JP2009511534A - イミダゾベンゾジアゼピン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
R1/R1'は、互いに独立に、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルキニル、ハロゲン、低級アルコキシ、シクロアルキルであるか、又はハロゲンで置換されている低級アルキルもしくはアルコキシであり;
Xは、−CH2−、−CH(CH3)−、−CH2O−、−CRR′−、又は−C(O)−であり;
R2は、−(CH2)n−O−低級アルキル、ハロゲン、−NHCH3、−N(CH3)C(O)−シクロアルキル、−N(CH3)C(O)−低級アルキル、−N(CH3)S(O2)CH3、−NHC(O)CH2OC(O)CH3、−CF3、シクロアルキル、ヒドロキシ、−CH2OH、シアノ、S(O)2CH3、−CH(OH)−低級アルキル、非置換もしくは低級アルコキシで置換されているアリールであるか、又はN、OもしくはSよりなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む芳香族もしくは非芳香族ヘテロ環であって、その環が非置換もしくは低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、=O、CF3、CN、C(O)O−低級アルキル、ベンジル、フェニル、−CH2O−低級アルキル、CHOもしくは3−ブロモ−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン−6−イルメチルよりなる群から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい環であるか、又は
−C(O)−O−低級アルキル、
−C(O)NH−(CH2)n−シクロアルキル、
−C(O)NH−(CH2)n−芳香族もしくは非芳香族ヘテロ環であって、N、OもしくはSよりなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む環、
−C(O)NH−(CH2)nOH、
−C(O)−芳香族もしくは非芳香族ヘテロ環であって、N、OもしくはSよりなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、非置換もしくは低級アルキルで置換されている環であるか、又は
−NH−C(O)Hもしくは−N(CH3)−C(O)H、
−NH−C(O)−低級アルキル、
−NH−C(O)−シクロアルキル、
−NH−C(O)−O−低級アルキル、
−NH−C(O)−N−ジ低級アルキル、
−NH−C(O)−CH2−O−低級アルキルもしくは−NH−C(O)−CH2−OH、
−NH−(CH2)n−シクロアルキル、
−NH−(CH2)nS(O)2CH3、
−NH−(CH2)n−芳香族もしくは非芳香族ヘテロ環であって、N、OもしくはSよりなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む環、
−NH−(CH2)nOHであるか;あるいは
X−R2は、メチルを除く低級アルキルであるか、あるいは
非置換又は低級アルキルもしくはヒドロキシで置換されているシクロアルキルであるか、又は芳香族もしくは非芳香族ヘテロ環であって、N、OもしくはSよりなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む環であるか、又は
−CHRR′であり;
Rは、ヒドロキシであり;
R′は、シクロアルキル;低級アルキル;ハロゲンで置換されている低級アルキル;フェニル;又はピリジニルであり;
R3は、水素、ハロゲン、C(O)O−低級アルキル、CH2OH、CHO、低級アルキルであるか、又はハロゲンで置換されている低級アルキルであり;
nは、0、1、又は2である]
の置換イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン誘導体およびその薬学的に許容しうる酸付加塩に関する。
3−クロロ−6−メトキシメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン−10−カルボン酸エチル、又は
3−ブロモ−6−メトキシメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン−10−カルボン酸エチル
である。
3,10−ジクロロ−6−[1,2,3]トリアゾール−2−イルメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3,10−ジクロロ−6−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3,10−ジクロロ−6−[1,2,4]トリアゾール−1−イルメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3,10−ジクロロ−6−ピラゾール−1−イルメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
6−ベンゾトリアゾール−2−イルメチル−3,10−ジクロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
6−ベンゾトリアゾール−1−イルメチル−3,10−ジクロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3,10−ジクロロ−6−インダゾール−2−イルメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−ブロモ−10−クロロ−6−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−ブロモ−10−メチル−6−(ピリジン−4−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−ブロモ−10−メチル−6−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−ブロモ−10−メチル−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−ブロモ−10−メチル−6−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−クロロ−10−メチル−6−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−クロロ−10−メチル−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−クロロ−10−メチル−6−(2−メチル−ピリジン−4−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3,10−ジメチル−6−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−メチル−6−(ピリジン−2−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−メチル−6−(ピリジン−3−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
6−(イミダゾール−1−イルメチル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−ブロモ−10−メチル−6−(6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−ブロモ−10−メチル−6−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−クロロ−10−メチル−6−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−メチル−6−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、又は
10−メチル−6−(2H−ピラゾール−3−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
である。
3−ブロモ−10−クロロ−6−(2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−ブロモ−10−クロロ−6−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−ブロモ−10−クロロ−6−(5−メトキシメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−ブロモ−10−クロロ−6−(3−メチル−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−ブロモ−10−クロロ−6−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−ブロモ−10−クロロ−6−(2,4−ジオキソ−チアゾリジン−3−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−ブロモ−10−クロロ−6−(2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−ブロモ−10−クロロ−6−(2−オキソ−チアゾリジン−3−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−ブロモ−10−クロロ−6−((5S)−5−メチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、又は
3,10−ジクロロ−6−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
である。
3−ブロモ−10−クロロ−6−(ヒドロキシ−フェニル−エチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、又は
3−ブロモ−10−クロロ−6−(ヒドロキシ−ピリジン−3−イル−メチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
である。
3−ブロモ−10−クロロ−6−シクロペンチルカルバモイルメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−ブロモ−10−クロロ−6−[(テトラヒドロ−ピラン−4−イルカルバモイル)−メチル]−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−ブロモ−10−クロロ−6−{[(ピリジン−3−イルメチル)−カルバモイル]−メチル}−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、又は
3−ブロモ−10−クロロ−6−[(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−メチル]−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
である。
3−ブロモ−10−クロロ−6−[(2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−メチル]−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
である。
3−ブロモ−6−(2−メトキシ−ベンジル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
である。
a)式II:
の化合物とすること、又は
b)式I−2:
の化合物とすること、又は
c)式IV:
の化合物とすること、又は
d)式I−5:
の化合物とすること、又は
e)式VI:
の化合物とすること、又は
f)式VI:
の化合物とすること、又は
g)式I−7:
の化合物とすること、又は
h)式VII:
の化合物とすること、又は
i)式I−6もしくはVIIもしくはI−10:
の化合物とすること、又は
j)式I−5:
の化合物とすること、
および所望であれば、式Iの化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することを含んでいる。
対応する式VIIIの化合物、R1置換2−アミノ安息香酸誘導体とクロロアセトニトリルをジオキサンに溶解し、乾燥HClの弱い気流を、数時間の間、5℃〜15℃で導入する。さらにクロロアセトニトリルを加えた後、混合物を周囲温度で数時間撹拌する。得られた式IXの化合物を、慣用の方法で精製し、N,N−ジメチル−p−トルイジンの存在下にクロロホルムに溶解する。オキシ塩化リンを加え、溶液を加熱する。得られた式Xの化合物は、公知の方法で精製し、トルエン中で式Vの化合物、アシルヒドラジドと共に数時間加熱すると、式XIの化合物を与える。最後に、XIIの化合物は、式XIの化合物をジオキサンに溶解し、反応温度が10℃〜15℃となるような方法で、水性水酸化ナトリウムで処理することにより得られる。慣用の後処理と精製により、対応する式XIIの中間体が得られる。
対応する式XIIIの化合物、R1置換2−アミノベンゾニトリルを、クロロギ酸エチルと加熱すると、式XIVのカルバミン酸エステルが得られ、これを、エタノールを除去しながら、1−メチル−2−ピロリドン中、160℃で式Vの化合物、アシルヒドラジドで処理する。慣用の後処理により式XVのウレアが得られ、これを、エチレングリコール中で水性水酸化ナトリウムと共に加熱すると、式XVIの化合物が得られる。酢酸中で式XVIの化合物を塩化クロロアセチルで処理すると、式XVIIのアミドが得られ、これを、周囲温度でジオキサン中、水性水酸化ナトリウムで処理して、式XIIの中間体を得る。あるいは、式XVIの化合物は、ジオキサンおよびピリジンに式XVIIの化合物を溶解し、10℃〜15℃の間の温度で塩化クロロアセチルを滴下することにより、式XIIの化合物に直接変換することができる。短時間撹拌したのち、水性水酸化ナトリウムを加え、反応混合物を周囲温度で数時間撹拌すると、式XIIの化合物が得られる。
適切に置換された式XXIの2−フルオロベンゾニトリルを4−アルキルイミダゾールで処理すると、対応する中間体XXIIが得られる。好ましくは、反応は、塩基、例えば炭酸アルカリの存在下に、周囲温度で、不活性溶媒、例えばDMSO中で進行する。次いで、式XXIIの化合物を、不活性溶媒、例えばDMF中でEschenmoserの塩と反応させると、式XXIIIのジメチルアミノメチル置換イミダゾールを与える。塩化メチレンのような好適な溶媒中の式XXIIIの化合物の溶液をメチル化剤、例えばヨウ化メチルと反応させると、式IVの四級アンモニウム塩が得られ、これは、反応混合物から析出しうる。最後に、加温温度で、不活性溶媒、例えばDMF中、式IVの化合物を式Vの場合により置換されているヒドラジドで処理すると、式I−4の化合物が得られ、これは、好適な溶媒、例えばメタノールから結晶化することにより単離できる。
GABA A受容体サブタイプにおける化合物の親和性を、α1β3γ2、α2β3γ2、α3β3γ2およびα5β3γ2の組成のラット(安定にトランスフェクトされた)受容体又はヒト(一時的にトランスフェクトされた)受容体を発現するHEK293細胞への[3H]フルマゼニル(85Ci/mmol;Roche)の結合に対する競合により測定した。
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造した:
mg/錠剤
活性物質 5
乳糖 45
トウモロコシデンプン 15
微晶質セルロース 34
ステアリン酸マグネシウム 1
錠剤重量 100
以下の組成のカプセル剤を製造した:
mg/カプセル
活性物質 10
乳糖 155
トウモロコシデンプン 30
タルク 5
カプセル充填重量 200
以下の組成の坐剤を製造した:
mg/坐剤
活性物質 15
坐剤用錬剤 1285
合計 1300
3−クロロ−6−シクロプロピル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン−10−カルボン酸エチル
a) 9−クロロ−2−シクロプロピル−6H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−オン
N−メチルピロリドン(25mL)中の(4−クロロ−2−シアノ−フェニル)−カルバミン酸エチルエステル(5.00g、22.3mmol)の溶液に、シクロプロピルカルボン酸ヒドラジド(2.23g、22.6mmol)を加えた。反応混合物を、穏やかな窒素スウィープ下で160℃で6時間撹拌した。100℃未満で冷却した後、水(50mL)を加え、得られたスラリーを周囲温度で30分間撹拌した。固体を濾過により回収し、水(30mL)及び2−プロパノール(20mL)で洗浄した。減圧下(75℃)で乾燥し、標記化合物(5.22g、90%)を明黄色の固体として得た。MS:m/e=259.1[M−H]−。
100℃に加熱した、エチレングリコール(40mL)中の9−クロロ−2−シクロプロピル−6H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−オン(5.20g、19.9mmol)のよく撹拌したスラリーに、水酸化ナトリウム水溶液(10N、4mL、39.9mmol)を加えた。スラリーを18時間加熱還流した。冷却後、水(25mL)を得られた懸濁液に加え、氷酢酸を加えることにより(CO2発生)pHを6〜7に調整した。スラリーを30分間撹拌した。固体を濾過により回収し、水(3×15mL)で洗浄した。乾燥(HV)により標記化合物(4.05g、86%)を明褐色の固体として得た。MS:m/e=235.0[M+H]+。
ジオキサン(120mL)及びピリジン(1.5mL)中の4−クロロ−2−(5−シクロプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェニルアミン(3.95g、16.8mmol)の懸濁液を10℃に冷却した。次にジエチルエーテル(5mL)中のクロロアセチルクロリド(1.54mL、19.3mmol)の溶液を15分かけて滴下した。反応混合物をこの温度で30分間撹拌し、次に水酸化ナトリウム水溶液(2N、20.2mL、40.4mmol)で10分以内に処理した。混合物を周囲温度で22時間撹拌した。HCl水溶液(1N、2.5mL)の添加後、得られた混合物を蒸発した。残留物を水(100mL)及び酢酸エチル(5mL)中で45分間撹拌した。得られた結晶を濾別し、水で洗浄した。減圧下で乾燥させ、酢酸エチルで粉砕して、標記化合物(3.02g、65%)をオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=275.0[M+H]+。
クロロホルム(70mL;塩基性アラキドン酸リポキシゲナーゼで濾過した)中の9−クロロ−2−シクロプロピル−6H−1,3,3a,6−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−オン(2.92g、10.6mmol)の懸濁液に、4−N,N−トリメチルアニリン(3.82mL、26.6mmol)及びオキシ塩化リン(1.46mL、15.9mmol)を加えた。反応混合物を還流下で26時間撹拌し、周囲温度に冷却して、炭酸水素ナトリウム水溶液(1N、200mL)に注いだ。1時間よく撹拌した後、有機層を分離し、水層をクロロホルム(40mL)で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。THF(30mL)中のイソシアノ酢酸エチル(1.17mL、10.6mmol)の溶液に、カリウム tert−ブチラート(1.19g、10.6mmol)を−50℃で加えた。得られた懸濁液を−5℃に温めながら1時間撹拌した。次にそれを−65℃に冷却し、上記からの調製した溶液を10分間かけて滴下した。冷却浴を取り外し、反応混合物を周囲温度に温めながら18時間撹拌した。酢酸(0.45mL)を加えた後、混合物を15分間撹拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液(5%、200mL)及び酢酸エチル(10mL)に注いで、更に30分間撹拌した。層を分離し、水層を酢酸エチル(100mL)で抽出した。蒸発し、炭酸水素ナトリウム水溶液(飽和)及びヘプタン中で粉砕して、標記化合物(3.15g、80%)を明褐色の固体として得た。MS:m/e=370.1[M+H]+。
3−クロロ−6−シクロプロピル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
a) 3−クロロ−6−シクロプロピル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン−10−カルボン酸
エタノール(30mL)中の3−クロロ−6−シクロプロピル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン−10−カルボン酸エチル(2.00g、5.41mmol)の懸濁液に、水酸化ナトリウム水溶液(1N、25mL)を加え、得られた混合物を45分間80℃に加熱した。冷却後、混合物を蒸発し、残留物を水(50mL)に懸濁し、次にHCl水溶液(1N、約26mL)でpH=1〜2に酸性化し、0℃で30分間撹拌した。濾過し、水(10mL)で洗浄し、乾燥して、標記化合物(1.80g、98%)を明褐色の固体として得た。MS:m/e=342.0[M+H]+。
3−クロロ−6−シクロプロピル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン−10−カルボン酸(1.00g、2.93mmol)を、ジエチレングリコールジブチルエーテル(10mL)に溶解し、アルゴン下、200℃で62時間撹拌した。冷却後、ヘプタン(50mL)を加え、得られた懸濁液を0℃で30分間撹拌した。濾過し、ヘプタン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=50:50〜0:100)により精製して、標記化合物(526mg、60%)を明褐色の固体として得た。MS:m/e=298.1[M+H]+。
3,10−ジクロロ−6−シクロプロピル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
DMF(5mL)中の3−クロロ−6−シクロプロピル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(223mg、0.75mmol)の懸濁液に、1,3−ジクロロ−5,5−ジメチルヒダントイン(81mg、0.41mmol)を加え、反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。酢酸エチル(50mL)を加え、混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液(40mL)及び水(20mL)で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜0:100)により精製して、標記化合物(210mg、84%)をオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=332.1[M+H]+。
3−クロロ−6−メトキシメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン−10−カルボン酸エチル
a) 9−クロロ−2−メトキシメチル−6H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−オン
実施例1a)に記載のように、シクロプロパン−カルボン酸ヒドラジドの代わりにメトキシメチル−カルボン酸ヒドラジドを使用して、(4−クロロ−2−シアノ−フェニル)−カルバミン酸エチルエステル(71.0g、316mmol)を標記化合物(73.9g、88%)に変換し、これを黄色の固体として得た。MS:m/e=264.9[M+H]+。
実施例1b)に記載のように、9−クロロ−2−シクロプロピル−6H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−オンの代わりに9−クロロ−2−メトキシメチル−6H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−オン(73.4g、277mmol)を、標記化合物(61.0g、92%)に変換し、これを褐色の固体として得た。MS:m/e=238.9[M+H]+。
4−クロロ−2−(5−メトキシメチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェニルアミン(60.6g、239mmol)を、酢酸(1.2L)に溶解し、クロロ酢酸クロリド(40.4mL、508mmol)を14〜16℃で30分かけて滴下した。得られた反応混合物を周囲温度で22時間撹拌した。水(600mL)を加えた後、更に90分間撹拌し、固体を濾別し、水(600mL)で洗浄した。減圧下で乾燥し、標記化合物(66.2g、83%)を黄色の固体として得た。MS:m/e=314.9[M+H]+。
2−クロロ−N−[4−クロロ−2−(5−メトキシメチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェニル]−アセトアミド(65.8g、209mmol)を、ジオキサン(1.80L)に溶解し、激しく撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液(32%、46.4mL、501mmol)を窒素雰囲気下で滴下し、得られた混合物を周囲温度で3時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液(1M、1.00L)を加えた後、次に混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシクロヘキサン(200mL)中で粉砕して、標記化合物(45.7g、79%)を明黄色の固体として得た。MS:m/e=279.1[M+H]+。
1,2,4−トリアゾール(74.3g、1.08mol)を、アセトニトリル(850mL)に溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(195mL、1.14mol)を加えた。0℃に冷却後、オキシ塩化リン(29.8mL、326mmol)を滴下し、反応混合物を0〜5℃で2時間撹拌した。9−クロロ−2−メトキシメチル−6H−1,3,3a,6−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−オン(45.4g、279mmol)を一度に加え、得られた懸濁液を20時間加熱還流した。周囲温度に冷却後、水(1.30L)を加え、撹拌を更に30分間続けた。固体を濾別し、水(300mL)及びジエチルエーテル(200mL)で洗浄した。減圧下で乾燥(65℃)して、標記化合物(33.8g、63%)をオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=330.1[M+H]+。
カリウム tert−ブチラート(15.9g、142mmol)を、DMF(460mL)に溶解し、−50℃に冷却した。5分間かけてイソシアノ酢酸エチル(16.7mL、152mmol)を滴下し、得られた混合物をこの温度で1時間撹拌した。9−クロロ−2−メトキシメチル−5−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−4H−1,3,3a,6−テトラアザ−ベンゾアズレン(33.4g、101mmol)を加え、混合物を10℃に温まるにまかせた。10℃で更に30分間撹拌した後、酢酸(34.8mL、608mmol)及び水(1.40L)を加えた。固体を濾別し、次に水(300mL)及びジエチルエーテル(100mL)で洗浄した。減圧下で乾燥して、標記化合物(29.7g、78%)をオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=374.0[M+H]+。
3−クロロ−6−メトキシメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
a) 3−クロロ−6−メトキシメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン−10−カルボン酸
実施例2a)に記載のように、3−クロロ−6−シクロプロピル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン−10−カルボン酸エチルの代わりに、3−クロロ−6−メトキシメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン−10−カルボン酸エチル(1.00g、2.68mmol)を標記化合物(893mg、97%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=346.0[M+H]+。
実施例2b)に記載のように、3−クロロ−6−シクロプロピル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン−10−カルボン酸の代わりに、3−クロロ−6−メトキシメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン−10−カルボン酸(801mg、2.32mmol)を標記化合物(522mg、75%)に変換し、これをオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=302.1[M+H]+。
3,10−ジクロロ−6−メトキシメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例3に記載のように、3−クロロ−6−シクロプロピル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピンの代わりに3−クロロ−6−メトキシメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(530mg、1.76mmol)を標記化合物(287mg、49%)に変換し、これをオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=336.1[M+H]+。
6−ブロモメチル−3,10−ジクロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
臭化水素酸(48%、24mL、210mmol)中の3,10−ジクロロ−6−メトキシメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(7.07g、21.0mmol)の懸濁液を、110℃で20時間撹拌した。溶液を0℃に冷却した後、pHが僅かに塩基性になるまで、炭酸ナトリウム水溶液(飽和、140mL)を滴下した。懸濁液を濾別し、氷冷水(100mL)で洗浄した。残留物をジクロロエタン(50mL)に懸濁し、三臭化リン(1.5mL、16.2mmol)を加えて、反応混合物を80℃で2時間撹拌した。それを0℃に冷却した後、水(50mL)及び炭酸ナトリウム水溶液(飽和、50mL)を加えて、撹拌を15分間続けた。有機層を水で洗浄した。水層をジクロロメタン(50mL)で抽出した。濃縮された有機層を水(50mL)に懸濁し、濾別し、水(20mL)で洗浄した。減圧下で乾燥して、標記化合物(5.25g、65%)をオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=385.8/387.8[M+H]+。
3,10−ジクロロ−6−(2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5d][1,4]ベンゾジアゼピン
DMF(2mL)中の2−ピロリドン(55mg、0.57mmol)の溶液に、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中の0.91M、0.63mL、0.57mmol)をアルゴン雰囲気下で0℃にて加え、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。6−ブロモメチル−3,10−ジクロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(200mg、0.52mmol)を加え、撹拌を0℃で2時間続けた。得られた懸濁液を塩化アンモニウム水溶液(半飽和、10mL)で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン:メタノール=40:50:10:0〜0:85:10:5)により精製して、標記化合物(56mg、28%)を白色の固体として得た。MS m/e:389.0[M+H]+。
3,10−ジクロロ−6−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例8に記載のように、2−ピロリドンの代わりに3,5−ジメチルピラゾールを使用して、6−ブロモメチル−3,10−ジクロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(200mg、0.52mmol)を標記化合物(61mg、29%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=399.9[M+H]+。
3,10−ジクロロ−6−[1,2,3]トリアゾール−2−イルメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
DMSO(2mL)中の6−ブロモメチル−3,10−ジクロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(200mg、0.52mmol)の溶液に、1H−1,2,3−トリアゾール(54mg、0.78mmol)及び炭酸カリウム(86mg、0.62mmol)を周囲温度で加え、反応混合物をこの温度で2時間撹拌した。次に得られた混合物を塩化アンモニウム水溶液(飽和、0.5mL)、水(4mL)及び氷(2g)で処理した。15分間撹拌した後、懸濁液を濾別し、水(3mL)で洗浄した。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン:メタノール=40:50:10:0〜0:85:10:5)により精製して、標記化合物(50mg、26%)を白色の固体として得た。MS m/e:372.9[M+H]+。
3,10−ジクロロ−6−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
DMSO(2mL)中の6−ブロモメチル−3,10−ジクロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(200mg、0.52mmol)の溶液に、1H−1,2,3−トリアゾール(54mg、0.78mmol)及び炭酸カリウム(86mg、0.62mmol)を周囲温度で加え、反応混合物をこの温度で2時間撹拌した。それを塩化アンモニウム水溶液(飽和、0.5mL)、水(4mL)及び氷(2g)で処理した。15分間撹拌した後、懸濁液を濾別し、水(3mL)で洗浄した。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン:メタノール=40:50:10:0〜0:85:10:5)により精製して、標記化合物(102mg、53%)を白色の固体として得た。MS:m/e:372.9[M+H]+。
3,10−ジクロロ−6−[1,2,4]トリアゾール−1−イルメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例10に記載のように、1H−1,2,3−トリアゾールの代わりに1,2,4−トリアゾールを使用して、6−ブロモメチル−3,10−ジクロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(200mg、0.52mmol)を標記化合物(152mg、78%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=372.9[M+H]+。
3,10−ジクロロ−6−ピラゾール−1−イルメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例10に記載のように、1H−1,2,3−トリアゾールの代わりにピラゾールを使用して、6−ブロモメチル−3,10−ジクロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(200mg、0.52mmol)を標記化合物に変換し(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン:メタノール=50:30:20:0〜0:75:20:5、42mg、22%)、これを白色の固体として得た。MS:m/e=372.0[M+H]+。
3,10−ジクロロ−6−(2−メチル−5−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例8に記載のように、2−ピロリドンの代わりに5−メチル−2−ピロリドンを使用して、6−ブロモメチル−3,10−ジクロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(200mg、0.52mmol)を標記化合物に変換し(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン:メタノール=50:30:20:0〜0:75:20:5、93mg、44%)、これを白色の固体として得た。MS:m/e=403.1[M+H]+。
3,10−ジクロロ−6−(3−メチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例8に記載のように、2−ピロリドンの代わりに3−メチル−2−ピロリドンを使用して、6−ブロモメチル−3,10−ジクロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(200mg、0.52mmol)を標記化合物に変換し(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン:メタノール=50:30:20:0〜0:75:20:5、88mg、42%)、これを白色の固体として得た。MS:m/e=403.1[M+H]+。
3,10−ジクロロ−6−(3−オキソ−モルホリン−4−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例8に記載のように、2−ピロリドンの代わりにモルホリン−3−オンを使用して、6−ブロモメチル−3,10−ジクロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(200mg、0.52mmol)を標記化合物に変換し(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン:メタノール=50:30:20:0〜0:75:20:5、84mg、40%)、これを白色の固体として得た。MS:m/e=405.1[M+H]+。
3,10−ジクロロ−6−(3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例10に記載のように、1H−1,2,3−トリアゾールの代わりに3−(トリフルオロメチル)ピラゾールを使用して、6−ブロモメチル−3,10−ジクロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(200mg、0.52mmol)を標記化合物に変換し(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン:メタノール=50:30:20:0〜0:75:20:5、160mg、70%)、これを白色の固体として得た。MS:m/e=440.1/442.0[M+H]+。
3,10−ジクロロ−6−(4−エチル−2,3−ジオキソ−ピペラジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例8に記載のように、2−ピロリドンの代わりにN−エチル−2,3−ジケトピペラジンを使用して、6−ブロモメチル−3,10−ジクロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(200mg、0.52mmol)を標記化合物に変換し(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン:メタノール=50:30:20:0〜0:0:90:10、77mg、33%)、これを白色の固体として得た。MS:m/e=446.0[M+H]+。
3,10−ジクロロ−6−(4,4−ジメチル−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例8に記載のように、2−ピロリドンの代わりに5,5−ジメチルヒダントインを使用して、6−ブロモメチル−3,10−ジクロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(200mg、0.52mmol)を標記化合物(に変換し(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン:メタノール=50:30:20:0〜0:75:20:5、76mg、34%)、これを白色の固体として得た。MS:m/e=432.1[M+H]+。
3,10−ジクロロ−6−(5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例10に記載のように、1H−1,2,3−トリアゾールの代わりに3−メチル−ピラゾールを使用し、周囲温度の代わりに80℃で4時間にて、6−ブロモメチル−3,10−ジクロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(200mg、0.52mmol)を標記化合物に変換し(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン:メタノール=50:30:20:0〜0:75:20:5、44mg、22%)、これを白色の固体として得た。MS:m/e=386.1[M+H]+。
6−ベンゾトリアゾール−2−イルメチル−3,10−ジクロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例10に記載のように、1H−1,2,3−トリアゾールの代わりにベンゾトリアゾールを使用して、6−ブロモメチル−3,10−ジクロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(200mg、0.52mmol)を標記化合物に変換し(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン=60:20:20〜0:80:20、26mg、12%)、これを白色の固体として得た。MS:m/e=423.0[M+H]+。
6−ベンゾトリアゾール−1−イルメチル−3,10−ジクロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例10に記載のように、1H−1,2,3−トリアゾールの代わりにベンゾトリアゾールを使用して、6−ブロモメチル−3,10−ジクロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(200mg、0.52mmol)を標記化合物に変換し(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン=60:20:20〜0:80:20、133mg、61%)、これを白色の固体として得た。MS:m/e=423.0[M+H]+。
3,10−ジクロロ−6−(3−オキソ−2−アザ−スピロ[4.5]デカ−2−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例8に記載のように、2−ピロリドンの代わりに4,4−ペンタメチレン−2−ピロリジノンを使用して、6−ブロモメチル−3,10−ジクロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(200mg、0.52mmol)を標記化合物に変換し(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン=60:20:20〜0:80:20、113mg、48%)、これを白色の固体として得た。MS:m/e=457.1[M+H]+。
実施例24
3,10−ジクロロ−6−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例10に記載のように、1H−1,2,3−トリアゾールの代わりに4−メチルピラゾールを使用して、6−ブロモメチル−3,10−ジクロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(200mg、0.52mmol)を標記化合物に変換し(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン=60:20:20〜0:80:20、40mg、20%)、これを白色の固体として得た。MS:m/e=385.9[M+H]+。
3,10−ジクロロ−6−(1,1−ジオキソ−1ラムダ*6*−イソチアゾリジン−2−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例8に記載のように、2−ピロリドンの代わりにイソチアゾリジン1,1−ジオキシドを使用して、6−ブロモメチル−3,10−ジクロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(200mg、0.52mmol)を標記化合物に変換し(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン=60:20:20〜0:80:20、134mg、61%)、これを白色の泡状物として得た。MS:m/e=425.0[M+H]+。
3,10−ジクロロ−6−インダゾール−2−イルメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例10に記載のように、1H−1,2,3 トリアゾールの代わりにインダゾールを使用して、6−ブロモメチル−3,10−ジクロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(200mg、0.52mmol)を標記化合物に変換し(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン=60:20:20〜0:80:20、26mg、12%)、これを白色の固体として得た。MS:m/e=421.9[M+H]+。
3,10−ジクロロ−6−インダゾール−1−イルメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例10に記載のように、1H−1,2,3 トリアゾールの代わりにインダゾールを使用して、6−ブロモメチル−3,10−ジクロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(200mg、0.52mmol)を標記化合物に変換し(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン=60:20:20〜0:80:20、81mg、37%)、これを白色の固体として得た。MS:m/e=421.9[M+H]+。
3,10−ジクロロ−6−(3−フェニル−ピラゾール−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例10に記載のように、1H−1,2,3 トリアゾールの代わりに3−フェニル−ピラゾールを使用し、周囲温度の代わりに80℃で4時間にて、6−ブロモメチル−3,10−ジクロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(200mg、0.52mmol)を標記化合物に変換し(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン=60:20:20:0〜0:80:20、99mg、43%)、それらを白色の泡状物として得た。MS:m/e=448.0[M+H]+。
10−クロロ−3−シクロプロピル−6−メトキシメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
3−ブロモ−10−クロロ−6−メトキシメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(939mg、2.47mmol)を、高温THF(20mL)に溶解し、周囲温度に冷却した。フラスコを排気し、アルゴンで充填した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(143mg、0.12mmol)及びシクロプロピル塩化亜鉛溶液(THF中の0.4M、7.7mL、3.08mmol)を加えた。得られた溶液を周囲温度で18時間及び50℃で2時間撹拌した。更にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(143mg;0.12mmol)を加え、シクロプロピル塩化亜鉛溶液(THF中の0.4M、12mL;4.8mmol)を50℃で45分間かけて滴下した。添加の終了後、撹拌を50℃でさらに2時間続けた。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液(飽和、10mL)でクエンチし、周囲温度で15分間撹拌した。水層を分離し、酢酸エチル(30mL)で抽出し、炭酸ナトリウム水溶液(飽和、25mL)で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン=60:20:20〜0:80:20)により精製して、標記化合物(520mg、62%)を白色の固体として得た。MS m/e:342.1[M+H]+。
3,10−ジクロロ−6−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例8に記載のように、2−ピロリドンの代わりに3,3−ジメチル−ピロリジン−2−オンを使用して、6−ブロモメチル−3,10−ジクロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(200mg、0.52mmol)を標記化合物に変換し(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン=40:40:20〜10:70:20、22mg、10%)、これを白色の固体として得た。MS:m/e=417.1[M+H]+。
3,10−ジクロロ−6−(3−オキソ−ピペラジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
ジクロロメタン(6mL)中の6−ブロモメチル−3,10−ジクロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(600mg、1.56mmol)の懸濁液に、ピペラジン−2−オン(234mg、2.33mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.32mL、1.87mmol)を加えて、反応混合物を周囲温度で3日間撹拌した。次に得られた混合物をジクロロメタン(20mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄して、水層をジクロロメタン(20mL)で再抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=98:2〜90:10)により精製して、標記化合物(184mg、29%)を白色の固体として得た。MS m/e:404.1[M+H]+。
3,10−ジクロロ−6−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例31に記載のように、ピペラジン−2−オンの代わりにN−エチルピペラジンを使用して、6−ブロモメチル−3,10−ジクロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(200mg、0.52mmol)を標記化合物に変換し(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン=40:40:20〜10:70:20、162mg、75%)、これを白色の泡状物として得た。MS:m/e=418.1[M+H]+。
3,10−ジクロロ−6−(4−tert−ブチルオキシカルボニル−2−オキソ−ピペラジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例8に記載のように、2−ピロリドンの代わりに3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルを使用して、6−ブロモメチル−3,10−ジクロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(1.00g、2.60mmol)を標記化合物に変換し(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン=60:20:20〜0:80:20、265mg、20%)、これを白色の固体として得た。MS:m/e=417.1[M−BOC+H]+。
3,10−ジクロロ−6−(4−エチル−3−オキソ−ピペラジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
DMF(2mL)中の3,10−ジクロロ−6−(3−オキソ−ピペラジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(実施例31、159mg、0.39mmol)の溶液に、カリウム ビス(トリメチルシリル)アミド(THF中の0.91M、0.48mL、0.43mmol)を0℃で加えた。0℃で1時間撹拌した後、ヨードエタン(38μL、0.47mmol)を加えて、撹拌を周囲温度で18時間続けた。反応混合物をジクロロメタン(20mL)で希釈し、水(20mL)で2回洗浄した。水層をさらにジクロロメタン(20mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。残留物をクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル:ジクロロメタン:メタノール=80:20:0〜70:20:10)により精製して、標記化合物(81mg、48%)を白色の固体として得た。MS m/e:432.2[M+H]+。
3,10−ジクロロ−6−(2−オキソ−ピペラジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
ジクロロメタン(2mL)中の3,10−ジクロロ−6−(4−tert−ブチルオキシカルボニル−2−オキソ−ピペラジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(実施例33、255mg、0.51mmol)の懸濁液に、トリフルオロ酢酸(0.39mL、5.06mmol)を周囲温度で加え、反応混合物をこの温度で20時間撹拌した。次に溶液を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン(10mL)及び炭酸ナトリウム水溶液(半飽和、20mL)で抽出した。水相をジクロロメタン(10mL)で再抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮された有機相をtert−ブチルメチルエーテル(3mL)に懸濁し、濾別し、tert−ブチルメチルエーテル(3mL)で洗浄して、標記化合物(188mg、92%)を白色の固体として得た。MS m/e:404.1[M+H]+。
3,10−ジクロロ−6−(4−エチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
DMF(2mL)中の3,10−ジクロロ−6−(2−オキソ−ピペラジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(実施例36、157mg、0.39mmol)の懸濁液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.10mL、0.58mmol)及びヨードエタン(41μL、0.51mmol)を加え、反応混合物を周囲温度で2時間及び70℃で18時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中の0.91M、0.56mL、0.51mmol)を加えた。0℃で1時間撹拌した後、さらにヨードエタン(41μL、0.50mmol)を加えて、撹拌を周囲温度で2日間続けた。それをジクロロメタン(10mL)で希釈して、水酸化ナトリウム水溶液(1N、10mL)及び水(10mL)で洗浄した。水層をジクロロメタン(10mL)で再抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル:ジクロロメタン:メタノール=80:20:0〜70:20:10)により残留物を精製して、標記化合物(73mg、43%)を白色の固体として得た。MS m/e:432.2[M+H]+。
3−ブロモ−6−ヒドロキシメチル−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
3−ブロモ−6−ヒドロキシメチル−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(20mg、0.06mmol)を、ジクロロメタン(2.5mL)に溶解して、−10℃に冷却した。三臭化ホウ素溶液(ジクロロメタン中の1M、70μL、0.07mmol)を加えた後、反応混合物を周囲温度で4時間撹拌した。炭酸ナトリウム水溶液(飽和、30mL)を加え、撹拌をさらに30分間続けた。次に混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:1〜30:1)により精製して、標記化合物(7mg、36%)を白色の固体として得た。MS m/e:345.0/347.0[M+H]+。
3−ブロモ−6−メトキシメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン−10−カルボン酸エチル
a) 9−ブロモ−2−メトキシメチル−6H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−オン
実施例1a)に記載のように、シクロプロパン−カルボン酸ヒドラジドの代わりにメトキシメチル−カルボン酸ヒドラジドを使用して、(4−クロロ−2−シアノ−フェニル)−カルバミン酸エチルエステルの代わりに(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−カルバミン酸エチルエステル(19.9g、74.2mmol)を標記化合物(21.1g、92%)に変換し、これを明黄色の固体として得た。MS:m/e=308.9/310.9[M+H]+。
実施例1b)に記載のように、9−クロロ−2−シクロプロピル−6H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−オンの代わりに9−ブロモ−2−メトキシメチル−6H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−オン(20.9g、67.6mmol)を標記化合物(19.1g、99%)に変換し、これをオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=282.7/284.7[M+H]+。
実施例4c)に記載のように、4−クロロ−2−(5−メトキシメチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェニルアミンの代わりに4−ブロモ−2−(5−メトキシメチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェニルアミン(19.1g、67.5mmol)を標記化合物(20.0g、82%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=358.8/360.9[M+H]+。
実施例4d)に記載のように、2−クロロ−N−[4−クロロ−2−(5−メトキシメチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェニル]−アセトアミドの代わりに2−クロロ−N−[4−ブロモ−2−(5−メトキシメチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェニル]−アセトアミド(20.6g、57.3mmol)を標記化合物(12.6g、68%)に変換し、これをオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=322.0/324.0[M+H]+。
実施例4e)に記載のように、9−クロロ−2−メトキシメチル−6H−1,3,3a,6−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−オンの代わりに9−ブロモ−2−メトキシメチル−6H−1,3,3a,6−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−オン(12.5g、38.7mmol)を標記化合物(11.4g、79%)に変換し、これを明黄色の固体として得た。MS:m/e=373.0/375.1[M+H]+。
実施例4f)に記載のように、9−クロロ−2−メトキシメチル−5−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−4H−1,3,3a,6−テトラアザ−ベンゾアズレンの代わりに9−ブロモ−2−メトキシメチル−5−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−4H−1,3,3a,6−テトラアザ−ベンゾアズレン(11.4g、30.3mmol)を標記化合物(9.00g、71%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=417.0/419.0[M+H]+。
3−ブロモ−6−メトキシメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
a) 3−ブロモ−6−メトキシメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン−10−カルボン酸
実施例2a)に記載のように、3−クロロ−6−シクロプロピル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン−10−カルボン酸エチルの代わりに3−ブロモ−6−メトキシメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン−10−カルボン酸エチル(26.9g、64.3mmol)を標記化合物(24.8g、99%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=389.0/391.2[M+H]+。
実施例2b)に記載のように、3−クロロ−6−シクロプロピル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン−10−カルボン酸の代わりに3−ブロモ−6−メトキシメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン−10−カルボン酸(12.5g、32.0mmol)を標記化合物(11.0g、99%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=345.0[M+H]+。
3−ブロモ−10−クロロ−6−メトキシメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例3に記載のように、3−クロロ−6−シクロプロピル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピンの代わりに3−ブロモ−6−メトキシメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(22.0g、63.6mmol)を標記化合物(17.2g、71%)に変換し、これを明黄色の泡状物として得た。MS:m/e=379.0/381.0[M+H]+。
3−ブロモ−10−ヒドロキシメチル−6−メトキシメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
THF(250mL)中の3−ブロモ−6−メトキシメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン−10−カルボン酸エチル(8.7g、20.8mmol)の懸濁液に、水素化ホウ素リチウム(544mg、25.0mmol)を周囲温度で加え、反応混合物を4時間加熱還流した。0℃に冷却後、HCl水溶液(1M、52mL)を滴下して、混合物を30分間加熱還流した。次に得られた混合物を濃縮し、次に水(240mL)で希釈し、水酸化アンモニウム水溶液(25%)を加えた(pH=10)。得られた固体を濾別し、水で洗浄した。減圧下で乾燥し(70℃)、標記化合物(5.95g、76%)を白色の固体として得た。MS:m/e=376.2/378.2[M+H]+。
3−ブロモ−6−メトキシメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン−10−カルバルデヒド
ジクロロメタン(1.07L)中の3−ブロモ−10−ヒドロキシメチル−6−メトキシメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(5.95g、15.8mmol)の懸濁液に酸化マンガン(IV)(27.5g、316mmol)を加え、得られた混合物を周囲温度で3時間撹拌し、次にDicalit(登録商標)を通して濾過して、ジクロロメタンで洗浄した。濃縮して、標記化合物(4.39g、74%)を白色の固体として得た。MS:m/e=374.1/376.2[M+H]+。
3−ブロモ−10−ジフルオロメチル−6−メトキシメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
ジクロロメタン(250mL)中の3−ブロモ−6−メトキシメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン−10−カルバルデヒド(4.39g、11.7mmol)の溶液に、ビス(2−メトキシエチル)三フッ化アミノ硫黄(11.4mL、58.7mmol)及びエタノール(0.14mL、0.02mmol)を加えた。得られた混合物を4時間加熱還流した。それを炭酸ナトリウム水溶液(飽和、200mL)に注ぎ、30分間撹拌した。次に混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル:シクロヘキサン=80:20)により精製して、標記化合物(4.10mg、88%)を白色の固体として得た。MS m/e:396.0/398.1[M+H]+。
3−ブロモ−10−クロロ−6−モルホリン−4−イルメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
a) 3−ブロモ−6−ブロモメチル−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
1,2−エチレンクロリド(70mL)中の3−ブロモ−6−ヒドロキシメチル−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(3.10g、8.47mmol)に、三臭化リン(2.29g、8.48mmol)を周囲温度で滴下し、得られた混合物を2時間加熱還流した。周囲温度に冷却した後、それを水及び炭酸ナトリウム水溶液(飽和)に注いだ。ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、標記化合物(3.30mg、91%)を白色の固体として得た。MS m/e:429.0[M+H]+。
3−ブロモ−6−ブロモメチル−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(70mg、0.23mmol)とモルホリン(2mL)の混合物を、50℃で1時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物をジクロロメタン及び炭酸ナトリウム水溶液(飽和)に注いだ。ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ジクロロメタン/シクロヘキサンで再結晶して、標記化合物(32mg、65%)をオフホワイトの固体として得た。MS m/e:435.2/437.1[M+H]+。
3−ブロモ−10−クロロ−6−ピロリジン−1−イルメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例44bに記載のように、モルホリンの代わりにピロリジンを使用して、3−ブロモ−6−ブロモメチル−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(70mg、0.23mmol)を標記化合物(37mg、78%)に変換し、これをオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=418.9/421.0[M+H]+。
3−ブロモ−10−ジフルオロメチル−6−モルホリン−4−イルメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
a) 3−ブロモ−6−ブロモメチル−10−ジフルオロメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例44aに記載のように、3−ブロモ−10−クロロ−6−ヒドロキシメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピンの代わりに3−ブロモ−10−ジフルオロメチル−6−ヒドロキシメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(400mg、1.05mmol)を標記化合物(370mg、79%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=444.1/446.1[M+H]+。
実施例44bに記載のように、3−ブロモ−6−ブロモメチル−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピンの代わりに3−ブロモ−6−ブロモメチル−10−ジフルオロメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(81mg、0.18mmol)を標記化合物(50mg、61%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=451.0/453.0[M+H]+。
3−ブロモ−10−クロロ−6−ピロリジン−1−イルメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例44bに記載のように、モルホリンの代わりにピロリジンを使用して、3−ブロモ−6−ブロモメチル−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピンの代わりに、3−ブロモ−6−ブロモメチル−10−ジフルオロメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(81mg、0.18mmol)を標記化合物(23mg、29%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=435.2/437.1[M+H]+。
3−ブロモ−10−ジフルオロメチル−6−ヒドロキシメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
臭化水素酸(48%、3.55mL)中の3−ブロモ−10−ジフルオロメチル−6−メトキシメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(0.50g、1.26mmol)を、100℃で5時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、水(100mL)を加え、pH=8になるまで炭酸ナトリウム水溶液(2N)を加えた。15分間撹拌した後、固体を濾別し、水で洗浄した。減圧下で乾燥し(70℃)、標記化合物(0.40g、83%)を白色の固体として得た。MS m/e:382.0/384.1[M+H]+。
3−ブロモ−10−クロロ−6−(2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
DMF(4mL)中の2−ピロリドン(14mg、0.16mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%、7mg、0.18mmol)を0℃で加え、得られた混合物をこの温度で30分間撹拌した。3−ブロモ−6−ブロモメチル−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(69mg、0.16mmol)を加えて、周囲温度で1時間撹拌した。反応混合物を水に注いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=200:1)により精製して、標記化合物(34mg、49%)をオフホワイトの固体として得た。MS m/e:433.0/434.9[M+H]+。
3−ブロモ−10−クロロ−6−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例49に記載のように、2−ピロリドンの代わりに2−オキサゾリドンを使用して、3−ブロモ−6−ブロモメチル−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(69mg、0.16mmol)を標記化合物(58mg、82%)に変換し、これをオフホワイト色の泡状物として得た。MS:m/e=435.0/436.9[M+H]+。
3−ブロモ−10−クロロ−6−ヒドロキシメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例48に記載のように、3−ブロモ−6−ブロモメチル−10−ジフルオロメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピンの代わりに、3−ブロモ−6−ブロモメチル−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(1.00g、2.63mmol)を標記化合物(920mg、96%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=365.0/366.9[M+H]+。
3−ブロモ−10−ジフルオロメチル−6−(2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例49に記載のように、3−ブロモ−6−ブロモメチル−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピンの代わりに、3−ブロモ−6−ブロモメチル−10−ジフルオロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(100mg、0.22mmol)を標記化合物(40mg、39%)に変換し、これをオフホワイト色の泡状物として得た。MS:m/e=449.2/451.2[M+H]+。
3−ブロモ−10−クロロ−6−(1−ヒドロキシ−エチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
a) 3−ブロモ−10−クロロ−6−ホルミル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
ジクロロメタン(500mL)中の3−ブロモ−10−クロロ−6−ヒドロキシメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(2.20g、6.00mmol)の懸濁液に酸化マンガン(IV)(56.7g、132mmol)を加え、反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。Dicalit(登録商標)で濾過した後、それを濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:酢酸エチル=5:1〜3:1)により精製して、標記化合物(600mg、27%)を白色の固体として得た。MS m/e:364.0/365.9[M+H]+。
3−ブロモ−10−クロロ−6−ホルミル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(150mg、0.41mmol)を、THF(5mL)中に懸濁し、0℃に冷却した。メチルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテル中の3M、0.15mL、0.45mmol)を滴下した後、得られた溶液を周囲温度で3時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液(3mL)及びHCl水溶液(2M、8mL)を加えて、得られた固体を濾別した。クロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル)により精製して、標記化合物(60mg、38%)を白色の固体として得た。MS m/e:379.0/381.0[M+H]+。
3−ブロモ−10−クロロ−6−(ヒドロキシ−フェニル−エチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例53bに記載のように、メチルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテル中の3M)の代わりにフェニルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテル中の3M)を使用して、3−ブロモ−10−クロロ−6−ホルミル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(150mg、0.41mmol)を標記化合物(140mg、77%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=441.1/443.1[M+H]+。
3−ブロモ−10−クロロ−6−(シクロプロピル−ヒドロキシ−メチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例53bに記載のように、メチルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテル中の3M)の代わりにシクロプロピルマグネシウムブロミド(新たに調製した)を使用して、3−ブロモ−10−クロロ−6−ホルミル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(150mg、0.41mmol)を標記化合物(85mg、51%)に変換し、これを白色の泡状物として得た。MS:m/e=405.0/407.0[M+H]+。
3−ブロモ−10−クロロ−6−(1−ヒドロキシ−プロピル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例53bに記載のように、メチルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテル中の3M)の代わりにエチルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテル中の3M)を使用して、3−ブロモ−10−クロロ−6−ホルミル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(150mg、0.41mmol)を標記化合物(28mg、17%)に変換し、これを白色の泡状物として得た。MS:m/e=393.0/395.0[M+H]+。
3−ブロモ−10−クロロ−6−(3−オキソ−モルホリン−4−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例49に記載のように、2−ピロリドンの代わりにモルホリン−3−オンを使用して、3−ブロモ−6−ブロモメチル−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(150mg、0.35mmol)を標記化合物(108mg、69%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=449.1/451.1[M+H]+。
3−ブロモ−10−クロロ−6−(ヒドロキシ−ピリジン−3−イル−メチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例53bに記載のように、メチルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテル中の3M)の代わりに3−ピリジニルマグネシウムクロリド(新たに調製した)を使用して、3−ブロモ−10−クロロ−6−ホルミル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(150mg、0.41mmol)を標記化合物(50mg、27%)に変換し、これをオフホワイト色の泡状物として得た。MS:m/e=442.1/444.0[M+H]+。
3−ブロモ−10−クロロ−6−シアノメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
DMSO(5mL)中のシアン化ナトリウム(274mg、5.59mmol)の混合物に、DMSO(12mL)中の3−ブロモ−6−ブロモメチル−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(1.60g、3.73mmol)の溶液を120℃で滴下し、得られた混合物をこの温度で12分間撹拌した。反応混合物を水(350mL)に注ぎ、得られた固体を濾別し、乾燥した。クロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=60:1)により精製して、標記化合物(1.35mg、96%)をオフホワイトの固体として得た。MS m/e:374.0/376.0[M+H]+。
3−ブロモ−10−クロロ−6−(3,5−ジオキソ−[1,2,4]オキサジアゾリジン−2−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例49に記載のように、2−ピロリドンの代わりに[1,2,4]オキサジアゾリジン−3,5−ジオンを使用して、3−ブロモ−6−ブロモメチル−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(150mg、0.35mmol)を標記化合物に変換し(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=10:1〜7:1、70mg、44%)、これを白色の泡状物として得た。MS:m/e=450.0/452.2[M+H]+。
3−ブロモ−10−クロロ−6−シクロペンチルカルバモイルメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
a) 3−ブロモ−6−カルボキシメチル−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
ジオキサン中の3−ブロモ−10−クロロ−6−シアノメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(1.00g、2.67mmol)の懸濁液に、水酸化ナトリウム水溶液(2M、10mL)を加え、得られた混合物を2時間加熱還流した。周囲温度に冷却した後、それをHCl水溶液(25%)を加えることにより酸性化した。固体を濾別し、水及びジエチルエーテルで洗浄して、標記化合物(975mg、93%)をオフホワイトの固体として得た。MS m/e:393.0/395.0[M−H]−。
DMF(2mL)中の3−ブロモ−6−カルボキシメチル−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(100mg、0.25mmol)の溶液に、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(90mg、0.28mmol)、N−エチルジイソプロピルアミン(164mg、1.27mmol)及びシクロペンチルアミン(24mg、0.28mmol)を加え、反応混合物を周囲温度で60時間撹拌した。それを炭酸水素ナトリウム水溶液(0.5M、15mL)に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。クロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル:メタノール=1:0〜20:1)により精製して、標記化合物(44mg、38%)を白色の固体として得た。MS m/e:461.0/463.0[M+H]+。
3−ブロモ−10−クロロ−6−[(テトラヒドロ−ピラン−4−イルカルバモイル)−メチル]−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例61bに記載のように、シクロペンチルアミンの代わりに4−アミノテトラヒドロピランを使用して、3−ブロモ−6−カルボキシメチル−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(100mg、0.25mmol)を標記化合物(62mg、51%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=476.9/479.0[M+H]+。
3−ブロモ−10−クロロ−6−{[(ピリジン−3−イルメチル)−カルバモイル]−メチル}−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例61bに記載のように、シクロペンチルアミンの代わりに3−ピコリルアミンを使用して、3−ブロモ−6−カルボキシメチル−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(100mg、0.25mmol)を標記化合物(50mg、41%)に変換し、これをオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=484.0/486.1[M+H]+。
3−ブロモ−10−クロロ−6−[(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−メチル]−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例61bに記載のように、シクロペンチルアミンの代わりにシクロプロピルメチルアミンを使用して、3−ブロモ−6−カルボキシメチル−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(100mg、0.25mmol)を標記化合物(62mg、55%)に変換し、これをオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=446.9/448.9[M+H]+。
3−ブロモ−10−クロロ−6−[(2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−メチル]−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例61bに記載のように、シクロペンチルアミンの代わりに2−ヒドロキシ−エチルアミンを使用して、3−ブロモ−6−カルボキシメチル−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(100mg、0.25mmol)を標記化合物(59mg、53%)に変換し、これをオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=437.0/439.1[M+H]+。
3−ブロモ−10−クロロ−6−[(テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ)−メチル]−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
4−アミノテトラヒドロピラン(88mg、0.87mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(45mg、0.35mmol)を、ジクロロメタン(12mL)に溶解し、3−ブロモ−6−ブロモメチル−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(75mg、0.18mmol)を加えて、得られた混合物を周囲温度で26時間撹拌した。それを次に炭酸ナトリウム水溶液(0.5M、15mL)に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。クロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル:メタノール=15:1〜10:1)により精製して、標記化合物(58mg、74%)を白色の泡状物として得た。MS m/e:449.0/451.0[M+H]+。
3−ブロモ−10−クロロ−6−シクロペンチルアミノメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例66に記載のように、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにシクロペンチルアミンを使用して、3−ブロモ−6−ブロモメチル−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(75mg、0.18mmol)を標記化合物(61mg、81%)に変換し、これをオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=433.0/435.0[M+H]+。
3−ブロモ−10−クロロ−6−[(シクロプロピルメチル−アミノ)−メチル]−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例66に記載のように、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにシクロプロピルメチルアミンを使用して、3−ブロモ−6−ブロモメチル−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(75mg、0.18mmol)を標記化合物(57mg、78%)に変換し、これをオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=419.0/421.0[M+H]+。
3−ブロモ−10−クロロ−6−[(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−メチル]−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例66に記載のように、4−アミノテトラヒドロピランの代わりに2−ヒドロキシ−エチルアミンを使用して3−ブロモ−6−ブロモメチル−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(75mg、0.18mmol)を標記化合物(27mg、38%)に変換し、これを明黄色の固体として得た。MS:m/e=409.0/411.0[M+H]+。
3−ブロモ−10−クロロ−6−メトキシカルボニルメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
DMF(5mL)中の3−ブロモ−6−カルボキシメチル−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(150mg、0.38mmol)の溶液に、1,1′−カルボニル−ジイミダゾール(68mg、0.42mmol)を周囲温度で加え、反応混合物をこの温度で15分間及び50℃で30分間撹拌した。メタノール(1mL)を加えた後、それを周囲温度で4時間撹拌した。反応混合物を炭酸ナトリウム水溶液(0.5M)に注いで、ジクロロメタンで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル:シクロヘキサン=4:1)により精製して、標記化合物(86mg、55%)を白色の固体として得た。MS m/e:407.0/408.9[M+H]+。
3−ブロモ−10−クロロ−6−{[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−メチル}−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例66に記載のように、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにエチル−ピリジン−3−イルメチル−アミンを使用して、3−ブロモ−6−ブロモメチル−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(75mg、0.18mmol)を標記化合物(27mg、34%)に変換し、これを明黄色の泡状物として得た。MS:m/e=456.1/458.0[M+H]+。
3−ブロモ−10−クロロ−6−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
DMF(5mL)中の3−ブロモ−6−カルボキシメチル−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(150mg、0.38mmol)の溶液に、1,1′−カルボニル−ジイミダゾール(68mg、0.42mmol)を周囲温度で加え、反応混合物をこの温度で15分間及び50℃で30分間撹拌した。N−ヒドロキシ−アセトアミジン(31mg、0.42mmol)を加えた後、それを110℃で4時間撹拌した。酢酸(1滴)を加え、撹拌を130℃で3時間続けた。周囲温度に冷却した後、反応混合物を炭酸ナトリウム水溶液(0.5M)に注いで、ジクロロメタンで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル:シクロヘキサン=4:1)により精製して、標記化合物(93mg、57%)を白色の固体として得た。MS m/e:432.0/434.0[M+H]+。
3−ブロモ−10−クロロ−6−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
DMF(4mL)中のヒドロキシルアミン塩酸塩(50mg、0.73mmol)とトリエチルアミン(73mg、0.72mmol)の混合物に、3−ブロモ−10−クロロ−6−シアノメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(150mg、0.40mmol)を加え、得られた混合物を周囲温度で16時間撹拌した。それを濃縮し、無水酢酸(82mg、1.24mmol)を加え、混合物を110℃に1時間及び130℃に4時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を炭酸ナトリウム水溶液(半飽和)に注ぎ、次にジクロロメタンで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル:シクロヘキサン=2:1)により精製して、標記化合物(34mg、20%)を白色の固体として得た。MS m/e:433.0/435.0[M+H]+。
3−ブロモ−10−クロロ−6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルカルバモイル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
a) 3−ブロモ−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン−6−カルボン酸
3−ブロモ−10−クロロ−6−ホルミル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(450mg、1.23mmol)を、THF(28mL)に溶解し、tert−ブタノール(62mL)及び2−メチル−2−ブテン(100mg、1.42mmol)を加えた。亜鉛素酸ナトリウム(419mg、3.70mmol)及び水(5mL)中のリン酸二水素ナトリウム(667mg、5.55mmol)の溶液を加えた後、反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。固体を濾別し、水及びジエチルエーテルで洗浄した。減圧下で乾燥し、標記化合物(450mg、96%)を白色の固体として得た。MS m/e:378.3/380.2[M−H]−。
実施例61bに記載のように、シクロペンチルアミンの代わりに4−アミノテトラヒドロピランを使用して、3−ブロモ−6−カルボキシメチル−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピンの代わりに、3−ブロモ−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン−6−カルボン酸(70mg、0.18mmol)を標記化合物(21mg、23%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=462.0/464.1[M+H]+。
3−ブロモ−10−クロロ−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例61bに記載のように、シクロペンチルアミンの代わりにシクロプロピルメチルアミンを使用して、3−ブロモ−6−カルボキシメチル−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピンの代わりに、3−ブロモ−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン−6−カルボン酸(70mg、0.18mmol)を標記化合物(19mg、21%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=432.1/434.1[M+H]+。
3−ブロモ−10−クロロ−6−(シクロペンチル−カルバモイル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例61bに記載のように、3−ブロモ−6−カルボキシメチル−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピンの代わりに、3−ブロモ−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン−6−カルボン酸(70mg、0.18mmol)を標記化合物(27mg、33%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=447.0/449.0[M+H]+。
3−ブロモ−10−クロロ−6−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
ジクロロメタン(10mL)中の3−ブロモ−6−カルボキシメチル−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(100mg、0.25mmol)の懸濁液に、酢酸ヒドラジド(19mg、0.25mmol)及び2−クロロ−1,3−ジメチル−イミダゾリジニウムヘキサフルオロホスフェイト(148mg、0.53mmol)を周囲温度で加えた。トリエチルアミン(103mg、1.02mmol)を滴下した後、得られた混合物をこの温度で18時間撹拌した。水(30mL)及び水酸化ナトリウム水溶液(1M、5mL)を加え、ジクロロメタンで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル:ジクロロメタン=20:80〜100:0)により精製して、標記化合物(12mg、11%)を黄色の固体として得た。MS m/e:432.0/434.0[M+H]+。
3−ブロモ−10−クロロ−6−((S)−4−イソプロピル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例49に記載のように、2−ピロリドンの代わりに(S)−4−イソプロピル−2−オキサゾリジノンを使用して、3−ブロモ−6−ブロモメチル−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(100mg、0.23mmol)を標記化合物(65mg、58%)に変換し、これを白色の泡状物として得た。MS:m/e=476.9/479.0[M+H]+。
3−ブロモ−10−クロロ−6−((R)−4−イソプロピル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例49に記載のように、2−ピロリドンの代わりに(R)−4−イソプロピル−2−オキサゾリジノンを使用して、3−ブロモ−6−ブロモメチル−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(100mg、0.23mmol)を標記化合物(57mg、51%)に変換し、これを白色の泡状物として得た。MS:m/e=477.0/479.1[M+H]+。
6−((S)−4−ベンジル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イルメチル)−3−ブロモ−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例49に記載のように、2−ピロリドンの代わりに(S)−4−ベンジル−2−オキサゾリジノンを使用して、3−ブロモ−6−ブロモメチル−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(100mg、0.23mmol)を標記化合物(70mg、57%)に変換し、これを白色の泡状物として得た。MS:m/e=525.0/527.0[M+H]+。
6−((R)−4−ベンジル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イルメチル)−3−ブロモ−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例49に記載のように、2−ピロリドンの代わりに(R)−4−ベンジル−2−オキサゾリジノンを使用して、3−ブロモ−6−ブロモメチル−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(100mg、0.23mmol)を標記化合物(48mg、39%)に変換し、これを白色の泡状物として得た。MS:m/e=525.0/526.9[M+H]+。
3−ブロモ−10−クロロ−6−((S)−4−フェニル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例49に記載のように、2−ピロリドンの代わりに(S)−4−フェニル−2−オキサゾリジノンを使用して、3−ブロモ−6−ブロモメチル−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(100mg、0.23mmol)を標記化合物(86mg、72%)に変換し、これを白色の泡状物として得た。MS:m/e=511.1/513.0[M+H]+。
3−ブロモ−10−クロロ−6−(5−メトキシメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例49に記載のように、2−ピロリドンの代わりに5−メトキシメチル−オキサゾリジン−2−オンを使用して、3−ブロモ−6−ブロモメチル−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(100mg、0.23mmol)を標記化合物(77mg、69%)に変換し、これを白色の泡状物として得た。MS:m/e=479.1/481.1[M+H]+。
3−ブロモ−6−(2−フリル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
a) 5−ブロモ−2−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−ベンゾニトリル
DMSO(500mL)中の5−ブロモ−2−フルオロベンゾニトリル(25.0g、125mmol)、4−メチルイミダゾール(12.5g、152mmol)、炭酸カリウム(34.55g、250mmol)の混合物を、90℃で16時間撹拌した。水(1.5L)を加え、得られた懸濁液を氷浴冷却で1時間撹拌した。次に沈殿物を濾別し、水(0.5L)で洗浄して、KOHで50℃で乾燥した。得られた未加工の材料(25.6g)を沸騰中の酢酸エチル(300mL)に溶解した。ジイソプロピルエーテル(300mL)を加えた後、溶液を室温に放冷した。濾過し、乾燥して、標記化合物(19.35g、59%)を白色の固体として得た。融点166℃
DMF(75mL)中の5−ブロモ−2−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−ベンゾニトリル(11.0g、42.0mmol)及びN,N−ジメチルメチレンイミニウムクロリド(5.0g、53.4mmol)の溶液を、90℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発し、油状残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルに分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=1000:0〜965:35)に付し、標記化合物を油状物として得て、それを放置して凝固した(10.62g、79%)。MS:m/e=321.3/319.2[M+H]+。
ジクロロメタン(130mL)中の5−ブロモ−2−(5−ジメチルアミノメチル−4−メチル−イミダゾール−1−イル)−ベンゾニトリル(5.57g、17.4mmol)の溶液を、ヨウ化メチル(1.3mL、20.9mmol)で処理し、4℃で72時間保持した。形成された白色の結晶性物質を濾別し、乾燥した。収率6.4g(80%) MS:m/e=276.0/274.0[M−NMe3]+。
DMF(5mL)中の[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(462mg、1mmol)と2−フロン酸ヒドラジド(151mg、1.2mmol)の混合物を、120℃で6時間撹拌し、次に混合物を150℃にさらに12時間加熱した。室温に冷却した後、水(20mL)を加え、沈殿物を濾別及び乾燥した。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を明褐色の固体として得た(100mg、24%)。MS:m/e=383.9/382.1[M+H]+。
3−ブロモ−10−メチル−6−(2−ピリジニル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、2−ピコリニルヒドラジドと反応させた。水溶液処理の後、標記化合物の遊離塩基を濾別した。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を明褐色の固体として得た(収率:40%)。MS:m/e=394.9/393.0[M+H]+。
3−ブロモ−10−メチル−6−プロピル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、酪酸ヒドラジドと反応させた。水溶液処理の後、酢酸エチルから結晶化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(収率:5%)。MS:m/e=360.0/358.0[M+H]+。
3−ブロモ−6−メトキシメチル−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、メトキシ酢酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、メタノールから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:42%)。MS:m/e=362.1/360.1[M+H]+。
3−ブロモ−10−メチル−6−(5−メチル−ピラゾール−3−イル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、3−メチルピラゾール−5−カルボン酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物を酢酸エチル及び水で撹拌した。次に不溶性物質を濾別、乾燥し、クロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=1000:0〜965:35)に付した。メタノールから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:8%)。MS:m/e=398.0/395.8[M+H]+。
3−ブロモ−6−tert.−ブチル−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、ピバル酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をメタノールで撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=1000:0〜965:35)に付した。ヘキサンで粉砕して、標記化合物を明黄色の固体として得た(収率:3%)。MS:m/e=373.9/372.0[M+H]+。
3−ブロモ−6−シクロプロピル−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、シクロプロパンカルボン酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をメタノールで粉砕して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(収率:15%)。MS:m/e=357.9/356.1[M+H]+。
3−ブロモ−6−シクロブチル−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、シクロブタンカルボン酸ヒドラジド(Ikekwere, P. O.; Patel, K. S.; Nwabueze, J. N.; Synthesis and Reactivity in Inorganic and Metal-Organic Chemistry(1989), 19(6), 599-612)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をメタノールで粉砕して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(収率:32%)。MS:m/e=372.0/369.9[M+H]+。
3−ブロモ−6−シクロプロピルメチル−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、シクロプロピル酢酸ヒドラジド(Oae, Shigeru et al. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2: Physical Organic Chemistry(1972-1999)(1974),(15), 1844-8)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=1000:0〜965:35)に付した。ヘキサンで粉砕して、標記化合物を明黄色の固体として得た(収率:5%)。MS:m/e=372.0/369.9[M+H]+。
(rac.)−3−ブロモ−6−(1−ホルミル−ピペリジン−3イル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、(rac.)−ピペリジン−3−カルボン酸ヒドラジド(Alanine, Alexander et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2004), 14(3), 817-822)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜97:3)に付した。ジエチルエーテルで粉砕して、標記化合物を明褐色の固体として得た(収率:22%)。MS:m/e=429.1/427.1[M+H]+。
3−ブロモ−6−エチル−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、プロピオン酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をメタノールで粉砕して、標記化合物を明灰色の固体として得た(収率:26%)。MS:m/e=345.9/343.9[M+H]+。
3−ブロモ−6−(ブタ−3−エニル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、ペンタ−4−エン酸ヒドラジド(Gilchrist, Thomas L; Richards, Pamela; Synthesis(1983),(2), 153-4)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜97:3)に付した。ジエチルエーテルで粉砕して、標記化合物を明黄色の固体として得た(収率:32%)。MS:m/e=372.1/370.0[M+H]+。
(S)−3−ブロモ−10−メチル−6−(5−オキソ−ピロリジン−2−イル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、(S)−5−オキソ−ピロリジン−2−カルボン酸ヒドラジド(Angier, R. B. et al. Journal of the American Chemical Society(1950), 72, 74-7)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をメタノールで粉砕して、標記化合物を明灰色の固体として得た(収率:53%)。MS:m/e=401.2/399.1[M+H]+。
3−ブロモ−10−メチル−6−(3−メチル−ブチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、4−メチル−ペンタン酸ヒドラジド(Reitz, David B. 心血管系薬剤としての(トリアゾリルメチル)ビフェニルの調製。PCT Int. Appl.(1991), WO 9117148 A1)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をメタノールで粉砕して、標記化合物を明黄色の固体として得た(収率:21%)。MS:m/e=388.0/386.0[M+H]+。
3−ブロモ−10−メチル−6−(2−メチル−プロピル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、3−メチル−酪酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜97:3)に付した。ジイソプロピルエーテルで粉砕して、標記化合物を明黄色の固体として得た(収率:36%)。MS:m/e=373.9/372.0[M+H]+。
3−ブロモ−6−エトキシ−メチル−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、エトキシ−酢酸ヒドラジド(Brands, Michael et. al. ケモカインIL−8レセプター結合阻害剤としてのアジニル−及びアゾリルスルホンの調製。Brit. UK Pat. Appl.(2003), GB 2379218 A1)と反応させた。室温に冷却するとすぐに、標記化合物が反応混合物から白色の固体として結晶化した(収率:23%)。MS:m/e=376.0/373.9[M+H]+。
(rac.)−3−ブロモ−10−メチル−6−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、(rac.)−テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜97:3)に付した。ジイソプロピルエーテルで粉砕して、標記化合物を明黄色の固体として得た(収率:43%)。MS:m/e=388.0/385.9[M+H]+。
3−ブロモ−10−メチル−6−(2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−酢酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜97:3)に付した。ジイソプロピルエーテルで粉砕して、標記化合物を明褐色の固体として得た(収率:32%)。MS:m/e=415.0/413.0[M+H]+。
(rac.)−3−ブロモ−6−(1−ヒドロキシ−エチル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、(rac.)−ラクトヒドラジドと反応させた。室温に冷却するとすぐに、標記化合物が反応混合物から白色の固体として結晶化した(収率:33%)。MS:m/e=362.0/359.9[M+H]+。
3−ブロモ−10−メチル−6−(2−メチル−シクロプロピル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(異性体の混合物)
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、2−メチル−シクロプロパンカルボン酸ヒドラジド(異性体の混合物)(Rector, Douglas L; Conder, George A.; FoIz, Sylvester D. 駆虫性ピリジニルアシルヒドラゾン。PCT Int. Appl. (1986), WO 8604582 A1)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜97:3)に付した。ジイソプロピルエーテルで粉砕して、標記化合物を明褐色の固体として得た(収率:32%)。MS:m/e=372.1/370.0[M+H]+。
3−ブロモ−6−(2,2,−ジメチル−プロピル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、3,3−ジメチル−酪酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜97:3)に付した。ジイソプロピルエーテルで粉砕して、標記化合物を明灰色の固体として得た(収率:11%)。MS:m/e=388.2/386.1[M+H]+。
3−ブロモ−6−(2−メトキシ−エチル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、3−メトキシ−プロピオン酸ヒドラジドと反応させた。室温に冷却するとすぐに、標記化合物が反応混合物から白色の固体として結晶化した(収率:45%)。MS:m/e=376.2/374.1[M+H]+。
3−ブロモ−6−(1H−イミダゾール−4−イル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、3H−イミダゾール−4−カルボン酸ヒドラジド(Nulu, J. R.; Nematollahi, Jay. Journal of Medicinal Chemistry(1969), 12(5), 804-6)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜97:3)に付した。2番目のクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水溶液(25%)=100:0:0〜180:10:1)により精製し、メタノールで粉砕して、標記化合物を明黄色の固体として得た(収率:5%)。MS:m/e=384.1/382.0[M+H]+。
3−ブロモ−10−メチル−6−(5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、5−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸ヒドラジド(Herke, Juergen; Schunack, Walter. European Journal of Medicinal Chemistry (1979), 14(3), 203-6)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水溶液(25%)=100:0:0〜180:10:1)に付し、メタノールで粉砕して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:4%)。MS:m/e=398.1/396.1[M+H]+。
3−ブロモ−10−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
a) 3,3,3−トリフルオロ−プロピオン酸ヒドラジド
メタノール(173mL)中の3,3,3−トリフルオロ−プロピオン酸メチルエステル(24.6g、173mmol)の溶液を、ヒドラジン水和物(8.4mL、173mmol)で処理した。次に得られた混合物を16時間加熱還流し、濾過した。濾液をシリカに吸着させ、蒸発し、クロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=95:5〜90:10)に付した。標記化合物(14.2g、58%)を白色の固体として得た。MS:m/e=142.1[M]+。
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、3,3,3−トリフルオロ−プロピオン酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜97:3)に付した。ジイソプロピルエーテルで粉砕して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:43%)。MS:m/e=400.0/398.1[M+H]+。
3−ブロモ−6−(1,5,−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜97:3)に付した。メタノールから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:11%)。MS:m/e=412.1/410.1[M+H]+。
3−ブロモ−10−メチル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜97:3)に付した。ジイソプロピルエーテルで粉砕して、標記化合物を明褐色の固体として得た(収率:15%)。MS:m/e=398.0/395.8[M+H]+。
3−ブロモ−10−メチル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸ヒドラジドと反応させた。室温に冷却するとすぐに、標記化合物が反応混合物から白色の固体として結晶化した(収率:57%)。MS:m/e=398.1/396.1[M+H]+。
(rac.)−3−ブロモ−10−メチル−6−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
a) (rac.)−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−酢酸ヒドラジド
n−ブタノール(24mL)中の(rac.)−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−酢酸エチルエステル(3.84g、24mmol)の溶液を、ヒドラジン水和物(1.4mL、29mmol)で処理し、次に得られた混合物を3時間加熱還流した。溶媒を蒸発し、残留揮発物をトルエンと同時蒸発により共沸除去した。クロマトグラフィーによる精製(SiO2、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水溶液(25%)=100:0:0〜90:10:1)に付して、標記化合物を粘性で無色の油状物(1.1g、32%)を得た。
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、(rac.)−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−酢酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜97:3)に付し、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理して、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(収率:35%)。MS:m/e=402.0/399.9[M+H]+。
3−ブロモ−10−メチル−6−(ピロリジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、ピロリジン−1−イル−酢酸ヒドラジド(Lyakhova, E. A. et al. Pharmaceutical Chemistry Journal(Translation of Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal)(2003), 37(4), 178-183)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜97:3)に付し、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(収率:40%)。MS:m/e=401.0/398.9[M+H]+。
3−ブロモ−10−メチル−6−(ピリジン−2−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、ピリジン−2−イル−酢酸ヒドラジド(Cemischev, B.; Popov, D.; Pharmazie(1967), 22(8), 432-4)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜97:3)に付し、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(収率:4%)。MS:m/e=409.2/407.1[M+H]+。
3−ブロモ−6−メタンスルホニルメチル−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、メタンスルホニル−酢酸ヒドラジド(Bays, David Edmund; Carey, Linda; Hayes, Roger. 3,5−ジ置換−1,2,4−トリアゾール化合物及びそれらを含有する医薬組成物。Eur. Pat. Appl.(1982), EP 50407)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をメタノールで粉砕して、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を明灰色の固体として得た(収率:72%)。MS:m/e=410.0/408.1[M+H]+。
3−ブロモ−10−メチル−6−(1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−酢酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜97:3)に付し、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を橙色の固体として得た(収率:6%)。MS:m/e=411.1/409.2[M+H]+。
3−ブロモ−10−メチル−6−(ピリジン−3−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、ピリジン−3−イル−酢酸ヒドラジド(Cemischev, B.; Popov, D.; Pharmazie(1967), 22(8), 432-4)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をメタノールで粉砕して、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を明灰色の固体として得た(収率:10%)。MS:m/e=409.2/407.1[M+H]+。
3−ブロモ−6−(シクロヘキシルメチル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、シクロヘキシル−酢酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜97:3)に付し、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:25%)。MS:m/e=414.1/412.0[M+H]+。
3−ブロモ−10−メチル−6−(3−オキソ−モルホリン−4−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
a) (3−オキソ−モルホリン−4−イル)−酢酸エチルエステル
DMF(45mL)中の3−オキソ−モルホリン(6.5g、4mmol)(Willey, Alan David; Kott, Kevin Lee; Miracle, Gregory Scot; Gosselink, Eugene Paul; Burckett-St. Laurent, James Charles Theophile Roger. α−修飾ラクタム脱離基を有する漂白活性剤を含む漂白組成物。PCT Int. Appl.(1996), WO 9622350 A1)の溶液を、水素化ナトリウム(3.34g、鉱油中60%分散体、84mmol)の3つの部分で室温にて処理した。30分後、DMF(20mL)中のブロモ酢酸エチル(11.8g、71mmol)の溶液を滴下した。3時間後、溶媒を蒸発し、残留物を酢酸エチルに取り、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=1000:0〜995:5)に付した。標記化合物を明黄色の油状物として得た(3.34g、28%)。
実施例112aに記載のように、ブタノール中の(3−オキソ−モルホリン−4−イル)−酢酸エチルエステルを100℃で6時間ヒドラジン水和物と反応させた。すべての揮発物を蒸発し、クロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水溶液(25%)=100:0:0〜90:10:1)に付して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:56%)。MS:m/e=174.4[M+H]+。
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、(3−オキソ−モルホリン−4−イル)−酢酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜97:3)に付して、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(収率:54%)。MS:m/e=430.9/429.0[M+H]+。
3−ブロモ−10−メチル−6−(ピラジン−2−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、ピラジン−2−イル−酢酸ヒドラジド(Rushner, S et. al. Journal of the American Chemical Society(1952), 74 3617-21)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜97:3)に付して、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を明褐色の固体として得た(収率:30%)。MS:m/e=410.1/408.2[M+H]+。
3−ブロモ−10−メチル−6−(ピリジン−4−カルボニル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、ピリジン−4−イル−酢酸ヒドラジド(Iwao, Masatomo; Kuraishi, Tsukasa. Journal of Heterocyclic Chemistry(1978), 15(8), 1425-30)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水溶液(25%)=100:0:0〜300:10:1)に付した。ジイソプロピルエーテルで粉砕して、標記化合物を明黄色の固体として得た(収率:4%)。MS:m/e=422.0/420.0[M]+。
3−ブロモ−10−メチル−6−(ピリジン−4−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
3−ブロモ−10−メチル−6−(ピリジン−4−カルボニル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(実施例121)のクロマトグラフィーによる精製において、標記化合物を第2の(極性の大きい方)化合物としてカラムから溶離した。ジイソプロピルエーテルで粉砕して、白色の固体(収率:6%)を得た。MS:m/e=409.2/407.2[M+H]+。
3−ブロモ−10−メチル−6−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
a) (3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−酢酸ヒドラジド
メタノール(100mL)中の3−メチル−5−イソオキサゾール酢酸(10.2g、72.6mmol)の溶液を、p−トルエン−4−スルホン酸一水和物(1.0g、触媒)で処理し、次に得られた混合物を4時間加熱還流した。冷却後、次に混合物を蒸発し、褐色を帯びた残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液及びジエチルエーテルで撹拌した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−酢酸メチルエステル(9.62g)を明黄色の油状物として得た。次にこれをブタノールに溶解し、ヒドラジン水和物と反応させた。実施例112aに記載のように、次に得られた混合物を16時間加熱還流し、冷却後、蒸発して、残留物をn−ブタノール/トルエンから結晶化して、標記化合物を白色の固体(5.30g)として得た。母液を濃縮して、固体物質の別の収穫物を得た(2.95g、総収率:73%)。
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−酢酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をメタノールで粉砕して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:46%)。MS:m/e=412.9/410.9[M+H]+。
3−ブロモ−10−メチル−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
a) (6−メチル−ピリジン−3−イル)−酢酸ヒドラジド
実施例112aに記載のように、ブタノール中の(6−メチル−ピリジン−3−イル)−酢酸エチルエステルを、ヒドラジン水和物(2当量)と反応させ、次に得られた混合物を20時間加熱還流した。すべての揮発物を蒸発し、n−ブタノール及びトルエンから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:72%)。
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、(6−メチル−ピリジン−3−イル)−酢酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をメタノールで粉砕して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(収率:39%)。MS:m/e=422.9/420.9[M+H]+。
3−ブロモ−6−(2,5−ジメチル−チアゾール−4−イルメチル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
a) (2,5−ジメチル−チアゾール−4−イル)−酢酸ヒドラジド
実施例112aに記載のように、ブタノール中の(2,5−ジメチル−チアゾール−4−イル)−酢酸メチルエステルを、ヒドラジン水和物(2当量)と反応させ、次に得られた混合物を20時間加熱還流した。すべての揮発物を蒸発し、n−ブタノール及びトルエンから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:68%)。
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を(2,5−ジメチル−チアゾール−4−イル)−酢酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をメタノールで粉砕して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:66%)。MS:m/e=443.0/441.0[M+H]+。
3−ブロモ−6−(イミダゾール−1−イルメチル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、イミダゾール−1−イル−酢酸ヒドラジド(Loccufier, Johan; lingier, Stefaan; Meeus, Pascal. 新規なヒドラジド型を含有する写真材料。Eur. Pat. Appl.(2001), EP 1085371 A1)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜96:4)に付して、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:33%)。MS:m/e=398.0/395.8[M+H]+。
3−ブロモ−10−メチル−6−(ピラゾール−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
a) 3−ブロモ−6−クロロメチル−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
塩化チオニル(860mg、7.2mmol)を0℃に冷却し、3−ブロモ−6−ヒドロキシメチル−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(実施例37)(0.50g、1.4mmol)を3分割して加えた。次に混合物を室温で2時間撹拌した。ジエチルエーテル(20mL)を加えた後、沈殿物を濾別し、乾燥して、標記化合物を明褐色の固体として得た(0.50g、86%)。MS:m/e=365.9/364.0[M+H]+。
DMF(7mL)中のピラゾール(47mg、0.7mmol)の溶液を、水素化ナトリウム(3×65mg、鉱油中60%分散体、4.9mmol)の3つの部分で処理した。次に混合物を室温で1時間撹拌し、次に氷浴中で冷却し、3−ブロモ−6−クロロメチル−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)(250mg、0.6mmol)を2つの部分で加えた。水(1mL)を加えた後、すべての揮発物残留物を蒸発し、水及びジクロロメタンで抽出した。次に有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。酢酸エチル及びメタノールで粉砕し、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(収率:13%)。MS:m/e=398.1/396.1[M+H]+。
3−ブロモ−6−(3−ヒドロキシ−イソオキサゾール−5−イルメチル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、(3−ヒドロキシ−イソオキサゾール−5−イル)−酢酸ヒドラジド(Nakamura, Norio. Chemical & Pharmaceutical Bulletin(1971), 19(1), 46-51)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水溶液(25%)=100:0:0〜180:10:1)に付して、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を明褐色の固体として得た(収率:12%)。MS:m/e=415.1/413.0[M+H]+。
3−ブロモ−6−(2−エチル−イミダゾール−1−イルメチル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
a) (2−エチル−イミダゾール−1−イル)−酢酸エチルエステル
2−エチル−イミダゾール(10.0g、104mmol)を、アセトン(80mL)に溶解し、次にブロモ酢酸エチル(17.4g、104mmol)及び炭酸カリウム(2.6g、18.7mmol)を加え、得られた混合物を12時間加熱還流した。濾過し蒸発した後、残留物を水及びジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発して、標記化合物を明黄色の固体として得た(5.76g、30%)。MS:m/e=183.1[M+H]+。
実施例112aに記載のように、ブタノール中の(2−エチル−イミダゾール−1−イル)−酢酸エチルエステルを、ヒドラジン水和物(1.2当量)と100℃で6時間反応させた。すべての揮発物を蒸発し、メタノール/ジイソプロピルエーテルから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:94%)。MS:m/e=169.3[M+H]+。
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を(2−エチル−イミダゾール−1−イル)−酢酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水溶液(25%)=100:0:0〜180:10:1)に付して、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:42%)。MS:m/e=425.8/424.0[M+H]+。
3−ブロモ−10−メチル−6−(モルホリン−4−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
a) モルホリン−4−イル−酢酸ヒドラジド
実施例112aに記載のように、ブタノール中のモルホリン−4−イル−酢酸メチルエステルを、ヒドラジン水和物(1.2当量)と100℃で1時間反応させた。すべての揮発物を蒸発し、n−ブタノール/トルエンから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:68%)。
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、モルホリン−4−イル−酢酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜95:5)に付して、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:45%)。MS:m/e=415.0/417.0[M+H]+。
3−ブロモ−10−メチル−6−(2−メチル−イミダゾール−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、(2−メチル−イミダゾール−1−イル)−酢酸ヒドラジド(Toth, Jozsef et al. 置換イミダゾール誘導体。Hung. (1968), HU 154810)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水溶液(25%)=100:0:0〜180:10:1)に付し、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を明黄色の固体として得た(収率:18%)。MS:m/e=411.9/410.0[M+H]+。
3−ブロモ−6−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例127bに記載のように、3,5−ジメチル−1H−ピラゾールを、最初に水素化ナトリウムと、次に3−ブロモ−6−クロロメチル−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)(実施例127a)と反応させた。蒸発し、抽出し、粉砕して、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(収率:13%)。MS:m/e=426.1/424.1[M+H]+。
3−ブロモ−10−メチル−6−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例127bに記載のように、4−メチル−1H−ピラゾールを、最初に水素化ナトリウムと、次に3−ブロモ−6−クロロメチル−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)(実施例127a)と反応させた。蒸発し、抽出し、粉砕して、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(収率:45%)。MS:m/e=412.1/410.1[M+H]+。
3−ブロモ−10−メチル−6−(2−オキソ−ピペリジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例127bに記載のように、ピペリジン−2−オンを、最初に水素化ナトリウムと、次に3−ブロモ−6−クロロメチル−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)(実施例127a)と反応させた。蒸発し、抽出し、粉砕して、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(収率:14%)。MS:m/e=429.3/427.2[M+H]+。
3−ブロモ−10−メチル−6−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例127bに記載のように、オキサゾリジン−2−オンを、最初に水素化ナトリウムと、次に3−ブロモ−6−クロロメチル−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)(実施例127a)と反応させた。蒸発、抽出及びクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜97:3)に付して、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(収率:8%)。MS:m/e=417.2/415.2[M+H]+。
3−ブロモ−6−シアノメチル−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、シアノ−酢酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜95:5)に付して、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(収率:27%)。MS:m/e=357.0/354.9[M+H]+。
3−ブロモ−6−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
DMF(15mL)中の3−ブロモ−6−クロロメチル−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)(実施例127a)(0.67g、1.8mmol)の懸濁液を、フタルイミドカリウム塩で処理した。混合物を60℃で12時間撹拌し、水(50mL)に注ぎ、沈殿物を濾別し、乾燥して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(0.64g、73%)。MS:m/e=476.9/474.9[M+H]+。
3−ブロモ−6−(イソオキサゾール−5−イルメチル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
a) イソオキサゾール−5−イル−酢酸メチルエステル
THF(45mL)中のイソオキサゾール−5−カルボン酸の懸濁液を、DMF(0.1mL、触媒)及びシュウ酸クロリド(4.6mL、54mmol)で処理した。30分後室温でガスの発生が停止し、清澄な溶液を濃縮して、酸塩化物を明黄色の油状物として得た。それを次にジエチルエーテル(45mL)に溶解し、エーテル性ジアゾメタン溶液(180mL、約1M溶液)を、反応温度が5℃を超えないような速度で加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次に−30℃に冷却した。沈殿したジアゾケトンを濾別し、メタノール(45mL)に溶解し、トリエチルアミン(6.3mL)中の硝酸銀(0.50g、2.9mmol)の溶液で処理した(この方法は、Newman, M. S.; Beal, P.F. Journal of the American Chemical Society (1950), 72, 5163-5に記載されている)。反応混合物を1時間還流し、室温に冷却して、濾過した。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜70:30)に付して、標記化合物を無色の油状物として得た(1.33g、21%)。
実施例112aに記載のように、ブタノール中のイソオキサゾール−5−イル−酢酸メチルエステルを、ヒドラジン水和物(2当量)と反応させ、得られた混合物を4時間加熱還流した。すべての揮発物を蒸発し、クロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水溶液(25%)=100:0:0〜90:10:1)に付して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:41%)。1H-NMR(300MHz, DMSO):δ=3.65(s, 2H), 4.31(s, 2H), 6.32(s, 1H), 8.46(s, 1H), 9.32(s, 1H).
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、イソオキサゾール−5−イル−酢酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜97:3)に付して、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を黄色の固体として得た(収率:12%)。MS:m/e=399.1/397.1[M+H]+。
3−ブロモ−10−メチル−6−(6−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、(6−メチル−ピリジン−2−イル)−酢酸ヒドラジド(Izdebski, Jan. Roczniki Chemii (1965), 39(5), 717-20)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜97:3)に付して、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を黄色の固体として得た(収率:40%)。MS:m/e=423.2/421.0[M+H]+。
3−ブロモ−10−メチル−6−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
a) (5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−酢酸メチルエステル
実施例138aに記載のように、5−メチルイソオキサゾール−3−カルボキシラートを、シュウ酸クロリドと反応させ、続いてジアゾメタンで処理して、それぞれのジアゾケトンを得た。これを銀接触下でメタノールと反応させた。水溶液処理及びクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜70:30)による精製に付して、標記化合物を無色の油状物として得た(収率:36%)。
実施例112aに記載のように、ブタノール中の(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−酢酸メチルエステルを、ヒドラジン水和物(2当量)と反応させ、得られた混合物を90分間加熱還流した。すべての揮発物を蒸発して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:90%)。
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−酢酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜96:4)に付して、ジイソプロピルエーテルで粉砕して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:43%)。MS:m/e=413.2/411.1[M+H]+。
3−ブロモ−6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イルメチル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
a) (3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−酢酸ヒドラジド
実施例112aに記載のように、ブタノール中の(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−酢酸エチルエステル(Bacon, Edward R.; Daum, Sol J.; Singh, Baldev. c−GMPホスホジエステラーゼ阻害剤としての6−置換ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン及び組成物ならびに使用の方法。PCT Int. Appl. (1996), WO 9628429 A1)を、ヒドラジン水和物(3.2当量)と反応させ、得られた混合物を24時間加熱還流した。すべての揮発物を蒸発し、n−ブタノール/トルエンから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:87%)。MS:m/e=170.2[M+H]+。
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−酢酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物を酢酸エチル及び水で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、酢酸エチルから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:26%)。MS:m/e=427.1/425.1[M+H]+。
3−ブロモ−10−メチル−6−(プロピオニルアミノ−メチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
a) 6−アミノメチル−3−ブロモ−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
エタノール(50mL)中の3−ブロモ−6−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピンの懸濁液(実施例137)(1.60g、3.4mmol)を、ヒドラジン水和物(0.25mL、5.1mmol)で処理し、得られた混合物を2時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、濾過し、蒸発した。エタノールから結晶化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(1.05g、90%)。MS:m/e=347.1/345.0[M+H]+。
THF(5.0mL)中の6−アミノメチル−3−ブロモ−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(0.35g、1.0mmol)の懸濁液を、トリエチルアミン(0.17mL、1.2mmol)で処理し、氷浴中で冷却した。塩化プロピオニル(0.10mL、1.2mmol)を加えた後、混合物を室温で90分間撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液をシリカに吸着させた。蒸発し、クロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水溶液(25%)=100:0:0〜130:10:1)に付し、続いてメタノール/ジイソプロピルエーテルから結晶化により、標記化合物を白色の固体として得た(0.16g、39%)。MS:m/e=403.3/401.1[M+H]+。
6−(アセチルアミノ−メチル)−3−ブロモ−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例142bに記載のように、6−アミノメチル−3−ブロモ−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(実施例142a)を、アセチルクロリド及びトリエチルアミンと反応させた。処理の後、クロマトグラフィーに付し、続いてメタノール/ジイソプロピルエーテルから結晶化により、標記化合物を白色の固体として得た(収率:25%)。MS:m/e=389.2/387.1[M+H]+。
3−ブロモ−6−[(2−メトキシ−アセチルアミノ)−メチル]−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例142bに記載のように、6−アミノメチル−3−ブロモ−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(実施例142a)を、メトキシアセチルクロリド及びトリエチルアミンと反応させた。水溶液処理をし、クロマトグラフィーに付し、続いてメタノール/ジイソプロピルエーテルから結晶化により、標記化合物を白色の固体として得た(収率:59%)。MS:m/e=419.1/417.2[M+H]+。
3−ブロモ−10−メチル−6−(2−メチル−ピリジン−4−カルボニル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、2−メチル−ピリジン−4−イル−酢酸ヒドラジド(Iwao, Masatomo; Kuraishi, Tsukasa. Journal of Heterocyclic Chemistry (1978), 15(8), 1425-30)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0:〜92:8)に付した。ジエチルエーテルで粉砕して、標記化合物を明黄色の固体として得た(収率:6%)。MS:m/e=437.1/435.2[M]+。
3−ブロモ−6−ホルミルアミノメチル−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、(tert.−ブチルオキシカルボニル)−アミノ酢酸ヒドラジド(Borg, Susanna et. al. Journal of Organic Chemistry (1995), 60(10), 3112-20)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0:〜95:5;実施例147のBOC保護類似体の後、標記化合物を溶離した)に付した。メタノール/ジイソプロピルエーテルから結晶化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(収率:12%)。MS:m/e=375.1/373.1[M]+。
3−ブロモ−6−(tert.ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、実施例146に記載のように、(tert.−ブチルオキシカルボニル)−アミノ酢酸ヒドラジド(Borg, Susanna et. al. Journal of Organic Chemistry (1995), 60(10), 3112-20)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0:〜95:5)に付した。メタノール/ジイソプロピルエーテルから結晶化して、標記化合物(実施例146のホルミル類似体より極性が弱い)をオフホワイトの固体として得た(収率:12%)。MS:m/e=446.9/445.1[M]+。
3−ブロモ−10−メチル−6−(2H−ピラゾール−3−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、(2H−ピラゾール−3−イル)−酢酸ヒドラジド(Barker, John M.; Huddleston, Patrick R.; Wood, Michael L. Journal of Chemical Research, Synopses (1992), (9), 291)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をメタノールで粉砕して、標記化合物の遊離塩基を得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を明黄色の固体として得た(収率:38%)。MS:m/e=398.0/395.8[M+H]+。
3−ブロモ−6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
a) (3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−酢酸ヒドラジド
実施例112aに記載のように、ブタノール中の(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−酢酸エチルエステル(Rainer, Georg. 4−ピラゾール酢酸誘導体。U.S. (1979), US 4146721)を、ヒドラジン水和物(3当量)と反応させ、得られた混合物を6時間加熱還流した。すべての揮発物を蒸発して、標記化合物を無色の油状物として得た(収率:68%)。MS:m/e=183.3[M+H]+。
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−酢酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をメタノールで粉砕して、標記化合物の遊離塩基を得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を明黄色の固体(収率:13%)として得た。MS:m/e=426.1/424.2[M+H]+。
3−ブロモ−10−メチル−6−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−酢酸ヒドラジド(Boettcher, Henning; et. al. ピラゾリルエチルピエリジニルインドールと中枢神経作用。Ger. Offen. (1997), DE 19602505 A1)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水溶液(25%)=100:0:0:0〜220:10:1)に付した。ジイソプロピルエーテルで粉砕して、標記化合物を白色の固体(収率:16%)として得た。MS:m/e=412.0/410.0[M+H]+。
3−ブロモ−10−メチル−6−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
a) (2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−酢酸ヒドラジド
実施例112aに記載のように、エタノール中の(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−酢酸エチルエステル(Begley, William J. et. al. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1(1981), (9), 2620-4)を、ヒドラジン水和物(1.1当量)と60℃で36時間反応させた。混合物を室温に冷却し、沈殿した生成物を濾別し、乾燥して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:78%)。MS:m/e=168.2[M+H]+。
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−酢酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をメタノール及びジイソプロピルエーテルで粉砕して、標記化合物の遊離塩基を得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(収率:52%)。MS:m/e=425.1/423.2[M+H]+。
3−ブロモ−10−メチル−6−(3−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
a) (3−メチル−ピラゾール−1−イル)−酢酸エチルエステル
エタノール(90mL)中の4−メトキシ−3−ブテン−2−オン(4.68g、46.7mmol)の溶液を、エチルヒドラジノアセタートHCl(7.23g、46.7mmol)及び酢酸ナトリウム(3.84g、46.7mmol)で処理した。混合物を室温で4日間撹拌した。溶媒を蒸発した後、残留物を酢酸エチル及び水で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜70:30)に付して、標記化合物の72%(NMRに基づいて)及び位置異性体(5−メチル−ピラゾール−1−イル)−酢酸エチルエステルの28%を含む、明黄色の油状物(7.08g、90%)を得た。
実施例112aに記載のように、エタノール中の(3−メチル−ピラゾール−1−イル)−酢酸エチルエステルを、ヒドラジン水和物(2当量)と反応させ、得られた混合物を4時間加熱還流した。次に混合物を室温に冷却し、沈殿した生成物を濾別して、エタノールから結晶化した。標記化合物(>純度95%)を白色の固体として得た(収率:68%)。
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、(3−メチル−ピラゾール−1−イル)−酢酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をメタノール及びジイソプロピルエーテルで粉砕して、標記化合物の遊離塩基を得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(収率:56%)。MS:m/e=412.1/410.1[M+H]+。
3−ブロモ−6−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
a) (2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−酢酸N−メチル−ヒドラジド
メタノール(90mL)中の冷却した4−ヒドロキシ−6−メチル−2−ピロン(6.31g、50mmol)の溶液に、メチルヒドラジン(6.6mL、125mmol)を、温度が10℃を超えないような速度で加えた。混合物を氷浴中で1時間、次に室温で16時間撹拌した。1時間還流した後、すべての揮発物を蒸発し、残留物をロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水溶液(25%)=100:0:0:0〜130:10:1)に付して、標記化合物の82%(NMRに基づいて)及び位置異性体の12%を含む、赤色の油状物(9.05g、100%)を得た。
ジオキサン(50mL)中の(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−酢酸N−メチル−ヒドラジド(9.1g、41mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液を加え(5N、50mL)、得られた混合物を4時間加熱還流した。塩酸(5N、50mL)を加えた後、すべての揮発物を蒸発した。エタノール(150mL)を還流することで残留物を抽出し、溶媒を蒸発した。残留揮発物をトルエンとともに蒸発することにより、共沸除去して、(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−酢酸を、粘性の油状物として得た。それをエタノール(100ml)に溶解し、p−トルエンスルホン酸(2.0g、触媒)を加え、得られた混合物を16時間加熱還流した。溶媒を蒸発した後、残留物を酢酸エチル及び水で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜40:60)に付して、標記化合物を無色の油状物として得た(7.6g、100%)。
実施例112aに記載のように、エタノール中の(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−酢酸エチルエステルを、ヒドラジン水和物(2当量)と還流下で16時間反応させた。すべての揮発物を蒸発し、クロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水溶液(25%)=100:0:0〜90:10:1)に付して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:78%)。MS:m/e=169.3[M+H]+。
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−酢酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をメタノールで粉砕して、標記化合物の遊離塩基を得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を明黄色の固体として得た(収率:46%)。MS:m/e=426.1/424.1[M+H]+。
(rac.)−3−ブロモ−6−(ヒドロキシル−フェニル−メチル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、(rac.)−マンデル酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をメタノールで粉砕して、標記化合物の遊離塩基を得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:54%)。MS:m/e=424.1/422.1[M+H]+。
3−ブロモ−10−メチル−6−(5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
a) (5−メチル−ピラゾール−1−イル)−酢酸エチルエステル
エタノール(60mL)中の1−ジメチルアミノ−ブテン−3−オン(3.31g、29.3mmol)の溶液を、エチルヒドラジノアセタートHCl(4.53g、29.3mmol)及び酢酸ナトリウム(2.40g、29.3mmol)で処理し、得られた混合物を2時間加熱還流した。溶媒を蒸発した後、残留物を酢酸エチル及び水で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜70:30)に付して、標記化合物の92%(NMRに基づいて)及び位置異性体(3−メチル−ピラゾール−1−イル)−酢酸エチルエステルの8%を含む、明黄色の油状物(4.95g、100%)を得た。
実施例112aに記載のように、エタノール中の(5−メチル−ピラゾール−1−イル)−酢酸エチルエステルを、ヒドラジン水和物(2当量)と反応させ、得られた混合物を8時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、沈殿した生成物を濾別し、乾燥して、トルエンから結晶化した。標記化合物(純度95%、NMRに基づいて)を白色の固体として得た(収率:45%)。
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、(5−メチル−ピラゾール−1−イル)−酢酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をメタノールで粉砕して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:56%)。MS:m/e=412.0/410.0[M+H]+。
3−ブロモ−6−[(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−メチル]−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例142bに記載のように、6−アミノメチル−3−ブロモ−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピンをシクロプロパンカルボニルクロリド及びトリエチルアミンと反応させた。水溶液処理をし、クロマトグラフィーに付し、続いてメタノール/ジイソプロピルエーテルから結晶化により、標記化合物を白色の固体として得た(収率:50%)。MS:m/e=415.2/413.2[M+H]+。
3−ブロモ−6−(イソブチリルアミノ−メチル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例142bに記載のように、6−アミノメチル−3−ブロモ−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(実施例142a)を、イソブチリルクロリド及びトリエチルアミンと反応させた。水溶液処理をし、クロマトグラフィーに付し、続いてメタノール/ジイソプロピルエーテルから結晶化により、標記化合物を白色の固体として得た(収率:37%)。MS:m/e=417.2/415.3[M+H]+。
3−ブロモ−6−[(2,2−ジメチル−プロピオニルアミノ)−メチル]−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例142bに記載のように、6−アミノメチル−3−ブロモ−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(実施例142a)を、ピバロイルクロリド及びトリエチルアミンと反応させた。水溶液処理をし、クロマトグラフィーに付し、続いてメタノール/ジイソプロピルエーテルから結晶化により、標記化合物を白色の固体として得た(収率:35%)。MS:m/e=431.3/429.3[M+H]+。
3−ブロモ−6−(ブチリルアミノ−メチル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例142bに記載のように、6−アミノメチル−3−ブロモ−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(実施例142a)をブチリルクロリド及びトリエチルアミンと反応させた。水溶液処理をし、クロマトグラフィーに付し、続いてメタノール/ジイソプロピルエーテルから結晶化により、標記化合物を白色の固体として得た(収率:22%)。MS:m/e=417.2/415.3[M+H]+。
3−ブロモ−6−[(シクロブタンカルボニル−アミノ)−メチル]−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例142bに記載のように、6−アミノメチル−3−ブロモ−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(実施例142a)を、シクロブタンカルボニルクロリド及びトリエチルアミンと反応させた。水溶液処理をし、クロマトグラフィーに付し、続いてメタノール/ジイソプロピルエーテルから結晶化により、標記化合物を白色の固体として得た(収率:47%)。MS:m/e=429.3/427.2[M+H]+。
3−ブロモ−6−(メタンスルホニルアミノ−メチル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
ピリジン(5mL)中の6−アミノメチル−3−ブロモ−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(実施例142a)(0.38g、1mmol)の懸濁液を、4−ジメチルアミノピリジン(0.012g、0.1mmol)及びメタンスルホニルクロリド(0.14g、1.2mmol)で処理した。室温で16時間後、別の部分の4−ジメチルアミノピリジン(0.14g、1.2mmol)及びメタンスルホニルクロリド(0.14g、1.2mmol)を加えた。撹拌を24時間続け、次にすべての揮発物を蒸発し、残留物を水で撹拌した。沈殿物を濾別し、乾燥し、クロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水溶液(25%)=100:0:0〜150:10:1)に付した。メタノール/ジイソプロピルエーテルで粉砕して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(収率:18%)。MS:m/e=425.1/423.1[M+H]+。
3−ブロモ−10−メチル−6−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
a) [1,2,3]トリアゾール−1−イル−酢酸ヒドラジド
実施例112aに記載のように、エタノール中の[1,2,3]トリアゾール−1−イル−酢酸エチルエステルを、ヒドラジン水和物(2当量)と反応させ、得られた混合物を3時間加熱還流した。混合物を4℃に冷却し、沈殿した生成物を濾別し、乾燥して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:73%)。MS:m/e=141.2[M]+。
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、[1,2,3]トリアゾール−1−イル−酢酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をメタノールで粉砕して、標記化合物の遊離塩基を得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:41%)。MS:m/e=399.1/397.1[M+H]+。
3−ブロモ−6−(4−エチル−2,3−ジオキソ−ピペラジン−1−イルメチル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
a) (4−エチル−2,3−ジオキソ−ピペラジン−1−イル)−酢酸エチルエステル
実施例119aに記載のように、1−エチル−ピペラジン−2,3−ジオンを、水素化ナトリウムと反応させ、続いてブロモ酢酸エチルと反応させた。水溶液処理をし、続けてクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜94:4)に付して、標記化合物を明黄色の油状物として得た(収率:72%)。MS:m/e=229.4[M+H]+。
実施例112aに記載のように、エタノール中の(4−エチル−2,3−ジオキソ−ピペラジン−1−イル)−酢酸エチルエステルを、ヒドラジン水和物(1.2当量)と反応させ、得られた混合物を16時間加熱還流した。沈殿した生成物を濾別し、乾燥して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:77%)。MS:m/e=215.4[M+H]+。
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、(4−エチル−2,3−ジオキソ−ピペラジン−1−イル)−酢酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜95:5)に付し、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を明褐色の固体として得た(収率:57%)。MS:m/e=472.2/470.3[M+H]+。
3−ブロモ−6−イソオキサゾール−3−イルメチル−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
a) イソオキサゾール−3−イル−酢酸メチルエステル
実施例138aに記載のように、イソオキサゾール−3−カルボキシラート(Zeeh, Bernd; et. al. 殺真菌性イソオキサゾールカルボン酸アニリド。Ger. Offen. (1981), DE 2940189)を、シュウ酸クロリドと反応させ、続いてジアゾメタンで処理して、それぞれのジアゾケトンを得た。これを銀触媒下でメタノールと反応させた。処理後、クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜70:30)の精製に付して、標記化合物を無色の油状物として単離した(収率:25%)。
実施例112aに記載のように、エタノール中のイソオキサゾール−3−イル−酢酸メチルエステルを、ヒドラジン水和物(2当量)と室温で16時間反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水溶液(25%)=100:0:0〜90:10:1)に付して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:78%)。MS:m/e=142.1[M+H]+。
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、イソオキサゾール−3−イル−酢酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をメタノールで粉砕して、標記化合物の遊離塩基を得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:20%)。MS:m/e=399.1.1/397.1[M+H]+。
3−ブロモ−10−メチル−6−[1,2,4]トリアゾール−1−イルメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、[1,2,4]トリアゾール−1−イル−酢酸ヒドラジド(Leonardi, A.; Nardi, D.; Veronese, M. Bollettino Chimico Farmaceutico (1975), 114(2), 70-2)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をメタノールで粉砕して、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:28%)。MS:m/e=399.1/397.1[M+H]+。
3−ブロモ−10−メチル−6−[1,2,3]トリアゾール−2−イルメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
a) [1,2,3]トリアゾール−2−イル−酢酸ヒドラジド
実施例112aに記載のように、エタノール中の[1,2,3]トリアゾール−2−イル−酢酸エチルエステルを、ヒドラジン水和物(2当量)と反応させ、得られた混合物を3時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、沈殿した生成物を濾別し、乾燥して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:68%)。MS:m/e=141.1[M]+。
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、[1,2,3]トリアゾール−2−イル−酢酸ヒドラジドと反応させた。室温に冷却するとすぐに、標記化合物が反応混合物から遊離塩基として結晶化した。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:61%)。MS:m/e=399.1.1/397.1[M+H]+。
3−ブロモ−6−(4−メトキシ−ベンジル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、(4−メトキシ−フェニル)−酢酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をメタノールで粉砕して、標記化合物の遊離塩基を得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(収率:22%)。MS:m/e=438.3/436.1[M+H]+。
3−ブロモ−6−(2−メトキシ−ベンジル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を(2−メトキシ−フェニル)−酢酸ヒドラジド(Rosen, Gerald M. et al. Journal of Heterocyclic Chemistry (1971), 8(4), 659-62)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をメタノールで粉砕して、標記化合物の遊離塩基を得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(収率:40%)。MS:m/e=438.2/436.1[M+H]+。
6−ベンジル−3−ブロモ−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、フェニル−酢酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をメタノールで粉砕して、標記化合物の遊離塩基を得た。メタノール中のHClで処理し、 メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:32%)。MS:m/e=408.2/406.1[M+H]+。
3−クロロ−6−シクロプロピルメチル−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
a) 5−クロロ−2−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−ベンゾニトリル
実施例84aに記載のように、5−クロロ−2−フルオロ−ベンゾニトリルを、4−メチルイミダゾール及び炭酸カリウムと90℃で20時間反応させた。水溶液処理の後、酢酸エチルから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:63%)。MS:m/e=218.2[M+H]+。
実施例84bに記載のように、5−クロロ−2−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−ベンゾニトリルを、DMF中のエッセンモーザー(Eschenmoser)塩と90℃で16時間反応させた。溶媒を蒸発し、水溶液処理をして、酢酸エチルから結晶化して標記化合物を白色の固体として得た(収率:17%)。MS:m/e=275.1[M+H]+。
実施例84cに記載のように、5−クロロ−2−(5−ジメチルアミノメチル−4−メチル−イミダゾール−1−イル)−ベンゾニトリルを、ヨウ化メチルと4℃で4日間反応させた。標記化合物を白色の結晶性物質として得た(収率:94%)。MS:m/e=230.2[M−NMe3]+。
実施例84dに記載のように、[3−(4−クロロ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物を、シクロプロピル酢酸ヒドラジド(Oae, Shigeru et al. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2: Physical Organic Chemistry (1972-1999) (1974), (15), 1844-8)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜97:3)に付して、標記化合物の遊離塩基を得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(収率:9%)。MS:m/e=326.2[M+H]+。
3−クロロ−10−メチル−6−(モルホリン−4−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(4−クロロ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例170c)を、モルホリン−4−イル−酢酸ヒドラジド(実施例130a)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜97:3)に付して、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を明黄色の固体として得た(収率:40%)。MS:m/e=371.1[M+H]+。
3−クロロ−6−(2−メトキシ−エチル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(4−クロロ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例170c)を、3−メトキシ−プロピオン酸ヒドラジドと反応させた。室温に冷却するとすぐに、標記化合物が反応混合物から白色の固体として結晶化した(収率:11%)。MS:m/e=330.1[M+H]+。
3−クロロ−10−メチル−6−(2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(4−クロロ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例170c)を、(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−酢酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜97:3)に付した。ジイソプロピルエーテルで粉砕して、標記化合物を明黄色の固体として得た(収率:42%)。MS:m/e=369.1[M+H]+。
(rac.)−3−クロロ−6−(1−ヒドロキシ−エチル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
3−クロロ−10−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(4−クロロ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例170c)を、3,3,3−トリフルオロ−プロピオン酸ヒドラジド(実施例108a)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜97:3)に付した。ジイソプロピルエーテルで粉砕して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:31%)。MS:m/e=354.1[M+H]+。
3−クロロ−6−メタンスルホニルメチル−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(4−クロロ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例170c)を、メタンスルホニル−酢酸ヒドラジド(Bays, David Edmund; Carey, Linda; Hayes, Roger. 3,5−ジ置換−1,2,4−トリアゾール化合物及びそれらを含有する医薬組成物。Eur. Pat. Appl. (1982), EP 50407)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜97:3)に付した。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:34%)。MS:m/e=364.1[M+H]+。
3−クロロ−10−メチル−6−(ピリジン−3−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(4−クロロ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例170c)を、ピリジン−3−イル−酢酸ヒドラジド(Cemischev, B.; Popov, D.; Pharmazie (1967), 22(8), 432-4)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をメタノールで粉砕して、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:27%)。MS:m/e=363.2[M+H]+。
3−クロロ−6−エトキシ−メチル−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(4−クロロ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例170c)を、エトキシ−酢酸ヒドラジド(Brands, Michael et. al. ケモカインIL−8レセプター結合阻害剤としてのアジニル−及びアゾリルスルホンの調製。Brit. UK Pat. Appl.(2003), GB 2379218 A1)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をメタノールで粉砕して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:35%)。MS:m/e=330.1[M+H]+。
(rac.)−3−クロロ−10−メチル−6−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(4−クロロ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例170c)を、(rac.)−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−酢酸ヒドラジド(実施例112a)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水溶液(25%)=100:0:0〜300:10:1)に付して、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:23%)。MS:m/e=356.1[M+H]+。
3−クロロ−6−(シクロヘキシルメチル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(4−クロロ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例170c)を、シクロヘキシル−酢酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水溶液(25%)=100:0:0〜300:10:1)に付して、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:12%)。MS:m/e=368.0[M+H]+。
3−クロロ−10−メチル−6−(ピリジン−2−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(4−クロロ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例170c)を、ピリジン−2−イル−酢酸ヒドラジド(Cemischev, B.; Popov, D.; Pharmazie (1967), 22(8), 432-4)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜97:3)に付して、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を明黄色の固体として得た(収率:15%)。MS:m/e=363.2[M+H]+。
3−クロロ−10−メチル−6−(3−オキソ−モルホリン−4−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(4−クロロ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例170c)を、(3−オキソ−モルホリン−4−イル)−酢酸ヒドラジド(実施例119b)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜97:3)に付して、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を明黄色の固体として得た(収率:42%)。MS:m/e=385.1[M+H]+。
3−クロロ−10−メチル−6−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(4−クロロ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例170c)を、(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−酢酸ヒドラジド(実施例123a)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜96:4)に付して、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:5%)。MS:m/e=367.0[M+H]+。
3−クロロ−6−(2,5−ジメチル−チアゾール−4−イルメチル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(4−クロロ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例170c)を、(2,5−ジメチル−チアゾール−4−イル)−酢酸ヒドラジド(実施例125a)と反応させた。室温に冷却するとすぐに、標記化合物が反応混合物から白色の固体として結晶化した(収率:59%)。MS:m/e=397.0[M+H]+。
3−クロロ−10−メチル−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(4−クロロ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例170c)を、(6−メチル−ピリジン−3−イル)−酢酸ヒドラジド(実施例124a)と反応させた。室温に冷却するとすぐに、標記化合物が反応混合物から白色の固体として結晶化した(収率:35%)。MS:m/e=377.1[M+H]+。
3−クロロ−6−(イミダゾール−1−イルメチル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(4−クロロ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例170c)を、イミダゾール−1−イル−酢酸ヒドラジド(Loccufier, Johan; lingier, Stefaan; Meeus, Pascal. 新規なヒドラジド型を含有する写真材料。Eur. Pat. Appl. (2001), EP 1085371 A1)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜96:4)に付して、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:33%)。MS:m/e=352.1[M+H]+。
3−クロロ−10−メチル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(4−クロロ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例170c)を、1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水溶液(25%)=100:0:0〜180:10:1)に付して、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(収率:22%)。MS:m/e=351.9[M+H]+。
3−クロロ−6−(2−エチル−イミダゾール−1−イルメチル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(4−クロロ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例170c)を、(2−エチル−イミダゾール−1−イル)−酢酸ヒドラジド(実施例129b)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水溶液(25%)=100:0:0〜180:10:1)に付して、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:38%)。MS:m/e=379.9[M+H]+。
3−クロロ−10−メチル−6−(2−メチル−イミダゾール−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(4−クロロ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例170c)を(2−メチル−イミダゾール−1−イル)−酢酸ヒドラジド(Toth, Jozsef et al. 置換イミダゾール誘導体。Hung. (1968), HU 154810)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水溶液(25%)=100:0:0〜180:10:1)に付して、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を明黄色の固体として得た(収率:27%)。MS:m/e=366.1[M+H]+。
3−クロロ−6−(イソオキサゾール−5−イルメチル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(4−クロロ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例170c)を、イソオキサゾール−5−イル−酢酸ヒドラジド(実施例138b)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜92:8)に付して、ジエチルエーテルで粉砕して、標記化合物を明黄色の固体として得た(収率:5%)。MS:m/e=353.0[M+H]+。
3−クロロ−10−メチル−6−(2−メチル−ピリジン−4−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(4−クロロ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例170c)を、2−メチル−ピリジン−4−イル−酢酸ヒドラジド(Iwao, Masatomo; Ruraishi, Tsukasa. Journal of Heterocyclic Chemistry (1978), 15(8), 1425-30)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0:〜92:8)に付した。ジエチルエーテルで粉砕して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(収率:11%)。MS:m/e=377.3[M]+。
3−クロロ−10−メチル−6−(6−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(4−クロロ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例170c)を、(6−メチル−ピリジン−2−イル)−酢酸ヒドラジド(Izdebski, Jan. Roczniki Chemii (1965), 39(5), 717-20)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜97:3)に付して、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を黄色の固体として得た(収率:41%)。MS:m/e=377.3[M+H]+。
3−クロロ−10−メチル−6−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(4−クロロ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例170c)を、(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−酢酸ヒドラジド(実施例140b)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜96:4)に付し、ジエチルエーテルで粉砕して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:14%)。MS:m/e=367.1[M+H]+。
3−クロロ−6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イルメチル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(4−クロロ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例170c)を、(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−酢酸ヒドラジド(実施例141a)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜96:4)に付し、ジエチルエーテルで粉砕して、標記化合物を明黄色の固体として得た(収率:40%)。MS:m/e=381.1[M+H]+。
3−クロロ−10−メチル−6−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
a) 5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸ヒドラジド
実施例112aに記載のように、ブタノール中の5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸メチルエステルを、ヒドラジン水和物(2当量)と100℃で2時間反応させた。すべての揮発物を蒸発し、クロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水溶液(25%)=100:0:0〜90:10:1)に付して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:64%)。
実施例84dに記載のように、[3−(4−クロロ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例170c)を、5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜96:4)に付し、ジエチルエーテルで粉砕して、標記化合物を明黄色の固体として得た(収率:11%)。MS:m/e=353.2[M+H]+。
3−ヨード−6−(2−メトキシ−エチル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
a) 5−ヨード−2−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−ベンゾニトリル
実施例84aに記載のように、2−フルオロ−5−ヨード−ベンゾニトリルを4−メチルイミダゾール及び炭酸カリウムと90℃で20時間反応させた。水溶液処理をして、標記化合物の1.9:1の混合物及びその位置異性体[5−ヨード−2−(5−メチル−イミダゾール−1−イル)−ベンゾニトリル]を、白色の固体として得た(収率:92%)。MS:m/e=310.1[M+H]+。
実施例84bに記載のように、5−ヨード−2−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−ベンゾニトリル(+位置異性体)を、DMF中のエッシェンモーザー塩と90℃で72時間反応させた。溶媒を蒸発し、水溶液処理をし、クロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜97:3)に付して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:38%)。MS:m/e=367.0[M+H]+。
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−4−ヨード−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物を、3−メトキシ−プロピオン酸ヒドラジドと反応させた。氷浴中で冷却するとすぐに、標記化合物が白色の固体として結晶化した(収率:22%)。MS:m/e=421.8[M+H]+。
6−シクロプロピルメチル−3−ヨード−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−4−ヨード−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例196c)を、シクロプロピル酢酸ヒドラジド(Oae, Shigeru et al. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2: Physical Organic Chemistry (1972-1999) (1974), (15), 1844-8)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜97:3)に付して、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:11%)。MS:m/e=418.1[M+H]+。
3−ヨード−10−メチル−6−(モルホリン−4−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−4−ヨード−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例196c)を、モルホリン−4−イル−酢酸ヒドラジド(実施例130a)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜97:3)に付して、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:34%)。MS:m/e=463.3[M+H]+。
3−ヨード−10−メチル−6−(2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−4−ヨード−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例196c)を、(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−酢酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜97:3)に付して、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を明黄色の固体として得た(収率:22%)。MS:m/e=461.2[M+H]+。
3−ヨード−10−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−4−ヨード−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例196c)を、3,3,3−トリフルオロ−プロピオン酸ヒドラジド(実施例108a)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をメタノールで粉砕して、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:26%)。MS:m/e=446.1[M+H]+。
(rac.)−6−(1−ヒドロキシ−エチル)−3−ヨード−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−4−ヨード−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例196c)を、(rac.)−ラクトヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をメタノールで粉砕して、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(収率:23%)。MS:m/e=408.1[M+H]+。
3−ヨード−6−メタンスルホニルメチル−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−4−ヨード−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例196c)を、メタンスルホニル−酢酸ヒドラジド(Bays, David Edmund; Carey, Linda; Hayes, Roger. 3,5−ジ置換−1,2,4−トリアゾール化合物及びそれらを含有する医薬組成物。Eur. Pat. Appl. (1982), EP 50407)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水溶液(25%)=100:0:0〜300:10:1)に付して、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:55%)。MS:m/e=456.2[M+H]+。
3−ヨード−10−メチル−6−(ピリジン−2−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−4−ヨード−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例196c)を、ピリジン−2−イル−酢酸ヒドラジド(Cemischev, B.; Popov, D.; Pharmazie (1967), 22(8), 432-4)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水溶液(25%)=100:0:0〜300:10:1)に付して、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を黄色の固体として得た(収率:17%)。MS:m/e=455.2[M+H]+。
3−ヨード−10−メチル−6−(1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−4−ヨード−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例196c)を、(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−酢酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水溶液(25%)=100:0:0〜300:10:1)に付して、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を明褐色の固体として得た(収率:19%)。MS:m/e=457.3[M+H]+。
3−ヨード−10−メチル−6−(ピリジン−3−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−4−ヨード−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例196c)を、ピリジン−3−イル−酢酸ヒドラジド(Cemischev, B.; Popov, D.; Pharmazie (1967), 22(8), 432-4)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水溶液(25%)=100:0:0〜300:10:1)に付し、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:37%)。MS:m/e=455.2[M+H]+。
3−ヨード−10−メチル−6−(ピリジン−4−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−4−ヨード−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例196c)を、ピリジン−4−イル−酢酸ヒドラジド(Iwao, Masatomo; Kuraishi, Tsukasa. Journal of Heterocyclic Chemistry (1978), 15(8), 1425-30)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水溶液(25%)=100:0:0〜300:10:1)に付し、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(収率:17%)。MS:m/e=455.2[M+H]+。
6−エトキシ−メチル−3−ヨード−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−4−ヨード−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例196c)を、エトキシ−酢酸ヒドラジド(Brands, Michael et. al. ケモカインIL−8レセプター結合阻害剤としてのアジニル−及びアゾリルスルホンの調製。Brit. UK Pat. Appl. (2003), GB 2379218 A1)と反応させた。室温に冷却するとすぐに、標記化合物が反応混合物から白色の固体として結晶化した(収率:24%)。MS:m/e=421.8[M+H]+。
3−ヨード−10−メチル−6−(ピロリジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−4−ヨード−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例196c)を、ピロリジン−1−イル−酢酸ヒドラジド(Lyakhova, E. A. et al. Pharmaceutical Chemistry Journal (Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnalの翻訳) (2003), 37(4), 178-183)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水溶液(25%)=100:0:0〜300:10:1)に付し、酢酸エチルから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:20%)。MS:m/e=447.1[M+H]+。
(rac.)−3−ヨード−10−メチル−6−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−4−ヨード−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例196c)を、(rac.)−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−酢酸ヒドラジド(実施例112a)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をメタノールで粉砕して、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を明褐色の固体として得た(収率:54%)。MS:m/e=447.9[M+H]+。
3−ヨード−10−メチル−6−(3−オキソ−モルホリン−4−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−4−ヨード−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例196c)を、(3−オキソ−モルホリン−4−イル)−酢酸ヒドラジド(実施例119b)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜97:3)に付し、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(収率:41%)。MS:m/e=476.9[M+H]+。
6−(シクロヘキシルメチル)−3−ヨード−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−4−ヨード−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例196c)を、シクロヘキシル−酢酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をジクロロメタンで撹拌し、濾別し、蒸発して、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を明褐色の固体として得た(収率:39%)。MS:m/e=460.2[M+H]+。
3−ヨード−10−メチル−6−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
a) (2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−酢酸ヒドラジド
実施例112aに記載のように、エタノール中の(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−酢酸エチルエステル(Potts, Kevin T.; Bhattacharjee, Debkumar; Kanemasa, Shuji. Journal of Organic Chemistry (1980), 45(24), 4985-8.)を、ヒドラジン水和物(1当量)と室温で72時間反応させた。すべての揮発物を蒸発し、クロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水溶液(25%)=100:0:0〜90:10:1)に付し、標記化合物を白色の固体として得た(収率:77%)。MS:m/e=160.2[M+H]+。
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−4−ヨード−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例196c)を、(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−酢酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をメタノールで粉砕して、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を明黄色の固体として得た(収率:30%)。MS:m/e=463.1[M+H]+。
3−ヨード−10−メチル−6−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−4−ヨード−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例196c)を、(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−酢酸ヒドラジド(実施例151a)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をメタノールで粉砕して、標記化合物の遊離塩基を得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(収率:63%)。MS:m/e=471.2[M+H]+。
3−フルオロ−10−メチル−6−(モルホリン−4−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
a) 5−フルオロ−2−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−ベンゾニトリル
実施例84aに記載のように、2,5−ジフルオロ−ベンゾニトリルを、4−メチルイミダゾール及び炭酸カリウムと90℃で20時間反応させた。水溶液処理の後、酢酸エチルから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:41%)。MS:m/e=202.3[M+H]+。
実施例84bに記載のように、5−フルオロ−2−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−ベンゾニトリルを、DMF中のエッシェンモーザーの塩と90℃で24時間反応させた。溶媒を蒸発し、水溶液処理をし、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルからか結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:34%)。MS:m/e=259.2[M+H]+。
実施例84cに記載のように、2−(5−ジメチルアミノメチル−4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−フルオロ−ベンゾニトリルを、ヨウ化メチルと4℃で4日間反応させた。標記化合物を白色の結晶性物質として得た(収率:98%)。MS:m/e=214.1[M−NMe3]+。
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物を、DMF中のモルホリン−4−イル−酢酸ヒドラジド(実施例130a)と150℃で24時間反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜97:3)に付し、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を明黄色の固体として得た(収率:32%)。MS:m/e=355.2[M+H]+。
3−フルオロ−10−メチル−6−(2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例214c)を、DMF中の(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−酢酸ヒドラジドと150℃で24時間反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜97:3)に付し、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を明黄色の固体として得た(収率:33%)。MS:m/e=353.2[M+H]+。
3−フルオロ−10−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例214c)を、3,3,3−トリフルオロ−プロピオン酸ヒドラジド(実施例108a)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜97:3)に付し、ジイソプロピルエーテルで粉砕して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:47%)。MS:m/e=338.1[M+H]+。
3−フルオロ−6−(2−メトキシ−エチル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例214c)を、3−メトキシ−プロピオン酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜97:3)に付し、ジイソプロピルエーテルで粉砕して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(収率:39%)。MS:m/e=314.0[M+H]+。
6−シクロプロピルメチル−3−フルオロ−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例214c)を、シクロプロピル酢酸ヒドラジド(Oae, Shigeru et al. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2: Physical Organic Chemistry (1972-1999) (1974), (15), 1844-8)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜97:3)に付し、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(収率:7%)。MS:m/e=310.3[M+H]+。
(rac.)−3−フルオロ−6−(1−ヒドロキシ−エチル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例214c)を、(rac.)−ラクトヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜97:3)に付し、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を明黄色の固体として得た(収率:27%)。MS:m/e=300.4[M+H]+。
6−(シクロヘキシルメチル)−3−フルオロ−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例214c)を、シクロヘキシル−酢酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水溶液(25%)=100:0:0〜300:10:1)に付し、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:26%)。MS:m/e=352.3[M+H]+。
6−エトキシ−メチル−3−フルオロ−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例214c)を、エトキシ−酢酸ヒドラジド(Brands, Michael et. al. ケモカインIL−8レセプター結合阻害剤としてのアジニル−及びアゾリルスルホンの調製。Brit. UK Pat. Appl. (2003), GB 2379218 A1)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をメタノールで粉砕し、酢酸エチルから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:35%)。MS:m/e=314.0[M+H]+。
3−フルオロ−10−メチル−6−(1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例214c)を、(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−酢酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水溶液(25%)=100:0:0〜300:10:1)に付し、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を明褐色の固体として得た(収率:25%)。MS:m/e=349.3[M+H]+。
3−フルオロ−10−メチル−6−(3−オキソ−モルホリン−4−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例214c)を、(3−オキソ−モルホリン−4−イル)−酢酸ヒドラジド(実施例119b)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜97:3)に付し、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(収率:59%)。MS:m/e=368.9[M+H]+。
(rac.)−3−フルオロ−10−メチル−6−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例214c)を、(rac.)−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−酢酸ヒドラジド(実施例112a)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜97:3)に付し、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから結晶化して、標記化合物を明褐色の固体として得た(収率:18%)。MS:m/e=340.1[M+H]+。
3−フルオロ−10−メチル−6−(ピリジン−3−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例214c)を、ピリジン−3−イル−酢酸ヒドラジド(Cemischev, B.; Popov, D.; Pharmazie (1967), 22(8), 432-4)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物を酢酸エチルから結晶化して、標記化合物を明褐色の固体として得た(収率:20%)。MS:m/e=347.0[M+H]+。
3−フルオロ−6−メタンスルホニルメチル−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例214c)を、メタンスルホニル−酢酸ヒドラジド(Bays, David Edmund; Carey, Linda; Hayes, Roger. 3,5−ジ置換−1,2,4−トリアゾール化合物及びそれらを含有する医薬組成物。Eur. Pat. Appl. (1982), EP 50407)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をメタノールで粉砕して、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(収率:39%)。MS:m/e=348.0[M+H]+。
3−フルオロ−10−メチル−6−(ピリジン−2−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例214c)を、ピリジン−2−イル−酢酸ヒドラジド(Cemischev, B.; Popov, D.; Pharmazie (1967), 22(8), 432-4)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物を酢酸エチルから結晶化して、標記化合物を明褐色の固体として得た(収率:21%)。MS:m/e=347.0[M+H]+。
3−フルオロ−10−メチル−6−(ピロリジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例214c)を、ピロリジン−1−イル−酢酸ヒドラジド(Lyakhova, E. A. et al. Pharmaceutical Chemistry Journal (Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnalの翻訳) (2003), 37(4), 178-183)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィーに付し(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜95:5)、ジイソプロピルエーテルで粉砕して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:34%)。MS:m/e=339.1[M+H]+。
10−メチル−6−(2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
a) 2−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
実施例84aに記載のように、2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−ベンゾニトリルを、4−メチルイミダゾール及び炭酸カリウムと90℃で16時間反応させた。水溶液処理の後、酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標記化合物の3.4:1の混合物及びその位置異性体[2−(5−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル]を、明褐色の油状物として得た(収率:85%)。MS:m/e=252.3[M+H]+。
実施例84bに記載のように、2−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル(+位置異性体)を、DMF中のエッシェンモーザーの塩と90℃で16時間反応させた。溶媒を蒸発し、水溶液処理をし、クロマトグラフィーに付して、標記化合物を黄色の油状物として得て、それは次の工程で使用するのに十分に純性であった(収率:53%)。MS:m/e=309.3[M+H]+。
実施例84cに記載のように、2−(5−ジメチルアミノメチル−4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルを、ヨウ化メチルと4℃で3日間反応させた。標記化合物を白色の結晶性物質として得た(収率:61%)。MS:m/e=323.3[M]+。
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物を、DMF中の(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−酢酸ヒドラジドと150℃で16時間反応させた。溶媒を蒸発し、クロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜97:3)に付し、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(収率:30%)。MS:m/e=403.4[M+H]+。
3,10−ジメチル−6−(2,2−ジメチル−プロピル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
a) 5−メチル−2−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−ベンゾニトリル
実施例84aに記載のように、2−フルオロ−5−メチル−ベンゾニトリルを、4−メチルイミダゾール及び炭酸カリウムと90℃で16時間反応させた。水溶液処理の後、標記化合物を白色の固体として得た(収率:48%)。MS:m/e=198.4[M+H]+。
実施例84bに記載のように、5−メチル−2−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−ベンゾニトリルを、DMF中のエッシェンモーザーの塩と90℃で4時間反応させた。溶媒を蒸発し、水溶液処理をし、クロマトグラフィーに付して、標記化合物を油状物として得、それを放置して凝固させた(収率:64%)。MS:m/e=255.2[M+H]+。
実施例84cに記載のように、2−(5−ジメチルアミノメチル−4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−メチル−ベンゾニトリルを、ヨウ化メチルと4℃で7日間反応させた。標記化合物を白色の結晶性物質として得た(収率:83%)。MS:m/e=269.5[M]+。
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−4−メチル−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物を、3,3−ジメチル−酪酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜96:4)に付し、標記化合物の遊離塩基を得た。メタノール中のHClで処理し、溶媒を蒸発し、ジイソプロピルエーテルで粉砕して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(収率:19%)。MS:m/e=322.3[M+H]+。
3,10−ジメチル−6−(2−メチル−イミダゾール−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−4−メチル−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例230c)を、(2−メチル−イミダゾール−1−イル)−酢酸ヒドラジド(Toth, Jozsef et al. 置換イミダゾール誘導体。Hung. (1968), HU 154810)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水溶液(25%)=100:0:0〜225:10:1)に付し、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を明黄色の固体として得た(収率:12%)。MS:m/e=346.3[M+H]+。
3,10−ジメチル−6−(2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−4−メチル−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例230c)を、(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−酢酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜96:4)に付した。ジイソプロピルエーテルで粉砕して、標記化合物を明褐色の固体として得た(収率:34%)。MS:m/e=349.4[M+H]+。
3,10−ジメチル−6−(3−オキソ−モルホリン−4−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−4−メチル−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例230c)を、(3−オキソ−モルホリン−4−イル)−酢酸ヒドラジド(実施例119b)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜96:4)に付し、ジイソプロピルエーテルで粉砕して、標記化合物を明黄色の固体として得た(収率:24%)。MS:m/e=365.1[M+H]+。
6−エトキシ−メチル−3,10−ジメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−4−メチル−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例230c)を、エトキシ−酢酸ヒドラジド(Brands, Michael et. al. ケモカインIL−8レセプター結合阻害剤としてのアジニル−及びアゾリルスルホンの調製。Brit. UK Pat. Appl. (2003), GB 2379218 A1)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜96:4)に付し、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、蒸発し、ジイソプロピルエーテルで粉砕して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(収率:12%)。MS:m/e=310.3[M+H]+。
6−(2−メトキシ−エチル)−3,10−ジメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−4−メチル−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例230c)を、3−メトキシ−プロピオン酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜96:4)に付し、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、蒸発し、ジエチルエーテルで粉砕して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(収率:49%)。MS:m/e=310.3[M+H]+。
3,10−ジメチル−6−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−4−メチル−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例230c)を、(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−酢酸ヒドラジド(実施例123a)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜96:4)に付し、ジイソプロピルエーテルで粉砕して、標記化合物を明褐色の固体として得た(収率:15%)。MS:m/e=347.2[M+H]+。
3−メトキシ−10−メチル−6−(2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
a) 5−メトキシ−2−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−ベンゾニトリル
実施例84aに記載のように、2−フルオロ−5−メトキシ−ベンゾニトリルを、4−メチルイミダゾール及び炭酸カリウムと100℃で48時間反応させた。水溶液処理の後、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルで結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:72%)。MS:m/e=214.1[M+H]+。
実施例84bに記載のように、5−メトキシ−2−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−ベンゾニトリルを、DMF中のエッシェンモーザーの塩と70℃で16時間反応させた。溶媒を蒸発し、水溶液処理をし、クロマトグラフィーに付し、標記化合物を油状物(収率:83%)として得た。MS:m/e=271.4[M+H]+。
実施例84cに記載のように、2−(5−ジメチルアミノメチル−4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−メトキシ−ベンゾニトリルを、ヨウ化メチルと4℃で6日間反応させた。標記化合物を白色の結晶性物質として得た(収率:89%)。MS:m/e=285.1[M]+。
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物を、(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−酢酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜96:4)に付し、ジイソプロピルエーテルで粉砕して、標記化合物を明褐色の固体として得た(収率:21%)。MS:m/e=365.1[M+H]+。
3−メトキシ−10−メチル−6−(3−オキソ−モルホリン−4−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例237c)を、(3−オキソ−モルホリン−4−イル)−酢酸ヒドラジド(実施例119b)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜96:4)に付し、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を明黄色の固体として得た(収率:48%)。MS:m/e=381.2[M+H]+。
3−メトキシ−6−(2−メトキシ−エチル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例237c)を、3−メトキシ−プロピオン酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜96:4)に付し、ジイソプロピルエーテルで粉砕して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:43%)。MS:m/e=326.3[M+H]+。
6−エトキシ−メチル−3−メトキシ−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例237c)を、エトキシ−酢酸ヒドラジド(Brands, Michael et. al. ケモカインIL−8レセプター結合阻害剤としてのアジニル−及びアゾリルスルホンの調製。Brit. UK Pat. Appl. (2003), GB 2379218 A1)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜96:4)に付し、ジイソプロピルエーテルで粉砕して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:40%)。MS:m/e=326.4[M+H]+。
3−メトキシ−10−メチル−6−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例237c)を、(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−酢酸ヒドラジド(実施例123a)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜96:4)に付し、ジイソプロピルエーテルで粉砕して、標記化合物を暗灰色の固体として得た(収率:49%)。MS:m/e=363.3[M+H]+。
3−メトキシ−10−メチル−6−(2−メチル−イミダゾール−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例237c)を、(2−メチル−イミダゾール−1−イル)−酢酸ヒドラジド(Toth, Jozsef et al. 置換イミダゾール誘導体。Hung. (1968), HU 154810)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物を抽出し(酢酸エチル/飽和重炭酸ナトリウム水溶液)、クロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜94:6)に付し、ジイソプロピルエーテルで粉砕して、標記化合物を明黄色の固体として得た(収率:9%)。MS:m/e=362.2[M+H]+。
10−メチル−6−(2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメトキシ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
a) 2−フルオロ−5−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド
THF(233mL)中の1−フルオロ−4−トリフルオロメトキシ−ベンゼン(21.0g、117mmol)の溶液を、<−70℃に冷却し、tert.−ブチルリチウム(86mL、ペンタン中の1.5M、129mmol)を、温度を<−70℃に保持するような速度で加えた。ドライアイス浴中の撹拌を15分間続け、次にDMF(11.6mL、150mmol)を、温度を<−70℃に保って滴下した。30分後、反応混合物を室温になるにまかせ、飽和NH4Cl溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜80:2)に付し、標記化合物(11.0g、53%)を明黄色の油状物としてえた。
エタノール(50mL)中の2−フルオロ−5−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド(9.78g、47mmol)の溶液を、ヒドロキシルアミンHCl(3.59g、52mmol)及び酢酸ナトリウム(4.27g、52mmol)で処理した。得られた混合物を2時間加熱還流した。次に溶媒を蒸発し、残留物を水(50mL)で撹拌した。沈殿物を濾別し、乾燥し、クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜80:2)に付して、標記化合物(9.21g、88%)を白色の固体として得た。MS:m/e=223.0[M]+。
THF(400mL)中のE−2−フルオロ−5−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドオキシム(47.5g、213mmol)の溶液に、トリエチルアミン(65.0mL、466mmol)を加えた。混合物を氷浴中で冷却し、トリフルオロ無水酢酸(32.8mL、236mmol)を、温度を<30℃に保持するような速度で加えた。室温で1時間後、すべての揮発物を蒸発した(40℃、200mbar)。油状残留物を分配し(エーテル/水)し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。蒸留により(24mbar、T=80〜83℃)、標記化合物(36.1g、83%)を得て、それは次の工程に使用するのに十分に純性であった。MS:m/e=205[M]+。
実施例84aに記載のように、2−フルオロ−5−トリフルオロメトキシ−ベンゾニトリルを、4−メチルイミダゾール及び炭酸カリウムと90℃で16時間反応させた。水溶液処理をして、標記化合物の3:1の混合物及びその位置異性体[2−(5−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメトキシ−ベンゾニトリル]を、明褐色で粘性の油状物を得た(収率:100%)。
e) 2−(5−ジメチルアミノメチル−4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメトキシ−ベンゾニトリル
実施例84bに記載のように、2−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメトキシベンゾニトリル(+位置異性体)を、DMF中のエッシェンモーザーの塩と90℃で24時間反応させた。溶媒を蒸発し、水溶液処理をし、クロマトグラフィーに付して、標記化合物を無色の油状物として得て、それは次の工程に使用するのに十分に純性であった(収率:38%)。
実施例84cに記載のように、2−(5−ジメチルアミノメチル−4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメトキシ−ベンゾニトリルを、ヨウ化メチルと4℃で2日間反応させた。標記化合物を白色の結晶性物質として得た(収率:53%)。MS:m/e=339.1[M]+。
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物を、DMF中の(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−酢酸ヒドラジドと、120℃で4時間、次に150℃で16時間、反応させた。溶媒を蒸発し、メタノールで粉砕して、標記化合物の遊離塩基を得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を明黄色の固体として得た(収率:37%)。MS:m/e=419.2
6−(イソオキサゾール−5−イルメチル)−10−メチル−3−トリフルオロメトキシ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例243f)を、イソオキサゾール−5−イル−酢酸ヒドラジド(実施例138b)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜96:4)に付し、ジイソプロピルエーテルで粉砕して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:17%)。MS:m/e=403.4 M+H]+。
10−メチル−6−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イルメチル)−3−トリフルオロメトキシ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例243f)を、(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−酢酸ヒドラジド(実施例123a)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜96:4)に付し、ジイソプロピルエーテルで粉砕して、標記化合物を明褐色の固体として得た(収率:50%)。MS:m/e=417.3 M+H]+。
6−エトキシ−メチル−10−メチル−3−トリフルオロメトキシ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例243f)を、エトキシ−酢酸ヒドラジド(Brands, Michael et. al. ケモカインIL−8レセプター結合阻害剤としてのアジニル−及びアゾリルスルホンの調製。Brit. UK Pat. Appl. (2003) GB 2379218 A1)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物を抽出し(酢酸エチル/飽和重炭酸ナトリウム水溶液)、ジイソプロピルエーテルで粉砕して、標記化合物を明褐色の固体として得た(収率:64%)。MS:m/e=380.1[M+H]+。
10−メチル−6−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−3−トリフルオロメトキシ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例243f)を、(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−酢酸ヒドラジド(Boettcher, Henning; et. al. ピラゾリルエチルピエリジニルインドールと中枢神経作用。Ger. Offen. (1997), DE 19602505 A1)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水溶液(25%)=100:0:0:0〜225:10:1)に付した。ジイソプロピルエーテルで粉砕して、標記化合物を明黄色の固体として得た(収率:41%)。MS:m/e=416.3[M+H]+。
3−シクロプロピル−10−メチル−6−(2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
圧力管にシクロプロピル塩化亜鉛溶液(THF中の0.4M溶液の6.25mL、2.5mmol)(De Lang, R-J.; Brandsma, L. Synthetic Communications (1998), 28(2), 225-232)及びN−メチル−ピロリドン(2.2mL)を仕込み、アルゴンで5分間フラッシュした。ビス−(トリ−tert.−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(0.01g、0.02mmol)及び3−ヨード−10−メチル−6−(2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(0.46g、1mmol)(実施例199)を加えた後、管を密閉し、100℃に2.5時間加熱した。反応混合物を水(18mL)に注ぎ、氷浴中で冷却した。沈殿物を濾別し、乾燥し、クロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水溶液(25%)=100:0:0:0〜150:10:1)に付した。メタノール/ジイソプロピルエーテルから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(0.11g、41%)。MS:m/e=375.1[M+H]+。
10−メチル−6−(2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル)−3−プロピル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例248に記載のように、3−ヨード−10−メチル−6−(2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(実施例199)を、n−プロピル臭化亜鉛溶液及びビス−(トリ−tert.−ブチルホスフィン)パラジウム(0)と反応させた。処理の後、クロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水溶液(25%)=100:0:0:0〜150:10:1)により精製し、メタノール/ジイソプロピルエーテルから結晶化して、標記化合物を明黄色の固体として得た(収率:5%)。MS:m/e=377.5[M+H]+。
3−エチル−10−メチル−6−(2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例248に記載のように、3−ヨード−10−メチル−6−(2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(実施例199)を、ジエチル亜鉛溶液及びビス−(トリ−tert.−ブチルホスフィン)パラジウム(0)と反応させた。処理の後、クロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水溶液(25%)=100:0:0:0〜150:10:1)により精製し、メタノール/ジイソプロピルエーテルから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:7%)。MS:m/e=363.3[M+H]+。
3−ブチル−10−メチル−6−(2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例248に記載のように、3−ヨード−10−メチル−6−(2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(実施例199)を、ジ−n−ブチル亜鉛溶液及びビス−(トリ−tert.−ブチルホスフィン)−パラジウム(0)と反応させた。処理の後、クロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水溶液(25%)=100:0:0:0〜150:10:1)により精製して、メタノール/ジイソプロピルエーテルから結晶化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(収率:12%)。MS:m/e=391.4[M+H]+。
3−エチニル−10−メチル−6−(2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
THF(5.0mL)及びN−メチル−ピロリドン(2.2mL)中の3−ヨード−10−メチル−6−(2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(0.46g、1mmol)(実施例199)の懸濁液を、アルゴンで5分間フラッシュした。トリメチルシリルアセチレン(0.21mL、1.55mmol)、ビス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)−クロリド(0.035g、0.05mmol)、トリフェニルホスフィン(0.008g、0.03mmol)及びトリエチルアミン(0.50mL、3.6mmol)を加えた後、スラリーを20分間撹拌した。次に臭化銅(II)を加え、混合物を70℃で18時間撹拌した。ブライン及び酢酸エチルを加えた後、有機相を分離し、10%クエン酸水溶液で撹拌した。酸性水相を重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発し、クロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜95:5)に付した。酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(0.63g、18%)。MS:m/e=359.0[M+H]+。
3−シクロプロピル−10−メチル−6−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例248に記載のように、3−ヨード−10−メチル−6−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(実施例212)を、シクロプロピル塩化亜鉛溶液(De Lang, R-J.; Brandsma, L. Synthetic Communications (1998), 28(2), 225-232)及びビス−(トリ−tert.−ブチルホスフィン)パラジウム(0)と反応させた。処理の後、クロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水溶液(25%)=100:0:0:0〜150:10:1)により精製して、標記化合物の遊離塩基をを得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:38%)。MS:m/e=377.3[M+H]+。
6−エトキシ−メチル−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
a) 2−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−ベンゾニトリル
実施例84aに記載のように、2−フルオロ−ベンゾニトリルを、4−メチルイミダゾール及び炭酸カリウムと90℃で16時間反応させた。水溶液処理の後、標記化合物を白色の固体として得た(収率:60%)。MS:m/e=184.2[M+H]+。
実施例84bに記載のように、2−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−ベンゾニトリルを、DMF中のエッシェンモーザーの塩と90℃で5時間反応させた。溶媒を蒸発し、水溶液処理をし、クロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜96:4)に付して、標記化合物を明黄色の油状物として得た(収率:57%)。MS:m/e=241.4[M+H]+。
実施例84cに記載のように、2−(5−ジメチルアミノメチル−4−メチル−イミダゾール−1−イル)−ベンゾニトリルを、ヨウ化メチルと4℃で2日間反応させた。標記化合物を白色の結晶性物質として得た(収率:98%)。MS:m/e=196.1[M−NMe3]+。
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物を、DMF中のエトキシ−酢酸ヒドラジド(Brands, Michael et. al. ケモカインIL−8レセプター結合阻害剤としてのアジニル−及びアゾリルスルホンの調製。Brit. UK Pat. Appl. (2003), GB 2379218 A1)と150℃で24時間反応させた。溶媒を蒸発し、クロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜97:3)に付し、続いてジイソプロピルエーテルで粉砕して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(収率:27%)。MS:m/e=296.5[M+H]+。
6−シクロプロピルメチル−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例254c)を、シクロプロピル酢酸ヒドラジド(Oae, Shigeru et al. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2: Physical Organic Chemistry (1972-1999) (1974), (15), 1844-8)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜97:3)に付し、続いてジイソプロピルエーテルで粉砕して、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を明褐色の固体として得た(収率:3%)。MS:m/e=292.3[M+H]+。
10−メチル−6−(2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例254c)を、(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−酢酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜97:3)に付した。ジイソプロピルエーテルで粉砕して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(収率:10%)。MS:m/e=335.3[M+H]+。
6−(2−メトキシ−エチル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例254c)を、3−メトキシ−プロピオン酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜97:3)に付し、続いてジイソプロピルエーテルで粉砕して、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:14%)。MS:m/e=296.4[M+H]+。
(rac.)−6−(1−ヒドロキシ−エチル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例254c)を、(rac.)−ラクトヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜97:3)に付し、続いてジイソプロピルジエチルエーテルで粉砕して、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:13%)。MS:m/e=282.4[M+H]+。
10−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例254c)を、3,3,3−トリフルオロ−プロピオン酸ヒドラジド(実施例108a)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜97:3)に付し、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:15%)。MS:m/e=320.0[M+H]+。
10−メチル−6−(3−オキソ−モルホリン−4−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例254c)を、(3−オキソ−モルホリン−4−イル)−酢酸ヒドラジド(実施例119b)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜97:3)に付し、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(収率:43%)。MS:m/e=351.3[M+H]+。
10−メチル−6−(ピリジン−2−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例254c)を、ピリジン−2−イル−酢酸ヒドラジド(Cemischev, B.; Popov, D.; Pharmazie (1967), 22(8), 432-4)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜97:3)に付し、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を明黄色の固体として得た(収率:14%)。MS:m/e=329.1[M+H]+。
6−(シクロヘキシルメチル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例254c)を、シクロヘキシル−酢酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜97:3)に付し、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:22%)。MS:m/e=334.4[M+H]+。
6−メタンスルホニルメチル−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例254c)を、メタンスルホニル−酢酸ヒドラジド(Bays, David Edmund; Carey, Linda; Hayes, Roger. 3,5−ジ置換−1,2,4−トリアゾール化合物及びそれらを含有する医薬組成物。Eur. Pat. Appl. (1982), EP 50407)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜97:3)に付した。ジイソプロピルエーテルで粉砕して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:29%)。MS:m/e=330.3[M+H]+。
10−メチル−6−(1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例254c)を,(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−酢酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜96:4)に付し、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を明褐色の固体として得た(収率:18%)。MS:m/e=331.3[M+H]+。
10−メチル−6−(ピリジン−3−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例254c)を、ピリジン−3−イル−酢酸ヒドラジド(Cemischev, B.; Popov, D.; Pharmazie (1967), 22(8), 432-4)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜97:)に付した。酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから再結晶化して、標記化合物を明褐色の固体として得た(収率:27%)。MS:m/e=329.1[M+H]+。
10−メチル−6−(ピロリジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例254c)を、ピロリジン−1−イル−酢酸ヒドラジド(Lyakhova, E. A. et al. Pharmaceutical Chemistry Journal (Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnalの翻訳) (2003), 37(4), 78-183)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜95:5)に付した。酢酸エチルから再結晶化して、標記化合物を明黄色の固体として得た(収率:59%)。MS:m/e=321.4[M+H]+。
10−メチル−6−(ピリジン−4−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例254c)を、ピリジン−4−イル−酢酸ヒドラジド(Iwao, Masatomo; Kuraishi, Tsukasa. Journal of Heterocyclic Chemistry (1978), 15(8), 1425-30)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜95:5)に付し、ジイソプロピルエーテルで粉砕して、標記化合物を明黄色の固体として得た(収率:14%)。MS:m/e=329.1[M+H]+。
6−(2,5−ジメチル−チアゾール−4−イルメチル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例254c)を、(2,5−ジメチル−チアゾール−4−イル)−酢酸ヒドラジド(実施例125a)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をメタノールで粉砕して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:9%)。MS:m/e=363.1[M+H]+。
10−メチル−6−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例254c)を、(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−酢酸ヒドラジド(実施例123a)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜96:4)に付し、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:20%)。MS:m/e=333.3[M+H]+。
10−メチル−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例254c)を、(6−メチル−ピリジン−3−イル)−酢酸ヒドラジド(実施例124a)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜96:4)に付し、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:40%)。MS:m/e=343.1[M+H]+。
(rac.)−10−メチル−6−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例254c)を、(rac.)−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−酢酸ヒドラジド(実施例112a)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜96:4)に付し、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:34%)。MS:m/e=322.1[M+H]+。
10−メチル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例254c)を、1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水溶液(25%)=100:0:0:0〜180:10:1)に付し、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を明褐色の固体として得た(収率:20%)。MS:m/e=318.0[M+H]+。
10−メチル−6−(5−メチル−ピラゾール−3−イル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例254c)を、3−メチルピラゾール−5−カルボン酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水溶液(25%)=100:0:0:0〜180:10:1)に付し、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を黄色の固体として得た(収率:27%)。MS:m/e=318.0[M+H]+。
10−メチル−6−(2−メチル−イミダゾール−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例254c)を、(2−メチル−イミダゾール−1−イル)−酢酸ヒドラジド(Toth, Jozsef et al. 置換イミダゾール誘導体。Hung. (1968), HU 154810)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水溶液(25%)=100:0:0〜180:10:1)に付し、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(収率:24%)。MS:m/e=332.0[M+H]+。
6−(イミダゾール−1−イルメチル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例254c)を、イミダゾール−1−イル−酢酸ヒドラジド(Loccufier, Johan; Llingier, Stefaan; Meeus, Pascal. 新規なヒドラジド型を含有する写真材料。Eur. Pat. Appl. (2001), EP 1085371 A1)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィーに付し(SiO2、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水溶液(25%)=100:0:0〜180:10:1)に付し、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:33%)。MS:m/e=318.1[M+H]+。
6−(2−エチル−イミダゾール−1−イルメチル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例254c)を、(2−エチル−イミダゾール−1−イル)−酢酸ヒドラジド(実施例129b)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水溶液(25%)=100:0:0〜180:10:1)に付し、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:20%)。MS:m/e=346.3[M+H]+。
10−メチル−6−(モルホリン−4−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例254c)を、モルホリン−4−イル−酢酸ヒドラジド(実施例130a)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜95:5)に付し、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:48%)。MS:m/e=337.3[M+H]+。
4−フルオロ−10−メチル−6−(2−メチル−プロピル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
a) 2−フルオロ−6−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−ベンゾニトリル
実施例84aに記載のように、2,6−ジフルオロ−ベンゾニトリルを、4−メチルイミダゾール及び炭酸カリウムと90℃で16時間反応させた。水溶液処理の後、クロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜98:2)に付して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(収率:29%)。
実施例84bに記載のように、2−フルオロ−6−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−ベンゾニトリルを、DMF中のエッシェンモーザーの塩と90℃で7時間反応させた。溶媒を蒸発し、水溶液処理をし、クロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜97:3)に付して、標記化合物を明黄色の固体として得た(収率:46%)。
実施例84cに記載のように、2−(5−ジメチルアミノメチル−4−メチル−イミダゾール−1−イル)−6−フルオロ−ベンゾニトリルを、ヨウ化メチルと4℃で2日間反応させた。標記化合物を白色の結晶性物質として得た(収率:98%)。MS:m/e=214.3[M−NMe3]+。
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物を、DMF中の3−メチル−酪酸ヒドラジドと150℃で16時間反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=1000:0〜975:25)に付した。ジイソプロピルエーテルで粉砕して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(収率:24%)。MS:m/e=312.3[M+H]+。
4−フルオロ−10−メチル−6−(5−メチル−ピラゾール−3−イル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例278c)を、DMF中の3−メチルピラゾール−5−カルボン酸ヒドラジドと150℃で16時間反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をメタノールで撹拌して、濾過した。母液を濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜97:3)に付した。ジイソプロピルエーテルで粉砕して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:4%)。MS:m/e=336.4[M+H]+。
4−フルオロ−10−メチル−6−(3−メチル−ブチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例278c)を、DMF中の4−メチル−ペンタン酸ヒドラジド(Reitz, David B. 心血管系薬剤としての(トリアゾリルメチル)ビフェニルの調製。PCT Int. Appl. (1991), WO 9117148 A1)と150℃で16時間反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=1000:0〜975:25)に付し、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(収率:26%)。MS:m/e=326.4[M+H]+。
4−フルオロ−6−エチル−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例278c)を、DMF中のプロピオン酸ヒドラジドと150℃で16時間反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をメタノールで撹拌し、濾過した。母液を濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜97:3)に付した。ジイソプロピルエーテルで粉砕して、標記化合物を明橙色の固体として得た(収率:28%)。MS:m/e=284.1[M+H]+。
6−シクロプロピルメチル−4−フルオロ−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例278c)を、シクロプロピル酢酸ヒドラジド(Oae, Shigeru et al. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2: Physical Organic Chemistry (1972-1999) (1974), (15), 1844-8)と150℃で16時間反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜98:2)に付し、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を明褐色の固体として得た(収率:5%)。MS:m/e=310.4[M+H]+。
4−クロロ−10−メチル−6−(2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
a) 2−クロロ−6−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−ベンゾニトリル
実施例84aに記載のように、2−クロロ−6−フルオロ−ベンゾニトリルを、4−メチルイミダゾール及び炭酸カリウムと90℃で16時間反応させた。水溶液処理の後、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから結晶化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(収率:73%)。MS:m/e=218.2[M+H]+。
実施例84bに記載のように、2−クロロ−6−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−ベンゾニトリを、DMF中のエッシェンモーザーの塩と90℃で5時間反応させた。溶媒を蒸発し、水溶液処理をし、クロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜98:2)に付し、標記化合物を白色の固体として得た(収率:29%)。MS:m/e=275.1[M+H]+。
実施例84cに記載のように、2−クロロ−6−(5−ジメチルアミノメチル−4−メチル−イミダゾール−1−イル)−ベンゾニトリルを、ヨウ化メチルと4℃で2日間反応させた。標記化合物を白色の結晶性物質として得た(収率:88%)。MS:m/e=230.3[M−NMe3]+。
実施例84dに記載のように、[3−(3−クロロ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物を、(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−酢酸ヒドラジドと150℃で24時間反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜97:3)に付し、ジイソプロピルエーテルで粉砕して、標記化合物の遊離塩基を得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:56%)。MS:m/e=369.0[M+H]+。
4−クロロ−6−シクロプロピルメチル−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(3−クロロ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例283c)を、シクロプロピル酢酸ヒドラジド(Oae, Shigeru et al. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2: Physical Organic Chemistry (1972-1999) (1974), (15), 1844-8)と150℃で24時間反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜97:3)に付し、ジイソプロピルエーテルで粉砕して、標記化合物の遊離塩基を得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(収率:10%)。MS:m/e=326.3[M+H]+。
(rac.)−4−クロロ−6−(1−ヒドロキシ−エチル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(3−クロロ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例283c)を、(rac.)−ラクトヒドラジドと150℃で24時間反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜97:3)に付し、ジイソプロピルエーテルで撹拌した。母液を濾過し、濃縮して、標記化合物の遊離塩基を得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:31%)。MS:m/e=316.1[M+H]+。
4−クロロ−6−エトキシ−メチル−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(3−クロロ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例283c)を、エトキシ−酢酸ヒドラジド(Brands, Michael et. al. ケモカインIL−8レセプター結合阻害剤としてのアジニル−及びアゾリルスルホンの調製。Brit. UK Pat. Appl. (2003), GB 2379218 A1)と150℃で24時間反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜97:3)に付し、ジイソプロピルジエチルエーテルで粉砕して、標記化合物の遊離塩基を得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:31%)。MS:m/e=330.1[M+H]+。
4−クロロ−6−(2−メトキシ−エチル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(3−クロロ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例283c)を、3−メトキシ−プロピオン酸ヒドラジドと150℃で24時間反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜97:3)に付した。ジイソプロピルエーテルで粉砕して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:32%)。MS:m/e=330.3[M+H]+。
4−クロロ−10−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(3−クロロ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例283c)を、3,3,3−トリフルオロ−プロピオン酸ヒドラジド(実施例108a)と150℃で16時間反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜97:3)に付し、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:55%)。MS:m/e=354.0[M+H]+。
3−ブロモ−10−クロロ−6−(4,4−ジメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例49に記載のように、2−ピロリドンの代わりに4,4−ジメチル−オキサゾリジン−2−オンを使用して、3−ブロモ−6−ブロモメチル−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(100mg、0.23mmol)を標記化合物(80mg、74%)に変換し、これを白色の泡状物として得た。MS:m/e=463.0/465.0[M+H]+。
rac3−ブロモ−10−クロロ−6−(4−メチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例49に記載のように、2−ピロリドンの代わりにrac4−メチル−オキサゾリジン−2−オンを使用して、3−ブロモ−6−ブロモメチル−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(100mg、0.23mmol)を標記化合物(18mg、17%)に変換し、これを白色の泡状物として得た。MS:m/e=449.2/451.2[M+H]+。
3−ブロモ−10−クロロ−6−((4S,5R)−4−メチル−2−オキソ−5−フェニル−オキサゾリジン−3−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例49に記載のように、2−ピロリドンの代わりに(4S,5R)−4−メチル−5−フェニル−オキサゾリジン−2−オンを使用して、3−ブロモ−6−ブロモメチル−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(100mg、0.23mmol)を標記化合物(83mg、68%)に変換し、これを白色の泡状物として得た。MS:m/e=526.1/528.0[M+H]+。
3−ブロモ−10−クロロ−6−((4R,5S)−4−メチル−2−オキソ−5−フェニル−オキサゾリジン−3−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例49に記載のように、2−ピロリドンの代わりに(4R,5S)−4−メチル−5−フェニル−オキサゾリジン−2−オンを使用して、3−ブロモ−6−ブロモメチル−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(100mg、0.23mmol)を標記化合物(92mg、75%)に変換し、これを白色の泡状物として得た。MS:m/e=526.1/528.0[M+H]+。
3−ブロモ−10−クロロ−6−(3,3−ジエチル−ウレイド)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
テトラヒドロフラン(6mL)中の3−ブロモ−6−カルボキシ−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(300mg、0.79mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン(0.11mL、0.79mmol)、ジフェニルホスホリラジド(0.17mL、0.79mmol)及びtert−ブタノール(0.15mL、1.58mmol)を加え、得られた混合物を36時間加熱還流した。濾過し、クロマトグラフィー(SiO2、酸エチル:メタノール=60:1)により精製して、標記化合物(16mg、5%)を白色の固体として得た。MS:m/e=450.9/452.3[M+H]+。
3−ブロモ−10−クロロ−6−((4R)−4−tert−ブチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例49に記載のように、2−ピロリドンの代わりに(4R)−4−tert−ブチル−オキサゾリジン−2−オンを使用して、3−ブロモ−6−ブロモメチル−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(100mg、0.23mmol)を標記化合物(93mg、81%)に変換し、これを白色の泡状物として得た。MS:m/e=475.0/477.1[M−CH3]+。
3−ブロモ−10−クロロ−6−((4R)−4−tert−ブチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例49に記載のように、2−ピロリドンの代わりに(4S)−4−tert−ブチル−オキサゾリジン−2−オンを使用して、3−ブロモ−6−ブロモメチル−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(100mg、0.23mmol)を標記化合物(78mg、68%)に変換し、これを白色の泡状物として得た。MS:m/e=475.0/477.1[M−CH3]+。
rac3−ブロモ−10−クロロ−6−(4−シアノ−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例49に記載のように、2−ピロリドンの代わりにrac−2−オキソ−オキサゾリジン−4−カルボニトリルを使用して、3−ブロモ−6−ブロモメチル−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(100mg、0.23mmol)を標記化合物(21mg、20%)に変換し、これを白色の泡状物として得た。MS:m/e=460.1/461.9[M+H]+。
3−ブロモ−10−クロロ−6−((2R)−2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例49に記載のように、2−ピロリドンの代わりに(R)−2−メトキシメチル−ピロリジンを使用して、3−ブロモ−6−ブロモメチル−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(100mg、0.23mmol)を標記化合物(72mg、67%)に変換し、これを白色の泡状物として得た。MS:m/e=465.0/467.1[M+H]+。
3−ブロモ−10−クロロ−6−((2S)−2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例49に記載のように、2−ピロリドンの代わりに(S)−2−メトキシメチル−ピロリジンを使用して、3−ブロモ−6−ブロモメチル−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(100mg、0.23mmol)を標記化合物(99mg、92%)に変換し、これを白色の泡状物として得た。MS:m/e=465.0/467.1[M+H]+。
3−ブロモ−10−クロロ−6−((2S,5S)−2,5−ビス−メトキシメチル−ピロリジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例49に記載のように、2−ピロリドンの代わりに(2S,5S)−2,5−ビス−メトキシメチル−ピロリジンを使用して、3−ブロモ−6−ブロモメチル−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(100mg、0.23mmol)を標記化合物(99mg、92%)に変換し、これを白色の泡状物として得た。MS:m/e=509.2/511.2[M+H]+。
3−ブロモ−10−クロロ−6−(3−メチル−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例49に記載のように、2−ピロリドンの代わりに1−メチル−2−イミダゾリジノンを使用して、3−ブロモ−6−ブロモメチル−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(100mg、0.23mmol)を標記化合物(31mg、30%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=448.0/450.0[M+H]+。
3−ブロモ−10−クロロ−6−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例49に記載のように、2−ピロリドンの代わりに2−イミダゾリジノンを使用して、3−ブロモ−6−ブロモメチル−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(100mg、0.23mmol)を標記化合物(28mg、18%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=433.2/435.2[M+H]+。
1,3−ビス−(3−ブロモ−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン−6−イルメチル)−イミダゾリジン−2−オン
実施例49に記載のように、2−ピロリドンの代わりに2−イミダゾリジノンを使用して、3−ブロモ−6−ブロモメチル−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(100mg、0.23mmol)を標記化合物(35mg、13%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=783.0/787.0[M+H]+。
3−ブロモ−10−クロロ−6−((4R)−4−メチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例49に記載のように、2−ピロリドンの代わりに(4R)−4−メチル−オキサゾリジン−2−オンを使用して、3−ブロモ−6−ブロモメチル−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(100mg、0.23mmol)を標記化合物(80mg、76%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=448.9/451.0[M+H]+。
3−ブロモ−10−クロロ−6−((4S)−4−メチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例49に記載のように、2−ピロリドンの代わりに(4S)−4−メチル−オキサゾリジン−2−オンを使用して、3−ブロモ−6−ブロモメチル−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(100mg、0.23mmol)を標記化合物(86mg、81%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=448.9/451.0[M+H]+。
3−ブロモ−10−クロロ−6−((4R)−4−エチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例49に記載のように、2−ピロリドンの代わりに(4R)−4−エチル−オキサゾリジン−2−オンを使用して、3−ブロモ−6−ブロモメチル−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(100mg、0.23mmol)を標記化合物(27mg、25%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=462.9/465.0[M+H]+。
3−ブロモ−10−クロロ−6−((4S)−4−エチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例49に記載のように、2−ピロリドンの代わりに(4S)−4−エチル−オキサゾリジン−2−オンを使用して、3−ブロモ−6−ブロモメチル−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(100mg、0.23mmol)を標記化合物(38mg、35%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=462.9/465.0[M+H]+。
rac3−ブロモ−10−クロロ−6−(5−シアノ−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例49に記載のように、2−ピロリドンの代わりにrac−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボニトリルを使用して、3−ブロモ−6−ブロモメチル−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(100mg、0.23mmol)を標記化合物(57mg、53%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=460.1/461.9[M+H]+。
1,2−ビス−(3−ブロモ−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン−6−イルメチル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾリジン−3,5−ジオン
実施例49に記載のように、2−ピロリドンの代わりに4−メチル−ウラゾールを使用して、3−ブロモ−6−ブロモメチル−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(100mg、0.23mmol)を標記化合物(50mg、26%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=811.1/814.3[M+H]+。
3−ブロモ−10−クロロ−6−(2,4−ジオキソ−チアゾリジン−3−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例49に記載のように、2−ピロリドンの代わりに2,4−チアゾリジンジオンを使用して、3−ブロモ−6−ブロモメチル−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(100mg、0.23mmol)を標記化合物(83mg、77%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=467.0/469.1[M+H]+。
3−ブロモ−10−クロロ−6−(2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例49に記載のように、2−ピロリドンの代わりにスクシンイミドを使用して、3−ブロモ−6−ブロモメチル−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(100mg、0.23mmol)を標記化合物(76mg、73%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=448.0/450.0[M+H]+。
3−ブロモ−10−クロロ−6−(4−メチル−3,5−ジオキソ−[1,2,4]トリアゾリジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例49に記載のように、2−ピロリドンの代わりに4−メチル−ウラゾールを使用して、3−ブロモ−6−ブロモメチル−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(100mg、0.23mmol)を標記化合物(62mg、57%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=464.0/465.2[M+H]+。
3−ブロモ−10−クロロ−6−(2−オキソ−チアゾリジン−3−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例49に記載のように、2−ピロリドンの代わりにチアゾリジン−2−オンを使用して、3−ブロモ−6−ブロモメチル−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(100mg、0.23mmol)を標記化合物(77mg、73%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=450.9/452.9[M+H]+。
3−ブロモ−10−クロロ−6−(3−オキソ−ピラゾリジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例49に記載のように、2−ピロリドンの代わりに3−ピラゾリジノンを使用して、3−ブロモ−6−ブロモメチル−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(100mg、0.23mmol)を標記化合物(45mg、30%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=434.1/436.1[M+H]+。
3−ブロモ−10−クロロ−6−((5S)−5−メチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例49に記載のように、2−ピロリドンの代わりに(5S)−5−メチル−オキサゾリジン−2−オンを使用して、3−ブロモ−6−ブロモメチル−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(100mg、0.23mmol)を標記化合物(70mg、67%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=448.9/451.0[M+H]+。
3−ブロモ−10−クロロ−6−((5R)−5−メチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例49に記載のように、2−ピロリドンの代わりに(5R)−5−メチル−オキサゾリジン−2−オンを使用して、3−ブロモ−6−ブロモメチル−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(100mg、0.23mmol)を標記化合物(88mg、84%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=448.9/450.9[M+H]+。
3,10−ジクロロ−6−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例49に記載のように、2−ピロリドンの代わりにオキサゾリジン−2−オンを使用して、3−ブロモ−6−ブロモメチル−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピンの代わりに、6−ブロモメチル−3,10−ジクロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(200mg、0.52mmol)を標記化合物(65mg、36%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=391.0/392.8[M+H]+。
3−ブロモ−10−クロロ−6−(ピラゾール−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例49に記載のように、2−ピロリドンの代わりにピラゾールを使用して、3−ブロモ−6−ブロモメチル−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(100mg、0.23mmol)を標記化合物(65mg、84%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=416.0/417.8[M+H]+。
rac3−ブロモ−10−クロロ−6−(1−メチル−2−オキソ−シクロペンチルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例49に記載のように、2−ピロリドンの代わりに2−メチルシクロペンタノンを使用して、3−ブロモ−6−ブロモメチル−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(100mg、0.23mmol)を標記化合物(45mg、43%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=446.0/447.9[M+H]+。
3−ブロモ−10−メチル−6−(6−メチル−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
a) (6−メチル−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−酢酸ヒドラジド
実施例112aに記載のように、エタノール中の(6−メチル−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−酢酸エチルエステル(Petride, Horia; Raileanu, Dan. Revue Roumaine de Chimie (1988), 33(7), 729-39.)を、ヒドラジン水和物(1.8当量)と室温で96時間反応させた。混合物を濃縮し、エタノール/ジイソプロピルエーテルから結晶化して、化合物を白色の固体として得た(収率:88%)。MS:m/e=204.2[M+Na]+。
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、(6−メチル−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−酢酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をメタノールで粉砕して、酢酸エチルから結晶化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(収率:46%)。MS:m/e=437.2/439.2[M+H]+。
3−ブロモ−10−メチル−6−(3−メチル−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
a) (3−メチル−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−酢酸エチルエステル
DMF(60mL)中の2−ヒドロキシ−3−メチル−ピリジン(4.1g、37mmol)、ブロモ酢酸エチル(5.9g、35mmol)及び炭酸カリウム(4.9g、35mmol)の混合物を、16時間室温で撹拌した。溶媒を蒸発した後、抽出物を処理し(酢酸エチル/水)、有機相を濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜40:60)に付した。標記化合物を第2の生成物として溶離し、無色の液体として単離した(6.1g、84%)。MS:m/e=196.0[M+H]+。
実施例112aに記載のように、エタノール中の(3−メチル−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−酢酸エチルエステルを、ヒドラジン水和物(1.2当量)と室温で72時間反応させた。混合物を濃縮し、エタノール/ジイソプロピルエーテルから結晶化して、化合物を白色の固体として得た(収率:96%)。MS:m/e=204.4[M+Na]+。
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、(3−メチル−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−酢酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をメタノールで粉砕して、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(収率:59%)。MS:m/e=437.1/439.2[M+H]+。
3−ブロモ−10−メチル−6−(4−メチル−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
a) (4−メチル−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−酢酸エチルエステル
実施例320aに記載のように、2−ヒドロキシ−4−メチル−ピリジンを、ブロモ酢酸エチル及び炭酸カリウムと反応させた。抽出物を処理し、続いてクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜40:60)に付し、標記化合物を無色の液体として得た(収率:77%)。MS:m/e=196.1[M+H]+。
実施例112aに記載のように、エタノール中の(4−メチル−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−酢酸エチルエステルを、ヒドラジン水和物(1.2当量)と室温で72時間反応させた。混合物を濃縮し、エタノール/ジイソプロピルエーテルから結晶化して、化合物を白色の固体として得た(収率:94%)。MS:m/e=204.3[M+Na]+。
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、(4−メチル−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−酢酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をメタノールで粉砕して、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(収率:17%)。MS:m/e=437.1/439.2[M+H]+。
3−ブロモ−10−メチル−6−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルオキシメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
a) (3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルオキシ)−酢酸エチルエステル
実施例320aに記載のように、2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)−ピリジンを、ブロモ酢酸エチル及び炭酸カリウムと反応させた。抽出物を処理し、続いてクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜40:60)に付し、2つの化合物を得た。標記化合物は最初に溶離して、無色の液体として得た(収率:2%)。MS:m/e=250.1[M+H]+。
実施例112aに記載のように、エタノール中の(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルオキシ)−酢酸エチルエステルをヒドラジン水和物(1.2当量)と室温で72時間反応させた。混合物を濃縮し、エタノール/ジイソプロピルエーテルから結晶化し、化合物を白色の固体として得た(収率:77%)。MS:m/e=236.2[M+H]+。
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルオキシ)−酢酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をメタノールで粉砕して、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:26%)。MS:m/e=491.2/493.2[M+H]+。
3−ブロモ−10−メチル−6−(2−オキソ−3−トリフルオロメチル−2H−ピリジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
a) (2−オキソ−3−トリフルオロメチル−2H−ピリジン−1−イル)−酢酸エチルエステル
実施例322aに記載のように、2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)−ピリジンを、ブロモ酢酸エチル及び炭酸カリウムと反応させて、2つの生成物を得た。標記化合物は2番目に溶離して、無色の液体として得た(収率:84%)。MS:m/e=250.1[M+H]+。
実施例112aに記載のように、エタノール中の(2−オキソ−3−トリフルオロメチル−2H−ピリジン−1−イル)−酢酸エチルエステルを、ヒドラジン水和物(1.2当量)と室温で72時間反応させた。混合物を濃縮し、エタノール/ジイソプロピルエーテルから結晶化して、化合物を白色の固体として得た(収率:95%)。MS:m/e=236.3[M+H]+。
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、(2−オキソ−3−トリフルオロメチル−2H−ピリジン−1−イル)−酢酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をメタノールで粉砕して、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:53%)。MS:m/e=491.2/493.2[M+H]+。
3−ブロモ−10−メチル−6−(3−メトキシ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
a) (3−メトキシ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−酢酸エチルエステル
実施例320aに記載のように、2−ヒドロキシ−3−メトキシ−ピリジンをブロモ酢酸エチル及び炭酸カリウムと反応させた。抽出物を処理し、続いてクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜0:100)に付して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:92%)。MS:m/e=212.3[M+H]+。
実施例112aに記載のように、エタノール中の(3−メトキシ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−酢酸エチルエステルを、ヒドラジン水和物(1.2当量)と室温で16時間反応させた。混合物を濃縮し、エタノール/ジイソプロピルエーテルから結晶化して、化合物を白色の固体として得た(収率:83%)。MS:m/e=220.1[M+Na]+。
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、(3−メトキシ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−酢酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をメタノールで粉砕して、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を明黄色の固体として得た(収率:53%)。MS:m/e=453.2/455.2[M+H]+。
3−ブロモ−10−メチル−6−(5−メチル−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
a) (5−メチル−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−酢酸エチルエステル
実施例320aに記載のように、2−ヒドロキシ−4−メチル−ピリジンを、ブロモ酢酸エチル及び炭酸カリウムと反応させた。抽出物を処理し、続いてクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜0:100)に付し、標記化合物を無色の液体として得た(収率:76%)。MS:m/e=196.1[M+H]+。
実施例112aに記載のように、エタノール中の(5−メチル−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−酢酸エチルエステルを、ヒドラジン水和物(1.2当量)と室温で16時間反応させた。混合物を濃縮し、エタノール/ジイソプロピルエーテルから結晶化して、化合物を白色の固体として得た(収率:92%)。MS:m/e=204.1[M+Na]+。
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、(5−メチル−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−酢酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をメタノールで粉砕して、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(収率:55%)。MS:m/e=437.1/439.2[M+H]+。
(R)−3−ブロモ−10−メチル−6−(5−オキソ−ピロリジン−2−イル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
a) (R)−5−オキソ−ピロリジン−2−カルボン酸ヒドラジド
本化合物を、Angier, R. B.ら(Journal of the American Chemical Society (1950), 72, 74-7)からの手順に従って、D−ピログルタミン酸エチルエステルから出発して得た。化合物を白色の固体として得た(収率:82%)。[α]20 D+11.8(c=2、水)。
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、(R)−5−オキソ−ピロリジン−2−カルボン酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をメタノールで粉砕して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:27%)。MS:m/e=401.2/399.1[M+H]+。
3−ブロモ−10−メチル−6−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
a) 3−ブロモ−6−(N−ヒドロキシカルバムイミドイルメチル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
エタノール(4mL)及び水(2mL)中の3−ブロモ−6−シアノメチル−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(実施例136)(0.36g、1.0mmol)、ヒドロキシルアミンHCl塩(0.14g、2.0mmol)及び炭酸ナトリウム(0.11g、1.0mmol)の混合物を、マイクロ波条件下で反応させた(110℃で10分間、120℃で15分間、次に130℃で30分間)。すべての揮発物を蒸発した後、残留物を酢酸エチル及び水で撹拌した。沈殿物を濾過し、乾燥して、標記化合物を白色の固体として得た(0.26g、66%)。MS:m/e=390.2/388.2[M+H]+。
THF(5mL)中の3−ブロモ−6−(N−ヒドロキシカルバムイミドイルメチル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(0.10g、0.26mmol)とトリエチルアミン(0.050mL、0.31mmol)の撹拌した混合物を、氷浴中で冷却した。THF(1mL)中のアセチルクロリド(0.020mL、0.31mmol)の溶液を滴下した。次に混合物を70℃で2時間撹拌し、続いてマイクロ波条件下で反応させた(100℃で10分間、120℃で15分間、次に155℃で30分間)。抽出処理の後(酢酸エチル/水)、有機相を濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜95:5)に付し、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:16%)。MS:m/e=414.2/412.1[M+H]+。
3−ブロモ−6−(2,5−ジメトキシ−ベンジル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、(2,5−ジメトキシ−フェニル)−酢酸ヒドラジド(Prata, Jose V.; Clemente, Dina-Telma S.; Prabhakar, Sundaresan; Lobo, Ana M.; Mourato, Isabel; Branco, Paula S. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1 (2002), (4), 513-528)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をメタノールで粉砕して、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:40%)。MS:m/e=466.1/468.0[M+H]+。
3−ブロモ−6−(2−クロロ−ベンジル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、(2−クロロ−フェニル)−酢酸ヒドラジド(Rosen, Gerald M.; Popp, Frank D.; Gemmill, Frederick Q., Journal of Heterocyclic Chemistry (1971), 8(4), 659-62)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をメタノールで粉砕して、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:57%)。MS:m/e=442.2/440.1[M+H]+。
3−ブロモ−10−メチル−6−(6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、(6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イル)−酢酸ヒドラジド(McMillan, Freeman H.; Run, Kenneth A.; McMillan, Carol B.; Schwartz, Benjamin S.; King, John A. Journal of the American Chemical Society(1956), 78, 407-10)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をメタノールで粉砕して、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(収率:59%)。MS:m/e=425.9/424.0[M+H]+。
3−ブロモ−10−メチル−6−(4−オキソ−4H−ピリジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
a) (4−オキソ−4H−ピリジン−1−イル)−酢酸ヒドラジド
実施例112aに記載のように、エタノール中の(4−オキソ−4H−ピリジン−1−イル)−酢酸エチルエステル(Bambury, Ronald E.; Edwards, Michael Louis; Miller, Laird Foulis. 4−オキソ−ピリジニルペニシリン及び−セファロスポリン誘導体。Ger. Offen. (1975))を、ヒドラジン水和物(1.2当量)と室温で72時間反応させた。混合物を濃縮し、エタノール/ジイソプロピルエーテルから結晶化して、標記化合を物黄色の固体として得た(収率:98%)。MS:m/e=168.3[M+H]+。
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、(4−オキソ−4H−ピリジン−1−イル)−酢酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物を濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜92:8)に付した。メタノール/ジイソプロピルエーテルで粉砕して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(収率:33%)。MS:m/e=425.0/423.0[M+H]+。
3−ブロモ−6−(ホルミル−メチル−アミノメチル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
a) N−ヒドラジノカルボニルメチル−N−メチル−ホルムアミド
実施例112aに記載のように、エタノール中の(ホルミル−メチル−アミノ)−酢酸エチルエステル(Hay, Michael P.; Wilson, William R.; Denny, William A. Tetrahedron (2000), 56(4), 645-657)を、ヒドラジン水和物(1.2当量)と室温で96時間反応させた。混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水溶液(25%)=100:0:0〜50:10:1)に付し、標記化合物を無色の油状物として得た(収率:84%)。MS:m/e=100.1[M+H−N2H4]+。
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、N−ヒドラジノカルボニルメチル−N−メチル−ホルムアミドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物を濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜96:4)に付した。メタノール/ジイソプロピルエーテルで粉砕して、標記化合物を明褐色の固体として得た(収率:52%)。MS:m/e=389.1/387.1[M+H]+。
3−ブロモ−10−メチル−6−(5−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例327bに記載のように、3−ブロモ−6−(N−ヒドロキシカルバムイミドイルメチル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(実施例327a)を、トリエチルアミンで処理し、続いてトリフルオロ無水酢酸と反応させた。次に混合物をマイクロ波条件下で加熱した(150℃で15分間、次に155℃で15分間)。抽出処理(酢酸エチル/水)の後、有機相を濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=1000:0〜975:25)に付し、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:39%)。MS:m/e=466.1/468.2[M+H]+。
3−ブロモ−6−(5−メトキシ−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例327bに記載のように、3−ブロモ−6−(N−ヒドロキシカルバムイミドイルメチル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(実施例327a)を、トリエチルアミンで処理し、続いてメトキシアセチルクロリドと反応させた。次に混合物をマイクロ波条件下で加熱した(150℃で15分間、次に155℃で15分間)。抽出処理(酢酸エチル/水)の後、有機相を濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=1000:0〜975:25)に付し、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を明黄色の固体として得た(収率:15%)。MS:m/e=442.2/444.2[M+H]+。
3−ブロモ−6−(5−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例327bに記載のように、3−ブロモ−6−(N−ヒドロキシカルバムイミドイルメチル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(実施例327a)を、トリエチルアミンで処理し、続いてシクロプロパンカルボニルクロリドと反応させた。次に混合物をマイクロ波条件下で加熱した(150℃で15分間)。抽出処理(酢酸エチル/水)の後、有機相を濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=1000:0〜975:25)に付し、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を黄色の固体として得た(収率:8%)。MS:m/e=440.2/438.3[M+H]+。
3−ブロモ−6−(4,6−ジメチル−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
a) (4,6−ジメチル−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−酢酸ヒドラジド
実施例112aに記載のように、エタノール中の(4,6−ジメチル−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−酢酸エチルエステル(Shusherina, N. P.; Slavyanova, O. V.; Petrova, L. K.; Levina, R. Ya. Zhurnal Organicheskoi Khimii (1972), 8(2), 387-9)を、ヒドラジン水和物(1.2当量)と室温で120時間反応させた。混合物を濃縮し、エタノール/ジイソプロピルエーテルから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:90%)。MS:m/e=218.2[M+Na]+。
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、(4,6−ジメチル−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−酢酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をメタノールで粉砕して、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(収率:33%)。MS:m/e=453.2/451.1[M+H]+。
3−ブロモ−6−(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、(2−クロロ−6−フルオロ−フェニル)−酢酸ヒドラジド(Coppo, Frank T.; Evans, Karen A.; Graybill, Todd L; Burton, George. Tetrahedron Letters (2004), 45(16), 3257-3260)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をメタノールで粉砕して、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(収率:38%)。MS:m/e=460.2/458.2[M+H]+。
3−ブロモ−6−(1−ヒドロキシ−シクロプロピル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
a) 1−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸ヒドラジド
実施例112aに記載のように、ブタノール中の1−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを、ヒドラジン水和物(1.2当量)と80℃で16時間反応させた。混合物を濃縮し、エタノール/ジイソプロピルエーテルから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:81%)。MS:m/e=117.2[M+Na]+。
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、1−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=1000:0〜955:45)に付し、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(収率:20%)。MS:m/e=374.1/372.1[M+H]+。
3−ブロモ−10−メチル−6−([1,2,4]トリアゾール−4−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
a) [1,2,4]トリアゾール−4−イル−酢酸ヒドラジド
DMF(10mL)中の[1,2,4]トリアゾール−4−イル−酢酸(1.0g、7.9mmol)の溶液を、1,1′−カルボニルジイミダゾール(1.66g、10.2mmol)で処理し、室温で4時間撹拌した。ブタノール(3.6mL、39.3mmol)を加え、撹拌を4時間続けた。水(30mL)を加えた後、水相を最初にエーテルで、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥し(Na2SO4)、濃縮して、ブチルエステルを無色の油状物(2.30g、>100%)として得た。更に精製しないでブチルエステルをブタノール(10mL)に溶解し、ヒドラジン水和物(0.45mL、9.3mmol)を加え、得られた混合物を、室温で16時間撹拌した。次に混合物を濃縮し、エタノール/ジイソプロピルエーテルから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(0.73g、66%)。MS:m/e=141.1[M]+。
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、[1,2,4]トリアゾール−4−イル−酢酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をメタノールで粉砕して、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(収率:46%)。MS:m/e=399.1/397.1[M+H]+。
(rac.)−3−ブロモ−10−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
a) (rac.)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピオン酸ヒドラジド
実施例112aに記載のように、ブタノール中のメチル−3,3,3−トリフルオロ−DL−ラクタートを、ヒドラジン水和物(1.2当量)と室温で16時間反応させた。混合物を濃縮し、標記化合物を明黄色の油状物として得た(収率:81%)。MS:m/e=158.0[M]+。
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、(rac.)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピオン酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をメタノールで粉砕して、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(収率:44%)。MS:m/e=416.2/414.2[M+H]+。
3−ブロモ−10−メチル−6−(メチル−アミノメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
3M HCl中の3−ブロモ−6−(ホルミル−メチル−アミノメチル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(実施例332a)(0.39g、1mmol)のメタノール(5mL)溶液を、50℃で2時間撹拌した。冷却するとすぐに、標記化合物がオフホワイトの固体(0.36g、91%)として結晶化した。MS:m/e=361.1/359.1[M+H]+。
3−ブロモ−6−[(シクロプロパンカルボニル−メチル−アミノ)−メチル]−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
THF(5mL)中の3−ブロモ−10−メチル−6−(メチル−アミノメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)(実施例341)(0.37g、0.94mmol)及びトリエチルアミン(0.29ml、2.1mmol)のスラリーを、0℃に冷却し、THF(1mL)中のシクロプロパンカルボニルクロリド(0.10ml、1.1mmol)の溶液を滴下した。室温で90分間撹拌した後、混合物を濾過し、シリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水溶液(25%)=100:0:0〜180:10:1)に付し、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:44%)。MS:m/e=429.3/427.2[M+H]+。
3−ブロモ−6−[(イソブチリル−メチル−アミノ)−メチル]−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例342に記載のように、3−ブロモ−10−メチル−6−(メチル−アミノメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)(実施例341)をイソブチリルクロリド及びトリエチルアミンと反応させた。濾過し、クロマトグラフィーに付した後、遊離塩基をメタノール中のHClで処理した。メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:19%)。MS:m/e=429.3/431.3[M+H]+。
3−ブロモ−6−{[(2,2−ジメチル−プロピオニル)−メチル−アミノ]−メチル}−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例342に記載のように、3−ブロモ−10−メチル−6−(メチル−アミノメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)(実施例341)を、2,2−ジメチル−塩化プロピオニル及びトリエチルアミンと反応させた。濾過し、クロマトグラフィーに付した後、遊離塩基をメタノール中のHClで処理した。メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:29%)。MS:m/e=445.2/443.3[M+H]+。
3−ブロモ−6−[(シクロブタンカルボニル−メチル−アミノ)−メチル]−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例342に記載のように、3−ブロモ−10−メチル−6−(メチル−アミノメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)(実施例341)を、シクロブタンカルボニルクロリド及びトリエチルアミンと反応させた。濾過し、クロマトグラフィーに付した後、遊離塩基をメタノール中のHClで処理した。メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:20%)。MS:m/e=441.3/443.3[M+H]+。
3−ブロモ−6−[(メタンスルホニル−メチル−アミノ)−メチル]−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
ピリジン(5mL)中の3−ブロモ−10−メチル−6−(メチル−アミノメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)(実施例341)(0.37g、0.94mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(0.018g、0.15mmol)のスラリーを、メタンスルホニルクロリド(0.18mL、2.3mmol)で処理した。室温で3時間撹拌した後、混合物を蒸発し、シリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水溶液(25%)=100:0:0〜180:10:1)に付した。メタノールで粉砕して、標記化合物を白色の固体として得た(0.28g、51%)。MS:m/e=439.2/437.1[M+H]+。
3−ブロモ−6−[(2−アセトキシ−アセチルアミノ)−メチル]−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例142bに記載のように、6−アミノメチル−3−ブロモ−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(実施例142a)を、アセトキシアセチルクロリド及びトリエチルアミンと反応させた。濾過し、蒸発した後、残留物をジクロロメタンで粉砕して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(収率:95%)。MS:m/e=445.2/447.1[M+H]+。
(rac.)−3−ブロモ−10−メチル−6−(1−[1,2,4]トリアゾール−1−イルエチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
a) (rac.)−2−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−プロピオン酸ヒドラジド
実施例112aに記載のように、ブタノール中の(rac.)−2−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−プロピオン酸メチルエステルを、ヒドラジン水和物(1.2当量)と室温で16時間反応させた。混合物を濃縮し、トルエンで粉砕して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:91%)。MS:m/e=155.0[M]+。
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、(rac.)−2−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−プロピオン酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をメタノール/ジイソプロピルエーテルで粉砕して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(収率:45%)。MS:m/e=411.0/413.1[M+H]+。
3−ブロモ−10−メチル−6−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
a) 3−ブロモ−6−(カルボキシメチル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
3−ブロモ−6−シアノメチル−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(実施例136)(0.53g、1.5mmol)、水酸化ナトリウム水溶液(2M、10mLi)及びジオキサン(10mL)の混合物を、還流下で2時間撹拌した。HCl水溶液(28%)で中和した後、すべての揮発物を蒸発し、残留物を高温メタノールで抽出した。濾過し、蒸発して、標記化合物を白色で無定形の固体として得た(0.56g、100%)。MS:m/e=374.1/376.2[M+H]+。
DMF(15ml)中の3−ブロモ−6−(カルボキシメチル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(0.52g、1.4mmol)とカルボニルジイミダゾール(0.27g、1.7mmol)の撹拌した混合物を、50℃に1時間加熱した。室温に冷却した後、アセトアミドオキシム(0.11g、1.5mmol)を加え、得られた混合物を110℃で2時間撹拌した。次に溶媒を蒸発し、分配した(酢酸エチル/水)。有機相を濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=1000:0〜975:25)に付し、ジイソプロピルエーテルで粉砕して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:0.04g、7%)。MS:m/e=412.0/414.1[M+H]+。
3−ブロモ−6−(3−ブロモ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
a) (3−ブロモ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−酢酸エチルエステル
実施例320aに記載のように、3−ブロモ−2−ヒドロキシ−ピリジンを、ブロモ酢酸エチル及び炭酸カリウムと反応させた。抽出処理し、続いてクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜50:50)に付し、標記化合物を明黄色の油状物(収率:55%)として得て、それを次の工程に直接使用した。
実施例112aに記載のように、ブタノール中の(3−ブロモ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−酢酸エチルエステルを、還流下で16時間ヒドラジン水和物(1.2当量)反応させた。沈殿物を濾過し、高温メタノールで粉砕して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(収率:62%)。MS:m/e=244.2/246.2[M−H]−。
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、(3−ブロモ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−酢酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をメタノールで粉砕して、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:50%)。MS:m/e=502.9/504.9[M+H]+。
3−ブロモ−10−メチル−6−(4−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピラゾール−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
a) (4−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル)−酢酸エチルエステル
実施例320aに記載のように、4−メチル−2−ピラゾリン−5−オンを、ブロモ酢酸エチル及び炭酸カリウムと反応させた。抽出処理の後、続いてクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜50:50)に付し、標記化合物を白色の固体として得た(収率:16%)。MS:m/e=185.0[M+H]+。
実施例112aに記載のように、ブタノール中の(3−ブロモ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−酢酸エチルエステルを、ヒドラジン水和物(1.2当量)と還流下で5時間反応させた。すべての揮発物を蒸発し、残留物をトルエンで粉砕して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:88%)。MS:m/e=170.1[M]+。
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、(4−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル)−酢酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜95:5)に付し、酢酸エチルで粉砕して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:18%)。MS:m/e=428.0/425.9[M+H]+。
3−ブロモ−6−(4−クロロ−ピラゾール−1−イルメチル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、(4−クロロ−ピラゾール−1−イル)−酢酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をメタノールで粉砕して、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:51%)。MS:m/e=432.0/430.0[M+H]+。
3−ブロモ−6−[(2−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−メチル]−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
ジオキサン(2mL)中の3−ブロモ−6−[(2−アセトキシ−アセチルアミノ)−メチル]−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(実施例347)(0.10g、0.22mmol)と水酸化ナトリウム水溶液(1N、0.5mL)の混合物を、室温で2時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、HCl水溶液(1N、0.5mL)を加え、撹拌を2時間続けた。沈殿物を濾過し、乾燥して、標記化合物を白色の固体として得た(0.050g、55%)。MS:m/e=403.3/405.2[M+H]+。
(S)−3−ブロモ−6−(1−ヒドロキシ−エチル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
a) (S)−2−ヒドロキシ−プロピオン酸ヒドラジド
実施例112aに記載のように、エタノール中のエチル−L−ラクタートを、ヒドラジン水和物(1.0当量)と室温で72時間反応させた。すべての揮発物を蒸発し、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜92:8)に付し、標記化合物を無色の油状物として得た(収率:72%)。[α]20 D〜23.1(c=1、メタノール)。
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、(S)−2−ヒドロキシ−プロピオン酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜92:8)に付し、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を明黄色の固体として得た(収率:13%)。MS:m/e=360.0/362.1[M+H]+。
(R)−3−ブロモ−6−(1−ヒドロキシ−エチル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
a) (R)−2−ヒドロキシ−プロピオン酸ヒドラジド
実施例112aに記載のように、エタノール中のエチル−D−ラクタートを、ヒドラジン水和物(1.0当量)と室温で72時間反応させた。すべての揮発物を蒸発し、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜92:8)に付し、標記化合物を無色の油状物として得た(収率:79%)。[α]20 D+24.9(c=1、メタノール).
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、(R)−2−ヒドロキシ−プロピオン酸ヒドラジドと反応させた。冷却するとすぐに、標記化合物が反応混合物から明黄色の固体として沈殿した(収率:23%)。MS:m/e=362.1/360.0[M+H]+。
(S)−3−ブロモ−6−(2−ヒドロキシ−プロピル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
a) (S)−3−ヒドロキシ−酪酸ヒドラジド
メタノール/水=10:1(25mL)中の(S)−3−ヒドロキシ−酪酸(1.0g、9.6mmol)の溶液を、エーテル性ジアゾメタン溶液(約0.5M)で、黄色が残存するまで1分間処理した。すべての揮発物を減圧下で除去し、残留物をトルエンと共蒸発した。実施例112aに記載のように、得られたメチルエステルをエタノールに溶解し、ヒドラジン水和物(2.1当量)と60℃で6時間反応させた。すべての揮発物を蒸発し、標記化合物を白色の固体として得た(収率:45%)。
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、(S)−3−ヒドロキシ−酪酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜95:5)に付し、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:24%)。MS:m/e=374.1/376.2[M+H]+。
(R)−3−ブロモ−6−(2−ヒドロキシ−プロピル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−a][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
a) (R)−3−ヒドロキシ−酪酸ヒドラジド
本化合物を、実施例356aに記載の鏡像異性体と同様に(R)−3−ヒドロキシ−酪酸から出発して合成した。
本化合物を、実施例356bに記載の鏡像異性体と同様に(R)−3−ヒドロキシ−酪酸ヒドラジドから出発して合成した(収率:26%)。MS:m/e=376.2/374.1[M+H]+。
(rac.)−3−ブロモ−6−(シクロプロピル−ヒドロキシ−メチル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
a) (rac.)−2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−酢酸ヒドラジド
実施例112aに記載のように、メタノール中の(rac.)−2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−酢酸メチルエステル(Newall, Christopher Earle; Foxton, Michael Walter; Hartley, Charles David; Looker, Brian Edgar. セファロスポリン抗生物質。Eur. Pat. Appl. (1985), 57 pp)を、ヒドラジン水和物(1.0当量)と室温で76時間反応させた。すべての揮発物を蒸発し、残留物をヘキサンで粉砕して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:69%)。MS:m/e=112.2[M−H2O]+。
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、(rac.)−2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−酢酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜95:5)に付し、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:28%)。MS:m/e=386.1/388.2[M+H]+。
3−ブロモ−6−(2−ヒドロキシ−エチル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例84c)を、3−ヒドロキシ−プロピオン酸ヒドラジド(Allen, Charles F. H.; Magder, Edna W. Journal of Heterocyclic Chemistry (1969), 6(3), 349-60)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をメタノールで粉砕して、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(収率:16%)。MS:m/e=362.2/360.1[M+H]+。
3−クロロ−10−メチル−6−[1,2,3]トリアゾール−2−イルメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(4−クロロ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例170c)を、[1,2,3]トリアゾール−2−イル−酢酸ヒドラジド(実施例166a)と反応させた。室温に冷却するとすぐに、標記化合物が反応混合物から遊離塩基として結晶化した。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:50%)。MS:m/e=353.2[M+H]+。
3−クロロ−10−メチル−6−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(4−クロロ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例170c)を、(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−酢酸ヒドラジド(実施例151a)と反応させた。室温に冷却するとすぐに、標記化合物が反応混合物から遊離塩基として結晶化した。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:41%)。MS:m/e=379.2[M+H]+。
3−クロロ−10−メチル−6−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
a) (2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−酢酸ヒドラジド
実施例112aに記載のように、エタノール中の(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−酢酸エチルエステル(Potts, Kevin T.; Bhattacharjee, Debkumar; Kanemasa, Shuji. Journal of Organic Chemistry (1980), 45(24), 4985-8)を、ヒドラジン水和物(1.0当量)と室温で72時間反応させた。すべての揮発物を蒸発し、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水溶液(25%)=90:10:1)に付し、標記化合物を白色の固体として得た(収率:77%)。MS:m/e=160.4[M+H]+。
実施例84dに記載のように、[3−(4−クロロ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例170c)を、(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−酢酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜96:4)に付し、ジイソプロピルエーテルで粉砕して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:27%)。MS:m/e=371.0[M+H]+。
3−クロロ−10−メチル−6−(3−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(4−クロロ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例170c)を、(3−メチル−ピラゾール−1−イル)−酢酸ヒドラジド(実施例152b)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜96:4)に付し、ジイソプロピルエーテルで粉砕して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:19%)。MS:m/e=366.0[M+H]+。
3−クロロ−10−メチル−6−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(4−クロロ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例170c)を、[1,2,3]トリアゾール−1−イル−酢酸ヒドラジド(実施例162a)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をメタノールで粉砕して、標記化合物の遊離塩基を得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(収率:23%)。MS:m/e=353.2[M+H]+。
3−クロロ−10−メチル−6−(5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(4−クロロ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例170c)を、(5−メチル−ピラゾール−1−イル)−酢酸ヒドラジド(実施例155b)と反応させた。室温に冷却するとすぐに、標記化合物が反応混合物から遊離塩基として結晶化した。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を明黄色の固体として得た(収率:19%)。MS:m/e=366.1[M+H]+。
(R)−3−クロロ−10−メチル−6−(5−オキソ−ピロリジン−2−イル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(4−クロロ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例170c)を、(R)−5−オキソ−ピロリジン−2−カルボン酸ヒドラジド(実施例326a)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜96:4)に付し、酢酸エチルで粉砕して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:23%)。MS:m/e=355.1[M+H]+。
(S)−3−クロロ−10−メチル−6−(5−オキソ−ピロリジン−2−イル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(4−クロロ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例170c)を、(S)−5−オキソ−ピロリジン−2−カルボン酸ヒドラジド(Angier, R. B. et al. Journal of the American Chemical Society (1950), 72, 74-7)と反応させた。室温に冷却するとすぐに、標記化合物が反応混合物から遊離塩基として結晶化した。それをクロマトグラフィーに付し(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜96:4)、ジイソプロピルエーテルで粉砕して、標記化合物を明黄色の固体として得た(収率:11%)。MS:m/e=355.1[M+H]+。
3−クロロ−10−メチル−6−(2H−ピラゾール−3−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(4−クロロ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例170c)を、(2H−ピラゾール−3−イル)−酢酸ヒドラジド(Barker, John M.; Huddleston, Patrick R.; Wood, Michael L. Journal of Chemical Research, Synopses (1992), (9), 291)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜96:4)に付し、酢酸エチルで粉砕して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:12%)。MS:m/e=352.2[M+H]+。
(rac.)−3−クロロ−10−メチル−6−[l−(4−メチル−ピラゾール−1−イル)−エチル]−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(4−クロロ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例170c)を、(rac.)−2−(4−メチル−ピラゾール−1−イル)−プロピオン酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜96:4)に付し、酢酸エチルで粉砕して、標記化合物を明黄色の固体として得た(収率:32%)。MS:m/e=380.2[M+H]+。
3−クロロ−10−メチル−6−[1,2,4]トリアゾール−1−イルメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(4−クロロ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例170c)を、[1,2,4]トリアゾール−1−イル−酢酸ヒドラジド(Leonardi, A.; Nardi, D.; Veronese, M. Bollettino Chimico Farmaceutico(1975), 114(2), 70-2)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=1000:0〜955:45)に付し、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を黄色の固体として得た(収率:28%)。MS:m/e=353.0[M+H]+。
3−クロロ−6−(3−ヒドロキシ−イソオキサゾール−5−イルメチル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(4−クロロ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例170c)を、(3−ヒドロキシ−イソオキサゾール−5−イル)−酢酸ヒドラジド(Nakamura, Norio. Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1971), 19(1), 46-51)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜96:4)に付して、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を明黄色の固体として得た(収率:8%)。MS:m/e=369.0[M+H]+。
3−クロロ−10−メチル−6−(3−メトキシ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(4−クロロ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例170c)を、(3−メトキシ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−酢酸ヒドラジド(実施例324b)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をメタノールで粉砕して、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(収率:34%)。MS:m/e=409.2[M+H]+。
3−クロロ−10−メチル−6−(ピラゾール−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(4−クロロ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例170c)を、ピラゾール−1−イル−酢酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をメタノールで粉砕して、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を明黄色の固体として得た(収率:48%)。MS:m/e=352.2[M+H]+。
(rac.)−3−クロロ−6−(シクロプロピル−ヒドロキシ−メチル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(4−クロロ−2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例170c)を、(rac.)−2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−酢酸ヒドラジド(実施例358a)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜95:5)に付して、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を明橙色の固体として得た(収率:40%)。MS:m/e=342.1[M+H]+。
6−ヒドロキシメチル−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例254c)を、ヒドロキシ−酢酸ヒドラジド(Crast, Leonard Bruce, Jr. 殺菌性7−(D−α−アミノ−α−フェニルアセトアミド)−3−[S−[5−(ヒドロキシメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]チオメチル]−3−セフェム−4−カルボン酸。 Ger. Offen. (1972), 28 pp.)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜95:5)に付して、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を明黄色の固体として得た(収率:24%)。MS:m/e=268.1[M+H]+。
(R)−10−メチル−6−(5−オキソ−ピロリジン−1−イル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例254c)を、(R)−5−オキソ−ピロリジン−2−カルボン酸ヒドラジド(実施例326a)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜95:5)に付して、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を明黄色の固体として得た(収率:19%)。MS:m/e=321.1[M+H]+。
(R)−6−(1−ヒドロキシ−エチル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例254c)を、(R)−2−ヒドロキシ−プロピオン酸ヒドラジド(実施例355a)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜95:5)に付して、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を明黄色の固体として得た(収率:22%)。MS:m/e=282.3[M+H]+。
10−メチル−6−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例254c)を、(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−酢酸ヒドラジド(実施例151a)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜95:5)に付して、標記化合物を白色の泡状物として得た(収率:26%)。MS:m/e=345.2[M+H]+。
10−メチル−6−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例254c)を、(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−酢酸ヒドラジド(実施例362a)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜95:5)に付して、標記化合物を白色の泡状物として得た(収率:7%)。MS:m/e=337.4[M+H]+。
10−メチル−6−(2H−ピラゾール−3−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例254c)を、(2H−ピラゾール−3−イル)−酢酸ヒドラジド(Barker, John M.; Huddleston, Patrick R.; Wood, Michael L. Journal of Chemical Research, Synopses (1992), (9), 291)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィーに2回(1回目:SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜96:4、2回目:SiO2、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水溶液(25%)=100:0:0〜180:10:1)付して、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:5%)。MS:m/e=318.1[M+H]+。
3−ジフルオロメチル−10−メチル−6−(2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
a) 5−ジフルオロメチル−2−フルオロ−ベンゾニトリル
ジクロロメタン(300mL)中の2−フルオロ−5−ホルミル−ベンゾニトリル(10.6g、71.1mmol)の溶液を、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(12.0ml、91.6mmol)で処理し、室温で4日間撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(300mL)をゆっくり加えた。有機相を分離し、乾燥し(Na2SO4)、蒸発した。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜50:50)に付した後、標記化合物を明褐色の液体として得た(10.8g、89%)。MS:m/e=171.1[M]+。
実施例84aに記載のように、5−ジフルオロメチル−2−フルオロ−ベンゾニトリルを、4−メチルイミダゾール及び炭酸カリウムと90℃で16時間反応させた。水溶液処理の後、標記化合物を明褐色の固体として得た(収率:69%)。MS:m/e=234.3[M+H]+。
実施例84bに記載のように、5−ジフルオロメチル−2−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−ベンゾニトリルを、DMF中のエッシェンモーザーの塩と90℃で16時間反応させた。溶媒を蒸発し、水溶液処理をし、クロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水溶液(25%)=100:0:0〜300:10:1)に付し、標記化合物を明褐色の油状物として得た(収率:47%)。MS:m/e=291.1[M+H]+。
実施例84cに記載のように、5−ジフルオロメチル−2−(5−ジメチルアミノメチル−4−メチル−イミダゾール−1−イル)−ベンゾニトリルを4℃で3日間ヨウ化メチルと反応させた。標記化合物を白色の結晶性物質として得た(収率:77%)。MS:m/e=246.1[M−NMe3]+。
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−4−ジフルオロメチル−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物を、(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−酢酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をメタノールで粉砕して、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(収率:62%)。MS:m/e=385.1[M+H]+。
3−ジフルオロメチル−10−メチル−6−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−4−ジフルオロメチル−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例381d)を、(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−酢酸ヒドラジド(実施例151a)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をメタノールで粉砕して、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を明黄色の固体として得た(収率:20%)。MS:m/e=395.1[M+H]+。
3−ジフルオロメチル−10−メチル−6−(ピラゾール−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩(1:1)
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−4−ジフルオロメチル−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例381d)を、ピラゾール−1−イル−酢酸ヒドラジドと反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をメタノールで粉砕して、標記化合物を遊離塩基として得た。メタノール中のHClで処理し、メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を明黄色の固体として得た(収率:7%)。MS:m/e=368.1[M+H]+。
(R)−3−ジフルオロメチル−10−メチル−6−(5−オキソ−ピロリジン−2−イル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−4−ジフルオロメチル−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例381d)を、(R)−5−オキソ−ピロリジン−2−カルボン酸ヒドラジド(実施例326a)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜96:4)に付し、ジイソプロピルエーテルで粉砕して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:28%)。MS:m/e=371.1[M+H]+。
3−ジフルオロメチル−10−メチル−6−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例84dに記載のように、[3−(2−シアノ−4−ジフルオロメチル−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム;ヨウ化物(実施例381d)を、(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−酢酸ヒドラジド(実施例362a)と反応させた。溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜96:4)に付し、ジイソプロピルエーテルで粉砕して、標記化合物を明黄色の固体として得た(収率:35%)。MS:m/e=387.1[M+H]+。
3−エチニル−10−メチル−6−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
a) 10−メチル−6−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−3−トリメチルシラニルエチニル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例252に記載のように、3−ヨード−10−メチル−6−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(実施例213)を、トリメチルシリルアセチレン、ビス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)−クロリド、トリフェニルホスフィン、トリエチルアミン及び臭化銅(II)と反応させた。抽出処理をし、溶媒を蒸発した後、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜95:5)に付し、メタノールで粉砕して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:19%)。MS:m/e=441.3[M+H]+。
10−メチル−6−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−3−トリメチルシラニルエチニル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピンとクエン酸水溶液(10%、10mL)の混合物を、マイクロ波条件下で加熱した(120℃で30分間、次に140℃で1時間)。抽出処理(酢酸エチル)をし、溶媒を蒸発した後、残留物をジクロロメタン/ジイソプロピルエーテルから結晶化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(収率:30%)。MS:m/e=369.1[M+H]+。
3−シクロプロピル−10−メチル−6−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例248に記載のように、3−ヨード−10−メチル−6−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(実施例213)を、シクロプロピル塩化亜鉛溶液及びビス−(トリ−tert.−ブチルホスフィン)パラジウム(0)と反応させた。反応後、クロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水溶液(25%)=100:0:0:0〜180:10:1)により精製し、メタノールで粉砕して、標記化合物を白色の固体として得た(収率:70%)。MS:m/e=385.1[M+H]+。
3−ヒドロキシ−10−メチル−6−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
臭化水素酸水溶液(48%、2.7mL)中の3−メトキシ−10−メチル−6−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(実施例241)の溶液を、130℃で6時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水酸化ナトリウム水溶液(2N、6.5mL)を加えた。次に、溶液が僅かに塩基性(pH8)になるまで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。沈殿物を濾過し、乾燥し、ジクロロメタンで粉砕して、標記化合物を明灰色の固体として得た(収率:80%)。MS:m/e=349.4[M+H]+。
Claims (23)
- 式I:
[式中、
R1/R1'は、互いに独立に、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルキニル、ハロゲン、低級アルコキシ、シクロアルキルであるか、又はハロゲンで置換されている低級アルキルもしくはアルコキシであり;
Xは、−CH2−、−CH(CH3)−、−CH2O−、−CRR′−、又は−C(O)−であり;
R2は、−(CH2)n−O−低級アルキル、ハロゲン、−NHCH3、−N(CH3)C(O)−シクロアルキル、−N(CH3)C(O)−低級アルキル、−N(CH3)S(O2)CH3、−NHC(O)CH2OC(O)CH3、−CF3、シクロアルキル、ヒドロキシ、−CH2OH、シアノ、S(O)2CH3、−CH(OH)−低級アルキル、非置換もしくは低級アルコキシで置換されているアリールであるか、又はN、OもしくはSよりなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む芳香族もしくは非芳香族ヘテロ環であって、その環が非置換もしくは低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、=O、CF3、CN、C(O)O−低級アルキル、ベンジル、フェニル、−CH2O−低級アルキル、CHOもしくは3−ブロモ−10−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン−6−イルメチルよりなる群から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい環であるか、又は
−C(O)−O−低級アルキル、
−C(O)NH−(CH2)n−シクロアルキル、
−C(O)NH−(CH2)n−芳香族もしくは非芳香族ヘテロ環であって、N、OもしくはSよりなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む環、
−C(O)NH−(CH2)nOH、
−C(O)−芳香族もしくは非芳香族ヘテロ環であって、N、OもしくはSよりなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、非置換もしくは低級アルキルで置換されている環であるか、又は
−NH−C(O)Hもしくは−N(CH3)−C(O)H、
−NH−C(O)−低級アルキル、
−NH−C(O)−シクロアルキル、
−NH−C(O)−O−低級アルキル、
−NH−C(O)−N−ジ低級アルキル、
−NH−C(O)−CH2−O−低級アルキルもしくは−NH−C(O)−CH2−OH、
−NH−(CH2)n−シクロアルキル、
−NH−(CH2)nS(O)2CH3、
−NH−(CH2)n−芳香族もしくは非芳香族ヘテロ環であって、N、OもしくはSよりなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む環、
−NH−(CH2)nOHであるか;あるいは
X−R2は、メチルを除く低級アルキルであるか、あるいは
非置換又は低級アルキルもしくはヒドロキシで置換されているシクロアルキルであるか、又は芳香族もしくは非芳香族ヘテロ環であって、N、OもしくはSよりなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む環であるか、又は
−CHRR′であり;
Rは、ヒドロキシであり;
R′は、シクロアルキル;低級アルキル;ハロゲンで置換されている低級アルキル;フェニル;又はピリジニルであり;
R3は、水素、ハロゲン、C(O)O−低級アルキル、CH2OH、CHO、低級アルキルであるか、又はハロゲンで置換されている低級アルキルであり;
nは、0、1、又は2である]
の置換イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン誘導体およびその薬学的に許容しうる酸付加塩。 - Xが−CH2−であり、R2が−(CH2)n−O−低級アルキルである、請求項1記載の式Iの化合物。
- 化合物が、
3−クロロ−6−メトキシメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン−10−カルボン酸エチル、又は
3−ブロモ−6−メトキシメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン−10−カルボン酸エチル
である、請求項2記載の式Iの化合物。 - Xが−CH2−であり、R2が、N、OもしくはSよりなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、芳香族ヘテロ環であって、その環が非置換又は低級アルキル、=O、CF3、C(O)O−低級アルキル、ベンジル、フェニル、CH2O−低級アルキル、もしくはCHOよりなる群から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい環である、請求項1記載の式Iの化合物。
- 化合物が
3,10−ジクロロ−6−[1,2,3]トリアゾール−2−イルメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3,10−ジクロロ−6−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3,10−ジクロロ−6−[1,2,4]トリアゾール−1−イルメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3,10−ジクロロ−6−ピラゾール−1−イルメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
6−ベンゾトリアゾール−2−イルメチル−3,10−ジクロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
6−ベンゾトリアゾール−1−イルメチル−3,10−ジクロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3,10−ジクロロ−6−インダゾール−2−イルメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−ブロモ−10−クロロ−6−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−ブロモ−10−メチル−6−(ピリジン−4−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−ブロモ−10−メチル−6−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−ブロモ−10−メチル−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−ブロモ−10−メチル−6−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−クロロ−10−メチル−6−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−クロロ−10−メチル−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−クロロ−10−メチル−6−(2−メチル−ピリジン−4−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3,10−ジメチル−6−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−メチル−6−(ピリジン−2−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−メチル−6−(ピリジン−3−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
6−(イミダゾール−1−イルメチル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−ブロモ−10−メチル−6−(6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−ブロモ−10−メチル−6−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−クロロ−10−メチル−6−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−メチル−6−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、又は
10−メチル−6−(2H−ピラゾール−3−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
である、請求項4記載の式Iの化合物。 - Xが−CH2−であり、R2が、N、OもしくはSよりなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む非芳香族ヘテロ環であって、その環が非置換又は低級アルキル、=O、CF3、C(O)O−低級アルキル、ベンジル、フェニル、CH2O−低級アルキル、もしくはCHOよりなる群から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい環である、請求項1記載の式Iの化合物。
- 化合物が、
3−ブロモ−10−クロロ−6−(2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−ブロモ−10−クロロ−6−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−ブロモ−10−クロロ−6−(5−メトキシメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−ブロモ−10−クロロ−6−(3−メチル−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−ブロモ−10−クロロ−6−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−ブロモ−10−クロロ−6−(2,4−ジオキソ−チアゾリジン−3−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−ブロモ−10−クロロ−6−(2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−ブロモ−10−クロロ−6−(2−オキソ−チアゾリジン−3−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−ブロモ−10−クロロ−6−((5S)−5−メチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、又は
3,10−ジクロロ−6−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イルメチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
である、請求項6記載の式Iの化合物。 - X−R2が−CHRR′(Rはヒドロキシであり、R′は、シクロアルキル、低級アルキル、フェニル、又はピリジニルである)である、請求項1記載の式Iの化合物。
- 化合物が、
3−ブロモ−10−クロロ−6−(ヒドロキシ−フェニル−エチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、又は
3−ブロモ−10−クロロ−6−(ヒドロキシ−ピリジン−3−イル−メチル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
である、請求項8記載の式Iの化合物。 - Xが−CH2−であり、R2が、−C(O)NH−(CH2)n−シクロアルキル、又は−C(O)NH−(CH2)n−芳香族もしくは非芳香族ヘテロ環であって、N、OもしくはSよりなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む環である、請求項1記載の式Iの化合物。
- 化合物が、
3−ブロモ−10−クロロ−6−シクロペンチルカルバモイルメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−ブロモ−10−クロロ−6−[(テトラヒドロ−ピラン−4−イルカルバモイル)−メチル]−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−ブロモ−10−クロロ−6−{[(ピリジン−3−イルメチル)−カルバモイル]−メチル}−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、又は
3−ブロモ−10−クロロ−6−[(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−メチル]−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
である、請求項10記載の式Iの化合物。 - Xが−CH2−であり、R2が−C(O)NH−(CH2)nOHである、請求項1記載の式Iの化合物。
- 化合物が、
3−ブロモ−10−クロロ−6−[(2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−メチル]−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
である、請求項12記載の式Iの化合物。 - Xが−CH2−であり、R2が、非置換又は低級アルコキシで置換されているアリールである、請求項1記載の式Iの化合物。
- 化合物が、
3−ブロモ−6−(2−メトキシ−ベンジル)−10−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
である、請求項14記載の式Iの化合物。 - 請求項1に定義されている式Iの化合物の製造方法であって、
a)式II:
の化合物を、三フッ化[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]硫黄と反応させて、式I−1:
(式中、R1、R1'、R2およびXは、上記のとおりであり、R3はC(O)O−低級アルキルである)
の化合物とすること、又は
b)式I−2:
の化合物を、Pd(0)の存在下に式III又はIIIA:
の化合物と反応させて、式I−3:
(式中、R2、R3およびXは、上記のとおりであり、R1は、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルキニル、ハロゲン、低級アルコキシ、シクロアルキルであるか、又はハロゲンで置換されている低級アルキルもしくはアルコキシである)
の化合物とすること、又は
c)式IV:
の化合物を、式V:
の化合物と反応させて、式I−4:
(式中、R1、R1'、R2およびR3は上記のとおりであり、Xは、−CH2−、−CH(CH3)−、−CH2O− −CRR′−である)
の化合物とすること、又は
d)式I−5:
の化合物を、NaCNの存在下に反応させて、式I−6:
(式中、R1、R1'およびR3は上記のとおりである)
の化合物とすること、又は
e)式VI:
の化合物を、式NaClO2の化合物と反応させて、式I−7:
(式中、R1、R1'およびR3は上記のとおりである)
の化合物とすること、又は
f)式VI:
の化合物を、対応するグリニャー試薬と反応させて、式I−8:
(式中、R1、R1'およびR3は上記のとおりであり、R′は、シクロアルキル;低級アルキル;ハロゲンで置換されている低級アルキル;フェニル;又はピリジニルである)
の化合物とすること、又は
g)式I−7:
の化合物を、対応するアミンと反応させて、式I−9:
(式中、R1、R1'およびR3は上記のとおりであり、R2は、−NH−C(O)H、−N(CH3)−C(O)H、−NH−C(O)−低級アルキル、−NH−C(O)−シクロアルキル、−NH−C(O)−O−低級アルキル、−NH−C(O)−N−ジ低級アルキル、−NH−C(O)−CH2−O−低級アルキル、−NH−C(O)−CH2−OH、−NH−(CH2)n−シクロアルキル、−NH−(CH2)nS(O)2CH3、−NH−(CH2)n−芳香族もしくは非芳香族ヘテロ環であって、N、OもしくはSよりなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む環であるか、又は−NH−(CH2)nOHである)
の化合物とすること、又は
h)式VII:
の化合物を、対応するアミンと反応させて、式I−10:
(式中、R1、R1'およびR3は上記のとおりであり、R2'は、−(CH2)n−シクロアルキル、−(CH2)n−芳香族もしくは非芳香族ヘテロ環であって、N、OもしくはSよりなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む環であるか、又は−(CH2)nOHである)
の化合物とすること、又は
i)式I−6もしくはVIIもしくはI−10:
の化合物を、ヒドロキシルアミンおよび無水酢酸と反応させて、式I−11もしくはI−12もしくはI−13:
(式中、R1、R1'およびR3は上記のとおりである)
の化合物とすること、又は
j)式I−5:
の化合物を、対応するアミンと反応させて、式I−14:
(式中、R1、R1'およびR3は上記のとおりであり、R2は、−NH−C(O)Hもしくは−N(CH3)−C(O)H、−NH−C(O)−低級アルキル、−NH−C(O)−シクロアルキル、−NH−C(O)−O−低級アルキル、−NH−C(O)−N−ジ低級アルキル、−NH−C(O)−CH2−O−低級アルキルもしくは−NH−C(O)−CH2−OH、−NH−(CH2)n−シクロアルキル、−NH−(CH2)nS(O)2CH3、−NH−(CH2)n−芳香族もしくは非芳香族ヘテロ環であって、N、OもしくはSよりなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む環であるか、又は−NH−(CH2)nOHである)
の化合物とすること、
および、所望であれば、式Iの化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することを含む方法。 - 請求項16記載の方法又は等価の方法により製造された、請求項1記載の式Iの化合物。
- 請求項1記載の1以上の式Iの化合物および薬学的に許容しうる賦形剤を含有する医薬。
- 認知増強剤又は認知障害から選択されるGABA Aα5サブユニットが関与する疾患の処置のための、請求項18記載の医薬。
- アルツハイマー病の処置用の、請求項19記載の医薬。
- 認知増強剤又は認知障害の処置用の医薬を製造するための、請求項1記載の式Iの化合物の使用。
- アルツハイマー病の処置用の医薬を製造するための、請求項1記載の式Iの化合物の使用。
- 本明細書に記載の発明。
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