JP4783375B2

JP4783375B2 - イミダゾベンゾジゼピン誘導体

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Publication number: JP4783375B2
Application number: JP2007537162A
Authority: JP
Inventors: ヌスト，ヘンナー; トーマス，アンドリュー・ウィリアム
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2004-10-20
Filing date: 2005-10-11
Publication date: 2011-09-28
Anticipated expiration: 2025-10-11
Also published as: CA2584259A1; IL182585A0; JP2008517011A; TWI303247B; TW200630372A; CA2584259C; AU2005299032B2; US7514426B2; NO20071967L; KR100923399B1; US20060084642A1; ES2399439T3; BRPI0519991A2; AR051395A1; MX2007004639A; AU2005299032A1; CN101044145A; ZA200703172B; NZ554439A; EP1805184B1

Description

本発明は、以下の式Ｉ：

（式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ベンジル、シアノ、低級アルコキシ、ＯＣＦ_３、−ＮＨＲ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒまたは−ＮＨＳＯ_２Ｒであり；
Ｒ^２は、ハロゲンにより置換された低級アルキルであり；
Ｒ^３は、水素、メチルまたはアリールであり；
Ｒは、低級アルキル、シクロアルキルまたはアリールである）で示される置換されたイミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン誘導体およびその薬学的に許容され得る酸付加塩に関する。

この種の化合物は、ＧＡＢＡＡ α５受容体結合部位への高い親和力および選択性を示し、向知性薬として、または認知障害、不安、精神分裂病もしくアルツハイマー病の処置に有用となり得ることが見出された。

主要な抑制性神経伝達物質：γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の受容体は、２種の主な分類：（１）リガンド閉鎖(ligand-gate)イオンチャネルスーパーファミリーの一種であるＧＡＢＡＡ受容体、および（２）Ｇ蛋白質結合型受容体ファミリーの一種であるＧＡＢＡＢ受容体、に分けられる。膜結合型のへテロ五量体蛋白質重合体であるＧＡＢＡＡ受容体複合体は、主としてα、βおよびγサブユニットからなる。

目下のところ、ＧＡＢＡＡ受容体のうち総数２１のサブユニットが、クローニングされ、配列決定されている。３種のサブユニット（α、βおよびγ）は、ホ乳類の脳細胞から得られたネイティブＧＡＢＡＡ受容体の、生化学的、電気生理学的および薬理学的機能を非常に近似的に模倣した、組換えＧＡＧＡＡ受容体の構築に必要とされる。ベンゾジアゼピン結合部位がαサブユニットとγサブユニットの間に存在するという有力な証拠がある。組換えＧＡＧＡＡ受容体のうち、α１β２γ２（イオンチャネル）は、古典的なＩ型ＢｚＲサブタイプの多くの作用を模倣し、一方、α２β２γ２、α３β２γ２およびα５β２γ２イオンチャネルは、ＩＩ型ＢｚＲと呼ばれる。

ベンゾジアゼピン受容体インバースアゴニスト：β−ＣＣＭが、Morris水迷路での空間学習を向上させることが、McNamaraおよびSkeltonにより、Psychobiology, 21:101-108において示された。しかしβ−ＣＣＭおよび他の従来のベンゾジアゼピン受容体インバースアゴニストは、プロ−痙攣性または痙攣性であり、ヒトにおけるに認識増強剤としての使用が阻まれている。加えて、これらの化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体サブユニット間で非選択性であるが、ＧＡＢＡＡ α１および／またはα２および／またはα３受容体結合部位での活性が比較的フリーである(free)ＧＡＢＡＡ α５受容体のパーシャルまたはフルインバースアゴニストは、減少しているプロ−痙攣性活性を有するか又はプロ−痙攣性活性を有さず、認知を向上させるのに有用な医薬を提供するのに用いることができる。ＧＡＢＡＡ α１および／またはα２および／またはα３受容体結合部位での活性がフリーでない(not free)が、α５含有サブユニットへの機能的選択性があるＧＡＢＡＡ α５インバースアゴニストを用いることも可能である。しかし、ＧＡＢＡＡ α５サブユニットへの選択性があり、ＧＡＢＡＡ α１、α２およびα３受容体結合部位での活性が比較的フリーである(free)インバースアゴニストが好ましい。

本発明の目的は、式Ｉで示される化合物および薬学的に許容され得る塩、上述の化合物の製造、それらを含む医薬およびその医薬の製造であり、その他に、疾病、特に冒頭に挙げた種の疾病および障害の制御もしくは予防における、または対応する医薬の製造における、上述の化合物の使用である。

本発明による最も好ましい適応症は、アルツハイマー病である。

本明細書において用いられる一般的用語の以下の定義は、該当する用語が単独または併用で出現するかに関わらず適用される。

本明細書において用いられる用語「低級アルキル」は、炭素原子を１〜７個、好ましくは１〜４個含む直鎖または分枝鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルなどを示す。

本明細書において用いられる用語「ハロゲンにより置換された低級アルキル」は、炭素原子を１〜７個、好ましくは１〜４個含む直鎖または分枝鎖アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルなど）で、そこにおいて、水素原子の少なくとも１個がハロゲン原子により置換されたものを示す。好ましい基の例は、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＦ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨＦＣＨ_２ＣＨ_３またはＣＦ_２ＣＨ_３である。

用語「低級アルキニル」は、炭素原子を２〜７個、好ましくは２〜４個含む直鎖または分枝鎖炭素基で、そこにおいて、結合の少なくとも１個が三重結合であるものを示す。

用語「アリール」は、低級アルキルまたは低級アルコキシにより置換されていてもよい、フェニル、ベンジルまたはナフチル基を示す。

用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素および臭素を示す。

用語「シクロアルキル」は、３〜７個の炭素環原子を有する環式アルキル環、例えば、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを示す。

用語「ヘテロシクロアルキル」は、３〜７個の炭素環原子を有する環式アルキル環で、そこにおいて、炭素原子の少なくとも１個が、Ｏ、ＮまたはＳからなる群から選択されるヘテロ原子により置換されているもの、例えば、モルホリニル、ピペラジニルまたはピペリジニルを示す。

用語「薬学的に許容され得る酸付加塩」は、無機酸および有機酸の塩、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの塩を包含する。

例示的に好ましいのは、３０nMより低い結合活性（Ｋｉ）を有し、ＧＡＢＡＡ α５サブユニットへの選択性があり、ＧＡＢＡＡ α１、α２およびα３受容体結合部位での活性が比較的フリーな(free)化合物である。

好ましい式Ｉで示される化合物は、Ｒ^２がＣＨ_２Ｆであるもの、例えば以下の化合物：
３−クロロ−１０−フルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−フルオロ−１０−フルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−ブロモ−１０−フルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−シクロプロピル−１０−フルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピンまたは
３−クロロ−１０−フルオロメチル−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
である。

更に好ましいのは、Ｒ^２がＣＨＦ_２である化合物、例えば、以下の化合物：
３−クロロ−１０−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−フルオロ−１０−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−ブロモ−１０−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−シクロプロピル−１０−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−ジフルオロメチル−３−エチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−ベンジル−１０−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−ジフルオロメチル−３−エチニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−シアノ−１０−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピンまたは
１０−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
である。

式Ｉで示される好ましい化合物は、更に、Ｒ^２がＣＦ_３であるもの、例えば以下の化合物：
３−フルオロ−１０−トリフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
である。

化合物の更に好ましい群は、Ｒ^２がＣＦ_２ＣＨ_３またはＣＦ_２ＣＨ_２ＣＨ_３であるもの、例えば以下の化合物：
１０−（１，１−ジフルオロ−エチル）−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−（１，１−ジフルオロ−プロピル）−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピンまたは
３−ブロモ−１０−（１，１−ジフルオロ−プロピル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
である。

更に、本発明の好ましい実施形態は、一般式Ｉ：

（式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキニル、シクロアルキル、ベンジル、シアノ、低級アルコキシ、ＯＣＦ_３、−ＮＨＲ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒまたは−ＮＨＳＯ_２Ｒであり；
Ｒ^２は、ハロゲンにより置換された低級アルキルであり；
Ｒは、低級アルキル、シクロアルキルまたはアリールである）で示される化合物およびその薬学的に許容され得る酸付加塩である。

本発明の式Ｉで示される化合物およびその薬学的に許容され得る酸付加塩は、当該技術分野で公知の方法、例えば以下に記載する方法、
ａ）式ＩＩＩ：

で示される化合物を、適切なハロゲン転移試薬、例えば［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］サルファートリフルオリドと反応させて、式Ｉ：

（式中、Ｒ^２は、ハロゲンにより置換された低級アルキルである）で示される化合物にして、
所望なら、式Ｉで示される化合物を薬学的に許容され得る塩に変換するか、または
ｂ）式ＩＶ：

で示される化合物にして、
所望なら、式Ｉで示される化合物を薬学的に許容され得る塩に変換するか、または
ｃ）式Ｖ：

で示される化合物を、ハロゲン化水素の存在下、四フッ化硫黄と反応させて、式Ｉ：

で示される化合物にして、
所望なら、式Ｉで示される化合物を薬学的に許容され得る塩に変換すること、を含む方法により製造され得る。

本発明により、一般式Ｉで示される化合物は、以下の変法ａ）により製造され得る：式ＩＩＩで示される化合物を、適切な温度で、適切な溶媒中、例えばジクロロメタンなど中、または無溶媒で、ハロゲン転移試薬、例えば［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］サルファートリフルオリドなどのアミノサルファートリフルオリドで処理する。

更に、式Ｉで示される化合物は、変法ｂ）により製造され得る：式ＩＶで示される化合物を、適切な温度で、適切な溶媒中、例えばジクロロメタンなど中、または無溶媒で、ハロゲン転移試薬、例えば［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］サルファートリフルオリドなどのアミノサルファートリフルオリドで処理する。

変法ｃ）により、式Ｖで示される化合物を、ハロゲン化水素、例えばフッ化水素の存在下で、四フッ化硫黄と反応させて、式Ｉで示される化合物に変換する。

以下のスキーム（スキーム１〜４）は、式Ｉで示される化合物の製造方法をより詳細に記載している。出発原料は、公知の化合物であるが、または当該技術分野で公知の方法により製造され得る。

ここで、Ｒ^１およびＲ^３は、先に記載したとおりである。

スキーム１によれば、式ＸＩＩＩで示される対応する中間体化合物は、公知であり（EP519307）、当該技術分野で公知の方法、例えば以下の方法により製造され得る：
対応する式ＶＩＩＩで示される化合物：Ｒ^１置換の２−アミノ安息香酸誘導体およびクロロアセトニトリルをジオキサンに溶解して、乾燥ＨＣｌの弱い流れ(stream)を５℃〜１５℃で数時間導入する。更にクロロアセトニトリルを添加した後、混合物を周囲温度で数時間撹拌する。得られた式ＩＸで示される化合物を従来の方法で精製し、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジンの存在下で、クロロホルムに溶解する。オキシ塩化リンを添加して、溶液を加熱する。得られた式Ｘで示される化合物を公知の方法で精製し、トルエン中で、式ＸＩで示される化合物：アシルヒドラジドと共に数時間加熱して、式ＸＩＩで示される化合物、例えば、化合物：５−クロロメチル−９−フルオロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］キナゾリンを得る。最後に、式ＸＩＩで示される化合物をジオキサンに溶解して、反応温度が１０〜１５℃になるようにして、水性水酸化ナトリウムで処理することにより、式ＸＩＩＩで示される化合物を得る。従来の仕上げおよび精製により、対応する式ＸＩＩＩで示される中間体、例えば１０−フルオロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オンを得る。

また、スキーム２により、対応する式ＸＩＩＩで示される中間体化合物は、以下の方法で製造され得る：
対応する式ＸＩＶで示される化合物：Ｒ^１置換の２−アミノベンゾニトリルをクロロギ酸エチルと共に加熱して、式ＸＶで示されるカルバミン酸エステルを得、これを、エタノールを除去しながら、１６０℃で１−メチル−２−ピロリドン中で、式ＸＩで示される化合物：アシルヒドラジドで処理する。従来の仕上げにより、式ＸＶＩで示される尿素を得、これを、エチレングリコール中、水性水酸化ナトリウムと共に加熱して、式ＸＶＩＩで示される化合物を得る。式ＸＶＩＩで示される化合物を、酢酸中、塩化クロロアセチルで処理して、式ＸＶＩＩＩで示されるアミドを得、これを、周囲温度で、ジオキサン中、水性水酸化ナトリウムで処理して、式ＸＩＩＩで示される中間体を得る。また、式ＸＶＩＩで示される化合物を、ジオキサンおよびピリジンに溶解して、１０℃〜１５℃の温度で、塩化クロロアセチルを滴下することにより、式ＸＶＩＩで示される化合物を式ＸＩＩＩで示される化合物に直接変換してもよい。短時間撹拌した後、水性水酸化ナトリウムを添加し、反応混合物を周囲温度で数時間撹拌して、式ＸＩＩＩで示される化合物を得る。

上記式中、Ｒ^１およびＲ^３は、先に記載したとおりである。

スキーム３により、式ＸＩＩＩで示される化合物を、高温で塩基の存在下、活性化剤、（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジンの存在下でのトルエンまたはクロロホルム中のオキシ塩化リン）で処理して、式ＸＩＸで示される化合物を得、これを従来の方法で単離するか、または次の反応ステップで直接用いる。最後に、ＸＩＸを、ＴＨＦ中のリチウムジイソプロピルアミドもしくはリチウムヘキサメチルジシラジドの冷却溶液と（Ｅ）−（ジメチルアミノメチレンアミノ）酢酸エチルエステルとの混合物、またはＴＨＦ中のエチルイソシアノアセタートの冷却溶液とカリウムtert−ブトキシドもしくは水素化ナトリウムとの混合物と反応させることにより、式ＩＩで示される化合物を得る。

上記式中、Ｘ'は、水素または低級アルキルであり、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、先に記載したとおりである。

スキーム４により、式ＩＩで示される化合物をテトラヒドロフラン中の水素化ホウ素リチウムと共に加熱して、式ＩＩＩで示される化合物を得、これを周囲温度でジクロロメタン中、［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］サルファートリフルオリドで処理して、式Ｉで示される化合物を得る。あるいは、式ＩＩで示される化合物を式Ｖで示されるカルボン酸に加水分解して、これをフッ化水素の存在下で四フッ化硫黄と反応させることにより式Ｉで示される化合物に変換する。式Ｖで示される化合物を、周囲温度でジクロロメタンとＤＭＦとの溶媒混合物中、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸および塩基、例えばＮ−メチルモルホリンの存在下、活性化試薬、例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸と反応させて、式ＶＩＩで示される化合物を得、これを、ジクロロメタン中、ジイソブチルアルミニウムヒドラジドを用いて還元して、式ＩＶで示されるアルデヒドを得るか、または適切な試薬、例えばGrignard試薬との反応によりケトン：ＩＶに変換する。周囲温度でジクロロメタン中、酸化マンガン（ＩＶ）（またはDess Martin Periodinane）で処理して、式ＩＩＩで示されるアルコールを酸化することによっても得られるこのケトンまたはアルデヒド（ＩＶ）を、周囲温度または高温で、溶媒としてのジクロロメタンの存在下または非存在下で、［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］サルファートリフルオリドで処理して、式Ｉで示される化合物を得る。

前述したとおり、式Ｉで示される化合物およびその薬学的に使用され得る塩は、価値ある薬理学的性質を保有する。本発明の化合物は、α５サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体のリガンドであり、それゆえ、認知の向上が求められる治療に有用であることが見出された。

該化合物を、以下に示すテストにより検討した。

膜調製および結合アッセイ
構成：α１β３γ２、α２β３γ２、α３β３γ２およびα５β３γ２のラット（安定的にトランスフェクトした）受容体またはヒト（一過性にトランスフェクトした）受容体を発現するHEK293細胞に結合する［^３Ｈ］フルマゼニル（８５Ci/mmol；Roche）への競争により、ＧＡＢＡＡ受容体サブタイプでの化合物の親和力を測定した。

細胞ペレットをKrebs-Tris緩衝液（４．８mM ＫＣｌ、１．２mM ＣａＣｌ_２、１．２mM ＭｇＣｌ_２、１２０mM ＮａＣｌ、１５mM Tris；ｐＨ７．５；結合アッセイ緩衝液）に懸濁させ、氷上でポリトロンにより約２０秒間均質化させ、４℃で６０分間遠心分離した（５００００ｇ；Sorvall、ローター：ＳＭ２４＝２００００回転）。細胞ペレットをKrebs-Trsi緩衝液に再懸濁させて、氷上でポリトロンにより約１５秒間均質化させた。蛋白質を測定して（Bradford法、Bio-Rad）、１mLのアリコットを調製して、−８０℃で貯蔵した。

１００μLの細胞膜、濃度１nM（α１、α２、α３サブユニット用）および０．５nM（α５サブユニット用）の［^３Ｈ］フルマゼニルならびに１０^−１０〜３×１０^−６Ｍの範囲のテスト化合物を含む２００μL容量で、放射性リガンド結合アッセイを実施した。非特異的結合を１０^−５Ｍジアゼパムにより定義し、通常は結合全体の５％未満であった。アッセイ物を平衡になるまで、４℃で１時間インキュベートして、Packardハーベスタを用いてろ過し、氷冷洗浄緩衝液（５０mM Tris；ｐＨ７．５）で洗浄することにより、ＧＦ／Ｃユニフィルター（Packard）上に採取した。乾燥させた後、フィルターに残留する放射能を液体シンチレーションカウントにより検出した。Ｋｉ値は、Excel-Fit（Microsoft）を用いて計算し、２回の測定値の平均とした。

添付の実施例の化合物を、上記アッセイにおいてテストし、全てが、ラットＧＡＢＡＡ受容体のα５サブユニットからの［^３Ｈ］フルマゼニルの置換に関するＫｉ値１００nM 以下を有することが見出された。好ましい実施形態において、本発明の化合物は、α１、α２およびα３サブユニットに対し、α５サブユニットへの選択性を示す結合である。

以下の表に、特定の化合物の活性データを示す。

式Ｉで示される化合物およびその薬学的に使用され得る酸付加塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で用いることができる。該医薬製剤は、例えば経口的に、例えば、錠剤、コート錠、糖剤、ハードおよびソフトゼラチンカプセル、溶液、乳化剤または懸濁剤の形態で投与することができる。しかし投与は、経直腸的に、例えば坐剤の形態でまたは非経口的に、例えば注射溶液の形態で実施してもよい。

式Ｉで示される化合物、およびその薬学的に使用され得る酸付加塩は、錠剤、コート錠、糖剤、およびハードゼラチンカプセルの製造用の薬学的に不活性の無機または有機賦形剤と共に加工してもよい。例えば、錠剤、糖剤およびハードゼラチンカプセル用のそのような賦形剤として、ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などを用いてもよい。ソフトゼラチンカプセル用の適切な賦形剤は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固形ポリオールおよび液体ポリオールなどである。

溶液およびシロップの製造用の適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコースなどである。

注射溶液用の適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。

坐剤用の適切な賦形剤は、例えば、天然油、硬化油、ワックス、脂肪、半液体ポリオール、または液体ポリオールなどである。

その上、該医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変動させる塩、緩衝剤、マスキング剤、または抗酸化剤を含んでいてもよい。それらは、更に別の治療上価値あるな物質を含んでいてもよい。

投与量は、広い限界内で変動してもよいが、もちろん、各例で個々の要件に適合させ得る。一般に、経口投与の場合、一般式Ｉで示される化合物の日用量約１０〜１０００mg／人が適切となるはずであるが、必要に応じて、上記の上限を超えていてもよい。

以下の実施例は、本発明を例示しており、それを限定するものではない。温度は全て、℃で示す。
実施例Ａ
以下の組成の錠剤を常法により製造する。
mg／錠剤
活性物質５
乳糖４５
トウモロコシデンプン１５
微晶質セルロース３４
ステアリン酸マグネシウム１
錠剤重量１００

実施例Ｂ
以下の組成のカプセル剤を製造する。
mg／カプセル剤
活性物質１０
乳糖１５５
トウモロコシデンプン３０
タルク５
カプセル充填重量２００

活性物質、乳糖およびトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、タルクを加え、十分に混合する。混合物を機械により硬質ゼラチンカプセルに充填する。

実施例Ｃ
以下の組成の座剤を製造する。
mg／座剤
活性物質１５
座薬用錬剤１２８５
総量１３００

座剤用錬剤をガラスまたはスチール容器で溶解し、十分に混合し、４５℃に冷却する。その後、微粉砕した活性物質を加え、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの座剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に座剤を成形型から取り外し、パラフィン紙または金属箔で個別に包む。

以下の実施例を、本発明の例示のため提供する。これらを、本発明の範囲を制限するものと考えるべきではなく、本発明の代表例としてのみ考えるべきである。

実施例１
３−クロロ−１０−フルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ａ）３−クロロ−１０−ヒドロキシメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ＴＨＦ（４００mL）中の３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル（EP519307）（１０．０ｇ、３０．３mmol）の懸濁液に、水素化ホウ素リチウム（８００mg、３４．９mmol）を加え、反応混合物を７時間加熱還流した。周囲温度まで冷却した後、１N ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨ＝２に酸性化し、水（５０mL）で希釈した。溶媒を蒸発し、残渣を濃ＮＨ_４ＯＨ水溶液（１００mL）に取った。得られた固体を濾別し、水（３×１０mL）で洗浄し、乾燥し（６０℃，真空下）、標記化合物（４．０１ｇ、４５．８％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８７．９（Ｍ^＋）。

ｂ）３−クロロ−１０−フルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ジクロロメタン（６mL）中の３−クロロ−１０−ヒドロキシメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１９３mg、０．６７mmol）の懸濁液に、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（０．０８mL、０．７４mmol）を−７０℃で加えた。反応混合物を１８時間撹拌し、周囲温度に温めた。ジクロロメタン（２０mL）を加え、混合物をＮａ_２ＣＯ_３水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール＝７５：２０：５）により精製して、標記化合物（８７mg、４５％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８９．９（Ｍ^＋）。

実施例２
３−クロロ−１０−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ａ）３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルバルデヒド
ジクロロメタン（１．５Ｌ）中の３−クロロ−１０−ヒドロキシメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１５．０ｇ、５２．１mmol）の溶液に、酸化マンガン（ＩＶ）（１８８ｇ、１．９４mol）を加え、混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。それをジカライトで濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濃縮した。残渣をジクロロメタン（７００mL）に４０℃で溶解し、酢酸エチル（１００mL）を加えた。生成物が結晶化し始めた。冷却した後、ジクロロメタンを蒸発し、固体を濾過した。真空下で乾燥して、標記化合物（１１．８ｇ、７９．２％）を黄色の結晶質固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８６．１（Ｍ＋Ｈ^＋）

ｂ）３−クロロ−１０−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン

ジクロロメタン（１８mL）中の３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルバルデヒド（６００mg、２．１０mmol）の懸濁液に、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（０．４７mL、４．６２mmol）をアルゴン下で−７０℃にて加えた。反応混合物を１８時間撹拌して、周囲温度に温めた。再び、ビス（２−メトキシエチル）−アミノサルファートリフルオリド（０．２mL）を加え、撹拌を４０℃で更に１８時間続けた。混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝６：２：２）により精製して、標記化合物（４０３mg、６２％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０８．２（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例３
３−フルオロ−１０−フルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ａ）３−フルオロ−１０−ヒドロキシメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ＴＨＦ（３００mL）中の３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル（EP519307）（９．２４ｇ、２９．５mmol）の懸濁液に、水素化ホウ素リチウム（８１１mg、３５．４mmol）を加え、反応混合物を８時間加熱還流した。周囲温度まで冷却した後、１N ＨＣｌを加えてこれをｐＨ＝２に酸性化した。溶媒を蒸発し、残渣を濃ＮＨ_４ＯＨ水溶液（１００mL）に取った。得られた固体を濾別し、水（３×１０mL）で洗浄し、乾燥して（６０℃，真空下）、標記化合物（６．５３ｇ、８３％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７２．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ｂ）３−フルオロ−１０−フルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例１ｂに記載したように、３−フルオロ−１０−ヒドロキシメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（５２２mg、１．９３mmol）を、３−クロロ−１０−ヒドロキシメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピンの代わりに、標記化合物（２７９mg、５３％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７４．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例４
３−フルオロ−１０−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ａ）３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルバルデヒド
ジクロロメタン（２００mL）中の３−フルオロ−１０−ヒドロキシメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（６．００ｇ、２２．１mmol）の懸濁液に、重炭酸ナトリウム（５．５８ｇ、６６．４mmol）およびデス−マーチンペルヨージナン（１４．５ｇ、３３．２mmol）を０℃で加えた。この温度で３５分間撹拌した後、これを周囲温度に温め、更に１．５時間撹拌した。ヘプタン（３００mL）およびジクロロメタン（１００mL）を加え、橙色の懸濁液を更に２時間撹拌した。ハイフロ（登録商標）を通して濾過した後、それをジクロロメタンで注意深く洗浄し、蒸発した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル：メタノール＝１９：１）により精製して、標記化合物（５．１２ｇ、８６％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７０．３（Ｍ＋Ｈ^＋）

ｂ）３−フルオロ−１０−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ジクロロメタン（２００mL）中の３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルバルデヒド（４．７４ｇ、１７．６mmol）の懸濁液に、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（１６．６mL、９０．０mmol）をアルゴン下で周囲温度にて加えた。反応混合物を９２時間撹拌した。再び、ビス（２−メトキシエチル）−アミノサルファートリフルオリド（３．８mL）を加え、撹拌を周囲温度で更に２６時間続けた。混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）により精製して、標記化合物（１．４８ｇ、２９％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９２．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例５
３−フルオロ−１０−トリフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸（５００mg、１．７５mmol）およびジクロロメタン（３５mL）の混合物に、フッ化水素（dest、１．０ｇ）を−２４℃で、続いて四フッ化硫黄（dest、１．０ｇ）を−４２℃で加えた。反応混合物を８０℃まで３時間加熱した。得られた黄色の溶液を濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、tert−ブチルメチルエーテル）により精製して、標記化合物（９０mg、１７％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１０．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例６
３−ブロモ−１０−フルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ａ）４−ブロモ−２−シアノ−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル
クロロギ酸エチル（１４１mL、１．４８mol）中の２−ブロモ−５−クロロベンゾニトリル（５８．５ｇ、２９７mmol）の懸濁液を、５時間加熱還流した。過剰量のクロロギ酸エチル（９９mL）を留去し、トルエン（９６mL）を加えた。シクロヘキサン（２２８mL）をゆっくり加えて、結晶化を誘発した。得られた固体を濾過により回収し、シクロヘキサンですすいだ。真空下で乾燥して、標記化合物（５４．３ｇ、６８％）を橙色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６７．１／２６９．２（Ｍ−Ｈ⁻）。

ｂ）９−ブロモ−６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−オン
ＮＭＰ（１７０mL）中の４−ブロモ−２−シアノ−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル（４０．４ｇ、１５０mmol）の溶液に、ホルミルヒドラジン（１０．０ｇ、１５０mmol）を加えた。得られた混合物を穏やかな窒素スイープ下で１６０℃にて１．５時間撹拌した。それを１００℃未満まで冷却し、水（３４０mL）をゆっくり加えた。得られたスラリーを２５℃まで冷却し、１５分間撹拌した。固体を濾過により回収し、水および２−プロパノールで洗浄した。真空下で乾燥して、標記化合物（３２．４ｇ、８１％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６４．９／２６７．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ｃ）４−ブロモ−２−（２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニルアミン
１００℃で加熱したエチレングルコール（１４６mL）中の９−ブロモ−６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−オン（３２．０ｇ、１７１mmol）の、よく撹拌したスラリーに、３２％ＮａＯＨ水溶液（２２．４mL、２４１mmol）を加えた。スラリーを１４０℃で１７．５時間加熱した。得られた溶液を２７℃まで冷却し、生成物が結晶化し始めた。水（１４６mL）および１−オクタノール（１．７３mL）を加え、氷酢酸（１４mL）をゆっくり加えて、懸濁液のｐＨを６．５に調整した。得られたスラリーを３０分間撹拌し、固体を濾過により回収し、水および２−プロパノールで洗浄した。真空下で乾燥して、標記化合物（２５．２ｇ、８７％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３９．０／２４１．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ｄ）９−ブロモ−６Ｈ−１，３，３ａ，６−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−オン
ジオキサン（８７０mL）およびピリジン（１０．０mL）中の４−ブロモ−２−（２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニルアミン（２５．０ｇ、１０５mmol）の溶液を、１２℃まで冷却した。ジエチルエーテル（３４．７mL）中のクロロアセチルクロリド（９．５６mL、１２１mmol）の溶液を、８分間かけて滴下した。混合物を１０〜１２℃で７５分間撹拌し、２N ＮａＯＨ水溶液（１２６mL、２５１mmol）で５分以内に処理した。混合物を周囲温度で１７．５時間撹拌した。次にｐＨを約ｐＨ＝９に下げ、それを３N ＨＣｌ（６mL）でｐＨ＝８に調整した。蒸発した後、残渣を水（６５０mL）および酢酸エチル（２２mL）中で、１５℃で３０分間撹拌した。結晶を濾別し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥した。酢酸エチル（１００mL）中でかき砕き、標記化合物（１３．４ｇ、４６％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７９．０／２８１．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ｅ）３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル
クロロホルム（２７０mL、Alox basicを通して濾過)中の９−ブロモ−６Ｈ−１，３，３ａ，６−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−オン（１０．７ｇ、３８．５mmol）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（１３．９mL、９６．１mmol）およびオキシ塩化リン（５．２８mL、５７．７mmol）を加えた。混合物を還流温度で２２時間撹拌し、次に３０℃まで冷却し、ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０％、５７５mL）に注いだ。クロロホルム（５０mL）で抽出した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。

一方、カリウムtert−ブチラート（４．３１ｇ、３８．５mmol）を、ＴＨＦ（１１５mL）中のイソシアノ酢酸エチル（４．４２mL、３８．５mmol）の溶液に−２５〜−１０℃で少量ずつ加えた。得られた懸濁液を−１０℃で４５分間撹拌し、次に−６５℃まで冷却した。上記の溶液を１０分以内に滴下し、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。酢酸（１．６mL）を加え、１５分間撹拌し、次に５％ＮａＨＣＯ_３水溶液（４６０mL）および酢酸エチル（９６mL）に注いだ。得られた結晶を濾別し、酢酸エチル（２５mL）、水（５０mL）および酢酸エチル（２５mL）で洗浄した。真空下で乾燥して、標記化合物（４．８１ｇ、３３％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７３．７／３７５．７（Ｍ^＋）

ｆ）３−ブロモ−１０−ヒドロキシメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例３ａに記載したように、３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル（１．０３ｇ、２．７５mmol）を、３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチルの代わりに、標記化合物（６５２mg、７１％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３２．１／３３４．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ｇ）３−ブロモ−１０−フルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例１ｂに記載したように、３−ブロモ−１０−ヒドロキシメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（６２３mg、１．８８mmol）を、３−クロロ−１０−ヒドロキシメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピンの代わりに、標記化合物（ＳｉＯ_２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝３：５：２、２４９mg、４０％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４．１／３３６．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例７
３−ブロモ−１０−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ａ）３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルバルデヒド
実施例２ａに記載したように、３−ブロモ−１０−ヒドロキシメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（６００mg、１．８１mmol）を、３−クロロ−１０−ヒドロキシメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピンの代わりに、標記化合物（２０８mg、３５％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３０．１／３３２．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ｂ）３−ブロモ−１０−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ジクロロメタン（５mL）中の３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルバルデヒド（１６５mg、０．５０mmol）の懸濁液に、［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］サルファートリフルオリド（０．４１mL、２．２０mmol）を周囲温度で加えた。混合物を２１時間撹拌し、次に酢酸エチルと飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液に分離した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、続いてクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール＝８：１：１）により精製して、標記化合物（９９mg、５６％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５１．７／３５３．６（Ｍ^＋）。

実施例８
３−シクロプロピル−１０−フルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ＴＨＦ（５mL）中の３−ブロモ−１０−フルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１８０mg、０．５４mmol）の懸濁液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３１mg、０．０３mmol）およびシクロプロピル亜鉛クロリド（ＴＨＦ中０．３８M、１．７８mL、０．６７mmol）をアルゴン雰囲気下で加えた。周囲温度で１８時間撹拌した後、これに再びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３２mg、０．０３mmol）およびシクロプロピル亜鉛クロリド（ＴＨＦ中０．３８M、１０mL、３．８mmol）を加え、混合物を更に２８時間撹拌した。ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、合わせた有機層をＮａ_２ＣＯ_３水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝１：３：１）により精製して、標記化合物（６４mg、４０％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９６．４（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例９
３−シクロプロピル−１０−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例８に記載したように、３−ブロモ−１０−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（３００mg、０．８５mmol）を、３−ブロモ−１０−フルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピンの代わりに、標記化合物（６１mg、２３％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１４．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１０
１０−ジフルオロメチル−３−エチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ＴＨＦ（４mL）中の３−ブロモ−１０−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（２１１mg、０．６０mmol）の溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（２１mg、０．０３mmol）およびジエチル亜鉛（ヘキサン中１．０M、２．４０mL、２．４０mmol）をアルゴン雰囲気下で加えた。得られた暗褐色の溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０mL）を加え、酢酸エチルで抽出した後、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール＝７５：１５：１０：０〜０：８０：１０：１０）により精製して、標記化合物（１０７mg、５９％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０２．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１１
３−ベンジル−１０−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ＴＨＦ（４mL）中の３−ブロモ−１０−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（２１１mg、０．６０mmol）の溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（２１mg、０．０３mmol）およびベンジル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５M、４．８０mL、２．４０mmol）をアルゴン雰囲気下で加えた。得られた暗褐色の溶液を５０℃で１７時間撹拌した。ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０mL）を加え、酢酸エチルで抽出した後、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール＝７５：１５：１０：０〜０：８０：１０：１０）により精製して、標記化合物（１７９mg、８２％）を明黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６４．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１２
１０−ジフルオロメチル−３−エチニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ａ）１０−ジフルオロメチル−３−トリメチルシラニルエチニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ＴＨＦ（５mL）中の３−ブロモ−１０−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（３５２mg、１．００mmol）、トリメチルシリルアセチレン（２２１μL、１．５５mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）−塩化パラジウム（ＩＩ）（３５mg、０．０５mmol）、トリフェニルホスフィン（８mg、０．０３mmol）およびトリエチルアミン（０．５０mL、３．６mmol）の懸濁液を、周囲温度で１５分間撹拌した。臭化銅（Ｉ）（１．４mg、０．０１mmol）を加え、反応混合物をアルゴン雰囲気下で７０℃にて１７時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍ）で希釈し、クエン酸水溶液（１０％、４０mL）で洗浄した。水相を酢酸エチル（４０mL）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール＝７５：１５：１０：０〜０：８０：１０：１０）により精製して、標記化合物（３４４mg、９３％）を明黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ｂ）１０−ジフルオロメチル−３−エチニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ＴＨＦ（２．５mL）およびＭｅＯＨ（０．２５mL）の混合物中の１０−ジフルオロメチル−３−トリメチルシラニルエチニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］−［１，４］ベンゾジアゼピン（２５９mg、０．７０mmol）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（２３２mg、０．７４mmol）をアルゴン雰囲気下で−７０℃にて加えた。この温度で３０分間撹拌した後、ドライアイス浴を氷浴に取り替え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。それを酢酸エチル（１０mL）で希釈し、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で洗浄し、酢酸エチル（１０mL）で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール＝７５：１５：１０：０〜０：８０：１０：１０）により精製して、標記化合物（２０１mg、９７％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１３
３−シアノ−１０−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ＤＭＦ（４mL）中の３−ブロモ−１０−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（２１１mg、０．６０mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１mg、０．０２mmol）およびシアン化亜鉛（７０mg、０．６０mmol）の混合物を、アルゴン雰囲気下で、還流温度にて４２時間撹拌した。更に、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）（２１mg、０．０２mmol）およびシアン化亜鉛（７０mg、０．６０mmol）を加え、撹拌を還流温度で更に２４時間続けた。反応混合物を、ＨＣｌ水溶液（１N、５．０mL）および酢酸エチル（３０mL）中の塩化鉄（ＩＩＩ）（９７３mg、６．０mmol）の溶液に０℃で注いだ。この温度で１時間撹拌した後、混合物をＮａ_２ＣＯ_３水溶液（２N）で塩基性化し、ハイフロ（登録商標）を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出した後、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール＝７５：１５：１０：０〜０：８０：１０：１０）により精製して、標記化合物（７４mg、４２％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９９．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１４
１０−（１，１−ジフルオロ−エチル）−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ａ）１−［３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル］−エタノン
ＴＨＦ（１００mL）中の１０−シアノ−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン^１（２．０７ｇ、７．７８mmol）の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（Ｅｔ_２Ｏ中３N、３９．０mL、１３．０mmol）を周囲温度で５分かけて加えた。得られた明澄な褐色の溶液を、更に２時間撹拌した。混合物をＨＣｌ水溶液（１N、２００mL）に注意深く注ぎ、酢酸エチル（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２５０mL）およびブライン（２５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン：酢酸エチル：メタノール＝２０：８０：０〜０：９０：１０）により精製して、標記化合物（３０３mg、１４％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８２．４（Ｍ−Ｈ⁻）。

ｂ）１０−（１，１−ジフルオロ−エチル）−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
１−［３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル］−エタノン（１００mg、０．３５mmol）およびビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（ＴＨＦ中５０％、１．５６mL、３．５３mmol）の混合物を、密閉したプラスチック管中で、アルゴン雰囲気下で６０℃にて３日間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０mL）で希釈し、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（飽和）で洗浄した。酢酸エチル（２０mL）で抽出し、続いて硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝６０：２０：２０〜３０：５０：２０：）により精製して、標記化合物（２４mg、２２％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０６．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１５
１０−（１，１−ジフルオロ−プロピル）−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ａ）３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド
ＴＨＦ（２００mL）およびＤＭＦ（４０mL）の混合物中の３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸（２０．７４ｇ、７２．７mmol）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（１１．３５ｇ、１１６．３mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１６．７２ｇ、８７．２４mmol）、Ｎ−メチルモルホリン（１２．７８mL、１１６．３mmol）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（３００mg、３．２３mmol）の混合物を、周囲温度で１８時間撹拌した。ジクロロメタンを留去し、氷冷水（２００mL）を加えた。得られた懸濁液を１５分間撹拌し、濾過し、水（１００mL）で洗浄した。乾燥して、標記化合物（１１．４６ｇ、４８％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２９．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ｂ）１−［３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル］−プロパン−１−オン
ＴＨＦ（２０mL）中の３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（５００mg、１．５２mmol）の溶液に、エチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中３M、１．５２mL、４．５７mmol）を−７０℃で加えた。ドライアイス浴を取り外し、反応混合物を２時間撹拌した。−７０℃まで冷却した後、更にエチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中３M、１．５２mL、４．５７mmol）を加え、混合物を周囲温度で更に２時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、ＨＣｌ水溶液（１N、１０mL）を滴下した。それを酢酸エチル（２０mL）およびＮａ_２ＣＯ_３水溶液（飽和）で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＣＯ_３水溶液（飽和）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝６０：２０：２０〜３０：５０：２０）により精製して、標記化合物（２００mg、４４％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９８．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ｃ）１０−（１，１−ジフルオロ−プロピル）−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
１−［３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル］−プロパン−１−オン（１５８mg、０．５３mmol）、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（４９０μL、２．６６mmol）およびエタノール（１０μL、０．１６mmol）の混合物を、密閉したプラスチック管中で、アルゴン雰囲気下で９０℃にて２日間撹拌した。反応混合物を氷／水に注ぎ、酢酸エチル（２０mL）で抽出した。有機層をＮａ_２ＣＯ_３水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝６０：２０：２０〜３０：５０：２０：）により精製して、標記化合物（４１mg、２４％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２０．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１６
１０−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
メタノール（１０mL）中の３−ブロモ−１０−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（２４７mg、０．７０mmol）の溶液に、パラジウム／活性炭（１０％、７４mg、０．０７mmol）をアルゴン雰囲気下で加えた。次に混合物を水素雰囲気下で、周囲温度にて１７時間撹拌し、その後ハイフロ（登録商標）を通して濾過し、メタノールで洗浄した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール＝７５：１５：１０：０〜０：８０：１０：１０）により精製して、標記化合物（１２２mg、６４％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７４．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１７
３−モルホリン−４−イル−１０−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ＤＭＳＯ（２mL）中の３−フルオロ−１０−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（２００mg、０．６９mmol）およびモルホリン（０．３０mL、０．３．４３mmol）の混合物を、密閉した反応管中で１３０℃にて１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０mL）で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液（飽和）で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール＝６０：２０：２０：０〜２０：５０：２０：１０）により精製して、標記化合物（１３８mg、５６％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５９．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１８
３−ブロモ−１０−（１−フルオロ−プロピル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ａ）３−ブロモ−１０−（１−ヒドロキシ−プロピル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ＴＨＦ（２５mL）中の３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルバルデヒド（５００mg、１．５１mmol）の懸濁液に、エチルマグネシウムブロミド溶液（ＴＨＦ中３M、３．０３mL、９．０９mmol）を−７０℃で加えた。１時間後、この温度で塩化アンモニウム水溶液（飽和、１８mL）を加え、混合物を周囲温度まで温めた。ジクロロメタンおよび炭酸ナトリウム水溶液を加え、抽出し（ジクロロメタン）、合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン：酢酸エチル：メタノール＝８０：１９：０１〜０：９０：１０）により精製して、標記化合物（４１３mg、７６％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６０．０／３６２．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ｂ）３−ブロモ−１０−（１−フルオロ−プロピル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ジクロロメタン（７mL）中の３−ブロモ−１０−（１−ヒドロキシ−プロピル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（２６０mg、０．７２mmol）の溶液に、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（１１０μL、１．０８mmol）を−７０℃で加えた。得られた混合物を１９時間撹拌し、周囲温度に温めた。ジクロロメタン（２０mL）を加えた後、それを炭酸ナトリウム水溶液（飽和）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝７０：２０：１０〜００：９０：１０）により精製して、標記化合物（６０mg、２３％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６２．０／３６４．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１９
３−ブロモ−１０−（１，１−ジフルオロ−プロピル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ａ）３−ブロモ−１０−（２−エチル−［１，３］ジチアン−２−イル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ジオキサン（７．５mL）中の１−［３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル］−プロパン−１−オン（４１０mg、１．１４mmol）の懸濁液に、１，２−エタンジチオール（５７８μL、６．８７mmol）および三フッ化ホウ素酢酸錯体（６３６μL、４．５８mmol）を加えた。得られた溶液をアルゴン雰囲気下で６０℃にて４日間撹拌し、次に周囲温度まで冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和、３０mL）でクエンチした。周囲温度で３０分間撹拌した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和）、水酸化ナトリウム水溶液（１５％）およびブラインで洗浄し、続いて硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール＝７５：１５：１０：０〜０：７０：１０：２０）により精製して、標記化合物（３６４mg、７３％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３４．０／４３６．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ｂ）３−ブロモ−１０−（１，１−ジフルオロ−プロピル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ジクロロメタン（６．６mL）中のＮ−ヨードスクシンイミド（６７８mg、３．０１mmol）の懸濁液に、ＨＦ−ピリジン（３９０μL、１．６６mmol）を−３０℃で加えた。次にジクロロメタン（１．７mL）中の３−ブロモ−１０−（２−エチル−［１，３］ジチアン−２−イル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（３２７mg、０．７５mmol）の溶液を、−３０℃で滴下した。得られた暗赤色の混合物を−３０℃で更に１５分間撹拌し、次に氷冷炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和、５０mL）に注意深く注ぎ、５分間撹拌した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール＝７５：１５：１０：０〜０：７０：１０：２０）により精製して、標記化合物（２３１mg、８１％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８０．０／３８２．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例２０
３−クロロ−１０−フルオロメチル−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ＴＨＦ（mL）中の３−クロロ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル（３００mg、０．８７mmol）の混合物に、水素化ホウ素リチウム（２３mg、１．０５mmol）を周囲温度で加えた。得られた懸濁液を還流温度で５時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却した後、塩化アンモニウム水溶液（飽和、５mL）を注意深く加え、得られた混合物をこの温度で１８時間撹拌した。有機溶媒を留去し、得られた懸濁液を濾過し、水で洗浄した。残渣をジクロロメタン（８mL）に溶解し、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（１６１μL、０．８７mmol）を加え、反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。それをジクロロメタン（２０mL）で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液（飽和）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール＝４０：４０：２０：０〜０：７５：２０：５）により精製して、標記化合物（６７mg、２８％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０４．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例２１
３−クロロ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−１０−フルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２０に記載のように、３−クロロ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル（３００mg、０．６４mmol）を、３−クロロ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチルの代わりに、標記化合物（１１２mg、４１％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２５．９（Ｍ＋Ｈ^＋）。

Claims

一般式Ｉ：

（式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ベンジル、シアノ、低級アルコキシ、ＯＣＦ_３、−ＮＨＲ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒまたは−ＮＨＳＯ_２Ｒであり；
Ｒ^２は、ハロゲンにより置換された低級アルキルであり；
Ｒ^３は、水素、メチルまたはアリールであり；
Ｒは、低級アルキル、シクロアルキルまたはアリールである）
で示される置換されたイミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン誘導体またはその薬学的に許容され得る酸付加塩。
一般式Ｉ−Ａ：

（式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキニル、シクロアルキル、ベンジル、シアノ、低級アルコキシ、ＯＣＦ_３、−ＮＨＲ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒまたは−ＮＨＳＯ_２Ｒであり；
Ｒ^２は、ハロゲンにより置換された低級アルキルであり；
Ｒは、低級アルキル、シクロアルキルまたはアリールである）
で示される置換されたイミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン誘導体またはその薬学的に許容され得る酸付加塩。
Ｒ^２が、ＣＨ_２Ｆである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
化合物が、
３−クロロ−１０−フルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−フルオロ−１０−フルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−ブロモ−１０−フルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−シクロプロピル−１０−フルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピンまたは
３−クロロ−１０−フルオロメチル−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
である、請求項３記載の式Ｉで示される化合物。
Ｒ^２が、ＣＨＦ_２である、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
化合物が、
３−クロロ−１０−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−フルオロ−１０−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−ブロモ−１０−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−シクロプロピル−１０−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−ジフルオロメチル−３−エチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−ベンジル−１０−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−ジフルオロメチル−３−エチニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−シアノ−１０−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピンまたは
１０−ジフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
である、請求項５記載の式Ｉで示される化合物。
Ｒ^２が、ＣＦ_３である、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
化合物が、３−フルオロ−１０−トリフルオロメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピンである、請求項７記載の式Ｉで示される化合物。
Ｒ^２が、ＣＦ_２ＣＨ_３またはＣＦ_２ＣＨ_２ＣＨ_３である、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
化合物が、
１０−（１，１−ジフルオロエチル）−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピンまたは
１０−（１，１−ジフルオロプロピル）−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
である、請求項９記載の式Ｉで示される化合物。
ａ）式ＩＩＩ：

で示される化合物を、［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］サルファートリフルオリドと反応させて、式Ｉ：

（式中、Ｒ^２は、ハロゲンにより置換された低級アルキルである）で示される化合物にして、
所望なら、式Ｉで示される化合物を、薬学的に許容され得る塩に変換することを含む、請求項１記載の式Ｉで示される化合物の製造方法。
ｂ）式ＩＶ：

で示される化合物を、［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］サルファートリフルオリドと反応させて、式Ｉ：

で示される化合物にして、
所望なら、式Ｉで示される化合物を、薬学的に許容され得る塩に変換することを含む、請求項１記載の式Ｉで示される化合物の製造方法。
ｃ）式Ｖ：

で示される化合物を、ハロゲン化水素の存在下で、四フッ化硫黄と反応させて、式Ｉ：

で示される化合物にして、
所望なら、式Ｉで示される化合物を、薬学的に許容され得る塩に変換することを含む、請求項１記載の式Ｉで示される化合物の製造方法。
請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の方法または同等な方法により製造される、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
請求項１記載の式Ｉで示される化合物１種以上、および薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬。
認知増強剤としての、または認知障害、精神分裂病、不安もしくはアルツハイマー病から選択されるＧＡＢＡＡ α５サブユニットに関連する疾患の処置のための、請求項１５記載の医薬。
アルツハイマー病の処置のための、請求項１６記載の医薬。
認知増強剤としての医薬、または認知障害、精神分裂病、不安もしくはアルツハイマー病の処置用の医薬を製造するための、請求項１記載の式Ｉで示される化合物の使用。
アルツハイマー病の処置用の医薬を製造するための、請求項１記載の式Ｉで示される化合物の使用。