JP2008517010A - ハロゲン置換ベンゾジアゼピン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
R1は、水素、ハロゲン、低級アルキル、Si(CH3)3、もしくはハロゲンで置換された低級アルキル、または、低級アルコキシ、もしくはハロゲンで置換された低級アルコキシ、または、低級アルケニル、低級アルケニルオキシ、CN、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル、所望により低級アルキル、アミノもしくは低級アルコキシで置換されていてもよいアリール、または、アリールオキシ、ヘテロアリール、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−O(CH2)mOH、−CO(O)−低級アルキル、−NR’2もしくは−C≡C−R”であり;
R’は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、−C(O)−低級アルキル、−C(O)−シクロアルキル、−S(O)2−低級アルキル、または、置換されていない、またはハロゲンもしくはハロゲンで置換されている低級アルキルより成る群から選ばれる1もしくは2個の置換基で置換されているアリールであり;
R”は、水素、−Si(CH3)3、低級アルキル、シクロアルキルまたは−(CH2)m−O−低級アルキルであり;
R2は、水素、メチルまたはアリールであり;
R3は、ハロゲンであり:
R4は、水素またはハロゲンであり;
nは、1または2であり;
mは、1、2または3である]
で示されるハロゲン置換イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン誘導体およびその薬学的に許容されうる酸付加塩に関するものである。
10−クロロ−3−フルオロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−クロロ−3−メトキシ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−クロロ−3−エトキシ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−クロロ−3−(2−フルオロ−エトキシ)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−クロロ−3−(2,2−ジフルオロ−エトキシ)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−クロロ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−クロロ−3−ビニルオキシ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−クロロ−3−メチルアミノ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−クロロ−3−ジメチルアミノ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−ベンジルアミノ−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−クロロ−3−チオモルホリン−4−イル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−クロロ−3−イミダゾール−1−イル−9H−イミダゾ[l,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−アセチルアミノ−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3,10−ジクロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−ブロモ−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−クロロ−3−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−クロロ−3−エチニル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−クロロ−3−プロパ−1−イニル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−クロロ−3−シクロプロピルエチニル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−クロロ−3−エチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−クロロ−3−シクロプロピル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−クロロ−3−ジフルオロメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−ベンジル−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−クロロ−3−フェニル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−クロロ−3−シアノ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−クロロ−3−(ピリジン−3−イル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−クロロ−3−プロピル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−ブチル−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−クロロ−3−ビニル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−クロロ−3−(メトキシ−カルボニル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−クロロ−3−(プロパ−1,2−ジエニル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、または
0−クロロ−3−シクロプロピルアミノ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン。
3−ブロモ−10−クロロ−6−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−クロロ−3−エチニル−6−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−クロロ−3−シクロプロピル−6−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピンまたは
10−クロロ−3−シアノ−6−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン。
10−ブロモ−3−フルオロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン。
[式中、
R1は、水素、ハロゲン、低級アルキル、もしくはハロゲンで置換された低級アルキル、または、低級アルコキシ、もしくはハロゲンで置換された低級アルコキシ、または、低級アルケニル、低級アルケニルオキシ、CN、アリール、または、アリールオキシ、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−O(CH2)mOH、−NR’2もしくは−C≡C−R”であり;
R’は、水素、低級アルキル、−C(O)−低級アルキル、−C(O)−シクロアルキル、−S(O)2−低級アルキル、または、置換されていない、またはハロゲンもしくはハロゲンで置換されている低級アルキルより成る群から選ばれる1もしくは2個の置換基で置換されているアリールであり;
R”は、水素、−Si(CH3)3、低級アルキル、シクロアルキルまたは−(CH2)m−O−低級アルキルであり;
R2は、水素、メチルまたはアリールであり;
R3は、ハロゲンであり:
R4は、水素またはハロゲンであり;
nは、1または2であり;
mは、1、2または3である]
で示される化合物およびその薬学的に許容されうる酸付加塩である。
式:
で示される化合物を、ハロゲン化試薬、例えばN−クロロスクシンイミド、1,3−ジクロロ−5,5−ジメチルヒダントイン、臭素またはヨウ素と反応させて、式:
[式中、R1、R2、R3、R4およびnは、前記と同意義である]
で示される化合物を得、
そして所望により、式Iの化合物を薬学的に許容されうる塩に変換することを含む。
GABA Aレセプターサブタイプにおける化合物の親和性を、α1β3γ2、α2β3γ2、α3β3γ2およびα5β3γ2からなる組成のラット(安定的にトランスフェクトされた)またはヒト(一時的にトランスフェクトされた)レセプターを発現するHEK293細胞への[3H]フルマゼニル(85Ci/mmol;Roche)の結合についての競合によって測定した。
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造した:
mg/錠剤
活性物質 5
乳糖 45
トウモロコシデンプン 15
微晶質セルロース 34
ステアリン酸マグネシウム 1
錠剤重量 100
以下の組成のカプセル剤を製造した:
mg/カプセル剤
活性物質 10
乳糖 155
トウモロコシデンプン 30
タルク 5
カプセル充填重量 200
以下の組成の坐剤を製造した:
mg/座剤
活性物質 15
座薬用錬剤 1285
総量 1300
10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
a)9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン−10−カルボン酸1(1.5g、5.61mmol)を、アルゴン下で290℃〜310℃まで10分間加熱した(CO2発生)。残渣をクロマトグラフィー(SiO2、クロロホルム:エタノール=100:0〜98:2)により精製し、酢酸エチルから再結晶化して、標記化合物(1.05g、84%)をオフホワイトの結晶質固体として得た。MS:m/e=224.2[M+H]+
DMF(2.3mL)中の9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(100mg、0.45mmol)の溶液に、N−クロロスクシンイミドを周囲温度で加えた。得られた混合物をこの温度で90時間撹拌し、次にジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン=75:15:10)により精製し、水(20mL)の中で粉砕して、標記化合物(37mg、32%)を白色の固体として得た。MS:m/e=258.0[M+H]+
10−クロロ−3−フルオロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
a)3−フルオロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
ジエチレングリコールジブチルエーテル(100mL)中の3−フルオロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン−10−カルボン酸1(25.3g、88.5mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で200℃にて48時間撹拌した。得られた懸濁液をヘプタン500mLで処理し、0℃で0.5時間撹拌した。濾過し、ヘプタン(2×100mL)で洗浄して、標記化合物(20.5g、96%)をオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=242.3[M+H]+
DMF(56mL)中の3−フルオロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(5.66g、2.35mmol)の懸濁液に、1,3−ジクロロ−5,5−ジメチルヒダントイン(2.54g、1.29mmol)を周囲温度で5時間かけて少量ずつ加えた。混合物をこの温度で更に18時間撹拌し、酢酸エチル(150mL)で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、酢酸エチル(150mL)で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:酢酸エチル=7:3〜5:5)により精製して、標記化合物(4.24g、66%)を白色の固体として得た。MS:m/e=276.0[M+H]+
10−クロロ−3−メトキシ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
a)3−メトキシ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
DMSO(10mL)中の3−フルオロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(1.00g、4.15mmol)の懸濁液に、ナトリウムメトキシド(291mg、5.39mmol)を加えた。混合物を150℃で3時間撹拌した。更にナトリウムメトキシド(291mg、5.39mmol)を加えた後、撹拌を150℃で更に3時間続けた。混合物を真空下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル:メタノール=100:0〜90:10)により精製して、標記化合物(650mg、62%)を白色の固体として得た。MS:m/e=254.1[M+H]+
DMF(3mL)中の3−メトキシ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(200mg、0.79mmol)の溶液に、N−クロロスクシンイミド(116mg、0.87mmol)を加え、得られた懸濁液を周囲温度で14日間撹拌した。混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液(2N)で洗浄した。酢酸エチル(20mL)で抽出した後、合わせた層を水(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン=7:2:1〜4:5:1)により精製して、標記化合物(47mg、21%)を白色の固体として得た。MS:m/e=288.0[M+H]+
10−クロロ−3−エトキシ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
a)3−エトキシ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
DMSO(6mL)中の3−フルオロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(600mg、2.49mmol)の溶液に、エタノール(21%、1.20mL、3.23mmol)中のナトリウムエトキシドの溶液を加え、130℃で4時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル:ジクロロメタン:メタノール=8:2:0〜6:2:2)により精製して、標記化合物(613mg、92%)を白色の固体として得た。MS:m/e=268.2[M+H]+
DMF(2mL)中の3−エトキシ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(200mg、0.75mmol)の溶液に、1,3−ジクロロ−5,5−ジメチルヒダントイン(81mg、0.41mmol)を周囲温度で加え、24時間撹拌した。別の部分の1,3−ジクロロ−5,5−ジメチルヒダントイン(40mg、0.15mmol)を加え、撹拌を周囲温度で更に18時間続けた。混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン=6:2:2〜3:5:2)により精製して、標記化合物(126mg、56%)を白色の固体として得た。MS:m/e=302.0[M+H]+
3−ベンジルオキシ−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
a)3−ベンジルオキシ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
DMSO(5mL)中のベンジルアルコール(1.1mL、10mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中55%分散、136mg、3.11mmol)を周囲温度で加え、2時間撹拌した。3−フルオロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(500mg、2.07mmol)を加え、130℃で3時間撹拌した。水(15mL)をゆっくり加え、得られた懸濁液を周囲温度で15分間撹拌した。濾過し、水(3mL)で洗浄し、クロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル:ジクロロメタン:メタノール=8:2:0)により精製して、標記化合物(490mg、72%)を白色の固体として得た。MS:m/e=330.1[M+H]+
実施例4b)に記載のように、3−ベンジルオキシ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾ−ジアゼピン(410mg、1.25mmol)を、3−エトキシ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]−トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピンの代わりに標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン=6:2:2〜3:5:2、276mg、61%)に変換し、白色の泡状物として得た。MS:m/e=364.1[M+H]+
10−クロロ−3−フェノキシ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
a)3−フェノキシ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例5a)に記載のように、3−フルオロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾ−ジアゼピン(500mg、2.07mmol)を、ベンジルアルコールの代わりにフェノールを使用して標記化合物(SiO2、酢酸エチル:ジクロロメタン:メタノール=8:2:0〜6:2:2、330mg、51%)に変換し、白色の固体として得た。MS:m/e=316.0[M+H]+
実施例4b)に記載のように、3−フェノキシ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾ−ジアゼピン(410mg、1.25mmol)を、3−エトキシ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピンの代わりに標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン=7:2:1〜4:5:1、183mg、72%)に変換し、白色の固体として得た。MS:m/e=350.2[M+H]+
10−クロロ−3−(2−フルオロ−エトキシ)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
水素化ナトリウム(鉱油中55%分散、158mg、3.6mmol)をDMSO(5mL)に加え、周囲温度で15分間撹拌した。2−フルオロエタノール(524μL、9.1mmol)を滴下して加え、撹拌を更に1.5時間続けた。10−クロロ−3−フルオロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(200mg、0.73mmol)を加えた後、反応混合物を130℃まで3時間加熱し、その後それを酢酸エチル(20mL)で希釈し、Na2CO3水溶液で洗浄し、酢酸エチル(20mL)で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン=6:2:2〜3:5:2)により精製して、標記化合物(107mg、46%)を白色の固体として得た。MS:m/e=320.2[M+H]+
10−クロロ−3−(2,2−ジフルオロ−エトキシ)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例7に記載のように、10−クロロ−3−フルオロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]−ベンゾジアゼピン(400mg、1.45mmol)を、2−フルオロエタノールの代わりに2,2−ジフルオロエタノールを使用して標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン=6:2:2〜3:5:2、243mg、50%)に変換し、白色の固体として得た。MS:m/e=338.1[M+H]+
10−クロロ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例7に記載のように、10−クロロ−3−フルオロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(200mg、0.73mmol)を、2−フルオロエタノールの代わりに2,2,2−トリフルオロエタノールを使用して標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン=6:2:2〜3:5:2、62mg、24%)に変換し、白色の固体として得た。MS:m/e=356.1[M+H]+
10−クロロ−3−ビニルオキシ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
水素化ナトリウム(鉱油中55%分散、158mg、3.6mmol)をDMSO(5mL)に加え、周囲温度で15分間撹拌した。2−フルオロエタノール(524μL、9.1mmol)を滴下して加え、撹拌を更に1.5時間続けた。10−クロロ−3−フルオロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(200mg、0.73mmol)を加えた後、反応混合物を130℃まで3時間加熱し、その後それを酢酸エチル(20mL)で希釈し、Na2CO3水溶液で洗浄し、酢酸エチル(20mL)で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン=6:2:2〜3:5:2)により精製して、標記化合物(32mg、15%)を白色の固体として得た。MS:m/e=300.2[M+H]+
10−クロロ−3−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
エチレングリコール(2mL)中の10−クロロ−3−フルオロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾ−ジアゼピン(200mg、0.73mmol)の懸濁液に、水酸化カリウム(81mg、1.5mmol)を加え、反応混合物を170℃で2時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル(20mL)で希釈し、Na2CO3水溶液で洗浄し、酢酸エチル(20mL)で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル:メタノール=1:0〜9:1)により精製して、標記化合物(79mg、34%)を白色の固体として得た。MS:m/e=318.1[M+H]+
10−クロロ−3−メチルアミノ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
DMF(16mL)中の3−アセチルアミノ−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾ−ジアゼピン(840mg、2.67mmol)の溶液に、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中0.9M、3.81mL、3.47mmol)を加え、混合物を周囲温度で45分間撹拌した。メチルヨージド(217mL、3.47mmol)を加え、撹拌を更に2時間続けた。反応混合物を酢酸エチル及びNa2CO3水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン=6:2:2〜3:5:2)により精製して、標記化合物(65mg、9%)を白色の結晶質固体として得た。MS:m/e=287.1[M+H]+
10−クロロ−3−ジメチルアミノ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
DMSO(3mL)中のジメチルアミン塩酸塩(621mg、7.62mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中55%分散、261mg、10.9mmol)を加え、混合物を周囲温度で1.5時間撹拌した。10−クロロ−3−フルオロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(300mg、1.09mmol)を加え、130℃で2日間撹拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(30mL)で抽出した。有機層を水(30mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン=6:2:2〜3:5:2)により精製して、標記化合物(94mg、29%)を白色の固体として得た。MS:m/e=301.2[M+H]+
3−ベンジルアミノ−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
10−クロロ−3−フルオロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(400mg、1.45mmol)及びベンジルアミン(793μL、7.26mmol)の混合物を、130℃で4日間撹拌し、その後水(10mL)を加えた。それを、酢酸エチル(20mL)で抽出し、Na2CO3水溶液(20mL)及び水(20mL)で続けて洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン=7:2:1〜4:5:1)により精製して、標記化合物(120mg、23%)を黄色の固体として得た。MS:m/e=363.1[M+H]+
3−(ベンジル−メチル−アミノ)−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
DMF(1mL)中の3−ベンジルアミノ−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾ−ジアゼピン(104mg、0.29mmol)の溶液に、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中0.9M、410μL、0.37mmol)を加え、混合物を周囲温度で45分間撹拌した。ヨウ化メチル(23μL、0.37mmol)を加えた後、撹拌を更に20時間続けた。反応混合物を酢酸エチル(30mL)及びNa2CO3水溶液で希釈した。水層を酢酸エチル(30mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン=7:2:1〜4:5:1)により精製して、標記化合物(26mg、24%)を明褐色の固体として得た。MS:m/e=377.0[M+H]+
10−クロロ−3−モルホリン−4−イル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
密閉管内のDMSO(2mL)中の10−クロロ−3−フルオロ−9H−イミダゾ[1,5−a]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(206mg、0.75mmol)の溶液に、モルホリン(98μL、1.1mmol)を加え、混合物を130℃で18時間撹拌した。更にモルホリン(325μL、3.74mmol)を加え、撹拌を130℃で更に48時間続けた。反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、Na2CO3水溶液で洗浄し、酢酸エチル(20mL)で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン:メタノール=5:3:2:0〜0:75:20:5)により精製して、標記化合物(182mg、71%)を白色の固体として得た。MS:m/e=343.1[M+H]+
10−クロロ−3−チオモルホリン−4−イル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
DMSO(5mL)中の10−クロロ−3−フルオロ−9H−イミダゾ[1,5−a]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(500mg、1.81mmol)の溶液に、チオモルホリン(935mg、9.1mmol)を加え、混合物を130℃で18時間、150℃で3日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、Na2CO3水溶液で洗浄し、酢酸エチル(20mL)で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン=6:2:2〜3:5:2)により精製して、標記化合物(490mg、75%)を明褐色の固体として得た。MS:m/e=359.2[M+H]+
10−クロロ−3−イミダゾール−1−イル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
水素化ナトリウム(鉱油中55%分散、126mg、2.90mmol)をDMSO(4mL)に加え、周囲温度で15分間撹拌した。イミダゾール(493mg、7.26mmol)を周囲温度で加え、撹拌を更に18時間続けた。10−クロロ−3−フルオロ−9H−イミダゾ[1,5−a]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(400mg、1.45mmol)を加えた後、混合物を80℃まで3時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、Na2CO3水溶液で洗浄し、酢酸エチル(20mL)で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル:メタノール=9:1)により精製して、標記化合物(82mg、17%)を白色の固体として得た。MS:m/e=324.1[M+H]+
3−アセチル−アミノ−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
a)3−アミノ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
3−フルオロ−9H−イミダゾ[1,5−a]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(5.00g、20.7mmol)及びベンジルアミン(50.0mL、458mmol)の混合物を、190℃まで22時間加熱した。蒸発した後、残渣を酢酸エチルに溶解し、水及びブラインで洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥して、3−ベンジルアミノ−9H−イミダゾ[1,5−a]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピンの粗物質を褐色の固体として得て、それをメタノール(100mL)に溶解した。パラジウム(活性炭上10%、680mg、0.64mmol)を加えた後、混合物を水素雰囲気下で70℃にて2時間撹拌した。塩酸水溶液(1N、32mL)を加え、反応混合物を水素雰囲気下で90℃にて19時間撹拌した。ハイフロ(登録商標)で濾過し、続いてジクロロメタン及びNa2CO3水溶液を加え、水層をジクロロメタンで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル:ジクロロメタン:メタノール=9:2:0〜6:2:2)により精製して、標記化合物(2.36g、48%)を明褐色の固体として得た。MS:m/e=239.1[M+H]+
ジクロロメタン(100mL)中の3−アミノ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(2.63g、9.91mmol)の溶液に、ピリジン(1.78mL、22.1mmol)及び無水酢酸(1.25mL、13.2mmol)を加えた。得られた懸濁液を周囲温度で18時間撹拌した。Na2CO3水溶液を加えた後、得られた結晶質固体を濾過し、Na2CO3水溶液及び水で洗浄した。真空下で乾燥して、標記化合物(1.22g、44%)をオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=281.1[M+H]+
実施例4b)に記載のように、3−アセチルアミノ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾ−ジアゼピン(1.20mg、4.28mmol)を、3−エトキシ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピンの代わりに標記化合物(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=97:3〜95:5、840mg、62%)に変換し、白色の固体として得た。MS:m/e=315.1[M+H]+
3,10−ジクロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
a)3−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例2a)に記載のように、3−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾ−ジアゼピン−10−カルボン酸(EP 519 307)(17.5g、57.8mmol)を、3−フルオロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]−トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン−10−カルボン酸の代わりに標記化合物(14.1g、94%)に変換し、オフホワイトの固体として得た。MS:m/e=258.0[M+H]+
実施例1b)に記載のように、3−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾ−ジアゼピン(302mg、1.17mmol)を、3−フルオロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]−ベンゾジアゼピンの代わりに標記化合物(酢酸エチル:ヘプタン:ジクロロメタン=4:5:1〜8:1:1、236mg、69%)に変換し、白色の固体として得た。MS:m/e=292.0[M]+
3−ブロモ−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
a)(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−カルバミン酸エチルエステル
クロロギ酸エチル(141mL、1.48mol)中の2−アミノ−5−ブロモベンゾニトリル(58.5g、297mmol)の懸濁液を、5時間加熱還流した。過剰量のクロロギ酸エチル(99mL)を留去し、トルエン(96mL)を加えた。シクロヘキサン(228mL)をゆっくり加え、結晶化を誘発した。得られた固体を濾過により回収し、シクロヘキサンですすいだ。真空下で乾燥して、標記化合物(54.3g、68%)を橙色の固体として得た。MS:m/e=267.1/269.2[M−H−]
NMP(170mL)中の(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−カルバミン酸エチルエステル(40.4g、150mmol)の溶液に、ホルミルヒドラジン(10.0g、150mmol)を加えた。得られた混合物を穏やかな窒素スイープ下で160℃にて1.5時間撹拌した。それを100℃未満まで冷却し、水(340mL)をゆっくり加えた。得られたスラリーを25℃まで冷却し、15分間撹拌した。固体を濾過により回収し、水及び2−プロパノールで洗浄した。真空下で乾燥して、標記化合物(32.4g、81%)を明黄色の固体として得た。MS:m/e=264.9/267.0[M+H+]
100℃で加熱したエチレングリコール(146mL)中の9−ブロモ−6H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−オン(32.0g、171mmol)のよく撹拌したスラリーに、NaOH水溶液(32%、22.4mL、241mmol)を加えた。スラリーを140℃で17.5時間加熱した。得られた溶液を27℃まで冷却し、生成物が結晶化し始めた。水(146mL)及び1−オクタノール(1.73mL)を加え、氷酢酸(14mL)をゆっくり加えて懸濁液のpHを6.5に調整した。得られたスラリーを30分間撹拌し、固体を濾過により回収し、水及び2−プロパノールで洗浄した。真空下で乾燥して、標記化合物(25.2g、87%)を明黄色の固体として得た。MS:m/e=239.0/241.1[M+H+]
ジオキサン(870mL)及びピリジン(10.0mL)中の4−ブロモ−2−(2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェニルアミン(25.0g、105mmol)の溶液を、12℃まで冷却した。ジエチルエーテル(34.7mL)中のクロロアセチルクロリド(9.56mL、121mmol)の溶液を、8分かけて滴下して加えた。混合物を10〜12℃で75分間撹拌し、NaOH水溶液(2N、126mL、251mmol)で5分以内に処理した。混合物を周囲温度で17.5時間撹拌した。それによりpHを約pH=9に下げ、それを塩酸(3N、6mL)でpH=8に調整した。蒸発した後、残渣を水(650mL)及び酢酸エチル(22mL)中で15℃にて30分間撹拌した。結晶を濾別し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥した。酢酸エチル(100mL)で粉砕して、標記化合物(13.4g、46%)を明黄色の固体として得た。MS:m/e=279.0/281.0[M+H+]
クロロホルム(270mL、Alox basicを通して濾過)中の9−ブロモ−6H−1,3,3a,6−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−オン(10.7g、38.5mmol)の懸濁液に、4,N,N−トリメチルアニリン(13.9mL、96.1mmol)及びオキシ塩化リン(5.28mL、57.7mmol)を加えた。混合物を還流温度で22時間撹拌し、次に30℃まで冷却し、NaHCO3水溶液(10%、575mL)に注いだ。クロロホルム(50mL)で抽出した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。
一方、カリウムtert−ブチラート(4.31g、38.5mmol)を、THF(115mL)中のイソシアノ酢酸エチル(4.42mL、38.5mmol)の溶液に−25℃〜−10℃で少量ずつ加えた。得られた懸濁液を−10℃で45分間撹拌し、次に−65℃まで冷却した。上記の溶液を10分以内に滴下して加え、混合物を周囲温度で16時間撹拌した。酢酸(1.6mL)を加え、15分間撹拌し、次にNaHCO3水溶液(5%、460mL)及び酢酸エチル(96mL)に注いだ。得られた結晶を濾別し、酢酸エチル(25mL)、水(50mL)及び酢酸エチル(25mL)で洗浄した。真空下で乾燥して、標記化合物(4.81g、33%)を明褐色の固体として得た。MS:m/e=373.7/375.7[M]+
エタノール(70mL)中の3−ブロモ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン−10−カルボン酸エチル(7.08g、18.9mmol)、1N NaOH(76mL、76mmol)の混合物を、周囲温度で18時間撹拌した。溶媒を留去し(55mbar、45℃)、得られた明褐色の懸濁液を塩酸水溶液(1N、85mL)を使用して0℃でpH=1.5に調整した。懸濁液を0℃で1時間撹拌し、濾別し、水で2回(合計50mL)洗浄した。固体を真空下で60℃にて乾燥して、標記化合物(6.65g、99%)を明褐色の固体として得た。MS:m/e=346.0/348.2[M+H+]
実施例2a)に記載のように、3−ブロモ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾ−ジアゼピン−10−カルボン酸(6.25g、18.1mmol)を、3−フルオロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン−10−カルボン酸の代わりに標記化合物(SiO2、酢酸エチル:ジクロロメタン:メタノール=75:20:5、4.20g、77%)に変換し、オフホワイトの固体として得た。MS:m/e=301.9/304.0[M+H]+
実施例2b)に記載のように、3−ブロモ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾ−ジアゼピン(4.00g、13.2mmol)を、3−フルオロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]−ベンゾジアゼピンの代わりに標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン=6:2:2〜2:4:4、2.69g、60%)に変換し、白色の固体として得た。MS:m/e=335.9/337.9[M+H]+
10−クロロ−3−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
a)3−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例2a)に記載のように、3−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾ−ジアゼピン−10−カルボン酸(EP 519 307)(400mg、1.42mmol)を、3−フルオロ−9H−イミダゾ[1,5−a]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン−10−カルボン酸の代わりに標記化合物(SiO2、酢酸エチル:ジクロロメタン:メタノール=8:2:0〜7:2:1、240mg、71%)に変換し、白色の固体として得た。MS:m/e=238.1[M+H]+
実施例2b)に記載のように、3−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾ−ジアゼピン(210mg、0.89mmol)を、3−フルオロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]−ベンゾジアゼピンの代わりに標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン=7:2:1〜4:5:1、120mg、50%)に変換し、白色の固体として得た。MS:m/e=272.0[M+H]+
10−クロロ−3−トリメチルシラニルエチニル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
THF(12mL)中の3−ブロモ−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(800mg、2.38mmol)、トリメチルシリルアセチレン(0.51mL、3.68mmol)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(83mg、0.12mmol)、トリフェニルホスフィン(19mg、0.07mmol)及びトリエチルアミン(1.2mL、8.6mmol)の懸濁液を、周囲温度で15分間撹拌した。臭化銅(I)(3mg、0.02mmol)を加え、反応混合物をアルゴン雰囲気下で70℃にて18時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、クエン酸水溶液(10%、100mL)で洗浄した。水相を酢酸エチル(100mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン:メタノール=7:2:1:0〜0:7:1:2)により精製して、標記化合物(820mg、97%)を白色の固体として得た。MS:m/e=354.2[M+H]+
10−クロロ−3−エチニル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
THF(7.5mL)及びMeOH(0.4mL)の混合物中の10−クロロ−3−トリメチルシラニルエチニル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d]−[1,4]ベンゾジアゼピン(750mg、2.12mmol)の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物(702mg、2.23mmol)をアルゴン雰囲気下で−70℃にて加えた。ドライアイス浴を氷浴に取り替え、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。それを酢酸エチル(20mL)で希釈し、Na2CO3水溶液で洗浄し、酢酸エチル(20mL)で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン=5:5:2)により精製して、標記化合物(443mg、74%)を白色の固体として得た。MS:m/e=282.0[M+H]+
10−クロロ−3−プロパ−1−イニル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
THF(10mL)中の10−クロロ−3−エチニル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(200mg、0.710mmol)の溶液を、−78℃まで冷却し、ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、0.47mL、0.75mmol)を滴下して加えた。得られた褐色の溶液を−78℃で45分間撹拌し、その後ヨウ化メチル(48μL、0.78mmol)をこの温度で加えた。ドライアイス浴を取り外し、反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(10mL)及びテトラブチルメチルエーテル(10mL)で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液(1N)及びブラインで洗浄した。水層をTHF/TBME 1:1(10mL)で洗浄し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:トリエチルアミン=63:32:5)により精製して、標記化合物(86mg、41%)を白色の固体として得た。MS:m/e=296.3[M+H]+
10−クロロ−3−シクロプロピルエチニル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例23)に記載のように、トリメチルシリルアセチレンの代わりにシクロプロピルアセチレンを使用して、3−ブロモ−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(200mg、0.59mmol)を標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン=6:2:2〜3:5:2、95mg、50%)に変換し、明褐色の固体として得た。MS:m/e=322.2[M+H]+
10−クロロ−3−(3−メチル−ブタ−1−イニル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例23)に記載のように、トリメチルシリルアセチレンの代わりに3−メチル−1−ブチンを使用して、3−ブロモ−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(200mg、0.59mmol)を標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン=6:2:2〜3:5:2、39mg、20%)に変換し、白色の固体として得た。MS:m/e=324.2[M+H]+
10−クロロ−3−(3−メトキシ−プロパ−1−イニル))−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]−ベンゾジアゼピン
実施例23)に記載のように、トリメチルシリルアセチレンの代わりに3−メトキシ−プロピンを使用して、3−ブロモ−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(200mg、0.59mmol)を標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン=6:2:2〜3:5:2、44mg、23%)に変換し、白色の固体として得た。MS:m/e=325.9[M]+
10−クロロ−3−エチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
THF(4mL)中の3−ブロモ−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(200mg、0.59mmol)の溶液に、ジエチル亜鉛溶液(ヘキサン中1.0M、2.3mL、2.3mmol)及び塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(20mg、29mmol)を加え、得られた暗褐色の懸濁液をアルゴン雰囲気下で周囲温度にて20時間撹拌した。反応混合物をNH4Cl水溶液(飽和、20mL)で希釈し、30分間撹拌し、その後酢酸エチル(30mL)で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン=6:2:2〜3:5:2)により精製して、標記化合物(39mg、23%)をオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=286.1[M+H]+
10−クロロ−3−シクロプロピル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例29)に記載のように、ジエチル亜鉛溶液の代わりに新たに調製したシクロプロピル塩化亜鉛溶液(THF中0.38M)を使用して、3−ブロモ−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(200mg、0.59mmol)を標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=50:50〜40:60、118mg、67%)に変換し、白色の固体として得た。MS:m/e=298.0[M+H]+
10−クロロ−3−シクロペンチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例29)に記載のように、ジエチル亜鉛溶液の代わりにシクロペンチル臭化亜鉛溶液(THF中0.5M)を使用して、3−ブロモ−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(166mg、0.49mmol)を標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン=6:2:2〜3:5:2、19mg、12%)に変換し、白色の固体として得た。MS:m/e=326.2[M+H]+
10−クロロ−3−ジフルオロメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
a)10−クロロ−3−ホルミル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
DMF(8mL)中の3−ブロモ−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(448mg、1.33mmol)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(19mg、0.03mmol)及びギ酸ナトリウム(136mg、2.00mmol)の懸濁液を、一酸化炭素雰囲気下で110℃にて4時間撹拌した。更に塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(19mg、0.03mmol)及びギ酸ナトリウム(136mg、2.00mmol)を加え、撹拌を一酸化炭素雰囲気下で更に2時間続けた。反応混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、Na2CO3水溶液(飽和)、水及びNa2CO3水溶液(飽和)で洗浄した。水層を酢酸エチル(30mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。クロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=99:1〜95:5)により精製して、標記化合物(194mg、51%)を白色の固体として得た。MS:m/e=318.1[M+MeOH+H]+
ジクロロメタン(4mL)中の10−クロロ−3−ホルミル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(192mg、0.67mmol)及びビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド(163μL、1.61mmol)の混合物を、周囲温度で2時間撹拌した。更にビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド(163μL、1.61mmol)を加え、撹拌を更に16時間続けた。反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、Na2CO3水溶液(飽和)で洗浄し、酢酸エチル(20mL)で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン=6:2:2〜3:5:2)により精製して、標記化合物(136mg、66%)を白色の固体として得た。MS:m/e=308.2[M+H]+
3−ベンジル−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例29)に記載のように、ジエチル亜鉛溶液の代わりにベンジル臭化亜鉛溶液(THF中0.5M)を使用して、3−ブロモ−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾ−ジアゼピン(238mg、0.71mmol)を標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン=6:2:2〜3:5:2、117mg、48%)に変換し、オフホワイトの固体として得た。MS:m/e=348.0[M+H]+
10−クロロ−3−フェニル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例29)に記載のように、ジエチル亜鉛溶液の代わりにフェニルヨウ化亜鉛溶液(THF中0.5M)を使用して、3−ブロモ−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾ−ジアゼピン(257mg、0.76mmol)を標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン=6:2:2〜3:5:2、43mg、17%)に変換し、オフホワイトの固体として得た。MS:m/e=334.0[M+H]+
10−クロロ−3−シアノ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
1−メチル−2−ピロリドン(2mL)中の3−ブロモ−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾ−ジアゼピン(200mg、0.59mmol)及びシアン化銅(I)(106mg、1.19mmol)の混合物を、160℃で3時間撹拌し、続いて210℃で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、Na2CO3水溶液(飽和)、水、再度Na2CO3水溶液(飽和)で洗浄した。水層を酢酸エチル(30mL)で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン=7:2:1〜4:5:1)により精製して、標記化合物(50mg、30%)をオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=283.0[M+H]+
3,10−ジクロロ−6−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
a)(4−クロロ−2−シアノ−フェニル)−カルバミン酸エチルエステル
実施例21a)に記載のように、2−アミノ−5−クロロベンゾニトリル(33.4g、219mmol)を、2−アミノ−5−ブロモベンゾニトリルの代わりに標記化合物(46.9g、95%)に変換し、明黄色の固体として得た。MS:m/e=242.3[M+NH4]+
実施例21b)に記載のように、(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−カルバミン酸エチルエステルの代わりに(4−クロロ−2−シアノ−フェニル)−カルバミン酸エチルエステル(10.0g、44.5mmol)を、ホルミルヒドラジンの代わりに酢酸ヒドラジドを使用して標記化合物(9.81g、94%)に変換し、明黄色の固体として得た。MS:m/e=234.9[M]+
実施例21c)に記載のように、9−クロロ−2−メチル−6H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−オン(9.67g、41.2mmol)を、9−ブロモ−6H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−オンの代わりに標記化合物(6.57g、76%)に変換し、オフホワイトの固体として得た。MS:m/e=209.0[M+H]+
実施例21d)に記載のように、4−クロロ−2−(5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェニルアミン(9.44g、30.9mmol)を、4−ブロモ−2−(2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェニルアミンの代わりに標記化合物(4.83g、63%)に変換し、白色の固体として得た。MS:m/e=248.9[M]+
実施例21e)に記載のように、9−クロロ−2−メチル−6H−1,3,3a,6−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−オン(2.49g、10.0mmol)を、9−ブロモ−6H−1,3,3a,6−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−オンの代わりに標記化合物(1.19g、35%)に変換し、明褐色の固体として得た。MS:m/e=344.0[M+H]+
3−クロロ−6−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾ−ジアゼピン−10−カルボン酸エチル(800mg、2.33mmol)、エタノール(10mL)及び水酸化ナトリウム水溶液(1N、9.31mL、9.31mmol)の混合物を、80℃で30分間撹拌した。混合物を蒸発し、残渣を水(10mL)に溶解し、塩酸水溶液(1N、9mL)でpH=1.5に調整した。得られた懸濁液を0℃で30分間撹拌し、濾過し、水(20mL)で洗浄し、真空下で乾燥した。淡黄色の固体をジエチレングリコールジブチルエーテル(3.0mL)に懸濁し、窒素雰囲気下で200℃にて88時間撹拌した。懸濁液をヘプタン(15mL)で処理し、0℃で30分間撹拌し、濾別し、ヘプタン(5mL)で洗浄した。真空下で乾燥して、標記化合物(409mg、65%)を明褐色の固体として得た。MS:m/e=272.0[M+H]+
実施例2b)に記載のように、3−クロロ−6−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(300mg、1.10mmol)を、3−フルオロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]−トリアゾロ[1,5−d][1,4]−ベンゾジアゼピンの代わりに標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン=75:15:10〜0:90:10、106mg、31%)に変換し、オフホワイトの固体として得た。MS:m/e=306.1[M]+
3,10−ジクロロ−6−フェニル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
a)9−クロロ−2−フェニル−6H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−オン
実施例21b)に記載のように、(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−カルバミン酸エチルエステルの代わりに(4−クロロ−2−シアノ−フェニル)−カルバミン酸エチルエステル(5.00g、22.3mmol)を、ホルミルヒドラジンの代わりにベンゾイルヒドラジンを使用して標記化合物(6.50g、98%)に変換し、オフホワイトの固体として得た。MS:m/e=297.1[M+H]+
実施例21c)に記載のように、9−クロロ−2−フェニル−6H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−オン(6.34g、21.4mmol)を、9−ブロモ−6H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−オンの代わりに標記化合物(5.35g、92%)に変換し、明褐色の固体として得た。MS:m/e=271.0[M+H]+
実施例21d)に記載のように、4−クロロ−2−(5−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェニルアミン(5.24g、19.3mmol)を、4−ブロモ−2−(2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェニルアミンの代わりに標記化合物(4.40g、73%)に変換し、オフホワイトの固体として得た。MS:m/e=311.0[M+H]+
実施例21e)に記載のように、9−クロロ−2−フェニル−6H−1,3,3a,6−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−オン(3.11g、10.0mmol)を、9−ブロモ−6H−1,3,3a,6−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−オンの代わりに標記化合物(1.26g、31%)に変換し、明黄色の固体として得た。MS:m/e=406.2[M+H]+
実施例36f)に記載のように、3−クロロ−6−フェニル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン−10−カルボン酸エチル(1.00g、2.46mmol)を、3−クロロ−6−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン−10−カルボン酸エチルの代わりに標記化合物(727mg、88%)に変換し、オフホワイトの固体として得た。MS:m/e=334.2[M+H]+
実施例2b)に記載のように、3−クロロ−6−フェニル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(500mg、1.50mmol)を、3−フルオロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]−トリアゾロ[1,5−d][1,4]−ベンゾジアゼピンの代わりに標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン=85:5:10〜25:65:10、124mg、22%)に変換し、明黄色の固体として得た。MS:m/e=368.1[M]+
3−ブロモ−10−クロロ−6−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
a)3−ブロモ−2−メチル−6H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−オン
実施例21b)に記載のように、4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−カルバミン酸エチルエステル(30.0g、111mmol)を、ホルミルヒドラジンの代わりに酢酸ヒドラジドを使用して標記化合物(28.5g、91%)に変換し、オフホワイトの固体として得た。MS:m/e=277.0/279.1[M−H]−
実施例21c)に記載のように、9−ブロモ−2−メチル−6H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−オン(28.5g、102mmol)を、9−ブロモ−6H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−オンの代わりに標記化合物(25.5g、99%)に変換し、オフホワイトの固体として得た。MS:m/e=251.0/253.1[M−H]−
実施例21d)に記載のように、4−ブロモ−2−(5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェニルアミン(24.9g、98.3mmol)を、4−ブロモ−2−(2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェニルアミンの代わりに標記化合物(17.0g、59%)に変換し、オフホワイトの固体として得た。MS:m/e=291.0/293.2[M−H]−
実施例21e)に記載のように、9−ブロモ−2−メチル−6H−1,3,3a,6−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−オン(16.8g、57.3mmol)を、9−ブロモ−6H−1,3,3a,6−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−オンの代わりに標記化合物(14.7g、66%)に変換し、オフホワイトの固体として得た。MS:m/e=388.2/390.1[M+H]+
実施例21f)に記載のように、3−ブロモ−6−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン−10−カルボン酸エチル(11.5g、29.5mmol)を、3−ブロモ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン−10−カルボン酸エチルの代わりに標記化合物(3.46g、33%)に変換し、明褐色の固体として得た。MS:m/e=358.1/360.2[M−H]−
実施例2a)に記載のように、3−ブロモ−6−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン−10−カルボン酸(3.39g、9.41mmol)を、3−フルオロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン−10−カルボン酸の代わりに標記化合物(2.12mg、71%)に変換し、明褐色の固体として得た。MS:m/e=316.0/319.9[M+H]+
実施例2b)に記載のように、3−クロロ−6−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(200mg、0.63mmol)を、3−フルオロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]−トリアゾロ[1,5−d][1,4]−ベンゾジアゼピンの代わりに標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン=7:2:1〜4:5:1、88mg、40%)に変換し、白色の固体として得た。MS:m/e=349.9/351.9[M]+
10−クロロ−6−メチル−3−トリメチルシラニルエチニル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例23に記載のように、3−ブロモ−10−クロロ−6−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ−[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(400mg、1.14mmol)を、3−ブロモ−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピンの代わりに標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン=9:1:0〜4:5:1、374mg、89%)に変換し、オフホワイトの固体として得た。MS:m/e=368.2[M+H]+
10−クロロ−3−エチニル−6−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例24に記載のように、10−クロロ−6−メチル−3−トリメチルシラニルエチニル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d]−[1,4]ベンゾジアゼピン(450mg、1.22mmol)を、10−クロロ−3−トリメチルシラニルエチニル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d]−[1,4]ベンゾジアゼピンの代わりに標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン=7:2:1〜4:5:1、153mg、42%)に変換し、白色の固体として得た。MS:m/e=296.1[M+H]+
10−クロロ−3−シクロプロピル−6−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例29に記載のように、ジエチル亜鉛溶液の代わりに新たに調製したシクロプロピル塩化亜鉛溶液(THF中0.38M)を使用して、3−ブロモ−10−クロロ−6−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(500mg、1.43mmol)を、3−ブロモ−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピンの代わりに標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン=25:45:20、168mg、38%)に変換し、白色の固体として得た。MS:m/e=312.2[M+H]+
10−クロロ−3−シアノ−6−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例35に記載のように、3−ブロモ−10−クロロ−6−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(200mg、0.57mmol)を、3−ブロモ−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピンの代わりに標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン=7:2:1〜4:5:1、66mg、39%)に変換し、白色の固体として得た。MS:m/e=297.1[M+H]+
10,12−ジクロロ−3−メトキシ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
DMF(3mL)中の3−メトキシ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(200mg、0.79mmol)の溶液に、N−クロロスクシンイミド(116mg、0.87mmol)を加え、得られた懸濁液を周囲温度で14日間撹拌した。混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液(2N)で洗浄した。酢酸エチル(20mL)で再度抽出した後、合わせた層を水(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン=7:2:1〜4:5:1)により精製して、標記化合物(64mg、25%)を白色の固体として得た。MS:m/e=322.2[M]+
10,12−ジクロロ−3−エトキシ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
DMF(2mL)中の3−エトキシ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(200mg、0.75mmol)の溶液に、1,3−ジクロロ−5,5−ジメチルヒダントイン(81mg、0.41mmol)を周囲温度で加え、24時間撹拌した。別の部分の1,3−ジクロロ−5,5−ジメチルヒダントイン(40mg、0.15mmol)を加え、撹拌を周囲温度で更に18時間続けた。混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン=6:2:2〜3:5:2)により精製して、標記化合物(50mg、20%)を明褐色の固体として得た。MS:m/e=336.0[M]+
10,12−ジクロロ−3−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例2b)に記載のように、3−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾ−ジアゼピン(210mg、0.89mmol)を、3−フルオロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]−ベンゾジアゼピンの代わりに標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン=7:2:1〜4:5:1、45mg、17%)に変換し、白色の固体として得た。MS:m/e=306.1[M]+
10−ブロモ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
ジメチルホルムアミド(15mL)中の9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(690mg、3.09mmol)の溶液に、臭素(0.48mL、9.3mmol)を加えた。得られた溶液を50℃で48時間撹拌し、その後NaHCO3水溶液(飽和)を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:エタノール=100:0〜97:3)により精製して、標記化合物(265mg、28%)を白色の結晶質固体として得た。MS:m/e=302.0/304.0[M+H]+
10−ブロモ−3−フルオロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例46に記載のように、3−フルオロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾ−ジアゼピン(482mg、2.00mmol)を、9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]−ベンゾジアゼピンの代わりに標記化合物(SiO2、ジクロロメタン:エタノール=100:1〜97:3、170mg、27%)に変換し、白色の固体として得た。MS:m/e=319.9/321.9[M]+
3−クロロ−10−ヨード−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
ジメチルホルムアミド(240mL)中の3−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(7.40g、28.7mmol)の溶液に、ヨウ素(14.6g、57.5mmol)を加えた。得られた混合物を55℃で6日間撹拌し、その後水(3L)及びNa2S2O3水溶液(10%、500mL)を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:エタノール=100:0〜97:3)により精製して、標記化合物(3.10g、35%)を白色の結晶質固体として得た。MS:m/e=383.9[M]+
3−メタンスルホニルアミノ−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
DMSO(6mL)中のメタンスルホンアミド(690mg、7.26mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中55%分散、253mg、5.80mmol)を0℃で加えた。周囲温度で2時間撹拌した後、3−フルオロ−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(400mg、1.45mmol)を加え、反応混合物を80℃で2時間、130℃で2時間、170℃で17時間連続して撹拌した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を酢酸(0.5mL)、水(20mL)及びジクロロメタン(30mL)で処理し、10分間撹拌した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。クロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=10:0〜9:1)により精製して、標記化合物(126mg、25%)を白色の固体として得た。MS:m/e=351.2[M]+
3−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例49に記載のように、10−クロロ−3−フルオロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]−ベンゾジアゼピン(400mg、1.45mmol)を、メタンスルホンアミドの代わりにシクロプロパンカルボキサミドを使用して標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン=40:40:20〜0:80:20、36mg、7%)に変換し、白色の固体として得た。MS:m/e=341.1[M+H]+
10−クロロ−3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
1,2−ジメトキシエタン(2mL)中の3−ブロモ−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(200mg、0.59mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(7mg、0.006mmol)、3,4−ジフルオロフェニルボロン酸(103mg、0.65mmol)及び炭酸水素ナトリウム水溶液(1N、1.4mL、1.4mmol)の溶液を、アルゴン雰囲気下で100℃にて2時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、水(10mL)及び炭酸ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、水(10mL)及び1,2−ジメトキシエタン(10mL)で洗浄して、標記化合物(139mg、63%)をオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=370.0[M+H]+
10−クロロ−3−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例52に記載のように、3−ブロモ−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]−ベンゾジアゼピン(200mg、0.59mmol)を、ジフルオロフェニルボロン酸の代わりに3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンボロン酸を使用して標記化合物(160mg、57%)に変換し、白色の固体として得た。MS:m/e=470.3[M+H]+
10−クロロ−3−(2−フルオロ−フェニル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例51に記載のように、3−ブロモ−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]−ベンゾジアゼピン(200mg、0.59mmol)を、ジフルオロフェニルボロン酸の代わりに2−フルオロ−ベンゼンボロン酸を使用して標記化合物(128mg、61%)に変換し、オフホワイトの固体として得た。MS:m/e=352.2[M+H]+
10−クロロ−3−(2,4−ジフルオロベンジル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例29に記載のように、3−ブロモ−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]−ベンゾジアゼピン(200mg、0.59mmol)を、ジエチル亜鉛溶液の代わりに2,4−ジフルオロベンジル臭化亜鉛溶液(THF中0.5M)を使用して標記化合物(142mg、62%)に変換し、明褐色の固体として得た。MS:m/e=384.1[M+H]+
10−クロロ−3−(3,4−ジフルオロベンジル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例29に記載のように、3−ブロモ−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]−ベンゾジアゼピン(200mg、0.59mmol)を、ジエチル亜鉛溶液の代わりに3,4−ジフルオロベンジル臭化亜鉛溶液(THF中0.5M)を使用して標記化合物(86mg、38%)に変換し、明褐色の固体として得た。MS:m/e=384.1[M+H]+
10−クロロ−3−(ピリジン−4−イル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例51に記載のように、3−ブロモ−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]−ベンゾジアゼピン(400mg、1.19mmol)を、ジフルオロフェニルボロン酸の代わりにピリジン−4−イルボロン酸を使用して標記化合物(295mg、74%)に変換し、白色の固体として得た。MS:m/e=335.0[M+H]+
10−クロロ−3−(ピリジン−3−イル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例51に記載のように、3−ブロモ−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]−ベンゾジアゼピン(400mg、1.19mmol)を、ジフルオロフェニルボロン酸の代わりにピリジン−3−イルボロン酸を使用して標記化合物(205mg、52%)に変換し、灰色の固体として得た。MS:m/e=335.0[M+H]+
10−クロロ−3−(2−トリル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例51に記載のように、3−ブロモ−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]−ベンゾジアゼピン(300mg、0.89mmol)を、ジフルオロフェニルボロン酸の代わりに2−トリルボロン酸を使用して標記化合物(300mg、97%)に変換し、灰色の固体として得た。MS:m/e=347.1[M]+
3−(3−アミノ−フェニル)−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例51に記載のように、3−ブロモ−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]−ベンゾジアゼピン(400mg、1.19mmol)を、ジフルオロフェニルボロン酸の代わりに3−アミノ−フェニルボロン酸を使用して標記化合物(300mg、72%)に変換し、白色の固体として得た。MS:m/e=349.1[M+H]+
10−クロロ−3−(2−メトキシ−フェニル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例51に記載のように、3−ブロモ−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]−ベンゾジアゼピン(400mg、1.19mmol)を、ジフルオロフェニルボロン酸の代わりに2−メトキシ−フェニルボロン酸を使用して標記化合物(396mg、92%)に変換し、明黄色の固体として得た。MS:m/e=363.1[M]+
10−クロロ−3−(3−メトキシ−フェニル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例51に記載のように、3−ブロモ−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]−ベンゾジアゼピン(300mg、0.89mmol)を、ジフルオロフェニルボロン酸の代わりに3−メトキシ−フェニルボロン酸を使用して標記化合物(292mg、90%)に変換し、オフホワイトの固体として得た。MS:m/e=363.1[M]+
10−クロロ−3−(4−トリル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例51に記載のように、3−ブロモ−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]−ベンゾジアゼピン(300mg、0.89mmol)を、ジフルオロフェニルボロン酸の代わりに4−トリルボロン酸を使用して標記化合物(261mg、84%)に変換し、灰色の固体として得た。MS:m/e=347.1[M]+
3−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−10−クロロ−9H−イミダゾ(1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例51に記載のように、3−ブロモ−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]−ベンゾジアゼピン(300mg、0.89mmol)を、ジフルオロフェニルボロン酸の代わりに4−トリルボロン酸を使用して標記化合物(266mg、79%)に変換し、白色の固体として得た。MS:m/e=377.1[M]+
10−クロロ−3−プロピル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例29に記載のように、3−ブロモ−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]−ベンゾジアゼピン(200mg、0.59mmol)を、ジエチル亜鉛溶液の代わりにジイソプロピル亜鉛溶液(トルエン中1M)を使用して標記化合物(112mg、63%)に変換し、白色の固体として得た。MS:m/e=300.4[M+H]+
3−ブチル−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例29に記載のように、3−ブロモ−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]−ベンゾジアゼピン(200mg、0.59mmol)を、ジエチル亜鉛溶液の代わりにシクロプロピル臭化亜鉛溶液(THF中0.29M)を使用して標記化合物(34mg、18%)に変換し、白色の固体として得た。MS:m/e=314.1[M+H]+
10−クロロ−3−ビニル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
トルエン(2mL)中の3−ブロモ−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]−ベンゾジアゼピン(200mg、0.59mmol)の懸濁液に、ビニルトリブチルスズ(0.21mL、0.71mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(34mg、0.03mmol)及び2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルフェノール(幾らかの結晶)をアルゴン雰囲気下で加えた。得られた混合物を100℃で18時間撹拌した。それをジクロロメタンで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液(半飽和)及び水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン=60:20:20〜30:50:20)により精製して、標記化合物(145mg、86%)を白色の固体として得た。MS:m/e=284.1[M]+
3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
10−クロロ−3−ビニル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(200mg、0.71mmol)を温かいTHF(10mL)に溶解した。周囲温度まで冷却した後、ジシクロペンタジエン(95μL、0.71mmol)を加え、反応混合物をこの温度で18時間撹拌した。更にジシクロペンタジエン(0.48mL、0.36mmol)を加え、THFを留去した。得られた懸濁液を窒素雰囲気下で160℃にて18時間撹拌し、濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン=60:20:20〜30:50:20)により精製して、標記化合物(93mg、38%)を白色の泡状物として得た。MS:m/e=350.1[M+H]+
10−クロロ−3−トリメチルシリル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2−(1H)−ピリミドン(2mL)中の3−ブロモ−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]−ベンゾジアゼピン(200mg、0.59mmol)の溶液を脱気し、アルゴンを5回充填した。2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニル(16mg、0.05mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム錯体(9mg、0.01mmol)及びフッ化カリウム(172mg、2.97mmol)の混合物を、溶液に加えた。5分間アルゴン雰囲気下で撹拌した後、水(0.19mL、10.7mmol)及びヘキサメチルジシラン(0.14mL、0.71mmol)を加え、反応混合物を100℃で23時間撹拌した。更にヘキサメチルジシラン(0.14mL、0.71mmol)を加え、撹拌を100℃で更に24時間続けた。混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液(半飽和)及び水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン=60:20:20〜30:50:20)により精製して、標記化合物(25mg、13%)を白色の固体として得た。MS:m/e=330.1[M]+
10−クロロ−3−(メトキシ−カルボニル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
メタノール(2mL)及びTHF(2mL)中の3−ブロモ−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]−ベンゾジアゼピン(200mg、0.59mmol)の懸濁液に、酢酸パラジウム(II)(13mg、0.06mmol)、トリフェニルホスフィン(62mg、0.24mmol)及び酢酸ナトリウム(5mg、0.06mmol)をアルゴン雰囲気下で加えた。白色の懸濁液を脱気し、一酸化炭素を5回充填し、一酸化炭素雰囲気下で65℃にて18時間撹拌した。懸濁液を溶液にした。撹拌を65℃で更に3日間続けた。更に、ギ酸ナトリウム(61mg、0.89mmol)及び塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(21mg、0.03mmol)を加え、混合物を一酸化炭素雰囲気下で60℃にて18時間撹拌した。それをハイフロ(登録商標)で濾過し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン=60:20:20〜30:50:20)により精製して、標記化合物(89mg、47%)を白色の固体として得た。MS:m/e=316.1[M+H]+
10−クロロ−3−(プロパ−1,2−ジエニル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
a)10−クロロ−3−(3−ジエチルアミノ−プロパ−1−イニル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
THF(40mL)中の3−ブロモ−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]−ベンゾジアゼピン(600mg、1.78mmol)の溶液に、3−ジエチルアミノ−1−プロピン(317mg、2.86mmol)、二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(63mg、0.09mmol)トリフェニルホスフィン(14mg、0.05mmol)及びトリエチルアミン(890μL、6.41mmol)を加えた。得られた混合物を周囲温度で15分間撹拌し、その後臭化銅(I)(3mg、0.02mmol)を加えた。還流温度まで15時間加熱した後、混合物を水(20mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル:メタノール=80:20)により精製して、標記化合物(440mg、67%)をオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=367.0[M+H]+
10−クロロ−3−(3−ジエチルアミノ−プロパ−1−イニル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(200mg、0.54mmol)を、ジオキサン(2mL)に溶解し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムクロロホルム錯体(14mg、0.01mmol)及びトリス(ペンタフルオロフェニル)ホスフィン(58mg、0.11mmol)を加えた。得られた褐色の溶液を26時間加熱還流した。反応混合物を水(30mL)に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル:ジクロロメタン:メタノール=90:9:1)により精製して、標記化合物(14mg、9%)を黄色の固体として得た。MS:m/e=295.0[M]+
3−(アセチル−メチル−アミノ)−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
3−(アセチル−アミノ)−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(840mg、2.67mmol)をDMF(16mL)に溶解し、カリウムヘキサメチルジシラン(THF中0.91M、3.80mL、3.47mmol)を加えた。周囲温度で45分間撹拌した後、ヨウ化メチル(217μL、3.47mmol)を加え、得られた混合物を2時間撹拌し続けた。反応混合物を炭酸ナトリウム水溶液(飽和)と酢酸エチルに分離した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン=60:20:20〜30:50:20)により精製して、標記化合物(234mg、27%)を白色の固体として得た。MS:m/e=329.1[M]+
10−クロロ−3−シクロプロピルアミノ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
密閉管内のDMSO(2mL)中の10−クロロ−3−フルオロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(200mg、0.73mmol)の溶液に、シクロプロピルアミン(254μL、3.63mmol)を加え、混合物を180℃(マイクロ波)で90分間撹拌した。炭酸カリウム(300mg、2.17mmol)を加え、撹拌を180℃(マイクロ波)で更に60分間続けた。反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液(飽和)で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン=40:40:20〜10:70:20)により精製して、標記化合物(15mg、7%)を褐色の固体として得た。MS:m/e=313.1[M+H]+
Claims (19)
- 式:
[式中、
R1は、水素、ハロゲン、低級アルキル、Si(CH3)3、もしくはハロゲンで置換された低級アルキル、または、低級アルコキシ、もしくはハロゲンで置換された低級アルコキシ、または、低級アルケニル、低級アルケニルオキシ、CN、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル、所望により低級アルキル、アミノもしくは低級アルコキシで置換されていてもよいアリール、または、アリールオキシ、ヘテロアリール、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−O(CH2)mOH、−CO(O)−低級アルキル、−NR’2もしくは−C≡C−R”であり;
R’は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、−C(O)−低級アルキル、−C(O)−シクロアルキル、−S(O)2−低級アルキル、または、置換されていない、またはハロゲンもしくはハロゲンで置換されている低級アルキルより成る群から選ばれる1もしくは2個の置換基で置換されているアリールであり;
R”は、水素、−Si(CH3)3、低級アルキル、シクロアルキルまたは−(CH2)m−O−低級アルキルであり;
R2は、水素、メチルまたはアリールであり;
R3は、ハロゲンであり:
R4は、水素またはハロゲンであり;
nは、1または2であり;
mは、1、2または3である]
で示されるハロゲン置換イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン誘導体およびその薬学的に許容されうる酸付加塩。 - 式:
[式中、
R1は、水素、ハロゲン、低級アルキル、もしくはハロゲンで置換された低級アルキル、または、低級アルコキシ、もしくはハロゲンで置換された低級アルコキシ、または、低級アルケニル、低級アルケニルオキシ、CN、アリール、または、アリールオキシ、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−O(CH2)mOH、−NR’2もしくは−C≡C−R”であり;
R’は、水素、低級アルキル、−C(O)−低級アルキル、−C(O)−シクロアルキル、−S(O)2−低級アルキル、または、置換されていない、またはハロゲンもしくはハロゲンで置換されている低級アルキルより成る群から選ばれる1もしくは2個の置換基で置換されているアリールであり;
R”は、水素、−Si(CH3)3、低級アルキル、シクロアルキルまたは−(CH2)m−O−低級アルキルであり;
R2は、水素、メチルまたはアリールであり;
R3は、ハロゲンであり:
R4は、水素またはハロゲンであり;
nは、1または2であり;
mは、1、2または3である]
で示されるハロゲン置換イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン誘導体およびその薬学的に許容されうる酸付加塩。 - R3が塩素である、請求項1に記載の式Iの化合物。
- R2が水素である、請求項3に記載の式Iの化合物。
- 10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−クロロ−3−フルオロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−クロロ−3−メトキシ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−クロロ−3−エトキシ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−クロロ−3−(2−フルオロ−エトキシ)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−クロロ−3−(2,2−ジフルオロ−エトキシ)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−クロロ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−クロロ−3−ビニルオキシ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−クロロ−3−メチルアミノ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−クロロ−3−ジメチルアミノ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−ベンジルアミノ−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−クロロ−3−チオモルホリン−4−イル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−クロロ−3−イミダゾール−1−イル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−アセチルアミノ−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3,10−ジクロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−ブロモ−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−クロロ−3−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−クロロ−3−エチニル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−クロロ−3−プロパ−1−イニル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−クロロ−3−シクロプロピルエチニル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−クロロ−3−エチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−クロロ−3−シクロプロピル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−クロロ−3−ジフルオロメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−ベンジル−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−クロロ−3−フェニル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−クロロ−3−シアノ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−クロロ−3−(ピリジン−3−イル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−クロロ−3−プロピル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−ブチル−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−クロロ−3−ビニル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−クロロ−3−(メトキシ−カルボニル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−クロロ−3−(プロパ−1,2−ジエニル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピンまたは
0−クロロ−3−シクロプロピルアミノ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
である、請求項4に記載の式Iの化合物。 - R2がメチルである、請求項3に記載の式Iの化合物。
- 3,10−ジクロロ−6−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−ブロモ−10−クロロ−6−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−クロロ−3−エチニル−6−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−クロロ−3−シクロプロピル−6−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピンまたは
10−クロロ−3−シアノ−6−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
である、請求項6に記載の式Iの化合物。 - R3が臭素である、請求項1に記載の式Iの化合物。
- 10−ブロモ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピンまたは
10−ブロモ−3−フルオロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
である、請求項8に記載の式Iの化合物。 - R3がヨウ素である、請求項1に記載の式Iの化合物。
- 3−クロロ−10−ヨード−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピンである、請求項10に記載の式Iの化合物。
- 請求項12に記載の方法または同等の方法により製造される、請求項1に記載の式Iの化合物。
- 請求項1に記載の式Iの化合物の1または複数および薬学的に許容されうる賦形剤を含有する医薬。
- 向知性薬または認知障害から選ばれる、GABA A α5サブユニットに関連する疾患の処置のための、請求項14に記載の医薬。
- アルツハイマー病の処置のための、請求項15に記載の医薬。
- 向知性薬、認知障害、不安および統合失調症の処置のための医薬を製造するための、請求項1に記載の式Iの化合物の使用。
- アルツハイマー病の処置のための医薬を製造するための、請求項1に記載の式Iの化合物の使用。
- 本明細書前記の発明。
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