuesto 7, Compuesto 9 , Compuesto 15, Compuesto 18 , Compuesto 24, Compuesto 25, Compuesto 26, Compuesto 28, Compuesto 30, Compuesto 31, Compuesto 35, Compuesto 36 o Compuesto 37 con triticonazol , combinaciones del Compuesto 2 , Compuesto 7 , Compuesto 9, Compuesto 15, Compuesto 18, Compuesto 24 , Compuesto 25, Compuesto 26, Compuesto 28, Compuesto 30, Compuesto 31, Compuesto 35, Compuesto 36 o Compuesto 37 con famoxadona y combinaciones del Compuesto 2, Compuesto 7, Compuesto 9, Compuesto 15, Compuesto 18, Compuesto 24, Compuesto 25, Compuesto 26, Compuesto 28, Compuesto 30, Compuesto 31, Compuesto 35, Compuesto 36 o Compuesto 37 con pentiopirad.
El índice de aplicación necesario para un control eficaz (es decir, "cantidad con eficacia biológica") dependerá de tales factores, como las enfermedades de plantas que se desea controlar, la ubicación, tiempo del año, cultivo huésped, humedad del ambiente, temperatura y similares. Una persona con experiencia en la técnica puede determinar fácilmente mediante experimentación simple la cantidad con eficacia biológica necesaria para el nivel deseado de control de la enfermedad de la planta.
Las siguientes PRUEBAS demuestran la eficacia del control de los compuestos de la presente invención en patógenos específicos. Sin embargo, la protección de control de patógenos proporcionada por los compuestos no se limita a estas especies. Véase la Tabla de índices A para consultar las descripciones de los compuestos. Véase la Tabla de índices B para consultar los datos de 1H NMR. Las siguientes abreviaturas se usan en la Tabla de índices: Me es metilo, MeO es metoxi y Ph es fenilo. La abreviatura "comp." se refiere a "compuesto" y la abreviatura "Ex." se refiere a "Ejemplo" seguida por un número que indica en cuál ejemplo se preparó el compuesto.
Tabla de índices A Un guión largo ("-") en la columna (R4)m indica que m es 0 y que hay hidrógeno presente en todas las posiciones.
Comp. R1 (R4) i m.p. (°C) 1 (Ej 3 , 5-di-MeO- Me 4-F pH 1) Ph 3 , 5-di-MeO- Me 4-F 2-F-Ph Ph 3, 5-di-MeO- Me pH * * Ph 3 , 5-di-MeO- Me 2-F-Ph Ph 3 , 5-di-MeO- Me 2, 4-di-F-Ph * * Ph 3, 5-di-MeO- Me 4-C1 pH Ph 3 , 5-di-MeO- Me 4-MeO pH Ph 8 3, 5-di-MeO- Me 4-MeO 2-F-Ph *** (Ej. 2] Ph 3 , 5-di-MeO- 9 Me 4-MeO 2,4-di-F-Ph ** Ph 3 , 5-di-MeO- 10 Me - 2,3-di-F-Ph ** Ph 3, 5-di-MeO- 11 Me - 4-F-Ph ** Ph 12 3,5-di-MeO- Me 4-F pH *** (Ej. 3)* Ph 13 3,5-di-MeO- 2- e - *** (Ej . 4) Ph piridinilo 14 CH2C 3,5-di-MeO- 4-F pH *** (Ej . 5) 1 Ph 3 , 5-di-MeO- 15 Me 2,4-di-F 2-F-Ph ** Ph 3 , 5-di-MeO- 16 H 2,4-di-F 2-F-Ph ** Ph 3 , 5-di-MeO- 18 Cl 2,4-di-F 2-F-Ph ** Ph 3,5-di-MeO- 19 Me 4 -MeO MeC(=CH2) ** Ph 3, 5-di-MeO- 20 Me 2,4-di-F MeC(=CH2) ** Ph 21 Me 2,6-di-F 3,5-di-MeO MeC(=CH2) ** 22 Me 2,6-di-F 3,5-di-MeO 2-F-Ph ** 23 Me 2, 4, 6-tri-F 4-Cl-Ph 2-F-Ph ** 24 3,5-di-MeO- Me 2,4,6-tri-F 2-F-Ph *** (Ej . 7) Ph 25 Me 2,4,6-tri-F 3-F-Ph 2-F-Ph ** 25 3,5-di-MeO- MeO 2,4,6-tri-F 2-F-Ph *** (Ej . 11) Ph 27 3,5-di-MeO- H 2,4,6-tri-F 2-F-Ph *** (Ej . 12) Ph 28 2,6-di-F, 3,5-di-MeO- Me 2-F-Ph *** (Ej . 8) 4-MeO Ph 2, 6-di-F, 29 3,5-di-MeO- Me 4- 2-F-Ph *** (Ej . 9) Ph Me2N(CH2) 30 2, 6-di-F, 3, 5-di-MeO- 30 Me 4- 2-F-Ph ** Ph MeNH(CH2)30 31 2-Cl, 3,5- Me 2,4,6-tri-F 2-F-Ph (Ej. 10) di-MeO-Ph 2-Br, 3,5- 32 Me 2,4,6-tri-F 2-F-Ph * * di-MeO-Ph 4-Cl, 3,5- 33 Me 2,4,6-tri-F 2-F-Ph 202.5-209 di-MeO-Ph 3, 5-di-MeO- 34 Cl 2,4,6-tri-F pH * * Ph 3, 5-di-MeO- 35 Me 2,4,6-tri-F PH * * Ph 2-C1, 3,5- 36 Me 2,4,6-tri-F pH di-MeO-Ph 2,6-di-F, 3,5-di-MeO- 37 Me pH * * -MeO Ph 38 2,4,6-tri- 3,5-di-MeO- Cl 2-F-Ph *** (Ej . 13) F, 3-Me3Si Ph 5-F-3- 39 Cl 2,4,6-tri-F 2-F-Ph ** piridinilo 4-MeO-3- 40 Cl 2,4,6-tri-F 2-F-Ph ** piridinilo 5-F-3- 41 Me 2,4,6-tri-F 2-F-Ph ** piridinilo 4-MeO-3- 42 Me 2,4,6-tri-F 2-F-Ph ** piridinilo 2-C1, 3,5- 43 Cl 2,4,6-tri-F 2-F-Ph ** di-MeO-Ph 44 5-MeO-3- Cl 2,4,6-tri-F 2-F-Ph *** (Ej . 14) piridinilo 45 3,5-di-MeO- Cl 2,4,6-tri-F 2-F-Ph *** (Ej . 6) Ph 5-MeO-3- 46 Me 2,4,6-tri-F 2-F-Ph ** piridinilo * N-óxido.
** Véase la Tabla índice B para los datos de XH RMN.
*** Véase el ejemplo de síntesis para los datos de 1H RMN.
Tabla de índices B Datos de 1H RMN (solución de CDC13 a menos que Compuesto se indique de otra manera)3 d 7.4 (t, 1H) , 7.3 (m, 1H) , 7.16 (t, 1H) , 7.1- 7.0 (m, 4H) , 6.9 (t, 1H) , 6.18 (s, H) , 5.94 (s 2H) , 3.48 (s, 6H) , 2.61 (s, 3H) . d 7.4 (m, 2H) , 7.28-7.2 (m, 6H) , 7.0 (d, 2H) , 6.18 (s, 1H) , 5.9 (s, 2H) , 3.45 (s, 6H) , 2.58 (s, 3H) . d 7.4 (t, 1H) , 7.3-7.2 (m, 4H) , 7.1 (t, 1H) , 7 (m, 2H) , 6.9 (t, 1H) , 6.12 (s, 1H) , 5.95 (s, 2H) , 3.45 (s, 6H) , 2.61 (s, 3H) . d 7.8 (t, 1H) , 7.6 (t, 1H) , 7.4 (m, 1H) , 7.29- 7.28 (m, 3H) , 7.0 (d, 2H) , 6.14 (s, 1H) , 5.9 ( 2H) , 3.48 (s, 6H) , 2.60 (s, 3H) . d 7.4 (m, 2H) , 7.3-7.2 (m, 5H) , 7.0 (d, 2H) , 6. (S, 1H) , 5.9 (s, 2H) , 3.5 (s, 6H) , 2.58 (s, 3H) d 7.38 (m, 2H) , 7.3-7.2 (m, 3H) , 6.95 (d, 2H) 6.83 (d, 2H) , 6.18 (s, 1H) , 5.9 (s, 2H) , 3.79 (s, 3H) . 3.48 (s, 6H) , 2.59 (s, 3H) . d 7.4 (m, 1?) , 6.96 (d, 2H) , 6.9 (t, 1H) , 6.8 9 (d, 2H) , 6.6 (t, 1H) , 6.18 (s, 1H) , 5.9 (s, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 3.50 (s, 6H) , 2.61 (s, 3H) . d 7.3 (m, 3H) , 7.2 (m, 1H) , 7.1-7.0 (m, 4H) , 6.1 10 (s, 1H) , 5.9 (s, 2H) , 3.47 (s, 6H) , 2.62 (sf 3H) . d 7.4 (m, 2H) , 7.3-7.2 (m, 3H) , 7.0 (m, 2H) , 11 6.95 (t, 2H) , 6.18 (s, H) , 5.9 (s, 2H) , 3.49 (s, 6H) , 2.58 (s, 3H) . d 7.4 (t, 1H) , 7.3 (m, 1H) , 7.1 (t, 1H) , 6.9 (m, 15 2H) , 6.8 (m, 2H) , 6.16 (s, H) , 5.99 (s, 2H) , 3.51 (s, 6H) , 2.60 (s, 3H) . d 9.2 (s, 1H) , 7.4 (t, 1H) , 7.3 (m, 1H) , 7.18 16 (t, 1H) , 7.08 (m, 1H) , 6.9 (m, 1H) , 6.8 (m, 1H) , 6.2 (s, 1H) , 6.0 (s, 2H) , 3.5 (s, 6H) . d 7.4 (t, 1H) , 7.3 (m, 1H) , 7.18 (t, 1H) , 7.0 18 (m, 1H) , 6.9 (t, 1H) , 6.84 (t, 2H) , 6.2 (s, 1H) , 6.0 (s, 2H) , 3.51 (s, 6H) . d 6.9 (d, 2H) , 6.8 (d, 2H) , 6.2 (s, 1H) , 6.12 19 (S, 2H) , 5.2 (s, 1H) , 5.1 (s, 1H) , 3.78 (s, 3H) , 3.63 (s, 6H) , 2.53 (s, 3H) , 1.91 (s, 3H) . d 6.9-6.7 (m, 3H) , 6.2 (s, 1H) , 6.1 (s, 2H) , 5.2 20 (s, 1H) , 5.1 (s, 1H) , 3.6 (s, 6H) , 2.51 (s, 3H) , 1.94 (s, 3H) . d 7.2 (ra, 1?) , 6.8 (m, 2H) , 6.28 (s, 1H) , 6.20 (s, 2H) , 5.2 (s, 1H) , 5.1 (s, 1H) , 3.65 (s, 6H) , 2.53 (s, 3H) , 1.96 (s, 3H) . d 7.4 (t, 1H) , 7.3-7.2 (m, 2H) , 7.1 (t, 1H) , 6.96 (t, 1H) , 6.88 (m, 2H) , 6.17 (s, 1H) , 6.0 (s, 2H) , 3.5 (s, 6H) , 2.62 (s, 3H) . d 7.4 (m, 1H) , 7.3 (m, 1H) , 7.2 (t, 1H) , 7.0 (d, 2H) , 6.9 (m, 1H) , 6.84 (d, 2H) , 6.6 (t, 2H) , 2.63 (s, 3H) . d 7.4 (m, 1H) , 7.3 (m, 1H) , 7.18 (m, 1H) , 7.0 (m, 1H) , 6.9 (m, 1H) , 6.8 (m, 1H) , 6.65-6.0 (m, 4H) , 2.63 (s, 3H) . d 7.4 (t, 1H) , 7.3 (m, 1H) , 7.1 (m, 1H) , 6.9 (m, 1H) , 6.4 (d, 2H) , 6.19 (s, H) , 6.07 (s, 2H) , 3.9 (t, 2H) , 3.53 (s, 6H) , 2.74 (t, 2H) , 2.61 (s, 3H) , 2.45 (s, 3H) , 1.9 (t, 2H) . d 7.4 (t, 1H) , 7.3 (m, 1H) , 7.1 (t, 1H) , 6.9 (t, 1H) , 6.7-6.6 (m, 2H) , 6.3 (s, H) , 6.24 (s, 2H) , 3.70 (s, 3H) , 3.65 (s, 3H) , 2.64 (s, 3H) . d 7.39 (d, 2H) , 7.3-7.2 (m, 3H) , 6.6 (t, 2H) , 6.2 (s, 1H) , 6.0 (s, 2H) , 3.55 (s, 6H) . d 7.4 (d, 2H) , 7.3-7.2 (m, 3H) , 6.6 (t, 2H) , 6.2 (S, 1H) , 6.0 (d, 2H) , 3.55 (s, 6H) , 2.59 (s, 3H) . d 7.4 (d, 2?) , 7.3-7.2 (m, 3?) , 6.6 (m, 2?) , 6.3 (s, 1?) , 6.1 (s, 1H) , 3.74 (s, 3H) , 3.61 (s, 3H) , 2.6 (s, 3H) . d 7.4 (d, 2H) , 7.3-7.2 (m, 3H) , 6.'4 (d, 2H) , 6.2 (s, 1H) , 6.0 (d, 2H) , 3.77 (s, 3H) , 3.54 (s, 6H) , 2.58 (s, 3H) . d 8.3 (d, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.6 (m, 1H) , 7.4 (m, 1H) , 7.2 (m, 1H) , 7.0 (d, 1H) , 6.9 (t, 1H) , 6.7 (m, 2H) . d 7.7 (d, 1H) , 7.5 (t, 1H) , 7.3 (m, 1H) , 7.2 (m, 1H) , 7.1 (d, 1H) , 6.9 (t, 1H) , 6.6 (m, 2H) , 6.4 (d, 1H) , 3.82 (s, 3H) . d 8.2 (d, 1H) , 7.9 (s, 1H) , 7.59 (m, 1H) , 7.3 (m, 1H) , 7.2 (m, 1H) , 7.0 (d, 1H) , 6.9 (t, 1H) , 6.69 (m, 2H) , 2.66 (s, 3H) . d 7.7 (d, 1H) , 7.5 (t, 1H) , 7.3 (m, 1H) , 7.2 (m, 1H) , 7.1 (d, 1H) , 6.9 (t, 1H) , 6.68 (m, 2H) , 6.4 (d, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 2.63 (s, 3H) . d 7.4 (t, 1H) , 7.3 (m, 1H) , 7.1 (t, 1H) , 6.9 (m, 1H) , 6.7-6.6 (m, 2H) , 6.30 (s, 1H) , 6.25 (s, 1H) , 3.71 (s, 3H) , 3.63 (s, 3H) . d 8.0 (d, 1H) , 7.7 (s, 1H) , 7.5 (m, 1H) , 7.3 (m, 1H) , 7.2 (m, 1H) , 6.9 (t, 1H) , 6.7 (s, 1H) , 6.6 (m, 2H) , 3.60 (s, 3H) , 2.65 (s, 3H) . a Los datos de ¾ NMR están en ppm a campo abajo con respecto al tetrametilsilano. Los acoplamientos se designan por (s) - singulete, (d) -doblete, (t) -triplete, (m) -multiplete.
EJEMPLOS BIOLÓGICOS DE LA INVENCIÓN Protocolo general para preparar las suspensiones de prueba para las pruebas A-F: Primero se disolvió los compuestos de prueba en acetona en una cantidad igual que 3 % del volumen final y después se suspendieron a la concentración deseada (en ppm) en acetona y agua purificada (mezcla 50/50) que contiene 250 ppm del tensioactivo Trem ® 014 (ésteres de alcohol polihídrico) . Después las suspensiones de prueba resultantes se usaron en las pruebas A-F. Las suspensiones de prueba se rociaron hasta el punto de escurrimiento en las plantas de prueba. Todos los resultados son para 200 ppm (equivalente a un índice de 500 g/ha) excepto si después aparece "*" que indica 40 ppm. Prueba A La suspensión de prueba se roció hasta el punto de escurrimiento sobre las plántulas de trigo. Al día siguiente, las plántulas se inocularon con un polvo de esporas de Erysiphe graminis, (el agente causal del oídio del trigo) y se incubaron en una cámara de crecimiento a 20 °C durante 8 días, después de ese tiempo, se realizó valoraciones visuales de la enfermedad.
Prueba B La suspensión de prueba se roció hasta el punto de escurrimiento sobre las plántulas de trigo. Al día siguiente, las plántulas se inocularon con una suspensión de esporas de Puccinia recóndita f. sp . tritici (el agente causal de la roya de la hoja del trigo) y se incubaron en una atmósfera saturada a 20 °C durante 24 h y después se trasladaron a una cámara de crecimiento a 20 °C durante 7 días, después de ese tiempo, se realizó valoraciones visuales de la enfermedad.
Prueba C La suspensión de prueba se roció hasta el punto de escurrimiento sobre las plántulas de trigo. Al día siguiente, las plántulas se inocularon con una suspensión de esporas de Septoria tritici (el agente causal de las manchas de la hoja del trigo) y se incubaron en una atmósfera saturada a 20 °C durante 48 h y se trasladaron a una cámara de crecimiento a 20 °C durante 19 días más, después de ese tiempo se realizó valoraciones visuales de la enfermedad. Prueba D La suspensión de prueba se roció hasta el punto de escurrimiento sobre las plántulas de trigo. Al día siguiente, las plántulas se inocularon con una suspensión de esporas de Septoria nodorum (el agente causal de las manchas de la gluma de trigo) y se incubaron en una atmósfera saturada a 20 °C durante 48 h y después se trasladaron a una cámara de crecimiento a 20 °C durante 7 días, después de ese tiempo, se realizó valoraciones visuales de la enfermedad. Prueba E La suspensión de prueba se roció hasta el punto de escurrimiento sobre plántulas de tomate. Al día siguiente, las plántulas se inocularon con una suspensión de esporas de Alternaría solani (el agente causal del añublo del tomate) y se incubaron en una atmósfera saturada a 27 °C durante 48 h y después se trasladaron a una cámara de crecimiento a 20 °C durante 5 días, después de ese tiempo, se realizó valoraciones visuales de la enfermedad.
Prueba F La suspensión de prueba se roció hasta el punto de escurrimiento sobre plántulas de tomate. Al día siguiente, las plántulas se inocularon con una suspensión de esporas de Botrytis cinérea (el agente causal de la botrytis del tomate) y se incubaron en una atmósfera saturada a 20 °C durante 48 h y después se trasladaron a una cámara de crecimiento a 24 °C durante 3 días, después de ese tiempo se realizó valoraciones visuales de la enfermedad.
Los resultados de las Pruebas A-F se muestran en la Tabla A. En la tabla, una valoración de 100 indica 100 % de control de la enfermedad y una valoración de 0 indica falta de control de la enfermedad (en comparación con los controles). Un guión (-) indica que no hay resultados. Todos los resultados son para 200 ppm excepto si después aparece "*" que indica 40 ppm.
Tabla A Compuesto Prueba Prueba Prueba Prueba Prueba Prueba núm. A B C D E F 1 85 99 100 0 72 98 2 97 99 100 0 99 99 3 52 86 87 0 0 52 4 82 96 84 0 28 94 5 91 86 94 0 0 82 6 79 97 97 0 36 67 7 95 100 100 90 96 97 8 97 100 100 95 99 98 9 84 91 100 60 81 98 10 97 99 99 0 88 95 11 93 68 70 0 0 0 12 62 100 99 0 94 100 13 0 41 0 0 0 0 14 11 91 77 0 0 99 15 100 100 99 98 100 98 16 0 96 70 0 0 99 18 95 100 98 100 100 95 19 61 98 98 0 100 98 20 96 100 96 0 100 99 21 94* 99* 98* 0* 98* 98* 22 99* 100* 97* 84* 100* 95* 23 99 99 97 0 96 86 24 100 100 96 100 100 94 25 99 100 96 100 100 98 26 90 100 99 100 95 99 27 89 100 99 84 99 100 28 85* 100* 97* 100* 100* 100* 29 92 100 98 92 99 99 30 89 100 99 98 98 100 31 97* 100* 99* 100* 100* 100* 32 90* 100* 98* 99* 99* 100* 33 0* 97* 95* 0* 61* 99* 34 99 100 100 93 99 100 35 90* 100* 100* 95 99 99 36 98* 99* 99* 100* 99* 99* 37 69* 100* 98* 99* 99* 99* 38 0* 98* 94* 0* 26* 99* 39 100* 100* 100 100* 100* 100 40 73* 100* 100 60* 93* 100 41 97* 100* 100 98* 98* 100 42 78* 99* 100 0* 41* 100 43 99* 100* 97* 100* 99* 100 44 100* 99* 99* 100* 100* 100* 45 100* 100* 99* 100* 100* 100* 46 97* 100* 99* 0* 100* 100* Se hace constar que con relación a esta fecha, € mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (11)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Un compuesto seleccionado de la Fórmula 1, N-óxidos y sales de estos, 1 caracterizado porque R1 es H, halógeno, ciano, amino, alquilo de Cx- C4, alquenilo de C -C , alquinilo de C2-C , haloalquilo de Ci-C4, haloalquenilo de C2-C4, haloalquinilo de C2-C4, ciclopropilo, halociclopropilo, alcoxialquilo de C2-C4, alquiltioalquilo de C2-C , alquilsulfinilalquilo de C2-C , alquilsulfonilalquilo de C2-C4, alquilcarbonilo de C2-C , alcoxicarbonilo de C2-C4, hidroxialquilo de C1-C3, alcoxi de C1-C3, haloalcoxi de C1-C3, alquiltio de C1-C3, haloalquiltio de Ci-C3, alquilsulfinilo de Ci-C3, haloalquilsulfinilo de C1-C3, alquilsulfonilo de Ci-C3/ haloalquilsulfonilo de C1-C3, alquilamino de C!-C3 o dialquilamino de C2-C4; cada X y Y es independientemente CH2 o un enlace directo; R2 es un anillo fenilo opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R5; o un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros que contiene miembros del anillo seleccionados de átomos de carbono y hasta 4 heteroátomos seleccionados independientemente de hasta 2 átomos de oxígeno, hasta 2 átomos de azufre y hasta 3 átomos de nitrógeno, en donde hasta 3 miembros del anillo de átomos de carbono se seleccionan independientemente de C(=0) y C(=S) y los miembros del anillo de átomos de azufre se seleccionan independientemente de S (=0) p (=NR7) q, el anillo heterocíclico es opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R5 en los miembros del anillo de átomos de carbono y de R5a en los miembros del anillo de átomos de nitrógeno; R3 es un anillo fenilo opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R6; o un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros que contiene miembros del anillo seleccionados de átomos de carbono y hasta 4 heteroátomos seleccionados independientemente de hasta 2 átomos de oxígeno, hasta 2 átomos de azufre y hasta 3 átomos de nitrógeno, en donde hasta 3 miembros del anillo de átomos de carbono se seleccionan independientemente de C(=0) y C(=S) y los miembros del anillo de átomos de azufre se seleccionan independientemente de S (=0) p (=NR7) q, el anillo heterocíclico es opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R6 en los miembros del anillo de átomos de carbono y de R6a en los miembros del anillo de átomos de nitrógeno; cada R4, R5 y R6 es independientemente halógeno, ciano, hidroxi, amino, nitro, -CHO, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, haloalquilo de Ci-C6, haloalquenilo de C2-C6, haloalquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alquilcicloalquilo de C4-C8, cicloalquilalquilo de C4-C8, alquilcicloalquilalquilo de C5-C8, cianoalquilo de C2-C6, hidroxialquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, haloalcoxi de Ci-C6, cicloalcoxi de C3-C6, halocicloalcoxi de C3-C6, alquilcarboniloxi de C2-C6/ alquilcarbonilo de C2-C6, haloalquilcarbonilo de C2-C6, alcoxicarbonilo de C2-C6, alquilaminocarbonilo de C2-C6, dialquilaminocarbonilo de C3-C6, alquiltio de Ci-C6, haloalquiltio de Ci-C6, alquilcarboniltio de C2-C6, alquilsulfinilo de Ci-C6, haloalquilsulfinilo de 0?-06, alquilsulfonilo de Ci-C6, haloalquilsulfonilo de Cx-C6, alquilamino de Ci-C6, dialquilamino de C2-C6, trialquilsililo de C3-C9 o -Z-V-W; cada Z es independientemente O, S(=0)n, NR8 o un enlace directo; cada V es independientemente alquileno de Cx-C6, alquenileno de C2-C6, alquinileno de C3-C6, cicloalquileno de C3-C6 o cicloalquenileno de C3-C6, en donde hasta 3 átomos de carbono se seleccionan independientemente de C(=0) , cada uno opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6 y haloalcoxi de Ci-C6; cada W es independientemente NR9aR9b, OR10 o S(=0)nR10; cada R5a y R6a es independientemente ciano, alquilo de Ci-C5, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, haloalquilo de Ci-C6, haloalquenilo de C2-C6, haloalquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alquilcicloalquilo de C4-C8, cicloalquilalquilo de C4-C8, alquilcicloalquilalquilo de C5-C8, alcoxialquilo de C2-C6, alcoxi de d-C6, haloalcoxi de C -Ce, cicloalcoxi de C3-C6< halocicloalcoxi de C3-C6, alquilcarbonilo de C2-C6, haloalquilcarbonilo de C2-C6, alcoxicarbonilo de C2-C6, alquilaminocarbonilo de C2-C6, dialquilaminocarbonilo de C3-C6, alquiltio de Ci-C6, haloalquiltio de C;i.-C6, alquilsulfonilo de Ci-C6, haloalquilsulfonilo de Ci-C6 o trialquilsililo de C3-C9; o un par de sustituyentes R4, un par de sustituyentes R5 o R5a o un par de sustituyentes R6 o R6a unidos a átomos de anillos adyacentes se toman independientemente junto con los átomos a los cuales se unen para formar un anillo fusionado de 5 a 7 miembros, cada anillo fusionado contiene miembros del anillo seleccionados de átomos de carbono y hasta 4 heteroátomos seleccionados independientemente de hasta 2 átomos de oxígeno, hasta 2 átomos de azufre y hasta 3 átomos de nitrógeno y opcionalmente sustituidos con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, alquilo de Ci-C2 y alcoxi de Ci-C2 en los miembros del anillo de átomos de carbono y del grupo que consiste de ciano, alquilo de Ci-C2 y alcoxi de Ci-C2 en los miembros del anillo de átomos de nitrógeno; o un par de sustituyentes R5 o un par de sustituyentes R6 unidos al mismo átomo del anillo se toman independientemente junto con el átomo al cual se unen para formar un anillo espirocíclico de 5 a 7 miembros, cada anillo espirocíclico contiene miembros del anillo seleccionados de átomos de carbono y hasta 4 heteroátomos seleccionados independientemente de hasta 2 átomos de oxígeno, hasta 2 átomos de azufre y hasta 3 átomos de nitrógeno y opcionalmente sustituidos con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, alquilo de Ci-C2 y alcoxi de Ci-C2 en los miembros del anillo de átomos de carbono y del grupo que consiste de ciano, alquilo de Ci-C2 y alcoxi de Ci-C2 en los miembros del anillo de átomos de nitrógeno; cada R7 es independientemente H o alquilo de Ci-C6 ; cada R8 es independientemente H, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci-C6, alquilcarbonilo de G2-C6, alcoxicarbonilo de C2-C6, (alquiltio) carbonilo de C2-C6/ alcoxi (tiocarbonilo) de C2-C6, cicloalquilcarbonilo de C4-C8, cicloalcoxicarbonilo de C4-C8, (cicloalquiltio) carbonilo de C4-C8 o cicloalcoxi (tiocarbonilo) de C-C8; cada R9a y R9 es independientemente H, alquilo de Ci-Cs, haloalquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C3-C3, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alquilcarbonilo de C2-C6, alcoxicarbonilo de C2-C6, (alquiltio) carbonilo de C2-C6, alcoxi (tiocarbonilo) de C2-C6, cicloalquilcarbonilo de C4-C8, cicloalcoxicarbonilo de C4-C8, (cicloalquiltio) carbonilo de C4-C8 o cicloalcoxi (tiocarbonilo) de C4-C8; o un par de R9a y R9b unidos al mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros, el anillo opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R11; cada R10 es independientemente H, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C3-C6, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alquilcarbonilo de C2-C6, alcoxicarbonilo de C2-C6, (alquiltio) carbonilo de C2-C6, alcoxi (tiocarbonilo) de C-C6, cicloalquilcarbonilo de C4-C8, cicloalcoxicarbonilo de C4-C8, (cicloalquiltio) carbonilo de C4-C8 o cicloalcoxi (tiocarbonilo) de C4-C8; cada R11 es independientemente halógeno, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci-C6 o alcoxi de Ci-C6; m es O, 1, 2, 3, 4 o 5; cada n es independientemente O, 1 o 2; y p y q son independientemente 0, 1 o 2 en cada instancia de S (=0) p (=NR7) q, siempre que la suma de p y q sea 0 , 1 o 2 ; siempre que R2 y R3 sean anillos fenilo, entonces por lo menos uno de R2 y R3 se sustituye con un sustituyente aparte de hidrógeno.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R1 es halógeno, ciano, alquilo de Ci-C4, alquenilo de C2-C4, haloalquilo de C1-C4 , alcoxi de C1-C3, haloalcoxi de C1-C3 o alquiltio de Ci- C3; R2 es un anillo fenilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R5; o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene miembros del anillo seleccionados de átomos de carbono y hasta 4 heteroátomos seleccionados independientemente de hasta 2 átomos de oxígeno, hasta 2 átomos de azufre y hasta 3 átomos de nitrógeno, en donde hasta 3 miembros del anillo de átomos de carbono se seleccionan independientemente de C(=0) y C(=S) y los miembros del anillo de átomos de azufre se seleccionan independientemente de S ( =0) p ( =NR7) q, el anillo heterocíclico es opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R5 en los miembros del anillo de átomos de carbono y de R5a en los miembros del anillo de átomos de nitrógeno ; R3 es un anillo fenilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R6 ; o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene miembros del anillo seleccionados de átomos de carbono y hasta 4 heteroátomos seleccionados independientemente de hasta 2 átomos de oxígeno, hasta 2 átomos de azufre y hasta 3 átomos de nitrógeno, en donde hasta 3 miembros del anillo de átomos de carbono se seleccionan independientemente de C(=0) y C(=S) y los miembros del anillo de átomos de azufre se seleccionan independientemente de S (=0) p (=NR7) q, el anillo heterocíclico es opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R6 en los miembros del anillo de átomos de carbono y de R en los miembros del anillo de átomos de nitrógeno ; cada R4, R5 y R6 es independientemente halógeno, ciano, alquilo de C^-Ce, alquenilo de C2-C6, haloalquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, haloalcoxi de Ci-C6, alquiltio de Ci-C6, haloalquiltio de Ci-C6 o -Z-V-W; cada Ra y RSa es independientemente alquilo de C!-C3 o haloalquilo de Ci-C3; y m es 0, 1, 2 o 3.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque: R1 es halógeno, ciano, alquilo de C!-C2 o alcoxi de Ci-C2; R2 es un anillo fenilo o piridinilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R5; R3 es un anillo fenilo o piridinilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R6; cada R , R5 y R6 es independientemente halógeno, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, haloalquilo de Ci-Cs, alcoxi de Ci-C6 o -Z-V-W; cada X y Y es un enlace directo; cada Z es independientemente 0 o NH; cada V es alquileno de C2-C4; cada W es independientemente NR9aR9b o OR10; cada R9a y R3b es independientemente H, alquilo de Cx-C2 o haloalquilo de Ci-C2; y cada R10 es metilo.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque: R1 es cloro, metilo o metoxi ; R2 es un anillo fenilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R5 ; R3 es un anillo fenilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R6; cada R , R5 y R6 es independientemente halógeno, alquilo de 1.-C3, alquenilo de C2-C3, haloalquilo de C!-C3 o alcoxi de Ci-C3; y el anillo R2 se sustituye con por lo menos un sustituyente en una posición meta- y el anillo R3 se sustituye con por lo menos un sustituyente una posición orto- o para- .
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque: cada R4, R5 y R5 es independientemente halógeno, alquilo de Ci-C3 o alcoxi de C1-C3.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque: cada R4 y R5 es independientemente Cl, F o metoxi ; y el anillo R2 se sustituye con por lo menos dos sustituyentes en las posiciones meta- y el anillo R3 se sustituye con por lo menos un sustituyente en una posición orto- o para- .
7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: 4 - ( 3 , 5 -dimetoxifenil ) - 3 - ( 2 -fluorofenil ) -6 -metil - 5- (2 , 4 , 6 -trifluorofenil ) piridazina; 4- (2, 6 -difluoro-4 -metoxifenil) -5- (3,5-dimetoxifenil) -6- (2-fluorofenil) -3 -metilpiridazina ; 4- (2-cloro-3 , 5-dimetoxifenil ) -3- (2-fluorofenil) - 6-metil-5- (2,4, 6 -trifluorofenil ) piridazina; 4 - (3 , 5 -dimetoxifenil ) -3 - (2 -fluorofenil ) -6 -metoxi -5- (2,4, 6 -trifluorofenil ) piridazina; 4- (3 , 5 -dimetoxifenil) -3- ( 2 - fluorofenil ) -5- (4-fluorofenil) -6 -metilpiridazina; 4 - ( 3 , 5 -dimetoxifenil ) - 5 - (4 -metoxifenil ) -6-metil-3 -fenilpiridazina; 3 - (2 , 4 - difluorofenil) -4 - (3 , 5 -dimetoxifenil) -5- (4-metoxifenil ) -6 -metilpiridazina; 4- (2 , 4 -di fluorofenil) -5- (3 , 5 -dimetoxifenil) -6- (2-fluorofenil) -3 -metilpiridazina; 3-cloro-4- ( 2 , 4 -difluorofenil ) -5- (3, 5-dimetoxifenil) -6- (2-fluorofenil) iridazina; 3- (2-fluorofenil) -4- (3-fluorofenil) -6-metil-5- (2,4, 6 -trifluorofenil ) piridazina; 3- [4- [5- (3 , 5 -dimetoxifenil) -6- (2-fluorofenil) -3-metil-4-piridazinil] -3, 5-difluorofenoxi] -N-metil-l-propanamina ; 4 - (3 , 5 -dimetoxifenil) -6-metil-3 -fenil -5- (2,4,6-trif luorofenil) piridazina; 4- (2-cloro-3 , 5 -dimetoxifenil) -6-metil-3-fenil -5- (2,4, 6 -trifluorofenil) piridazina ; 5- (2, 6-difluoro-4-metoxifenil) -4- (3,5-dimetoxifenil ) -6-metil-3-fenilpiridazina; y 4- (3 , 5 -dimetoxifenil) -3- (2-f luorofenil) -5 - (4-metoxifenil) -6-metilpiridazina .
8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: 3 -cloro- 4- (2 , 4 -difluorofenil ) -5- (3 , 5- dimetoxifenil ) -6- ( 2 - fluorofenil ) piridazina .
9. Una composición fungicida caracterizada porque comprende (a) un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, y (b) por lo menos otro fungicida.
10. Una composición fungicida caracterizada porque comprende (a) una cantidad con eficacia fungicida de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, y (b) por lo menos un componente adicional seleccionado del grupo que consiste de tensioactivos , diluyentes sólidos y diluyentes líquidos .
11. Un método para controlar las enfermedades de plantas causadas por patógenos fúngicos de las plantas, caracterizado porque comprende aplicar a la planta o porción de ésta, o a la semilla de la planta, una cantidad con eficacia fungicida de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
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