JP2021528427A - 認知障害を処置するためのベンゾジアゼピン誘導体、組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、米国政府の機関である、National Institutes of Health(NIH)、および特に、そのNational Institute on Aging(NIA)部門によって与えられた認可番号U01AG041140、認可番号UH2NS101856および認可番号UH3NS101856の政府支援によってなされた。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。
本出願は、2018年6月19日に出願された米国仮出願第62/687,195号の利益および優先権を主張し、この米国仮出願は、その全体が本明細書において参考として援用される。
本発明は、中枢神経系(CNS)障害に関連する認知障害、脳癌に関連する認知障害、および脳癌の処置を必要とする被験体を処置するための化合物、組成物、および方法に関する。
認知能力は、加齢による通常の結果として、または、中枢神経障害の結果として低下し得る。
したがって、前述のCNS障害に関連する認知障害の処置のための治療調製物において有用なα5含有GABAARのポジティブアロステリックモジュレーターが必要である。
本発明は、式I:
Uと、αおよびβによって指定される2個の炭素原子とが一緒になって、0〜2個の窒素原子を有する5員または6員の芳香環を形成し;
Aは、C、CR6、またはNであり;
BおよびFは各々独立して、C、CR6、およびNから選択され、ここで、BとFとの両方がNである可能性はなく;
Dは、N、NR7、O、CR6、またはC(R6)2であり;
Eは、N、NR7、CR6、またはC(R6)2であり;
Wは、N、NR7、CR6、またはC(R6)2であり;
Xは、N、NR7、O、CR6、またはC(R6)2であり;
YおよびZは各々独立して、C、CR6、およびNから選択され、ここで、YとZとの両方がNである可能性はなく;
VはCまたはCR6であり、
あるいは、ZがCまたはCR6である場合、Vは、C、CR6、またはNであり;
ここで、X、Y、Z、V、およびWによって形成される環が
−SR8、−(CH2)nOR8、−(CH2)nO(CH2)nR8、−(CH2)pR8、および−(CH2)nN(R’’)R10であり;ここで、R2は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
mおよびnは、独立して、0〜4から選択される整数であり;
pは、2〜4から選択される整数であり;
結合「
R1、R2、R4、およびR5の各存在は各々独立して、
ハロゲン、−R、−OR、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、−SiR3、−N(R)2、−SR、−SOR、
−SO2R、−SO2N(R)2、−SO3R、−(CR2)1〜3R、−(CR2)1〜3−OR、−(CR2)0〜3−C(O)NR(CR2)0〜3R、
−(CR2)0〜3−C(O)NR(CR2)0〜3OR、−C(O)R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)R、
−C(S)OR、−C(O)OR、−C(O)C(O)OR、−C(O)C(O)N(R)2、−OC(O)R、−C(O)N(R)2、
−OC(O)N(R)2、−C(S)N(R)2、−(CR2)0〜3NHC(O)R、−N(R)N(R)COR、−N(R)N(R)C(O)OR、
−N(R)N(R)CON(R)2、−N(R)SO2R、−N(R)SO2N(R)2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、
−N(R)C(S)R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、−N(COR)COR、−N(OR)R、−C(=NH)N(R)2、−C(O)N(OR)R、−C(=NOR)R、−OP(O)(OR)2、−P(O)(R)2、−P(O)(OR)2、および−P(O)(H)(OR)から選択され;
R3は、存在しないか、各々独立して
ハロゲン、−R、−OR、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、−SiR3、−N(R)2、−SR、−SOR、
−SO2R、−SO2N(R)2、−SO3R、−(CR2)1〜3R、−(CR2)1〜3−OR、−(CR2)0〜3−C(O)NR(CR2)0〜3R、
−(CR2)0〜3−C(O)NR(CR2)0〜3OR、−C(O)R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)R、
−C(S)OR、−C(O)OR、−C(O)C(O)OR、−C(O)C(O)N(R)2、−OC(O)R、−C(O)N(R)2、
−OC(O)N(R)2、−C(S)N(R)2、−(CR2)0〜3NHC(O)R、−N(R)N(R)COR、−N(R)N(R)C(O)OR、
−N(R)N(R)CON(R)2、−N(R)SO2R、−N(R)SO2N(R)2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、
−N(R)C(S)R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、−N(COR)COR、−N(OR)R、−C(=NH)N(R)2、−C(O)N(OR)R、−C(=NOR)R、−OP(O)(OR)2、−P(O)(R)2、−P
(O)(OR)2、および−P(O)(H)(OR)から選択され;
各R6は、独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルであり;
各R7は、独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルであり;
各R8は、独立して、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C10)−シクロアルキル、(C6〜C10)−アリール、または5〜10員のヘテロアリールであり、ここで、R8の各存在は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
各R10は、独立して、−(C3〜C10)−シクロアルキル、3〜10員のヘテロシクリル−、
(C6〜C10)−アリール、または5〜10員のヘテロアリールであり、ここで、R10の各存在は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
各Rは独立して、
H−、
(C1〜C12)−脂肪族−、
(C3〜C10)−シクロアルキル−、
(C3〜C10)−シクロアルケニル−、
[(C3〜C10)−シクロアルキル]−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルケニル]−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルキル]−O−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルケニル]−O−(C1〜C12)−脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−、
(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C12)脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−N(R’’)−(C1〜C12)脂肪族−、
3〜10員のヘテロシクリル−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−(C1〜C12)脂肪族−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−O−(C1〜C12)脂肪族−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−N(R’’)−(C1〜C12)脂肪族−、
5〜10員のヘテロアリール−、
(5〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C12)−脂肪族−、
(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C12)−脂肪族−;および
(5〜10員のヘテロアリール)−N(R’’)−(C1〜C12)−脂肪族−から選択され;
ここで、前述のヘテロシクリルは、N、NH、O、S、SO、およびSO2から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有し、前述のヘテロアリールは、N、NH、O、およびSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有し;
ここで、Rの各存在は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
あるいは、2個のR基が同一の原子に結合している場合、前述の2個のR基は、これらが結合している原子と一緒になって、N、NH、O、S、SO、およびSO2から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜10員の芳香環または非芳香環を形成してよく、ここで、前述の環は、0〜5個のR’に必要に応じて置換されており、ここで、前述の環は、(C6〜C10)アリール、5〜10員のヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキル、または3〜10員のヘテロシクリルと必要に応じて縮合しており;
ここで、R’の各存在は独立して、ハロゲン、−R’’、−OR’’、オキソ、
−CH2OR’’、−CH2NR’’2、−C(O)N(R’’)2、−C(O)OR’’、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、および−N(R’’)2から選択され;
ここで、R’’の各存在は独立して、H、−(C1〜C6)−アルキル、−(C1〜C6)−脂肪族、(C3〜C6)−シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール−、(C6〜C10)−アリール−、(5〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C6)−アルキル−、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C6)−アルキル−、
(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C6)−アルキル−、および(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C6)−アルキル−から選択され、ここで、R’’の各存在は独立して、ハロゲン、−Ro、−ORo、オキソ、−CH2ORo、−CH2NRo 2、−C(O)N(Ro)2、−C(O)ORo、−NO2、−NCS、−CN、
−CF3、−OCF3、および−N(Ro)2から選択される0〜3個の置換基で置換されており、ここで、Roの各存在は独立して、−(C1〜C6)−脂肪族、(C3〜C6)−シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール−、および(C6〜C10)−アリール−から選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供することによって上記の要求に取り組む。
Uと、αおよびβによって指定される2個の炭素原子とが一緒になって、0〜2個の窒素原子を有する5員または6員の芳香環を形成し;
Aは、C、CR6、またはNであり;
BおよびFは各々独立して、C、CR6、およびNから選択され、ここで、BとFとの両方がNである可能性はなく;
Dは、N、NR7、O、CR6、またはC(R6)2であり;
Eは、N、NR7、CR6、またはC(R6)2であり;
Wは、N、NR7、CR6、またはC(R6)2であり;
Xは、N、NR7、O、CR6、またはC(R6)2であり;
YおよびZは各々独立して、C、CR6、およびNから選択され、ここで、YとZとの両方がNである可能性はなく;
VはCまたはCR6であり、
あるいは、ZがCまたはCR6である場合、Vは、C、CR6、またはNであり;
ここで、X、Y、Z、V、およびWによって形成される環が
−SR8、−(CH2)nOR8、−(CH2)nO(CH2)nR8、−(CH2)pR8、および−(CH2)nN(R’’)R10であり;ここで、R2は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
mおよびnは、独立して、0〜4から選択される整数であり;
pは、2〜4から選択される整数であり;
結合「
R1、R2、R4、およびR5の各存在は各々独立して、
ハロゲン、−R、−OR、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、−SiR3、−N(R)2、−SR、−SOR、
−SO2R、−SO2N(R)2、−SO3R、−(CR2)1〜3R、−(CR2)1〜3−OR、−(CR2)0〜3−C(O)NR(CR2)0〜3R、
−(CR2)0〜3−C(O)NR(CR2)0〜3OR、−C(O)R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)R、
−C(S)OR、−C(O)OR、−C(O)C(O)OR、−C(O)C(O)N(R)2、−OC(O)R、−C(O)N(R)2、
−OC(O)N(R)2、−C(S)N(R)2、−(CR2)0〜3NHC(O)R、−N(R)N(R)COR、−N(R)N(R)C(O)OR、
−N(R)N(R)CON(R)2、−N(R)SO2R、−N(R)SO2N(R)2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、
−N(R)C(S)R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、−N(COR)COR、−N(OR)R、−C(=NH)N(R)2、−C(O)N(OR)R、−C(=NOR)R、−OP(O)(OR)2、−P(O)(R)2、−P(O)(OR)2、および−P(O)(H)(OR)から選択され;
R3は、存在しないか、
ハロゲン、−R、−OR、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、−SiR3、−N(R)2、−SR、−SOR、
−SO2R、−SO2N(R)2、−SO3R、−(CR2)1〜3R、−(CR2)1〜3−OR、−(CR2)0〜3−C(O)NR(CR2)0〜3R、
−(CR2)0〜3−C(O)NR(CR2)0〜3OR、−C(O)R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)R、
−C(S)OR、−C(O)OR、−C(O)C(O)OR、−C(O)C(O)N(R)2、−OC(O)R、−C(O)N(R)2、
−OC(O)N(R)2、−C(S)N(R)2、−(CR2)0〜3NHC(O)R、−N(R)N(R)COR、−N(R)N(R)C(O)OR、
−N(R)N(R)CON(R)2、−N(R)SO2R、−N(R)SO2N(R)2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、
−N(R)C(S)R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、−N(COR)COR、−N(OR)R、−C(=NH)N(R)2、−C(O)N(OR)R、−C(=NOR)R、−OP(O)(OR)2、−P(O)(R)2、−P(O)(OR)2、および−P(O)(H)(OR)から選択され;
各R6は、独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルであり;
各R7は、独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルであり;
各R8は、独立して、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C10)−シクロアルキル、(C6〜C10)−アリール、または5〜10員のヘテロアリールであり、ここで、R8の各存在は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
各R10は、独立して、−(C3〜C10)−シクロアルキル、3〜10員のヘテロシクリル−、(C6〜C10)−アリール、または5〜10員のヘテロアリールであり、ここで、R10の各存在は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
各Rは独立して、
H−、
(C1〜C12)−脂肪族−、
(C3〜C10)−シクロアルキル−、
(C3〜C10)−シクロアルケニル−、
[(C3〜C10)−シクロアルキル]−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルケニル]−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルキル]−O−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルケニル]−O−(C1〜C12)−脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−、
(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C12)脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−N(R’’)−(C1〜C12)脂肪族−、
3〜10員のヘテロシクリル−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−(C1〜C12)脂肪族−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−O−(C1〜C12)脂肪族−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−N(R’’)−(C1〜C12)脂肪族−、
5〜10員のヘテロアリール−、
(5〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C12)−脂肪族−、
(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C12)−脂肪族−;および
(5〜10員のヘテロアリール)−N(R’’)−(C1〜C12)−脂肪族−から選択され;
ここで、前述のヘテロシクリルは、N、NH、O、S、SO、およびSO2から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有し、前述のヘテロアリールは、N、NH、O、およびSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有し;
ここで、Rの各存在は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
あるいは、2個のR基が同一の原子に結合している場合、前述の2個のR基は、これらが結合している原子と一緒になって、N、NH、O、S、SO、およびSO2から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜10員の芳香環または非芳香環を形成してよく、ここで、前述の環は、0〜5個のR’に必要に応じて置換されており、ここで、前述の環は、(C6〜C10)アリール、5〜10員のヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキル、または3〜10員のヘテロシクリルと必要に応じて縮合しており;
ここで、R’の各存在は独立して、ハロゲン、−R’’、−OR’’、オキソ、
−CH2OR’’、−CH2NR’’2、−C(O)N(R’’)2、−C(O)OR’’、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、および−N(R’’)2から選択され;
ここで、R’’の各存在は独立して、H、−(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール−、(C6〜C10)−アリール−、(5〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C6)−アルキル−、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C6)−アルキル−、(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C6)−アルキル−、および(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C6)−アルキル−から選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
Uと、αおよびβによって指定される2個の炭素原子とが一緒になって、0〜2個の窒素原子を有する5員または6員の芳香環を形成し;
Aは、C、CR6、またはNであり;
BおよびFは各々独立して、C、CR6、およびNから選択され、ここで、BとFとの両方がNである可能性はなく;
Dは、N、NR7、O、CR6、またはC(R6)2であり;
Eは、N、NR7、CR6、またはC(R6)2であり;
Wは、N、NR7、CR6、またはC(R6)2であり;
Xは、N、NR7、O、CR6、またはC(R6)2であり;
YおよびZは各々独立して、C、CR6、およびNから選択され、ここで、YとZとの両方がNである可能性はなく;
VはCまたはCR6であり、
あるいは、ZがCまたはCR6である場合、Vは、C、CR6、またはNであり;
ここで、X、Y、Z、V、およびWによって形成される環が
−SR8、または−(CH2)nOR8であり;
mおよびnは、各々独立して、0〜4から選択される整数であり;
結合「
R1、R2、R4、およびR5の各存在は各々独立して、
ハロゲン、−R、−OR、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、−SiR3、−N(R)2、−SR、−SOR、
−SO2R、−SO2N(R)2、−SO3R、−(CR2)1〜3R、−(CR2)1〜3−OR、−(CR2)0〜3−C(O)NR(CR2)0〜3R、−(CR2)0〜3−C(O)NR(CR2)0〜3OR、−C(O)R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)R、−C(S)OR、−C(O)OR、−C(O)C(O)OR、−C(O)C(O)N(R)2、−OC(O)R、−C(O)N(R)2、−OC(O)N(R)2、−C(S)N(R)2、−(CR2)0〜3NHC(O)R
、−N(R)N(R)COR、−N(R)N(R)C(O)OR、−N(R)N(R)CON(R)2、−N(R)SO2R、−N(R)SO2N(R)2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(S)R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、−N(COR)COR、−N(OR)R、−C(=NH)N(R)2、−C(O)N(OR)R、−C(=NOR)R、−OP(O)(OR)2、−P(O)(R)2、−P(O)(OR)2、および−P(O)(H)(OR)から選択され;
R3は、存在しないか、
ハロゲン、−R、−OR、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、−SiR3、−N(R)2、−SR、−SOR、
−SO2R、−SO2N(R)2、−SO3R、−(CR2)1〜3R、−(CR2)1〜3−OR、−(CR2)0〜3−C(O)NR(CR2)0〜3R、
−(CR2)0〜3−C(O)NR(CR2)0〜3OR、−C(O)R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)R、
−C(S)OR、−C(O)OR、−C(O)C(O)OR、−C(O)C(O)N(R)2、−OC(O)R、−C(O)N(R)2、
−OC(O)N(R)2、−C(S)N(R)2、−(CR2)0〜3NHC(O)R、−N(R)N(R)COR、−N(R)N(R)C(O)OR、
−N(R)N(R)CON(R)2、−N(R)SO2R、−N(R)SO2N(R)2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、
−N(R)C(S)R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、−N(COR)COR、−N(OR)R、−C(=NH)N(R)2、−C(O)N(OR)R、−C(=NOR)R、−OP(O)(OR)2、−P(O)(R)2、−P(O)(OR)2、および−P(O)(H)(OR)から選択され;
各R6は、独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルであり;
各R7は、独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルであり;
各R8は、独立して、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C10)−シクロアルキル、−(C6〜C10)−アリール、または5〜10員のヘテロアリールであり、ここで、R8の各存在は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
各Rは独立して、
H−、
(C1〜C12)−脂肪族−、
(C3〜C10)−シクロアルキル−、
(C3〜C10)−シクロアルケニル−、
[(C3〜C10)−シクロアルキル]−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルケニル]−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルキル]−O−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルケニル]−O−(C1〜C12)−脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−、
(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C12)脂肪族−、
3〜10員のヘテロシクリル−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−(C1〜C12)脂肪族−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−O−(C1〜C12)脂肪族−、
5〜10員のヘテロアリール−、
(5〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C12)−脂肪族−、および
(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C12)−脂肪族−から選択され;
ここで、前述のヘテロシクリルは、N、NH、O、S、SO、およびSO2から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有し、前述のヘテロアリールは、N、NH、O、お
よびSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有し;
ここで、Rの各存在は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
あるいは、2個のR基が同一の原子に結合している場合、前述の2個のR基は、これらが結合している原子と一緒になって、N、NH、O、S、SO、およびSO2から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜10員の芳香環または非芳香環を形成してよく、ここで、前述の環は、0〜5個のR’に必要に応じて置換されており、ここで、前述の環は、(C6〜C10)アリール、5〜10員のヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキル、または3〜10員のヘテロシクリルと必要に応じて縮合しており;
ここで、R’の各存在は独立して、ハロゲン、−R’’、−OR’’、オキソ、
−CH2OR’’、−CH2NR’’2、−C(O)N(R’’)2、−C(O)OR’’、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、および−N(R’’)2から選択され;
ここで、R’’の各存在は独立して、H、−(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール−、
(C6〜C10)−アリール−、(5〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C6)−アルキル−、
(C6〜C10)−アリール−(C1〜C6)−アルキル−、(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C6)−アルキル−、および(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C6)−アルキル−から選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
−(CH2)nN(R’’)R10であり、ここで、R2は独立して、0〜5個のR’で置換されており、ここで、m、n、p、R1、R3、R4、R5、R6、R8、R10、およびR’’は、本明細書中に定義の通りである、化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
Uと、αおよびβによって指定される2個の炭素原子とが一緒になって、0〜2個の窒素原子を有する5員または6員の芳香環を形成し;
Aは、C、CR6、またはNであり;
BおよびFは各々独立して、C、CR6、およびNから選択され、ここで、BとFとの両方がNである可能性はなく;
Dは、N、NR7、O、CR6、またはC(R6)2であり;
Eは、N、NR7、CR6、またはC(R6)2であり;
Wは、N、NR7、CR6、またはC(R6)2であり;
Xは、N、NR7、O、CR6、またはC(R6)2であり;
YおよびZは各々独立して、C、CR6、およびNから選択され、ここで、YとZとの両方がNである可能性はなく;
VはCまたはCR6であり、
あるいは、ZがCまたはCR6である場合、Vは、C、CR6、またはNであり;
ここで、X、Y、Z、V、およびWによって形成される環が
−SR8、−(CH2)nOR8、−(CH2)nO(CH2)nR8、−(CH2)pR8、および−(CH2)nN(R’’)R10であり;ここで、R2は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
mおよびnは、独立して、0〜4から選択される整数であり;
pは、2〜4から選択される整数であり;
結合「
R1、R2、R4、およびR5の各存在は各々独立して、
ハロゲン、−R、−OR、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、−SiR3、−N(R)2、−SR、−SOR、
−SO2R、−SO2N(R)2、−SO3R、−(CR2)1〜3R、−(CR2)1〜3−OR、−(CR2)1〜3−O(CR2)1〜3−R、−(CR2)0〜3−C(O)NR(CR2)0〜3R、−(CR2)0〜3−C(O)NR(CR2)0〜3OR、−C(O)R、−C(O)C(O)R、
−C(O)CH2C(O)R、−C(S)R、−C(S)OR、−C(O)OR、−C(O)C(O)OR、−C(O)C(O)N(R)2、
−OC(O)R、−C(O)N(R)2、−OC(O)N(R)2、−C(S)N(R)2、
−(CR2)0〜3NHC(O)R、−N(R)N(R)COR、−N(R)N(R)C(O)OR、
−N(R)N(R)CON(R)2、−N(R)SO2R、−N(R)SO2N(R)2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、
−N(R)C(S)R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、−N(COR)COR、−N(OR)R、−C(=NH)N(R)2、−C(O)N(OR)R、−C(=NOR)R、−OP(O)(OR)2、−P(O)(R)2、−P(O)(OR)2、−P(O)(H)(OR)、C≡C−R8、CH2CF3、およびCHF3から選択され;
R8の各存在は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリール、−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、または−(C1〜C6)アルキル−5〜10員のヘテロアリールであり;
ここで、−Hおよび−(C1〜C6)アルキルを除く各R8は独立して、0〜5個の−ハロゲン、−(C1〜C6)アルキル、−CF3、−OCF3、またはO−(C1〜C6)アルキルで置換されており;
R3は、存在しないか、
ハロゲン、−R、−OR、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、−SiR3、−N(R)2、−SR、−SOR、
−SO2R、−SO2N(R)2、−SO3R、−(CR2)1〜3R、−(CR2)1〜3−OR、−(CR2)0〜3−C(O)NR(CR2)0〜3R、
−(CR2)0〜3−C(O)NR(CR2)0〜3OR、−C(O)R、−C(O)
C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)R、
−C(S)OR、−C(O)OR、−C(O)C(O)OR、−C(O)C(O)N(R)2、−OC(O)R、−C(O)N(R)2、
−OC(O)N(R)2、−C(S)N(R)2、−(CR2)0〜3NHC(O)R、−N(R)N(R)COR、−N(R)N(R)C(O)OR、
−N(R)N(R)CON(R)2、−N(R)SO2R、−N(R)SO2N(R)2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、
−N(R)C(S)R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、−N(COR)COR、−N(OR)R、−C(=NH)N(R)2、−C(O)N(OR)R、−C(=NOR)R、−OP(O)(OR)2、−P(O)(R)2、−P(O)(OR)2、−P(O)(H)(OR)、C≡C−R9、COOMe、COOEt、−(C1〜C6)アルキル−C≡C−R10、CH2−OR10、およびCH2−O−CH2−R10から選択され;
ここで、R9の各々は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C6)アルキル−5〜10員のヘテロアリール、−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキル、−C(O)−(C6〜C10)アリール、
ここで、各R9は独立して、0〜5個のR11で置換されており;
ここで、R11の各存在は独立して、−ハロゲン、−CF3、−OCF3、−OMe、−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C6)アルキル、および−5〜10員のヘテロアリールから選択され、
ここで、R10は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、−(C3〜C6)シクロアルキル、−CH2−(C3〜C6)シクロアルキル、−CH2−(C6〜C10)アリール、および−CH2−5〜10員のヘテロアリールから選択され、
ここで、各R10は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
ここで、R7は、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C6)シクロアルキル、−5〜10員のヘテロアリール、−(C6〜C10)アリール、−(C6〜C10)アリール−(C1〜C6)アルキル、および−5〜10員のヘテロアリール−(C1〜C6)アルキル、および−5〜10員のヘテロアリールから選択され、
ここで、各R7は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
各R6は、独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルであり;
各R7は、独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルであり;
各R8は、独立して、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C10)−シクロアルキル、(C6〜C10)−アリール、または5〜10員のヘテロアリールであり、ここで、R8の各存在は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
各R10は、独立して、−(C3〜C10)−シクロアルキル、3〜10員のヘテロシ
クリル−、
(C6〜C10)−アリール、または5〜10員のヘテロアリールであり、ここで、R10の各存在は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
各Rは独立して、
H−、
(C1〜C12)−脂肪族−、
(C3〜C10)−シクロアルキル−、
(C3〜C10)−シクロアルケニル−、
[(C3〜C10)−シクロアルキル]−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルケニル]−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルキル]−O−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルケニル]−O−(C1〜C12)−脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−、
(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C12)脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−N(R’’)−(C1〜C12)脂肪族−、
3〜10員のヘテロシクリル−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−(C1〜C12)脂肪族−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−O−(C1〜C12)脂肪族−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−N(R’’)−(C1〜C12)脂肪族−、
5〜10員のヘテロアリール−、
(5〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C12)−脂肪族−、
(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C12)−脂肪族−;および
(5〜10員のヘテロアリール)−N(R’’)−(C1〜C12)−脂肪族−から選択され;
ここで、前述のヘテロシクリルは、N、NH、O、S、SO、およびSO2から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有し、前述のヘテロアリールは、N、NH、O、およびSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有し;
ここで、Rの各存在は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
あるいは、2個のR基が同一の原子に結合している場合、前述の2個のR基は、これらが結合している原子と一緒になって、N、NH、O、S、SO、およびSO2から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜10員の芳香環または非芳香環を形成してよく、ここで、前述の環は、0〜5個のR’に必要に応じて置換されており、ここで、前述の環は、(C6〜C10)アリール、5〜10員のヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキル、または3〜10員のヘテロシクリルと必要に応じて縮合しており;
ここで、R’の各存在は独立して、ハロゲン、−R’’、−OR’’、オキソ、
−CH2OR’’、−CH2NR’’2、−C(O)N(R’’)2、−C(O)OR’’、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、および−N(R’’)2から選択され;
ここで、R’’の各存在は独立して、H、−(C1〜C6)−アルキル、−(C1〜C6)−脂肪族、(C3〜C6)−シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール−、(C6〜C10)−アリール−、(5〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C6)−アルキル−、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C6)−アルキル−、(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C6)−アルキル−、および(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C6)−アルキル−から選択され、ここで、R’’の各存在は独立して、ハロゲン、−Ro、−ORo、オキソ、−CH2ORo、−CH2N(Ro)2、−C(O)N(Ro)2、−C(O)ORo、−NO2、−NCS、−CN、
−CF3、−OCF3、および−N(Ro)2から選択される0〜3個の置換基で置換されており、ここで、Roの各存在は独立して、−(C1〜C6)−脂肪族、(C3〜C6)−シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール−、および(C6〜C10)−アリール−から選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
Uと、αおよびβによって指定される2個の炭素原子とが一緒になって、0〜2個の窒素原子を有する5員または6員の芳香環を形成し;
Aは、C、CR6、またはNであり;
BおよびFは各々独立して、C、CR6、およびNから選択され、ここで、BとFとの両方がNである可能性はなく;
Dは、N、NR7、O、CR6、またはC(R6)2であり;
Eは、N、NR7、CR6、またはC(R6)2であり;
Wは、N、NR7、CR6、またはC(R6)2であり;
Xは、N、NR7、O、CR6、またはC(R6)2であり;
YおよびZは各々独立して、C、CR6、およびNから選択され、ここで、YとZとの両方がNである可能性はなく;
VはCまたはCR6であり、
あるいは、ZがCまたはCR6である場合、Vは、C、CR6、またはNであり;
ここで、X、Y、Z、V、およびWによって形成される環が
mおよびnは、独立して、0〜4から選択される整数であり;
pは、2〜4から選択される整数であり;
結合「
R1、R2、R4、およびR5の各存在は各々独立して、
ハロゲン、−R、−OR、−NO2、−NCS、−CN、−CF2H、−CF3、−OCF2H −OCF3、−SiR3、−N(R)2、−SR、−SOR、−SO2R、−SO2N(R)2、−SO3R、−(CR2)1−3R、−(CR2)1−3−OR、−(CR2)1−3−O(CR2)1−3−R、−(CR2)0−3−C(O)NR(CR2)0−3R、−(CR2)0−3−C(O)NR(CR2)0−3OR、−C(O)R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)R、−C(S)OR、−C(O)OR、−C(O)C(O)OR、−C(O)C(O)N(R)2、−OC(O)R、−C(O)N(R)2、−OC(O)N(R)2、−C(S)N(R)2、−(CR2)0−3NHC(O)R、−N(R)N(R)COR、−N(R)N(R)C(O)OR、−N(R)N(R)CON(R)2、−N(R)SO2R、−N(R)SO2N(R)2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(S)R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、−N(COR)COR、−N(OR)R、−C(=NH)N(R)2、−C(O)N(OR)R、−C(=NOR)R、−OP(O)(OR)2、−P(O)(R)2、−P(O)(OR)2、−P(O)(H)(OR)、C≡C−R8、CH2CF3、およびCHF3から選択され;
R8の各存在は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリール、−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、または−(C1〜C6)アルキル−5〜10員のヘテロアリールであり;
ここで、−Hおよび−(C1〜C6)アルキルを除く各R8は独立して、−ハロゲン、−(C1〜C6)アルキル、−CF3、−OCF3、またはO−(C1〜C6)アルキルの0〜5個で置換されており;
R3は、存在しないか、または
ハロゲン、−R、−OR、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、−SiR3、−N(R)2、−SR、−SOR、−SO2R、−SO2N(R)2、−SO3R、−(CR2)1−3R、−(CR2)1−3−OR、−(CR2)0−3−C(O)NR(CR2)0−3R、−(CR2)0−3−C(O)NR(CR2)0−3OR、−C(O)R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)R、−C(S)OR、−C(O)OR、−C(O)C(O)OR、−C(O)C(O)N(R)2、−OC(O)R、−C(O)N(R)2、−OC(O)N(R)2、−C(S)N(R)2、−(CR2)0−3NHC(O)R、−N(R)N(R)COR、−N(R)N(R)C(O)OR、−N(R)N(R)CON(R)2、−N(R)SO2R、−N(R)SO2N(R)2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(S)R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、−N(COR)COR、−N(OR)R、−C(=NH)N(R)2、−C(O)N(OR)R、−C(=NOR)R、−OP(O)(OR)2、−P(O)(R)2、−P(O)(OR)2、−P(O)(H)(OR)、C≡C−R9、COOMe、COOEt、−(C1〜C6)アルキル−C≡C−R10、CH2−OR10、およびCH2−O−CH2−R10から選択され;
ここで、R9の各々は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C6)アルキル−5〜10員のヘテロアリール、−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキル、−C(O)−(C6〜C10)アリール、−(C3〜C6)シクロアルキル−(C6〜C10)アリール、
ここで、各R9は独立して、0〜5個のR11で置換されており;
ここで、R11の各存在は独立して、−ハロゲン、−CF3、−OH、−OCF3、OCHF2、−O−(C1〜C6)アルキル、−O−CH2−(C3〜C6)シクロアルキル、−CN、−SCH3−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C6)アルキル、および−5〜10員のヘテロアリールから選択され、
ここで、R10は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、−(C3〜C6)シクロアルキル、−CH2−(C3〜C6)シクロアルキル、−CH2−(C6〜C10)アリール、および−CH2−5〜10員のヘテロアリールから選択され、
ここで、各R10は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
ここで、R7は、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C6)シクロアルキル、−5〜10員のヘテロアリール、−(C6〜C10)アリール、−(C6〜C10)アリール−(C1〜C6)アルキル、および−5〜10員のヘテロアリール−(C1〜C6)アルキル、および−5〜10員のヘテロアリールから選択され、
ここで、各R7は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
各R6は、独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルであり;
各R7は、独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルであり;
各R8は、独立して、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C10)−シクロアルキル、(C6〜C10)−アリール、または5〜10員のヘテロアリールであり、ここで、R8の各存在は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
各R10は、独立して、−(C3〜C10)−シクロアルキル、3〜10員のヘテロシクリル−、(C6〜C10)−アリール、または5〜10員のヘテロアリールであり、ここで、R10の各存在は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
各Rは独立して、
H−、
(C1〜C12)−脂肪族−、
(C3〜C10)−シクロアルキル−、
(C3〜C10)−シクロアルケニル−、
[(C3〜C10)−シクロアルキル]−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルケニル]−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルキル]−O−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルケニル]−O−(C1〜C12)−脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−、
(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C12)脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−N(R’’)−(C1〜C12)脂肪族−、
3〜10員のヘテロシクリル−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−(C1〜C12)脂肪族−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−O−(C1〜C12)脂肪族−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−N(R’’)−(C1〜C12)脂肪族−、
5〜10員のヘテロアリール−、
(5〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C12)−脂肪族−、
(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C12)−脂肪族−;および
(5〜10員のヘテロアリール)−N(R’’)−(C1〜C12)−脂肪族−
から選択され;
ここで、前記ヘテロシクリルは、N、NH、O、S、SO、およびSO2から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有し、前記ヘテロアリールは、N、NH、O、およびSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有し;
ここで、Rの各存在は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
あるいは、2個のR基が同一の原子に結合している場合、前記2個のR基は、これらが結合している原子と一緒になって、N、NH、O、S、SO、およびSO2から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜10員の芳香環または非芳香環を形成してよく、ここで、前記環は、0〜5個のR’で必要に応じて置換されており、ここで、前記環は、(C6〜C10)アリール、5〜10員のヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキル、または3〜10員のヘテロシクリルと必要に応じて縮合しており;
ここで、R’の各存在は独立して、ハロゲン、−R’’、−OR’’、オキソ、−CH2OR’’、−CH2NR’’2、−C(O)N(R’’)2、−C(O)OR’’、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3および−N(R’’)2から選択され;
ここで、R’’の各存在は独立して、H、−(C1〜C6)−アルキル、−(C1〜C6)−脂肪族、(C3〜C6)−シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール−、(C6〜C10)−アリール−、(5〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C6)−アルキル−、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C6)−アルキル−、(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C6)−アルキル−、および(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C6)−アルキル−から選択され、ここで、R’’の各存在は独立して、ハロゲン、−Ro、−ORo、オキソ、−CH2ORo、−CH2N(Ro)2、−C(O)N(Ro)2、−C(O)ORo、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3および−N(Ro)2から選択される0〜3個の置換基で置換されており、ここで、Roの各存在は独立して、−(C1〜C6)−脂肪族、(C3〜C6)−シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール−、および(C6〜C10)−アリール−から選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
mは0〜3であり;
各R1は独立して、−ハロゲン、−OMe、−C≡C−R8、−CN、−CHF2、−CH2CF3、−CF3、−OCF3、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキル−5〜10員のヘテロアリール、および−(C3〜C6)シクロアルキルから選択され;
ここで、R8は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリール、−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、または−(C1〜C6)アルキル−5〜10員のヘテロアリールであり;
ここで、−Hおよび−(C1〜C6)アルキルを除く各R8は独立して、0〜5個の−ハロゲン、−(C1〜C6)アルキル、−CF3、−OCF3、またはO−(C1〜C6)アルキルで置換されており;
R2は、−ハロゲン、−(CR2)1〜3−OR、−(CR2)1〜3−O(CR2)1〜3−R、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリール−(C1〜C6)アルキル−、−5〜10員のヘテロアリール、5〜10員のヘテロアリール−(C1〜C6)アルキル−、または−OR9であり;
ここで、Rの各存在は独立して、−H、−(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリール−、−5〜10員のヘテロアリール、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族−、5〜10員のヘテロアリール−(C6〜C10)アルキル−、または−(C3〜C6)シクロアルキルから選択され;
ここで、−Hおよび−(C1〜C6)アルキルを除く各Rは独立して、0〜5個の−ハロゲン、−(C1〜C6)アルキル、−CF3、−OCF3、または−O−(C1〜C6)アルキルで置換されており、
ここで、R9は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C6)アルキル−5〜10員のヘテロアリール、−(C3〜C6)シクロアルキル、および−(C1〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキルから選択され;
ここで、各R9は独立して、0〜5個のR11で置換されており;
ここで、R11の各存在は独立して、−ハロゲン、−CF3、−OCF3、−OMe、−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C6)アルキル、および−5〜10員のヘテロアリールから選択され、
R3は、−ハロゲン、−CN、−C≡CR9、COOMe、−COOEt、−(C1〜C6)アルキル−C≡C−R10、−CH2−O−R10、−CH2−O−CH2−R10、
ここで、R9は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C6)アルキル−5〜10員のヘテロアリール、−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキル、および−C(O)−(C6〜C10)アリールから選択され;
ここで、各R9は独立して、0〜5個のR11で置換されており;
ここで、R11の各存在は独立して、−ハロゲン、−CF3、−OCF3、−OMe、−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C6)アルキル、および−5〜10員のヘテロアリールから選択され、
ここで、R10は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、−(C3〜C6)シクロアルキル、−CH2−(C3〜C6)シクロアルキル、−CH2−(C6〜C10)アリール、および−CH2−5〜10員のヘテロアリールから選択され、
ここで、各R10は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
ここで、R7は、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C6)シクロアルキル、−5〜10員のヘテロアリール、−(C6〜C10)アリール、−(C6〜C10)アリール−(C1〜C6)アルキル、および−5〜10員のヘテロアリール−(C1〜C6)アルキル、および−5〜10員のヘテロアリールから選択され;ここで、各R7は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
ここで、R3は、0〜5個のR’で置換されており;
R4およびR5の各存在は、独立して、−H、−(C1〜C6)アルキル、または−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリールであり;前述の(C6〜C10)アリールは独立して、0〜5個の−ハロゲンで置換されており;
各R6は、独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルであり;
ここで、R’の各存在は独立して、ハロゲン、−R’’、−OR’’、オキソ、
−CH2OR’’、−CH2NR’’2、−C(O)N(R’’)2、−C(O)OR’’、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、および−N(R’’)2から選択され;
ここで、R’’の各存在は独立して、H、−(C1〜C6)−アルキル、−(C1〜C6)−脂肪族、(C3〜C6)−シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール−、(C6〜C10)−アリール−、(5〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C6)−アルキル−、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C6)−アルキル−、(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C6)−アルキル−、または(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C6)−アルキル−から選択され、ここで、R’’の各存在は独立して、ハロゲン、−Ro、−ORo、オキソ、−CH2ORo、−CH2N(Ro)2、−C(O)N(Ro)2、−C(O)ORo、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、および−N(Ro)2から選択される0〜5個の置換基で置換されており、ここで、Roの各存在は独立して、−(C1〜C6)−脂肪族、(C3〜C6)−シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール−、および(C6〜C10)−アリールから選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
mは0〜3であり;
各R1は独立して、−ハロゲン、−OMe、−C≡C−R9、−CN、−CHF2、−CH2CF3、−CF3、−OCF3、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキル−5〜10員のヘテロアリール、および−(C3〜C6)シクロアルキルから選択され;
ここで、R9は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリール、−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、または−(C1〜C6)アルキル−5〜10員のヘテロアリールであり;
ここで、−Hおよび−(C1〜C6)アルキルを除く各R9は独立して、0〜5個の−ハロゲン、−(C1〜C6)アルキル、−CF3、−OCF3、またはO−(C1〜C6)アルキルで置換されており;
R2は、−(CH2)nOR8、または−(CH2)nO(CH2)nR8であり、ここで、R8の各存在は、独立して、
−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)−アリール、5〜10員のヘテロアリール−、5〜10員のヘテロアリール−(C1〜C6)アルキル−、−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリール、または−(C1〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキルであり;
ここで、−Hおよび−(C1〜C6)アルキルを除く各R8は独立して、0〜5個の−ハロゲン、−(C1〜C6)アルキル、−CF3、−OCF3、または−O−(C1〜C6)アルキルで置換されており;
ここで、nは、0〜4の整数であり;
ここで、R2は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
R3は、−ハロゲン、−CN、−C≡CR9、COOMe、−COOEt、−(C1〜C6)アルキル−C≡C−R10、−CH2−O−R10、−CH2−O−CH2−R10、
ここで、R9は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C6)アルキル−5〜10員のヘテロアリール、−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキル、および−C(O)−(C6〜C10)アリールから選択され;
ここで、各R9は独立して、0〜5個のR11で置換されており;
ここで、R10は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、−(C3〜C6)シクロアルキル、−CH2−(C3〜C6)シクロアルキル、−CH2−(C6〜C10)アリール、および−CH2−5〜10員のヘテロアリールから選択され、
ここで、各R10は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
ここで、R11の各存在は独立して、−ハロゲン、−CF3、−OCF3、−OMe、−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C6)アルキル、および−5〜10員のヘテロアリールから選択され、
ここで、R7は、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C6)シクロアルキル、−5〜10員のヘテロアリール、−(C6〜C10)アリール、−(C6〜C10)アリール−(C1〜C6)アルキル、および−5〜10員のヘテロアリール−(C1〜C6)アルキル、および−5〜10員のヘテロアリールから選択され;
ここで、各R7は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
ここで、R3は、0〜5個のR’で置換されており;
R4およびR5の各存在は、独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルであり;
各R6は、独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルであり;
ここで、R’の各存在は独立して、ハロゲン、−R’’、−OR’’、オキソ、
−CH2OR’’、−CH2NR’’2、−C(O)N(R’’)2、−C(O)OR’’、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、および
−N(R’’)2、−OMeから選択され;
ここで、R’’の各存在は独立して、H、−(C1〜C6)−アルキル、−(C1〜C6)−脂肪族、(C3〜C6)−シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール−、(C6〜C10)−アリール−、(5〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C6)−アルキル−、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C6)−アルキル−、(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C6)−アルキル−、および(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C6)−アルキル−から選択され、ここで、R’’の各存在は独立して、ハロゲン、−Ro、−ORo、オキソ、−CH2ORo、
−CH2N(Ro)2、−C(O)N(Ro)2、−C(O)ORo、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、および−N(Ro)2から独立して選択される0〜5個のRtで置換されており、ここで、Roの各存在は独立して、
−(C1〜C6)−脂肪族、(C3〜C6)−シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール−、および(C6〜C10)−アリール−から選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
mは0〜3であり;
各R1は独立して、−ハロゲン、−OMe、−C≡C−R8、−CHF2、−CF3、−OCF3から選択され、
ここで、R8は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリール、−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、または−(C1〜C6)アルキル−5〜10員のヘテロアリールであり;
ここで、−Hおよび−(C1〜C6)アルキルを除く各R8は独立して、0〜5個の−ハロゲン、−(C1〜C6)アルキル、−CF3、−OCF3、またはO−(C1〜C6)アルキルで置換されており;
R2は、−H、−CH2−OR、CH3、CH2−フェニルであり;
ここで、Rの各存在は独立して、−(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリール−、−5〜10員のヘテロアリール、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族−、5〜10員のヘテロアリール−(C6〜C10)アルキル−、または−(C3〜C6)シクロアルキルから選択され;
ここで、−Hおよび−(C1〜C6)アルキルを除く各Rは独立して、0〜5個の−ハロゲン、−(C1〜C6)アルキル、−CF3、−OCF3、または−O−(C1〜C6)アルキルで置換されており、
ここで、R11の各存在は独立して、−ハロゲン、−CF3、−OCF3、−OMe、−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C6)アルキル、および−5〜10員のヘテロアリールから選択され、
R3は、−C≡CR9、−(C1〜C6)アルキル−C≡C−R10、−CH2−O−R10、
ここで、R9は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C6)アルキル−5〜10員のヘテロアリール、−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキル、および−C(O)−
(C6〜C10)アリールから選択され;
ここで、各R9は独立して、0〜5個のR11で置換されており;
ここで、R11の各存在は独立して、−ハロゲン、−CF3、−OCF3、−OMe、−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C6)アルキル、および−5〜10員のヘテロアリールから選択され、
ここで、R10は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、−(C3〜C6)シクロアルキル、−CH2−(C3〜C6)シクロアルキル、−CH2−(C6〜C10)アリール、および−CH2−5〜10員のヘテロアリールから選択され、
ここで、各R10は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
ここで、R7は、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C6)シクロアルキル、−5〜10員のヘテロアリール、−(C6〜C10)アリール、−(C6〜C10)アリール−(C1〜C6)アルキル、および−5〜10員のヘテロアリール−(C1〜C6)アルキル、および−5〜10員のヘテロアリールから選択され;ここで、各R7は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
R4およびR5の各存在は、独立して、−H、−(C1〜C6)アルキル、または−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリールであり;前述の(C6〜C10)アリールは独立して、0〜5個の−ハロゲンで置換されており;
各R6は、独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルである、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
各R1は独立して、−Cl、−OMe、−C≡C−R9、−CHF2、−CF3、および−OCF3から選択され;
ここで、R9は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリール、−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、または−(C1〜C6)アルキル−5〜10員のヘテロアリールであり;
ここで、−Hおよび−(C1〜C6)アルキルを除く各R9は独立して、0〜5個の−ハロゲン、−(C1〜C6)アルキル、−CF3、−OCF3、またはO−(C1〜C6)アルキルで置換されており;
R2は、−H、CH2OR8、CH3、CH2−フェニルであり、ここで、R8の各存在は、独立して、
−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)−アリール、5〜10員のヘテロアリール−、5〜10員のヘテロアリール−(C1〜C6)アルキル−、−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリール、または−
(C1〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキルであり;
ここで、−Hおよび−(C1〜C6)アルキルを除く各R8は独立して、0〜5個の−ハロゲン、−(C1〜C6)アルキル、−CF3、−OCF3、または−O−(C1〜C6)アルキルで置換されており;
R3は、−C≡CR9、−(C1〜C6)アルキル−C≡C−R10、
ここで、R9は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C6)アルキル−5〜10員のヘテロアリール、−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキル、および−C(O)−(C6〜C10)アリールから選択され;
ここで、各R9は独立して、0〜5個のR11で置換されており;
ここで、R10は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、−(C3〜C6)シクロアルキル、−CH2−(C3〜C6)シクロアルキル、−CH2−(C6〜C10)アリール、および−CH2−5〜10員のヘテロアリールから選択され、
ここで、各R10は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
ここで、R11の各存在は独立して、−ハロゲン、−CF3、−OCF3、−OMe、−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C6)アルキル、および−5〜10員のヘテロアリールから選択され、
ここで、R7は、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C6)シクロアルキル、−5〜10員のヘテロアリール、−(C6〜C10)アリール、−(C6〜C10)アリール−(C1〜C6)アルキル、および−5〜10員のヘテロアリール−(C1〜C6)アルキル、および−5〜10員のヘテロアリールから選択され;
ここで、各R7は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
ここで、R3は、0〜5個のR’で置換されており;
R4およびR5の各存在は、独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルであり;
各R6は、独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルである、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
各R1は独立して、−ハロゲン、−(C6〜C10)アリール、−OMe、−CN、−C≡C−R8、−CHF2、−CF3、および−OCF3、−OCHF2、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキル−5〜10員のヘテロアリール、および−(C3〜C6)シクロアルキルから選択され;
ここで、R8は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリール、−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、または−(C1〜C6)アルキル−5〜10員のヘテロアリールであり;
ここで、−Hおよび−(C1〜C6)アルキルを除く各R9は独立して、−ハロゲン、−(C1〜C6)アルキル、−CF3、−OCF3、またはO−(C1〜C6)アルキルの0〜5個で置換されており;
R2は、−H、−CH2R8、−CH3、−CH2−OR8であり、ここで、R8の各存在は、独立して、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)−アリール、5〜10員のヘテロアリール−、5〜10員のヘテロアリール−(C1〜C6)アルキル−、−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリール、または−(C1〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキルであり;
ここで、−Hおよび−(C1〜C6)アルキルを除く各R8は独立して、−ハロゲン、−(C1〜C6)アルキル、−CF3、−OCF3、または−O−(C1〜C6)アルキルの0〜5個で置換されており;
R3は、−C≡CR9、−(C1〜C6)アルキル−C≡C−R10、−CH2−O−R10、−CH2−O−CH2−R10、
ここで、5員の複素環またはヘテロアリールの各々は、0〜4個のR7で置換されており;
ここで、R9は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、ベンジルシクロプロピル、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C6)アルキル−5〜10員のヘテロアリール、−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキル、および−C(O)−(C6〜C10)アリール、5〜10員の複素環、
ここで、各R9は独立して、0〜5個のR11で置換されており;
ここで、R10は、−H、−ハロゲン、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、−(C3〜C6)シクロアルキル、−CH2−(C3〜C6)シクロアルキル、−CH2−(C6〜C10)アリール、および−CH2−5〜10員のヘテロアリールから選択され;
ここで、各R10は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
ここで、R11の各存在は独立して、−ハロゲン、−CF3、−OCF3、−OMe、−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C6)アルキル、および−5〜10員のヘテロアリールから選択され、
ここで、R7は、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C6)シクロアルキル、−5〜10員のヘテロアリール、−(C6〜C10)アリール、−(C6〜C10)アリール−(C1〜C6)アルキル、および−5〜10員のヘテロアリール−(C1〜C6)アルキル、および−5〜10員のヘテロアリールから選択され;
ここで、各R7は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
ここで、R3は、0〜5個のR’で置換されており;
ここで、R’は、−Cl、−F、−(C1〜C6)アルキル、−OMe、および−(C6〜C10)アリールから選択され;
R4およびR5の各存在は、独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルであり;
各R6は、独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルである、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
各R1は独立して、−ハロゲン、−(C6〜C10)アリール、−OMe、−CN、−C≡C−R8、−CHF2、−CF3、および−OCF3、−OCHF2、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキル−5〜10員のヘテロアリール、および−(C3〜C6)シクロアルキルから選択され;
ここで、R8は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリール、−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、または−(C1〜C6)アルキル−5〜10員のヘテロアリールであり;
ここで、−Hおよび−(C1〜C6)アルキルを除く各R8は独立して、−ハロゲン、−(C1〜C6)アルキル、−CF3、−OCF3、またはO−(C1〜C6)アルキルの0〜5個で置換されており;
R2は、−H、−CH2R8、−CH3、−CH2−OR8であり、ここで、R8の各存在は、独立して、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)−アリール、5〜10員のヘテロアリール−、5〜10員のヘテロアリール−(C1〜C6)アルキル−、−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリール、または−(C1〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキルであり;
ここで、−Hおよび−(C1〜C6)アルキルを除く各R8は独立して、−ハロゲン、−(C1〜C6)アルキル、−CF3、−OCF3、または−O−(C1〜C6)アルキルの0〜5個で置換されており;
R3は、−C≡CR9、−(C1〜C6)アルキル−C≡C−R10、−CH2−O−R10、−CH2−O−CH2−R10、
ここで、5員の複素環またはヘテロアリールの各々は、0〜4個のR7で置換されており;
ここで、R9は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、ベンジルシクロプロピル、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C6)アルキル−5〜10員のヘテロアリール、−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキル、および−C(O)−(C6〜C10)アリール、5〜10員の複素環、
ここで、各R9は独立して、0〜5個のR11で置換されており;
ここで、R10は、−H、−ハロゲン、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、−(C3〜C6)シクロアルキル、−CH2−(C3〜C6)シクロアルキル、−CH2−(C6〜C10)アリール、および−CH2−5〜10員のヘテロアリールから選択され;
ここで、各R10は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
ここで、R11の各存在は独立して、−ハロゲン、−CF3、−OH、−OCF3、−OCHF2、−O(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C6)アルキル、および−5〜10員のヘテロアリールから選択され、
ここで、R7は、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C6)シクロアルキル、−5〜10員のヘテロアリール、−(C6〜C10)アリール、−(C6〜C10)アリール−(C1〜C6)アルキル、および−5〜10員のヘテロアリール−(C1〜C6)アルキル、および−5〜10員のヘテロアリールから選択され;
ここで、各R7は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
ここで、R3は、0〜5個のR’で置換されており;
ここで、R’は、−Cl、−F、−(C1〜C6)アルキル、−OMe、および−(C6〜C10)アリールから選択され;
R4およびR5の各存在は、独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルであり;
各R6は、独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルである、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
各R1は独立して、−ハロゲン、−OMe、−C≡C−R8、−CN、−CHF2、−CF3、および−OCF3、(C6〜C10)アリール、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリールから選択され;
ここで、R8は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリール、−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、または−(C1〜C6)アルキル−5〜10員のヘテロアリールであり;
ここで、−Hおよび−(C1〜C6)アルキルを除く各R8は独立して、−ハロゲン、−(C1〜C6)アルキル、−CF3、−OCF3、またはO−(C1〜C6)アルキルの0〜5個で置換されており;
R2は、CH2OR8、CH3、−OR8、CH2−フェニルであり、ここで、R8の各存在は、独立して、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)−アリール、5〜10員のヘテロアリール−、5〜10員のヘテロアリール−(C1〜C6)アルキル−、−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリール、または−(C1〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキルであり;
ここで、−Hおよび−(C1〜C6)アルキルを除く各R8は独立して、−ハロゲン、−(C1〜C6)アルキル、−CF3、−OCF3、または−O−(C1〜C6)アルキルの0〜5個で置換されており;
R3は、−C≡CR9、−(C1〜C6)アルキル−C≡C−R10、
ここで、R9は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C6)アルキル−5〜10員のヘテロアリール、−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキル、および−C(O)−(C6〜C10)アリール、−5〜10員の複素環、
ここで、各R9は独立して、0〜5個のR11で置換されており;
ここで、R10は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、−(C3〜C6)シクロアルキル、−CH2−(C3〜C6)シクロアルキル、−CH2−(C6〜C10)アリール、および−CH2−5〜10員のヘテロアリールから選択され、
ここで、各R10は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
ここで、R11の各存在は独立して、−ハロゲン、−CF3、−OCF3、−OMe、−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C6)アルキル、および−5〜10員のヘテロアリールから選択され、
ここで、R7は、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C6)シクロアルキル、−5〜10員のヘテロアリール、−(C6〜C10)アリール、−(C6〜C10)アリール−(C1〜C6)アルキル、および−5〜10員のヘテロアリール−(C1〜C6)アルキル、および−5〜10員のヘテロアリールから選択され;
ここで、各R7は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
ここで、R3は、0〜5個のR’で置換されており;
R4およびR5の各存在は、独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルであり;
各R6は、独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルであり、
ここで、R’の各存在は独立して、ハロゲン、−R’’、−OR’’、オキソ、−CH2OR’’、−CH2NR’’2、−C(O)N(R’’)2、−C(O)OR’’、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3および−N(R’’)2、および−OMeから選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
各R1は独立して、−ハロゲン、−OMe、−C≡C−R8、−CN、−CHF2、−CF3、および−OCF3、(C6〜C10)アリール、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリールから選択され;
ここで、R8は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリール、−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、または−(C1〜C6)アルキル−5〜10員のヘテロアリールであり;
ここで、−Hおよび−(C1〜C6)アルキルを除く各R8は独立して、−ハロゲン、−(C1〜C6)アルキル、−CF3、−OCF3、またはO−(C1〜C6)アルキルの0〜5個で置換されており;
R2は、CH2OR8、CH3、−OR8、CH2−フェニルであり、ここで、R8の各存在は、独立して、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)−アリール、5〜10員のヘテロアリール−、5〜10員のヘテロアリール−(C1〜C6)アルキル−、−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリール、または−(C1〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキルであり;
ここで、−Hおよび−(C1〜C6)アルキルを除く各R8は独立して、−ハロゲン、−(C1〜C6)アルキル、−CF3、−OCF3、または−O−(C1〜C6)アルキルの0〜5個で置換されており;
R3は、−C≡CR9、−(C1〜C6)アルキル−C≡C−R10、
ここで、R9は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C6)アルキル−5〜10員のヘテロアリール、−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキル、および−C(O)−(C6〜C10)アリール、−5〜10員の複素環、
ここで、各R9は独立して、0〜5個のR11で置換されており;
ここで、R10は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、−(C3〜C6)シクロアルキル、−CH2−(C3〜C6)シクロアルキル、−CH2−(C6〜C10)アリール、および−CH2−5〜10員のヘテロアリールから選択され、
ここで、各R10は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
ここで、R11の各存在は独立して、−ハロゲン、−CF3、−OCF3、−OCF2H、−O−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C6)アルキル、および−5〜10員のヘテロアリールから選択され、
ここで、R7は、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C6)シクロアルキル、−5〜10員のヘテロアリール、−(C6〜C10)アリール、−(C6〜C10)アリール−(C1〜C6)アルキル、および−5〜10員のヘテロアリール−(C1〜C6)アルキル、および−5〜10員のヘテロアリールから選択され;
ここで、各R7は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
ここで、R3は、0〜5個のR’で置換されており;
R4およびR5の各存在は、独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルであり;
各R6は、独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルであり、
ここで、R’の各存在は独立して、ハロゲン、−R’’、−OR’’、オキソ、−CH2OR’’、−CH2NR’’2、−C(O)N(R’’)2、−C(O)OR’’、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3および−N(R’’)2、および−OMeから選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
図面の詳細な説明
定義
本明細書中に別段の定義がない限り、本出願で使用した科学用語および技術用語は、当業者に一般に理解されている意味を有するものとする。一般に、本明細書中に記載の化学、細胞および組織培養、分子生物学、細胞および癌生物学、神経生物学、神経化学、ウイルス学、免疫学、微生物学、薬理学、遺伝学、ならびにタンパク質および核酸化学に関連して使用した命名法およびその技術は、当該分野で周知であり、且つ一般に使用されているものである。
認知機能の機能障害への影響をいう。
が含まれる)に類似し得る。
症);レット症候群;および小児崩壊性障害。
伴わずに抗精神病効果をもたらす抗精神病薬をいい、それらには、アリピプラゾール、アセナピン、クロザピン、イロペリドン、オランザピン、ルラシドン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、およびジプラシドンが含まれるがこれらに限定されない。「非定型」抗精神病剤は、その薬理学的プロファイルが従来の抗精神病剤と異なる。従来の抗精神病剤は、主にD2ドーパミン受容体の遮断を特徴とするが、非定型抗精神病剤は、5HTaおよび5HTcセロトニン受容体を含む複数の受容体に対してアンタゴニスト作用および様々な程度の受容体親和性を示す。非定型抗精神病薬は、通常、セロトニン/ドーパミンアンタゴニストとも称され、これは、D2受容体よりも5HT2受容体に対する高い親和性が、「非定型」抗精神病薬の作用または「第二世代」抗精神病薬の基礎をなすという影響力のある仮説を反映している。しかし、非定型抗精神病剤は、体重増加、糖尿病(例えば、II型糖尿病)、高脂血症、補正QT間隔の延長、心筋炎、性的副作用、錐体外路の副作用、および白内障を含むがこれらに限定されない副作用をしばしば示す。したがって、非定型抗精神病剤は、臨床症状の緩和と、上に列挙した副作用などの副作用を誘導する可能性の両方の状況における差異を考慮すると、一様なクラスではない。さらに、上記の非定型抗精神病剤の一般的な副作用は、しばしば、これらの薬剤について使用できる抗精神病剤の用量を制限する。
−両方の環が、芳香族であり;且つ
−一方または両方の環が、前述のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含み得る。
本発明は、式I:
Uと、αおよびβによって指定される2個の炭素原子とが一緒になって、0〜2個の窒素原子を有する5員または6員の芳香環を形成し;
Aは、C、CR6、またはNであり;
BおよびFは各々独立して、C、CR6、およびNから選択され、ここで、BとFとの両方がNである可能性はなく;
Dは、N、NR7、O、CR6、またはC(R6)2であり;
Eは、N、NR7、CR6、またはC(R6)2であり;
Wは、N、NR7、CR6、またはC(R6)2であり;
Xは、N、NR7、O、CR6、またはC(R6)2であり;
YおよびZは各々独立して、C、CR6、およびNから選択され、ここで、YとZとの両方がNである可能性はなく;
VはCまたはCR6であり、
あるいは、ZがCまたはCR6である場合、Vは、C、CR6、またはNであり;
ここで、X、Y、Z、V、およびWによって形成される環が
−SR8、−(CH2)nOR8、−(CH2)nO(CH2)nR8、−(CH2)pR8、および−(CH2)nN(R’’)R10であり;ここで、R2は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
mおよびnは、独立して、0〜4から選択される整数であり;
pは、2〜4から選択される整数であり;
結合「
R1、R2、R4、およびR5の各存在は各々独立して、
ハロゲン、−R、−OR、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、−SiR3、−N(R)2、−SR、−SOR、
−SO2R、−SO2N(R)2、−SO3R、−(CR2)1〜3R、−(CR2)1〜3−OR、−(CR2)0〜3−C(O)NR(CR2)0〜3R、
−(CR2)0〜3−C(O)NR(CR2)0〜3OR、−C(O)R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)R、
−C(S)OR、−C(O)OR、−C(O)C(O)OR、−C(O)C(O)N(R)2、−OC(O)R、−C(O)N(R)2、
−OC(O)N(R)2、−C(S)N(R)2、−(CR2)0〜3NHC(O)R、−N(R)N(R)COR、−N(R)N(R)C(O)OR、
−N(R)N(R)CON(R)2、−N(R)SO2R、−N(R)SO2N(R)2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、
−N(R)C(S)R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、−N(COR)COR、−N(OR)R、−C(=NH)N(R)2、−C(O)N(OR)R、−C(=NOR)R、−OP(O)(OR)2、−P(O)(R)2、−P(O)(OR)2、および−P(O)(H)(OR)から選択され;
R3は、存在しないか、
ハロゲン、−R、−OR、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、−SiR3、−N(R)2、−SR、−SOR、
−SO2R、−SO2N(R)2、−SO3R、−(CR2)1〜3R、−(CR2)1〜3−OR、−(CR2)0〜3−C(O)NR(CR2)0〜3R、
−(CR2)0〜3−C(O)NR(CR2)0〜3OR、−C(O)R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)R、
−C(S)OR、−C(O)OR、−C(O)C(O)OR、−C(O)C(O)N(R)2、−OC(O)R、−C(O)N(R)2、
−OC(O)N(R)2、−C(S)N(R)2、−(CR2)0〜3NHC(O)R、−N(R)N(R)COR、−N(R)N(R)C(O)OR、
−N(R)N(R)CON(R)2、−N(R)SO2R、−N(R)SO2N(R)2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、
−N(R)C(S)R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、−N(COR)COR、−N(OR)R、−C(=NH)N(R)2、−C(O)N(OR)R、−C(=NOR)R、−OP(O)(OR)2、−P(O)(R)2、−P(O)(OR)2、および−P(O)(H)(OR)から選択され;
各R6は、独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルであり;
各R7は、独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルであり;
各R8は、独立して、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C10)−シクロアルキル、(C6〜C10)−アリール、または5〜10員のヘテロアリールであり、ここで、R8の各存在は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
各R10は、独立して、−(C3〜C10)−シクロアルキル、3〜10員のヘテロシクリル−、
(C6〜C10)−アリール、または5〜10員のヘテロアリールであり、ここで、R10の各存在は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
各Rは独立して、
H−、
(C1〜C12)−脂肪族−、
(C3〜C10)−シクロアルキル−、
(C3〜C10)−シクロアルケニル−、
[(C3〜C10)−シクロアルキル]−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルケニル]−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルキル]−O−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルケニル]−O−(C1〜C12)−脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−、
(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C12)脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−N(R’’)−(C1〜C12)脂肪族−、
3〜10員のヘテロシクリル−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−(C1〜C12)脂肪族−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−O−(C1〜C12)脂肪族−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−N(R’’)−(C1〜C12)脂肪族−、
5〜10員のヘテロアリール−、
(5〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C12)−脂肪族−、
(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C12)−脂肪族−;および
(5〜10員のヘテロアリール)−N(R’’)−(C1〜C12)−脂肪族−から選択され;
ここで、前述のヘテロシクリルは、N、NH、O、S、SO、およびSO2から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有し、前述のヘテロアリールは、N、NH、O、およびSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有し;
ここで、Rの各存在は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
あるいは、2個のR基が同一の原子に結合している場合、前述の2個のR基は、これらが結合している原子と一緒になって、N、NH、O、S、SO、およびSO2から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜10員の芳香環または非芳香環を形成してよく、ここで、前述の環は、0〜5個のR’に必要に応じて置換されており、ここで、前述の環は、(C6〜C10)アリール、5〜10員のヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキル、または3〜10員のヘテロシクリルと必要に応じて縮合しており;
ここで、R’の各存在は独立して、ハロゲン、−R’’、−OR’’、オキソ、−CH2OR’’、−CH2NR’’2、−C(O)N(R’’)2、−C(O)OR’’、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、および−N(R’’)2から選択され;
ここで、R’’の各存在は独立して、H、−(C1〜C6)−アルキル、−(C1〜C6)−脂肪族、(C3〜C6)−シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール−、(C6〜C10)−アリール−、(5〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C6)−アルキル−、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C6)−アルキル−、(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C6)−アルキル−、および(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C6)−アルキル−から選択され、ここで、R’’の各存在は独立して、ハロゲン、−Ro、−ORo、オキソ、−CH2ORo、−CH2NRo 2、−C(O)N(Ro)2、−C(O)ORo、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、および−N(Ro)2から選択される0〜3個の置換基で置換されており、ここで、Roの各存在は独立して、−(C1〜C6)−脂肪族、(C3〜C6)−シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール−、および(C6〜C10)−アリール−から選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
Uと、αおよびβによって指定される2個の炭素原子とが一緒になって、0〜2個の窒素原子を有する5員または6員の芳香環を形成し;
Aは、C、CR6、またはNであり;
BおよびFは各々独立して、C、CR6、およびNから選択され、ここで、BとFとの両方がNである可能性はなく;
Dは、N、NR7、O、CR6、またはC(R6)2であり;
Eは、N、NR7、CR6、またはC(R6)2であり;
Wは、N、NR7、CR6、またはC(R6)2であり;
Xは、N、NR7、O、CR6、またはC(R6)2であり;
YおよびZは各々独立して、C、CR6、およびNから選択され、ここで、YとZとの両方がNである可能性はなく;
VはCまたはCR6であり、
あるいは、ZがCまたはCR6である場合、Vは、C、CR6、またはNであり;
ここで、X、Y、Z、V、およびWによって形成される環が
mおよびnは、独立して、0〜4から選択される整数であり;
pは、2〜4から選択される整数であり;
結合「
R1、R2、R4、およびR5の各存在は各々独立して、
ハロゲン、−R、−OR、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、−SiR3、−N(R)2、−SR、−SOR、−SO2R、−SO2N(R)2、−SO3R、−(CR2)1−3R、−(CR2)1−3−OR、−(CR2)0−3−C(O)NR(CR2)0−3R、−(CR2)0−3−C(O)NR(CR2)0−3OR、−C(O)R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)R、−C(S)OR、−C(O)OR、−C(O)C(O)OR、−C(O)C(O)N(R)2、−OC(O)R、−C(O)N(R)2、−OC(O)N(R)2、−C(S)N(R)2、−(CR2)0−3NHC(O)R、−N(R)N(R)COR、−N(R)N(R)C(O)OR、−N(R)N(R)CON(R)2、−N(R)SO2R、−N(R)SO2N(R)2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(S)R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、−N(COR)COR、−N(OR)R、−C(=NH)N(R)2、−C(O)N(OR)R、−C(=NOR)R、−OP(O)(OR)2、−P(O)(R)2、−P(O)(OR)2、および−P(O)(H)(OR)から選択され;
R3は、存在しないか、または
ハロゲン、−R、−OR、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、−SiR3、−N(R)2、−SR、−SOR、−SO2R、−SO2N(R)2、−SO3R、−(CR2)1−3R、−(CR2)1−3−OR、−(CR2)0−3−C(O)NR(CR2)0−3R、−(CR2)0−3−C(O)NR(CR2)0−3OR、−C(O)R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)R、−C(S)OR、−C(O)OR、−C(O)C(O)OR、−C(O)C(O)N(R)2、−OC(O)R、−C(O)N(R)2、−OC(O)N(R)2、−C(S)N(R)2、−(CR2)0−3NHC(O)R、−N(R)N(R)COR、−N(R)N(R)C(O)OR、−N(R)N(R)CON(R)2、−N(R)SO2R、−N(R)SO2N(R)2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(S)R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、−N(COR)COR、−N(OR)R、−C(=NH)N(R)2、−C(O)N(OR)R、−C(=NOR)R、−OP(O)(OR)2、−P(O)(R)2、−P(O)(OR)2、および−P(O)(H)(OR)から選択され;
各R6は、独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルであり;
各R7は、独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルであり;
各R8は、独立して、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C10)−シクロアルキル、(C6〜C10)−アリール、または5〜10員のヘテロアリールであり、ここで、R8の各存在は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
各R10は、独立して、−(C3〜C10)−シクロアルキル、3〜10員のヘテロシクリル−、(C6〜C10)−アリール、または5〜10員のヘテロアリールであり、ここで、R10の各存在は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
各Rは独立して、
H−、
(C1〜C12)−脂肪族−、
(C3〜C10)−シクロアルキル−、
(C3〜C10)−シクロアルケニル−、
[(C3〜C10)−シクロアルキル]−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルケニル]−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルキル]−O−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルケニル]−O−(C1〜C12)−脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−、
(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C12)脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−N(R’’)−(C1〜C12)脂肪族−、
3〜10員のヘテロシクリル−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−(C1〜C12)脂肪族−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−O−(C1〜C12)脂肪族−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−N(R’’)−(C1〜C12)脂肪族−、
5〜10員のヘテロアリール−、
(5〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C12)−脂肪族−、
(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C12)−脂肪族−;および
(5〜10員のヘテロアリール)−N(R’’)−(C1〜C12)−脂肪族−
から選択され;
ここで、前述のヘテロシクリルは、N、NH、O、S、SO、およびSO2から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有し、前述のヘテロアリールは、N、NH、O、およびSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有し;
ここで、Rの各存在は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
あるいは、2個のR基が同一の原子に結合している場合、前述の2個のR基は、これらが結合している原子と一緒になって、N、NH、O、S、SO、およびSO2から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜10員の芳香環または非芳香環を形成してよく、ここで、前述の環は、0〜5個のR’で必要に応じて置換されており、ここで、前述の環は、(C6〜C10)アリール、5〜10員のヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキル、または3〜10員のヘテロシクリルと必要に応じて縮合しており;
ここで、R’の各存在は独立して、ハロゲン、−R’’、−OR’’、オキソ、−CH2OR’’、−CH2NR’’2、−C(O)N(R’’)2、−C(O)OR’’、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3および−N(R’’)2から選択され;
ここで、R’’の各存在は独立して、H、−(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール−、(C6〜C10)−アリール−、(5〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C6)−アルキル−、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C6)−アルキル−、(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C6)−アルキル−、および(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C6)−アルキル−から選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
Uと、αおよびβによって指定される2個の炭素原子とが一緒になって、0〜2個の窒素原子を有する5員または6員の芳香環を形成し;
Aは、C、CR6、またはNであり;
BおよびFは各々独立して、C、CR6、およびNから選択され、ここで、BとFとの両方がNである可能性はなく;
Dは、N、NR7、O、CR6、またはC(R6)2であり;
Eは、N、NR7、CR6、またはC(R6)2であり;
Wは、N、NR7、CR6、またはC(R6)2であり;
Xは、N、NR7、O、CR6、またはC(R6)2であり;
YおよびZは各々独立して、C、CR6、およびNから選択され、ここで、YとZとの両方がNである可能性はなく;
VはCまたはCR6であり、
あるいは、ZがCまたはCR6である場合、Vは、C、CR6、またはNであり;
ここで、X、Y、Z、V、およびWによって形成される環が
mおよびnは、各々独立して、0〜4から選択される整数であり;
結合「
R1、R2、R4、およびR5の各存在は各々独立して、ハロゲン、−R、−OR、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、−SiR3、−N(R)2、−SR、−SOR、−SO2R、−SO2N(R)2、−SO3R、−(CR2)1−3R、−(CR2)1−3−OR、−(CR2)0−3−C(O)NR(CR2)0−3R、−(CR2)0−3−C(O)NR(CR2)0−3OR、−C(O)R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)R、−C(S)OR、−C(O)OR、−C(O)C(O)OR、−C(O)C(O)N(R)2、−OC(O)R、−C(O)N(R)2、−OC(O)N(R)2、−C(S)N(R)2、−(CR2)0−3NHC(O)R、−N(R)N(R)COR、−N(R)N(R)C(O)OR、−N(R)N(R)CON(R)2、−N(R)SO2R、−N(R)SO2N(R)2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(S)R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、−N(COR)COR、−N(OR)R、−C(=NH)N(R)2、−C(O)N(OR)R、−C(=NOR)R、−OP(O)(OR)2、−P(O)(R)2、−P(O)(OR)2、および−P(O)(H)(OR)から選択され;
R3は、存在しないか、または
ハロゲン、−R、−OR、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、−SiR3、−N(R)2、−SR、−SOR、−SO2R、−SO2N(R)2、−SO3R、−(CR2)1−3R、−(CR2)1−3−OR、−(CR2)0−3−C(O)NR(CR2)0−3R、−(CR2)0−3−C(O)NR(CR2)0−3OR、−C(O)R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)R、−C(S)OR、−C(O)OR、−C(O)C(O)OR、−C(O)C(O)N(R)2、−OC(O)R、−C(O)N(R)2、−OC(O)N(R)2、−C(S)N(R)2、−(CR2)0−3NHC(O)R、−N(R)N(R)COR、−N(R)N(R)C(O)OR、−N(R)N(R)CON(R)2、−N(R)SO2R、−N(R)SO2N(R)2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(S)R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、−N(COR)COR、−N(OR)R、−C(=NH)N(R)2、−C(O)N(OR)R、−C(=NOR)R、−OP(O)(OR)2、−P(O)(R)2、−P(O)(OR)2、および−P(O)(H)(OR)から選択され;
各R6は、独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルであり;
各R7は、独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルであり;
各R8は、独立して、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C10)−シクロアルキル、(C6〜C10)−アリール、または5〜10員のヘテロアリールであり、ここで、R8の各存在は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
各Rは独立して、
H−、
(C1〜C12)−脂肪族−、
(C3〜C10)−シクロアルキル−、
(C3〜C10)−シクロアルケニル−、
[(C3〜C10)−シクロアルキル]−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルケニル]−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルキル]−O−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルケニル]−O−(C1〜C12)−脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−、
(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C12)脂肪族−、
3〜10員のヘテロシクリル−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−(C1〜C12)脂肪族−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−O−(C1〜C12)脂肪族−、
5〜10員のヘテロアリール−、
(5〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C12)−脂肪族−、および
(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C12)−脂肪族−
から選択され;
ここで、前述のヘテロシクリルは、N、NH、O、S、SO、およびSO2から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有し、前述のヘテロアリールは、N、NH、O、およびSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有し;
ここで、Rの各存在は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
あるいは、2個のR基が同一の原子に結合している場合、前述の2個のR基は、これらが結合している原子と一緒になって、N、NH、O、S、SO、およびSO2から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜10員の芳香環または非芳香環を形成してよく、ここで、前述の環は、0〜5個のR’で必要に応じて置換されており、ここで、前述の環は、(C6〜C10)アリール、5〜10員のヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキル、または3〜10員のヘテロシクリルと必要に応じて縮合しており;
ここで、R’の各存在は独立して、ハロゲン、−R’’、−OR’’、オキソ、−CH2OR’’、−CH2NR’’2、−C(O)N(R’’)2、−C(O)OR’’、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3および−N(R’’)2から選択され;
ここで、R’’の各存在は独立して、H、−(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール−、(C6〜C10)−アリール−、(5〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C6)−アルキル−、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C6)−アルキル−、(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C6)−アルキル−、および(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C6)−アルキル−から選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
Uと、αおよびβによって指定される2個の炭素原子とが一緒になって、0〜2個の窒素原子を有する5員または6員の芳香環を形成し;
Aは、C、CR6、またはNであり;
BおよびFは各々独立して、C、CR6、およびNから選択され、ここで、BとFとの両方がNである可能性はなく;
Dは、N、NR7、O、CR6、またはC(R6)2であり;
Eは、N、NR7、CR6、またはC(R6)2であり;
Wは、N、NR7、CR6、またはC(R6)2であり;
Xは、N、NR7、O、CR6、またはC(R6)2であり;
YおよびZは各々独立して、C、CR6、およびNから選択され、ここで、YとZとの両方がNである可能性はなく;
VはCまたはCR6であり、
あるいは、ZがCまたはCR6である場合、Vは、C、CR6、またはNであり;
ここで、X、Y、Z、V、およびWによって形成される環が
−(CH2)nOR8または−(CH2)nO(CH2)nR8であり;ここで、R2は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
mおよびnは、独立して、0〜4から選択される整数であり;
pは、2〜4から選択される整数であり;
結合「
各R1は独立して、ハロゲン、−R、および−ORから選択され;
R2は、ハロゲン、−Rおよび−(CR2)1−3−ORから選択され;
R3は、−Rおよび−CNから選択され;
R4およびR5は、各々独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルであり;
各R6は、独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルであり;
各R7は、独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルであり;
各R8は、独立して、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C10)−シクロアルキル、(C6〜C10)−アリール、または5〜10員のヘテロアリールであり、ここで、R8の各存在は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
各Rは独立して、
H−、
(C1〜C12)−脂肪族−、
(C3〜C10)−シクロアルキル−、
(C3〜C10)−シクロアルケニル−、
[(C3〜C10)−シクロアルキル]−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルケニル]−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルキル]−O−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルケニル]−O−(C1〜C12)−脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−、
(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C12)脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−N(R’’)−(C1〜C12)脂肪族−、
3〜10員のヘテロシクリル−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−(C1〜C12)脂肪族−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−O−(C1〜C12)脂肪族−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−N(R’’)−(C1〜C12)脂肪族−、
5〜10員のヘテロアリール−、
(5〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C12)−脂肪族−、
(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C12)−脂肪族−;および
(5〜10員のヘテロアリール)−N(R’’)−(C1〜C12)−脂肪族−
から選択され;
ここで、前述のヘテロシクリルは、N、NH、O、S、SO、およびSO2から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有し、前述のヘテロアリールは、N、NH、O、およびSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有し;
ここで、Rの各存在は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
あるいは、2個のR基が同一の原子に結合している場合、前述の2個のR基は、これらが結合している原子と一緒になって、N、NH、O、S、SO、およびSO2から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜10員の芳香環または非芳香環を形成してよく、ここで、前述の環は、0〜5個のR’で必要に応じて置換されており、ここで、前述の環は、(C6〜C10)アリール、5〜10員のヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキル、または3〜10員のヘテロシクリルと必要に応じて縮合しており;
ここで、R’の各存在は独立して、ハロゲン、−R’’、−OR’’、オキソ、−CH2OR’’、−CH2NR’’2、−C(O)N(R’’)2、−C(O)OR’’、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3および−N(R’’)2から選択され;
ここで、R’’の各存在は独立して、H、−(C1〜C6)−アルキル、−(C1〜C6)−脂肪族、(C3〜C6)−シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール−、(C6〜C10)−アリール−、(5〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C6)−アルキル−、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C6)−アルキル−、(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C6)−アルキル−、および(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C6)−アルキル−から選択され、ここで、R’’の各存在は独立して、ハロゲン、−Ro、−ORo、オキソ、−CH2ORo、−CH2N(Ro)2、−C(O)N(Ro)2、−C(O)ORo、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3および−N(Ro)2から選択される0〜5個の置換基で置換されており、ここで、Roの各存在は独立して、−(C1〜C6)−脂肪族、(C3〜C6)−シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール−、および(C6〜C10)−アリール−から選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
Uと、αおよびβによって指定される2個の炭素原子とが一緒になって、0〜2個の窒素原子を有する5員または6員の芳香環を形成し;
Aは、C、CR6、またはNであり;
BおよびFは各々独立して、C、CR6、およびNから選択され、ここで、BとFとの両方がNである可能性はなく;
Dは、N、NR7、O、CR6、またはC(R6)2であり;
Eは、N、NR7、CR6、またはC(R6)2であり;
Wは、N、NR7、CR6、またはC(R6)2であり;
Xは、N、NR7、O、CR6、またはC(R6)2であり;
YおよびZは各々独立して、C、CR6、およびNから選択され、ここで、YとZとの両方がNである可能性はなく;
VはCまたはCR6であり、
あるいは、ZがCまたはCR6である場合、Vは、C、CR6、またはNであり;
ここで、X、Y、Z、V、およびWによって形成される環が
−(CH2)nOR8または−(CH2)nO(CH2)nR8であり、ここで、R8の各存在は、独立して、−(C1〜C6)アルキルまたは(C6〜C10)−アリール(例えば、フェニル)であり、ここで、R2は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
mおよびnは、独立して、0〜4から選択される整数であり(いくつかの実施形態では、mは1である);
pは、2〜4から選択される整数であり;
結合「
各R1は独立して、−Cl、−F、−OMe、および−C≡CHから選択され;
R2は、ハロゲン、−(CR2)1−3−ORであり、ここで、Rの各存在は独立して、−H、−(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)−アリール−(例えば、フェニル)、および(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族−(例えば、フェニル−(C1〜C6)アルキル−)から選択され、ここで、Rの各存在は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
R3は、−CN、−C≡CH、−C≡C−(C1〜C6)アルキル、−C≡C−フェニル、
R4およびR5の各存在は、独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルであり;
各R6は、独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルであり;
各R7は、独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルであり;
ここで、R’の各存在は独立して、ハロゲン、−R’’、−OR’’、オキソ、−CH2OR’’、−CH2NR’’2、−C(O)N(R’’)2、−C(O)OR’’、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3および−N(R’’)2から選択され;
ここで、R’’の各存在は独立して、H、−(C1〜C6)−アルキル、−(C1〜C6)−脂肪族、(C3〜C6)−シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール−、(C6〜C10)−アリール−、(5〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C6)−アルキル−、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C6)−アルキル−、(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C6)−アルキル−、および(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C6)−アルキル−から選択され、ここで、R’’の各存在は独立して、ハロゲン、−Ro、−ORo、オキソ、−CH2ORo、−CH2NRo 2、−C(O)N(Ro)2、−C(O)ORo、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3および−N(Ro)2から選択される0〜5個の置換基で置換されており、ここで、Roの各存在は独立して、−(C1〜C6)−脂肪族、(C3〜C6)−シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール−、および(C6〜C10)−アリール−から選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
上記の実施形態のいくつかにおいて、R3は、
−H、−(C1〜C6)アルキル、−CH2−O((C1〜C6)アルキル)、−(C((C1〜C6)アルキル)2)1−3−O((C1〜C6)アルキル)、−OH、−O((C1〜C6)アルキル)、−NO2、−CN、−CF3、−OCF3、(C3〜C10)−シクロアルキル−、
−C(O)N((C1〜C6)アルキル)2、−C(O)O((C1〜C6)アルキル)、3〜10員のヘテロシクリル−、
(C6〜C10)アリール−、5〜10員のヘテロアリール−、
(C6〜C10)アリール−(C1〜C12)脂肪族−、
(C6〜C10)アリール−O−(C1〜C12)脂肪族−、
(C6〜C10)アリール−N(R’’)−(C1〜C12)脂肪族−、(C6〜C10)アリール−(C1〜C12)脂肪族−O−、
(5〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C12)−脂肪族−、
(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C12)−脂肪族−、
(5〜10員のヘテロアリール)−N(R’’)−(C1〜C12)−脂肪族−、
(5〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C12)−脂肪族−O−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−(C1〜C12)脂肪族−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−O−(C1〜C12)脂肪族−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−N(R’’)−(C1〜C12)脂肪族−、および
(3〜10員のヘテロシクリル)−(C1〜C12)脂肪族−O−から選択され、ここで、R2は独立して、0〜5個のR’で置換されている。
ここで、R9は、−H、−Me、−Et、−CF3、イソプロピル、−OMe、−OEt、−O−イソプロピル、−CH2NMe2、−tert−ブチル、およびシクロプロピルから選択される。
mは0〜3であり(例えば、mは1であり);
各R1は独立して、−Cl、−F、−OMe、および−C≡CHから選択され;
R2は、ハロゲン、−(CR2)1〜3−OR、または−(CR2)1〜3−O(CR2)1〜3−Rであり、ここで、Rの各存在は独立して、−H、−(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)−アリール−(例えば、フェニル)、または5〜10員のヘテロアリール−(例えば、ピリジル)および(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族−(例えば、フェニル−(C1〜C6)アルキル−)から選択され、ここで、Rの各存在は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
R3は、−CN、−C≡CH、−C≡C−(C1〜C6)アルキル、−C≡C−フェニル、−COOMe、−COOEt、−(C1〜C6)アルキル、
R4およびR5の各存在は、独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルであり;
各R6は、独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルであり;
ここで、R’の各存在は独立して、ハロゲン、−R’’、−OR’’、オキソ、−CH2OR’’、−CH2NR’’2、−C(O)N(R’’)2、−C(O)OR’’、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、および−N(R’’)2から選択され;
ここで、R’’の各存在は独立して、H、−(C1〜C6)−アルキル、−(C1〜C6)−脂肪族、(C3〜C6)−シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール−、(C6〜C10)−アリール−、(5〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C6)−アルキル−、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C6)−アルキル−、(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C6)−アルキル−、または(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C6)−アルキル−から選択され、ここで、R’’の各存在は独立して、ハロゲン、−Ro、−ORo、オキソ、−CH2ORo、−CH2N(Ro)2、−C(O)N(Ro)2、−C(O)ORo、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、および−N(Ro)2から選択される0〜5個の置換基で置換されており、ここで、Roの各存在は独立して、−(C1〜C6)−脂肪族、(C3〜C6)−シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール−、および(C6〜C10)−アリール−から選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
ここで、Rtの各存在は独立して、ハロゲン、−Ro、−ORo、オキソ、−CH2ORo、−CH2N(Ro)2、−C(O)N(Ro)2、−C(O)ORo、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、および−N(Ro)2から選択され、ここで、Roの各存在は独立して、−(C1〜C6)−脂肪族、(C3〜C6)−シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール−、および(C6〜C10)−アリール−から選択される。いくつかの実施形態では、R3は、
ここで、Rtの各存在は独立して、ハロゲン、−Ro、−ORo、オキソ、−CH2ORo、−CH2N(Ro)2、−C(O)N(Ro)2、−C(O)ORo、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、および−N(Ro)2から選択され、ここで、Roの各存在は独立して、−(C1〜C6)−脂肪族、(C3〜C6)−シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール−、および(C6〜C10)−アリール−から選択され、
R2は−(CH2)nOR8であり、ここで、R8は、−(C1〜C6)アルキル(例えば、−Me、−Et、−プロピル、または−イソプロピル)であり、ここで、R2は独立して、0〜5個のR’で置換されている。
上記の実施形態のいくつかにおいて、R3は、
R2は−(CH2)nOR8であり、ここで、R8は、−(C1〜C6)アルキル(例えば、−Me、−Et、−プロピル、または−イソプロピル)である。
いくつかの実施形態では、R3は、
R2は−(CH2)nOR8であり、ここで、R8は、−(C1〜C6)アルキル(例えば、−Me、−Et、−プロピル、または−イソプロピル)である。
mは0〜3であり(例えば、mは1であり);
各R1は独立して、−Cl、−F、−OMe、および−C≡CHから選択され;
R2はハロゲンまたは−(CR2)1〜3−ORであり、ここで、Rの各存在は独立して、−H、−(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)−アリール−(例えば、フェニル)、および(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族−(例えば、フェニル−(C1〜C6)アルキル−)から選択され、ここで、Rの各存在は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
R3は、−CN、−C≡CH、−C≡C−(C1〜C6)アルキル、−C≡C−フェニル、
R4およびR5の各存在は、独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルであり;
各R6は、独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルであり;
ここで、R’の各存在は独立して、ハロゲン、−R’’、−OR’’、オキソ、−CH2OR’’、−CH2NR’’2、−C(O)N(R’’)2、−C(O)OR’’、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、および−N(R’’)2から選択され;
ここで、R’’の各存在は独立して、H、−(C1〜C6)−アルキル、−(C1〜C6)−脂肪族、(C3〜C6)−シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール−、(C6〜C10)−アリール−、(5〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C6)−アルキル−、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C6)−アルキル−、(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C6)−アルキル−、または(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C6)−アルキル−から選択され、ここで、R’’の各存在は独立して、ハロゲン、−Ro、−ORo、オキソ、−CH2ORo、−CH2N(Ro)2、−C(O)N(Ro)2、−C(O)ORo、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、および−N(Ro)2から選択される0〜5個の置換基で置換されており、ここで、Roの各存在は独立して、−(C1〜C6)−脂肪族、(C3〜C6)−シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール−、および(C6〜C10)−アリール−から選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
上記の実施形態のいくつかにおいて、R3は、
ここで、R’’の各存在は独立して、−(C1〜C6)−アルキル(例えば、直鎖または分岐鎖)、−C≡CH、フェニル、チオフェン、(5〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C6)−アルキル−、および(C6〜C10)−アリール−(C1〜C6)−アルキル−から選択され、ここで、各R’’は独立して、ハロゲン、−Ro、−ORo、オキソ、−CH2ORo、−CH2N(Ro)2、−C(O)N(Ro)2、−C(O)ORo、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、および−N(Ro)2から選択される0〜3個の置換基で置換されており、ここで、Roの各存在は独立して、−(C1〜C6)−脂肪族、(C3〜C6)−シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール−、および(C6〜C10)−アリール−から選択される。
mは、0〜3であり;
各R1は独立して、ハロゲン(例えば、Cl、F)、−H、−(C1〜C6)アルキル、−OH、
−O((C1〜C6)アルキル)(例えば、−OMe)、−NO2、−CN、−CF3、および−OCF3から選択され、ここで、R1は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
R2は、
−H、ハロゲン、−(C1〜C6)アルキル、−OH、−O((C1〜C6)アルキル)、−C(O)O((C1〜C6)アルキル)、−C(O)NR2、
(C6〜C10)−アリール−(例えば、フェニル)、
(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C12)脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−N(R’’)−(C1〜C12)脂肪族−、
(5〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C12)脂肪族−、
(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C12)脂肪族−、
(5〜10員のヘテロアリール)−N(R’’)−(C1〜C12)脂肪族−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−(C1〜C12)脂肪族−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−O−(C1〜C12)脂肪族−、および
(3〜10員のヘテロシクリル)−N(R’’)−(C1〜C12)脂肪族−
から選択され、
ここで、R2は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
R3は、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル(例えば、−CH=CH2)、−C≡CH、−CN、ハロゲン(例えば、Br)、−SO2((C6〜C10)−アリール)、−SO2((C1〜C6)アルキル)、−C(O)N((C1〜C6)アルキル)2、−C(O)NH2、−C(O)O((C1〜C6)アルキル)、−C(O)((C1〜C6)アルキル)、−(C6〜C10)アリール、5〜10員のヘテロアリール(例えば、必要に応じて置換された
R4およびR5は各々独立して、−H、ハロゲンおよび−(C1〜C6)アルキルから選択され;
R6は、−Hおよび−(C1〜C6)アルキルから選択され;
各Rは独立して、
H−、
(C1〜C12)−脂肪族−、
(C3〜C10)−シクロアルキル−、
(C3〜C10)−シクロアルケニル−、
[(C3〜C10)−シクロアルキル]−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルケニル]−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルキル]−O−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルケニル]−O−(C1〜C12)−脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−、
(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C12)脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−N(R’’)−(C1〜C12)脂肪族−、
3〜10員のヘテロシクリル−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−(C1〜C12)脂肪族−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−O−(C1〜C12)脂肪族−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−N(R’’)−(C1〜C12)脂肪族−、
5〜10員のヘテロアリール−、
(5〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C12)−脂肪族−、
(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C12)−脂肪族−;および
(5〜10員のヘテロアリール)−N(R’’)−(C1〜C12)−脂肪族−
から選択され;
ここで、前述のヘテロシクリルは、N、NH、O、S、SO、およびSO2から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有し、前述のヘテロアリールは、N、NH、O、およびSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有し;
ここで、Rの各存在は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
あるいは、2個のR基が同一の原子に結合している場合、前述の2個のR基は、これらが結合している原子と一緒になって、N、NH、O、S、SO、およびSO2から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜10員の芳香環または非芳香環を形成してよく、ここで、前述の環は、0〜5個のR’で必要に応じて置換されており、ここで、前述の環は、(C6〜C10)アリール、5〜10員のヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキル、または3〜10員のヘテロシクリルと必要に応じて縮合しており;
ここで、R’の各存在は独立して、ハロゲン、−R’’、−OR’’、オキソ、−CH2OR’’、−CH2NR’’2、−C(O)N(R’’)2、−C(O)OR’’、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3および−N(R’’)2から選択され;
ここで、R’’の各存在は独立して、H、−(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール−、(C6〜C10)−アリール−、(5〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C6)−アルキル−、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C6)−アルキル−、(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C6)−アルキル−、および(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C6)−アルキル−から選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
mは0〜3であり;
各R1は独立して、ハロゲン(例えば、Cl、F)、−H、−(C1〜C6)アルキル、−OH、
−O((C1〜C6)アルキル)(例えば、−OMe)、−NO2、−CN、−CF3、および−OCF3から選択され、ここで、R1は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
R2は、
−H、−C(O)NR2、および(C6〜C10)−アリール−(例えば、フェニル)から選択され;
R3は、
−(C1〜C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル(例えば、−CH=CH2)、−C≡CH、−CN、ハロゲン(例えば、Br)、−SO2((C6〜C10)−アリール)、−SO2((C1〜C6)アルキル)、−C(O)N((C1〜C6)アルキル)2、−C(O)NH2、−C(O)O((C1〜C6)アルキル)、−C(O)((C1〜C6)アルキル)、−(C6〜C10)アリール、5〜10員のヘテロアリール(例えば、必要に応じて置換された
R4およびR5は、各々、−H、ハロゲン、および−(C1〜C6)アルキルであり;
R6は、−Hおよび−(C1〜C6)アルキルから選択され;
各Rは独立して、
H−、
(C1〜C12)−脂肪族−、
(C3〜C10)−シクロアルキル−、
(C3〜C10)−シクロアルケニル−、
[(C3〜C10)−シクロアルキル]−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルケニル]−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルキル]−O−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルケニル]−O−(C1〜C12)−脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−、
(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C12)脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−N(R’’)−(C1〜C12)脂肪族−、
3〜10員のヘテロシクリル−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−(C1〜C12)脂肪族−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−O−(C1〜C12)脂肪族−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−N(R’’)−(C1〜C12)脂肪族−、
5〜10員のヘテロアリール−、
(5〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C12)−脂肪族−、
(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C12)−脂肪族−;および
(5〜10員のヘテロアリール)−N(R’’)−(C1〜C12)−脂肪族−から選択され;
ここで、前述のヘテロシクリルは、N、NH、O、S、SO、およびSO2から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有し、前述のヘテロアリールは、N、NH、O、およびSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有し;
ここで、Rの各存在は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
あるいは、2個のR基が同一の原子に結合している場合、前述の2個のR基は、これらが結合している原子と一緒になって、N、NH、O、S、SO、およびSO2から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜10員の芳香環または非芳香環を形成してよく、ここで、前述の環は、0〜5個のR’に必要に応じて置換されており、ここで、前述の環は、(C6〜C10)アリール、5〜10員のヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキル、または3〜10員のヘテロシクリルと必要に応じて縮合しており;
ここで、R’の各存在は独立して、ハロゲン、−R’’、−OR’’、オキソ、
−CH2OR’’、−CH2NR’’2、−C(O)N(R’’)2、−C(O)OR’’、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、および−N(R’’)2から選択され;
ここで、R’’の各存在は独立して、H、−(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール−、(C6〜C10)−アリール−、(5〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C6)−アルキル−、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C6)−アルキル−、(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C6)−アルキル−、および(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C6)−アルキル−から選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
mは0〜3であり;
各R1は独立して、ハロゲン(例えば、Cl、F)および−O((C1〜C6)アルキル)(例えば、−OMe)から選択され、ここで、R1は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
R2は、
−H、−C(O)NR2、および(C6〜C10)−アリール−(例えば、フェニル)から選択され;
R3は、
ハロゲン(例えば、Br)、5〜10員のヘテロアリール(例えば、必要に応じて置換された
R4およびR5は、各々、−Hであり;
R6は−Hであり;
各Rは独立して、
H−、
(C1〜C12)−脂肪族−、
(C3〜C10)−シクロアルキル−、
(C3〜C10)−シクロアルケニル−、
[(C3〜C10)−シクロアルキル]−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルケニル]−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルキル]−O−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルケニル]−O−(C1〜C12)−脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−、
(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C12)脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−N(R’’)−(C1〜C12)脂肪族−、
3〜10員のヘテロシクリル−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−(C1〜C12)脂肪族−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−O−(C1〜C12)脂肪族−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−N(R’’)−(C1〜C12)脂肪族−、
5〜10員のヘテロアリール−、
(5〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C12)−脂肪族−、
(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C12)−脂肪族−;および
(5〜10員のヘテロアリール)−N(R’’)−(C1〜C12)−脂肪族−から選択され;
ここで、前述のヘテロシクリルは、N、NH、O、S、SO、およびSO2から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有し、前述のヘテロアリールは、N、NH、O、およびSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有し;
ここで、Rの各存在は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
あるいは、2個のR基が同一の原子に結合している場合、前述の2個のR基は、これらが結合している原子と一緒になって、N、NH、O、S、SO、およびSO2から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜10員の芳香環または非芳香環を形成してよく、ここで、前述の環は、0〜5個のR’に必要に応じて置換されており、ここで、前述の環は、(C6〜C10)アリール、5〜10員のヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキル、または3〜10員のヘテロシクリルと必要に応じて縮合しており;
ここで、R’の各存在は独立して、ハロゲン、−R’’、−OR’’、オキソ、
−CH2OR’’、−CH2NR’’2、−C(O)N(R’’)2、−C(O)OR’’、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、および−N(R’’)2から選択され;
ここで、R’’の各存在は独立して、H、−(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール−、(C6〜C10)−アリール−、(5〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C6)−アルキル−、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C6)−アルキル−、(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C6)−アルキル−、および(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C6)−アルキル−から選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
mは、0〜3であり;
各R1は独立して、ハロゲン(例えば、Cl、F)、−H、−(C1〜C6)アルキル、−OH、
−O((C1〜C6)アルキル)(例えば、−OMe)、−NO2、−CN、−CF3、および−OCF3から選択され、ここで、R1は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
R2は、
−H、−(C1〜C6)アルキル、−OH、−O((C1〜C6)アルキル)、−C(O)O((C1〜C6)アルキル)、−C(O)NR2、(C6〜C10)−アリール−
(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C12)脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−N(R’’)−(C1〜C12)脂肪族−、
(5〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C12)脂肪族−、
(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C12)脂肪族−、
(5〜10員のヘテロアリール)−N(R’’)−(C1〜C12)脂肪族−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−(C1〜C12)脂肪族−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−O−(C1〜C12)脂肪族−、および
(3〜10員のヘテロシクリル)−N(R’’)−(C1〜C12)脂肪族−
から選択され、
ここで、R2は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
R3は、−(C2〜C6)アルケニル(例えば、−CH=CH2)および5〜10員のヘテロシクリル(例えば、必要に応じて置換された
R4およびR5は各々独立して、−H、ハロゲンおよび−(C1〜C6)アルキルから選択され;
R6は、−Hおよび−(C1〜C6)アルキルから選択され;
各Rは独立して、
H−、
(C1〜C12)−脂肪族−、
(C3〜C10)−シクロアルキル−、
(C3〜C10)−シクロアルケニル−、
[(C3〜C10)−シクロアルキル]−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルケニル]−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルキル]−O−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルケニル]−O−(C1〜C12)−脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−、
(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C12)脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−N(R’’)−(C1〜C12)脂肪族−、
3〜10員のヘテロシクリル−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−(C1〜C12)脂肪族−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−O−(C1〜C12)脂肪族−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−N(R’’)−(C1〜C12)脂肪族−、
5〜10員のヘテロアリール−、
(5〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C12)−脂肪族−、
(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C12)−脂肪族−;および
(5〜10員のヘテロアリール)−N(R’’)−(C1〜C12)−脂肪族−
から選択され;
ここで、前述のヘテロシクリルは、N、NH、O、S、SO、およびSO2から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有し、前述のヘテロアリールは、N、NH、O、およびSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有し;
ここで、Rの各存在は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
あるいは、2個のR基が同一の原子に結合している場合、前述の2個のR基は、これらが結合している原子と一緒になって、N、NH、O、S、SO、およびSO2から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜10員の芳香環または非芳香環を形成してよく、ここで、前述の環は、0〜5個のR’で必要に応じて置換されており、ここで、前述の環は、(C6〜C10)アリール、5〜10員のヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキル、または3〜10員のヘテロシクリルと必要に応じて縮合しており;
ここで、R’の各存在は独立して、ハロゲン、−R’’、−OR’’、オキソ、−CH2OR’’、−CH2N(R’’)2、−C(O)N(R’’)2、−C(O)OR’’、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3および−N(R’’)2から選択され;
ここで、R’’の各存在は独立して、H、−(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール−、(C6〜C10)−アリール−、(5〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C6)−アルキル−、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C6)−アルキル−、(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C6)−アルキル−、および(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C6)−アルキル−から選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
mは0〜3であり;
各R1は独立して、ハロゲン(例えば、Cl、F)および−O((C1〜C6)アルキル)(例えば、−OMe)から選択され、ここで、R1は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
R2は、
−H、−(C1〜C6)アルキル、
(C6〜C10)−アリール−(例えば、フェニル)、および
(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族−、
ここで、R2は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
R3は、
−(C2−C6)アルケニル(例えば、−CH=CH2)および5〜10員のヘテロシクリル(例えば、必要に応じて置換された
R4およびR5は、各々、−Hであり;
R6は−Hであり;
ここで、R’の各存在は独立して、ハロゲン、−R’’、−OR’’、オキソ、
−CH2OR’’、−CH2N(R’’)2、−C(O)N(R’’)2、−C(O)OR’’、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、および−N(R’’)2から選択され;
ここで、R’’の各存在は独立して、H、−(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール−、(C6〜C10)−アリール−、(5〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C6)−アルキル−、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C6)−アルキル−、(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C6)−アルキル−、および(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C6)−アルキル−から選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
mは0〜3であり;
各R1は独立して、ハロゲン、−H、−(C1〜C6)アルキル、−OH、−O((C1〜C6)アルキル)、−NO2、−CN、−CF3、および−OCF3から選択され、ここで、前述のアルキルは独立して、0〜5個のR’で置換されており;
R2は、−(C1〜C6)アルキル、−OH、−O((C1〜C6)アルキル)、−C(O)O((C1〜C6)アルキル)、
(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族−、(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C12)脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族−O−、(3〜10員のヘテロシクリル)−(C1〜C12)脂肪族−、(5〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C12)−脂肪族−、(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C12)−脂肪族−
、および(5〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C12)−脂肪族−O−から選択され、ここで、前述のアルキル、アリール、またはヘテロアリールは独立して、0〜5個のR’で置換されており;
R3は、−(C1〜C6)アルキル、−SO2((C1〜C6)アルキル)、−C(O)N((C1〜C6)アルキル)2、および
−C(O)O((C1〜C6)アルキル)から選択され、ここで、前述のアルキルは独立して、0〜5個のR’で置換されており;
R’は、本明細書中に定義の通りであり;
R4およびR5は各々独立して、−H、ハロゲン、および−(C1〜C6)アルキルから選択され;
R6は、−Hおよび−(C1〜C6)アルキルから選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
mが1または2である場合、R1の少なくとも1つの存在は、ハロゲンまたは−O((C1〜C6)アルキル)(−Fおよび−OMeなど)であり;
R2は、−(C1〜C6)アルキル(例えば、−Me)、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族−(例えば、−CH2Ph)、(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C12)脂肪族−(例えば、−CH2OPh)および(3〜10員のヘテロシクリル)−(C1〜C12)脂肪族−(例えば、−CH2−ピロリジンおよび−CH2−モルホリン)から選択され、ここで、前述のアリール(例えば、−Ph)またはヘテロシクリル(例えば、ピロリジンまたはモルホリン)は独立して、−F、−Me、および−OMeから独立して選択された0〜5個のR’で置換されており、ここで、前述のアルキル(例えば、−Me)は独立して、−N(Et)2および−N(Me)(CH2Ph)から選択された0〜3個のR’で置換されており、
R3は−C(O)O((C1〜C6)アルキル)(例えば、−COOEt)であり;
R4およびR5の両方は−Hであり;
R6は−Hである。
mは0〜3であり;
各R1は独立して、ハロゲン、−H、−(C1〜C6)アルキル、−OH、−O((C1〜C6)アルキル)、−NO2、−CN、−CF3、および−OCF3から選択され、ここで、R1は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
R2は、
−(C1〜C6)アルキル、−OH、−O((C1〜C6)アルキル)、−C(O)O((C1〜C6)アルキル)、
(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C12)脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−N(R’’)−(C1〜C12)脂肪族−、
(5〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C12)脂肪族−、
(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C12)脂肪族−、
(5〜10員のヘテロアリール)−N(R’’)−(C1〜C12)脂肪族−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−(C1〜C12)脂肪族−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−O−(C1〜C12)脂肪族−、および
(3〜10員のヘテロシクリル)−N(R’’)−(C1〜C12)脂肪族−、
ここで、R2は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
R3は、
−(C1〜C6)アルキル、−C≡C、−CN、ハロゲン、−SO2((C6〜C10)−アリール)、−SO2((C1〜C6)アルキル)、−C(O)N((C1〜C6)アルキル)2、−C(O)NH2、−C(O)O((C1〜C6)アルキル)、−C(O)((C1〜C6)アルキル)、−(C6〜C10)アリール、および5〜10員のヘテロアリールから選択され、ここで、R3は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
R4およびR5は各々独立して、−H、ハロゲン、および−(C1〜C6)アルキルから選択され;
R6は、−Hおよび−(C1〜C6)アルキルから選択され;
R’およびR’’は、本明細書中に定義の通りである、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
mは、0、1、または2であり;
mが1または2である場合、R1の少なくとも1つの存在は、ハロゲンまたは−O((C1〜C6)アルキル)であり;
R2は、
−(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族−、(C6〜C10)アリール−O−(C1〜C12)脂肪族−、(5〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C12)脂肪族−、および(3〜10員のヘテロシクリル)−(C1〜C12)脂肪族−から選択され、ここで、R2は独立して、0〜3個のR’で置換されており;
R3は、ハロゲン、−CN、−C≡C、−C(O)NH2、−(C1〜C6)アルキル、−C(O)((C1〜C6)アルキル)、−C(O)O((C1〜C6)アルキル)、−SO2(Ph(Me))、
ここで、R3は独立して、0〜3個のR’で置換されており、ここで、R9は、−H、−Me、−Et、−CF3、イソプロピル、−OMe、−tert−ブチル、およびシクロプロピルから選択され;
R4およびR5の両方は−Hであり;
R6は−Hであり;
R’は本明細書中に定義の通りである。
mは0、1、または2であり、mが1または2である場合、R1の少なくとも1つの存在は、−O((C1〜C6)アルキル)(−OMeなど)であり;
R2は、−(C1〜C6)アルキル(例えば、−Me)および(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族−(例えば、−CH2Ph)から選択され;
R3は−C(O)O((C1〜C6)アルキル)(例えば、−COOEt)であり;
R4およびR5の両方は−Hであり;
R6は−Hである、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
mは0〜3であり(例えば、mは1であり);
各R1は独立して、−Cl、−F、−OMe、および−C≡CHから選択され;
R2は、−(CH2)nOR8または−(CH2)nO(CH2)nR8であり、ここで、R8の各存在は、独立して、−(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)−アリール(例えば、フェニル)、または5〜10員のヘテロアリール−(例えば、ピリジル)であり、ここで、R2は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
R3は、−CN、−C≡CH、−C≡C−(C1〜C6)アルキル、−C≡C−フェニル、−COOMe、−COOEt、−(C1〜C6)アルキル、
R4およびR5の各存在は、独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルであり;
各R6は、独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルであり;
ここで、R’の各存在は独立して、ハロゲン、−R’’、−OR’’、オキソ、−CH2OR’’、−CH2NR’’2、−C(O)N(R’’)2、−C(O)OR’’、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、および−N(R’’)2から選択され;
ここで、R’’の各存在は独立して、H、−(C1〜C6)−アルキル、−(C1〜C6)−脂肪族、(C3〜C6)−シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール−、(C6〜C10)−アリール−、(5〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C6)−アルキル−、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C6)−アルキル−、(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C6)−アルキル−、および(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C6)−アルキル−から選択され、ここで、R’’の各存在は独立して、ハロゲン、−Ro、−ORo、オキソ、−CH2ORo、−CH2N(Ro)2、−C(O)N(Ro)2、−C(O)ORo、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、および−N(Ro)2から独立して選択される0〜5個のRtで置換されており、ここで、Roの各存在は独立して、−(C1〜C6)−脂肪族、(C3〜C6)−シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール−、および(C6〜C10)−アリール−から選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
ここで、Rtの各存在は独立して、ハロゲン、−Ro、−ORo、オキソ、−CH2ORo、−CH2N(Ro)2、−C(O)N(Ro)2、−C(O)ORo、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、および−N(Ro)2から選択され、ここで、Roの各存在は独立して、−(C1〜C6)−脂肪族、(C3〜C6)−シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール−、および(C6〜C10)−アリール−から選択される。いくつかの実施形態では、R3は、
ここで、Rtの各存在は独立して、ハロゲン、−Ro、−ORo、オキソ、−CH2ORo、−CH2N(Ro)2、−C(O)N(Ro)2、−C(O)ORo、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、および−N(Ro)2から選択され、ここで、Roの各存在は独立して、−(C1〜C6)−脂肪族、(C3〜C6)−シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール−、および(C6〜C10)−アリール−から選択され、
R2は−(CH2)nOR8であり、ここで、R8は、−(C1〜C6)アルキル(例えば、−Me、−Et、−プロピル、または−イソプロピル)であり、ここで、R2は独立して、0〜5個のR’で置換されている。
いくつかの実施形態では、R3は、
R2は−(CH2)nOR8であり、ここで、R8は、−(C1〜C6)アルキル(例えば、−Me、−Et、−プロピル、または−イソプロピル)である。
いくつかの実施形態では、R3は、
R2は−(CH2)nOR8であり、ここで、R8は、−(C1〜C6)アルキル(例えば、−Me、−Et、−プロピル、または−イソプロピル)である。
mは0〜3であり(例えば、mは1であり);
各R1は独立して、−Cl、−F、−OMe、および−C≡CHから選択され;
R2は、−(CH2)nOR8または−(CH2)nO(CH2)nR8であり、ここで、R8の各存在は、独立して、−(C1〜C6)アルキルまたは(C6〜C10)−アリール(例えば、フェニル)であり、ここで、R2は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
R3は、−CN、−C≡CH、−C≡C−(C1〜C6)アルキル、−C≡C−フェニル、
R4およびR5の各存在は、独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルであり;
各R6は、独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルであり;
ここで、R’の各存在は独立して、ハロゲン、−R’’、−OR’’、オキソ、−CH2OR’’、−CH2NR’’2、−C(O)N(R’’)2、−C(O)OR’’、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、および−N(R’’)2から選択され;
ここで、R’’の各存在は独立して、H、−(C1〜C6)−アルキル、−(C1〜C6)−脂肪族、(C3〜C6)−シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール−、(C6〜C10)−アリール−、(5〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C6)−アルキル−、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C6)−アルキル−、(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C6)−アルキル−、および(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C6)−アルキル−から選択され、ここで、R’’の各存在は独立して、ハロゲン、−Ro、−ORo、オキソ、−CH2ORo、−CH2N(Ro)2、−C(O)N(Ro)2、−C(O)ORo、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、および−N(Ro)2から選択される0〜5個の置換基で置換されており、ここで、Roの各存在は独立して、−(C1〜C6)−脂肪族、(C3〜C6)−シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール−、および(C6〜C10)−アリール−から選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
上記の実施形態のいくつかにおいて、R3は、
ここで、R’’の各存在は独立して、−(C1〜C6)−アルキル(例えば、直鎖または分岐鎖)、−C≡CH、フェニル、チオフェン、(5〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C6)−アルキル−、および(C6〜C10)−アリール−(C1〜C6)−アルキル−から選択され、ここで、各R’’は独立して、ハロゲン、−Ro、−ORo、オキソ、−CH2ORo、−CH2N(Ro)2、−C(O)N(Ro)2、−C(O)ORo、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、および−N(Ro)2から選択される0〜3個の置換基で置換されており、ここで、Roの各存在は独立して、−(C1〜C6)−脂肪族、(C3〜C6)−シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール−、および(C6〜C10)−アリール−から選択される。
mは0〜3であり;
各R1は独立して、ハロゲン(例えば、Cl)、−H、−(C1〜C6)アルキル、−C≡CH、 −OH、−O((C1〜C6)アルキル)(例えば、OMe)、−NO2、−CN、−CF3、および−OCF3から選択され、ここで、R1は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
R2は、−OR8、−SR8、−(CH2)nOR8(例えば、−CH2OMe、−CH2OEt、−CH2Oイソプロピル、−CH2Oピリジル)、−(CH2)nO(CH2)nR8、−(CH2)pR8、および−(CH2)nN(R’’)R10から選択され、ここで、nは、0〜4から選択される整数であり;pは、2〜4から選択される整数であり;各R8は、独立して、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C10)−シクロアルキル、(C6〜C10)−アリール、または5〜10員のヘテロアリールであり、ここで、R8の各存在は独立して、0〜5個のR’で置換されており;各R10は、独立して、−(C3〜C10)−シクロアルキル、3〜10員のヘテロシクリル−、(C6〜C10)−アリール、または5〜10員のヘテロアリールであり、ここで、R10の各存在は独立して、0〜5個のR’で置換されており;ここで、R2は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
R3は、−H、−CN、ハロゲン(例えば、Br)、−(C1〜C6)アルキル、−C≡CH、−SO2((C1〜C6)アルキル)、−C(O)N((C1〜C6)アルキル)2、)、−C(O)NH((C1〜C6)脂肪族)2(例えば、−C(O)NH((C2−C6)アルキニル)2)、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族−、−C(O)((C1〜C6)アルキル)、−C(O)O((C1〜C6)アルキル)、5または6員のヘテロシクリル−(例えば、必要に応じて置換された
R4およびR5は各々独立して、−H、ハロゲン、および−(C1〜C6)アルキルから選択され;
R6は、−Hおよび−(C1〜C6)アルキルから選択され;
ここで、R’の各存在は独立して、ハロゲン、−R’’、−OR’’、オキソ、
−CH2OR’’、−CH2N(R’’)2、−C(O)N(R’’)2、−C(O)OR’’、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、および−N(R’’)2から選択され;
ここで、R’’の各存在は独立して、H、−(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール−、(C6〜C10)−アリール−、(5〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C6)−アルキル−、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C6)−アルキル−、(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C6)−アルキル−、および(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C6)−アルキル−から選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
mは1であり;
R1は、R’に必要に応じて置換された−C≡CHであり;
R2は、−OR8、−SR8、−(CH2)nOR8(例えば、−CH2OMe、−CH2OEt、−CH2Oイソプロピル、−CH2Oピリジル)、−(CH2)nO(CH2)nR8、−(CH2)pR8、および−(CH2)nN(R’’)R10から選択され、ここで、nは、0〜4から選択される整数であり;pは、2〜4から選択される整数であり;各R8は、独立して、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C10)−シクロアルキル、(C6〜C10)−アリール、または5〜10員のヘテロアリールであり、ここで、R8の各存在は独立して、0〜5個のR’で置換されており;各R10は、独立して、−(C3〜C10)−シクロアルキル、3〜10員のヘテロシクリル−、(C6〜C10)−アリール、または5〜10員のヘテロアリールであり、ここで、R10の各存在は独立して、0〜5個のR’で置換されており;ここで、R2は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
R3は、−H、−CN、ハロゲン(例えば、Br)、−(C1〜C6)アルキル、−C≡CH、−SO2((C1〜C6)アルキル)、−C(O)N((C1〜C6)アルキル)2、)、−C(O)NH((C1〜C6)脂肪族)2(例えば、−C(O)NH((C1〜C6)アルキニル)2)、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族−、−C(O)((C1〜C6)アルキル)、−C(O)O((C1〜C6)アルキル)、5または6員のヘテロシクリル−(例えば、必要に応じて置換された
R4およびR5は各々独立して、−H、ハロゲン、および−(C1〜C6)アルキルから選択され;
R6は、−Hおよび−(C1〜C6)アルキルから選択され;
ここで、R’の各存在は独立して、ハロゲン、−R’’、−OR’’、オキソ、−CH2OR’’、−CH2NR’’2、−C(O)N(R’’)2、−C(O)OR’’、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、および−N(R’’)2から選択され;
ここで、R’’の各存在は独立して、H、−(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール−、(C6〜C10)−アリール−、(5〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C6)−アルキル−、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C6)−アルキル−、(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C6)−アルキル−、および(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C6)−アルキル−から選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
mは1であり;
各R1は、R’に必要に応じて置換された−C≡CHであり;
R2は、−(CH2)nOR8(例えば、−CH2OMe、−CH2OEt、−CH2Oイソプロピル、−CH2Oピリジル)であり;ここで、R2は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
R3は、
5または6員のヘテロシクリル−(例えば、必要に応じて置換された
R4およびR5は、各々、−Hであり;
R6は−Hであり;
ここで、R’の各存在は独立して、ハロゲン、−R’’、−OR’’、オキソ、−CH2OR’’、−CH2NR’’2、−C(O)N(R’’)2、−C(O)OR’’、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、および−N(R’’)2から選択され;
ここで、R’’の各存在は独立して、H、−(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール−、(C6〜C10)−アリール−、(5〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C6)−アルキル−、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C6)−アルキル−、(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C6)−アルキル−、および(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C6)−アルキル−から選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
mは0〜3であり;
mが1または2である場合、R1の少なくとも1つの存在は、−ハロゲンまたは−O((C1〜C6)アルキル)であり;
各R1は独立して、ハロゲン(例えば、Cl)、−H、−(C1〜C6)アルキル、−C≡CH、−OH、−O((C1〜C6)アルキル)(例えば、OMe)、−NO2、−CN、−CF3、および−OCF3から選択され、ここで、R1は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
R2は、−OR8、−SR8、−(CH2)nOR8(例えば、−CH2OMe、−CH2OEt、−CH2Oイソプロピル、−CH2Oピリジル)、−(CH2)nO(CH2)nR8、−(CH2)pR8、および−(CH2)nN(R’’)R10から選択され、ここで、nは、0〜4から選択される整数であり;pは、2〜4から選択される整数であり;各R8は、独立して、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C10)−シクロアルキル、(C6〜C10)−アリール、または5〜10員のヘテロアリールであり、ここで、R8の各存在は独立して、0〜5個のR’で置換されており;各R10は、独立して、−(C3〜C10)−シクロアルキル、3〜10員のヘテロシクリル−、(C6〜C10)−アリール、または5〜10員のヘテロアリールであり、ここで、R10の各存在は独立して、0〜5個のR’で置換されており;ここで、R2は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
R3は、−C≡CH、−C(O)NH((C1〜C6)脂肪族)2(例えば、−C(O)NH((C1〜C6)アルキニル)2)、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族−、5または6員のヘテロシクリル−(例えば、必要に応じて置換された
R4およびR5は各々独立して、−H、ハロゲン、および−(C1〜C6)アルキルから選択され;
R6は、−Hおよび−(C1〜C6)アルキルから選択され;
ここで、R’の各存在は独立して、ハロゲン、−R’’、−OR’’、オキソ、−CH2OR’’、−CH2NR’’2、−C(O)N(R’’)2、−C(O)OR’’、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、および−N(R’’)2から選択され;
ここで、R’’の各存在は独立して、H、−(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール−、(C6〜C10)−アリール−、(5〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C6)−アルキル−、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C6)−アルキル−、(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C6)−アルキル−、および(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C6)−アルキル−から選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
mは0〜3であり;
各R1は独立して、ハロゲン(例えば、Cl)、−C≡CH、および−O((C1〜C6)アルキル)(例えば、OMe)から選択され、ここで、R1は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
R2は、−(CH2)nOR8(例えば、−CH2OMe、−CH2OEt、−CH2O−イソプロピル、−CH2O−ピリジル)であり、ここで、nは、0〜4から選択される整数であり;R8は、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C10)−シクロアルキル、(C6〜C10)−アリール、または5〜10員のヘテロアリールであり、ここで、R8の各存在は独立して、0〜5個のR’で置換されており;ここで、R2は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
R3は、−C≡CH、−C(O)NH((C1〜C6)脂肪族)2(例えば、−C(O)NH((C1〜C6)アルキニル)2))、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族−、5または6員のヘテロシクリル−(例えば、必要に応じて置換された
R4およびR5は、各々、−Hであり;
R6は、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルであり;
ここで、R’の各存在は独立して、ハロゲン、−R’’、−OR’’、オキソ、−CH2OR’’、−CH2NR’’2、−C(O)N(R’’)2、−C(O)OR’’、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、および−N(R’’)2から選択され;
ここで、R’’の各存在は独立して、H、−(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール−、(C6〜C10)−アリール−、(5〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C6)−アルキル−、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C6)−アルキル−、(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C6)−アルキル−、および(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C6)−アルキル−から選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
mは0、1、または2であり、mが1または2である場合、R1の少なくとも1つの存在は、−O((C1〜C6)アルキル)(−OMeなど)であり;
R2はOR8であり、ここで、R8は、0〜3個のハロゲン(−Fなど)で置換された(C6〜C10)−アリール(フェニルなど)であり;
R3は−C(O)O((C1〜C6)アルキル)(例えば、−COOEt)であり;
R4およびR5の両方は−Hであり;
R6は−Hである、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
mは0〜3であり;
mが1または2である場合、R1の少なくとも1つの存在は、−ハロゲンまたは−O((C1〜C6)アルキル)であり;
各R1は独立して、ハロゲン、−H、−(C1〜C6)アルキル、−OH、−O((C1〜C6)アルキル)、−NO2、−CN、−CF3、および−OCF3から選択され、ここで、R1は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
R2は、−OR8、−SR8、−(CH2)nOR8、−(CH2)nO(CH2)nR8、−(CH2)pR8、および−(CH2)nN(R’’)R10から選択され、ここで、nは、0〜4から選択される整数であり;pは、2〜4から選択される整数であり;各R8は、独立して、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C10)−シクロアルキル、(C6〜C10)−アリール、または5〜10員のヘテロアリールであり、ここで、R8の各存在は独立して、0〜5個のR’で置換されており;各R10は、独立して、−(C3〜C10)−シクロアルキル、3〜10員のヘテロシクリル−、(C6〜C10)−アリール、または5〜10員のヘテロアリールであり、ここで、R10の各存在は独立して、0〜5個のR’で置換されており;ここで、R2は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
R3は、−H、−CN、ハロゲン、−(C1〜C6)アルキル、−SO2((C1〜C6)アルキル)、−C(O)N((C1〜C6)アルキル)2、−C(O)((C1〜C6)アルキル)、−C(O)O((C1〜C6)アルキル)、
R4およびR5は各々独立して、−H、ハロゲン、および−(C1〜C6)アルキルから選択され;
R6は、−Hおよび−(C1〜C6)アルキルから選択され;
R’およびR’’は、本明細書中に定義の通りである、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
mは、0、1、または2であり;
R2は、−OR8、−(CH2)nOR8、−(CH2)nO(CH2)nR8であり、ここで、nは1であり、ここで、R8は、−(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)−アリール、または5〜10員のヘテロアリールであり、ここで、R8は独立して、0〜3個のR’で置換されており;
R3は、ハロゲン、−H、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−C(O)((C1〜C6)アルキル)、−C(O)O((C1〜C6)アルキル)、
R4およびR5の両方は−Hであり;
R6は−Hであり;
R’は本明細書中に定義の通りである。
Uと、αおよびβによって指定される2個の炭素原子とが一緒になって、0〜2個の窒素原子を有する5員または6員の芳香環を形成し;
Aは、C、CR6、またはNであり;
BおよびFは各々独立して、C、CR6、およびNから選択され、ここで、BとFとの両方がNである可能性はなく;
Dは、N、NR7、O、CR6、またはC(R6)2であり;
Eは、N、NR7、CR6、またはC(R6)2であり;
Wは、N、NR7、CR6、またはC(R6)2であり;
Xは、N、NR7、O、CR6、またはC(R6)2であり;
YおよびZは各々独立して、C、CR6、およびNから選択され、ここで、YとZとの両方がNである可能性はなく;
VはCまたはCR6であり、
あるいは、ZがCまたはCR6である場合、Vは、C、CR6、またはNであり;
ここで、X、Y、Z、V、およびWによって形成される環が
mおよびnは、独立して、0〜4から選択される整数であり;
pは、2〜4から選択される整数であり;
結合「
R1、R2、R4、およびR5の各存在は各々独立して、
ハロゲン、−R、−OR、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、−SiR3、−N(R)2、−SR、−SOR、−SO2R、−SO2N(R)2、−SO3R、−(CR2)1−3R、−(CR2)1−3−OR、−(CR2)1−3−O(CR2)1−3−R、−(CR2)0−3−C(O)NR(CR2)0−3R、−(CR2)0−3−C(O)NR(CR2)0−3OR、−C(O)R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)R、−C(S)OR、−C(O)OR、−C(O)C(O)OR、−C(O)C(O)N(R)2、−OC(O)R、−C(O)N(R)2、−OC(O)N(R)2、−C(S)N(R)2、−(CR2)0−3NHC(O)R、−N(R)N(R)COR、−N(R)N(R)C(O)OR、−N(R)N(R)CON(R)2、−N(R)SO2R、−N(R)SO2N(R)2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(S)R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、−N(COR)COR、−N(OR)R、−C(=NH)N(R)2、−C(O)N(OR)R、−C(=NOR)R、−OP(O)(OR)2、−P(O)(R)2、−P(O)(OR)2、−P(O)(H)(OR)、C≡C−R8、CH2CF3、およびCHF3から選択され、特に、本発明のいくつかの態様では、R1、R2、R4、およびR5の少なくとも1つは、C≡C−R8、CH2CF3、およびCHF3から選択され;
R8の各存在は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリール、−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、または−(C1〜C6)アルキル−5〜10員のヘテロアリールであり;
ここで、−Hおよび−(C1〜C6)アルキルを除く各R8は独立して、−ハロゲン、−(C1〜C6)アルキル、−CF3、−OCF3、またはO−(C1〜C6)アルキルの0〜5個で置換されており;
R3は、存在しないか、または
ハロゲン、−R、−OR、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、−SiR3、−N(R)2、−SR、−SOR、−SO2R、−SO2N(R)2、−SO3R、−(CR2)1−3R、−(CR2)1−3−OR、−(CR2)0−3−C(O)NR(CR2)0−3R、−(CR2)0−3−C(O)NR(CR2)0−3OR、−C(O)R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)R、−C(S)OR、−C(O)OR、−C(O)C(O)OR、−C(O)C(O)N(R)2、−OC(O)R、−C(O)N(R)2、−OC(O)N(R)2、−C(S)N(R)2、−(CR2)0−3NHC(O)R、−N(R)N(R)COR、−N(R)N(R)C(O)OR、−N(R)N(R)CON(R)2、−N(R)SO2R、−N(R)SO2N(R)2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(S)R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、−N(COR)COR、−N(OR)R、−C(=NH)N(R)2、−C(O)N(OR)R、−C(=NOR)R、−OP(O)(OR)2、−P(O)(R)2、−P(O)(OR)2、−P(O)(H)(OR)、C≡C−R9、COOMe、COOEt、−(C1〜C6)アルキル−C≡C−R10、CH2−OR10、およびCH2−O−CH2−R10から選択され、特に、本発明のいくつかの態様では、R3は、C≡C−R9、COOMe、COOEt、−(C1〜C6)アルキル−C≡C−R10、CH2−OR10、およびCH2−O−CH2−R10から選択され;
ここで、R9の各々は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C6)アルキル−5〜10員のヘテロアリール、−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキル、−C(O)−(C6〜C10)アリール、
ここで、各R9は独立して、0〜5個のR11で置換されており;
ここで、R11の各存在は独立して、−ハロゲン、−CF3、−OCF3、−OMe、−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C6)アルキル、および−5〜10員のヘテロアリールから選択され、
ここで、R10は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、−(C3〜C6)シクロアルキル、−CH2−(C3〜C6)シクロアルキル、−CH2−(C6〜C10)アリール、および−CH2−5〜10員のヘテロアリールから選択され、
ここで、各R10は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
ここで、R7は、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C6)シクロアルキル、−5〜10員のヘテロアリール、−(C6〜C10)アリール、−(C6〜C10)アリール−(C1〜C6)アルキル、および−5〜10員のヘテロアリール−(C1〜C6)アルキル、および−5〜10員のヘテロアリールから選択され、
ここで、各R7は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
各R6は、独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルであり;
各R7は、独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルであり;
各R8は、独立して、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C10)−シクロアルキル、(C6〜C10)−アリール、または5〜10員のヘテロアリールであり、ここで、R8の各存在は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
各R10は、独立して、−(C3〜C10)−シクロアルキル、3〜10員のヘテロシクリル−、(C6〜C10)−アリール、または5〜10員のヘテロアリールであり、ここで、R10の各存在は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
各Rは独立して、
H−、
(C1〜C12)−脂肪族−、
(C3〜C10)−シクロアルキル−、
(C3〜C10)−シクロアルケニル−、
[(C3〜C10)−シクロアルキル]−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルケニル]−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルキル]−O−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルケニル]−O−(C1〜C12)−脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−、
(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C12)脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−N(R’’)−(C1〜C12)脂肪族−、
3〜10員のヘテロシクリル−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−(C1〜C12)脂肪族−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−O−(C1〜C12)脂肪族−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−N(R’’)−(C1〜C12)脂肪族−、
5〜10員のヘテロアリール−、
(5〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C12)−脂肪族−、
(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C12)−脂肪族−;および
(5〜10員のヘテロアリール)−N(R’’)−(C1〜C12)−脂肪族−
から選択され;
ここで、前述のヘテロシクリルは、N、NH、O、S、SO、およびSO2から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有し、前述のヘテロアリールは、N、NH、O、およびSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有し;
ここで、Rの各存在は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
あるいは、2個のR基が同一の原子に結合している場合、前述の2個のR基は、これらが結合している原子と一緒になって、N、NH、O、S、SO、およびSO2から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜10員の芳香環または非芳香環を形成してよく、ここで、前述の環は、0〜5個のR’で必要に応じて置換されており、ここで、前述の環は、(C6〜C10)アリール、5〜10員のヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキル、または3〜10員のヘテロシクリルと必要に応じて縮合しており;
ここで、R’の各存在は独立して、ハロゲン、−R’’、−OR’’、オキソ、−CH2OR’’、−CH2NR’’2、−C(O)N(R’’)2、−C(O)OR’’、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3および−N(R’’)2から選択され;
ここで、R’’の各存在は独立して、H、−(C1〜C6)−アルキル、−(C1〜C6)−脂肪族、(C3〜C6)−シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール−、(C6〜C10)−アリール−、(5〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C6)−アルキル−、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C6)−アルキル−、(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C6)−アルキル−、および(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C6)−アルキル−から選択され、ここで、R’’の各存在は独立して、0〜3個の置換基で置換されており、特に、本発明のいくつかの態様では、R’’は独立して、1〜3個の置換基で置換されており、ここで、それらの置換基は、ハロゲン、−Ro、−ORo、オキソ、−CH2ORo、−CH2N(Ro)2、−C(O)N(Ro)2、−C(O)ORo、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、および−N(Ro)2から選択され、ここで、Roの各存在は独立して、−(C1〜C6)−脂肪族、(C3〜C6)−シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール−、および(C6〜C10)−アリール−から選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
Uと、αおよびβによって指定される2個の炭素原子とが一緒になって、0〜2個の窒素原子を有する5員または6員の芳香環を形成し;
Aは、C、CR6、またはNであり;
BおよびFは各々独立して、C、CR6、およびNから選択され、ここで、BとFとの両方がNである可能性はなく;
Dは、N、NR7、O、CR6、またはC(R6)2であり;
Eは、N、NR7、CR6、またはC(R6)2であり;
Wは、N、NR7、CR6、またはC(R6)2であり;
Xは、N、NR7、O、CR6、またはC(R6)2であり;
YおよびZは各々独立して、C、CR6、およびNから選択され、ここで、YとZとの両方がNである可能性はなく;
VはCまたはCR6であり、
あるいは、ZがCまたはCR6である場合、Vは、C、CR6、またはNであり;
ここで、X、Y、Z、V、およびWによって形成される環が
mおよびnは、独立して、0〜4から選択される整数であり;
pは、2〜4から選択される整数であり;
結合「
R1、R2、R4、およびR5の各存在は各々独立して、
ハロゲン、−R、−OR、−NO2、−NCS、−CN、−CF2H、−CF3、−OCF2H −OCF3、−SiR3、−N(R)2、−SR、−SOR、−SO2R、−SO2N(R)2、−SO3R、−(CR2)1−3R、−(CR2)1−3−OR、−(CR2)1−3−O(CR2)1−3−R、−(CR2)0−3−C(O)NR(CR2)0−3R、−(CR2)0−3−C(O)NR(CR2)0−3OR、−C(O)R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)R、−C(S)OR、−C(O)OR、−C(O)C(O)OR、−C(O)C(O)N(R)2、−OC(O)R、−C(O)N(R)2、−OC(O)N(R)2、−C(S)N(R)2、−(CR2)0−3NHC(O)R、−N(R)N(R)COR、−N(R)N(R)C(O)OR、−N(R)N(R)CON(R)2、−N(R)SO2R、−N(R)SO2N(R)2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(S)R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、−N(COR)COR、−N(OR)R、−C(=NH)N(R)2、−C(O)N(OR)R、−C(=NOR)R、−OP(O)(OR)2、−P(O)(R)2、−P(O)(OR)2、−P(O)(H)(OR)、C≡C−R8、CH2CF3、およびCHF3から選択され、特に、本発明のいくつかの態様では、R1、R2、R4およびR5の少なくとも1つは、−OCF2Hであり;
R8の各存在は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリール、−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、または−(C1〜C6)アルキル−5〜10員のヘテロアリールであり;
ここで、−Hおよび−(C1〜C6)アルキルを除く各R8は独立して、−ハロゲン、−(C1〜C6)アルキル、−CF3、−OCF3、またはO−(C1〜C6)アルキルの0〜5個で置換されており;
R3は、存在しないか、または
ハロゲン、−R、−OR、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、−SiR3、−N(R)2、−SR、−SOR、−SO2R、−SO2N(R)2、−SO3R、−(CR2)1−3R、−(CR2)1−3−OR、−(CR2)0−3−C(O)NR(CR2)0−3R、−(CR2)0−3−C(O)NR(CR2)0−3OR、−C(O)R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)R、−C(S)OR、−C(O)OR、−C(O)C(O)OR、−C(O)C(O)N(R)2、−OC(O)R、−C(O)N(R)2、−OC(O)N(R)2、−C(S)N(R)2、−(CR2)0−3NHC(O)R、−N(R)N(R)COR、−N(R)N(R)C(O)OR、−N(R)N(R)CON(R)2、−N(R)SO2R、−N(R)SO2N(R)2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(S)R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、−N(COR)COR、−N(OR)R、−C(=NH)N(R)2、−C(O)N(OR)R、−C(=NOR)R、−OP(O)(OR)2、−P(O)(R)2、−P(O)(OR)2、−P(O)(H)(OR)、C≡C−R9、COOMe、COOEt、−(C1〜C6)アルキル−C≡C−R10、CH2−OR10、およびCH2−O−CH2−R10から選択され;
ここで、R9の各々は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C6)アルキル−5〜10員のヘテロアリール、−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキル、−C(O)−(C6〜C10)アリール、−(C3〜C6)シクロアルキル−(C6〜C10)アリール、
ここで、各R9は独立して、0〜5個のR11で置換されており;
ここで、R11の各存在は独立して、−ハロゲン、−CF3、−OH、−OCF3、OCHF2、−O−(C1〜C6)アルキル、−O−CH2−(C3〜C6)シクロアルキル、−CN、−SCH3−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C6)アルキル、および−5〜10員のヘテロアリールから選択され、特に、本発明のいくつかの態様では、R11は独立して、−ハロゲン、−OH、−OCHF2、−O−(C1〜C6)アルキル、−O−CH2−(C3〜C6)シクロアルキル、−CN、および−SCH3から選択され;
ここで、R10は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、−(C3〜C6)シクロアルキル、−CH2−(C3〜C6)シクロアルキル、−CH2−(C6〜C10)アリール、および−CH2−5〜10員のヘテロアリールから選択され、
ここで、各R10は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
ここで、R7は、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C6)シクロアルキル、−5〜10員のヘテロアリール、−(C6〜C10)アリール、−(C6〜C10)アリール−(C1〜C6)アルキル、および−5〜10員のヘテロアリール−(C1〜C6)アルキル、および−5〜10員のヘテロアリールから選択され、
ここで、各R7は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
各R6は、独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルであり;
各R7は、独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルであり;
各R8は、独立して、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C10)−シクロアルキル、(C6〜C10)−アリール、または5〜10員のヘテロアリールであり、ここで、R8の各存在は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
各R10は、独立して、−(C3〜C10)−シクロアルキル、3〜10員のヘテロシクリル−、(C6〜C10)−アリール、または5〜10員のヘテロアリールであり、ここで、R10の各存在は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
各Rは独立して、
H−、
(C1〜C12)−脂肪族−、
(C3〜C10)−シクロアルキル−、
(C3〜C10)−シクロアルケニル−、
[(C3〜C10)−シクロアルキル]−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルケニル]−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルキル]−O−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルケニル]−O−(C1〜C12)−脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−、
(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C12)脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−N(R’’)−(C1〜C12)脂肪族−、
3〜10員のヘテロシクリル−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−(C1〜C12)脂肪族−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−O−(C1〜C12)脂肪族−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−N(R’’)−(C1〜C12)脂肪族−、
5〜10員のヘテロアリール−、
(5〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C12)−脂肪族−、
(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C12)−脂肪族−;および
(5〜10員のヘテロアリール)−N(R’’)−(C1〜C12)−脂肪族−
から選択され;
ここで、前述のヘテロシクリルは、N、NH、O、S、SO、およびSO2から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有し、前述のヘテロアリールは、N、NH、O、およびSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有し;
ここで、Rの各存在は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
あるいは、2個のR基が同一の原子に結合している場合、前述の2個のR基は、これらが結合している原子と一緒になって、N、NH、O、S、SO、およびSO2から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜10員の芳香環または非芳香環を形成してよく、ここで、前述の環は、0〜5個のR’で必要に応じて置換されており、ここで、前述の環は、(C6〜C10)アリール、5〜10員のヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキル、または3〜10員のヘテロシクリルと必要に応じて縮合しており;
ここで、R’の各存在は独立して、ハロゲン、−R’’、−OR’’、オキソ、−CH2OR’’、−CH2NR’’2、−C(O)N(R’’)2、−C(O)OR’’、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3および−N(R’’)2から選択され;
ここで、R’’の各存在は独立して、H、−(C1〜C6)−アルキル、−(C1〜C6)−脂肪族、(C3〜C6)−シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール−、(C6〜C10)−アリール−、(5〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C6)−アルキル−、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C6)−アルキル−、(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C6)−アルキル−、および(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C6)−アルキル−から選択され、ここで、R’’の各存在は独立して、ハロゲン、−Ro、−ORo、オキソ、−CH2ORo、−CH2N(Ro)2、−C(O)N(Ro)2、−C(O)ORo、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、および−N(Ro)2から選択される0〜3個の置換基で置換されており、ここで、Roの各存在は独立して、−(C1〜C6)−脂肪族、(C3〜C6)−シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール−、および(C6〜C10)−アリール−から選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
各R1は独立して、−ハロゲン、−(C6〜C10)アリール、−OMe、−CN、−C≡C−R8、−CHF2、−CF3、および−OCF3、−OCHF2、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキル−5〜10員のヘテロアリール、および−(C3〜C6)シクロアルキルから選択され;
ここで、R8は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリール、−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、または−(C1〜C6)アルキル−5〜10員のヘテロアリールであり;
ここで、−Hおよび−(C1〜C6)アルキルを除く各R8は独立して、−ハロゲン、−(C1〜C6)アルキル、−CF3、−OCF3、またはO−(C1〜C6)アルキルの0〜5個で置換されており;
R2は、−H、−CH2R8、−CH3、−CH2−OR8であり、ここで、R8の各存在は、独立して、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)−アリール、5〜10員のヘテロアリール−、5〜10員のヘテロアリール−(C1〜C6)アルキル−、−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリール、または−(C1〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキルであり;
ここで、−Hおよび−(C1〜C6)アルキルを除く各R8は独立して、−ハロゲン、−(C1〜C6)アルキル、−CF3、−OCF3、または−O−(C1〜C6)アルキルの0〜5個で置換されており;
R3は、−C≡CR9、−(C1〜C6)アルキル−C≡C−R10、−CH2−O−R10、−CH2−O−CH2−R10、
ここで、5員(5−member)の複素環またはヘテロアリールの各々は、0〜4個のR7で置換されており;
ここで、R9は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、ベンジルシクロプロピル、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C6)アルキル−5〜10員のヘテロアリール、−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキル、および−C(O)−(C6〜C10)アリール、5〜10員の複素環、
ここで、各R9は独立して、0〜5個のR11で置換されており;
ここで、R10は、−H、−ハロゲン、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、−(C3〜C6)シクロアルキル、−CH2−(C3〜C6)シクロアルキル、−CH2−(C6〜C10)アリール、および−CH2−5〜10員のヘテロアリールから選択され;
ここで、各R10は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
ここで、R11の各存在は独立して、−ハロゲン、−CF3、−OCF3、−OMe、−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C6)アルキル、および−5〜10員のヘテロアリールから選択され、
ここで、R7は、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C6)シクロアルキル、−5〜10員のヘテロアリール、−(C6〜C10)アリール、−(C6〜C10)アリール−(C1〜C6)アルキル、および−5〜10員のヘテロアリール−(C1〜C6)アルキル、および−5〜10員のヘテロアリールから選択され;
ここで、各R7は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
ここで、R3は、0〜5個のR’で置換されており;
ここで、R’は、−Cl、−F、−(C1〜C6)アルキル、−OMe、および−(C6〜C10)アリールから選択され;
R4およびR5の各存在は、独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルであり;
各R6は、独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルである、
構造またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを有する。
各R1は独立して、−ハロゲン、−(C6〜C10)アリール、−OMe、−CN、−C≡C−R8、−CHF2、−CF3、および−OCF3、−OCHF2、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキル−5〜10員のヘテロアリール、および−(C3〜C6)シクロアルキルから選択され;
ここで、R8は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリール、−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、または−(C1〜C6)アルキル−5〜10員のヘテロアリールであり;
ここで、−Hおよび−(C1〜C6)アルキルを除く各R8は独立して、−ハロゲン、−(C1〜C6)アルキル、−CF3、−OCF3、またはO−(C1〜C6)アルキルの0〜5個で置換されており;
R2は、−H、−CH2R8、−CH3、−CH2−OR8であり、ここで、R8の各存在は、独立して、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)−アリール、5〜10員のヘテロアリール−、5〜10員のヘテロアリール−(C1〜C6)アルキル−、−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリール、または−(C1〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキルであり;
ここで、−Hおよび−(C1〜C6)アルキルを除く各R8は独立して、−ハロゲン、−(C1〜C6)アルキル、−CF3、−OCF3、または−O−(C1〜C6)アルキルの0〜5個で置換されており;
R3は、−C≡CR9、−(C1〜C6)アルキル−C≡C−R10、−CH2−O−R10、−CH2−O−CH2−R10、
ここで、5員の複素環またはヘテロアリールの各々は、0〜4個のR7で置換されており;
ここで、R9は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、ベンジルシクロプロピル、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C6)アルキル−5〜10員のヘテロアリール、−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキル、および−C(O)−(C6〜C10)アリール、5〜10員の複素環、
ここで、各R9は独立して、0〜5個のR11で置換されており;
ここで、R10は、−H、−ハロゲン、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、−(C3〜C6)シクロアルキル、−CH2−(C3〜C6)シクロアルキル、−CH2−(C6〜C10)アリール、および−CH2−5〜10員のヘテロアリールから選択され;
ここで、各R10は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
ここで、R11の各存在は独立して、−ハロゲン、−CF3、−OH、−OCF3、−OCHF2、−O(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C6)アルキル、および−5〜10員のヘテロアリールから選択され、特に、本発明のいくつかの態様では、R11は、−OH、−OCHF2、および−O(C1〜C6)アルキルから選択され、
ここで、R7は、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C6)シクロアルキル、−5〜10員のヘテロアリール、−(C6〜C10)アリール、−(C6〜C10)アリール−(C1〜C6)アルキル、および−5〜10員のヘテロアリール−(C1〜C6)アルキル、および−5〜10員のヘテロアリールから選択され;
ここで、各R7は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
ここで、R3は、0〜5個のR’で置換されており;
ここで、R’は、−Cl、−F、−(C1〜C6)アルキル、−OMe、および−(C6〜C10)アリールから選択され;
R4およびR5の各存在は、独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルであり;
各R6は、独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルである、
構造またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを有する。
各R1は独立して、−ハロゲン、−OMe、−C≡C−R8、−CN、−CHF2、−CF3、および−OCF3、(C6〜C10)アリール、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリールから選択され;
ここで、R8は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリール、−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、または−(C1〜C6)アルキル−5〜10員のヘテロアリールであり;
ここで、−Hおよび−(C1〜C6)アルキルを除く各R8は独立して、−ハロゲン、−(C1〜C6)アルキル、−CF3、−OCF3、またはO−(C1〜C6)アルキルの0〜5個で置換されており;
R2は、CH2OR8、CH3、−OR8、CH2−フェニルであり、ここで、R8の各存在は、独立して、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)−アリール、5〜10員のヘテロアリール−、5〜10員のヘテロアリール−(C1〜C6)アルキル−、−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリール、または−(C1〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキルであり;
ここで、−Hおよび−(C1〜C6)アルキルを除く各R8は独立して、−ハロゲン、−(C1〜C6)アルキル、−CF3、−OCF3、または−O−(C1〜C6)アルキルの0〜5個で置換されており;
R3は、−C≡CR9、−(C1〜C6)アルキル−C≡C−R10、
ここで、R9は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C6)アルキル−5〜10員のヘテロアリール、−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキル、および−C(O)−(C6〜C10)アリール、−5〜10員の複素環、
ここで、各R9は独立して、0〜5個のR11で置換されており;
ここで、R10は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、−(C3〜C6)シクロアルキル、−CH2−(C3〜C6)シクロアルキル、−CH2−(C6〜C10)アリール、および−CH2−5〜10員のヘテロアリールから選択され、
ここで、各R10は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
ここで、R11の各存在は独立して、−ハロゲン、−CF3、−OCF3、−OMe、−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C6)アルキル、および−5〜10員のヘテロアリールから選択され、
ここで、R7は、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C6)シクロアルキル、−5〜10員のヘテロアリール、−(C6〜C10)アリール、−(C6〜C10)アリール−(C1〜C6)アルキル、および−5〜10員のヘテロアリール−(C1〜C6)アルキル、および−5〜10員のヘテロアリールから選択され;
ここで、各R7は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
ここで、R3は、0〜5個のR’で置換されており;
R4およびR5の各存在は、独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルであり;
各R6は、独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルであり、
ここで、R’の各存在は独立して、ハロゲン、−R’’、−OR’’、オキソ、−CH2OR’’、−CH2NR’’2、−C(O)N(R’’)2、−C(O)OR’’、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3および−N(R’’)2、および−OMeから選択される、
構造またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを有する。
各R1は独立して、−ハロゲン、−OMe、−C≡C−R8、−CN、−CHF2、−CF3、および−OCF3、(C6〜C10)アリール、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリールから選択され;
ここで、R8は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリール、−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、または−(C1〜C6)アルキル−5〜10員のヘテロアリールであり;
ここで、−Hおよび−(C1〜C6)アルキルを除く各R8は独立して、−ハロゲン、−(C1〜C6)アルキル、−CF3、−OCF3、またはO−(C1〜C6)アルキルの0〜5個で置換されており;
R2は、CH2OR8、CH3、−OR8、CH2−フェニルであり、ここで、R8の各存在は、独立して、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)−アリール、5〜10員のヘテロアリール−、5〜10員のヘテロアリール−(C1〜C6)アルキル−、−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリール、または−(C1〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキルであり;
ここで、−Hおよび−(C1〜C6)アルキルを除く各R8は独立して、−ハロゲン、−(C1〜C6)アルキル、−CF3、−OCF3、または−O−(C1〜C6)アルキルの0〜5個で置換されており;
R3は、−C≡CR9、−(C1〜C6)アルキル−C≡C−R10、
ここで、R9は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C6)アルキル−5〜10員のヘテロアリール、−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキル、および−C(O)−(C6〜C10)アリール、−5〜10員の複素環、
ここで、各R9は独立して、0〜5個のR11で置換されており;
ここで、R10は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、−(C3〜C6)シクロアルキル、−CH2−(C3〜C6)シクロアルキル、−CH2−(C6〜C10)アリール、および−CH2−5〜10員のヘテロアリールから選択され、
ここで、各R10は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
ここで、R11の各存在は独立して、−ハロゲン、−CF3、−OCF3、−OCF2H、−O−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C6)アルキル、および−5〜10員のヘテロアリールから選択され、特に、本発明のいくつかの態様では、R11は、−OCF2H、および−O−(C1〜C6)アルキルから選択され、
ここで、R7は、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C6)シクロアルキル、−5〜10員のヘテロアリール、−(C6〜C10)アリール、−(C6〜C10)アリール−(C1〜C6)アルキル、および−5〜10員のヘテロアリール−(C1〜C6)アルキル、および−5〜10員のヘテロアリールから選択され;
ここで、各R7は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
ここで、R3は、0〜5個のR’で置換されており;
R4およびR5の各存在は、独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルであり;
各R6は、独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルであり、
ここで、R’の各存在は独立して、ハロゲン、−R’’、−OR’’、オキソ、−CH2OR’’、−CH2NR’’2、−C(O)N(R’’)2、−C(O)OR’’、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3および−N(R’’)2、および−OMeから選択される、
構造またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを有する。
R2は、−H、−CH2R8、−CH3であり、ここで、R8の各存在は、独立して、−H、−(C1〜C6)アルキル、および−(C6〜C10)−アリールであり;
ここで、−Hおよび−(C1〜C6)アルキルを除く各R8は独立して、0〜5個の−ハロゲンで置換されており;
R3は、−C≡CR9、−CH2−O−CH2−R10、−CH2−O−R10、
ここで、5員の複素環またはヘテロアリールの各々は、0〜4個のR7で置換されており;
ここで、R9は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、およびベンジルシクロプロピルから選択され;
ここで、R10は、ハロゲンであり;
ここで、各R9は独立して、0〜5個のR11で置換されており;
ここで、R11の各存在は独立して、−CF3および−OMeから選択され;
ここで、R7は、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C6〜C10)アリール−(C1〜C6)アルキルから選択され、
ここで、各R7は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
ここで、R3は、0〜5個のR’で置換されており;
ここで、R’は、−Cl、−F、−(C1〜C6)アルキル、−OMe、および−(C6〜C10)アリールから選択され;
R4およびR5の各存在は、−Hであり;
各R6は、−Hである。
R2は、−H、−CH2R8、−CH3であり、ここで、R8の各存在は、独立して、−H、−(C1〜C6)アルキル、および−(C6〜C10)−アリールであり;
ここで、−Hおよび−(C1〜C6)アルキルを除く各R8は独立して、0〜5個の−ハロゲンで置換されており;
R3は、−C≡CR9、−CH2−O−CH2−R10、−CH2−O−R10、
ここで、5員の複素環またはヘテロアリールの各々は、0〜4個のR7で置換されており;
ここで、R9は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、ベンジルシクロプロピル、
ここで、R10は、ハロゲンであり;
ここで、各R9は独立して、0〜5個のR11で置換されており;
ここで、R11の各存在は独立して、−CF3、−OCHF2および−O(C1〜C6)アルキルから選択され;
ここで、R7は、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C6〜C10)アリール−(C1〜C6)アルキルから選択され、
ここで、各R7は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
ここで、R3は、0〜5個のR’で置換されており;
ここで、R’は、−Cl、−F、−(C1〜C6)アルキル、−OMe、および−(C6〜C10)アリールから選択され;
R4およびR5の各存在は、−Hであり;
各R6は、−Hである。
R2は、−CH2OR8、または−OR8であり、ここで、R8の各存在は、独立して、−H、および−(C6〜C10)−アリールであり;
R3は、−C≡CR9、
ここで、R9は、−(C6〜C10)アリール、および−5〜10員のヘテロアリールから選択され;
ここで、各R9は独立して、0〜5個のR11で置換されており;
ここで、R11の各存在は、−OMeであり;
ここで、R7は、−(C1〜C6)アルキル、および−(C6〜C10)アリールから選択され;
R4およびR5の各存在は、−Hであり;
各R6は、−Hである。
R2は、−CH2OR8、または−OR8であり、ここで、R8の各存在は、独立して、−H、−CH3、CHF2および−(C6〜C10)−アリールであり;
R3は、−C≡CR9、
ここで、R9は、−(C6〜C10)アリール、
ここで、各R9は独立して、0〜5個のR11で置換されており;
ここで、R11の各存在は、−OMeまたは−(C1〜C6)アルキルであり;
ここで、R7は、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および5〜10員のヘテロアリールから選択され;
R4およびR5の各存在は、−Hであり;
各R6は、−Hである。
本発明の化合物を、一般に、当業者に公知の方法によって調製することができる。以下のスキーム1〜10は、式I〜XIの化合物を調製するための一般的な合成経路を提供している。有機化学分野の当業者には容易に明らかになるであろう他の等価なスキームを代わりに用いることにより、下記の一般的なスキームによって図示されるような分子の種々の部分を合成することができる。
スキーム1. X、Y、Z、V、およびWが1,2,3−トリアゾール環を形成する式I、VもしくはV−aの化合物、または式II、VI、XもしくはX−aの化合物の一般的な合成。
b(b)に図示している。
本発明は、薬学的に許容され得るキャリアおよび式I〜XIの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを含む薬学的組成物を提供する。
本出願の化合物または組成物を、統合失調症もしくは双極性障害(例えば、躁病)を有するかまたはそのリスクのある被験体における前述の統合失調症または双極性障害に関連する認知障害を処置する際に、抗精神病剤と組み合わせて使用することができる。本発明の方法および組成物において有用な抗精神病剤またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形には、定型抗精神病剤と非定型抗精神病剤の両方が含まれる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物または組成物は、統合失調症に関連する、1つのまたはそれを超える陽性症状および/または陰性症状ならびに認知障害を処置するために使用され得る。いくつかの実施形態では、本発明の化合物または組成物は、双極性障害(特に、躁病)に関連する、1つのまたはそれを超える症状ならびに認知障害を処置するために使用され得る。本発明のいくつかの実施形態では、本発明の化合物または組成物は、前述の被験体において統合失調症または双極性障害(特に、躁病)の認知障害を予防するかまたはその進行を遅延させる。
本出願の化合物または組成物を、中枢神経系(CNS)障害に関連する認知障害の処置を必要とする被験体またはそのリスクがある被験体(加齢性認知障害、軽度認知障害(MCI)、健忘性MCI、加齢関連記憶障害(AAMI)、加齢性認知低下(ARCD)、認知症、アルツハイマー病(AD)、前駆期AD、外傷後ストレス障害(PTSD)、統合失調症または双極性障害、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、および癌治療関連認知障害を有するかまたはそのリスクがある被験体が含まれるが、これらに限定されない)の処置において、メマンチンまたはその誘導体もしくはアナログと組み合わせて使用することができる。
本出願の化合物または組成物を、中枢神経系(CNS)障害に関連する認知障害の処置を必要とする被験体またはそのリスクがある被験体(加齢性認知障害、軽度認知障害(MCI)、健忘性MCI、加齢関連記憶障害(AAMI)、加齢性認知低下(ARCD)、認知症、アルツハイマー病(AD)、前駆期AD、外傷後ストレス障害(PTSD)、統合失調症または双極性障害、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、および癌治療関連認知障害を有するかまたはそのリスクがある被験体が含まれるが、これらに限定されない)の処置において、アセチルコリンエステラーゼインヒビターと組み合わせて使用することができる。
動物モデルは、CNS障害に関連する認知障害に対する処置を開発するためおよび評価するための重要な手段として役立つ。動物モデルにおいて認知障害を特徴付ける特徴は、典型的には、ヒトにおける認知障害にまで及ぶ。したがって、かかる動物モデルにおける有効性は、ヒトにおける有効性が予測されると期待される。CNS障害に対する動物モデルにおける認知障害の程度、および前述のCNS障害に対する処置方法の有効性を、種々の認知試験を用いて試験し、確認することができる。
本発明は、α5含有GABAA受容体ポジティブアロステリックモジュレーター(すなわち、本発明の化合物)(本明細書中に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはその組み合わせから選択されるものなど)を使用して加齢性認知障害またはそのリスクを処置するための方法および組成物を提供する。一定の実施形態では、処置は、加齢性認知障害の防止またはその進行の遅延を含む。一定の実施形態では、処置は、加齢性認知障害に関連する1つのまたはそれを超える症状の緩和、改善、またはその進行の遅延を含む。一定の実施形態では、加齢性認知障害の処置は、加齢性認知障害(MCI、ARCDおよびAAMIが含まれるが、これらに限定されない)から認知症(例えば、AD)への変換の遅延を含む。上記方法および組成物を、MCI、ARCD、およびAAMIなどの状態における加齢性認知障害またはそのリスクを処置する際の臨床適用においてヒト患者に対して使用することができる。組成物の用量およびその方法に対する投薬間隔は、本明細書中に記載のように、臨床適用において安全かつ効果的なものである。本発明のいくつかの実施形態では、加齢性認知障害を有する被験体における認知機能を維持または改善する方法であって、前述の被験体に治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを投与する工程を含む方法を提供する。
本発明はまた、α5含有GABAA受容体ポジティブアロステリックモジュレーター(本明細書中に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、または組み合わせから選択されるものなど)を使用して認知症を処置するための方法および組成物を提供する。一定の実施形態では、処置は、認知症の防止または認知症の進行の遅延を含む。一定の実施形態では、処置は、認知症に関連する1つのまたはそれを超える症状の緩和、改善、またはその進行の遅延を含む。一定の実施形態では、処置される症状は、認知障害である。本発明のいくつかの実施形態では、認知症を有する被験体における認知機能を維持または改善する方法であって、前述の被験体に治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを投与する工程を含む方法を提供する。一定の実施形態では、認知症は、アルツハイマー病(AD)、血管性認知症、レヴィ小体型認知症、または前頭側頭型認知症である。上記方法および組成物を、認知症を処置する際の臨床適用においてヒト患者に対して使用することができる。組成物の用量およびその方法に対する投薬間隔は、本明細書中に記載のように、臨床適用において安全かつ効果的なものである。
本発明はまた、α5含有GABAA受容体ポジティブアロステリックモジュレーター(本明細書中に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、または組み合わせから選択されるものなど)を使用して外傷後ストレス障害(PTSD)を処置するための方法および組成物を提供する。一定の実施形態では、処置は、PTSDの防止またはPTSDの進行の遅延を含む。一定の実施形態では、処置は、PTSDに関連する1つのまたはそれを超える症状の緩和、改善、またはその進行の遅延を含む。一定の実施形態では、処置される症状は、認知障害である。本発明のいくつかの実施形態では、PTSDを有する被験体における認知機能を維持または改善する方法であって、前述の被験体に治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを投与する工程を含む方法を提供する。上記方法および組成物を、PTSDを処置する際の臨床適用においてヒト患者に対して使用することができる。組成物の用量およびその方法に対する投薬間隔は、本明細書中に記載のように、臨床適用において安全かつ効果的なものである。
本発明は、さらに、α5含有GABAA受容体ポジティブアロステリックモジュレーター(本明細書中に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、または組み合わせから選択されるものなど)を使用して統合失調症または双極性障害(特に、躁病)を処置するための方法および組成物を提供する。一定の実施形態では、処置は、統合失調症または双極性障害(特に、躁病)の防止または統合失調症または双極性障害(特に、躁病)の進行の遅延を含む。統合失調症は、陽性症状(異常なまたは歪められた心的表象(例えば、幻覚、妄想)、またはドーパミン調節異常関連症状(例えば、高ドーパミン作動性応答、高ドーパミン作動性挙動応答、ドーパミン作動性多動、または高歩行活動、または精神疾患)など)、動機および適応性の目標指向行動の減少によって特徴づけられる陰性症状(例えば、無快感症、情動の平坦化、意欲消失)、および認知障害が含まれる広いスペクトラムの精神病理学によって特徴づけられる。一定の実施形態では、処置は、統合失調症に関連する1つのまたはそれを超える陽性症状および/または陰性症状、ならびに認知障害の緩和、改善、またはその進行の遅延を含む。さらに、いくつかの他の精神病、例えば、統合失調型障害および統合失調感情障害、他の急性および慢性の精神疾患、ならびに双極性障害(特に、躁病)が存在し、これらは、統合失調症と重複する総体的症状を有する。いくつかの実施形態では、処置は、双極性障害(特に、躁病)に関連する1つのまたはそれを超える症状ならびに認知障害の緩和、改善、またはその進行の遅延を含む。本発明のいくつかの実施形態では、統合失調症または双極性障害を有する被験体における認知機能を維持または改善する方法であって、前述の被験体に治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを投与する工程を含む方法を提供する。上記方法および組成物を、統合失調症または双極性障害(特に、躁病)を処置する際の臨床適用においてヒト患者に対して使用することができる。組成物の用量およびその方法に対する投薬間隔は、本明細書中に記載のように、臨床適用において安全かつ効果的なものである。
本発明は、さらに、α5含有GABAA受容体ポジティブアロステリックモジュレーター(本明細書中に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、または組み合わせから選択されるものなど)を使用してALSを処置するための方法および組成物を提供する。一定の実施形態では、処置は、ALSの防止またはALSの進行の遅延を含む。一定の実施形態では、処置は、ALSに関連する1つのまたはそれを超える症状の緩和、改善、またはその進行の遅延を含む。一定の実施形態では、処置される症状は、認知障害である。本発明のいくつかの実施形態では、ALSを有する被験体における認知機能を維持または改善する方法であって、前述の被験体に治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを投与する工程を含む方法を提供する。上記方法および組成物を、ALSを処置する際の臨床適用においてヒト患者に対して使用することができる。組成物の用量およびその方法に対する投薬間隔は、本明細書中に記載のように、臨床適用において安全かつ効果的なものである。
本発明は、さらに、α5含有GABAA受容体ポジティブアロステリックモジュレーター(本明細書中に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、または組み合わせから選択されるものなど)を使用して癌治療関連認知障害を処置するための方法および組成物を提供する。一定の実施形態では、処置は、癌治療関連認知障害の防止または癌治療関連認知障害の進行の遅延を含む。一定の実施形態では、処置は、癌治療関連認知障害に関連する1つのまたはそれを超える症状の緩和、改善、またはその進行の遅延を含む。本発明のいくつかの実施形態では、癌治療関連認知障害を有する被験体における認知機能を維持または改善する方法であって、前述の被験体に治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを投与する工程を含む方法を提供する。上記方法および組成物を、癌治療関連認知障害を処置する際の臨床適用においてヒト患者に対して使用することができる。組成物の用量およびその方法に対する投薬間隔は、本明細書中に記載のように、臨床適用において安全かつ効果的なものである。
パーキンソン病(PD)は、随意運動の減少によって特徴づけられる神経学的障害である。罹患している患者は、正常な個体と比較して運動活性の低下および随意運動の遅延を呈する。患者は、特徴的な「仮面」顔、歩調が早まる傾向、前屈姿勢、および全身の筋力低下を示す。受動運動時に典型的な「鉛管様」固縮を示す。この疾患の別の重要な特徴は、安静時に生じ、運動中に減少する、四肢の振戦である。
自閉症は、3つの中心的な行動的次元の機能不全:繰り返し行動、社会性の欠損および認知欠損を特徴とする神経発達障害である。繰り返し行動の領域は、強迫行動、物体に対する普通ではない愛着、ルーチンまたは儀式の厳守、ならびに常同行動および自己刺激的行動などの繰り返しの運動の癖を含む。社会性の欠損の次元は、互恵的な社会的相互作用の欠損、視線を合わせないこと、会話を続ける能力が低いこと、および日々の相互作用の技術が損なわれていることを含む。認知欠損には、言語の異常も含まれ得る。自閉症は、数千のアメリカ人が罹患する機能障害を引き起こす神経学的障害であり、いくつかのサブタイプを包含し、種々の推定上の原因があり、寛解性のある処置はほとんど報告されていない。自閉症スペクトラムの障害は、出生時に呈していることもあるし、後に、例えば、2歳または3歳になってから発症することもある。自閉症に対する明確な生物学的マーカーは存在しない。この障害の診断は、当該小児が、不良なコミュニケーション能力、社会性および認知性の能力の特有性、ならびに不適応な行動パターンを特徴とする行動症候群に適合する程度を考慮することによって行われる。ニューロン連絡の機能不全が、自閉症の根本原因の1つであると考えられている(Myrrhe van Spronsen and Casper C.Hoogenraad,Curr.Neurol.Neurosci.Rep.2010,10,207−214)。最近の研究では、自閉症スペクトラム障害(ASD)にはGABAAα5の欠損が存在することが示されており、この障害におけるGABA系のさらなる研究を支持している(Mendez MA,ら、Neuropharmacology.2013,68:195−201)。
精神遅滞は、認知機能の著しい障害および適応行動の欠損によって特徴づけられる全般的な障害である。精神遅滞は、しばしば、70未満の知能指数(IQ)スコアとして定義される。先天的原因が、精神遅滞の多くの根本的な原因である。ニューロン伝達の機能不全も精神遅滞の根本原因の1つと見なされている(Myrrhe van Spronsen and Casper C.Hoogenraad,Curr.Neurol.Neurosci.Rep.2010,10,207−214)。
強迫性障害(「OCD」)は、最も一般的には、個体が行動を掻き立てられるように感じる(強制)、強迫行為および精神的行為をもたらす侵入的な反復性の不必要な思考(強迫)によって特徴づけられる精神的状態である。現在の疫学的データから、OCDは、米国において4番目に最も一般的な精神障害であると示されている。いくつかの研究から、OCDの有病率は1%と3%の間と示唆されているが、臨床的に認識されているOCDの有病率はもっと低いことから、その障害を有する多くの個体は診断されていない可能性があることが示唆される。OCDを有する患者は、しばしば、強迫および強制の特徴を含む、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,4th edition text revision(DSM−IV−TR)(2000)の診断基準に従って、心理学者、精神科医、または精神分析学者によって診断される。強迫の特色には、以下が含まれる:(1)侵入的として経験され、著しい不安または窮迫を引き起こす、反復性および持続性の思考、衝動、または考え;(2)それらの思考、衝動、または考えが、実生活の問題に関する単なる過剰な心配ではないこと;および(3)その人物が、かかる思考、衝動、もしくは考えを無視しようとするかもしくは阻止しようとするか、またはそれらを他の何らかの思考もしくは行為で中和しようとすること。その人物は、強迫的な思考、衝動、または考えが、自身の心の産物であり、現実に基づいていないことを認識している。強制の特性には、以下が含まれる:(1)その人物が、ある強迫に応答してまたは厳格に適用されなければならない規則に従って行わざるを得ないと掻き立てられるように感じる、繰り返し行動または精神的な行為;(2)その行動または精神的な行為が、窮迫の防止もしくは減少またはいくらか恐怖を起こさせる事象もしくは状況の予防を目的としており;しかし、これらの行動または精神的行為は、実際にはその問題に関係していないか、または過剰であること。
物質嗜癖(例えば、薬物物質嗜癖、アルコール物質嗜癖)は、精神障害である。この物質嗜癖は、濫用の物質に曝露された際に、瞬時に引き起こされるわけではない。むしろ、この物質嗜癖は、数時間から数日間、数ヶ月間の範囲の異なる期間が経過するにつれて生じる、複数の複雑なニューロンの順応に関与する(Kauer J.A.Nat.Rev.Neurosci.2007,8,844−858)。物質嗜癖に至るまでの道のりは、一般に、1つのまたはそれを超える規制物質(麻酔剤、バルビツレート、メタンフェタミン、アルコール、ニコチンおよび他の種々のかかる規制物質のいずれかなど)の自発的な使用から始まる。長期にわたり規制物質を持続的に使用すると、脳機能に対する長期間の使用の影響およびそれゆえの行動への影響に起因して、これらの規制物質を絶つ自発的な能力が損なわれる。したがって、物質嗜癖は、一般に、否定的な結果に直面するにもかかわらず持続する強迫性の物質欲求、探索、および使用を特徴とする。その欲求は、患者の根底にある神経生物学の変化に相当し得るものであり、それは、回復を得るつもりならば、おそらく、有意義な方法で対処されなければならない。物質嗜癖は、多くの場合において、いくつかの物質(例えば、アルコール、バルビツレート)については生命を脅かす離脱症状も特徴とし、他の場合では、実質的な病的状態(嘔気、嘔吐、発熱、眩暈、および大量の発汗を含み得る)、窮迫、および回復能力の低下をもたらし得る。例えば、アルコール依存としても知られるアルコール中毒症は、そのような物質嗜癖の1つである。アルコール中毒症は、主に、欲求、制御不能、身体依存、および寛容を含む4つの症状によって特徴づけられる。これらの症状はまた、他の規制物質に対する物質嗜癖を特徴づけ得る。アルコールならびに他の規制物質に対する欲求は、しばしば、食物または水に対する欲求と同程度に強い。したがって、アルコール依存者は、深刻な家族、健康、および/または法律における悪影響を及ぼすにもかかわらず、飲み続けることがある。
脳癌は、通常は悪性脳腫瘍の成長に関連する脳の組織内の異常細胞の成長である。脳腫瘍は、成長して脳周囲の領域に進行し、脳のその領域が果たすべき方法で働くことを阻止することができる。脳癌はまれに脳の外側の他の組織に広がる。癌細胞がどれぐらい異常であるかを顕微鏡下で調査することに基づく腫瘍の悪性度を使用して、ゆっくり成長する腫瘍と急成長する腫瘍とを区別することができる。脳腫瘍は、腫瘍の起源と考えられる細胞の種類に従って分類される。びまん性線維性星状細胞腫は、成人におけるもっとも一般的なタイプの原発性脳腫瘍である。これらの腫瘍は、病理組織学的に以下の3つの悪性度に分類される:世界保健機関(WHO)グレードII星状細胞腫、WHOグレードIII退形成星状細胞腫、およびWHOグレードIV多形性膠芽細胞腫(GBM)。WHOグレードII星状細胞腫(astocytomas)は、最も進行の遅い種類のびまん性星状細胞腫である。星状細胞腫は、周囲の脳に浸潤する傾向が顕著であり、治療上の局所制御の試みを複雑にする。これらの浸潤能は、しばしば、高悪性度の腫瘍だけでなく低悪性度の腫瘍でも明らかである。
られる臨床上の不均一性を反映し得る。これらのサブセットには脳幹部神経膠腫が含まれ、これは小児びまん性線維性星状細胞腫の一形態であり、しばしば、悪性の経過をたどる。脳幹GBMは、若年患者が罹患する成人GBMと共通の遺伝的特徴を有する。多形性黄色星状膠細胞腫(PXA)は、表在性で低悪性度の星状膠細胞腫瘍であり、主に若年成人が罹患する。これらの腫瘍は奇異な組織学的外観を有するが、典型的には成長の遅い腫瘍であり、外科的治癒に適している。しかし、いくつかのPXAは、GBMとして再発し得る。毛様性星状細胞腫は、小児期の最も一般的な星状膠細胞腫瘍であり、成人が罹患するびまん性線維性星状細胞腫と臨床的および組織病理学的に異なる。毛様性星状細胞腫は、びまん性線維性星状細胞腫と同一のゲノム変化を持たない。上衣下巨細胞性星細胞腫(SEGA)は、脳室周囲の低悪性度星状膠細胞腫瘍であり、通常は結節性硬化症(TS)に関連し、TS患者の脳室を裏打ちするいわゆる「ろうそく溝形成」と組織学的に同一である。TSにおける他の腫瘍性病変に類似して、これらはゆっくり成長し、真の新生物よりも過誤腫に類似する。乳児線維形成性大脳星細胞腫(DCAI)および線維形成性乳児神経節膠腫(DIGG)は、巨大で、表在性の、通常は嚢胞性の、良性星状細胞腫であり、1歳または2歳の小児が罹患する。
本発明は、さらに、本明細書中に記載のα5含有GABAARポジティブアロステリックモジュレーターまたはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを使用して神経学的障害および神経精神医学的状態の機能障害を処置するための方法および組成物を提供する。一定の実施形態では、処置は、かかる機能障害に関連する1つのまたはそれを超える症状の緩和、改善、またはその進行の遅延を含む。本発明の別の態様では、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを使用した、認知機能の維持または改善を必要とする被験体における認知機能の維持または改善のための方法および組成物を提供する。
GABAAα5サブユニットを含むGABAA受容体に対する試験化合物の親和性は、当該分野で公知の受容体結合アッセイを用いて測定することができる。例えば、米国特許第7,642,267号および米国特許第6,743,789号(本明細書中で参考として援用される)を参照のこと。
CH2Cl2/ヘキサン、溶媒B:EtOAc;溶離剤勾配:20%から80%のBを含むA)により、15mg(2工程の収率21%)の化合物1(実施例1)をオフホワイトの固体として得た。MS:[M+1]=340。1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ:7.74 (s,1H), 7.63 (d, 1H, J=3Hz), 7.51 (d, 1H, J=8.5Hz), 7.14 (dd, 1H, J=3.0, 8.5Hz), 4.44 (q, 2H, J=7.0Hz), 3.95 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.45 (t, 3H, J=7.0Hz).
.5 (3H, s), 2.45 (3H, s).
スキーム12.
スキーム18a.
スキーム19:
スキーム20:
H1NMR (CDCl3) δ 7.90 (1H, d, J= 9 Hz), 7.79 (1H, bs), 7.63 (1H, bs), 7.36 (1H, bs), 3.48 (1H, m), 2.45 (3H, s), 1.43 (6H, d, J= 6.5 Hz).
H1NMR (CDCl3) δ 7.91 (1H, dd, J= 3.5, 9.5 Hz), 7.83 (1H, s), 7.63 (1H, dd, J= 4.5, 9.5 Hz), 7.35 (1H, m), 4.77 (2H, m), 2.43 (3H, s).
スキーム21:
H1NMR (CDCl3) δ 8.16 (1H, m), 7.92 (1H, s), 7.65 (3H, m), 3.32 (1H, m), 2.46 (3H, s), 1.5 (6H, d, J= 7 Hz).
3.28 (1H, s), 2.44 (3H, s).
m), 2.44 (3H, s), 2.36 (3H, s).
スキーム22
H1NMR (CDCl3) δ 7.91 (2H, d, J= 8 Hz), 7.87 (1H, dd, J= 2.5, 8.5 Hz), 7.74 (1H, s), 7.65 (1H, dd, J= 5.5, 9 Hz), 7.34 (3H, m), 2.50 (3H, s), 2.42 (3H, s).
スキーム23
KOtBu(658mg、5.9mmol)のDMF(15mL)溶液を、窒素雰囲気下で−50℃に冷却した。イソシアノ酢酸エチル(0.71mL、6.5mmol)をゆっくり添加した。混合物を−50℃で1時間撹拌した。工程1由来の上記粗生成物(1g、2.9mmol)を添加し、混合物を18時間にわたって室温に加温した。飽和NH4Cl水溶液を添加し、EtOAcで8回抽出した。合わせた抽出物をブライン(3×)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾過および濃縮により、粗生成物を得た。クロマトグラフィ(RediSep24gシリカゲルカラム、70%EtOAcを含むヘキサンで溶出)により、1.02g(収率90%)の生成物を得た。MS:[M+1]=386。
2.28 (3H, s).
スキーム24
スキーム25
実施例92の化合物を、実施例89について記載の合成経路に類似の合成経路において、フェノキシ酢酸ヒドラジドの代わりにベンジルオキシ酢酸ヒドラジドを使用して合成して、実施例92の化合物を黄色がかった固体として得た:MS:[M+1]=456。
スキーム26
実施例100の化合物を、実施例94について記載の合成経路に類似の合成経路において、メトキシ酢酸ヒドラジドの代わりに3−ピリジルオキシ酢酸ヒドラジドを使用して合成して、実施例100の化合物を黄色がかった固体として得た:MS:[M+1]=471。
スキーム27
スキーム28
20.0mLの無水THFのブロモ酢酸エチル(スキーム28)(10.0gm、59.87mmol)の溶液を、(2,4−ジメトキシベンジル)アミン(10.0gm、59.81mmol)およびトリエチルアミン(6.06gm、59.87mmol)の無水THF(20.0mL)溶液に、窒素雰囲気下0℃で滴下した。反応混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。ブラインを約100mL添加し、反応混合物を酢酸エチル(2×約100mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。精製を、コンビフラッシュクロマトグラフィ(勾配:20:80から50:50v/vの酢酸エチル:ヘキサン)を使用して行った。7.6gm(収率50.2%)のアルキル化生成物を無色液体として得た。m/zからのC13H19NO4[M+H]+の計算値:254;実測値:254.1。
エステル(7.5gm、29.6mmol)を40.0mLのメタノールに溶解させた。反応混合物を冷却し、2NのNaOH(88.82mmol、44.0mL)水溶液を滴下した。反応混合物を室温まで加温し、2時間撹拌した。反応混合物を約75.0mLの水で希釈し、氷浴中で冷却し、2NのHCl水溶液を使用して、約pH5.0〜4.5まで中和した。過剰な水を減圧下で濃縮し、空気を流して、白色固体粉末を得た。固体を85:15v/vのDCM:MeOH(100.0mL)に溶解させ、濾過し、濾液を蒸発させて、7.1gmのカルボン酸を白色粉末(吸湿性)として得た。m/zからのC11H15NO4[M+Na]+の計算値:248;実測値:248.1。
中間体A(0.4gm、1.07mmol)を、THF/H2O/MeOHの混合物(3.2/4.8/8.0v/v mL)に溶解させた。0.05gm、2.14mmolのLiOHを添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を2NのHCl水溶液で酸性にし、沈殿物を収集し、脱イオン水で洗浄した。乾燥後、0.36gmの中間体B(15−クロロ−9−(メトキシメチル)−2,4,8,10,11−ペンタ−アザテトラシクロ[11.4.0.02,6.08,12]ヘプタデカ−1(17),3,5,9,11,13,15−ヘプタエン−5−カルボン酸)を白色固体として得た。m/zからのC15H12ClN5O3[M+H]+の計算値:346;実測値:345.9。
スキーム29は、新規のアナログを生成するために中間体Aを使用するいくつかの選択された実施例を図示する。
m/zからのC17H14ClN5O[M+H]+の計算値340、実測値340.2。
スキーム30は、新規のアナログを生成するために中間体Bを使用するいくつかの選択された実施例を図示する。
工程1:化合物234の合成に類似の手法で、中間体Bを、15−クロロ−N−(2−ヒドロキシフェニル)−9−(メトキシメチル)−2,4,8,10,11−ペンタアザテトラシクロ[11.4.0.02,6.08,12]ヘプタデカ−1(17),3,5,9,11,13,15−ヘプタエン−5−カルボキサミドに変換した。
m/zからのC23H20ClFN6O3[M+H]+の計算値:483;実測値:483.0
化合物305および306の合成
化合物221を、スキーム32に図示されるように、化合物220と同様に調製した。MS:[M+1]=384。
上記由来のアルコール(137.8mg)を、オキシ臭化リン(256.3mg、0.894mmol)で1,4−ジオキサン(5ml)中にて100℃で3時間処理した。氷浴で冷却すると、反応混合物を、飽和NaHCO3(15ml)およびEtOAc(15ml)で撹拌条件下にて約20分間処理した。塩基性の水層を分離し、EtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾過および真空中での溶媒の除去により、粗第一級臭化物を固体ペーストとして得て、これを冷所に貯蔵し、必要なときに、さらに精製せずに使用した。
上記由来の粗臭化物(27.0mg、0.0727mmol)を、4−フルオロフェノール(65.2mg、0.585mmol)および炭酸セシウム(47.4mg、0.145mmol)で室温にて16時間処理した。反応混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾過した濃縮物の、5%のMeOHを含むDCM/EtOAc(1:1)を使用する分取TLCにより、1.2mgの化合物222を黄色がかった固体として得た。MS:[M+1]=403。
tert−ブチルグリシナート塩酸塩(10.0g、60mmol)のDCM(200ml)懸濁物に、EDC.HCl(14.9g、78mmol)およびトリエチルアミン(12.5mL、89.8mmol)を添加した。反応混合物を−50℃まで冷却し、ギ酸(3.4mL、89.8mmol)を含むDCM(10mL)をゆっくり添加した。反応混合物を−50℃で1時間、次いで4℃で3時間撹拌した。水(150ml)を添加した。30分間の撹拌後、水層を分離し、DCM(3×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾過および減圧下での溶媒除去により、10g(100%)のホルミルアミドを透明な粘稠性油状物として得た。H1NMR (CDCl3) δ 8.23 (1H, s), 6.17 (1H, br s), 3.98 (2H, d, J=5.5Hz), and 1.48 (9H, s).
スキーム35に示されるベンジルアナログ229を、スキーム32のベンジル化合物220と同様に調製した。MS:[M+1]=411。
化合物230の合成:
化合物231の合成:
上記由来の酸(0.638g、1.5mmol)を、NBS(1.61g、9mmol)およびNaHCO3(1.51g、18mmol)で室温にて16時間処理した。反応混合物を0℃まで冷却し、飽和チオ硫酸ナトリウム(水溶液)を慎重にゆっくり添加した。これをEtOAc(2×)で抽出し、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾過した濃縮物の、0から100%のEtOAcを含むヘキサンの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィにより、0.580g(72%)のジ−ブロモ生成物を黄色がかった固体として得た。MS:[M+1]=538。
臭化物エステル(13.9mg、0.0344mmol)を、水酸化リチウム(10mg)で、THF(0.3ml)、水(0.25ml)、MeOH(0.05ml)の溶媒混合物中で室温にて16時間処理した。次いで、反応物を真空中で濃縮し、希HClでpH3〜4まで酸性化し、0℃まで冷却した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させて、9.5mg(74%)の酸を淡褐色固体として得た。MS:[M+1]=377。
DCM(0.15ml)中で撹拌している上記由来の酸(5.1mg、0.0136mmol)に、塩化オキサリル(8.6mg、0.0678mmol)およびDMF(5ul)を添加した。2時間の撹拌後、溶媒および過剰な試薬を真空中で除去した。得られた残渣をDCM(0.15ml)中に再度懸濁させ、氷−塩浴中で冷却し、エタノール性メチルアミン(100ul;33%)を滴下した。20分間の撹拌後、反応混合物を分取TLCプレートに適用し、5%のMeOHを含むDCMを溶出液として使用して生成物を単離した。4.3mg(81%)の化合物247を白色固体として得た。MS:[M+1]=390。
化合物272、273、および277の合成:
化合物318の合成
窒素雰囲気下の化合物267(11.7mg、0.0274mmol)に、ジシクロヘキシル[2−(2,4,6−トリイソプロピルフェニル)フェニル]ホスファン(7.8mg、0.0164mmol)、炭酸セシウム(22.3mg、0.0685mmol)、およびアセトニトリル(0.30ml)を添加した。反応フラスコを窒素ガスでフラッシュし、ジクロロビス(アセトニトリル)パラジウム(II)(1.42mg、0.0055mol)を添加した。室温で30分間の撹拌後、トリメチルシリルアセチレン(80.7mg、0.822mmol)を添加し、反応物を90℃で5時間加熱し、室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。水層を分離し、EtOAc(2×)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾過した濃縮物の、5%MeOHを含むDCM/EtOAc(1:1)を使用する分取TLCにより、4.1mgのトリメチルシリルアセチレン誘導体を黄色がかった固体として得た。MS:[M+1]=489。
化合物284、301、および302の合成:
化合物289を、スキーム30に図示されるように、化合物263と同様に調製した。
MS:[M+1]=399。
エステル(107.9mg、0.264mmol)を含むTHF(2.4ml)を、0℃の水素化ホウ素リチウム溶液(0.264ml;2M THF)で処理した。反応物を4時間にわたって周囲温度まで加温し、次いで飽和NaHCO3でゆっくりクエンチし、EtOAc(4×)で抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾過および溶媒の除去により、77.3mg(86%)のアルコールを黄色がかった固体として得た。
化合物299を、化合物289と同様に、上記メチルエーテル中間体を使用して調製した。MS:[M+1]=461。
化合物353の合成:
アルデヒド(15−メトキシ−9−(メトキシメチル)−2,4,8,10,11−ペンタアザテトラシクロ−[11.4.0.02,6.08,12]ヘプタデカ−1(17),3,5,9,11,13,15−ヘプタエン−5−カルボアルデヒド)を、15−クロロ−9−(メトキシメチル)−2,4,8,10,11ペンタアザテトラシクロ[11.4.0.02,6.08,12]ヘプタデカ−1(17),3,5,9,11,13,15−ヘプタエン−5−カルボアルデヒドについてスキーム29に記載されたものと同様に調製した。この化合物を、化合物342についてスキーム39に示したものと同様に化合物328に変換して、5−エチニル−15−メトキシ−9−(メトキシメチル)−2,4,8,10,11−ペンタアザテトラシクロ[11.4.0.02,6.08,12]ヘプタデカ−1(17),3,5,9,11,13,15−ヘプタエン(化合物328)を得た。
化合物352および354の合成:
工程1:化合物103(スキーム18aに記載)(107mg、0.29mmol)を、THF(1.5mL)中にて0Cで撹拌し、これにDIBAL(0.73mL、1Mのヘキサン溶液、0.73mmol)を添加した。混合物を2時間撹拌した。さらなる0.5当量のDIBALを添加して反応完了を押し進めた。30分後、混合物を飽和NaHCO3でクエンチし、EtOAc(3×)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。濃縮により粗生成物を得て、これを分取TLC(10%MeOH/DCM)によって精製して、57mg(61%)の[15−メトキシ−9−(メトキシメチル)−2,4,8,10,11−ペンタアザテトラシクロ[11.4.0.02,6.08,12]ヘプタデカ−1(17),3,5,9,11,13,15−ヘプタエン−5−イル]メタノールを得た。
化合物356の合成:
エチル8−クロロ−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ベンゾ[f]イミダゾ[1,5−a][1,4]ジアゼピン−3−カルボキシラート(606−7)の調製
(3−クロロ−7−(メトキシメチル)−9H−ベンゾ[f]イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]ジアゼピン−10−イル)メタノール(606−10)の調製
3−クロロ−7−(メトキシメチル)−9H−ベンゾ[f]イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]ジアゼピン−10−カルボアルデヒド(606−11)の調製
3−クロロ−10−エチニル−7−(メトキシメチル)−9H−ベンゾ[f]イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]ジアゼピン(606−12)の調製
高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)解析を、方法1に記載の溶媒勾配プログラムとともにYMC ODS−AQ C18 120Å(4.6×150mm)カラムを使用して得た。保持時間:11.59分間。
スキーム47
実施例106:GABAAα5受容体に対する結合活性およびポジティブアロステリックモジュレーター活性についての化合物の評価
(A)GABAARに対する試験化合物の結合活性
1)8個の卵母細胞をOpusXpressの8つのチャンバーに入れ、改変バース食塩水(MBS)を用いて3mL/分で表面灌流した。3M KClを充填したガラス電極(0.5〜3メガオーム)を使用した。卵母細胞の膜電位を−60mVで電圧固定した。
2)卵母細胞を安定化するために、先の試験から得た平均EC20GABAを5〜6回適用した。各GABA適用の間に、卵母細胞をMBSで5〜10分間洗浄した。
3)GABA用量反応を行って、EC20GABA値を得た。
1)新たな卵母細胞を使用して、新たな試験を行った。
2)卵母細胞を安定化するために、EC20GABAを5〜6回適用した。各GABA適用の間に、卵母細胞をMBSで5〜10分間洗浄した。
3)EC20GABAを適用することにより、電流(IGABA)を得た。卵母細胞をMBSで5〜10分間洗浄した。
4)1μMのジアゼパムまたはメチル3,5−ジフェニルピリダジン−4−カルボキシラートを40秒間事前に適用した後、1μMのジアゼパムまたはメチル3,5−ジフェニルピリダジン−4−カルボキシラートとEC20GABAとを同時に適用することにより、Itestを得た。ItestをIGABAで除算することにより、増強(%)を得た。
1)コントロール試験において、上記工程1)、2)および3)を繰り返す。
2)第1の濃度の試験化合物を40秒間事前に適用した後、同じ濃度の試験化合物とEC20GABAとの同時適用によって、Itestを得た。ItestをIGABAで除算することにより、増強(%)を得る。
3)試験されたすべての卵母細胞を廃棄し、新たな卵母細胞を用いて、上記工程1)および2)を繰り返して、第2の濃度の同一化合物を試験した。各卵母細胞は、単一の試験化合物のための1回の濃度試験だけに使用した。これらの工程を他の試験化合物についても繰り返した。
Nielら、J.Med.Chem.48:6004−6011(2005)における化合物番号6に対応するメチル3,5−ジフェニルピリダジン−4−カルボキシラートは、選択的なα5含有GABAARアゴニストである。これのα5in vitro有効性は、+27(EC20)である。老化障害ラットにおけるメチル3,5−ジフェニルピリダジン−4−カルボキシラートの影響を、RAMタスクを用いて調査した。さらに、α5含有GABAA受容体におけるメチル3,5−ジフェニルピリダジン−4−カルボキシラートによる受容体占有も調査した。
老化障害(AI)ラットのin vivo空間記憶保持に及ぼすメチル3,5−ジフェニルピリダジン−4−カルボキシラートの影響を、ビヒクルコントロールおよび4つの異なる投薬量レベルのメチル3,5−ジフェニルピリダジン−4−カルボキシラート(0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、および3mg/kg、ip)を用いる放射状迷路(RAM)行動タスクにおいて評価した。RAM行動タスクを8匹のAIラットにおいて行った。5つすべての処置条件(ビヒクルおよび4つの投薬量レベル)を、8匹のラットすべてにおいて試験した。
動物
成体雄ロングエバンスラット(265〜295g、Charles River,Portage,MI、n=4/群)を、GABAAα5受容体占有研究のために使用した。ラットを、12:12明期/暗期において、換気されたステンレス鋼ラック内に個別に収容した。飼料および水は、自由に入手可能であった。行動的に活性な用量での化合物の曝露を評価するためのさらなる研究では、若齢または高齢のロングエバンスラット(n=2〜4/群)をこれらの研究のために使用した。
Ro15−4513を、海馬および小脳におけるGABAAα5受容体部位のための受容体占有(RO)トレーサーとして使用した。他のアルファサブユニット含有GABAA受容体と比較したGABAAα5受容体に対するRo15−4513の選択性に基づいて、ならびにRo15−4513が、動物およびヒトにおけるGABAAα5 RO研究に対して首尾よく使用されているので(例えば、Lingford−Hughesら,J.Cereb.Blood Flow Metab.22:878−89(2002);Pymら,Br.J.Pharmacol.146:817−825(2005);およびMaedaら,Synapse 47:200−208(2003)を参照のこと)、Ro15−4513をトレーサーとして選択した。Ro15−4513(1μg/kg)を25%ヒドロキシル−プロピルベータ−シクロデキストリンに溶解させ、RO評価の20分前にi.v.投与した。メチル3,5−ジフェニルピリダジン−4−カルボキシラート(0.1〜10mg/kg)は、Nox Pharmaceuticals(India)によって合成され、25%ヒドロキシル−プロピルベータ−シクロデキストリンに溶解させ、トレーサー注射の15分前にi.v.投与した。溶解度の限度に起因して1ml/kgの体積で投与された最高用量のメチル3,5−ジフェニルピリダジン−4−カルボキシラート(10mg/kg)の場合を除いて、化合物を、0.5ml/kgの体積で投与した。
トレーサー注射の20分後に、ラットを頸椎脱臼によって屠殺した。速やかに全脳を取り出し、滅菌水で軽くすすいだ。体幹の血液を、EDTAでコーティングされたエッペンドルフチューブに収集し、研究が完了するまで濡れた氷上で保管した。海馬および小脳を切除し、1.5mlエッペンドルフチューブ内で保管し、組織抽出まで濡れた氷上に置いた。薬物無処置ラットでは、ブランク試料および検量線試料を生成する際に使用するために6つの皮質脳組織試料を収集した。
Achermannら、Bioorg.Med.Chem.Lett.,19:5746−5752(2009)における化合物番号49に対応するエチル3−メトキシ−7−メチル−9H−ベンゾ[f]イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]ジアゼピン−10−カルボキシラートは、選択的なα5含有GABAARアゴニストである。
Chambersら、J.Med.Chem.46:2227−2240(2003)における化合物44に対応する6,6ジメチル−3−(3−ヒドロキシプロピル)チオ−1−(チアゾール−2−イル)−6,7−ジヒドロ−2−ベンゾチオフェン−4(5H)−オンは、選択的なα5含有GABAARアゴニストである。
Claims (30)
- 式V:
Uと、αおよびβによって指定される2個の炭素原子とが一緒になって、0〜2個の窒素原子を有する5員または6員の芳香環を形成し;
Aは、C、CR6、またはNであり;
BおよびFは各々独立して、C、CR6、およびNから選択され、ここで、BとFとの両方がNである可能性はなく;
Dは、N、NR7、O、CR6、またはC(R6)2であり;
Eは、N、NR7、CR6、またはC(R6)2であり;
Wは、N、NR7、CR6、またはC(R6)2であり;
Xは、N、NR7、O、CR6、またはC(R6)2であり;
YおよびZは各々独立して、C、CR6、およびNから選択され、ここで、YとZとの両方がNである可能性はなく;
VはCまたはCR6であり、
あるいは、ZがCまたはCR6である場合、Vは、C、CR6、またはNであり;
ここで、X、Y、Z、V、およびWによって形成される環が
mおよびnは、独立して、0〜4から選択される整数であり;
pは、2〜4から選択される整数であり;
結合「
R1、R2、R4、およびR5の各存在は各々独立して、
ハロゲン、−R、−OR、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、−SiR3、−N(R)2、−SR、−SOR、−SO2R、−SO2N(R)2、−SO3R、−(CR2)1−3R、−(CR2)1−3−OR、−(CR2)1−3−O(CR2)1−3−R、−(CR2)0−3−C(O)NR(CR2)0−3R、−(CR2)0−3−C(O)NR(CR2)0−3OR、−C(O)R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)R、−C(S)OR、−C(O)OR、−C(O)C(O)OR、−C(O)C(O)N(R)2、−OC(O)R、−C(O)N(R)2、−OC(O)N(R)2、−C(S)N(R)2、−(CR2)0−3NHC(O)R、−N(R)N(R)COR、−N(R)N(R)C(O)OR、−N(R)N(R)CON(R)2、−N(R)SO2R、−N(R)SO2N(R)2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(S)R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、−N(COR)COR、−N(OR)R、−C(=NH)N(R)2、−C(O)N(OR)R、−C(=NOR)R、−OP(O)(OR)2、−P(O)(R)2、−P(O)(OR)2、−P(O)(H)(OR)、C≡C−R8、CH2CF3、およびCHF2から選択され;
R8の各存在は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリール、−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、または−(C1〜C6)アルキル−5〜10員のヘテロアリールであり;
ここで、−Hおよび−(C1〜C6)アルキルを除く各R8は独立して、−ハロゲン、−(C1〜C6)アルキル、−CF3、−OCF3、またはO−(C1〜C6)アルキルの0〜5個で置換されており;
R3は、存在しないか、または
ハロゲン、−R、−OR、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、−SiR3、−N(R)2、−SR、−SOR、−SO2R、−SO2N(R)2、−SO3R、−(CR2)1−3R、−(CR2)1−3−OR、−(CR2)0−3−C(O)NR(CR2)0−3R、−(CR2)0−3−C(O)NR(CR2)0−3OR、−C(O)R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)R、−C(S)OR、−C(O)OR、−C(O)C(O)OR、−C(O)C(O)N(R)2、−OC(O)R、−C(O)N(R)2、−OC(O)N(R)2、−C(S)N(R)2、−(CR2)0−3NHC(O)R、−N(R)N(R)COR、−N(R)N(R)C(O)OR、−N(R)N(R)CON(R)2、−N(R)SO2R、−N(R)SO2N(R)2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(S)R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、−N(COR)COR、−N(OR)R、−C(=NH)N(R)2、−C(O)N(OR)R、−C(=NOR)R、−OP(O)(OR)2、−P(O)(R)2、−P(O)(OR)2、−P(O)(H)(OR)、C≡C−R9、COOMe、COOEt、−(C1〜C6)アルキル−C≡C−R10、CH2−OR10、およびCH2−O−CH2−R10から選択され;
ここで、R9の各々は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C6)アルキル−5〜10員のヘテロアリール、−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキル、−C(O)−(C6〜C10)アリール、
ここで、各R9は独立して、0〜5個のR11で置換されており;
ここで、R11の各存在は独立して、−ハロゲン、−CF3、−OCF3、−OMe、−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C6)アルキル、および−5〜10員のヘテロアリールから選択され、
ここで、R10は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、−(C3〜C6)シクロアルキル、−CH2−(C3〜C6)シクロアルキル、−CH2−(C6〜C10)アリール、および−CH2−5〜10員のヘテロアリールから選択され、
ここで、各R10は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
ここで、R7は、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C6)シクロアルキル、−5〜10員のヘテロアリール、−(C6〜C10)アリール、−(C6〜C10)アリール−(C1〜C6)アルキル、および−5〜10員のヘテロアリール−(C1〜C6)アルキル、および−5〜10員のヘテロアリールから選択され、
ここで、各R7は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
各R6は、独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルであり;
各R7は、独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルであり;
各R8は、独立して、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C10)−シクロアルキル、(C6〜C10)−アリール、または5〜10員のヘテロアリールであり、ここで、R8の各存在は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
各R10は、独立して、−(C3〜C10)−シクロアルキル、3〜10員のヘテロシクリル−、(C6〜C10)−アリール、または5〜10員のヘテロアリールであり、ここで、R10の各存在は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
各Rは独立して、
H−、
(C1〜C12)−脂肪族−、
(C3〜C10)−シクロアルキル−、
(C3〜C10)−シクロアルケニル−、
[(C3〜C10)−シクロアルキル]−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルケニル]−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルキル]−O−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルケニル]−O−(C1〜C12)−脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−、
(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C12)脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−N(R’’)−(C1〜C12)脂肪族−、
3〜10員のヘテロシクリル−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−(C1〜C12)脂肪族−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−O−(C1〜C12)脂肪族−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−N(R’’)−(C1〜C12)脂肪族−、
5〜10員のヘテロアリール−、
(5〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C12)−脂肪族−、
(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C12)−脂肪族−;および
(5〜10員のヘテロアリール)−N(R’’)−(C1〜C12)−脂肪族−
から選択され;
ここで、前記ヘテロシクリルは、N、NH、O、S、SO、およびSO2から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有し、前記ヘテロアリールは、N、NH、O、およびSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有し;
ここで、Rの各存在は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
あるいは、2個のR基が同一の原子に結合している場合、前記2個のR基は、これらが結合している原子と一緒になって、N、NH、O、S、SO、およびSO2から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜10員の芳香環または非芳香環を形成してよく、ここで、前記環は、0〜5個のR’ で必要に応じて置換されており、ここで、前記環は、(C6〜C10)アリール、5〜10員のヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキル、または3〜10員のヘテロシクリルと必要に応じて縮合しており;
ここで、R’の各存在は独立して、ハロゲン、−R’’、−OR’’、オキソ、−CH2OR’’、−CH2NR’’2、−C(O)N(R’’)2、−C(O)OR’’、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3および−N(R’’)2から選択され;
ここで、R’’の各存在は独立して、H、−(C1〜C6)−アルキル、−(C1〜C6)−脂肪族、(C3〜C6)−シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール−、(C6〜C10)−アリール−、(5〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C6)−アルキル−、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C6)−アルキル−、(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C6)−アルキル−、および(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C6)−アルキル−から選択され、ここで、R’’の各存在は独立して、ハロゲン、−Ro、−ORo、オキソ、−CH2ORo、−CH2N(Ro)2、−C(O)N(Ro)2、−C(O)ORo、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3および−N(Ro)2から選択される0〜3個の置換基で置換されており、ここで、Roの各存在は独立して、−(C1〜C6)−脂肪族、(C3〜C6)−シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール−、および(C6〜C10)−アリール−から選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせ。 - 式V−a:
Uと、αおよびβによって指定される2個の炭素原子とが一緒になって、0〜2個の窒素原子を有する5員または6員の芳香環を形成し;
Aは、C、CR6、またはNであり;
BおよびFは各々独立して、C、CR6、およびNから選択され、ここで、BとFとの両方がNである可能性はなく;
Dは、N、NR7、O、CR6、またはC(R6)2であり;
Eは、N、NR7、CR6、またはC(R6)2であり;
Wは、N、NR7、CR6、またはC(R6)2であり;
Xは、N、NR7、O、CR6、またはC(R6)2であり;
YおよびZは各々独立して、C、CR6、およびNから選択され、ここで、YとZとの両方がNである可能性はなく;
VはCまたはCR6であり、
あるいは、ZがCまたはCR6である場合、Vは、C、CR6、またはNであり;
ここで、X、Y、Z、V、およびWによって形成される環が
mおよびnは、独立して、0〜4から選択される整数であり;
pは、2〜4から選択される整数であり;
結合「
R1、R2、R4、およびR5の各存在は各々独立して、
ハロゲン、−R、−OR、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF2H −OCF3、−SiR3、−N(R)2、−SR、−SOR、−SO2R、−SO2N(R)2、−SO3R、−(CR2)1−3R、−(CR2)1−3−OR、−(CR2)1−3−O(CR2)1−3−R、−(CR2)0−3−C(O)NR(CR2)0−3R、−(CR2)0−3−C(O)NR(CR2)0−3OR、−C(O)R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)R、−C(S)OR、−C(O)OR、−C(O)C(O)OR、−C(O)C(O)N(R)2、−OC(O)R、−C(O)N(R)2、−OC(O)N(R)2、−C(S)N(R)2、−(CR2)0−3NHC(O)R、−N(R)N(R)COR、−N(R)N(R)C(O)OR、−N(R)N(R)CON(R)2、−N(R)SO2R、−N(R)SO2N(R)2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(S)R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、−N(COR)COR、−N(OR)R、−C(=NH)N(R)2、−C(O)N(OR)R、−C(=NOR)R、−OP(O)(OR)2、−P(O)(R)2、−P(O)(OR)2、−P(O)(H)(OR)、C≡C−R8、CH2CF3、およびCHF2から選択され;
R8の各存在は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリール、−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、または−(C1〜C6)アルキル−5〜10員のヘテロアリールであり;
ここで、−Hおよび−(C1〜C6)アルキルを除く各R8は独立して、−ハロゲン、−(C1〜C6)アルキル、−CF3、−OCF3、またはO−(C1〜C6)アルキルの0〜5個で置換されており;
R3は、存在しないか、または
ハロゲン、−R、−OR、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、−SiR3、−N(R)2、−SR、−SOR、−SO2R、−SO2N(R)2、−SO3R、−(CR2)1−3R、−(CR2)1−3−OR、−(CR2)0−3−C(O)NR(CR2)0−3R、−(CR2)0−3−C(O)NR(CR2)0−3OR、−C(O)R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)R、−C(S)OR、−C(O)OR、−C(O)C(O)OR、−C(O)C(O)N(R)2、−OC(O)R、−C(O)N(R)2、−OC(O)N(R)2、−C(S)N(R)2、−(CR2)0−3NHC(O)R、−N(R)N(R)COR、−N(R)N(R)C(O)OR、−N(R)N(R)CON(R)2、−N(R)SO2R、−N(R)SO2N(R)2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(S)R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、−N(COR)COR、−N(OR)R、−C(=NH)N(R)2、−C(O)N(OR)R、−C(=NOR)R、−OP(O)(OR)2、−P(O)(R)2、−P(O)(OR)2、−P(O)(H)(OR)、C≡C−R9、COOMe、COOEt、−(C1〜C6)アルキル−C≡C−R10、CH2−OR10、およびCH2−O−CH2−R10から選択され;
ここで、R9の各々は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C6)アルキル−5〜10員のヘテロアリール、−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキル、−C(O)−(C6〜C10)アリール、−(C3〜C6)シクロアルキル−(C6〜C10)アリール、
ここで、各R9は独立して、0〜5個のR11で置換されており;
ここで、R11の各存在は独立して、−ハロゲン、−CF3、−OH、−OCF3、OCHF2、−O−(C1〜C6)アルキル、−O−CH2−(C3〜C6)シクロアルキル、−CN、−SCH3−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C6)アルキル、および−5〜10員のヘテロアリールから選択され、
ここで、R10は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、−(C3〜C6)シクロアルキル、−CH2−(C3〜C6)シクロアルキル、−CH2−(C6〜C10)アリール、および−CH2−5〜10員のヘテロアリールから選択され、
ここで、各R10は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
ここで、R7は、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C6)シクロアルキル、−5〜10員のヘテロアリール、−(C6〜C10)アリール、−(C6〜C10)アリール−(C1〜C6)アルキル、および−5〜10員のヘテロアリール−(C1〜C6)アルキル、および−5〜10員のヘテロアリールから選択され、
ここで、各R7は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
各R6は、独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルであり;
各R7は、独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルであり;
各R8は、独立して、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C10)−シクロアルキル、(C6〜C10)−アリール、または5〜10員のヘテロアリールであり、ここで、R8の各存在は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
各R10は、独立して、−(C3〜C10)−シクロアルキル、3〜10員のヘテロシクリル−、(C6〜C10)−アリール、または5〜10員のヘテロアリールであり、ここで、R10の各存在は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
各Rは独立して、
H−、
(C1〜C12)−脂肪族−、
(C3〜C10)−シクロアルキル−、
(C3〜C10)−シクロアルケニル−、
[(C3〜C10)−シクロアルキル]−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルケニル]−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルキル]−O−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルケニル]−O−(C1〜C12)−脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−、
(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C12)脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−N(R’’)−(C1〜C12)脂肪族−、
3〜10員のヘテロシクリル−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−(C1〜C12)脂肪族−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−O−(C1〜C12)脂肪族−、
(3〜10員のヘテロシクリル)−N(R’’)−(C1〜C12)脂肪族−、
5〜10員のヘテロアリール−、
(5〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C12)−脂肪族−、
(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C12)−脂肪族−;および
(5〜10員のヘテロアリール)−N(R’’)−(C1〜C12)−脂肪族−
から選択され;
ここで、前記ヘテロシクリルは、N、NH、O、S、SO、およびSO2から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有し、前記ヘテロアリールは、N、NH、O、およびSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有し;
ここで、Rの各存在は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
あるいは、2個のR基が同一の原子に結合している場合、前記2個のR基は、これらが結合している原子と一緒になって、N、NH、O、S、SO、およびSO2から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜10員の芳香環または非芳香環を形成してよく、ここで、前記環は、0〜5個のR’で必要に応じて置換されており、ここで、前記環は、(C6〜C10)アリール、5〜10員のヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキル、または3〜10員のヘテロシクリルと必要に応じて縮合しており;
ここで、R’の各存在は独立して、ハロゲン、−R’’、−OR’’、オキソ、−CH2OR’’、−CH2NR’’2、−C(O)N(R’’)2、−C(O)OR’’、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3および−N(R’’)2から選択され;
ここで、R’’の各存在は独立して、H、−(C1〜C6)−アルキル、−(C1〜C6)−脂肪族、(C3〜C6)−シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール−、(C6〜C10)−アリール−、(5〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C6)−アルキル−、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C6)−アルキル−、(5〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C6)−アルキル−、および(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C6)−アルキル−から選択され、ここで、R’’の各存在は独立して、ハロゲン、−Ro、−ORo、オキソ、−CH2ORo、−CH2N(Ro)2、−C(O)N(Ro)2、−C(O)ORo、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3および−N(Ro)2から選択される0〜3個の置換基で置換されており、ここで、Roの各存在は独立して、−(C1〜C6)−脂肪族、(C3〜C6)−シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール−、および(C6〜C10)−アリール−から選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせ。 - 式X:
各R1は独立して、−ハロゲン、−(C6〜C10)アリール、−OMe、−CN、−C≡C−R8、−CHF2、−CF3、および−OCF3、−OCHF2、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキル−5〜10員のヘテロアリール、および−(C3〜C6)シクロアルキルから選択され;
ここで、R8は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリール、−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、または−(C1〜C6)アルキル−5〜10員のヘテロアリールであり;
ここで、−Hおよび−(C1〜C6)アルキルを除く各R8は独立して、−ハロゲン、−(C1〜C6)アルキル、−CF3、−OCF3、またはO−(C1〜C6)アルキルの0〜5個で置換されており;
R2は、−H、−CH2R8、−CH3、−CH2−OR8であり、ここで、R8の各存在は、独立して、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)−アリール、5〜10員のヘテロアリール−、5〜10員のヘテロアリール−(C1〜C6)アルキル−、−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリール、または−(C1〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキルであり;
ここで、−Hおよび−(C1〜C6)アルキルを除く各R8は独立して、−ハロゲン、−(C1〜C6)アルキル、−CF3、−OCF3、または−O−(C1〜C6)アルキルの0〜5個で置換されており;
R3は、−C≡CR9、−(C1〜C6)アルキル−C≡C−R10、−CH2−O−R10、−CH2−O−CH2−R10、
ここで、5員の複素環またはヘテロアリールの各々は、0〜4個のR7で置換されており;
ここで、R9は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、ベンジルシクロプロピル、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C6)アルキル−5〜10員のヘテロアリール、−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキル、および−C(O)−(C6〜C10)アリール、5〜10員の複素環、
ここで、各R9は独立して、0〜5個のR11で置換されており;
ここで、R10は、−H、−ハロゲン、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、−(C3〜C6)シクロアルキル、−CH2−(C3〜C6)シクロアルキル、−CH2−(C6〜C10)アリール、および−CH2−5〜10員のヘテロアリールから選択され;
ここで、各R10は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
ここで、R11の各存在は独立して、−ハロゲン、−CF3、−OCF3、−OMe、−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C6)アルキル、および−5〜10員のヘテロアリールから選択され、
ここで、R7は、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C6)シクロアルキル、−5〜10員のヘテロアリール、−(C6〜C10)アリール、−(C6〜C10)アリール−(C1〜C6)アルキル、および−5〜10員のヘテロアリール−(C1〜C6)アルキル、および−5〜10員のヘテロアリールから選択され;
ここで、各R7は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
ここで、R3は、0〜5個のR’で置換されており;
ここで、R’は、−Cl、−F、−(C1〜C6)アルキル、−OMe、および−(C6〜C10)アリールから選択され;
R4およびR5の各存在は、独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルであり;
各R6は、独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルである、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせ。 - 式X−a:
各R1は独立して、−ハロゲン、−(C6〜C10)アリール、−OMe、−CN、−C≡C−R8、−CHF2、−CF3、および−OCF3、−OCHF2、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキル−5〜10員のヘテロアリール、および−(C3〜C6)シクロアルキルから選択され;
ここで、R8は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリール、−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、または−(C1〜C6)アルキル−5〜10員のヘテロアリールであり;
ここで、−Hおよび−(C1〜C6)アルキルを除く各R8は独立して、−ハロゲン、−(C1〜C6)アルキル、−CF3、−OCF3、またはO−(C1〜C6)アルキルの0〜5個で置換されており;
R2は、−H、−CH2R8、−CH3、−CH2−OR8であり、ここで、R8の各存在は、独立して、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)−アリール、5〜10員のヘテロアリール−、5〜10員のヘテロアリール−(C1〜C6)アルキル−、−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリール、または−(C1〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキルであり;
ここで、−Hおよび−(C1〜C6)アルキルを除く各R8は独立して、−ハロゲン、−(C1〜C6)アルキル、−CF3、−OCF3、または−O−(C1〜C6)アルキルの0〜5個で置換されており;
R3は、−C≡CR9、−(C1〜C6)アルキル−C≡C−R10、−CH2−O−R10、−CH2−O−CH2−R10、
ここで、5員の複素環またはヘテロアリールの各々は、0〜4個のR7で置換されており;
ここで、R9は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、ベンジルシクロプロピル、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C6)アルキル−5〜10員のヘテロアリール、−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキル、および−C(O)−(C6〜C10)アリール、5〜10員の複素環、
ここで、各R9は独立して、0〜5個のR11で置換されており;
ここで、R10は、−H、−ハロゲン、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、−(C3〜C6)シクロアルキル、−CH2−(C3〜C6)シクロアルキル、−CH2−(C6〜C10)アリール、および−CH2−5〜10員のヘテロアリールから選択され;
ここで、各R10は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
ここで、R11の各存在は独立して、−ハロゲン、−CF3、−OH、−OCF3、−OCHF2、−O(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C6)アルキル、および−5〜10員のヘテロアリールから選択され、
ここで、R7は、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C6)シクロアルキル、−5〜10員のヘテロアリール、−(C6〜C10)アリール、−(C6〜C10)アリール−(C1〜C6)アルキル、および−5〜10員のヘテロアリール−(C1〜C6)アルキル、および−5〜10員のヘテロアリールから選択され;
ここで、各R7は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
ここで、R3は、0〜5個のR’で置換されており;
ここで、R’は、−Cl、−F、−(C1〜C6)アルキル、−OMe、および−(C6〜C10)アリールから選択され;
R4およびR5の各存在は、独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルであり;
各R6は、独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルである、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせ。 - 式XI:
各R1は独立して、−ハロゲン、−OMe、−C≡C−R8、−CN、−CHF2、−CF3、および−OCF3、(C6〜C10)アリール、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリールから選択され;
ここで、R8は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリール、−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、または−(C1〜C6)アルキル−5〜10員のヘテロアリールであり;
ここで、−Hおよび−(C1〜C6)アルキルを除く各R8は独立して、−ハロゲン、−(C1〜C6)アルキル、−CF3、−OCF3、またはO−(C1〜C6)アルキルの0〜5個で置換されており;
R2は、CH2OR8、CH3、−OR8、CH2−フェニルであり、ここで、R8の各存在は、独立して、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)−アリール、5〜10員のヘテロアリール−、5〜10員のヘテロアリール−(C1〜C6)アルキル−、−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリール、または−(C1〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキルであり;
ここで、−Hおよび−(C1〜C6)アルキルを除く各R8は独立して、−ハロゲン、−(C1〜C6)アルキル、−CF3、−OCF3、または−O−(C1〜C6)アルキルの0〜5個で置換されており;
R3は、−C≡CR9、−(C1〜C6)アルキル−C≡C−R10、
ここで、R9は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C6)アルキル−5〜10員のヘテロアリール、−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキル、および−C(O)−(C6〜C10)アリール、−5〜10員の複素環、
ここで、各R9は独立して、0〜5個のR11で置換されており;
ここで、R10は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、−(C3〜C6)シクロアルキル、−CH2−(C3〜C6)シクロアルキル、−CH2−(C6〜C10)アリール、および−CH2−5〜10員のヘテロアリールから選択され、
ここで、各R10は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
ここで、R11の各存在は独立して、−ハロゲン、−CF3、−OCF3、−OMe、−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C6)アルキル、および−5〜10員のヘテロアリールから選択され、
ここで、R7は、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C6)シクロアルキル、−5〜10員のヘテロアリール、−(C6〜C10)アリール、−(C6〜C10)アリール−(C1〜C6)アルキル、および−5〜10員のヘテロアリール−(C1〜C6)アルキル、および−5〜10員のヘテロアリールから選択され;
ここで、各R7は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
ここで、R3は、0〜5個のR’で置換されており;
R4およびR5の各存在は、独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルであり;
各R6は、独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルであり、
ここで、R’の各存在は独立して、ハロゲン、−R’’、−OR’’、オキソ、−CH2OR’’、−CH2NR’’2、−C(O)N(R’’)2、−C(O)OR’’、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3および−N(R’’)2、および−OMeから選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせ。 - 式XI−a:
各R1は独立して、−ハロゲン、−OMe、−C≡C−R8、−CN、−CHF2、−CF3、および−OCF3、(C6〜C10)アリール、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリールから選択され;
ここで、R8は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリール、−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、または−(C1〜C6)アルキル−5〜10員のヘテロアリールであり;
ここで、−Hおよび−(C1〜C6)アルキルを除く各R8は独立して、−ハロゲン、−(C1〜C6)アルキル、−CF3、−OCF3、またはO−(C1〜C6)アルキルの0〜5個で置換されており;
R2は、CH2OR8、CH3、−OR8、CH2−フェニルであり、ここで、R8の各存在は、独立して、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)−アリール、5〜10員のヘテロアリール−、5〜10員のヘテロアリール−(C1〜C6)アルキル−、−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリール、または−(C1〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキルであり;
ここで、−Hおよび−(C1〜C6)アルキルを除く各R8は独立して、−ハロゲン、−(C1〜C6)アルキル、−CF3、−OCF3、または−O−(C1〜C6)アルキルの0〜5個で置換されており;
R3は、−C≡CR9、−(C1〜C6)アルキル−C≡C−R10、
ここで、R9は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C6)アルキル−5〜10員のヘテロアリール、−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキル、および−C(O)−(C6〜C10)アリール、−5〜10員の複素環、
ここで、各R9は独立して、0〜5個のR11で置換されており;
ここで、R10は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、−(C3〜C6)シクロアルキル、−CH2−(C3〜C6)シクロアルキル、−CH2−(C6〜C10)アリール、および−CH2−5〜10員のヘテロアリールから選択され、
ここで、各R10は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
ここで、R11の各存在は独立して、−ハロゲン、−CF3、−OCF3、−OCF2H、−O−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C6)アルキル、および−5〜10員のヘテロアリールから選択され、
ここで、R7は、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C6)シクロアルキル、−5〜10員のヘテロアリール、−(C6〜C10)アリール、−(C6〜C10)アリール−(C1〜C6)アルキル、および−5〜10員のヘテロアリール−(C1〜C6)アルキル、および−5〜10員のヘテロアリールから選択され;
ここで、各R7は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
ここで、R3は、0〜5個のR’で置換されており;
R4およびR5の各存在は、独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルであり;
各R6は、独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルであり、
ここで、R’の各存在は独立して、ハロゲン、−R’’、−OR’’、オキソ、−CH2OR’’、−CH2NR’’2、−C(O)N(R’’)2、−C(O)OR’’、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3および−N(R’’)2、および−OMeから選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせ。 - 式X:
各R1は独立して、−Cl、−Br、−(C6〜C10)アリール、−OMe、−CF3、および−OCHF2から選択され;
R2は、−H、−CH2R8、−CH3であり、ここで、R8の各存在は、独立して、−H、−(C1〜C6)アルキル、および−(C6〜C10)−アリールであり;
ここで、−Hおよび−(C1〜C6)アルキルを除く各R8は独立して、0〜5個の−ハロゲンで置換されており;
R3は、−C≡CR9、−CH2−O−CH2−R10、−CH2−O−R10、
ここで、5員の複素環またはヘテロアリールの各々は、0〜4個のR7で置換されており;
ここで、R9は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、およびベンジルシクロプロピルから選択され;
ここで、R10は、ハロゲンであり;
ここで、各R9は独立して、0〜5個のR11で置換されており;
ここで、R11の各存在は独立して、−CF3および−OMeから選択され;
ここで、R7は、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C6〜C10)アリール−(C1〜C6)アルキルから選択され、
ここで、各R7は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
ここで、R3は、0〜5個のR’で置換されており;
ここで、R’は、−Cl、−F、−(C1〜C6)アルキル、−OMe、および−(C6〜C10)アリールから選択され;
R4およびR5の各存在は、−Hであり;
各R6は、−Hである、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせ。 - 式X−a:
各R1は独立して、−Cl、−Br、−(C6〜C10)アリール、−OMe、−CF3、および−OCHF2から選択され;
R2は、−H、−CH2R8、−CH3であり、ここで、R8の各存在は、独立して、−H、−(C1〜C6)アルキル、および−(C6〜C10)−アリールであり;
ここで、−Hおよび−(C1〜C6)アルキルを除く各R8は独立して、0〜5個の−ハロゲンで置換されており;
R3は、−C≡CR9、−CH2−O−CH2−R10、−CH2−O−R10、
ここで、5員の複素環またはヘテロアリールの各々は、0〜4個のR7で置換されており;
ここで、R9は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)アリール、−5〜10員のヘテロアリール、ベンジルシクロプロピル、
ここで、R10は、ハロゲンであり;
ここで、各R9は独立して、0〜5個のR11で置換されており;
ここで、R11の各存在は独立して、−CF3、−OCHF2および−O(C1〜C6)アルキルから選択され;
ここで、R7は、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)アリール、および−(C6〜C10)アリール−(C1〜C6)アルキルから選択され、
ここで、各R7は独立して、0〜5個のR’で置換されており;
ここで、R3は、0〜5個のR’で置換されており;
ここで、R’は、−Cl、−F、−(C1〜C6)アルキル、−OMe、および−(C6〜C10)アリールから選択され;
R4およびR5の各存在は、−Hであり;
各R6は、−Hである、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせ。 - 式XI:
各R1は独立して、−Clおよび−OMeから選択され;
R2は、−CH2OR8、または−OR8であり、ここで、R8の各存在は、独立して、−H、および−(C6〜C10)−アリールであり;
R3は、−C≡CR9、
ここで、R9は、−(C6〜C10)アリール、および−5〜10員のヘテロアリールから選択され;
ここで、各R9は独立して、0〜5個のR11で置換されており;
ここで、R11の各存在は、−OMeであり;
ここで、R7は、−(C1〜C6)アルキル、および−(C6〜C10)アリールから選択され;
R4およびR5の各存在は、−Hであり;
各R6は、−Hである、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせ。 - 式XI−a:
各R1は独立して、−Clおよび−OMeから選択され;
R2は、−CH2OR8または−OR8であり、ここで、R8の各存在は、独立して、−H、−CH3、CHF2および−(C6〜C10)−アリールであり;
R3は、−C≡CR9、
ここで、R9は、−(C6〜C10)アリール、
ここで、各R9は独立して、0〜5個のR11で置換されており;
ここで、R11の各存在は、−OMeまたは−(C1〜C6)アルキルであり;
ここで、R7は、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、および5〜10員のヘテロアリールから選択され;
R4およびR5の各存在は、−Hであり;
各R6は、−Hである、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせ。 - 治療有効量の請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせ;および許容され得るキャリア、佐剤、またはビヒクルを含む薬学的組成物。
- 前記組成物が第2の治療剤をさらに含む、請求項13に記載の薬学的組成物。
- 前記第2の治療剤が、抗精神病剤、メマンチン、およびアセチルコリンエステラーゼインヒビター(AChE−I)から選択される、請求項14に記載の薬学的組成物。
- 前記第2の治療剤が、アリピプラゾール、オランザピン、およびジプラシドン、ならびにその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、および多形から選択される抗精神病剤である、請求項14に記載の薬学的組成物。
- 前記第2の治療剤が、メマンチン、その薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、または多形である、請求項14に記載の薬学的組成物。
- 前記第2の治療剤が、ドネペジル、ガランタミン、およびリバスチグミン、ならびにその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、および多形から選択されるAChE−Iである、請求項15に記載の薬学的組成物。
- 中枢神経系(CNS)障害に関連する認知障害の処置を必要とする被験体を処置する方法であって、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物または請求項13〜18のいずれか1項に記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
- 前記CNS障害が加齢性認知障害である、請求項19に記載の方法。
- 前記加齢性認知障害が軽度認知障害(MCI)である、請求項20に記載の方法。
- 前記軽度認知障害が健忘性軽度認知障害(AMCI)である、請求項21に記載の方法。
- 前記CNS障害が認知症である、請求項19に記載の方法。
- 前記認知症がアルツハイマー病である、請求項23に記載の方法。
- 前記CNS障害が、統合失調症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、外傷後ストレス障害(PTSD)、精神遅滞、パーキンソン病(PD)、自閉症、強迫行為、物質嗜癖、双極性障害、または癌治療に関連する障害である、請求項19に記載の方法。
- 脳癌の処置を必要とする被験体を処置する方法であって、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物または請求項13〜18のいずれか1項に記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
- 脳癌に関連する認知障害の処置を必要とする被験体を処置する方法であって、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物または請求項13〜18のいずれか1項に記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
- 前記脳癌が、髄芽腫である、請求項26または27に記載の方法。
- 前記脳癌が、髄芽腫である、請求項28に記載の方法。
- パーキンソン病精神疾患の処置を必要とする患者においてパーキンソン病精神疾患を処置する方法であって、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物または請求項13〜18のいずれか1項に記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
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