JP7153938B2 - 認知障害を処置するためのベンゾジアゼピン誘導体、組成物および方法 - Google Patents
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Description
本発明は、米国政府の機関である、National Institutes of Health(NIH)、および、特に、そのNational Institute on Aging(NIA)部門によって付与されたグラント番号U01 AG041140およびグラント番号UH2NS101856の下の政府支援によってなされた。米国政府は本発明において一定の権利を有する。
本出願は、2016年12月19日に出願された米国仮出願第62/436,272および2017年12月19日に出願された国際出願第PCT/US2017/67448号の利益およびそれらからの優先権を主張し、それらは、その全体が本明細書において参考として援用される。
本発明は、中枢神経系(CNS)障害に関連する認知障害、脳癌に関連する認知障害、および脳癌の処置を必要とする被験体を処置するための化合物、組成物、および方法に関する。
認知能力は、加齢による通常の結果として、または、中枢神経障害の結果として低下し得る。
したがって、前述のCNS障害に関連する認知障害の処置のための治療調製物において有用なα5含有GABAARのポジティブアロステリックモジュレーターが必要である。
本発明は、式I:
Uと、αおよびβによって表される2個の炭素原子とが一緒になって、0~2個の窒素原子を有する5員または6員の芳香環を形成し;
Aは、C、CR6、またはNであり;
BおよびFは、C、CR6、およびNから各々独立して選択され、ここで、BとFとの両方がNであることはできず;
Dは、N、NR7、O、CR6、またはC(R6)2であり;
Eは、N、NR7、CR6、またはC(R6)2であり;
Wは、N、NR7、CR6、またはC(R6)2であり;
Xは、N、NR7、O、CR6、またはC(R6)2であり;
YおよびZは、C、CR6、およびNから各々独立して選択され、ここで、YとZとの両方がNであることはできず;
VはCまたはCR6であり、
あるいは、ZがCまたはCR6である場合、Vは、C、CR6、またはNであり;
ここで、X、Y、Z、V、およびWによって形成される環が
-SR8、-(CH2)nOR8、-(CH2)nO(CH2)nR8、-(CH2)pR8、および-(CH2)nN(R’’)R10であり;ここで、R2は、0~5個のR’で独立して置換されており;
mおよびnは、独立して、0~4から選択される整数であり;
pは、2~4から選択される整数であり;
結合「
R1、R2、R4、およびR5の各存在は、
ハロゲン、-R、-OR、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、-SiR3、-N(R)2、-SR、-SOR、
-SO2R、-SO2N(R)2、-SO3R、-(CR2)1~3R、-(CR2)1~3-OR、-(CR2)0~3-C(O)NR(CR2)0~3R、
-(CR2)0~3-C(O)NR(CR2)0~3OR、-C(O)R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)R、
-C(S)OR、-C(O)OR、-C(O)C(O)OR、-C(O)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)N(R)2、
-OC(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-(CR2)0~3NHC(O)R、-N(R)N(R)COR、-N(R)N(R)C(O)OR、
-N(R)N(R)CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、
-N(R)C(S)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(COR)COR、-N(OR)R、-C(=NH)N(R)2、-C(O)N(OR)R、-C(=NOR)R、-OP(O)(OR)2、-P(O)(R)2、-P(O)(OR)2、および-P(O)(H)(OR)から各々独立して選択され;
R3は、存在しないか、
ハロゲン、-R、-OR、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、-SiR3、-N(R)2、-SR、-SOR、
-SO2R、-SO2N(R)2、-SO3R、-(CR2)1~3R、-(CR2)1~3-OR、-(CR2)0~3-C(O)NR(CR2)0~3R、
-(CR2)0~3-C(O)NR(CR2)0~3OR、-C(O)R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)R、
-C(S)OR、-C(O)OR、-C(O)C(O)OR、-C(O)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)N(R)2、
-OC(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-(CR2)0~3NHC(O)R、-N(R)N(R)COR、-N(R)N(R)C(O)OR、
-N(R)N(R)CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、
-N(R)C(S)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(COR)COR、-N(OR)R、-C(=NH)N(R)2、-C(O)N(OR)R、-C(=NOR)R、-OP(O)(OR)2、-P(O)(R)2、-P(O)(OR)2、および-P(O)(H)(OR)から各々独立して選択され;
各R6は、独立して、-Hまたは-(C1~C6)アルキルであり;
各R7は、独立して、-Hまたは-(C1~C6)アルキルであり;
各R8は、独立して、-(C1~C6)アルキル、-(C3~C10)-シクロアルキル、(C6~C10)-アリール、または5~10員のヘテロアリールであり、ここで、R8の各存在は、0~5個のR’で独立して置換されており;
各R10は、独立して、-(C3~C10)-シクロアルキル、3~10員のヘテロシクリル-、
(C6~C10)-アリール、または5~10員のヘテロアリールであり、ここで、R10の各存在は、0~5個のR’で独立して置換されており;
各Rは、
H-、
(C1~C12)-脂肪族-、
(C3~C10)-シクロアルキル-、
(C3~C10)-シクロアルケニル-、
[(C3~C10)-シクロアルキル]-(C1~C12)-脂肪族-、
[(C3~C10)-シクロアルケニル]-(C1~C12)-脂肪族-、
[(C3~C10)-シクロアルキル]-O-(C1~C12)-脂肪族-、
[(C3~C10)-シクロアルケニル]-O-(C1~C12)-脂肪族-、
(C6~C10)-アリール-、
(C6~C10)-アリール-(C1~C12)脂肪族-、
(C6~C10)-アリール-O-(C1~C12)脂肪族-、
(C6~C10)-アリール-N(R’’)-(C1~C12)脂肪族-、
3~10員のヘテロシクリル-、
(3~10員のヘテロシクリル)-(C1~C12)脂肪族-、
(3~10員のヘテロシクリル)-O-(C1~C12)脂肪族-、
(3~10員のヘテロシクリル)-N(R’’)-(C1~C12)脂肪族-、
5~10員のヘテロアリール-、
(5~10員のヘテロアリール)-(C1~C12)-脂肪族-、
(5~10員のヘテロアリール)-O-(C1~C12)-脂肪族-;および
(5~10員のヘテロアリール)-N(R’’)-(C1~C12)-脂肪族-から独立して選択され;
ここで、前述のヘテロシクリルは、N、NH、O、S、SO、およびSO2から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有し、前述のヘテロアリールは、N、NH、O、およびSから独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有し;
ここで、Rの各存在は、0~5個のR’で独立して置換されており;
あるいは、2個のR基が同一の原子に結合している場合、前述の2個のR基は、これらが結合している原子と一緒になって、N、NH、O、S、SO、およびSO2から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する3~10員の芳香環または非芳香環を形成してよく、ここで、前述の環は、0~5個のR’に必要に応じて置換されており、ここで、前述の環は、(C6~C10)アリール、5~10員のヘテロアリール、(C3~C10)シクロアルキル、または3~10員のヘテロシクリルと必要に応じて縮合しており;
ここで、R’の各存在は、ハロゲン、-R’’、-OR’’、オキソ、
-CH2OR’’、-CH2NR’’2、-C(O)N(R’’)2、-C(O)OR’’、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、および-N(R’’)2から独立して選択され;
ここで、R’’の各存在は、H、-(C1~C6)-アルキル、-(C1~C6)-脂肪族、(C3~C6)-シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリール-、(C6~C10)-アリール-、(5~10員のヘテロアリール)-(C1~C6)-アルキル-、(C6~C10)-アリール-(C1~C6)-アルキル-、(5~10員のヘテロアリール)-O-(C1~C6)-アルキル-、および(C6~C10)-アリール-O-(C1~C6)-アルキル-から独立して選択され、ここで、R’’の各存在は、ハロゲン、-Ro、-ORo、オキソ、-CH2ORo、-CH2NRo 2、-C(O)N(Ro)2、-C(O)ORo、-NO2、-NCS、-CN、
-CF3、-OCF3、および-N(Ro)2から選択される0~3個の置換基で独立して置換されており、ここで、Roの各存在は、-(C1~C6)-脂肪族、(C3~C6)-シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリール-、および(C6~C10)-アリール-から独立して選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供することによって上記の要求に取り組む。
Uと、αおよびβによって表される2個の炭素原子とが一緒になって、0~2個の窒素原子を有する5員または6員の芳香環を形成し;
Aは、C、CR6、またはNであり;
BおよびFは、C、CR6、およびNから各々独立して選択され、ここで、BとFとの両方がNであることはできず;
Dは、N、NR7、O、CR6、またはC(R6)2であり;
Eは、N、NR7、CR6、またはC(R6)2であり;
Wは、N、NR7、CR6、またはC(R6)2であり;
Xは、N、NR7、O、CR6、またはC(R6)2であり;
YおよびZは、C、CR6、およびNから各々独立して選択され、ここで、YとZとの両方がNであることはできず;
VはCまたはCR6であり、
あるいは、ZがCまたはCR6である場合、Vは、C、CR6、またはNであり;
ここで、X、Y、Z、V、およびWによって形成される環が
-SR8、-(CH2)nOR8、-(CH2)nO(CH2)nR8、-(CH2)pR8、および-(CH2)nN(R’’)R10であり;ここで、R2は、0~5個のR’で独立して置換されており;
mおよびnは、独立して、0~4から選択される整数であり;
pは、2~4から選択される整数であり;
結合「
R1、R2、R4、およびR5の各存在は、
ハロゲン、-R、-OR、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、-SiR3、-N(R)2、-SR、-SOR、
-SO2R、-SO2N(R)2、-SO3R、-(CR2)1~3R、-(CR2)1~3-OR、-(CR2)0~3-C(O)NR(CR2)0~3R、
-(CR2)0~3-C(O)NR(CR2)0~3OR、-C(O)R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)R、
-C(S)OR、-C(O)OR、-C(O)C(O)OR、-C(O)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)N(R)2、
-OC(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-(CR2)0~3NHC(O)R、-N(R)N(R)COR、-N(R)N(R)C(O)OR、
-N(R)N(R)CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、
-N(R)C(S)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(COR)COR、-N(OR)R、-C(=NH)N(R)2、-C(O)N(OR)R、-C(=NOR)R、-OP(O)(OR)2、-P(O)(R)2、-P(O)(OR)2、および-P(O)(H)(OR)から各々独立して選択され;
R3は、存在しないか、
ハロゲン、-R、-OR、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、-SiR3、-N(R)2、-SR、-SOR、
-SO2R、-SO2N(R)2、-SO3R、-(CR2)1~3R、-(CR2)1~3-OR、-(CR2)0~3-C(O)NR(CR2)0~3R、
-(CR2)0~3-C(O)NR(CR2)0~3OR、-C(O)R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)R、
-C(S)OR、-C(O)OR、-C(O)C(O)OR、-C(O)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)N(R)2、
-OC(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-(CR2)0~3NHC(O)R、-N(R)N(R)COR、-N(R)N(R)C(O)OR、
-N(R)N(R)CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、
-N(R)C(S)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(COR)COR、-N(OR)R、-C(=NH)N(R)2、-C(O)N(OR)R、-C(=NOR)R、-OP(O)(OR)2、-P(O)(R)2、-P(O)(OR)2、および-P(O)(H)(OR)から選択され;
各R6は、独立して、-Hまたは-(C1~C6)アルキルであり;
各R7は、独立して、-Hまたは-(C1~C6)アルキルであり;
各R8は、独立して、-(C1~C6)アルキル、-(C3~C10)-シクロアルキル、(C6~C10)-アリール、または5~10員のヘテロアリールであり、ここで、R8の各存在は、0~5個のR’で独立して置換されており;
各R10は、独立して、-(C3~C10)-シクロアルキル、3~10員のヘテロシクリル-、(C6~C10)-アリール、または5~10員のヘテロアリールであり、ここで、R10の各存在は、0~5個のR’で独立して置換されており;
各Rは、
H-、
(C1~C12)-脂肪族-、
(C3~C10)-シクロアルキル-、
(C3~C10)-シクロアルケニル-、
[(C3~C10)-シクロアルキル]-(C1~C12)-脂肪族-、
[(C3~C10)-シクロアルケニル]-(C1~C12)-脂肪族-、
[(C3~C10)-シクロアルキル]-O-(C1~C12)-脂肪族-、
[(C3~C10)-シクロアルケニル]-O-(C1~C12)-脂肪族-、
(C6~C10)-アリール-、
(C6~C10)-アリール-(C1~C12)脂肪族-、
(C6~C10)-アリール-O-(C1~C12)脂肪族-、
(C6~C10)-アリール-N(R’’)-(C1~C12)脂肪族-、
3~10員のヘテロシクリル-、
(3~10員のヘテロシクリル)-(C1~C12)脂肪族-、
(3~10員のヘテロシクリル)-O-(C1~C12)脂肪族-、
(3~10員のヘテロシクリル)-N(R’’)-(C1~C12)脂肪族-、
5~10員のヘテロアリール-、
(5~10員のヘテロアリール)-(C1~C12)-脂肪族-、
(5~10員のヘテロアリール)-O-(C1~C12)-脂肪族-;および
(5~10員のヘテロアリール)-N(R’’)-(C1~C12)-脂肪族-から独立して選択され;
ここで、前述のヘテロシクリルは、N、NH、O、S、SO、およびSO2から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有し、前述のヘテロアリールは、N、NH、O、およびSから独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有し;
ここで、Rの各存在は、0~5個のR’で独立して置換されており;
あるいは、2個のR基が同一の原子に結合している場合、前述の2個のR基は、これらが結合している原子と一緒になって、N、NH、O、S、SO、およびSO2から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する3~10員の芳香環または非芳香環を形成してよく、ここで、前述の環は、0~5個のR’に必要に応じて置換されており、ここで、前述の環は、(C6~C10)アリール、5~10員のヘテロアリール、(C3~C10)シクロアルキル、または3~10員のヘテロシクリルと必要に応じて縮合しており;
ここで、R’の各存在は、ハロゲン、-R’’、-OR’’、オキソ、
-CH2OR’’、-CH2NR’’2、-C(O)N(R’’)2、-C(O)OR’’、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、および-N(R’’)2から独立して選択され;
ここで、R’’の各存在は、H、-(C1~C6)-アルキル、(C3~C6)-シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリール-、(C6~C10)-アリール-、(5~10員のヘテロアリール)-(C1~C6)-アルキル-、(C6~C10)-アリール-(C1~C6)-アルキル-、(5~10員のヘテロアリール)-O-(C1~C6)-アルキル-、および(C6~C10)-アリール-O-(C1~C6)-アルキル-から独立して選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
Uと、αおよびβによって表される2個の炭素原子とが一緒になって、0~2個の窒素原子を有する5員または6員の芳香環を形成し;
Aは、C、CR6、またはNであり;
BおよびFは、C、CR6、およびNから各々独立して選択され、ここで、BとFとの両方がNであることはできず;
Dは、N、NR7、O、CR6、またはC(R6)2であり;
Eは、N、NR7、CR6、またはC(R6)2であり;
Wは、N、NR7、CR6、またはC(R6)2であり;
Xは、N、NR7、O、CR6、またはC(R6)2であり;
YおよびZは、C、CR6、およびNから各々独立して選択され、ここで、YとZとの両方がNであることはできず;
VはCまたはCR6であり、
あるいは、ZがCまたはCR6である場合、Vは、C、CR6、またはNであり;
ここで、X、Y、Z、V、およびWによって形成される環が
-SR8、または-(CH2)nOR8であり;
mおよびnは、各々独立して、0~4から選択される整数であり;
結合「
R1、R2、R4、およびR5の各存在は、
ハロゲン、-R、-OR、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、-SiR3、-N(R)2、-SR、-SOR、
-SO2R、-SO2N(R)2、-SO3R、-(CR2)1~3R、-(CR2)1~3-OR、-(CR2)0~3-C(O)NR(CR2)0~3R、-(CR2)0~3-C(O)NR(CR2)0~3OR、-C(O)R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)R、-C(S)OR、-C(O)OR、-C(O)C(O)OR、-C(O)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-(CR2)0~3NHC(O)R、-N(R)N(R)COR、-N(R)N(R)C(O)OR、-N(R)N(R)CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(S)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(COR)COR、-N(OR)R、-C(=NH)N(R)2、-C(O)N(OR)R、-C(=NOR)R、-OP(O)(OR)2、-P(O)(R)2、-P(O)(OR)2、および-P(O)(H)(OR)から各々独立して選択され;
R3は、存在しないか、
ハロゲン、-R、-OR、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、-SiR3、-N(R)2、-SR、-SOR、
-SO2R、-SO2N(R)2、-SO3R、-(CR2)1~3R、-(CR2)1~3-OR、-(CR2)0~3-C(O)NR(CR2)0~3R、
-(CR2)0~3-C(O)NR(CR2)0~3OR、-C(O)R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)R、
-C(S)OR、-C(O)OR、-C(O)C(O)OR、-C(O)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)N(R)2、
-OC(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-(CR2)0~3NHC(O)R、-N(R)N(R)COR、-N(R)N(R)C(O)OR、
-N(R)N(R)CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、
-N(R)C(S)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(COR)COR、-N(OR)R、-C(=NH)N(R)2、-C(O)N(OR)R、-C(=NOR)R、-OP(O)(OR)2、-P(O)(R)2、-P(O)(OR)2、および-P(O)(H)(OR)から選択され;
各R6は、独立して、-Hまたは-(C1~C6)アルキルであり;
各R7は、独立して、-Hまたは-(C1~C6)アルキルであり;
各R8は、独立して、-(C1~C6)アルキル、-(C3~C10)-シクロアルキル、-(C6~C10)-アリール、または5~10員のヘテロアリールであり、ここで、R8の各存在は、0~5個のR’で独立して置換されており;
各Rは、
H-、
(C1~C12)-脂肪族-、
(C3~C10)-シクロアルキル-、
(C3~C10)-シクロアルケニル-、
[(C3~C10)-シクロアルキル]-(C1~C12)-脂肪族-、
[(C3~C10)-シクロアルケニル]-(C1~C12)-脂肪族-、
[(C3~C10)-シクロアルキル]-O-(C1~C12)-脂肪族-、
[(C3~C10)-シクロアルケニル]-O-(C1~C12)-脂肪族-、
(C6~C10)-アリール-、
(C6~C10)-アリール-(C1~C12)脂肪族-、
(C6~C10)-アリール-O-(C1~C12)脂肪族-、
3~10員のヘテロシクリル-、
(3~10員のヘテロシクリル)-(C1~C12)脂肪族-、
(3~10員のヘテロシクリル)-O-(C1~C12)脂肪族-、
5~10員のヘテロアリール-、
(5~10員のヘテロアリール)-(C1~C12)-脂肪族-、および
(5~10員のヘテロアリール)-O-(C1~C12)-脂肪族-から独立して選択され;
ここで、前述のヘテロシクリルは、N、NH、O、S、SO、およびSO2から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有し、前述のヘテロアリールは、N、NH、O、およびSから独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有し;
ここで、Rの各存在は、0~5個のR’で独立して置換されており;
あるいは、2個のR基が同一の原子に結合している場合、前述の2個のR基は、これらが結合している原子と一緒になって、N、NH、O、S、SO、およびSO2から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する3~10員の芳香環または非芳香環を形成してよく、ここで、前述の環は、0~5個のR’に必要に応じて置換されており、ここで、前述の環は、(C6~C10)アリール、5~10員のヘテロアリール、(C3~C10)シクロアルキル、または3~10員のヘテロシクリルと必要に応じて縮合しており;
ここで、R’の各存在は、ハロゲン、-R’’、-OR’’、オキソ、
-CH2OR’’、-CH2NR’’2、-C(O)N(R’’)2、-C(O)OR’’、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、および-N(R’’)2から独立して選択され;
ここで、R’’の各存在は、H、-(C1~C6)-アルキル、(C3~C6)-シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリール-、
(C6~C10)-アリール-、(5~10員のヘテロアリール)-(C1~C6)-アルキル-、
(C6~C10)-アリール-(C1~C6)-アルキル-、(5~10員のヘテロアリール)-O-(C1~C6)-アルキル-、および(C6~C10)-アリール-O-(C1~C6)-アルキル-から独立して選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
-(CH2)nN(R’’)R10であり、ここで、R2は、0~5個のR’で独立して置換されており、ここで、m、n、p、R1、R3、R4、R5、R6、R8、R10、およびR’’は、本明細書中に定義の通りである、化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
Uと、αおよびβによって表される2個の炭素原子とが一緒になって、0~2個の窒素原子を有する5員または6員の芳香環を形成し;
Aは、C、CR6、またはNであり;
BおよびFは、C、CR6、およびNから各々独立して選択され、ここで、BとFとの両方がNであることはできず;
Dは、N、NR7、O、CR6、またはC(R6)2であり;
Eは、N、NR7、CR6、またはC(R6)2であり;
Wは、N、NR7、CR6、またはC(R6)2であり;
Xは、N、NR7、O、CR6、またはC(R6)2であり;
YおよびZは、C、CR6、およびNから各々独立して選択され、ここで、YとZとの両方がNであることはできず;
VはCまたはCR6であり、
あるいは、ZがCまたはCR6である場合、Vは、C、CR6、またはNであり;
ここで、X、Y、Z、V、およびWによって形成される環が
-SR8、-(CH2)nOR8、-(CH2)nO(CH2)nR8、-(CH2)pR8、および-(CH2)nN(R’’)R10であり;ここで、R2は、0~5個のR’で独立して置換されており;
mおよびnは、独立して、0~4から選択される整数であり;
pは、2~4から選択される整数であり;
結合「
R1、R2、R4、およびR5の各存在は、
ハロゲン、-R、-OR、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、-SiR3、-N(R)2、-SR、-SOR、
-SO2R、-SO2N(R)2、-SO3R、-(CR2)1~3R、-(CR2)1~3-OR、-(CR2)1~3-O(CR2)1~3-R、-(CR2)0~3-C(O)NR(CR2)0~3R、-(CR2)0~3-C(O)NR(CR2)0~3OR、-C(O)R、-C(O)C(O)R、
-C(O)CH2C(O)R、-C(S)R、-C(S)OR、-C(O)OR、-C(O)C(O)OR、-C(O)C(O)N(R)2、
-OC(O)R、-C(O)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、
-(CR2)0~3NHC(O)R、-N(R)N(R)COR、-N(R)N(R)C(O)OR、
-N(R)N(R)CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、
-N(R)C(S)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(COR)COR、-N(OR)R、-C(=NH)N(R)2、-C(O)N(OR)R、-C(=NOR)R、-OP(O)(OR)2、-P(O)(R)2、-P(O)(OR)2、-P(O)(H)(OR)、C≡C-R8、CH2CF3、およびCHF3から各々独立して選択され;
R8の各存在は、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C3~C6)シクロアルキル、-(C1~C6)アルキル-(C3~C6)シクロアルキル、-(C1~C6)アルキル-(C6~C10)アリール、-(C6~C10)アリール、-5~10員のヘテロアリール、または-(C1~C6)アルキル-5~10員のヘテロアリールであり;
ここで、-Hおよび-(C1~C6)アルキルを除く各R8は、0~5個の-ハロゲン、-(C1~C6)アルキル、-CF3、-OCF3、またはO-(C1~C6)アルキルで独立して置換されており;
R3は、存在しないか、
ハロゲン、-R、-OR、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、-SiR3、-N(R)2、-SR、-SOR、
-SO2R、-SO2N(R)2、-SO3R、-(CR2)1~3R、-(CR2)1~3-OR、-(CR2)0~3-C(O)NR(CR2)0~3R、
-(CR2)0~3-C(O)NR(CR2)0~3OR、-C(O)R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)R、
-C(S)OR、-C(O)OR、-C(O)C(O)OR、-C(O)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)N(R)2、
-OC(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-(CR2)0~3NHC(O)R、-N(R)N(R)COR、-N(R)N(R)C(O)OR、
-N(R)N(R)CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、
-N(R)C(S)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(COR)COR、-N(OR)R、-C(=NH)N(R)2、-C(O)N(OR)R、-C(=NOR)R、-OP(O)(OR)2、-P(O)(R)2、-P(O)(OR)2、-P(O)(H)(OR)、C≡C-R9、COOMe、COOEt、-(C1~C6)アルキル-C≡C-R10、CH2-OR10、およびCH2-O-CH2-R10から選択され;
ここで、R9の各々は、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C6~C10)アリール、-5~10員のヘテロアリール、-(C1~C6)アルキル-(C6~C10)アリール、-(C1~C6)アルキル-5~10員のヘテロアリール、-(C3~C6)シクロアルキル、-(C1~C6)アルキル-(C3~C6)シクロアルキル、-C(O)-(C6~C10)アリール、
ここで、各R9は、0~5個のR11で独立して置換されており;
ここで、R11の各存在は、-ハロゲン、-CF3、-OCF3、-OMe、-(C6~C10)アリール、-(C1~C6)アルキル、および-5~10員のヘテロアリールから独立して選択され、
ここで、R10は、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C6~C10)アリール、-5~10員のヘテロアリール、-(C3~C6)シクロアルキル、-CH2-(C3~C6)シクロアルキル、-CH2-(C6~C10)アリール、および-CH2-5~10員のヘテロアリールから選択され、
ここで、各R10は、0~5個のR’で独立して置換されており;
ここで、R7は、-(C1~C6)アルキル、-(C3~C6)シクロアルキル、-5~10員のヘテロアリール、-(C6~C10)アリール、-(C6~C10)アリール-(C1~C6)アルキル、および-5~10員のヘテロアリール-(C1~C6)アルキル、および-5~10員のヘテロアリールから選択され、
ここで、各R7は、0~5個のR’で独立して置換されており;
各R6は、独立して、-Hまたは-(C1~C6)アルキルであり;
各R7は、独立して、-Hまたは-(C1~C6)アルキルであり;
各R8は、独立して、-(C1~C6)アルキル、-(C3~C10)-シクロアルキル、(C6~C10)-アリール、または5~10員のヘテロアリールであり、ここで、R8の各存在は、0~5個のR’で独立して置換されており;
各R10は、独立して、-(C3~C10)-シクロアルキル、3~10員のヘテロシクリル-、
(C6~C10)-アリール、または5~10員のヘテロアリールであり、ここで、R10の各存在は、0~5個のR’で独立して置換されており;
各Rは、
H-、
(C1~C12)-脂肪族-、
(C3~C10)-シクロアルキル-、
(C3~C10)-シクロアルケニル-、
[(C3~C10)-シクロアルキル]-(C1~C12)-脂肪族-、
[(C3~C10)-シクロアルケニル]-(C1~C12)-脂肪族-、
[(C3~C10)-シクロアルキル]-O-(C1~C12)-脂肪族-、
[(C3~C10)-シクロアルケニル]-O-(C1~C12)-脂肪族-、
(C6~C10)-アリール-、
(C6~C10)-アリール-(C1~C12)脂肪族-、
(C6~C10)-アリール-O-(C1~C12)脂肪族-、
(C6~C10)-アリール-N(R’’)-(C1~C12)脂肪族-、
3~10員のヘテロシクリル-、
(3~10員のヘテロシクリル)-(C1~C12)脂肪族-、
(3~10員のヘテロシクリル)-O-(C1~C12)脂肪族-、
(3~10員のヘテロシクリル)-N(R’’)-(C1~C12)脂肪族-、
5~10員のヘテロアリール-、
(5~10員のヘテロアリール)-(C1~C12)-脂肪族-、
(5~10員のヘテロアリール)-O-(C1~C12)-脂肪族-;および
(5~10員のヘテロアリール)-N(R’’)-(C1~C12)-脂肪族-から独立して選択され;
ここで、前述のヘテロシクリルは、N、NH、O、S、SO、およびSO2から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有し、前述のヘテロアリールは、N、NH、O、およびSから独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有し;
ここで、Rの各存在は、0~5個のR’で独立して置換されており;
あるいは、2個のR基が同一の原子に結合している場合、前述の2個のR基は、これらが結合している原子と一緒になって、N、NH、O、S、SO、およびSO2から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する3~10員の芳香環または非芳香環を形成してよく、ここで、前述の環は、0~5個のR’に必要に応じて置換されており、ここで、前述の環は、(C6~C10)アリール、5~10員のヘテロアリール、(C3~C10)シクロアルキル、または3~10員のヘテロシクリルと必要に応じて縮合しており;
ここで、R’の各存在は、ハロゲン、-R’’、-OR’’、オキソ、
-CH2OR’’、-CH2NR’’2、-C(O)N(R’’)2、-C(O)OR’’、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、および-N(R’’)2から独立して選択され;
ここで、R’’の各存在は、H、-(C1~C6)-アルキル、-(C1~C6)-脂肪族、(C3~C6)-シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリール-、(C6~C10)-アリール-、(5~10員のヘテロアリール)-(C1~C6)-アルキル-、(C6~C10)-アリール-(C1~C6)-アルキル-、(5~10員のヘテロアリール)-O-(C1~C6)-アルキル-、および(C6~C10)-アリール-O-(C1~C6)-アルキル-から独立して選択され、ここで、R’’の各存在は、ハロゲン、-Ro、-ORo、オキソ、-CH2ORo、-CH2N(Ro)2、-C(O)N(Ro)2、-C(O)ORo、-NO2、-NCS、-CN、
-CF3、-OCF3、および-N(Ro)2から選択される0~3個の置換基で独立して置換されており、ここで、Roの各存在は、-(C1~C6)-脂肪族、(C3~C6)-シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリール-、および(C6~C10)-アリール-から独立して選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
mは0~3であり;
各R1は、-ハロゲン、-OMe、-C≡C-R8、-CN、-CHF2、-CH2CF3、-CF3、-OCF3、-(C1~C6)アルキル、-(C6~C10)アリール、-(C1~C6)アルキル-(C6~C10)アリール、-5~10員のヘテロアリール、-(C1~C6)アルキル-5~10員のヘテロアリール、および-(C3~C6)シクロアルキルから独立して選択され;
ここで、R8は、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C3~C6)シクロアルキル、-(C1~C6)アルキル-(C3~C6)シクロアルキル、-(C1~C6)アルキル-(C6~C10)アリール、-(C6~C10)アリール、-5~10員のヘテロアリール、または-(C1~C6)アルキル-5~10員のヘテロアリールであり;
ここで、-Hおよび-(C1~C6)アルキルを除く各R8は、0~5個の-ハロゲン、-(C1~C6)アルキル、-CF3、-OCF3、またはO-(C1~C6)アルキルで独立して置換されており;
R2は、-ハロゲン、-(CR2)1~3-OR、-(CR2)1~3-O(CR2)1~3-R、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C6~C10)アリール、(C6~C10)アリール-(C1~C6)アルキル-、-5~10員のヘテロアリール、5~10員のヘテロアリール-(C1~C6)アルキル-、または-OR9であり;
ここで、Rの各存在は、-H、-(C1~C6)アルキル、(C6~C10)アリール-、-5~10員のヘテロアリール、(C6~C10)-アリール-(C1~C12)脂肪族-、5~10員のヘテロアリール-(C6~C10)アルキル-、または-(C3~C6)シクロアルキルから独立して選択され;
ここで、-Hおよび-(C1~C6)アルキルを除く各Rは、0~5個の-ハロゲン、-(C1~C6)アルキル、-CF3、-OCF3、または-O-(C1~C6)アルキルで独立して置換されており、
ここで、R9は、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C6~C10)アリール、-5~10員のヘテロアリール、-(C1~C6)アルキル-(C6~C10)アリール、-(C1~C6)アルキル-5~10員のヘテロアリール、-(C3~C6)シクロアルキル、および-(C1~C6)アルキル-(C3~C6)シクロアルキルから選択され;
ここで、各R9は、0~5個のR11で独立して置換されており;
ここで、R11の各存在は、-ハロゲン、-CF3、-OCF3、-OMe、-(C6~C10)アリール、-(C1~C6)アルキル、および-5~10員のヘテロアリールから独立して選択され、
R3は、-ハロゲン、-CN、-C≡CR9、COOMe、-COOEt、-(C1~C6)アルキル-C≡C-R10、-CH2-O-R10、-CH2-O-CH2-R10、
ここで、R9は、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C6~C10)アリール、-5~10員のヘテロアリール、-(C1~C6)アルキル-(C6~C10)アリール、-(C1~C6)アルキル-5~10員のヘテロアリール、-(C3~C6)シクロアルキル、-(C1~C6)アルキル-(C3~C6)シクロアルキル、および-C(O)-(C6~C10)アリールから選択され;
ここで、各R9は、0~5個のR11で独立して置換されており;
ここで、R11の各存在は、-ハロゲン、-CF3、-OCF3、-OMe、-(C6~C10)アリール、-(C1~C6)アルキル、および-5~10員のヘテロアリールから独立して選択され、
ここで、R10は、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C6~C10)アリール、-5~10員のヘテロアリール、-(C3~C6)シクロアルキル、-CH2-(C3~C6)シクロアルキル、-CH2-(C6~C10)アリール、および-CH2-5~10員のヘテロアリールから選択され、
ここで、各R10は、0~5個のR’で独立して置換されており;
ここで、R7は、-(C1~C6)アルキル、-(C3~C6)シクロアルキル、-5~10員のヘテロアリール、-(C6~C10)アリール、-(C6~C10)アリール-(C1~C6)アルキル、および-5~10員のヘテロアリール-(C1~C6)アルキル、および-5~10員のヘテロアリールから選択され;ここで、各R7は、0~5個のR’で独立して置換されており;
ここで、R3は、0~5個のR’で置換されており;
R4およびR5の各存在は、独立して、-H、-(C1~C6)アルキル、または-(C1~C6)アルキル-(C6~C10)アリールであり;前述の(C6~C10)アリールは、0~5個の-ハロゲンで独立して置換されており;
各R6は、独立して、-Hまたは-(C1~C6)アルキルであり;
ここで、R’の各存在は、ハロゲン、-R’’、-OR’’、オキソ、
-CH2OR’’、-CH2NR’’2、-C(O)N(R’’)2、-C(O)OR’’、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、および-N(R’’)2から独立して選択され;
ここで、R’’の各存在は、H、-(C1~C6)-アルキル、-(C1~C6)-脂肪族、(C3~C6)-シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリール-、(C6~C10)-アリール-、(5~10員のヘテロアリール)-(C1~C6)-アルキル-、(C6~C10)-アリール-(C1~C6)-アルキル-、(5~10員のヘテロアリール)-O-(C1~C6)-アルキル-、または(C6~C10)-アリール-O-(C1~C6)-アルキル-から独立して選択され、ここで、R’’の各存在は、ハロゲン、-Ro、-ORo、オキソ、-CH2ORo、-CH2N(Ro)2、-C(O)N(Ro)2、-C(O)ORo、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、および-N(Ro)2から選択される0~5個の置換基で独立して置換されており、ここで、Roの各存在は、-(C1~C6)-脂肪族、(C3~C6)-シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリール-、および(C6~C10)-アリールから独立して選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
mは0~3であり;
各R1は、-ハロゲン、-OMe、-C≡C-R9、-CN、-CHF2、-CH2CF3、-CF3、-OCF3、-(C1~C6)アルキル、-(C6~C10)アリール、-(C1~C6)アルキル-(C6~C10)アリール、-5~10員のヘテロアリール、-(C1~C6)アルキル-5~10員のヘテロアリール、および-(C3~C6)シクロアルキルから独立して選択され;
ここで、R9は、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C3~C6)シクロアルキル、-(C1~C6)アルキル-(C3~C6)シクロアルキル、-(C1~C6)アルキル-(C6~C10)アリール、-(C6~C10)アリール、-5~10員のヘテロアリール、または-(C1~C6)アルキル-5~10員のヘテロアリールであり;
ここで、-Hおよび-(C1~C6)アルキルを除く各R9は、0~5個の-ハロゲン、-(C1~C6)アルキル、-CF3、-OCF3、またはO-(C1~C6)アルキルで独立して置換されており;
R2は、-(CH2)nOR8、または-(CH2)nO(CH2)nR8であり、ここで、R8の各存在は、独立して、
-H、-(C1~C6)アルキル、-(C6~C10)-アリール、5~10員のヘテロアリール-、5~10員のヘテロアリール-(C1~C6)アルキル-、-(C3~C6)シクロアルキル、-(C1~C6)アルキル-(C6~C10)アリール、または-(C1~C6)アルキル-(C3~C6)シクロアルキルであり;
ここで、-Hおよび-(C1~C6)アルキルを除く各R8は、0~5個の-ハロゲン、-(C1~C6)アルキル、-CF3、-OCF3、または-O-(C1~C6)アルキルで独立して置換されており;
ここで、nは、0~4の整数であり;
ここで、R2は、0~5個のR’で独立して置換されており;
R3は、-ハロゲン、-CN、-C≡CR9、COOMe、-COOEt、-(C1~C6)アルキル-C≡C-R10、-CH2-O-R10、-CH2-O-CH2-R10、
ここで、R9は、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C6~C10)アリール、-5~10員のヘテロアリール、-(C1~C6)アルキル-(C6~C10)アリール、-(C1~C6)アルキル-5~10員のヘテロアリール、-(C3~C6)シクロアルキル、-(C1~C6)アルキル-(C3~C6)シクロアルキル、および-C(O)-(C6~C10)アリールから選択され;
ここで、各R9は、0~5個のR11で独立して置換されており;
ここで、R10は、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C6~C10)アリール、-5~10員のヘテロアリール、-(C3~C6)シクロアルキル、-CH2-(C3~C6)シクロアルキル、-CH2-(C6~C10)アリール、および-CH2-5~10員のヘテロアリールから選択され、
ここで、各R10は、0~5個のR’で独立して置換されており;
ここで、R11の各存在は、-ハロゲン、-CF3、-OCF3、-OMe、-(C6~C10)アリール、-(C1~C6)アルキル、および-5~10員のヘテロアリールから独立して選択され、
ここで、R7は、-(C1~C6)アルキル、-(C3~C6)シクロアルキル、-5~10員のヘテロアリール、-(C6~C10)アリール、-(C6~C10)アリール-(C1~C6)アルキル、および-5~10員のヘテロアリール-(C1~C6)アルキル、および-5~10員のヘテロアリールから選択され;
ここで、各R7は、0~5個のR’で独立して置換されており;
ここで、R3は、0~5個のR’で置換されており;
R4およびR5の各存在は、独立して、-Hまたは-(C1~C6)アルキルであり;
各R6は、独立して、-Hまたは-(C1~C6)アルキルであり;
ここで、R’の各存在は、ハロゲン、-R’’、-OR’’、オキソ、
-CH2OR’’、-CH2NR’’2、-C(O)N(R’’)2、-C(O)OR’’、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、および
-N(R’’)2、-OMeから独立して選択され;
ここで、R’’の各存在は、H、-(C1~C6)-アルキル、-(C1~C6)-脂肪族、(C3~C6)-シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリール-、(C6~C10)-アリール-、(5~10員のヘテロアリール)-(C1~C6)-アルキル-、(C6~C10)-アリール-(C1~C6)-アルキル-、(5~10員のヘテロアリール)-O-(C1~C6)-アルキル-、および(C6~C10)-アリール-O-(C1~C6)-アルキル-から独立して選択され、ここで、R’’の各存在は、ハロゲン、-Ro、-ORo、オキソ、-CH2ORo、
-CH2N(Ro)2、-C(O)N(Ro)2、-C(O)ORo、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、および-N(Ro)2から独立して選択される0~5個のRtで独立して置換されており、ここで、Roの各存在は、
-(C1~C6)-脂肪族、(C3~C6)-シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリール-、および(C6~C10)-アリール-から独立して選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
mは0~3であり;
各R1は、-ハロゲン、-OMe、-C≡C-R8、-CHF2、-CF3、-OCF3から独立して選択され、
ここで、R8は、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C3~C6)シクロアルキル、-(C1~C6)アルキル-(C3~C6)シクロアルキル、-(C1~C6)アルキル-(C6~C10)アリール、-(C6~C10)アリール、-5~10員のヘテロアリール、または-(C1~C6)アルキル-5~10員のヘテロアリールであり;
ここで、-Hおよび-(C1~C6)アルキルを除く各R8は、0~5個の-ハロゲン、-(C1~C6)アルキル、-CF3、-OCF3、またはO-(C1~C6)アルキルで独立して置換されており;
R2は、-H、-CH2-OR、CH3、CH2-フェニルであり;
ここで、Rの各存在は、-(C1~C6)アルキル、(C6~C10)アリール-、-5~10員のヘテロアリール、(C6~C10)-アリール-(C1~C12)脂肪族-、5~10員のヘテロアリール-(C6~C10)アルキル-、または-(C3~C6)シクロアルキルから独立して選択され;
ここで、-Hおよび-(C1~C6)アルキルを除く各Rは、0~5個の-ハロゲン、-(C1~C6)アルキル、-CF3、-OCF3、または-O-(C1~C6)アルキルで独立して置換されており、
ここで、R11の各存在は、-ハロゲン、-CF3、-OCF3、-OMe、-(C6~C10)アリール、-(C1~C6)アルキル、および-5~10員のヘテロアリールから独立して選択され、
R3は、-C≡CR9、-(C1~C6)アルキル-C≡C-R10、-CH2-O-R10、
ここで、R9は、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C6~C10)アリール、-5~10員のヘテロアリール、-(C1~C6)アルキル-(C6~C10)アリール、-(C1~C6)アルキル-5~10員のヘテロアリール、-(C3~C6)シクロアルキル、-(C1~C6)アルキル-(C3~C6)シクロアルキル、および-C(O)-(C6~C10)アリールから選択され;
ここで、各R9は、0~5個のR11で独立して置換されており;
ここで、R11の各存在は、-ハロゲン、-CF3、-OCF3、-OMe、-(C6~C10)アリール、-(C1~C6)アルキル、および-5~10員のヘテロアリールから独立して選択され、
ここで、R10は、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C6~C10)アリール、-5~10員のヘテロアリール、-(C3~C6)シクロアルキル、-CH2-(C3~C6)シクロアルキル、-CH2-(C6~C10)アリール、および-CH2-5~10員のヘテロアリールから選択され、
ここで、各R10は、0~5個のR’で独立して置換されており;
ここで、R7は、-(C1~C6)アルキル、-(C3~C6)シクロアルキル、-5~10員のヘテロアリール、-(C6~C10)アリール、-(C6~C10)アリール-(C1~C6)アルキル、および-5~10員のヘテロアリール-(C1~C6)アルキル、および-5~10員のヘテロアリールから選択され;ここで、各R7は、0~5個のR’で独立して置換されており;
R4およびR5の各存在は、独立して、-H、-(C1~C6)アルキル、または-(C1~C6)アルキル-(C6~C10)アリールであり;前述の(C6~C10)アリールは、0~5個の-ハロゲンで独立して置換されており;
各R6は、独立して、-Hまたは-(C1~C6)アルキルである、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
各R1は、-Cl、-OMe、-C≡C-R9、-CHF2、-CF3、および-OCF3から独立して選択され;
ここで、R9は、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C3~C6)シクロアルキル、-(C1~C6)アルキル-(C3~C6)シクロアルキル、-(C1~C6)アルキル-(C6~C10)アリール、-(C6~C10)アリール、-5~10員のヘテロアリール、または-(C1~C6)アルキル-5~10員のヘテロアリールであり;
ここで、-Hおよび-(C1~C6)アルキルを除く各R9は、0~5個の-ハロゲン、-(C1~C6)アルキル、-CF3、-OCF3、またはO-(C1~C6)アルキルで独立して置換されており;
R2は、-H、CH2OR8、CH3、CH2-フェニルであり、ここで、R8の各存在は、独立して、
-H、-(C1~C6)アルキル、-(C6~C10)-アリール、5~10員のヘテロアリール-、5~10員のヘテロアリール-(C1~C6)アルキル-、-(C3~C6)シクロアルキル、-(C1~C6)アルキル-(C6~C10)アリール、または-(C1~C6)アルキル-(C3~C6)シクロアルキルであり;
ここで、-Hおよび-(C1~C6)アルキルを除く各R8は、0~5個の-ハロゲン、-(C1~C6)アルキル、-CF3、-OCF3、または-O-(C1~C6)アルキルで独立して置換されており;
R3は、-C≡CR9、-(C1~C6)アルキル-C≡C-R10、
ここで、R9は、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C6~C10)アリール、-5~10員のヘテロアリール、-(C1~C6)アルキル-(C6~C10)アリール、-(C1~C6)アルキル-5~10員のヘテロアリール、-(C3~C6)シクロアルキル、-(C1~C6)アルキル-(C3~C6)シクロアルキル、および-C(O)-(C6~C10)アリールから選択され;
ここで、各R9は、0~5個のR11で独立して置換されており;
ここで、R10は、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C6~C10)アリール、-5~10員のヘテロアリール、-(C3~C6)シクロアルキル、-CH2-(C3~C6)シクロアルキル、-CH2-(C6~C10)アリール、および-CH2-5~10員のヘテロアリールから選択され、
ここで、各R10は、0~5個のR’で独立して置換されており;
ここで、R11の各存在は、-ハロゲン、-CF3、-OCF3、-OMe、-(C6~C10)アリール、-(C1~C6)アルキル、および-5~10員のヘテロアリールから独立して選択され、
ここで、R7は、-(C1~C6)アルキル、-(C3~C6)シクロアルキル、-5~10員のヘテロアリール、-(C6~C10)アリール、-(C6~C10)アリール-(C1~C6)アルキル、および-5~10員のヘテロアリール-(C1~C6)アルキル、および-5~10員のヘテロアリールから選択され;
ここで、各R7は、0~5個のR’で独立して置換されており;
ここで、R3は、0~5個のR’で置換されており;
R4およびR5の各存在は、独立して、-Hまたは-(C1~C6)アルキルであり;
各R6は、独立して、-Hまたは-(C1~C6)アルキルである、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式I:
の化合物であって、式中、
Uと、αおよびβによって表される2個の炭素原子とが一緒になって、0~2個の窒素原子を有する5員または6員の芳香環を形成し;
Aは、C、CR 6 、またはNであり;
BおよびFは、C、CR 6 、およびNから各々独立して選択され、ここで、BとFとの両方がNであることはできず;
Dは、N、NR 7 、O、CR 6 、またはC(R 6 ) 2 であり;
Eは、N、NR 7 、CR 6 、またはC(R 6 ) 2 であり;
Wは、N、NR 7 、CR 6 、またはC(R 6 ) 2 であり;
Xは、N、NR 7 、O、CR 6 、またはC(R 6 ) 2 であり;
YおよびZは、C、CR 6 、およびNから各々独立して選択され、ここで、YとZとの両方がNであることはできず;
VはCまたはCR 6 であり、
あるいは、ZがCまたはCR 6 である場合、Vは、C、CR 6 、またはNであり;
ここで、X、Y、Z、V、およびWによって形成される環が
である場合、R 2 は、-OR 8 、
-SR 8 、-(CH 2 ) n OR 8 、-(CH 2 ) n O(CH 2 ) n R 8 、-(CH 2 ) p R 8 、および-(CH 2 ) n N(R’’)R 10 であり;ここで、R 2 は、0~5個のR’で独立して置換されており;
mおよびnは、独立して、0~4から選択される整数であり;
pは、2~4から選択される整数であり;
結合「
」の各存在は、単結合または二重結合のいずれかであり;
R 1 、R 2 、R 4 、およびR 5 の各存在は、
ハロゲン、-R、-OR、-NO 2 、-NCS、-CN、-CF 3 、-OCF 3 、-SiR 3 、-N(R) 2 、-SR、-SOR、
-SO 2 R、-SO 2 N(R) 2 、-SO 3 R、-(CR 2 ) 1~3 R、-(CR 2 ) 1~3 -OR、-(CR 2 ) 0~3 -C(O)NR(CR 2 ) 0~3 R、
-(CR 2 ) 0~3 -C(O)NR(CR 2 ) 0~3 OR、-C(O)R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH 2 C(O)R、-C(S)R、
-C(S)OR、-C(O)OR、-C(O)C(O)OR、-C(O)C(O)N(R) 2 、-OC(O)R、-C(O)N(R) 2 、
-OC(O)N(R) 2 、-C(S)N(R) 2 、-(CR 2 ) 0~3 NHC(O)R、-N(R)N(R)COR、-N(R)N(R)C(O)OR、
-N(R)N(R)CON(R) 2 、-N(R)SO 2 R、-N(R)SO 2 N(R) 2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、
-N(R)C(S)R、-N(R)C(O)N(R) 2 、-N(R)C(S)N(R) 2 、-N(COR)COR、-N(OR)R、-C(=NH)N(R) 2 、-C(O)N(OR)R、-C(=NOR)R、-OP(O)(OR) 2 、-P(O)(R) 2 、-P(O)(OR) 2 、および-P(O)(H)(OR)から各々独立して選択され;
R 3 は、存在しないか、
ハロゲン、-R、-OR、-NO 2 、-NCS、-CN、-CF 3 、-OCF 3 、-SiR 3 、-N(R) 2 、-SR、-SOR、
-SO 2 R、-SO 2 N(R) 2 、-SO 3 R、-(CR 2 ) 1~3 R、-(CR 2 ) 1~3 -OR、-(CR 2 ) 0~3 -C(O)NR(CR 2 ) 0~3 R、
-(CR 2 ) 0~3 -C(O)NR(CR 2 ) 0~3 OR、-C(O)R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH 2 C(O)R、-C(S)R、
-C(S)OR、-C(O)OR、-C(O)C(O)OR、-C(O)C(O)N(R) 2 、-OC(O)R、-C(O)N(R) 2 、
-OC(O)N(R) 2 、-C(S)N(R) 2 、-(CR 2 ) 0~3 NHC(O)R、-N(R)N(R)COR、-N(R)N(R)C(O)OR、
-N(R)N(R)CON(R) 2 、-N(R)SO 2 R、-N(R)SO 2 N(R) 2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、
-N(R)C(S)R、-N(R)C(O)N(R) 2 、-N(R)C(S)N(R) 2 、-N(COR)COR、-N(OR)R、-C(=NH)N(R) 2 、-C(O)N(OR)R、-C(=NOR)R、-OP(O)(OR) 2 、-P(O)(R) 2 、-P(O)(OR) 2 、および-P(O)(H)(OR)から選択され;
各R 6 は、独立して、-Hまたは-(C1~C6)アルキルであり;
各R 7 は、独立して、-Hまたは-(C1~C6)アルキルであり;
各R 8 は、独立して、-(C1~C6)アルキル、-(C3~C10)-シクロアルキル、(C6~C10)-アリール、または5~10員のヘテロアリールであり、ここで、R 8 の各存在は、0~5個のR’で独立して置換されており;
各R 10 は、独立して、-(C3~C10)-シクロアルキル、3~10員のヘテロシクリル-、
(C6~C10)-アリール、または5~10員のヘテロアリールであり、ここで、R 10 の各存在は、0~5個のR’で独立して置換されており;
各Rは、
H-、
(C1~C12)-脂肪族-、
(C3~C10)-シクロアルキル-、
(C3~C10)-シクロアルケニル-、
[(C3~C10)-シクロアルキル]-(C1~C12)-脂肪族-、
[(C3~C10)-シクロアルケニル]-(C1~C12)-脂肪族-、
[(C3~C10)-シクロアルキル]-O-(C1~C12)-脂肪族-、
[(C3~C10)-シクロアルケニル]-O-(C1~C12)-脂肪族-、
(C6~C10)-アリール-、
(C6~C10)-アリール-(C1~C12)脂肪族-、
(C6~C10)-アリール-O-(C1~C12)脂肪族-、
(C6~C10)-アリール-N(R’’)-(C1~C12)脂肪族-、
3~10員のヘテロシクリル-、
(3~10員のヘテロシクリル)-(C1~C12)脂肪族-、
(3~10員のヘテロシクリル)-O-(C1~C12)脂肪族-、
(3~10員のヘテロシクリル)-N(R’’)-(C1~C12)脂肪族-、
5~10員のヘテロアリール-、
(5~10員のヘテロアリール)-(C1~C12)-脂肪族-、
(5~10員のヘテロアリール)-O-(C1~C12)-脂肪族-;および
(5~10員のヘテロアリール)-N(R’’)-(C1~C12)-脂肪族-から独立して選択され;
ここで、前記ヘテロシクリルは、N、NH、O、S、SO、およびSO 2 から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有し、前記ヘテロアリールは、N、NH、O、およびSから独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有し;
ここで、Rの各存在は、0~5個のR’で独立して置換されており;
あるいは、2個のR基が同一の原子に結合している場合、前記2個のR基は、これらが結合している原子と一緒になって、N、NH、O、S、SO、およびSO 2 から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する3~10員の芳香環または非芳香環を形成してよく、ここで、前記環は、0~5個のR’に必要に応じて置換されており、ここで、前記環は、(C6~C10)アリール、5~10員のヘテロアリール、(C3~C10)シクロアルキル、または3~10員のヘテロシクリルと必要に応じて縮合しており;
ここで、R’の各存在は、ハロゲン、-R’’、-OR’’、オキソ、
-CH 2 OR’’、-CH 2 NR’’ 2 、-C(O)N(R’’) 2 、-C(O)OR’’、-NO 2 、-NCS、-CN、-CF 3 、-OCF 3 、および-N(R’’) 2 から独立して選択され;
ここで、R’’の各存在は、H、-(C1~C6)-アルキル、-(C1~C6)-脂肪族、(C3~C6)-シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリール-、(C6~C10)-アリール-、(5~10員のヘテロアリール)-(C1~C6)-アルキル-、(C6~C10)-アリール-(C1~C6)-アルキル-、(5~10員のヘテロアリール)-O-(C1~C6)-アルキル-、および(C6~C10)-アリール-O-(C1~C6)-アルキル-から独立して選択され、ここで、R’’の各存在は、ハロゲン、-R o 、-OR o 、オキソ、-CH 2 OR o 、-CH 2 N(R o ) 2 、-C(O)N(R o ) 2 、-C(O)OR o 、-NO 2 、-NCS、-CN、-CF 3 、-OCF 3 、および-N(R o ) 2 から選択される0~3個の置換基で独立して置換されており、ここで、R o の各存在は、-(C1~C6)-脂肪族、(C3~C6)-シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリール-、および(C6~C10)-アリール-から独立して選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせ。
(項目2)
式II:
の化合物であって、式中、
mは0~3であり;
各R 1 は、-Cl、-F、-OMe、および-C≡CHから独立して選択され;
R 2 は、ハロゲン、-(CR 2 ) 1~3 -OR、または-(CR 2 ) 1~3 -O(CR 2 ) 1~3 -Rであり、ここで、Rの各存在は、-H、-(C1~C6)アルキル、(C6~C10)-アリール-、または5~10員のヘテロアリール-および(C6~C10)-アリール-(C1~C12)脂肪族-から独立して選択され、ここで、Rの各存在は、0~5個のR’で独立して置換されており;
R 3 は、-CN、-C≡CH、-C≡C-(C1~C6)アルキル、-C≡C-フェニル、-COOMe、-COOEt、-(C1~C6)アルキル、
から選択され、ここで、R 3 は、0~5個のR’で置換されており;
R 4 およびR 5 の各存在は、独立して、-Hまたは-(C1~C6)アルキルであり;
各R 6 は、独立して、-Hまたは-(C1~C6)アルキルであり;
ここで、R’の各存在は、ハロゲン、-R’’、-OR’’、オキソ、
-CH 2 OR’’、-CH 2 NR’’ 2 、-C(O)N(R’’) 2 、-C(O)OR’’、-NO 2 、-NCS、-CN、-CF 3 、-OCF 3 、および-N(R’’) 2 から独立して選択され;
ここで、R’’の各存在は、H、-(C1~C6)-アルキル、-(C1~C6)-脂肪族、(C3~C6)-シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリール-、(C6~C10)-アリール-、(5~10員のヘテロアリール)-(C1~C6)-アルキル-、(C6~C10)-アリール-(C1~C6)-アルキル-、(5~10員のヘテロアリール)-O-(C1~C6)-アルキル-、または(C6~C10)-アリール-O-(C1~C6)-アルキル-から独立して選択され、ここで、R’’の各存在は、ハロゲン、-R o 、-OR o 、オキソ、-CH 2 OR o 、-CH 2 N(R o ) 2 、-C(O)N(R o ) 2 、-C(O)OR o 、-NO 2 、-NCS、-CN、-CF 3 、-OCF 3 、および-N(R o ) 2 から選択される0~5個の置換基で独立して置換されており、ここで、R o の各存在は、-(C1~C6)-脂肪族、(C3~C6)-シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリール-、および(C6~C10)-アリール-から独立して選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせ。
(項目3)
式IV:
の化合物であって、式中、
mは0~3であり;
各R 1 は、-Cl、-F、-OMe、および-C≡CHから独立して選択され;
R 2 は、-(CH 2 ) n OR 8 または-(CH 2 ) n O(CH 2 ) n R 8 であり、ここで、R 8 の各存在は、独立して、
-(C1~C6)アルキル、(C6~C10)-アリール、または5~10員のヘテロアリール-であり、ここで、R 2 は、0~5個のR’で独立して置換されており;
R 3 は、-CN、-C≡CH、-C≡C-(C1~C6)アルキル、-C≡C-フェニル、-COOMe、-COOEt、-(C1~C6)アルキル、
から選択され、ここで、R 3 は、0~5個のR’で置換されており;
R 4 およびR 5 の各存在は、独立して、-Hまたは-(C1~C6)アルキルであり;
各R 6 は、独立して、-Hまたは-(C1~C6)アルキルであり;
ここで、R’の各存在は、ハロゲン、-R’’、-OR’’、オキソ、
-CH 2 OR’’、-CH 2 NR’’ 2 、-C(O)N(R’’) 2 、-C(O)OR’’、-NO 2 、-NCS、-CN、-CF 3 、-OCF 3 、および
-N(R’’) 2 から独立して選択され;
ここで、R’’の各存在は、H、-(C1~C6)-アルキル、-(C1~C6)-脂肪族、(C3~C6)-シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリール-、(C6~C10)-アリール-、(5~10員のヘテロアリール)-(C1~C6)-アルキル-、(C6~C10)-アリール-(C1~C6)-アルキル-、(5~10員のヘテロアリール)-O-(C1~C6)-アルキル-、および(C6~C10)-アリール-O-(C1~C6)-アルキル-から独立して選択され、ここで、R’’の各存在は、ハロゲン、-R o 、-OR o 、オキソ、-CH 2 OR o 、
-CH 2 N(R o ) 2 、-C(O)N(R o ) 2 、-C(O)OR o 、-NO 2 、-NCS、-CN、-CF 3 、-OCF 3 、および-N(R o ) 2 から独立して選択される0~5個のR t で独立して置換されており、ここで、R o の各存在は、
-(C1~C6)-脂肪族、(C3~C6)-シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリール-、および(C6~C10)-アリール-から独立して選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせ。
(項目4)
以下:
から選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせ。
(項目5)
治療有効量の項目1~4のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせ;および許容され得るキャリア、佐剤、またはビヒクルを含む薬学的組成物。
(項目6)
前記組成物が第2の治療剤をさらに含む、項目5に記載の薬学的組成物。
(項目7)
前記第2の治療剤が、抗精神病剤、メマンチン、およびアセチルコリンエステラーゼインヒビター(AChE-I)から選択される、項目6に記載の薬学的組成物。
(項目8)
前記第2の治療剤が、アリピプラゾール、オランザピン、およびジプラシドン、ならびにその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、および多形から選択される抗精神病剤である、項目6に記載の薬学的組成物。
(項目9)
前記第2の治療剤が、メマンチン、その薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、または多形である、項目6に記載の薬学的組成物。
(項目10)
前記第2の治療剤が、ドネペジル、ガランタミン、およびリバスチグミン、ならびにその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、および多形から選択されるAChE-Iである、項目6に記載の薬学的組成物。
(項目11)
中枢神経系(CNS)障害に関連する認知障害の処置を必要とする被験体を処置する方法であって、項目1~4のいずれか1項に記載の化合物または項目5~10のいずれか1項に記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
(項目12)
前記CNS障害が加齢性認知障害である、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記加齢性認知障害が軽度認知障害(MCI)である、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記軽度認知障害が健忘性軽度認知障害(AMCI)である、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記CNS障害が認知症である、項目11に記載の方法。
(項目16)
前記認知症がアルツハイマー病である、項目15に記載の方法。
(項目17)
前記CNS障害が統合失調症または双極性障害である、項目11に記載の方法。
(項目18)
前記CNS障害が筋萎縮性側索硬化症(ALS)である、項目11に記載の方法。
(項目19)
前記CNS障害が外傷後ストレス障害(PTSD)である、項目11に記載の方法。
(項目20)
前記CNS障害が癌治療に関連する、項目11に記載の方法。
(項目21)
前記CNS障害が精神遅滞である、項目11に記載の方法。
(項目22)
前記CNS障害がパーキンソン病(PD)である、項目11に記載の方法。
(項目23)
前記CNS障害が自閉症である、項目11に記載の方法。
(項目24)
前記CNS障害が強迫行為である、項目11に記載の方法。
(項目25)
前記CNS障害が物質嗜癖である、項目11に記載の方法。
(項目26)
脳癌の処置を必要とする被験体を処置する方法であって、項目1~4のいずれか1項に記載の化合物または項目5~10のいずれか1項に記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
(項目27)
脳癌に関連する認知障害の処置を必要とする被験体を処置する方法であって、項目1~4のいずれか1項に記載の化合物または項目5~10のいずれか1項に記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
(項目28)
前記化合物が、
またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせから選択される、項目26または27に記載の方法。
(項目29)
前記脳癌が髄芽腫である、項目26または27に記載の方法。
(項目30)
前記脳癌が髄芽腫である、項目28に記載の方法。
(項目31)
式V:
の化合物であって、式中、
Uと、αおよびβによって表される2個の炭素原子とが一緒になって、0~2個の窒素原子を有する5員または6員の芳香環を形成し;
Aは、C、CR 6 、またはNであり;
BおよびFは、C、CR 6 、およびNから各々独立して選択され、ここで、BとFとの両方がNであることはできず;
Dは、N、NR 7 、O、CR 6 、またはC(R 6 ) 2 であり;
Eは、N、NR 7 、CR 6 、またはC(R 6 ) 2 であり;
Wは、N、NR 7 、CR 6 、またはC(R 6 ) 2 であり;
Xは、N、NR 7 、O、CR 6 、またはC(R 6 ) 2 であり;
YおよびZは、C、CR 6 、およびNから各々独立して選択され、ここで、YとZとの両方がNであることはできず;
VはCまたはCR 6 であり、
あるいは、ZがCまたはCR 6 である場合、Vは、C、CR 6 、またはNであり;
ここで、X、Y、Z、V、およびWによって形成される環が
である場合、R 2 は、-OR 8 、
-SR 8 、-(CH 2 ) n OR 8 、-(CH 2 ) n O(CH 2 ) n R 8 、-(CH 2 ) p R 8 、および-(CH 2 ) n N(R’’)R 10 であり;ここで、R 2 は、0~5個のR’で独立して置換されており;
mおよびnは、独立して、0~4から選択される整数であり;
pは、2~4から選択される整数であり;
結合「
」の各存在は、単結合または二重結合のいずれかであり;
R 1 、R 2 、R 4 、およびR 5 の各存在は、
ハロゲン、-R、-OR、-NO 2 、-NCS、-CN、-CF 3 、-OCF 3 、-SiR 3 、-N(R) 2 、-SR、-SOR、
-SO 2 R、-SO 2 N(R) 2 、-SO 3 R、-(CR 2 ) 1~3 R、-(CR 2 ) 1~3 -OR、-(CR 2 ) 1~3 -O(CR 2 ) 1~3 -R、-(CR 2 ) 0~3 -C(O)NR(CR 2 ) 0~3 R、-(CR 2 ) 0~3 -C(O)NR(CR 2 ) 0~3 OR、-C(O)R、-C(O)C(O)R、
-C(O)CH 2 C(O)R、-C(S)R、-C(S)OR、-C(O)OR、-C(O)C(O)OR、-C(O)C(O)N(R) 2 、
-OC(O)R、-C(O)N(R) 2 、-OC(O)N(R) 2 、-C(S)N(R) 2 、
-(CR 2 ) 0~3 NHC(O)R、-N(R)N(R)COR、-N(R)N(R)C(O)OR、
-N(R)N(R)CON(R) 2 、-N(R)SO 2 R、-N(R)SO 2 N(R) 2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、
-N(R)C(S)R、-N(R)C(O)N(R) 2 、-N(R)C(S)N(R) 2 、-N(COR)COR、-N(OR)R、-C(=NH)N(R) 2 、-C(O)N(OR)R、-C(=NOR)R、-OP(O)(OR) 2 、-P(O)(R) 2 、-P(O)(OR) 2 、-P(O)(H)(OR)、C≡C-R 8 、CH 2 CF 3 、およびCHF 3 から各々独立して選択され;
R 8 の各存在は、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C3~C6)シクロアルキル、-(C1~C6)アルキル-(C3~C6)シクロアルキル、-(C1~C6)アルキル-(C6~C10)アリール、-(C6~C10)アリール、-5~10員のヘテロアリール、または-(C1~C6)アルキル-5~10員のヘテロアリールであり;
ここで、-Hおよび-(C1~C6)アルキルを除く各R 8 は、0~5個の-ハロゲン、-(C1~C6)アルキル、-CF 3 、-OCF 3 、またはO-(C1~C6)アルキルで独立して置換されており;
R 3 は、存在しないか、
ハロゲン、-R、-OR、-NO 2 、-NCS、-CN、-CF 3 、-OCF 3 、-SiR 3 、-N(R) 2 、-SR、-SOR、
-SO 2 R、-SO 2 N(R) 2 、-SO 3 R、-(CR 2 ) 1~3 R、-(CR 2 ) 1~3 -OR、-(CR 2 ) 0~3 -C(O)NR(CR 2 ) 0~3 R、
-(CR 2 ) 0~3 -C(O)NR(CR 2 ) 0~3 OR、-C(O)R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH 2 C(O)R、-C(S)R、
-C(S)OR、-C(O)OR、-C(O)C(O)OR、-C(O)C(O)N(R) 2 、-OC(O)R、-C(O)N(R) 2 、
-OC(O)N(R) 2 、-C(S)N(R) 2 、-(CR 2 ) 0~3 NHC(O)R、-N(R)N(R)COR、-N(R)N(R)C(O)OR、
-N(R)N(R)CON(R) 2 、-N(R)SO 2 R、-N(R)SO 2 N(R) 2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、
-N(R)C(S)R、-N(R)C(O)N(R) 2 、-N(R)C(S)N(R) 2 、-N(COR)COR、-N(OR)R、-C(=NH)N(R) 2 、-C(O)N(OR)R、-C(=NOR)R、-OP(O)(OR) 2 、-P(O)(R) 2 、-P(O)(OR) 2 、-P(O)(H)(OR)、C≡C-R 9 、COOMe、COOEt、-(C1~C6)アルキル-C≡C-R 10 、CH 2 -OR 10 、およびCH 2 -O-CH 2 -R 10 から選択され;
ここで、R 9 の各々は、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C6~C10)アリール、-5~10員のヘテロアリール、-(C1~C6)アルキル-(C6~C10)アリール、-(C1~C6)アルキル-5~10員のヘテロアリール、-(C3~C6)シクロアルキル、-(C1~C6)アルキル-(C3~C6)シクロアルキル、-C(O)-(C6~C10)アリール、
から選択され、
ここで、各R 9 は、0~5個のR 11 で独立して置換されており;
ここで、R 11 の各存在は、-ハロゲン、-CF 3 、-OCF 3 、-OMe、-(C6~C10)アリール、-(C1~C6)アルキル、および-5~10員のヘテロアリールから独立して選択され、
ここで、R 10 は、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C6~C10)アリール、-5~10員のヘテロアリール、-(C3~C6)シクロアルキル、-CH 2 -(C3~C6)シクロアルキル、-CH 2 -(C6~C10)アリール、および-CH 2 -5~10員のヘテロアリールから選択され、
ここで、各R 10 は、0~5個のR’で独立して置換されており;
ここで、R 7 は、-(C1~C6)アルキル、-(C3~C6)シクロアルキル、-5~10員のヘテロアリール、-(C6~C10)アリール、-(C6~C10)アリール-(C1~C6)アルキル、および-5~10員のヘテロアリール-(C1~C6)アルキル、および-5~10員のヘテロアリールから選択され、
ここで、各R 7 は、0~5個のR’で独立して置換されており;
各R 6 は、独立して、-Hまたは-(C1~C6)アルキルであり;
各R 7 は、独立して、-Hまたは-(C1~C6)アルキルであり;
各R 8 は、独立して、-(C1~C6)アルキル、-(C3~C10)-シクロアルキル、(C6~C10)-アリール、または5~10員のヘテロアリールであり、ここで、R 8 の各存在は、0~5個のR’で独立して置換されており;
各R 10 は、独立して、-(C3~C10)-シクロアルキル、3~10員のヘテロシクリル-、
(C6~C10)-アリール、または5~10員のヘテロアリールであり、ここで、R 10 の各存在は、0~5個のR’で独立して置換されており;
各Rは、
H-、
(C1~C12)-脂肪族-、
(C3~C10)-シクロアルキル-、
(C3~C10)-シクロアルケニル-、
[(C3~C10)-シクロアルキル]-(C1~C12)-脂肪族-、
[(C3~C10)-シクロアルケニル]-(C1~C12)-脂肪族-、
[(C3~C10)-シクロアルキル]-O-(C1~C12)-脂肪族-、
[(C3~C10)-シクロアルケニル]-O-(C1~C12)-脂肪族-、
(C6~C10)-アリール-、
(C6~C10)-アリール-(C1~C12)脂肪族-、
(C6~C10)-アリール-O-(C1~C12)脂肪族-、
(C6~C10)-アリール-N(R’’)-(C1~C12)脂肪族-、
3~10員のヘテロシクリル-、
(3~10員のヘテロシクリル)-(C1~C12)脂肪族-、
(3~10員のヘテロシクリル)-O-(C1~C12)脂肪族-、
(3~10員のヘテロシクリル)-N(R’’)-(C1~C12)脂肪族-、
5~10員のヘテロアリール-、
(5~10員のヘテロアリール)-(C1~C12)-脂肪族-、
(5~10員のヘテロアリール)-O-(C1~C12)-脂肪族-;および
(5~10員のヘテロアリール)-N(R’’)-(C1~C12)-脂肪族-から独立して選択され;
ここで、前記ヘテロシクリルは、N、NH、O、S、SO、およびSO 2 から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有し、前記ヘテロアリールは、N、NH、O、およびSから独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有し;
ここで、Rの各存在は、0~5個のR’で独立して置換されており;
あるいは、2個のR基が同一の原子に結合している場合、前記2個のR基は、これらが結合している原子と一緒になって、N、NH、O、S、SO、およびSO 2 から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する3~10員の芳香環または非芳香環を形成してよく、ここで、前記環は、0~5個のR’に必要に応じて置換されており、ここで、前記環は、(C6~C10)アリール、5~10員のヘテロアリール、(C3~C10)シクロアルキル、または3~10員のヘテロシクリルと必要に応じて縮合しており;
ここで、R’の各存在は、ハロゲン、-R’’、-OR’’、オキソ、
-CH 2 OR’’、-CH 2 NR’’ 2 、-C(O)N(R’’) 2 、-C(O)OR’’、-NO 2 、-NCS、-CN、-CF 3 、-OCF 3 、および-N(R’’) 2 から独立して選択され;
ここで、R’’の各存在は、H、-(C1~C6)-アルキル、-(C1~C6)-脂肪族、(C3~C6)-シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリール-、(C6~C10)-アリール-、(5~10員のヘテロアリール)-(C1~C6)-アルキル-、(C6~C10)-アリール-(C1~C6)-アルキル-、(5~10員のヘテロアリール)-O-(C1~C6)-アルキル-、および(C6~C10)-アリール-O-(C1~C6)-アルキル-から独立して選択され、ここで、R’’の各存在は、ハロゲン、-R o 、-OR o 、オキソ、-CH 2 OR o 、-CH 2 N(R o ) 2 、-C(O)N(R o ) 2 、-C(O)OR o 、-NO 2 、-NCS、-CN、-CF 3 、-OCF 3 、および-N(R o ) 2 から選択される0~3個の置換基で独立して置換されており、ここで、R o の各存在は、-(C1~C6)-脂肪族、(C3~C6)-シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリール-、および(C6~C10)-アリール-から独立して選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせ。
(項目32)
式VI:
の化合物であって、式中、
mは0~3であり;
各R 1 は、-ハロゲン、-OMe、-C≡C-R 8 、-CN、-CHF 2 、-CH 2 CF 3 、-CF 3 、-OCF 3 、-(C1~C6)アルキル、-(C6~C10)アリール、-(C1~C6)アルキル-(C6~C10)アリール、-5~10員のヘテロアリール、-(C1~C6)アルキル-5~10員のヘテロアリール、および-(C3~C6)シクロアルキルから独立して選択され;
ここで、R 8 は、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C3~C6)シクロアルキル、-(C1~C6)アルキル-(C3~C6)シクロアルキル、-(C1~C6)アルキル-(C6~C10)アリール、-(C6~C10)アリール、-5~10員のヘテロアリール、または-(C1~C6)アルキル-5~10員のヘテロアリールであり;
ここで、-Hおよび-(C1~C6)アルキルを除く各R 8 は、0~5個の-ハロゲン、-(C1~C6)アルキル、-CF 3 、-OCF 3 、またはO-(C1~C6)アルキルで独立して置換されており;
R 2 は、-ハロゲン、-(CR 2 ) 1~3 -OR、-(CR 2 ) 1~3 -O(CR 2 ) 1~3 -R、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C6~C10)アリール、(C6~C10)アリール-(C1~C6)アルキル-、-5~10員のヘテロアリール、5~10員のヘテロアリール-(C1~C6)アルキル-、または-OR 9 であり;
ここで、Rの各存在は、-H、-(C1~C6)アルキル、(C6~C10)アリール-、-5~10員のヘテロアリール、(C6~C10)-アリール-(C1~C12)脂肪族-、5~10員のヘテロアリール-(C6~C10)アルキル-、または-(C3~C6)シクロアルキルから独立して選択され;
ここで、-Hおよび-(C1~C6)アルキルを除く各Rは、0~5個の-ハロゲン、-(C1~C6)アルキル、-CF 3 、-OCF 3 、または-O-(C1~C6)アルキルで独立して置換されており、
ここで、R 9 は、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C6~C10)アリール、-5~10員のヘテロアリール、-(C1~C6)アルキル-(C6~C10)アリール、-(C1~C6)アルキル-5~10員のヘテロアリール、-(C3~C6)シクロアルキル、および-(C1~C6)アルキル-(C3~C6)シクロアルキルから選択され;
ここで、各R 9 は、0~5個のR 11 で独立して置換されており;
ここで、R 11 の各存在は、-ハロゲン、-CF 3 、-OCF 3 、-OMe、-(C6~C10)アリール、-(C1~C6)アルキル、および-5~10員のヘテロアリールから独立して選択され、
R 3 は、-ハロゲン、-CN、-C≡CR 9 、COOMe、-COOEt、-(C1~C6)アルキル-C≡C-R 10 、-CH 2 -O-R 10 、-CH 2 -O-CH 2 -R 10 、
から選択され、
ここで、R 9 は、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C6~C10)アリール、-5~10員のヘテロアリール、-(C1~C6)アルキル-(C6~C10)アリール、-(C1~C6)アルキル-5~10員のヘテロアリール、-(C3~C6)シクロアルキル、-(C1~C6)アルキル-(C3~C6)シクロアルキル、および-C(O)-(C6~C10)アリールから選択され;
ここで、各R 9 は、0~5個のR 11 で独立して置換されており;
ここで、R 11 の各存在は、-ハロゲン、-CF 3 、-OCF 3 、-OMe、-(C6~C10)アリール、-(C1~C6)アルキル、および-5~10員のヘテロアリールから独立して選択され、
ここで、R 10 は、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C6~C10)アリール、-5~10員のヘテロアリール、-(C3~C6)シクロアルキル、-CH 2 -(C3~C6)シクロアルキル、-CH 2 -(C6~C10)アリール、および-CH 2 -5~10員のヘテロアリールから選択され、
ここで、各R 10 は、0~5個のR’で独立して置換されており;
ここで、R 7 は、-(C1~C6)アルキル、-(C3~C6)シクロアルキル、-5~10員のヘテロアリール、-(C6~C10)アリール、-(C6~C10)アリール-(C1~C6)アルキル、および-5~10員のヘテロアリール-(C1~C6)アルキル、および-5~10員のヘテロアリールから選択され;ここで、各R 7 は、0~5個のR’で独立して置換されており;
ここで、R 3 は、0~5個のR’で置換されており;
R 4 およびR 5 の各存在は、独立して、-H、-(C1~C6)アルキル、または-(C1~C6)アルキル-(C6~C10)アリールであり;前記(C6~C10)アリールは、0~5個の-ハロゲンで独立して置換されており;
各R 6 は、独立して、-Hまたは-(C1~C6)アルキルであり;
ここで、R’の各存在は、ハロゲン、-R’’、-OR’’、オキソ、
-CH 2 OR’’、-CH 2 NR’’ 2 、-C(O)N(R’’) 2 、-C(O)OR’’、-NO 2 、-NCS、-CN、-CF 3 、-OCF 3 、および-N(R’’) 2 から独立して選択され;
ここで、R’’の各存在は、H、-(C1~C6)-アルキル、-(C1~C6)-脂肪族、(C3~C6)-シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリール-、(C6~C10)-アリール-、(5~10員のヘテロアリール)-(C1~C6)-アルキル-、(C6~C10)-アリール-(C1~C6)-アルキル-、(5~10員のヘテロアリール)-O-(C1~C6)-アルキル-、または(C6~C10)-アリール-O-(C1~C6)-アルキル-から独立して選択され、ここで、R’’の各存在は、ハロゲン、-R o 、-OR o 、オキソ、-CH 2 OR o 、-CH 2 N(R o ) 2 、-C(O)N(R o ) 2 、-C(O)OR o 、-NO 2 、-NCS、-CN、-CF 3 、-OCF 3 、および-N(R o ) 2 から選択される0~5個の置換基で独立して置換されており、ここで、R o の各存在は、-(C1~C6)-脂肪族、(C3~C6)-シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリール-、および(C6~C10)-アリールから独立して選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせ。
(項目33)
式VII:
の化合物であって、式中、
mは0~3であり;
各R 1 は、-ハロゲン、-OMe、-C≡C-R 9 、-CN、-CHF 2 、-CH 2 CF 3 、-CF 3 、-OCF 3 、-(C1~C6)アルキル、-(C6~C10)アリール、-(C1~C6)アルキル-(C6~C10)アリール、-5~10員のヘテロアリール、-(C1~C6)アルキル-5~10員のヘテロアリール、および-(C3~C6)シクロアルキルから独立して選択され;
ここで、R 9 は、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C3~C6)シクロアルキル、-(C1~C6)アルキル-(C3~C6)シクロアルキル、-(C1~C6)アルキル-(C6~C10)アリール、-(C6~C10)アリール、-5~10員のヘテロアリール、または-(C1~C6)アルキル-5~10員のヘテロアリールであり;
ここで、-Hおよび-(C1~C6)アルキルを除く各R 9 は、0~5個の-ハロゲン、-(C1~C6)アルキル、-CF 3 、-OCF 3 、またはO-(C1~C6)アルキルで独立して置換されており;
R 2 は、-(CH 2 ) n OR 8 、または-(CH 2 ) n O(CH 2 ) n R 8 であり、ここで、R 8 の各存在は、独立して、
-H、-(C1~C6)アルキル、-(C6~C10)-アリール、5~10員のヘテロアリール-、5~10員のヘテロアリール-(C1~C6)アルキル-、-(C3~C6)シクロアルキル、-(C1~C6)アルキル-(C6~C10)アリール、または-(C1~C6)アルキル-(C3~C6)シクロアルキルであり;
ここで、-Hおよび-(C1~C6)アルキルを除く各R 8 は、0~5個の-ハロゲン、-(C1~C6)アルキル、-CF 3 、-OCF 3 、または-O-(C1~C6)アルキルで独立して置換されており;
ここで、nは、0~4の整数であり;
ここで、R 2 は、0~5個のR’で独立して置換されており;
R 3 は、-ハロゲン、-CN、-C≡CR 9 、COOMe、-COOEt、-(C1~C6)アルキル-C≡C-R 10 、-CH 2 -O-R 10 、-CH 2 -O-CH 2 -R 10 、
から選択され、
ここで、R 9 は、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C6~C10)アリール、-5~10員のヘテロアリール、-(C1~C6)アルキル-(C6~C10)アリール、-(C1~C6)アルキル-5~10員のヘテロアリール、-(C3~C6)シクロアルキル、-(C1~C6)アルキル-(C3~C6)シクロアルキル、および-C(O)-(C6~C10)アリールから選択され;
ここで、各R 9 は、0~5個のR 11 で独立して置換されており;
ここで、R 10 は、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C6~C10)アリール、-5~10員のヘテロアリール、-(C3~C6)シクロアルキル、-CH 2 -(C3~C6)シクロアルキル、-CH 2 -(C6~C10)アリール、および-CH 2 -5~10員のヘテロアリールから選択され、
ここで、各R 10 は、0~5個のR’で独立して置換されており;
ここで、R 11 の各存在は、-ハロゲン、-CF 3 、-OCF 3 、-OMe、-(C6~C10)アリール、-(C1~C6)アルキル、および-5~10員のヘテロアリールから独立して選択され、
ここで、R 7 は、-(C1~C6)アルキル、-(C3~C6)シクロアルキル、-5~10員のヘテロアリール、-(C6~C10)アリール、-(C6~C10)アリール-(C1~C6)アルキル、および-5~10員のヘテロアリール-(C1~C6)アルキル、および-5~10員のヘテロアリールから選択され;
ここで、各R 7 は、0~5個のR’で独立して置換されており;
ここで、R 3 は、0~5個のR’で置換されており;
R 4 およびR 5 の各存在は、独立して、-Hまたは-(C1~C6)アルキルであり;
各R 6 は、独立して、-Hまたは-(C1~C6)アルキルであり;
ここで、R’の各存在は、ハロゲン、-R’’、-OR’’、オキソ、
-CH 2 OR’’、-CH 2 NR’’ 2 、-C(O)N(R’’) 2 、-C(O)OR’’、-NO 2 、-NCS、-CN、-CF 3 、-OCF 3 、および
-N(R’’) 2 、-OMeから独立して選択され;
ここで、R’’の各存在は、H、-(C1~C6)-アルキル、-(C1~C6)-脂肪族、(C3~C6)-シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリール-、(C6~C10)-アリール-、(5~10員のヘテロアリール)-(C1~C6)-アルキル-、(C6~C10)-アリール-(C1~C6)-アルキル-、(5~10員のヘテロアリール)-O-(C1~C6)-アルキル-、および(C6~C10)-アリール-O-(C1~C6)-アルキル-から独立して選択され、ここで、R’’の各存在は、ハロゲン、-R o 、-OR o 、オキソ、-CH 2 OR o 、
-CH 2 N(R o ) 2 、-C(O)N(R o ) 2 、-C(O)OR o 、-NO 2 、-NCS、-CN、-CF 3 、-OCF 3 、および-N(R o ) 2 から独立して選択される0~5個のR t で独立して置換されており、ここで、R o の各存在は、
-(C1~C6)-脂肪族、(C3~C6)-シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリール-、および(C6~C10)-アリール-から独立して選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせ。
(項目34)
式VIII:
の化合物であって、式中、
mは0~3であり;
各R 1 は、-ハロゲン、-OMe、-C≡C-R 8 、-CHF 2 、-CF 3 、-OCF 3 から独立して選択され、
ここで、R 8 は、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C3~C6)シクロアルキル、-(C1~C6)アルキル-(C3~C6)シクロアルキル、-(C1~C6)アルキル-(C6~C10)アリール、-(C6~C10)アリール、-5~10員のヘテロアリール、または-(C1~C6)アルキル-5~10員のヘテロアリールであり;
ここで、-Hおよび-(C1~C6)アルキルを除く各R 8 は、0~5個の-ハロゲン、-(C1~C6)アルキル、-CF 3 、-OCF 3 、またはO-(C1~C6)アルキルで独立して置換されており;
R 2 は、-H、-CH 2 -OR、CH 3 、CH 2 -フェニルであり;
ここで、Rの各存在は、-(C1~C6)アルキル、(C6~C10)アリール-、-5~10員のヘテロアリール、(C6~C10)-アリール-(C1~C12)脂肪族-、5~10員のヘテロアリール-(C6~C10)アルキル-、または-(C3~C6)シクロアルキルから独立して選択され;
ここで、-Hおよび-(C1~C6)アルキルを除く各Rは、0~5個の-ハロゲン、-(C1~C6)アルキル、-CF 3 、-OCF 3 、または-O-(C1~C6)アルキルで独立して置換されており、
ここで、R 11 の各存在は、-ハロゲン、-CF 3 、-OCF 3 、-OMe、-(C6~C10)アリール、-(C1~C6)アルキル、および-5~10員のヘテロアリールから独立して選択され、
R 3 は、-C≡CR 9 、-(C1~C6)アルキル-C≡C-R 10 、-CH 2 -O-R 10 、
から選択され、
ここで、R 9 は、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C6~C10)アリール、-5~10員のヘテロアリール、-(C1~C6)アルキル-(C6~C10)アリール、-(C1~C6)アルキル-5~10員のヘテロアリール、-(C3~C6)シクロアルキル、-(C1~C6)アルキル-(C3~C6)シクロアルキル、および-C(O)-(C6~C10)アリールから選択され;
ここで、各R 9 は、0~5個のR 11 で独立して置換されており;
ここで、R 11 の各存在は、-ハロゲン、-CF 3 、-OCF 3 、-OMe、-(C6~C10)アリール、-(C1~C6)アルキル、および-5~10員のヘテロアリールから独立して選択され、
ここで、R 10 は、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C6~C10)アリール、-5~10員のヘテロアリール、-(C3~C6)シクロアルキル、-CH 2 -(C3~C6)シクロアルキル、-CH 2 -(C6~C10)アリール、および-CH 2 -5~10員のヘテロアリールから選択され、
ここで、各R 10 は、0~5個のR’で独立して置換されており;
ここで、R 7 は、-(C1~C6)アルキル、-(C3~C6)シクロアルキル、-5~10員のヘテロアリール、-(C6~C10)アリール、-(C6~C10)アリール-(C1~C6)アルキル、および-5~10員のヘテロアリール-(C1~C6)アルキル、および-5~10員のヘテロアリールから選択され;ここで、各R 7 は、0~5個のR’で独立して置換されており;
R 4 およびR 5 の各存在は、独立して、-H、-(C1~C6)アルキル、または-(C1~C6)アルキル-(C6~C10)アリールであり;前記(C6~C10)アリールは、0~5個の-ハロゲンで独立して置換されており;
各R 6 は、独立して、-Hまたは-(C1~C6)アルキルである、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせ。
(項目35)
式IX:
の化合物であって、式中、
各R 1 は、-Cl、-OMe、-C≡C-R 9 、-CHF 2 、-CF 3 、および-OCF 3 から独立して選択され;
ここで、R 9 は、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C3~C6)シクロアルキル、-(C1~C6)アルキル-(C3~C6)シクロアルキル、-(C1~C6)アルキル-(C6~C10)アリール、-(C6~C10)アリール、-5~10員のヘテロアリール、または-(C1~C6)アルキル-5~10員のヘテロアリールであり;
ここで、-Hおよび-(C1~C6)アルキルを除く各R 9 は、0~5個の-ハロゲン、-(C1~C6)アルキル、-CF 3 、-OCF 3 、またはO-(C1~C6)アルキルで独立して置換されており;
R 2 は、-H、CH 2 OR 8 、CH 3 、CH 2 -フェニルであり、ここで、R 8 の各存在は、独立して、
-H、-(C1~C6)アルキル、-(C6~C10)-アリール、5~10員のヘテロアリール-、5~10員のヘテロアリール-(C1~C6)アルキル-、-(C3~C6)シクロアルキル、-(C1~C6)アルキル-(C6~C10)アリール、または-(C1~C6)アルキル-(C3~C6)シクロアルキルであり;
ここで、-Hおよび-(C1~C6)アルキルを除く各R 8 は、0~5個の-ハロゲン、-(C1~C6)アルキル、-CF 3 、-OCF 3 、または-O-(C1~C6)アルキルで独立して置換されており;
R 3 は、-C≡CR 9 、-(C1~C6)アルキル-C≡C-R 10 、
から選択され、
ここで、R 9 は、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C6~C10)アリール、-5~10員のヘテロアリール、-(C1~C6)アルキル-(C6~C10)アリール、-(C1~C6)アルキル-5~10員のヘテロアリール、-(C3~C6)シクロアルキル、-(C1~C6)アルキル-(C3~C6)シクロアルキル、および-C(O)-(C6~C10)アリールから選択され;
ここで、各R 9 は、0~5個のR 11 で独立して置換されており;
ここで、R 10 は、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C6~C10)アリール、-5~10員のヘテロアリール、-(C3~C6)シクロアルキル、-CH 2 -(C3~C6)シクロアルキル、-CH 2 -(C6~C10)アリール、および-CH 2 -5~10員のヘテロアリールから選択され、
ここで、各R 10 は、0~5個のR’で独立して置換されており;
ここで、R 11 の各存在は、-ハロゲン、-CF 3 、-OCF 3 、-OMe、-(C6~C10)アリール、-(C1~C6)アルキル、および-5~10員のヘテロアリールから独立して選択され、
ここで、R 7 は、-(C1~C6)アルキル、-(C3~C6)シクロアルキル、-5~10員のヘテロアリール、-(C6~C10)アリール、-(C6~C10)アリール-(C1~C6)アルキル、および-5~10員のヘテロアリール-(C1~C6)アルキル、および-5~10員のヘテロアリールから選択され;
ここで、各R 7 は、0~5個のR’で独立して置換されており;
ここで、R 3 は、0~5個のR’で置換されており;
R 4 およびR 5 の各存在は、独立して、-Hまたは-(C1~C6)アルキルであり;
各R 6 は、独立して、-Hまたは-(C1~C6)アルキルである、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせ。
(項目36)
以下:
またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせから選択される、化合物。
(項目37)
治療有効量の項目31~36のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせ;および許容され得るキャリア、佐剤、またはビヒクルを含む薬学的組成物。
(項目38)
前記組成物が第2の治療剤をさらに含む、項目37に記載の薬学的組成物。
(項目39)
前記第2の治療剤が、抗精神病剤、メマンチン、およびアセチルコリンエステラーゼインヒビター(AChE-I)から選択される、項目38に記載の薬学的組成物。
(項目40)
前記第2の治療剤が、アリピプラゾール、オランザピン、およびジプラシドン、ならびにその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、および多形から選択される抗精神病剤である、項目38に記載の薬学的組成物。
(項目41)
前記第2の治療剤が、メマンチン、その薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、または多形である、項目38に記載の薬学的組成物。
(項目42)
前記第2の治療剤が、ドネペジル、ガランタミン、およびリバスチグミン、ならびにその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、および多形から選択されるAChE-Iである、項目38に記載の薬学的組成物。
(項目43)
中枢神経系(CNS)障害に関連する認知障害の処置を必要とする被験体を処置する方法であって、項目31~36のいずれか1項に記載の化合物または項目37~42のいずれか1項に記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
(項目44)
前記CNS障害が加齢性認知障害である、項目43に記載の方法。
(項目45)
前記加齢性認知障害が軽度認知障害(MCI)である、項目44に記載の方法。
(項目46)
前記軽度認知障害が健忘性軽度認知障害(AMCI)である、項目45に記載の方法。
(項目47)
前記CNS障害が認知症である、項目43に記載の方法。
(項目48)
前記認知症がアルツハイマー病である、項目47に記載の方法。
(項目49)
前記CNS障害が統合失調症または双極性障害である、項目43に記載の方法。
(項目50)
前記CNS障害が筋萎縮性側索硬化症(ALS)である、項目43に記載の方法。
(項目51)
前記CNS障害が外傷後ストレス障害(PTSD)である、項目43に記載の方法。
(項目52)
前記CNS障害が癌治療に関連する、項目43に記載の方法。
(項目53)
前記CNS障害が精神遅滞である、項目43に記載の方法。
(項目54)
前記CNS障害がパーキンソン病(PD)である、項目43に記載の方法。
(項目55)
前記CNS障害が自閉症である、項目43に記載の方法。
(項目56)
前記CNS障害が強迫行為である、項目43に記載の方法。
(項目57)
前記CNS障害が物質嗜癖である、項目43に記載の方法。
(項目58)
脳癌の処置を必要とする被験体を処置する方法であって、項目31~36のいずれか1項に記載の化合物または項目37~42のいずれか1項に記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
(項目59)
脳癌に関連する認知障害の処置を必要とする被験体を処置する方法であって、項目31~36のいずれか1項に記載の化合物または項目34~39のいずれか1項に記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
(項目60)
前記化合物が、
またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせから選択される、項目58または59に記載の方法。
(項目61)
前記脳癌が髄芽腫である、項目58または59に記載の方法。
(項目62)
前記脳癌が髄芽腫である、項目60に記載の方法。
図面の詳細な説明
定義
本明細書中に別段の定義がない限り、本出願で使用した科学用語および技術用語は、当業者に一般に理解されている意味を有するものとする。一般に、本明細書中に記載の化学、細胞および組織培養、分子生物学、細胞および癌生物学、神経生物学、神経化学、ウイルス学、免疫学、微生物学、薬理学、遺伝学、ならびにタンパク質および核酸化学に関連して使用した命名法およびその技術は、当該分野で周知であり、且つ一般に使用されているものである。
-両方の環が、芳香族であり;且つ
-一方または両方の環が、前述のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含み得る。
ベンゾジアゼピン誘導体
Uと、αおよびβによって表される2個の炭素原子とが一緒になって、0~2個の窒素原子を有する5員または6員の芳香環を形成し;
Aは、C、CR6、またはNであり;
BおよびFは、C、CR6、およびNから各々独立して選択され、ここで、BとFとの両方がNであることはできず;
Dは、N、NR7、O、CR6、またはC(R6)2であり;
Eは、N、NR7、CR6、またはC(R6)2であり;
Wは、N、NR7、CR6、またはC(R6)2であり;
Xは、N、NR7、O、CR6、またはC(R6)2であり;
YおよびZは、C、CR6、およびNから各々独立して選択され、ここで、YとZとの両方がNであることはできず;
VはCまたはCR6であり、
あるいは、ZがCまたはCR6である場合、Vは、C、CR6、またはNであり;
ここで、X、Y、Z、V、およびWによって形成される環が
-SR8、-(CH2)nOR8、-(CH2)nO(CH2)nR8、-(CH2)pR8、および-(CH2)nN(R’’)R10であり;ここで、R2は、0~5個のR’で独立して置換されており;
mおよびnは、独立して、0~4から選択される整数であり;
pは、2~4から選択される整数であり;
結合「
R1、R2、R4、およびR5の各存在は、
ハロゲン、-R、-OR、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、-SiR3、-N(R)2、-SR、-SOR、
-SO2R、-SO2N(R)2、-SO3R、-(CR2)1~3R、-(CR2)1~3-OR、-(CR2)0~3-C(O)NR(CR2)0~3R、
-(CR2)0~3-C(O)NR(CR2)0~3OR、-C(O)R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)R、
-C(S)OR、-C(O)OR、-C(O)C(O)OR、-C(O)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)N(R)2、
-OC(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-(CR2)0~3NHC(O)R、-N(R)N(R)COR、-N(R)N(R)C(O)OR、
-N(R)N(R)CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、
-N(R)C(S)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(COR)COR、-N(OR)R、-C(=NH)N(R)2、-C(O)N(OR)R、-C(=NOR)R、-OP(O)(OR)2、-P(O)(R)2、-P(O)(OR)2、および-P(O)(H)(OR)から各々独立して選択され;
R3は、存在しないか、
ハロゲン、-R、-OR、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、-SiR3、-N(R)2、-SR、-SOR、
-SO2R、-SO2N(R)2、-SO3R、-(CR2)1~3R、-(CR2)1~3-OR、-(CR2)0~3-C(O)NR(CR2)0~3R、
-(CR2)0~3-C(O)NR(CR2)0~3OR、-C(O)R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)R、
-C(S)OR、-C(O)OR、-C(O)C(O)OR、-C(O)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)N(R)2、
-OC(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-(CR2)0~3NHC(O)R、-N(R)N(R)COR、-N(R)N(R)C(O)OR、
-N(R)N(R)CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、
-N(R)C(S)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(COR)COR、-N(OR)R、-C(=NH)N(R)2、-C(O)N(OR)R、-C(=NOR)R、-OP(O)(OR)2、-P(O)(R)2、-P(O)(OR)2、および-P(O)(H)(OR)から選択され;
各R6は、独立して、-Hまたは-(C1~C6)アルキルであり;
各R7は、独立して、-Hまたは-(C1~C6)アルキルであり;
各R8は、独立して、-(C1~C6)アルキル、-(C3~C10)-シクロアルキル、(C6~C10)-アリール、または5~10員のヘテロアリールであり、ここで、R8の各存在は、0~5個のR’で独立して置換されており;
各R10は、独立して、-(C3~C10)-シクロアルキル、3~10員のヘテロシクリル-、
(C6~C10)-アリール、または5~10員のヘテロアリールであり、ここで、R10の各存在は、0~5個のR’で独立して置換されており;
各Rは、
H-、
(C1~C12)-脂肪族-、
(C3~C10)-シクロアルキル-、
(C3~C10)-シクロアルケニル-、
[(C3~C10)-シクロアルキル]-(C1~C12)-脂肪族-、
[(C3~C10)-シクロアルケニル]-(C1~C12)-脂肪族-、
[(C3~C10)-シクロアルキル]-O-(C1~C12)-脂肪族-、
[(C3~C10)-シクロアルケニル]-O-(C1~C12)-脂肪族-、
(C6~C10)-アリール-、
(C6~C10)-アリール-(C1~C12)脂肪族-、
(C6~C10)-アリール-O-(C1~C12)脂肪族-、
(C6~C10)-アリール-N(R’’)-(C1~C12)脂肪族-、
3~10員のヘテロシクリル-、
(3~10員のヘテロシクリル)-(C1~C12)脂肪族-、
(3~10員のヘテロシクリル)-O-(C1~C12)脂肪族-、
(3~10員のヘテロシクリル)-N(R’’)-(C1~C12)脂肪族-、
5~10員のヘテロアリール-、
(5~10員のヘテロアリール)-(C1~C12)-脂肪族-、
(5~10員のヘテロアリール)-O-(C1~C12)-脂肪族-;および
(5~10員のヘテロアリール)-N(R’’)-(C1~C12)-脂肪族-から独立して選択され;
ここで、前述のヘテロシクリルは、N、NH、O、S、SO、およびSO2から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有し、前述のヘテロアリールは、N、NH、O、およびSから独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有し;
ここで、Rの各存在は、0~5個のR’で独立して置換されており;
あるいは、2個のR基が同一の原子に結合している場合、前述の2個のR基は、これらが結合している原子と一緒になって、N、NH、O、S、SO、およびSO2から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する3~10員の芳香環または非芳香環を形成してよく、ここで、前述の環は、0~5個のR’に必要に応じて置換されており、ここで、前述の環は、(C6~C10)アリール、5~10員のヘテロアリール、(C3~C10)シクロアルキル、または3~10員のヘテロシクリルと必要に応じて縮合しており;
ここで、R’の各存在は、ハロゲン、-R’’、-OR’’、オキソ、
-CH2OR’’、-CH2NR’’2、-C(O)N(R’’)2、-C(O)OR’’、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、および-N(R’’)2から独立して選択され;
ここで、R’’の各存在は、H、-(C1~C6)-アルキル、-(C1~C6)-脂肪族、(C3~C6)-シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリール-、(C6~C10)-アリール-、(5~10員のヘテロアリール)-(C1~C6)-アルキル-、(C6~C10)-アリール-(C1~C6)-アルキル-、(5~10員のヘテロアリール)-O-(C1~C6)-アルキル-、および(C6~C10)-アリール-O-(C1~C6)-アルキル-から独立して選択され、ここで、R’’の各存在は、ハロゲン、-Ro、-ORo、オキソ、-CH2ORo、-CH2NRo 2、-C(O)N(Ro)2、-C(O)ORo、-NO2、-NCS、-CN、
-CF3、-OCF3、および-N(Ro)2から選択される0~3個の置換基で独立して置換されており、ここで、Roの各存在は、-(C1~C6)-脂肪族、(C3~C6)-シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリール-、および(C6~C10)-アリール-から独立して選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
Uと、αおよびβによって表される2個の炭素原子とが一緒になって、0~2個の窒素原子を有する5員または6員の芳香環を形成し;
Aは、C、CR6、またはNであり;
BおよびFは、C、CR6、およびNから各々独立して選択され、ここで、BとFとの両方がNであることはできず;
Dは、N、NR7、O、CR6、またはC(R6)2であり;
Eは、N、NR7、CR6、またはC(R6)2であり;
Wは、N、NR7、CR6、またはC(R6)2であり;
Xは、N、NR7、O、CR6、またはC(R6)2であり;
YおよびZは、C、CR6、およびNから各々独立して選択され、ここで、YとZとの両方がNであることはできず;
VはCまたはCR6であり、
あるいは、ZがCまたはCR6である場合、Vは、C、CR6、またはNであり;
ここで、X、Y、Z、V、およびWによって形成される環が
-SR8、-(CH2)nOR8、-(CH2)nO(CH2)nR8、-(CH2)pR8、および-(CH2)nN(R’’)R10であり;ここで、R2は、0~5個のR’で独立して置換されており;
mおよびnは、独立して、0~4から選択される整数であり;
pは、2~4から選択される整数であり;
結合「
R1、R2、R4、およびR5の各存在は、
ハロゲン、-R、-OR、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、-SiR3、-N(R)2、-SR、-SOR、
-SO2R、-SO2N(R)2、-SO3R、-(CR2)1~3R、-(CR2)1~3-OR、-(CR2)0~3-C(O)NR(CR2)0~3R、
-(CR2)0~3-C(O)NR(CR2)0~3OR、-C(O)R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)R、
-C(S)OR、-C(O)OR、-C(O)C(O)OR、-C(O)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)N(R)2、
-OC(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-(CR2)0~3NHC(O)R、-N(R)N(R)COR、-N(R)N(R)C(O)OR、
-N(R)N(R)CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、
-N(R)C(S)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(COR)COR、-N(OR)R、-C(=NH)N(R)2、-C(O)N(OR)R、-C(=NOR)R、-OP(O)(OR)2、-P(O)(R)2、-P(O)(OR)2、および-P(O)(H)(OR)から各々独立して選択され;
R3は、存在しないか、
ハロゲン、-R、-OR、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、-SiR3、-N(R)2、-SR、-SOR、
-SO2R、-SO2N(R)2、-SO3R、-(CR2)1~3R、-(CR2)1~3-OR、-(CR2)0~3-C(O)NR(CR2)0~3R、
-(CR2)0~3-C(O)NR(CR2)0~3OR、-C(O)R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)R、
-C(S)OR、-C(O)OR、-C(O)C(O)OR、-C(O)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)N(R)2、
-OC(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-(CR2)0~3NHC(O)R、-N(R)N(R)COR、-N(R)N(R)C(O)OR、
-N(R)N(R)CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、
-N(R)C(S)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(COR)COR、-N(OR)R、-C(=NH)N(R)2、-C(O)N(OR)R、-C(=NOR)R、-OP(O)(OR)2、-P(O)(R)2、-P(O)(OR)2、および-P(O)(H)(OR)から選択され;
各R6は、独立して、-Hまたは-(C1~C6)アルキルであり;
各R7は、独立して、-Hまたは-(C1~C6)アルキルであり;
各R8は、独立して、-(C1~C6)アルキル、-(C3~C10)-シクロアルキル、(C6~C10)-アリール、または5~10員のヘテロアリールであり、ここで、R8の各存在は、0~5個のR’で独立して置換されており;
各R10は、独立して、-(C3~C10)-シクロアルキル、3~10員のヘテロシクリル-、
(C6~C10)-アリール、または5~10員のヘテロアリールであり、ここで、R10の各存在は、0~5個のR’で独立して置換されており;
各Rは、
H-、
(C1~C12)-脂肪族-、
(C3~C10)-シクロアルキル-、
(C3~C10)-シクロアルケニル-、
[(C3~C10)-シクロアルキル]-(C1~C12)-脂肪族-、
[(C3~C10)-シクロアルケニル]-(C1~C12)-脂肪族-、
[(C3~C10)-シクロアルキル]-O-(C1~C12)-脂肪族-、
[(C3~C10)-シクロアルケニル]-O-(C1~C12)-脂肪族-、
(C6~C10)-アリール-、
(C6~C10)-アリール-(C1~C12)脂肪族-、
(C6~C10)-アリール-O-(C1~C12)脂肪族-、
(C6~C10)-アリール-N(R’’)-(C1~C12)脂肪族-、
3~10員のヘテロシクリル-、
(3~10員のヘテロシクリル)-(C1~C12)脂肪族-、
(3~10員のヘテロシクリル)-O-(C1~C12)脂肪族-、
(3~10員のヘテロシクリル)-N(R’’)-(C1~C12)脂肪族-、
5~10員のヘテロアリール-、
(5~10員のヘテロアリール)-(C1~C12)-脂肪族-、
(5~10員のヘテロアリール)-O-(C1~C12)-脂肪族-;および
(5~10員のヘテロアリール)-N(R’’)-(C1~C12)-脂肪族-から独立して選択され;
ここで、前述のヘテロシクリルは、N、NH、O、S、SO、およびSO2から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有し、前述のヘテロアリールは、N、NH、O、およびSから独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有し;
ここで、Rの各存在は、0~5個のR’で独立して置換されており;
あるいは、2個のR基が同一の原子に結合している場合、前述の2個のR基は、これらが結合している原子と一緒になって、N、NH、O、S、SO、およびSO2から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する3~10員の芳香環または非芳香環を形成してよく、ここで、前述の環は、0~5個のR’に必要に応じて置換されており、ここで、前述の環は、(C6~C10)アリール、5~10員のヘテロアリール、(C3~C10)シクロアルキル、または3~10員のヘテロシクリルと必要に応じて縮合しており;
ここで、R’の各存在は、ハロゲン、-R’’、-OR’’、オキソ、
-CH2OR’’、-CH2NR’’2、-C(O)N(R’’)2、-C(O)OR’’、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、および-N(R’’)2から独立して選択され;
ここで、R’’の各存在は、H、-(C1~C6)-アルキル、(C3~C6)-シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリール-、(C6~C10)-アリール-、(5~10員のヘテロアリール)-(C1~C6)-アルキル-、(C6~C10)-アリール-(C1~C6)-アルキル-、(5~10員のヘテロアリール)-O-(C1~C6)-アルキル-、および(C6~C10)-アリール-O-(C1~C6)-アルキル-から独立して選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
Uと、αおよびβによって表される2個の炭素原子とが一緒になって、0~2個の窒素原子を有する5員または6員の芳香環を形成し;
Aは、C、CR6、またはNであり;
BおよびFは、C、CR6、およびNから各々独立して選択され、ここで、BとFとの両方がNであることはできず;
Dは、N、NR7、O、CR6、またはC(R6)2であり;
Eは、N、NR7、CR6、またはC(R6)2であり;
Wは、N、NR7、CR6、またはC(R6)2であり;
Xは、N、NR7、O、CR6、またはC(R6)2であり;
YおよびZは、C、CR6、およびNから各々独立して選択され、ここで、YとZとの両方がNであることはできず;
VはCまたはCR6であり、
あるいは、ZがCまたはCR6である場合、Vは、C、CR6、またはNであり;
ここで、X、Y、Z、V、およびWによって形成される環が
-SR8、または-(CH2)nOR8であり;
mおよびnは、各々独立して、0~4から選択される整数であり;
結合「
R1、R2、R4、およびR5の各存在は、ハロゲン、-R、-OR、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、-SiR3、-N(R)2、-SR、-SOR、
-SO2R、-SO2N(R)2、-SO3R、-(CR2)1~3R、-(CR2)1~3-OR、-(CR2)0~3-C(O)NR(CR2)0~3R、
-(CR2)0~3-C(O)NR(CR2)0~3OR、-C(O)R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)R、
-C(S)OR、-C(O)OR、-C(O)C(O)OR、-C(O)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)N(R)2、
-OC(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-(CR2)0~3NHC(O)R、-N(R)N(R)COR、-N(R)N(R)C(O)OR、
-N(R)N(R)CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、
-N(R)C(S)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(COR)COR、-N(OR)R、-C(=NH)N(R)2、-C(O)N(OR)R、-C(=NOR)R、-OP(O)(OR)2、-P(O)(R)2、-P(O)(OR)2、および-P(O)(H)(OR)から各々独立して選択され;
R3は、存在しないか、
ハロゲン、-R、-OR、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、-SiR3、-N(R)2、-SR、-SOR、
-SO2R、-SO2N(R)2、-SO3R、-(CR2)1~3R、-(CR2)1~3-OR、-(CR2)0~3-C(O)NR(CR2)0~3R、
-(CR2)0~3-C(O)NR(CR2)0~3OR、-C(O)R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)R、
-C(S)OR、-C(O)OR、-C(O)C(O)OR、-C(O)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)N(R)2、
-OC(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-(CR2)0~3NHC(O)R、-N(R)N(R)COR、-N(R)N(R)C(O)OR、
-N(R)N(R)CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、
-N(R)C(S)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(COR)COR、-N(OR)R、-C(=NH)N(R)2、-C(O)N(OR)R、-C(=NOR)R、-OP(O)(OR)2、-P(O)(R)2、-P(O)(OR)2、および-P(O)(H)(OR)から選択され;
各R6は、独立して、-Hまたは-(C1~C6)アルキルであり;
各R7は、独立して、-Hまたは-(C1~C6)アルキルであり;
各R8は、独立して、-(C1~C6)アルキル、-(C3~C10)-シクロアルキル、(C6~C10)-アリール、または5~10員のヘテロアリールであり、ここで、R8の各存在は、0~5個のR’で独立して置換されており;
各Rは、
H-、
(C1~C12)-脂肪族-、
(C3~C10)-シクロアルキル-、
(C3~C10)-シクロアルケニル-、
[(C3~C10)-シクロアルキル]-(C1~C12)-脂肪族-、
[(C3~C10)-シクロアルケニル]-(C1~C12)-脂肪族-、
[(C3~C10)-シクロアルキル]-O-(C1~C12)-脂肪族-、
[(C3~C10)-シクロアルケニル]-O-(C1~C12)-脂肪族-、
(C6~C10)-アリール-、
(C6~C10)-アリール-(C1~C12)脂肪族-、
(C6~C10)-アリール-O-(C1~C12)脂肪族-、
3~10員のヘテロシクリル-、
(3~10員のヘテロシクリル)-(C1~C12)脂肪族-、
(3~10員のヘテロシクリル)-O-(C1~C12)脂肪族-、
5~10員のヘテロアリール-、
(5~10員のヘテロアリール)-(C1~C12)-脂肪族-、および
(5~10員のヘテロアリール)-O-(C1~C12)-脂肪族-から独立して選択され;
ここで、前述のヘテロシクリルは、N、NH、O、S、SO、およびSO2から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有し、前述のヘテロアリールは、N、NH、O、およびSから独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有し;
ここで、Rの各存在は、0~5個のR’で独立して置換されており;
あるいは、2個のR基が同一の原子に結合している場合、前述の2個のR基は、これらが結合している原子と一緒になって、N、NH、O、S、SO、およびSO2から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する3~10員の芳香環または非芳香環を形成してよく、ここで、前述の環は、0~5個のR’に必要に応じて置換されており、ここで、前述の環は、(C6~C10)アリール、5~10員のヘテロアリール、(C3~C10)シクロアルキル、または3~10員のヘテロシクリルと必要に応じて縮合しており;
ここで、R’の各存在は、ハロゲン、-R’’、-OR’’、オキソ、
-CH2OR’’、-CH2NR’’2、-C(O)N(R’’)2、-C(O)OR’’、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、および-N(R’’)2から独立して選択され;
ここで、R’’の各存在は、H、-(C1~C6)-アルキル、(C3~C6)-シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリール-、(C6~C10)-アリール-、(5~10員のヘテロアリール)-(C1~C6)-アルキル-、(C6~C10)-アリール-(C1~C6)-アルキル-、(5~10員のヘテロアリール)-O-(C1~C6)-アルキル-、および(C6~C10)-アリール-O-(C1~C6)-アルキル-から独立して選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
Uと、αおよびβによって表される2個の炭素原子とが一緒になって、0~2個の窒素原子を有する5員または6員の芳香環を形成し;
Aは、C、CR6、またはNであり;
BおよびFは、C、CR6、およびNから各々独立して選択され、ここで、BとFとの両方がNであることはできず;
Dは、N、NR7、O、CR6、またはC(R6)2であり;
Eは、N、NR7、CR6、またはC(R6)2であり;
Wは、N、NR7、CR6、またはC(R6)2であり;
Xは、N、NR7、O、CR6、またはC(R6)2であり;
YおよびZは、C、CR6、およびNから各々独立して選択され、ここで、YとZとの両方がNであることはできず;
VはCまたはCR6であり、
あるいは、ZがCまたはCR6である場合、Vは、C、CR6、またはNであり;
ここで、X、Y、Z、V、およびWによって形成される環が
-(CH2)nOR8または-(CH2)nO(CH2)nR8であり;ここで、R2は、0~5個のR’で独立して置換されており;
mおよびnは、独立して、0~4から選択される整数であり;
pは、2~4から選択される整数であり;
結合「
各R1は、ハロゲン、-R、および-ORから独立して選択され;
R2は、ハロゲン、-R、および-(CR2)1~3-ORから選択され;
R3は、-Rおよび-CNから選択され;
R4およびR5は、各々独立して、-Hまたは-(C1~C6)アルキルであり;
各R6は、独立して、-Hまたは-(C1~C6)アルキルであり;
各R7は、独立して、-Hまたは-(C1~C6)アルキルであり;
各R8は、独立して、-(C1~C6)アルキル、-(C3~C10)-シクロアルキル、(C6~C10)-アリール、または5~10員のヘテロアリールであり、ここで、R8の各存在は、0~5個のR’で独立して置換されており;
各Rは、
H-、
(C1~C12)-脂肪族-、
(C3~C10)-シクロアルキル-、
(C3~C10)-シクロアルケニル-、
[(C3~C10)-シクロアルキル]-(C1~C12)-脂肪族-、
[(C3~C10)-シクロアルケニル]-(C1~C12)-脂肪族-、
[(C3~C10)-シクロアルキル]-O-(C1~C12)-脂肪族-、
[(C3~C10)-シクロアルケニル]-O-(C1~C12)-脂肪族-、
(C6~C10)-アリール-、
(C6~C10)-アリール-(C1~C12)脂肪族-、
(C6~C10)-アリール-O-(C1~C12)脂肪族-、
(C6~C10)-アリール-N(R’’)-(C1~C12)脂肪族-、
3~10員のヘテロシクリル-、
(3~10員のヘテロシクリル)-(C1~C12)脂肪族-、
(3~10員のヘテロシクリル)-O-(C1~C12)脂肪族-、
(3~10員のヘテロシクリル)-N(R’’)-(C1~C12)脂肪族-、
5~10員のヘテロアリール-、
(5~10員のヘテロアリール)-(C1~C12)-脂肪族-、
(5~10員のヘテロアリール)-O-(C1~C12)-脂肪族-;および
(5~10員のヘテロアリール)-N(R’’)-(C1~C12)-脂肪族-から独立して選択され;
ここで、前述のヘテロシクリルは、N、NH、O、S、SO、およびSO2から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有し、前述のヘテロアリールは、N、NH、O、およびSから独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有し;
ここで、Rの各存在は、0~5個のR’で独立して置換されており;
あるいは、2個のR基が同一の原子に結合している場合、前述の2個のR基は、これらが結合している原子と一緒になって、N、NH、O、S、SO、およびSO2から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する3~10員の芳香環または非芳香環を形成してよく、ここで、前述の環は、0~5個のR’に必要に応じて置換されており、ここで、前述の環は、(C6~C10)アリール、5~10員のヘテロアリール、(C3~C10)シクロアルキル、または3~10員のヘテロシクリルと必要に応じて縮合しており;
ここで、R’の各存在は、ハロゲン、-R’’、-OR’’、オキソ、
-CH2OR’’、-CH2NR’’2、-C(O)N(R’’)2、-C(O)OR’’、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、および-N(R’’)2から独立して選択され;
ここで、R’’の各存在は、H、-(C1~C6)-アルキル、-(C1~C6)-脂肪族、(C3~C6)-シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリール-、(C6~C10)-アリール-、(5~10員のヘテロアリール)-(C1~C6)-アルキル-、(C6~C10)-アリール-(C1~C6)-アルキル-、(5~10員のヘテロアリール)-O-(C1~C6)-アルキル-、および(C6~C10)-アリール-O-(C1~C6)-アルキル-から独立して選択され、ここで、R’’の各存在は、ハロゲン、-Ro、-ORo、オキソ、-CH2ORo、-CH2N(Ro)2、-C(O)N(Ro)2、-C(O)ORo、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、および-N(Ro)2から選択される0~5個の置換基で独立して置換されており、ここで、Roの各存在は、-(C1~C6)-脂肪族、(C3~C6)-シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリール-、および(C6~C10)-アリール-から独立して選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
Uと、αおよびβによって表される2個の炭素原子とが一緒になって、0~2個の窒素原子を有する5員または6員の芳香環を形成し;
Aは、C、CR6、またはNであり;
BおよびFは、C、CR6、およびNから各々独立して選択され、ここで、BとFとの両方がNであることはできず;
Dは、N、NR7、O、CR6、またはC(R6)2であり;
Eは、N、NR7、CR6、またはC(R6)2であり;
Wは、N、NR7、CR6、またはC(R6)2であり;
Xは、N、NR7、O、CR6、またはC(R6)2であり;
YおよびZは、C、CR6、およびNから各々独立して選択され、ここで、YとZとの両方がNであることはできず;
VはCまたはCR6であり、
あるいは、ZがCまたはCR6である場合、Vは、C、CR6、またはNであり;
ここで、X、Y、Z、V、およびWによって形成される環が
-(CH2)nOR8または-(CH2)nO(CH2)nR8であり、ここで、R8の各存在は、独立して、-(C1~C6)アルキルまたは(C6~C10)-アリール(例えば、フェニル)であり、ここで、R2は、0~5個のR’で独立して置換されており;
mおよびnは、独立して、0~4から選択される整数であり(いくつかの実施形態では、mは1である);
pは、2~4から選択される整数であり;
結合「
各R1は、-Cl、-F、-OMe、および-C≡CHから独立して選択され;
R2はハロゲン、-(CR2)1~3-ORであり、ここで、Rの各存在は、-H、-(C1~C6)アルキル、(C6~C10)-アリール-(例えば、フェニル)、および(C6~C10)-アリール-(C1~C12)脂肪族-(例えば、フェニル-(C1~C6)アルキル-)から独立して選択され、ここで、Rの各存在は、0~5個のR’で独立して置換されており;
R3は、-CN、-C≡CH、-C≡C-(C1~C6)アルキル、-C≡C-フェニル、
R4およびR5の各存在は、独立して、-Hまたは-(C1~C6)アルキルであり;
各R6は、独立して、-Hまたは-(C1~C6)アルキルであり;
各R7は、独立して、-Hまたは-(C1~C6)アルキルであり;
ここで、R’の各存在は、ハロゲン、-R’’、-OR’’、オキソ、
-CH2OR’’、-CH2NR’’2、-C(O)N(R’’)2、-C(O)OR’’、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、および-N(R’’)2から独立して選択され;
ここで、R’’の各存在は、H、-(C1~C6)-アルキル、-(C1~C6)-脂肪族、(C3~C6)-シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリール-、(C6~C10)-アリール-、(5~10員のヘテロアリール)-(C1~C6)-アルキル-、(C6~C10)-アリール-(C1~C6)-アルキル-、(5~10員のヘテロアリール)-O-(C1~C6)-アルキル-、および(C6~C10)-アリール-O-(C1~C6)-アルキル-から独立して選択され、ここで、R’’の各存在は、ハロゲン、-Ro、-ORo、オキソ、-CH2ORo、-CH2NRo 2、-C(O)N(Ro)2、-C(O)ORo、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、および-N(Ro)2から選択される0~5個の置換基で独立して置換されており、ここで、Roの各存在は、-(C1~C6)-脂肪族、(C3~C6)-シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリール-、および(C6~C10)-アリール-から独立して選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
上記の実施形態のいくつかにおいて、R3は、
ここで、R’’の各存在は、-(C1~C6)-アルキル(例えば、直鎖または分岐鎖)、-C≡CH、フェニル、チオフェン、(5~10員のヘテロアリール)-(C1~C6)-アルキル-、(C6~C10)-アリール-(C1~C6)-アルキル-から独立して選択され、ここで、各R’’は、ハロゲン、-Ro、-ORo、オキソ、-CH2ORo、-CH2NRo 2、-C(O)N(Ro)2、-C(O)ORo、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、および-N(Ro)2から選択される0~3個の置換基で独立して置換されており、ここで、Roの各存在は、-(C1~C6)-脂肪族、(C3~C6)-シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリール-、および(C6~C10)-アリール-から独立して選択される。
-(CH2)nOR8である。
-(CH2)nO(CH2)nR8である。
-N((C1~C6)アルキル)2、-N((C1~C6)アルキル)SO2((C1~C6)アルキル)、および-NHSO2((C1~C6)アルキル)から独立して選択され、ここで、前述のアルキルは、0~5個のR’で独立して置換されている。一定の実施形態では、R1の各存在は、-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-Me、-Et、-OMe、-OEt、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-NH2、-NMe2、-NEt2、-NHSO2Me、および-NHSO2Etから独立して選択される。式I-IVのいずれか1つの化合物の一定の実施形態では、少なくとも1つのR1は、
-ORである。いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1は、-O((C1~C6)アルキル)(-OMeなど)である。
-H、-(C1~C6)アルキル、-CH2-O((C1~C6)アルキル)、-(C((C1~C6)アルキル)2)1-3-O((C1~C6)アルキル)、-OH、-O((C1~C6)アルキル)、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、(C3~C10)-シクロアルキル-、
-C(O)N((C1~C6)アルキル)2、-C(O)O((C1~C6)アルキル)、3~10員のヘテロシクリル-、
(C6~C10)アリール-、5~10員のヘテロアリール-、
(C6~C10)アリール-(C1~C12)脂肪族-、
(C6~C10)アリール-O-(C1~C12)脂肪族-、
(C6~C10)アリール-N(R’’)-(C1~C12)脂肪族-、(C6~C10)アリール-(C1~C12)脂肪族-O-、
(5~10員のヘテロアリール)-(C1~C12)-脂肪族-、
(5~10員のヘテロアリール)-O-(C1~C12)-脂肪族-、
(5~10員のヘテロアリール)-N(R’’)-(C1~C12)-脂肪族-、
(5~10員のヘテロアリール)-(C1~C12)-脂肪族-O-、
(3~10員のヘテロシクリル)-(C1~C12)脂肪族-、
(3~10員のヘテロシクリル)-O-(C1~C12)脂肪族-、
(3~10員のヘテロシクリル)-N(R’’)-(C1~C12)脂肪族-、および
(3~10員のヘテロシクリル)-(C1~C12)脂肪族-O-から選択され、ここで、R2は、0~5個のR’で独立して置換されている。
-CH2-ピロリジン、-CH2-モルホリン、-CH2-ピリジン、および-CH2Phから選択され、ここで、前述のR2は、0~3個のR’で置換されている。式I、II、またはIIIの化合物のいくつかの実施形態では、R2は、-R’’、-OR’’、オキソ、-CH2OR’’、-CH2NR’’2、-C(O)N(R’’)2、-C(O)OR’’、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、および-N(R’’)2から選択される0~3個のR’で置換された-Meであり、ここで、R’’は、H、-(C1~C6)-アルキル、(C6~C10)-アリール-、および(C6~C10)-アリール-(C1~C6)-アルキル-から独立して選択される。いくつかの実施形態では、R2は、-N(Me)2、-N(Et)2、および-N(Me)(CH2Ph)から選択される0~3個のR’で独立して置換された-Meである。
-C(O)N(C1~C6)-アルキル)2、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、および-N(C1~C6)-アルキル)2から独立して選択される0~5個のR’で置換されている。上記の実施形態のいくつかにおいて、R2の-Ph、ピロリジン、ピリジン、またはモルホリンは、-F、-Cl、-CN、-Me、-Et、-OMe、および-OEtから独立して選択される0~5個のR’で置換されている。式I、II、またはIIIの化合物のいくつかの実施形態では、R2は、-CH2Ph、-CH2OPh、-CH2-ピリジン、-CH2-ピロリジン、または-CH2-モルホリンであり、ここで、前述の-Ph、ピロリジン、ピリジン、またはモルホリンは、-F、-Cl、-CN、-Me、および-OMeから独立して選択される0~3個のR’で置換されている。
-(CH2)nOR8、-(CH2)nO(CH2)nR8、-(CH2)pR8、または-(CH2)nN(R’’)R10であり、ここで、各R8は、独立して、-(C1~C6)アルキル、-(C3~C10)-シクロアルキル、(C6~C10)-アリール、または5~10員のヘテロアリールであり、ここで、R8の各存在は、0~5個のR’で独立して置換されており;nは、0~4から選択される整数であり;pは、2~4から選択される整数であり;各R10は、独立して、-(C3~C10)-シクロアルキル、3~10員のヘテロシクリル-、(C6~C10)-アリール、または5~10員のヘテロアリールであり、ここで、R10の各存在は、0~5個のR’で独立して置換されている。いくつかの実施形態では、R2はOR8である。いくつかの実施形態では、R2はOR8であり、ここで、R8は、0~5個のR’で置換された(C6~C10)-アリールである。いくつかの実施形態では、R2はOR8であり、ここで、R8は、0~3個のハロゲン(-Fなど)で置換された(C6~C10)-アリールである。いくつかの実施形態では、R2は、-(CH2)nOR8または-(CH2)nO(CH2)nR8である。いくつかの実施形態では、R2は、
-(CH2)nOR8または-(CH2)nO(CH2)nR8であり、ここで、R8は、-(C1~C6)アルキル、(C6~C10)-アリール、または5~10員のヘテロアリールであり、ここで、R8の各存在は、0~5個のR’で独立して置換されている。
-SO2((C6~C10)-アリール)、-C(O)O((C1~C6)アルキル)、-(C2-C6)-アルケニル、-(C2-C6)-アルキニル、
-(C6~C10)-アリール、5~10員のヘテロアリール-、および3~10員のヘテロシクリル-から選択され、ここで、前述のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル-は、0~5個のR’で独立して置換されている。式I、II、III、またはIVの化合物のいくつかの実施形態では、R3は、-H、-C(O)OMe、-C(O)Et、-C(O)NMe2、-C(O)NH2、-C(O)OEt、
-C(O)OCH2(tert-ブチル)、-C(O)OCH2CF3、-C(O)O(イソプロピル)、-C(O)NEt2,-CHF2、-CN、
-C≡C、-SO2Me、-SO2Et、-SO2Ph(Me)、-CF3、-CHF2、-Me、-Et、-Br、-Cl、-CH2Ph、
ここで、R9は、-H、-Me、-Et、-CF3、イソプロピル、-OMe、-OEt、-O-イソプロピル、
-CH2NMe2、-tert-ブチル、およびシクロプロピルから選択される。
-C(O)OMeまたは-C(O)OEtである。式I、II、III、またはIVの化合物の一定の実施形態では、R3は、
-Me、-Et、-CF3、イソプロピル、-OMe、-OEt、-O-イソプロピル、-CH2NMe2、-tert-ブチル、およびシクロプロピルから選択される。
mは0~3であり(例えば、mは1であり);
各R1は、-Cl、-F、-OMe、および-C≡CHから独立して選択され;
R2は、ハロゲン、-(CR2)1~3-OR、または-(CR2)1~3-O(CR2)1~3-Rであり、ここで、Rの各存在は、-H、-(C1~C6)アルキル、(C6~C10)-アリール-(例えば、フェニル)、または5~10員のヘテロアリール-(例えば、ピリジル)および(C6~C10)-アリール-(C1~C12)脂肪族-(例えば、フェニル-(C1~C6)アルキル-)から独立して選択され、ここで、Rの各存在は、0~5個のR’で独立して置換されており;
R3は、-CN、-C≡CH、-C≡C-(C1~C6)アルキル、-C≡C-フェニル、-COOMe、-COOEt、-(C1~C6)アルキル、
R4およびR5の各存在は、独立して、-Hまたは-(C1~C6)アルキルであり;
各R6は、独立して、-Hまたは-(C1~C6)アルキルであり;
ここで、R’の各存在は、ハロゲン、-R’’、-OR’’、オキソ、
-CH2OR’’、-CH2NR’’2、-C(O)N(R’’)2、-C(O)OR’’、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、および-N(R’’)2から独立して選択され;
ここで、R’’の各存在は、H、-(C1~C6)-アルキル、-(C1~C6)-脂肪族、(C3~C6)-シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリール-、(C6~C10)-アリール-、(5~10員のヘテロアリール)-(C1~C6)-アルキル-、(C6~C10)-アリール-(C1~C6)-アルキル-、(5~10員のヘテロアリール)-O-(C1~C6)-アルキル-、または(C6~C10)-アリール-O-(C1~C6)-アルキル-から独立して選択され、ここで、R’’の各存在は、ハロゲン、-Ro、-ORo、オキソ、-CH2ORo、-CH2N(Ro)2、-C(O)N(Ro)2、-C(O)ORo、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、および-N(Ro)2から選択される0~5個の置換基で独立して置換されており、ここで、Roの各存在は、-(C1~C6)-脂肪族、(C3~C6)-シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリール-、および(C6~C10)-アリール-から独立して選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
ここで、Rtの各存在は、ハロゲン、-Ro、-ORo、オキソ、
-CH2ORo、-CH2N(Ro)2、-C(O)N(Ro)2、-C(O)ORo、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、および-N(Ro)2から独立して選択され、ここで、Roの各存在は、-(C1~C6)-脂肪族、(C3~C6)-シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリール-、および(C6~C10)-アリール-から独立して選択される。いくつかの実施形態では、R3は、
ここで、Rtの各存在は、ハロゲン、-Ro、-ORo、オキソ、
-CH2ORo、-CH2N(Ro)2、-C(O)N(Ro)2、-C(O)ORo、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、および
-N(Ro)2から独立して選択され、ここで、Roの各存在は、-(C1~C6)-脂肪族、(C3~C6)-シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリール-、および(C6~C10)-アリール-から独立して選択され、
R2は-(CH2)nOR8であり、ここで、R8は、-(C1~C6)アルキル(例えば、-Me、-Et、-プロピル、または-イソプロピル)であり、ここで、R2は、0~5個のR’で独立して置換されている。
上記の実施形態のいくつかにおいて、R3は、
R2は-(CH2)nOR8であり、ここで、R8は、-(C1~C6)アルキル(例えば、-Me、-Et、-プロピル、または-イソプロピル)である。
いくつかの実施形態では、R3は、
R2は-(CH2)nOR8であり、ここで、R8は、-(C1~C6)アルキル(例えば、-Me、-Et、-プロピル、または-イソプロピル)である。
mは0~3であり(例えば、mは1であり);
各R1は、-Cl、-F、-OMe、および-C≡CHから独立して選択され;
R2はハロゲンまたは-(CR2)1~3-ORであり、ここで、Rの各存在は、-H、-(C1~C6)アルキル、(C6~C10)-アリール-(例えば、フェニル)、および(C6~C10)-アリール-(C1~C12)脂肪族-(例えば、フェニル-(C1~C6)アルキル-)から独立して選択され、ここで、Rの各存在は、0~5個のR’で独立して置換されており;
R3は、-CN、-C≡CH、-C≡C-(C1~C6)アルキル、-C≡C-フェニル、
R4およびR5の各存在は、独立して、-Hまたは-(C1~C6)アルキルであり;
各R6は、独立して、-Hまたは-(C1~C6)アルキルであり;
ここで、R’の各存在は、ハロゲン、-R’’、-OR’’、オキソ、
-CH2OR’’、-CH2NR’’2、-C(O)N(R’’)2、-C(O)OR’’、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、および-N(R’’)2から独立して選択され;
ここで、R’’の各存在は、H、-(C1~C6)-アルキル、-(C1~C6)-脂肪族、(C3~C6)-シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリール-、(C6~C10)-アリール-、(5~10員のヘテロアリール)-(C1~C6)-アルキル-、(C6~C10)-アリール-(C1~C6)-アルキル-、(5~10員のヘテロアリール)-O-(C1~C6)-アルキル-、または(C6~C10)-アリール-O-(C1~C6)-アルキル-から独立して選択され、ここで、R’’の各存在は、ハロゲン、-Ro、-ORo、オキソ、-CH2ORo、-CH2N(Ro)2、-C(O)N(Ro)2、-C(O)ORo、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、および-N(Ro)2から選択される0~5個の置換基で独立して置換されており、ここで、Roの各存在は、-(C1~C6)-脂肪族、(C3~C6)-シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリール-、および(C6~C10)-アリール-から独立して選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
上記の実施形態のいくつかにおいて、R3は、
ここで、R’’の各存在は、-(C1~C6)-アルキル(例えば、直鎖または分岐鎖)、-C≡CH、フェニル、チオフェン、(5~10員のヘテロアリール)-(C1~C6)-アルキル-、および(C6~C10)-アリール-(C1~C6)-アルキル-から独立して選択され、ここで、各R’’は、ハロゲン、-Ro、-ORo、オキソ、-CH2ORo、-CH2N(Ro)2、-C(O)N(Ro)2、-C(O)ORo、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、および-N(Ro)2から選択される0~3個の置換基で独立して置換されており、ここで、Roの各存在は、-(C1~C6)-脂肪族、(C3~C6)-シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリール-、および(C6~C10)-アリール-から独立して選択される。
mは0~3であり;
各R1は、ハロゲン(例えば、Cl、F)、-H、-(C1~C6)アルキル、-OH、
-O((C1~C6)アルキル)(例えば、-OMe)、-NO2、-CN、-CF3、および-OCF3から独立して選択され、ここで、R1は、0~5個のR’で独立して置換されており;
R2は、
-H、ハロゲン、-(C1~C6)アルキル、-OH、-O((C1~C6)アルキル)、-C(O)O((C1~C6)アルキル)、-C(O)NR2、
(C6~C10)-アリール-(例えば、フェニル)、
(C6~C10)-アリール-(C1~C12)脂肪族-、
(C6~C10)-アリール-O-(C1~C12)脂肪族-、
(C6~C10)-アリール-N(R’’)-(C1~C12)脂肪族-、
(5~10員のヘテロアリール)-(C1~C12)脂肪族-、
(5~10員のヘテロアリール)-O-(C1~C12)脂肪族-、
(5~10員のヘテロアリール)-N(R’’)-(C1~C12)脂肪族-、
(3~10員のヘテロシクリル)-(C1~C12)脂肪族-、
(3~10員のヘテロシクリル)-O-(C1~C12)脂肪族-、および
(3~10員のヘテロシクリル)-N(R’’)-(C1~C12)脂肪族-、
ここで、R2は、0~5個のR’で独立して置換されており;
R3は、
-(C1~C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル(例えば、-CH=CH2)、-C≡CH、-CN、ハロゲン(例えば、Br)、-SO2((C6~C10)-アリール)、-SO2((C1~C6)アルキル)、-C(O)N((C1~C6)アルキル)2、-C(O)NH2、-C(O)O((C1~C6)アルキル)、-C(O)((C1~C6)アルキル)、-(C6~C10)アリール、5~10員のヘテロアリール(例えば、必要に応じて置換された
R4およびR5は、-H、ハロゲン、および-(C1~C6)アルキルから各々独立して選択され;
R6は、-Hおよび-(C1~C6)アルキルから選択され;
各Rは、
H-、
(C1~C12)-脂肪族-、
(C3~C10)-シクロアルキル-、
(C3~C10)-シクロアルケニル-、
[(C3~C10)-シクロアルキル]-(C1~C12)-脂肪族-、
[(C3~C10)-シクロアルケニル]-(C1~C12)-脂肪族-、
[(C3~C10)-シクロアルキル]-O-(C1~C12)-脂肪族-、
[(C3~C10)-シクロアルケニル]-O-(C1~C12)-脂肪族-、
(C6~C10)-アリール-、
(C6~C10)-アリール-(C1~C12)脂肪族-、
(C6~C10)-アリール-O-(C1~C12)脂肪族-、
(C6~C10)-アリール-N(R’’)-(C1~C12)脂肪族-、
3~10員のヘテロシクリル-、
(3~10員のヘテロシクリル)-(C1~C12)脂肪族-、
(3~10員のヘテロシクリル)-O-(C1~C12)脂肪族-、
(3~10員のヘテロシクリル)-N(R’’)-(C1~C12)脂肪族-、
5~10員のヘテロアリール-、
(5~10員のヘテロアリール)-(C1~C12)-脂肪族-、
(5~10員のヘテロアリール)-O-(C1~C12)-脂肪族-;および
(5~10員のヘテロアリール)-N(R’’)-(C1~C12)-脂肪族-から独立して選択され;
ここで、前述のヘテロシクリルは、N、NH、O、S、SO、およびSO2から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有し、前述のヘテロアリールは、N、NH、O、およびSから独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有し;
ここで、Rの各存在は、0~5個のR’で独立して置換されており;
あるいは、2個のR基が同一の原子に結合している場合、前述の2個のR基は、これらが結合している原子と一緒になって、N、NH、O、S、SO、およびSO2から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する3~10員の芳香環または非芳香環を形成してよく、ここで、前述の環は、0~5個のR’に必要に応じて置換されており、ここで、前述の環は、(C6~C10)アリール、5~10員のヘテロアリール、(C3~C10)シクロアルキル、または3~10員のヘテロシクリルと必要に応じて縮合しており;
ここで、R’の各存在は、ハロゲン、-R’’、-OR’’、オキソ、
-CH2OR’’、-CH2NR’’2、-C(O)N(R’’)2、-C(O)OR’’、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、および-N(R’’)2から独立して選択され;
ここで、R’’の各存在は、H、-(C1~C6)-アルキル、(C3~C6)-シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリール-、(C6~C10)-アリール-、(5~10員のヘテロアリール)-(C1~C6)-アルキル-、(C6~C10)-アリール-(C1~C6)-アルキル-、(5~10員のヘテロアリール)-O-(C1~C6)-アルキル-、および(C6~C10)-アリール-O-(C1~C6)-アルキル-から独立して選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
mは0~3であり;
各R1は、ハロゲン(例えば、Cl、F)、-H、-(C1~C6)アルキル、-OH、
-O((C1~C6)アルキル)(例えば、-OMe)、-NO2、-CN、-CF3、および-OCF3から独立して選択され、ここで、R1は、0~5個のR’で独立して置換されており;
R2は、
-H、-C(O)NR2、および(C6~C10)-アリール-(例えば、フェニル)から選択され;
R3は、
-(C1~C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル(例えば、-CH=CH2)、-C≡CH、-CN、ハロゲン(例えば、Br)、-SO2((C6~C10)-アリール)、-SO2((C1~C6)アルキル)、-C(O)N((C1~C6)アルキル)2、-C(O)NH2、-C(O)O((C1~C6)アルキル)、-C(O)((C1~C6)アルキル)、-(C6~C10)アリール、5~10員のヘテロアリール(例えば、必要に応じて置換された
R4およびR5は、各々、-H、ハロゲン、および-(C1~C6)アルキルであり;
R6は、-Hおよび-(C1~C6)アルキルから選択され;
各Rは、
H-、
(C1~C12)-脂肪族-、
(C3~C10)-シクロアルキル-、
(C3~C10)-シクロアルケニル-、
[(C3~C10)-シクロアルキル]-(C1~C12)-脂肪族-、
[(C3~C10)-シクロアルケニル]-(C1~C12)-脂肪族-、
[(C3~C10)-シクロアルキル]-O-(C1~C12)-脂肪族-、
[(C3~C10)-シクロアルケニル]-O-(C1~C12)-脂肪族-、
(C6~C10)-アリール-、
(C6~C10)-アリール-(C1~C12)脂肪族-、
(C6~C10)-アリール-O-(C1~C12)脂肪族-、
(C6~C10)-アリール-N(R’’)-(C1~C12)脂肪族-、
3~10員のヘテロシクリル-、
(3~10員のヘテロシクリル)-(C1~C12)脂肪族-、
(3~10員のヘテロシクリル)-O-(C1~C12)脂肪族-、
(3~10員のヘテロシクリル)-N(R’’)-(C1~C12)脂肪族-、
5~10員のヘテロアリール-、
(5~10員のヘテロアリール)-(C1~C12)-脂肪族-、
(5~10員のヘテロアリール)-O-(C1~C12)-脂肪族-;および
(5~10員のヘテロアリール)-N(R’’)-(C1~C12)-脂肪族-から独立して選択され;
ここで、前述のヘテロシクリルは、N、NH、O、S、SO、およびSO2から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有し、前述のヘテロアリールは、N、NH、O、およびSから独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有し;
ここで、Rの各存在は、0~5個のR’で独立して置換されており;
あるいは、2個のR基が同一の原子に結合している場合、前述の2個のR基は、これらが結合している原子と一緒になって、N、NH、O、S、SO、およびSO2から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する3~10員の芳香環または非芳香環を形成してよく、ここで、前述の環は、0~5個のR’に必要に応じて置換されており、ここで、前述の環は、(C6~C10)アリール、5~10員のヘテロアリール、(C3~C10)シクロアルキル、または3~10員のヘテロシクリルと必要に応じて縮合しており;
ここで、R’の各存在は、ハロゲン、-R’’、-OR’’、オキソ、
-CH2OR’’、-CH2NR’’2、-C(O)N(R’’)2、-C(O)OR’’、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、および-N(R’’)2から独立して選択され;
ここで、R’’の各存在は、H、-(C1~C6)-アルキル、(C3~C6)-シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリール-、(C6~C10)-アリール-、(5~10員のヘテロアリール)-(C1~C6)-アルキル-、(C6~C10)-アリール-(C1~C6)-アルキル-、(5~10員のヘテロアリール)-O-(C1~C6)-アルキル-、および(C6~C10)-アリール-O-(C1~C6)-アルキル-から独立して選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
mは0~3であり;
各R1は、ハロゲン(例えば、Cl、F)および-O((C1~C6)アルキル)(例えば、-OMe)から独立して選択され、ここで、R1は、0~5個のR’で独立して置換されており;
R2は、
-H、-C(O)NR2、および(C6~C10)-アリール-(例えば、フェニル)から選択され;
R3は、
ハロゲン(例えば、Br)、5~10員のヘテロアリール(例えば、必要に応じて置換された
R4およびR5は、各々、-Hであり;
R6は-Hであり;
各Rは、
H-、
(C1~C12)-脂肪族-、
(C3~C10)-シクロアルキル-、
(C3~C10)-シクロアルケニル-、
[(C3~C10)-シクロアルキル]-(C1~C12)-脂肪族-、
[(C3~C10)-シクロアルケニル]-(C1~C12)-脂肪族-、
[(C3~C10)-シクロアルキル]-O-(C1~C12)-脂肪族-、
[(C3~C10)-シクロアルケニル]-O-(C1~C12)-脂肪族-、
(C6~C10)-アリール-、
(C6~C10)-アリール-(C1~C12)脂肪族-、
(C6~C10)-アリール-O-(C1~C12)脂肪族-、
(C6~C10)-アリール-N(R’’)-(C1~C12)脂肪族-、
3~10員のヘテロシクリル-、
(3~10員のヘテロシクリル)-(C1~C12)脂肪族-、
(3~10員のヘテロシクリル)-O-(C1~C12)脂肪族-、
(3~10員のヘテロシクリル)-N(R’’)-(C1~C12)脂肪族-、
5~10員のヘテロアリール-、
(5~10員のヘテロアリール)-(C1~C12)-脂肪族-、
(5~10員のヘテロアリール)-O-(C1~C12)-脂肪族-;および
(5~10員のヘテロアリール)-N(R’’)-(C1~C12)-脂肪族-から独立して選択され;
ここで、前述のヘテロシクリルは、N、NH、O、S、SO、およびSO2から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有し、前述のヘテロアリールは、N、NH、O、およびSから独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有し;
ここで、Rの各存在は、0~5個のR’で独立して置換されており;
あるいは、2個のR基が同一の原子に結合している場合、前述の2個のR基は、これらが結合している原子と一緒になって、N、NH、O、S、SO、およびSO2から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する3~10員の芳香環または非芳香環を形成してよく、ここで、前述の環は、0~5個のR’に必要に応じて置換されており、ここで、前述の環は、(C6~C10)アリール、5~10員のヘテロアリール、(C3~C10)シクロアルキル、または3~10員のヘテロシクリルと必要に応じて縮合しており;
ここで、R’の各存在は、ハロゲン、-R’’、-OR’’、オキソ、
-CH2OR’’、-CH2NR’’2、-C(O)N(R’’)2、-C(O)OR’’、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、および-N(R’’)2から独立して選択され;
ここで、R’’の各存在は、H、-(C1~C6)-アルキル、(C3~C6)-シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリール-、(C6~C10)-アリール-、(5~10員のヘテロアリール)-(C1~C6)-アルキル-、(C6~C10)-アリール-(C1~C6)-アルキル-、(5~10員のヘテロアリール)-O-(C1~C6)-アルキル-、および(C6~C10)-アリール-O-(C1~C6)-アルキル-から独立して選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
mは0~3であり;
各R1は、ハロゲン(例えば、Cl、F)、-H、-(C1~C6)アルキル、-OH、
-O((C1~C6)アルキル)(例えば、-OMe)、-NO2、-CN、-CF3、および-OCF3から独立して選択され、ここで、R1は、0~5個のR’で独立して置換されており;
R2は、
-H、-(C1~C6)アルキル、-OH、-O((C1~C6)アルキル)、-C(O)O((C1~C6)アルキル)、-C(O)NR2、(C6~C10)-アリール-
(C6~C10)-アリール-(C1~C12)脂肪族-、
(C6~C10)-アリール-O-(C1~C12)脂肪族-、
(C6~C10)-アリール-N(R’’)-(C1~C12)脂肪族-、
(5~10員のヘテロアリール)-(C1~C12)脂肪族-、
(5~10員のヘテロアリール)-O-(C1~C12)脂肪族-、
(5~10員のヘテロアリール)-N(R’’)-(C1~C12)脂肪族-、
(3~10員のヘテロシクリル)-(C1~C12)脂肪族-、
(3~10員のヘテロシクリル)-O-(C1~C12)脂肪族-、および
(3~10員のヘテロシクリル)-N(R’’)-(C1~C12)脂肪族-、
ここで、R2は、0~5個のR’で独立して置換されており;
R3は、
-(C2-C6)アルケニル(例えば、-CH=CH2)および5~10員のヘテロシクリル(例えば、必要に応じて置換された
R4およびR5は、-H、ハロゲン、および-(C1~C6)アルキルから各々独立して選択され;
R6は、-Hおよび-(C1~C6)アルキルから選択され;
各Rは、
H-、
(C1~C12)-脂肪族-、
(C3~C10)-シクロアルキル-、
(C3~C10)-シクロアルケニル-、
[(C3~C10)-シクロアルキル]-(C1~C12)-脂肪族-、
[(C3~C10)-シクロアルケニル]-(C1~C12)-脂肪族-、
[(C3~C10)-シクロアルキル]-O-(C1~C12)-脂肪族-、
[(C3~C10)-シクロアルケニル]-O-(C1~C12)-脂肪族-、
(C6~C10)-アリール-、
(C6~C10)-アリール-(C1~C12)脂肪族-、
(C6~C10)-アリール-O-(C1~C12)脂肪族-、
(C6~C10)-アリール-N(R’’)-(C1~C12)脂肪族-、
3~10員のヘテロシクリル-、
(3~10員のヘテロシクリル)-(C1~C12)脂肪族-、
(3~10員のヘテロシクリル)-O-(C1~C12)脂肪族-、
(3~10員のヘテロシクリル)-N(R’’)-(C1~C12)脂肪族-、
5~10員のヘテロアリール-、
(5~10員のヘテロアリール)-(C1~C12)-脂肪族-、
(5~10員のヘテロアリール)-O-(C1~C12)-脂肪族-;および
(5~10員のヘテロアリール)-N(R’’)-(C1~C12)-脂肪族-から独立して選択され;
ここで、前述のヘテロシクリルは、N、NH、O、S、SO、およびSO2から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有し、前述のヘテロアリールは、N、NH、O、およびSから独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有し;
ここで、Rの各存在は、0~5個のR’で独立して置換されており;
あるいは、2個のR基が同一の原子に結合している場合、前述の2個のR基は、これらが結合している原子と一緒になって、N、NH、O、S、SO、およびSO2から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する3~10員の芳香環または非芳香環を形成してよく、ここで、前述の環は、0~5個のR’に必要に応じて置換されており、ここで、前述の環は、(C6~C10)アリール、5~10員のヘテロアリール、(C3~C10)シクロアルキル、または3~10員のヘテロシクリルと必要に応じて縮合しており;
ここで、R’の各存在は、ハロゲン、-R’’、-OR’’、オキソ、
-CH2OR’’、-CH2N(R’’)2、-C(O)N(R’’)2、-C(O)OR’’、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、および-N(R’’)2から独立して選択され;
ここで、R’’の各存在は、H、-(C1~C6)-アルキル、(C3~C6)-シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリール-、(C6~C10)-アリール-、(5~10員のヘテロアリール)-(C1~C6)-アルキル-、(C6~C10)-アリール-(C1~C6)-アルキル-、(5~10員のヘテロアリール)-O-(C1~C6)-アルキル-、および(C6~C10)-アリール-O-(C1~C6)-アルキル-から独立して選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
mは0~3であり;
各R1は、ハロゲン(例えば、Cl、F)および-O((C1~C6)アルキル)(例えば、-OMe)から独立して選択され、ここで、R1は、0~5個のR’で独立して置換されており;
R2は、
-H、-(C1~C6)アルキル、
(C6~C10)-アリール-(例えば、フェニル)、および
(C6~C10)-アリール-(C1~C12)脂肪族-、
ここで、R2は、0~5個のR’で独立して置換されており;
R3は、
-(C2-C6)アルケニル(例えば、-CH=CH2)および5~10員のヘテロシクリル(例えば、必要に応じて置換された
R4およびR5は、各々、-Hであり;
R6は-Hであり;
ここで、R’の各存在は、ハロゲン、-R’’、-OR’’、オキソ、
-CH2OR’’、-CH2N(R’’)2、-C(O)N(R’’)2、-C(O)OR’’、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、および-N(R’’)2から独立して選択され;
ここで、R’’の各存在は、H、-(C1~C6)-アルキル、(C3~C6)-シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリール-、(C6~C10)-アリール-、(5~10員のヘテロアリール)-(C1~C6)-アルキル-、(C6~C10)-アリール-(C1~C6)-アルキル-、(5~10員のヘテロアリール)-O-(C1~C6)-アルキル-、および(C6~C10)-アリール-O-(C1~C6)-アルキル-から独立して選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
mは0~3であり;
各R1は、ハロゲン、-H、-(C1~C6)アルキル、-OH、-O((C1~C6)アルキル)、-NO2、-CN、-CF3、および-OCF3から独立して選択され、ここで、前述のアルキルは、0~5個のR’で独立して置換されており;
R2は、-(C1~C6)アルキル、-OH、-O((C1~C6)アルキル)、-C(O)O((C1~C6)アルキル)、
(C6~C10)-アリール-(C1~C12)脂肪族-、(C6~C10)-アリール-O-(C1~C12)脂肪族-、
(C6~C10)-アリール-(C1~C12)脂肪族-O-、(3~10員のヘテロシクリル)-(C1~C12)脂肪族-、(5~10員のヘテロアリール)-(C1~C12)-脂肪族-、(5~10員のヘテロアリール)-O-(C1~C12)-脂肪族-、および(5~10員のヘテロアリール)-(C1~C12)-脂肪族-O-から選択され、ここで、前述のアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、0~5個のR’で独立して置換されており;
R3は、-(C1~C6)アルキル、-SO2((C1~C6)アルキル)、-C(O)N((C1~C6)アルキル)2、および
-C(O)O((C1~C6)アルキル)から選択され、ここで、前述のアルキルは、0~5個のR’で独立して置換されており;
R’は、本明細書中に定義の通りであり;
R4およびR5は、-H、ハロゲン、および-(C1~C6)アルキルから各々独立して選択され;
R6は、-Hおよび-(C1~C6)アルキルから選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
mが1または2である場合、R1の少なくとも1つの存在は、ハロゲンまたは-O((C1~C6)アルキル)(
-Fおよび-OMeなど)であり;
R2は、-(C1~C6)アルキル(例えば、-Me)、(C6~C10)-アリール-(C1~C12)脂肪族-(例えば、
-CH2Ph)、(C6~C10)-アリール-O-(C1~C12)脂肪族-(例えば、-CH2OPh)および(3~10員のヘテロシクリル)-(C1~C12)脂肪族-(例えば、-CH2-ピロリジンおよび-CH2-モルホリン)から選択され、ここで、前述のアリール(例えば、-Ph)またはヘテロシクリル(例えば、ピロリジンまたはモルホリン)は、-F、-Me、および-OMeから独立して選択された0~5個のR’で独立して置換されており、ここで、前述のアルキル(例えば、-Me)は、-N(Et)2および-N(Me)(CH2Ph)から選択された0~3個のR’で独立して置換されており、
R3は-C(O)O((C1~C6)アルキル)(例えば、-COOEt)であり;
R4およびR5の両方は-Hであり;
R6は-Hである。
mは0~3であり;
各R1は、ハロゲン、-H、-(C1~C6)アルキル、-OH、
-O((C1~C6)アルキル)、-NO2、-CN、-CF3、および-OCF3から独立して選択され、ここで、R1は、0~5個のR’で独立して置換されており;
R2は、
-(C1~C6)アルキル、-OH、-O((C1~C6)アルキル)、-C(O)O((C1~C6)アルキル)、
(C6~C10)-アリール-(C1~C12)脂肪族-、
(C6~C10)-アリール-O-(C1~C12)脂肪族-、
(C6~C10)-アリール-N(R’’)-(C1~C12)脂肪族-、
(5~10員のヘテロアリール)-(C1~C12)脂肪族-、
(5~10員のヘテロアリール)-O-(C1~C12)脂肪族-、
(5~10員のヘテロアリール)-N(R’’)-(C1~C12)脂肪族-、
(3~10員のヘテロシクリル)-(C1~C12)脂肪族-、
(3~10員のヘテロシクリル)-O-(C1~C12)脂肪族-、および
(3~10員のヘテロシクリル)-N(R’’)-(C1~C12)脂肪族-、
ここで、R2は、0~5個のR’で独立して置換されており;
R3は、
-(C1~C6)アルキル、-C≡C、-CN、ハロゲン、-SO2((C6~C10)-アリール)、-SO2((C1~C6)アルキル)、-C(O)N((C1~C6)アルキル)2、-C(O)NH2、-C(O)O((C1~C6)アルキル)、-C(O)((C1~C6)アルキル)、-(C6~C10)アリール、および5~10員のヘテロアリールから選択され、ここで、R3は、0~5個のR’で独立して置換されており;
R4およびR5は、-H、ハロゲン、および-(C1~C6)アルキルから各々独立して選択され;
R6は、-Hおよび-(C1~C6)アルキルから選択され;
R’およびR’’は、本明細書中に定義の通りである、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
mは、0、1、または2であり;
mが1または2である場合、R1の少なくとも1つの存在は、ハロゲンまたは-O((C1~C6)アルキル)であり;
R2は、
-(C1~C6)アルキル、(C6~C10)-アリール-(C1~C12)脂肪族-、(C6~C10)アリール-O-(C1~C12)脂肪族-、(5~10員のヘテロアリール)-(C1~C12)脂肪族-、および(3~10員のヘテロシクリル)-(C1~C12)脂肪族-から選択され、ここで、R2は、0~3個のR’で独立して置換されており;
R3は、ハロゲン、-CN、-C≡C、-C(O)NH2、-(C1~C6)アルキル、-C(O)((C1~C6)アルキル)、-C(O)O((C1~C6)アルキル)、-SO2(Ph(Me))、
ここで、R3は、0~3個のR’で独立して置換されており、ここで、R9は、-H、-Me、-Et、-CF3、イソプロピル、-OMe、-tert-ブチル、およびシクロプロピルから選択され;
R4およびR5の両方は-Hであり;
R6は-Hであり;
R’は本明細書中に定義の通りである。
mは0、1、または2であり、mが1または2である場合、R1の少なくとも1つの存在は、-O((C1~C6)アルキル)(-OMeなど)であり;
R2は、-(C1~C6)アルキル(例えば、-Me)および(C6~C10)-アリール-(C1~C12)脂肪族-(例えば、-CH2Ph)から選択され;
R3は-C(O)O((C1~C6)アルキル)(例えば、-COOEt)であり;
R4およびR5の両方は-Hであり;
R6は-Hである。
mは0~3であり(例えば、mは1であり);
各R1は、-Cl、-F、-OMe、および-C≡CHから独立して選択され;
R2は、-(CH2)nOR8または-(CH2)nO(CH2)nR8であり、ここで、R8の各存在は、独立して、
-(C1~C6)アルキル、(C6~C10)-アリール(例えば、フェニル)、または5~10員のヘテロアリール-(例えば、ピリジル)であり、ここで、R2は、0~5個のR’で独立して置換されており;
R3は、-CN、-C≡CH、-C≡C-(C1~C6)アルキル、-C≡C-フェニル、-COOMe、-COOEt、-(C1~C6)アルキル、
R4およびR5の各存在は、独立して、-Hまたは-(C1~C6)アルキルであり;
各R6は、独立して、-Hまたは-(C1~C6)アルキルであり;
ここで、R’の各存在は、ハロゲン、-R’’、-OR’’、オキソ、
-CH2OR’’、-CH2NR’’2、-C(O)N(R’’)2、-C(O)OR’’、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、および-N(R’’)2から独立して選択され;
ここで、R’’の各存在は、H、-(C1~C6)-アルキル、-(C1~C6)-脂肪族、(C3~C6)-シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリール-、(C6~C10)-アリール-、(5~10員のヘテロアリール)-(C1~C6)-アルキル-、(C6~C10)-アリール-(C1~C6)-アルキル-、(5~10員のヘテロアリール)-O-(C1~C6)-アルキル-、および(C6~C10)-アリール-O-(C1~C6)-アルキル-から独立して選択され、ここで、R’’の各存在は、ハロゲン、-Ro、-ORo、オキソ、-CH2ORo、
-CH2N(Ro)2、-C(O)N(Ro)2、-C(O)ORo、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、および-N(Ro)2から独立して選択される0~5個のRtで独立して置換されており、ここで、Roの各存在は、
-(C1~C6)-脂肪族、(C3~C6)-シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリール-、および(C6~C10)-アリール-から独立して選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
ここで、Rtの各存在は、ハロゲン、-Ro、-ORo、オキソ、
-CH2ORo、-CH2N(Ro)2、-C(O)N(Ro)2、-C(O)ORo、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、および-N(Ro)2から独立して選択され、ここで、Roの各存在は、-(C1~C6)-脂肪族、(C3~C6)-シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリール-、および(C6~C10)-アリール-から独立して選択される。いくつかの実施形態では、R3は、
ここで、Rtの各存在は、ハロゲン、-Ro、-ORo、オキソ、
-CH2ORo、-CH2N(Ro)2、-C(O)N(Ro)2、-C(O)ORo、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、および
-N(Ro)2から独立して選択され、ここで、Roの各存在は、-(C1~C6)-脂肪族、(C3~C6)-シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリール-、および(C6~C10)-アリール-から独立して選択され、
R2は-(CH2)nOR8であり、ここで、R8は、-(C1~C6)アルキル(例えば、-Me、-Et、-プロピル、または-イソプロピル)であり、ここで、R2は、0~5個のR’で独立して置換されている。
R2は-(CH2)nOR8であり、ここで、R8は、-(C1~C6)アルキル(例えば、-Me、-Et、-プロピル、または-イソプロピル)である。
R2は-(CH2)nOR8であり、ここで、R8は、-(C1~C6)アルキル(例えば、-Me、-Et、-プロピル、または-イソプロピル)である。
mは0~3であり(例えば、mは1であり);
各R1は、-Cl、-F、-OMe、および-C≡CHから独立して選択され;
R2は、-(CH2)nOR8または-(CH2)nO(CH2)nR8であり、ここで、R8の各存在は、独立して、-(C1~C6)アルキルまたは(C6~C10)-アリール(例えば、フェニル)であり、ここで、R2は、0~5個のR’で独立して置換されており;
R3は、-CN、-C≡CH、-C≡C-(C1~C6)アルキル、-C≡C-フェニル、
R4およびR5の各存在は、独立して、-Hまたは-(C1~C6)アルキルであり;
各R6は、独立して、-Hまたは-(C1~C6)アルキルであり;
ここで、R’の各存在は、ハロゲン、-R’’、-OR’’、オキソ、
-CH2OR’’、-CH2NR’’2、-C(O)N(R’’)2、-C(O)OR’’、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、および-N(R’’)2から独立して選択され;
ここで、R’’の各存在は、H、-(C1~C6)-アルキル、-(C1~C6)-脂肪族、(C3~C6)-シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリール-、(C6~C10)-アリール-、(5~10員のヘテロアリール)-(C1~C6)-アルキル-、(C6~C10)-アリール-(C1~C6)-アルキル-、(5~10員のヘテロアリール)-O-(C1~C6)-アルキル-、および(C6~C10)-アリール-O-(C1~C6)-アルキル-から独立して選択され、ここで、R’’の各存在は、ハロゲン、-Ro、-ORo、オキソ、-CH2ORo、-CH2N(Ro)2、-C(O)N(Ro)2、-C(O)ORo、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、および-N(Ro)2から選択される0~5個の置換基で独立して置換されており、ここで、Roの各存在は、
-(C1~C6)-脂肪族、(C3~C6)-シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリール-、および(C6~C10)-アリール-から独立して選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
上記の実施形態のいくつかにおいて、R3は、
ここで、R’’の各存在は、-(C1~C6)-アルキル(例えば、直鎖または分岐鎖)、-C≡CH、フェニル、チオフェン、(5~10員のヘテロアリール)-(C1~C6)-アルキル-、および(C6~C10)-アリール-(C1~C6)-アルキル-から独立して選択され、ここで、各R’’は、ハロゲン、-Ro、-ORo、オキソ、-CH2ORo、-CH2N(Ro)2、-C(O)N(Ro)2、-C(O)ORo、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、および-N(Ro)2から選択される0~3個の置換基で独立して置換されており、ここで、Roの各存在は、-(C1~C6)-脂肪族、(C3~C6)-シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリール-、および(C6~C10)-アリール-から独立して選択される。
mは0~3であり;
各R1は、ハロゲン(例えば、Cl)、-H、-(C1~C6)アルキル、-C≡CH、
-OH、-O((C1~C6)アルキル)(例えば、OMe)、-NO2、-CN、-CF3、および-OCF3から独立して選択され、ここで、R1は、0~5個のR’で独立して置換されており;
R2は、-OR8、-SR8、-(CH2)nOR8(例えば、-CH2OMe、-CH2OEt、-CH2Oイソプロピル、-CH2Oピリジル)、-(CH2)nO(CH2)nR8、-(CH2)pR8、および-(CH2)nN(R’’)R10から選択され、ここで、nは、0~4から選択される整数であり;pは、2~4から選択される整数であり;各R8は、独立して、
-(C1~C6)アルキル、-(C3~C10)-シクロアルキル、(C6~C10)-アリール、または5~10員のヘテロアリールであり、ここで、R8の各存在は、0~5個のR’で独立して置換されており;各R10は、独立して、-(C3~C10)-シクロアルキル、3~10員のヘテロシクリル-、(C6~C10)-アリール、または5~10員のヘテロアリールであり、ここで、R10の各存在は、0~5個のR’で独立して置換されており;ここで、R2は、0~5個のR’で独立して置換されており;
R3は、
-H、-CN、ハロゲン(例えば、Br)、-(C1~C6)アルキル、-C≡CH、-SO2((C1~C6)アルキル)、-C(O)N((C1~C6)アルキル)2、)、-C(O)NH((C1~C6)脂肪族)2(例えば、-C(O)NH((C2-C6)アルキニル)2)、(C6~C10)-アリール-(C1~C12)脂肪族-、-C(O)((C1~C6)アルキル)、-C(O)O((C1~C6)アルキル)、5または6員のヘテロシクリル-(例えば、必要に応じて置換された
R4およびR5は、-H、ハロゲン、および-(C1~C6)アルキルから各々独立して選択され;
R6は、-Hおよび-(C1~C6)アルキルから選択され;
ここで、R’の各存在は、ハロゲン、-R’’、-OR’’、オキソ、
-CH2OR’’、-CH2N(R’’)2、-C(O)N(R’’)2、-C(O)OR’’、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、および-N(R’’)2から独立して選択され;
ここで、R’’の各存在は、H、-(C1~C6)-アルキル、(C3~C6)-シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリール-、(C6~C10)-アリール-、(5~10員のヘテロアリール)-(C1~C6)-アルキル-、(C6~C10)-アリール-(C1~C6)-アルキル-、(5~10員のヘテロアリール)-O-(C1~C6)-アルキル-、および(C6~C10)-アリール-O-(C1~C6)-アルキル-から独立して選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
mは1であり;
R1は、R’に必要に応じて置換された-C≡CHであり;
R2は、-OR8、-SR8、-(CH2)nOR8(例えば、-CH2OMe、-CH2OEt、-CH2Oイソプロピル、-CH2Oピリジル)、-(CH2)nO(CH2)nR8、-(CH2)pR8、および-(CH2)nN(R’’)R10から選択され、ここで、nは、0~4から選択される整数であり;pは、2~4から選択される整数であり;各R8は、独立して、
-(C1~C6)アルキル、-(C3~C10)-シクロアルキル、(C6~C10)-アリール、または5~10員のヘテロアリールであり、ここで、R8の各存在は、0~5個のR’で独立して置換されており;各R10は、独立して、-(C3~C10)-シクロアルキル、3~10員のヘテロシクリル-、(C6~C10)-アリール、または5~10員のヘテロアリールであり、ここで、R10の各存在は、0~5個のR’で独立して置換されており;ここで、R2は、0~5個のR’で独立して置換されており;
R3は、
-H、-CN、ハロゲン(例えば、Br)、-(C1~C6)アルキル、-C≡CH、-SO2((C1~C6)アルキル)、-C(O)N((C1~C6)アルキル)2、)、-C(O)NH((C1~C6)脂肪族)2(例えば、-C(O)NH((C1~C6)アルキニル)2)、(C6~C10)-アリール-(C1~C12)脂肪族-、-C(O)((C1~C6)アルキル)、-C(O)O((C1~C6)アルキル)、5または6員のヘテロシクリル-(例えば、必要に応じて置換された
R4およびR5は、-H、ハロゲン、および-(C1~C6)アルキルから各々独立して選択され;
R6は、-Hおよび-(C1~C6)アルキルから選択され;
ここで、R’の各存在は、ハロゲン、-R’’、-OR’’、オキソ、
-CH2OR’’、-CH2NR’’2、-C(O)N(R’’)2、-C(O)OR’’、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、および-N(R’’)2から独立して選択され;
ここで、R’’の各存在は、H、-(C1~C6)-アルキル、(C3~C6)-シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリール-、(C6~C10)-アリール-、(5~10員のヘテロアリール)-(C1~C6)-アルキル-、(C6~C10)-アリール-(C1~C6)-アルキル-、(5~10員のヘテロアリール)-O-(C1~C6)-アルキル-、および(C6~C10)-アリール-O-(C1~C6)-アルキル-から独立して選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
mは1であり;
各R1は、R’に必要に応じて置換された-C≡CHであり;
R2は、-(CH2)nOR8(例えば、-CH2OMe、-CH2OEt、-CH2Oイソプロピル、-CH2Oピリジル)であり;ここで、R2は、0~5個のR’で独立して置換されており;
R3は、
5または6員のヘテロシクリル-(例えば、必要に応じて置換された
R4およびR5は、各々、-Hであり;
R6は-Hであり;
ここで、R’の各存在は、ハロゲン、-R’’、-OR’’、オキソ、
-CH2OR’’、-CH2NR’’2、-C(O)N(R’’)2、-C(O)OR’’、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、および-N(R’’)2から独立して選択され;
ここで、R’’の各存在は、H、-(C1~C6)-アルキル、(C3~C6)-シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリール-、(C6~C10)-アリール-、(5~10員のヘテロアリール)-(C1~C6)-アルキル-、(C6~C10)-アリール-(C1~C6)-アルキル-、(5~10員のヘテロアリール)-O-(C1~C6)-アルキル-、および(C6~C10)-アリール-O-(C1~C6)-アルキル-から独立して選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
mは0~3であり;
mが1または2である場合、R1の少なくとも1つの存在は、-ハロゲンまたは-O((C1~C6)アルキル)であり;
各R1は、ハロゲン(例えば、Cl)、-H、-(C1~C6)アルキル、-C≡CH、
-OH、-O((C1~C6)アルキル)(例えば、OMe)、-NO2、-CN、-CF3、および-OCF3から独立して選択され、ここで、R1は、0~5個のR’で独立して置換されており;
R2は、-OR8、-SR8、-(CH2)nOR8(例えば、-CH2OMe、-CH2OEt、-CH2Oイソプロピル、-CH2Oピリジル)、-(CH2)nO(CH2)nR8、-(CH2)pR8、および-(CH2)nN(R’’)R10から選択され、ここで、nは、0~4から選択される整数であり;pは、2~4から選択される整数であり;各R8は、独立して、
-(C1~C6)アルキル、-(C3~C10)-シクロアルキル、(C6~C10)-アリール、または5~10員のヘテロアリールであり、ここで、R8の各存在は、0~5個のR’で独立して置換されており;各R10は、独立して、-(C3~C10)-シクロアルキル、3~10員のヘテロシクリル-、(C6~C10)-アリール、または5~10員のヘテロアリールであり、ここで、R10の各存在は、0~5個のR’で独立して置換されており;ここで、R2は、0~5個のR’で独立して置換されており;
R3は、
-C≡CH、-C(O)NH((C1~C6)脂肪族)2(例えば、-C(O)NH((C1~C6)アルキニル)2)、(C6~C10)-アリール-(C1~C12)脂肪族-、5または6員のヘテロシクリル-(例えば、必要に応じて置換された
R4およびR5は、-H、ハロゲン、および-(C1~C6)アルキルから各々独立して選択され;
R6は、-Hおよび-(C1~C6)アルキルから選択され;
ここで、R’の各存在は、ハロゲン、-R’’、-OR’’、オキソ、
-CH2OR’’、-CH2NR’’2、-C(O)N(R’’)2、-C(O)OR’’、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、および-N(R’’)2から独立して選択され;
ここで、R’’の各存在は、H、-(C1~C6)-アルキル、(C3~C6)-シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリール-、(C6~C10)-アリール-、(5~10員のヘテロアリール)-(C1~C6)-アルキル-、(C6~C10)-アリール-(C1~C6)-アルキル-、(5~10員のヘテロアリール)-O-(C1~C6)-アルキル-、および(C6~C10)-アリール-O-(C1~C6)-アルキル-から独立して選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
mは0~3であり;
各R1は、ハロゲン(例えば、Cl)、-C≡CH、および-O((C1~C6)アルキル)(例えば、OMe)から独立して選択され、ここで、R1は、0~5個のR’で独立して置換されており;
R2は、-(CH2)nOR8(例えば、-CH2OMe、-CH2OEt、-CH2O-イソプロピル、-CH2O-ピリジル)であり、ここで、nは、0~4から選択される整数であり;R8は、-(C1~C6)アルキル、-(C3~C10)-シクロアルキル、(C6~C10)-アリール、または5~10員のヘテロアリールであり、ここで、R8の各存在は、0~5個のR’で独立して置換されており;ここで、R2は、0~5個のR’で独立して置換されており;
R3は、
-C≡CH、-C(O)NH((C1~C6)脂肪族)2(例えば、-C(O)NH((C1~C6)アルキニル)2))、(C6~C10)-アリール-(C1~C12)脂肪族-、5または6員のヘテロシクリル-(例えば、必要に応じて置換された
R4およびR5は、各々、-Hであり;
R6は、-Hまたは-(C1~C6)アルキルであり;
ここで、R’の各存在は、ハロゲン、-R’’、-OR’’、オキソ、
-CH2OR’’、-CH2NR’’2、-C(O)N(R’’)2、-C(O)OR’’、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、および-N(R’’)2から独立して選択され;
ここで、R’’の各存在は、H、-(C1~C6)-アルキル、(C3~C6)-シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリール-、(C6~C10)-アリール-、(5~10員のヘテロアリール)-(C1~C6)-アルキル-、(C6~C10)-アリール-(C1~C6)-アルキル-、(5~10員のヘテロアリール)-O-(C1~C6)-アルキル-、および(C6~C10)-アリール-O-(C1~C6)-アルキル-から独立して選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
mは0、1、または2であり、mが1または2である場合、R1の少なくとも1つの存在は、-O((C1~C6)アルキル)(-OMeなど)であり;
R2はOR8であり、ここで、R8は、0~3個のハロゲン(-Fなど)で置換された(C6~C10)-アリール(フェニルなど)であり;
R3は-C(O)O((C1~C6)アルキル)(例えば、-COOEt)であり;
R4およびR5の両方は-Hであり;
R6は-Hである。
mは0~3であり;
mが1または2である場合、R1の少なくとも1つの存在は、-ハロゲンまたは-O((C1~C6)アルキル)であり;
各R1は、ハロゲン、-H、-(C1~C6)アルキル、-OH、
-O((C1~C6)アルキル)、-NO2、-CN、-CF3、および-OCF3から独立して選択され、ここで、R1は、0~5個のR’で独立して置換されており;
R2は、-OR8、-SR8、-(CH2)nOR8、-(CH2)nO(CH2)nR8、-(CH2)pR8、および
-(CH2)nN(R’’)R10から選択され、ここで、nは、0~4から選択される整数であり;pは、2~4から選択される整数であり;各R8は、独立して、-(C1~C6)アルキル、-(C3~C10)-シクロアルキル、(C6~C10)-アリール、または5~10員のヘテロアリールであり、ここで、R8の各存在は、0~5個のR’で独立して置換されており;各R10は、独立して、-(C3~C10)-シクロアルキル、3~10員のヘテロシクリル-、(C6~C10)-アリール、または5~10員のヘテロアリールであり、ここで、R10の各存在は、0~5個のR’で独立して置換されており;ここで、R2は、0~5個のR’で独立して置換されており;
R3は、
-H、-CN、ハロゲン、-(C1~C6)アルキル、-SO2((C1~C6)アルキル)、-C(O)N((C1~C6)アルキル)2、-C(O)((C1~C6)アルキル)、-C(O)O((C1~C6)アルキル)、
R4およびR5は、-H、ハロゲン、および-(C1~C6)アルキルから各々独立して選択され;
R6は、-Hおよび-(C1~C6)アルキルから選択され;
R’およびR’’は、本明細書中に定義の通りである、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
mは、0、1、または2であり;
R2は、-OR8、-(CH2)nOR8、-(CH2)nO(CH2)nR8であり、ここで、nは1であり、ここで、R8は、-(C1~C6)アルキル、(C6~C10)-アリール、または5~10員のヘテロアリールであり、ここで、R8は、0~3個のR’で独立して置換されており;
R3は、ハロゲン、-H、-CN、-(C1~C6)アルキル、-C(O)((C1~C6)アルキル)、-C(O)O((C1~C6)アルキル)、
R4およびR5の両方は-Hであり;
R6は-Hであり;
R’は本明細書中に定義の通りである。
-(CH2)nOR8、または-(CH2)nO(CH2)nR8であり;R3は、5または6員のヘテロアリール(
一般的な合成方法
スキーム1.X、Y、Z、V、およびWが1,2,3-トリアゾール環を形成する式Iの化合物、または式IIの化合物の一般的な合成。
薬学的組成物および投与様式
抗精神病剤を含む薬学的組成物
メマンチンを含む薬学的組成物
アセチルコリンエステラーゼインヒビター(AChE-I)を含む薬学的組成物
認知障害を評価する方法
加齢性認知障害
認知症
外傷後ストレス障害
統合失調症および双極性障害
筋萎縮性側索硬化症(ALS)
癌治療関連認知障害
パーキンソン病(PD)
自閉症
精神遅滞
強迫行動(強迫性障害)
物質嗜癖
脳癌
研究領域基準(RDoC)
GABAAα5サブユニット結合および受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性についてのアッセイ
実施例2:化合物2の合成:
実施例3:化合物3の合成:
実施例4:化合物110の合成
実施例5:化合物167の合成
スキーム12.
実施例7:化合物5の合成:
実施例8:化合物6の合成:
実施例9:化合物44の合成:
実施例10:化合物45の合成:
実施例11:化合物46の合成:
実施例12:化合物47の合成:
実施例13:化合物109の合成:
実施例14:化合物7の合成:
スキーム13.
実施例15:化合物8の合成:
実施例16:化合物9の合成:
実施例17:化合物10の合成:
実施例18:化合物11の合成:
実施例19:化合物12の合成:
実施例20:化合物107の合成:
実施例21:化合物111の合成:
実施例22:化合物48の合成:
実施例23:化合物49の合成:
実施例24:化合物50の合成:
実施例25:化合物51の合成:
実施例26:化合物170の合成:
実施例27:化合物52の合成:
実施例28:化合物53の合成:
実施例29:化合物54の合成:
実施例30:化合物101の合成:
実施例31:化合物102の合成:
実施例32:化合物108の合成:
スキーム18a.
実施例34:化合物56の合成:
実施例35:化合物103の合成:
実施例36:化合物118の合成:
実施例37:化合物128の合成:
実施例38:化合物130の合成:
実施例39:化合物119の合成:
実施例40:化合物120の合成:
実施例41:化合物129の合成:
実施例42:化合物131の合成:
実施例43:化合物122の合成:
実施例44:化合物123の合成:
実施例45:化合物124の合成:
実施例46:化合物142の合成:
スキーム19:
実施例48:化合物104の合成:
実施例49:化合物105の合成:
スキーム20:
H1NMR (CDCl3) δ 7.90 (1H, d, J= 9 Hz), 7.79 (1H, bs), 7.63 (1H, bs), 7.36 (1H, bs), 3.48 (1H, m), 2.45 (3H, s), 1.43 (6H, d, J= 6.5 Hz).
実施例51:化合物113の合成:
実施例52:化合物114の合成:
H1NMR (CDCl3) δ 7.91 (1H, dd, J= 3.5, 9.5 Hz), 7.83 (1H, s), 7.63 (1H, dd, J= 4.5, 9.5 Hz), 7.35 (1H, m), 4.77 (2H, m), 2.43 (3H, s).
実施例53:化合物136の合成:
実施例54 化合物139の合成:
実施例55:化合物140の合成:
実施例56:化合物152の合成:
実施例57:化合物154の合成:
スキーム21:
実施例59:化合物115の合成:
実施例60:化合物127の合成:
実施例61:化合物133の合成:
H1NMR (CDCl3) δ 8.16 (1H, m), 7.92 (1H, s), 7.65 (3H, m), 3.32 (1H, m), 2.46 (3H, s), 1.5 (6H, d, J= 7 Hz).
実施例62:化合物126の合成:
実施例63:化合物125の合成:
実施例64:化合物132の合成:
実施例65:化合物161の合成:
実施例66:化合物146の合成:
実施例67:化合物153の合成:
スキーム22
実施例69:化合物145の合成:
実施例70:化合物149の合成:
実施例71:化合物150の合成:
実施例72:化合物151の合成:
実施例73:化合物155の合成:
実施例74:化合物160の合成:
実施例75:化合物143の合成:
H1NMR (CDCl3) δ 7.91 (2H, d, J= 8 Hz), 7.87 (1H, dd, J= 2.5, 8.5 Hz), 7.74 (1H, s), 7.65 (1H, dd, J= 5.5, 9 Hz), 7.34 (3H, m), 2.50 (3H, s), 2.42 (3H, s).
実施例76:化合物144の合成:
スキーム23
実施例78:化合物135の合成:
KOtBu(658mg、5.9mmol)のDMF(15mL)溶液を、窒素雰囲気下で-50℃に冷却した。イソシアノ酢酸エチル(0.71mL、6.5mmol)をゆっくり添加した。混合物を-50℃で1時間撹拌した。工程1由来の上記粗生成物(1g、2.9mmol)を添加し、混合物を18時間にわたって室温に加温した。飽和NH4Cl水溶液を添加し、EtOAcで8回抽出した。合わせた抽出物をブライン(3×)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾過および濃縮により、粗生成物を得た。クロマトグラフィ(RediSep24gシリカゲルカラム、70%EtOAcを含むヘキサンで溶出)により、1.02g(収率90%)の生成物を得た。MS:[M+1]=386。
実施例79:化合物134の合成:
スキーム24
実施例81:化合物156の合成:
実施例82:化合物138の合成:
実施例83:化合物141の合成:
実施例84:化合物157の合成:
実施例85:化合物147の合成:
実施例86:化合物148の合成:
実施例87:化合物158の合成:
実施例88:化合物159の合成:
スキーム25
実施例90:化合物163の合成:
実施例91:化合物164の合成:
実施例92:化合物165の合成:
実施例92の化合物を、実施例89について記載の合成経路に類似の合成経路において、フェノキシ酢酸ヒドラジドの代わりにベンジルオキシ酢酸ヒドラジドを使用して合成して、実施例92の化合物を黄色がかった固体として得た:MS:[M+1]=456。
実施例93:化合物166の合成:
スキーム26
実施例95:化合物171の合成:
実施例96:化合物172の合成:
実施例97:化合物173の合成:
実施例98:化合物174の合成:
実施例99:化合物175の合成:
実施例100:化合物176の合成:
実施例100の化合物を、実施例94について記載の合成経路に類似の合成経路において、メトキシ酢酸ヒドラジドの代わりに3-ピリジルオキシ酢酸ヒドラジドを使用して合成して、実施例100の化合物を黄色がかった固体として得た:MS:[M+1]=471。
実施例101:化合物177の合成:
実施例102:化合物179の合成:
実施例103:化合物178の合成:
スキーム27
化合物215~313の合成
スキーム28
エステル(7.5gm、29.6mmol)を40.0mLのメタノールに溶解した。反応混合物を冷却し、2NのNaOH(88.82mmol、44.0mL)水溶液を滴下した。反応混合物を室温まで加温し、2時間撹拌した。反応混合物を約75.0mLの水で希釈し、氷浴中で冷却し、2NのHCl水溶液を使用して、約pH5.0~4.5まで中和した。過剰な水を減圧下で濃縮し、空気を流して、白色固体粉末を得た。固体を85:15v/vのDCM:MeOH(100.0mL)に溶解し、濾過し、濾液を蒸発させて、7.1gmのカルボン酸を白色粉末(吸湿性)として得た。m/zからのC11H15NO4[M+Na]+の計算値:248;実測値:248.1。
中間体B(15-クロロ-9-(メトキシメチル)-2,4,8,10,11-ペンタ-アザテトラシクロ[11.4.0.02,6.08,12]ヘプタデカ-1(17),3,5,9,11,13,15-ヘプタエン-5-カルボン酸)の合成。
スキーム29は、新規のアナログを生成するために中間体Aを使用するいくつかの選択された実施例を図示する。
スキーム29
化合物238の合成:
化合物239の合成:
化合物243の合成:
化合物244の合成:
化合物249の合成:
化合物256の合成:
化合物285の合成:
化合物314の合成:
化合物339の合成:
m/zからのC17H14ClN5O[M+H]+の計算値340、実測値340.2。
化合物345の合成:
化合物346の合成:
化合物329の合成:
化合物254の合成:
化合物215の合成
化合物274の合成
スキーム30は、新規のアナログを生成するために中間体Bを使用するいくつかの選択された実施例を図示する。
スキーム30
化合物348の合成:
化合物240の合成:
化合物246の合成:
化合物242の合成:
化合物245の合成:
化合物237の合成:
化合物263の合成:
化合物264の合成:
m/zからのC23H20ClFN6O3[M+H]+の計算値:483;実測値:483.0
化合物323の合成:
化合物221を、スキーム32に図示されるように、化合物220と同様に調製した。MS:[M+1]=384。
化合物344の合成:
化合物347の合成:
上記由来のアルコール(137.8mg)を、オキシ臭化リン(256.3mg、0.894mmol)で1,4-ジオキサン(5ml)中にて100℃で3時間処理した。氷浴で冷却すると、反応混合物を、飽和NaHCO3(15ml)およびEtOAc(15ml)で撹拌条件下にて約20分間処理した。塩基性の水層を分離し、EtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾過および真空中での溶媒の除去により、粗第一級臭化物を固体ペーストとして得て、これを冷所に貯蔵し、必要なときに、さらに精製せずに使用した。
上記由来の粗臭化物(27.0mg、0.0727mmol)を、4-フルオロフェノール(65.2mg、0.585mmol)および炭酸セシウム(47.4mg、0.145mmol)で室温にて16時間処理した。反応混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾過した濃縮物の、5%のMeOHを含むDCM/EtOAc(1:1)を使用する分取TLCにより、1.2mgの化合物222を黄色がかった固体として得た。MS:[M+1]=403。
tert-ブチルイソシアノアセタートの調製:
化合物230の合成:
化合物231の合成:
上記由来の酸(0.638g、1.5mmol)を、NBS(1.61g、9mmol)およびNaHCO3(1.51g、18mmol)でrtにて16時間処理した。反応混合物を0℃まで冷却し、飽和チオ硫酸ナトリウム(水溶液)を慎重にゆっくり添加した。これをEtOAc(2×)で抽出し、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾過した濃縮物の、0から100%のEtOAcを含むヘキサンの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィにより、0.580g(72%)のジ-ブロモ生成物を黄色がかった固体として得た。MS:[M+1]=538。
DCM(0.15ml)中で撹拌している上記由来の酸(5.1mg、0.0136mmol)に、塩化オキサリル(8.6mg、0.0678mmol)およびDMF(5ul)を添加した。2時間の撹拌後、溶媒および過剰な試薬を真空中で除去した。得られた残渣をDCM(0.15ml)に再度懸濁し、氷-塩浴中で冷却し、エタノール性メチルアミン(100ul;33%)を滴下した。20分間の撹拌後、反応混合物を分取TLCプレートに適用し、5%のMeOHを含むDCMを溶出液として使用して生成物を単離した。4.3mg(81%)の化合物247を白色固体として得た。MS:[M+1]=390。
化合物272、273、および277の合成:
化合物318の合成
化合物284、301、および302の合成:
化合物350の合成:
化合物351の合成:
化合物353の合成:
化合物328の合成:
化合物352および354の合成:
化合物356の合成:
実施例106:GABAAα5受容体に対する結合活性およびポジティブアロステリックモジュレーター活性についての化合物の評価
(A)GABAARに対する試験化合物の結合活性
(B)α5β2γ2サブタイプGABAARに対する試験化合物のポジティブアロステリックモジュレーター活性
1)8個の卵母細胞をOpusXpressの8つのチャンバーに入れ、改変バース食塩水(MBS)を用いて3mL/分で表面灌流した。3M KClを充填したガラス電極(0.5~3メガオーム)を使用した。卵母細胞の膜電位を-60mVで電圧固定した。
2)卵母細胞を安定化するために、先の試験から得た平均EC20GABAを5~6回適用した。各GABA適用の間に、卵母細胞をMBSで5~10分間洗浄した。
3)GABA用量反応を行って、EC20GABA値を得た。
1)新たな卵母細胞を使用して、新たな試験を行った。
2)卵母細胞を安定化するために、EC20GABAを5~6回適用した。各GABA適用の間に、卵母細胞をMBSで5~10分間洗浄した。
3)EC20GABAを適用することにより、電流(IGABA)を得た。卵母細胞をMBSで5~10分間洗浄した。
4)1μMのジアゼパムまたはメチル3,5-ジフェニルピリダジン-4-カルボキシラートを40秒間事前に適用した後、1μMのジアゼパムまたはメチル3,5-ジフェニルピリダジン-4-カルボキシラートとEC20GABAとを同時に適用することにより、Itestを得た。ItestをIGABAで除算することにより、増強(%)を得た。
1)コントロール試験において、上記工程1)、2)および3)を繰り返す。
2)第1の濃度の試験化合物を40秒間事前に適用した後、同じ濃度の試験化合物とEC20GABAとの同時適用によって、Itestを得た。ItestをIGABAで除算することにより、増強(%)を得る。
3)試験されたすべての卵母細胞を廃棄し、新たな卵母細胞を用いて、上記工程1)および2)を繰り返して、第2の濃度の同一化合物を試験した。各卵母細胞は、単一の試験化合物のための1回の濃度試験だけに使用した。これらの工程を他の試験化合物についても繰り返した。
表6
(A)放射状迷路(RAM)行動タスクを用いた、老化障害ラットにおけるメチル3,5-ジフェニルピリダジン-4-カルボキシラートの影響
(B)α5含有GABAA受容体占有に及ぼすメチル3,5-ジフェニルピリダジン-4-カルボキシラートの影響
動物
化合物
組織の調製および解析
表3:メチル3,5-ジフェニルピリダジン-4-カルボキシラート(0.01~10mg/kg、i.v.)によるGABAAα5受容体占有率。若齢ロングエバンスラットにおける処置群別のメチル3,5-ジフェニルピリダジン-4-カルボキシラートの海馬および血漿曝露。
表4:処置群別の若齢ロングエバンスラットにおけるメチル3,5-ジフェニルピリダジン-4-カルボキシラートの海馬および血漿曝露
実施例108:老化障害(AI)ラットにおけるエチル3-メトキシ-7-メチル-9H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,5-a][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]ジアゼピン-10-カルボキシラートの影響
実施例109:モリス水迷路行動タスクを使用した老化障害ラットにおける6,6ジメチル-3-(3-ヒドロキシプロピル)チオ-1-(チアゾール-2-イル)-6,7-ジヒドロ-2-ベンゾチオフェン-4(5H)-オンの影響
Claims (32)
- 式VIまたは式VII:
の化合物であって、式中、
R 2 は、-OR8、-SR8、-(CH2)nOR8、または-(CH2)nO(CH2)nR8 であり;ここで、R2は、0~5個のR’で独立して置換されており;
mおよびnは、独立して、0~4から選択される整数であり;
pは、2~4から選択される整数であり;
結合「
」の各存在は、単結合または二重結合のいずれかであり;
R1 、R 4 、およびR5の各存在は、
ハロゲン、-R、-OR、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、-SiR3、-N(R)2、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2N(R)2、-SO3R、-(CR2)1~3R、-(CR2)1~3-OR、-(CR2)1~3-O(CR2)1~3-R、-(CR2)0~3-C(O)NR(CR2)0~3R、-(CR2)0~3-C(O)NR(CR2)0~3OR、-C(O)R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)R、-C(S)OR、-C(O)OR、-C(O)C(O)OR、-C(O)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-(CR2)0~3NHC(O)R、-N(R)N(R)COR、-N(R)N(R)C(O)OR、-N(R)N(R)CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(S)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(COR)COR、-N(OR)R、-C(=NH)N(R)2、-C(O)N(OR)R、-C(=NOR)R、-OP(O)(OR)2、-P(O)(R)2、-P(O)(OR)2、-P(O)(H)(OR)、C≡C-R8、CH2CF3、およびCHF3から各々独立して選択され;
R8の各存在は、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C3~C6)シクロアルキル、-(C1~C6)アルキル-(C3~C6)シクロアルキル、-(C1~C6)アルキル-(C6~C10)アリール、-(C6~C10)アリール、-5~10員のヘテロアリール、または-(C1~C6)アルキル-5~10員のヘテロアリールであり;
ここで、-Hおよび-(C1~C6)アルキルを除く各R8は、0~5個の-ハロゲン、-(C1~C6)アルキル、-CF3、-OCF3、またはO-(C1~C6)アルキルで独立して置換されており;
R3は、3~10員のヘテロシクリル-、またはC≡C-R 9 であり、ここで、前記3~10員のヘテロシクリル-は、0~5個のR’で独立して置換されており;
ここで、R9の各々は、-(C1~C6)アルキル、-(C6~C10)アリール、-(C1~C6)アルキル-(C6~C10)アリール、-(C3~C6)シクロアルキル、-(C1~C6)アルキル-(C3~C6)シクロアルキル、または-C(O)-(C6~C10)アリールから選択され、
ここで、各R9は、0~5個のR11で独立して置換されており;
ここで、R11の各存在は、-ハロゲン、-CF3、-OCF3、-OMe、-(C6~C10)アリール、または-(C1~C6)アルキルから独立して選択され、
各R6は、独立して、-Hまたは-(C1~C6)アルキルであり;
各Rは、
H-、
(C1~C12)-脂肪族-、
(C3~C10)-シクロアルキル-、
(C3~C10)-シクロアルケニル-、
[(C3~C10)-シクロアルキル]-(C1~C12)-脂肪族-、
[(C3~C10)-シクロアルケニル]-(C1~C12)-脂肪族-、
[(C3~C10)-シクロアルキル]-O-(C1~C12)-脂肪族-、
[(C3~C10)-シクロアルケニル]-O-(C1~C12)-脂肪族-、
(C6~C10)-アリール-、
(C6~C10)-アリール-(C1~C12)脂肪族-、
(C6~C10)-アリール-O-(C1~C12)脂肪族-、
(C6~C10)-アリール-N(R’’)-(C1~C12)脂肪族-、
3~10員のヘテロシクリル-、
(3~10員のヘテロシクリル)-(C1~C12)脂肪族-、
(3~10員のヘテロシクリル)-O-(C1~C12)脂肪族-、
(3~10員のヘテロシクリル)-N(R’’)-(C1~C12)脂肪族-、
5~10員のヘテロアリール-、
(5~10員のヘテロアリール)-(C1~C12)-脂肪族-、
(5~10員のヘテロアリール)-O-(C1~C12)-脂肪族-;および
(5~10員のヘテロアリール)-N(R’’)-(C1~C12)-脂肪族-から独立して選択され;
ここで、前記ヘテロシクリルは、N、NH、O、S、SO、およびSO2から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有し、前記ヘテロアリールは、N、NH、O、およびSから独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有し;
ここで、Rの各存在は、0~5個のR’で独立して置換されており;
あるいは、2個のR基が同一の原子に結合している場合、前記2個のR基は、これらが結合している原子と一緒になって、N、NH、O、S、SO、およびSO2から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する3~10員の芳香環または非芳香環を形成してよく、ここで、前記環は、0~5個のR’に必要に応じて置換されており、ここで、前記環は、(C6~C10)アリール、5~10員のヘテロアリール、(C3~C10)シクロアルキル、または3~10員のヘテロシクリルと必要に応じて縮合しており;
ここで、R’の各存在は、ハロゲン、-R’’、-OR’’、オキソ、-CH2OR’’、-CH2NR’’2、-C(O)N(R’’)2、-C(O)OR’’、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、および-N(R’’)2から独立して選択され;
ここで、R’’の各存在は、H、-(C1~C6)-アルキル、-(C1~C6)-脂肪族、(C3~C6)-シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリール-、(C6~C10)-アリール-、(5~10員のヘテロアリール)-(C1~C6)-アルキル-、(C6~C10)-アリール-(C1~C6)-アルキル-、(5~10員のヘテロアリール)-O-(C1~C6)-アルキル-、および(C6~C10)-アリール-O-(C1~C6)-アルキル-から独立して選択され、ここで、R’’の各存在は、ハロゲン、-Ro、-ORo、オキソ、-CH2ORo、-CH2N(Ro)2、-C(O)N(Ro)2、-C(O)ORo、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、および-N(Ro)2から選択される0~3個の置換基で独立して置換されており、ここで、Roの各存在は、-(C1~C6)-脂肪族、(C3~C6)-シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリール-、および(C6~C10)-アリール-から独立して選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、Z(zusammen)異性体、E(entgegen)異性体または互変異性体。 - 式VIII:
の化合物であって、式中、
mは0~3であり;
各R1は、-ハロゲン、-OMe、-C≡C-R8、-CHF2、-CF3、-OCF3から独立して選択され、
ここで、R8は、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C3~C6)シクロアルキル、-(C1~C6)アルキル-(C3~C6)シクロアルキル、-(C1~C6)アルキル-(C6~C10)アリール、-(C6~C10)アリール、-5~10員のヘテロアリール、または-(C1~C6)アルキル-5~10員のヘテロアリールであり;
ここで、-Hおよび-(C1~C6)アルキルを除く各R8は、0~5個の-ハロゲン、-(C1~C6)アルキル、-CF3、-OCF3、またはO-(C1~C6)アルキルで独立して置換されており;
R2は、-H、-CH2-OR、CH3、CH2-フェニルであり;
ここで、Rの各存在は、-(C1~C6)アルキル、(C6~C10)アリール-、-5~10員のヘテロアリール、(C6~C10)-アリール-(C1~C12)脂肪族-、5~10員のヘテロアリール-(C6~C10)アルキル-、または-(C3~C6)シクロアルキルから独立して選択され;
ここで、-Hおよび-(C1~C6)アルキルを除く各Rは、0~5個の-ハロゲン、-(C1~C6)アルキル、-CF3、-OCF3、または-O-(C1~C6)アルキルで独立して置換されており、
R 3 は、-C≡CR9 、
から選択され、
ここで、R9は、-(C1~C6)アルキル、-(C6~C10)アリール、-(C1~C6)アルキル-(C6~C10)アリール、-(C3~C6)シクロアルキル、-(C1~C6)アルキル-(C3~C6)シクロアルキル、および-C(O)-(C6~C10)アリールから選択され;
ここで、各R9は、0~5個のR11で独立して置換されており;
ここで、R11の各存在は、-ハロゲン、-CF3、-OCF3、-OMe、-(C6~C10)アリール、または-(C1~C6)アルキルから独立して選択され、
ここで、R7は、-(C1~C6)アルキル、-(C3~C6)シクロアルキル、-5~10員のヘテロアリール、-(C6~C10)アリール、-(C6~C10)アリール-(C1~C6)アルキル、および-5~10員のヘテロアリール-(C1~C6)アルキル、および-5~10員のヘテロアリールから選択され;ここで、各R7は、0~5個のR’で独立して置換されており;
R4およびR5の各存在は、独立して、-H、-(C1~C6)アルキル、または-(C1~C6)アルキル-(C6~C10)アリールであり;前記(C6~C10)アリールは、0~5個の-ハロゲンで独立して置換されており;
各R6は、独立して、-Hまたは-(C1~C6)アルキルであり、
ここで、R’の各存在は、ハロゲン、-R’’、-OR’’、オキソ、-CH 2 OR’’、-CH 2 NR’’ 2 、-C(O)N(R’’) 2 、-C(O)OR’’、-NO 2 、-NCS、-CN、-CF 3 、-OCF 3 および-N(R’’) 2 から独立して選択され;
ここで、R’’の各存在は、H、-(C1~C6)-アルキル、-(C1~C6)-脂肪族、(C3~C6)-シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリール-、(C6~C10)-アリール-、(5~10員のヘテロアリール)-(C1~C6)-アルキル-、(C6~C10)-アリール-(C1~C6)-アルキル-、(5~10員のヘテロアリール)-O-(C1~C6)-アルキル-、および(C6~C10)-アリール-O-(C1~C6)-アルキル-から独立して選択され、ここで、R’’の各存在は、ハロゲン、-R o 、-OR o 、オキソ、-CH 2 OR o 、-CH 2 N(R o ) 2 、-C(O)N(R o ) 2 、-C(O)OR o 、-NO 2 、-NCS、-CN、-CF 3 、-OCF 3 および-N(R o ) 2 から選択される0~3個の置換基で独立して置換されており、ここで、R o の各存在は、-(C1~C6)-脂肪族、(C3~C6)-シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリール-、および(C6~C10)-アリール-から独立して選択され、
ここで、前記ヘテロシクリルの各々は、N、NH、O、S、SO、およびSO 2 から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有し、そして前記ヘテロアリールの各々は、N、NH、O、およびSから独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、Z(zusammen)異性体、E(entgegen)異性体または互変異性体。 - 式IX:
の化合物であって、式中、
各R1は、-Cl、-OMe、-C≡C-R9、-CHF2、-CF3、および-OCF3から独立して選択され;
ここで、R9は、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C3~C6)シクロアルキル、-(C1~C6)アルキル-(C3~C6)シクロアルキル、-(C1~C6)アルキル-(C6~C10)アリール、-(C6~C10)アリール、-5~10員のヘテロアリール、または-(C1~C6)アルキル-5~10員のヘテロアリールであり;
ここで、-Hおよび-(C1~C6)アルキルを除く各R9は、0~5個の-ハロゲン、-(C1~C6)アルキル、-CF3、-OCF3、またはO-(C1~C6)アルキルで独立して置換されており;
R2は、-H、CH2OR8、CH3、CH2-フェニルであり、ここで、R8の各存在は、独立して、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C6~C10)-アリール、5~10員のヘテロアリール-、5~10員のヘテロアリール-(C1~C6)アルキル-、-(C3~C6)シクロアルキル、-(C1~C6)アルキル-(C6~C10)アリール、または-(C1~C6)アルキル-(C3~C6)シクロアルキルであり;
ここで、-Hおよび-(C1~C6)アルキルを除く各R8は、0~5個の-ハロゲン、-(C1~C6)アルキル、-CF3、-OCF3、または-O-(C1~C6)アルキルで独立して置換されており;
R3は、-C≡CR9 、
から選択され、
ここで、R9は、-(C1~C6)アルキル、-(C6~C10)アリール、-(C1~C6)アルキル-(C6~C10)アリール、-(C3~C6)シクロアルキル、-(C1~C6)アルキル-(C3~C6)シクロアルキル、および-C(O)-(C6~C10)アリールから選択され;
ここで、各R9は、0~5個のR11で独立して置換されており;
ここで、R11の各存在は、-ハロゲン、-CF3、-OCF3、-OMe、-(C6~C10)アリール、または-(C1~C6)アルキルから独立して選択され、
ここで、R7は、-(C1~C6)アルキル、-(C3~C6)シクロアルキル、-5~10員のヘテロアリール、-(C6~C10)アリール、-(C6~C10)アリール-(C1~C6)アルキル、および-5~10員のヘテロアリール-(C1~C6)アルキル、および-5~10員のヘテロアリールから選択され;
ここで、各R7は、0~5個のR’で独立して置換されており;
ここで、R3は、0~5個のR’で置換されており;
R4およびR5の各存在は、独立して、-Hまたは-(C1~C6)アルキルであり;
各R6は、独立して、-Hまたは-(C1~C6)アルキルであり、
ここで、R’の各存在は、ハロゲン、-R’’、-OR’’、オキソ、-CH 2 OR’’、-CH 2 NR’’ 2 、-C(O)N(R’’) 2 、-C(O)OR’’、-NO 2 、-NCS、-CN、-CF 3 、-OCF 3 および-N(R’’) 2 から独立して選択され;
ここで、R’’の各存在は、H、-(C1~C6)-アルキル、-(C1~C6)-脂肪族、(C3~C6)-シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリール-、(C6~C10)-アリール-、(5~10員のヘテロアリール)-(C1~C6)-アルキル-、(C6~C10)-アリール-(C1~C6)-アルキル-、(5~10員のヘテロアリール)-O-(C1~C6)-アルキル-、および(C6~C10)-アリール-O-(C1~C6)-アルキル-から独立して選択され、ここで、R’’の各存在は、ハロゲン、-R o 、-OR o 、オキソ、-CH 2 OR o 、-CH 2 N(R o ) 2 、-C(O)N(R o ) 2 、-C(O)OR o 、-NO 2 、-NCS、-CN、-CF 3 、-OCF 3 および-N(R o ) 2 から選択される0~3個の置換基で独立して置換されており、ここで、R o の各存在は、-(C1~C6)-脂肪族、(C3~C6)-シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリール-、および(C6~C10)-アリール-から独立して選択され;
ここで、前記ヘテロシクリルの各々は、N、NH、O、S、SO、およびSO 2 から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有し、そして前記ヘテロアリールの各々は、N、NH、O、およびSから独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、Z(zusammen)異性体、E(entgegen)異性体または互変異性体。 - 治療有効量の請求項1または2~5のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、Z(zusammen)異性体、E(entgegen)異性体または互変異性体;および許容され得るキャリア、佐剤、またはビヒクルを含む薬学的組成物。
- 前記組成物が第2の治療剤をさらに含む、請求項6に記載の薬学的組成物。
- 前記第2の治療剤が、抗精神病剤、メマンチン、およびアセチルコリンエステラーゼインヒビター(AChE-I)から選択される、請求項7に記載の薬学的組成物。
- 前記第2の治療剤が、アリピプラゾール、オランザピン、およびジプラシドン、またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、または多形から選択される抗精神病剤である、請求項7に記載の薬学的組成物。
- 前記第2の治療剤が、メマンチン、その薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、または多形である、請求項7に記載の薬学的組成物。
- 前記第2の治療剤が、ドネペジル、ガランタミン、およびリバスチグミン、またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、または多形から選択されるAChE-Iである、請求項7に記載の薬学的組成物。
- 中枢神経系(CNS)障害に関連する認知障害の処置をそれを必要とする被験体において行うための、請求項1または2~5のいずれか1項に記載の化合物、または薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、Z(zusammen)異性体、E(entgegen)異性体または互変異性体を含む組成物、あるいは請求項6~11のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記CNS障害が加齢性認知障害である、請求項12に記載の組成物。
- 前記CNS障害が軽度認知障害(MCI)である、請求項12に記載の組成物。
- 前記軽度認知障害が健忘性軽度認知障害(AMCI)である、請求項14に記載の組成物。
- 前記CNS障害が認知症である、請求項12に記載の組成物。
- 前記認知症がアルツハイマー病である、請求項16に記載の組成物。
- 前記CNS障害が統合失調症または双極性障害である、請求項12に記載の組成物。
- 前記CNS障害が筋萎縮性側索硬化症(ALS)である、請求項12に記載の組成物。
- 前記CNS障害が外傷後ストレス障害(PTSD)である、請求項12に記載の組成物。
- 前記CNS障害が癌治療に関連する、請求項12に記載の組成物。
- 前記CNS障害が精神遅滞である、請求項12に記載の組成物。
- 前記CNS障害がパーキンソン病(PD)である、請求項12に記載の組成物。
- 前記CNS障害が自閉症である、請求項12に記載の組成物。
- 前記CNS障害が強迫行為である、請求項12に記載の組成物。
- 前記CNS障害が物質嗜癖である、請求項12に記載の組成物。
- 脳癌の処置を必要とする被験体においてそれを行うための、請求項1または2~5のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、Z(zusammen)異性体、E(entgegen)異性体または互変異性体を含む組成物、あるいは請求項6~11のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 脳癌に関連する認知障害の処置を必要とする被験体においてそれを行うための、請求項1または2~5のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、Z(zusammen)異性体、E(entgegen)異性体または互変異性体を含む組成物、あるいは請求項6~11のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記脳癌が髄芽腫である、請求項27または28に記載の組成物。
- 前記脳癌が髄芽腫である、請求項29または30に記載の組成物。
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