JP4783375B2 - イミダゾベンゾジゼピン誘導体 - Google Patents
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Description
R1は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ベンジル、シアノ、低級アルコキシ、OCF3、−NHR、−NHC(O)Rまたは−NHSO2Rであり;
R2は、ハロゲンにより置換された低級アルキルであり;
R3は、水素、メチルまたはアリールであり;
Rは、低級アルキル、シクロアルキルまたはアリールである)で示される置換されたイミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン誘導体およびその薬学的に許容され得る酸付加塩に関する。
3−クロロ−10−フルオロメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−フルオロ−10−フルオロメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−ブロモ−10−フルオロメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−シクロプロピル−10−フルオロメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピンまたは
3−クロロ−10−フルオロメチル−6−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
である。
3−クロロ−10−ジフルオロメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−フルオロ−10−ジフルオロメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−ブロモ−10−ジフルオロメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−シクロプロピル−10−ジフルオロメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−ジフルオロメチル−3−エチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−ベンジル−10−ジフルオロメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−ジフルオロメチル−3−エチニル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−シアノ−10−ジフルオロメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピンまたは
10−ジフルオロメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
である。
3−フルオロ−10−トリフルオロメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
である。
10−(1,1−ジフルオロ−エチル)−3−フルオロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−(1,1−ジフルオロ−プロピル)−3−フルオロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピンまたは
3−ブロモ−10−(1,1−ジフルオロ−プロピル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
である。
R1は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキニル、シクロアルキル、ベンジル、シアノ、低級アルコキシ、OCF3、−NHR、−NHC(O)Rまたは−NHSO2Rであり;
R2は、ハロゲンにより置換された低級アルキルであり;
Rは、低級アルキル、シクロアルキルまたはアリールである)で示される化合物およびその薬学的に許容され得る酸付加塩である。
a)式III:
所望なら、式Iで示される化合物を薬学的に許容され得る塩に変換するか、または
b)式IV:
所望なら、式Iで示される化合物を薬学的に許容され得る塩に変換するか、または
c)式V:
所望なら、式Iで示される化合物を薬学的に許容され得る塩に変換すること、を含む方法により製造され得る。
対応する式VIIIで示される化合物:R1置換の2−アミノ安息香酸誘導体およびクロロアセトニトリルをジオキサンに溶解して、乾燥HClの弱い流れ(stream)を5℃〜15℃で数時間導入する。更にクロロアセトニトリルを添加した後、混合物を周囲温度で数時間撹拌する。得られた式IXで示される化合物を従来の方法で精製し、N,N−ジメチル−p−トルイジンの存在下で、クロロホルムに溶解する。オキシ塩化リンを添加して、溶液を加熱する。得られた式Xで示される化合物を公知の方法で精製し、トルエン中で、式XIで示される化合物:アシルヒドラジドと共に数時間加熱して、式XIIで示される化合物、例えば、化合物:5−クロロメチル−9−フルオロ−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]キナゾリンを得る。最後に、式XIIで示される化合物をジオキサンに溶解して、反応温度が10〜15℃になるようにして、水性水酸化ナトリウムで処理することにより、式XIIIで示される化合物を得る。従来の仕上げおよび精製により、対応する式XIIIで示される中間体、例えば10−フルオロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン−6(7H)−オンを得る。
対応する式XIVで示される化合物:R1置換の2−アミノベンゾニトリルをクロロギ酸エチルと共に加熱して、式XVで示されるカルバミン酸エステルを得、これを、エタノールを除去しながら、160℃で1−メチル−2−ピロリドン中で、式XIで示される化合物:アシルヒドラジドで処理する。従来の仕上げにより、式XVIで示される尿素を得、これを、エチレングリコール中、水性水酸化ナトリウムと共に加熱して、式XVIIで示される化合物を得る。式XVIIで示される化合物を、酢酸中、塩化クロロアセチルで処理して、式XVIIIで示されるアミドを得、これを、周囲温度で、ジオキサン中、水性水酸化ナトリウムで処理して、式XIIIで示される中間体を得る。また、式XVIIで示される化合物を、ジオキサンおよびピリジンに溶解して、10℃〜15℃の温度で、塩化クロロアセチルを滴下することにより、式XVIIで示される化合物を式XIIIで示される化合物に直接変換してもよい。短時間撹拌した後、水性水酸化ナトリウムを添加し、反応混合物を周囲温度で数時間撹拌して、式XIIIで示される化合物を得る。
構成:α1β3γ2、α2β3γ2、α3β3γ2およびα5β3γ2のラット(安定的にトランスフェクトした)受容体またはヒト(一過性にトランスフェクトした)受容体を発現するHEK293細胞に結合する[3H]フルマゼニル(85Ci/mmol;Roche)への競争により、GABA A受容体サブタイプでの化合物の親和力を測定した。
実施例A
以下の組成の錠剤を常法により製造する。
mg/錠剤
活性物質 5
乳糖 45
トウモロコシデンプン 15
微晶質セルロース 34
ステアリン酸マグネシウム 1
錠剤重量 100
以下の組成のカプセル剤を製造する。
mg/カプセル剤
活性物質 10
乳糖 155
トウモロコシデンプン 30
タルク 5
カプセル充填重量 200
以下の組成の座剤を製造する。
mg/座剤
活性物質 15
座薬用錬剤 1285
総量 1300
3−クロロ−10−フルオロメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
a) 3−クロロ−10−ヒドロキシメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
THF(400mL)中の3−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン−10−カルボン酸エチル(EP519307)(10.0g、30.3mmol)の懸濁液に、水素化ホウ素リチウム(800mg、34.9mmol)を加え、反応混合物を7時間加熱還流した。周囲温度まで冷却した後、1N HCl水溶液を加えてpH=2に酸性化し、水(50mL)で希釈した。溶媒を蒸発し、残渣を濃NH4OH水溶液(100mL)に取った。得られた固体を濾別し、水(3×10mL)で洗浄し、乾燥し(60℃,真空下)、標記化合物(4.01g、45.8%)を白色の固体として得た。MS:m/e=287.9(M+)。
ジクロロメタン(6mL)中の3−クロロ−10−ヒドロキシメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(193mg、0.67mmol)の懸濁液に、ビス(2−メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(0.08mL、0.74mmol)を−70℃で加えた。反応混合物を18時間撹拌し、周囲温度に温めた。ジクロロメタン(20mL)を加え、混合物をNa2CO3水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル:ジクロロメタン:メタノール=75:20:5)により精製して、標記化合物(87mg、45%)を白色の固体として得た。MS:m/e=289.9(M+)。
3−クロロ−10−ジフルオロメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
a) 3−クロロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン−10−カルバルデヒド
ジクロロメタン(1.5L)中の3−クロロ−10−ヒドロキシメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(15.0g、52.1mmol)の溶液に、酸化マンガン(IV)(188g、1.94mol)を加え、混合物を周囲温度で24時間撹拌した。それをジカライトで濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濃縮した。残渣をジクロロメタン(700mL)に40℃で溶解し、酢酸エチル(100mL)を加えた。生成物が結晶化し始めた。冷却した後、ジクロロメタンを蒸発し、固体を濾過した。真空下で乾燥して、標記化合物(11.8g、79.2%)を黄色の結晶質固体として得た。MS:m/e=286.1(M+H+)
3−フルオロ−10−フルオロメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
a) 3−フルオロ−10−ヒドロキシメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
THF(300mL)中の3−フルオロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン−10−カルボン酸エチル(EP519307)(9.24g、29.5mmol)の懸濁液に、水素化ホウ素リチウム(811mg、35.4mmol)を加え、反応混合物を8時間加熱還流した。周囲温度まで冷却した後、1N HClを加えてこれをpH=2に酸性化した。溶媒を蒸発し、残渣を濃NH4OH水溶液(100mL)に取った。得られた固体を濾別し、水(3×10mL)で洗浄し、乾燥して(60℃,真空下)、標記化合物(6.53g、83%)を白色の固体として得た。MS:m/e=272.2(M+H+)。
実施例1bに記載したように、3−フルオロ−10−ヒドロキシメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(522mg、1.93mmol)を、3−クロロ−10−ヒドロキシメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピンの代わりに、標記化合物(279mg、53%)に変換して、それを白色の固体として得た。MS:m/e=274.1(M+H+)。
3−フルオロ−10−ジフルオロメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
a) 3−フルオロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン−10−カルバルデヒド
ジクロロメタン(200mL)中の3−フルオロ−10−ヒドロキシメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(6.00g、22.1mmol)の懸濁液に、重炭酸ナトリウム(5.58g、66.4mmol)およびデス−マーチンペルヨージナン(14.5g、33.2mmol)を0℃で加えた。この温度で35分間撹拌した後、これを周囲温度に温め、更に1.5時間撹拌した。ヘプタン(300mL)およびジクロロメタン(100mL)を加え、橙色の懸濁液を更に2時間撹拌した。ハイフロ(登録商標)を通して濾過した後、それをジクロロメタンで注意深く洗浄し、蒸発した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル:メタノール=19:1)により精製して、標記化合物(5.12g、86%)をオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=270.3(M+H+)
ジクロロメタン(200mL)中の3−フルオロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン−10−カルバルデヒド(4.74g、17.6mmol)の懸濁液に、ビス(2−メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(16.6mL、90.0mmol)をアルゴン下で周囲温度にて加えた。反応混合物を92時間撹拌した。再び、ビス(2−メトキシエチル)−アミノサルファートリフルオリド(3.8mL)を加え、撹拌を周囲温度で更に26時間続けた。混合物を酢酸エチルで希釈し、Na2CO3水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=1:1)により精製して、標記化合物(1.48g、29%)を白色の固体として得た。MS:m/e=292.1(M+H+)。
3−フルオロ−10−トリフルオロメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
3−フルオロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン−10−カルボン酸(500mg、1.75mmol)およびジクロロメタン(35mL)の混合物に、フッ化水素(dest、1.0g)を−24℃で、続いて四フッ化硫黄(dest、1.0g)を−42℃で加えた。反応混合物を80℃まで3時間加熱した。得られた黄色の溶液を濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2、tert−ブチルメチルエーテル)により精製して、標記化合物(90mg、17%)を白色の固体として得た。MS:m/e=310.1(M+H+)。
3−ブロモ−10−フルオロメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
a) 4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−カルバミン酸エチルエステル
クロロギ酸エチル(141mL、1.48mol)中の2−ブロモ−5−クロロベンゾニトリル(58.5g、297mmol)の懸濁液を、5時間加熱還流した。過剰量のクロロギ酸エチル(99mL)を留去し、トルエン(96mL)を加えた。シクロヘキサン(228mL)をゆっくり加えて、結晶化を誘発した。得られた固体を濾過により回収し、シクロヘキサンですすいだ。真空下で乾燥して、標記化合物(54.3g、68%)を橙色の固体として得た。MS:m/e=267.1/269.2(M−H−)。
NMP(170mL)中の4−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−カルバミン酸エチルエステル(40.4g、150mmol)の溶液に、ホルミルヒドラジン(10.0g、150mmol)を加えた。得られた混合物を穏やかな窒素スイープ下で160℃にて1.5時間撹拌した。それを100℃未満まで冷却し、水(340mL)をゆっくり加えた。得られたスラリーを25℃まで冷却し、15分間撹拌した。固体を濾過により回収し、水および2−プロパノールで洗浄した。真空下で乾燥して、標記化合物(32.4g、81%)を明黄色の固体として得た。MS:m/e=264.9/267.0(M+H+)。
100℃で加熱したエチレングルコール(146mL)中の9−ブロモ−6H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]キナゾリン−5−オン(32.0g、171mmol)の、よく撹拌したスラリーに、32%NaOH水溶液(22.4mL、241mmol)を加えた。スラリーを140℃で17.5時間加熱した。得られた溶液を27℃まで冷却し、生成物が結晶化し始めた。水(146mL)および1−オクタノール(1.73mL)を加え、氷酢酸(14mL)をゆっくり加えて、懸濁液のpHを6.5に調整した。得られたスラリーを30分間撹拌し、固体を濾過により回収し、水および2−プロパノールで洗浄した。真空下で乾燥して、標記化合物(25.2g、87%)を明黄色の固体として得た。MS:m/e=239.0/241.1(M+H+)。
ジオキサン(870mL)およびピリジン(10.0mL)中の4−ブロモ−2−(2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェニルアミン(25.0g、105mmol)の溶液を、12℃まで冷却した。ジエチルエーテル(34.7mL)中のクロロアセチルクロリド(9.56mL、121mmol)の溶液を、8分間かけて滴下した。混合物を10〜12℃で75分間撹拌し、2N NaOH水溶液(126mL、251mmol)で5分以内に処理した。混合物を周囲温度で17.5時間撹拌した。次にpHを約pH=9に下げ、それを3N HCl(6mL)でpH=8に調整した。蒸発した後、残渣を水(650mL)および酢酸エチル(22mL)中で、15℃で30分間撹拌した。結晶を濾別し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥した。酢酸エチル(100mL)中でかき砕き、標記化合物(13.4g、46%)を明黄色の固体として得た。MS:m/e=279.0/281.0(M+H+)。
クロロホルム(270mL、Alox basicを通して濾過)中の9−ブロモ−6H−1,3,3a,6−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−オン(10.7g、38.5mmol)の懸濁液に、N,N−ジメチル−p−トルイジン(13.9mL、96.1mmol)およびオキシ塩化リン(5.28mL、57.7mmol)を加えた。混合物を還流温度で22時間撹拌し、次に30℃まで冷却し、NaHCO3水溶液(10%、575mL)に注いだ。クロロホルム(50mL)で抽出した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。
実施例3aに記載したように、3−ブロモ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン−10−カルボン酸エチル(1.03g、2.75mmol)を、3−フルオロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン−10−カルボン酸エチルの代わりに、標記化合物(652mg、71%)に変換して、それを白色の固体として得た。MS:m/e=332.1/334.1(M+H+)。
実施例1bに記載したように、3−ブロモ−10−ヒドロキシメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(623mg、1.88mmol)を、3−クロロ−10−ヒドロキシメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピンの代わりに、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン=3:5:2、249mg、40%)に変換して、それを白色の固体として得た。MS:m/e=334.1/336.2(M+H+)。
3−ブロモ−10−ジフルオロメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
a) 3−ブロモ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン−10−カルバルデヒド
実施例2aに記載したように、3−ブロモ−10−ヒドロキシメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(600mg、1.81mmol)を、3−クロロ−10−ヒドロキシメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピンの代わりに、標記化合物(208mg、35%)に変換して、それを白色の固体として得た。MS:m/e=330.1/332.1(M+H+)。
ジクロロメタン(5mL)中の3−ブロモ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン−10−カルバルデヒド(165mg、0.50mmol)の懸濁液に、[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]サルファートリフルオリド(0.41mL、2.20mmol)を周囲温度で加えた。混合物を21時間撹拌し、次に酢酸エチルと飽和Na2CO3水溶液に分離した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、続いてクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル:ジクロロメタン:メタノール=8:1:1)により精製して、標記化合物(99mg、56%)をオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=351.7/353.6(M+)。
3−シクロプロピル−10−フルオロメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
THF(5mL)中の3−ブロモ−10−フルオロメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(180mg、0.54mmol)の懸濁液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(31mg、0.03mmol)およびシクロプロピル亜鉛クロリド(THF中0.38M、1.78mL、0.67mmol)をアルゴン雰囲気下で加えた。周囲温度で18時間撹拌した後、これに再びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(32mg、0.03mmol)およびシクロプロピル亜鉛クロリド(THF中0.38M、10mL、3.8mmol)を加え、混合物を更に28時間撹拌した。NH4Cl水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、合わせた有機層をNa2CO3水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン=1:3:1)により精製して、標記化合物(64mg、40%)を明褐色の固体として得た。MS:m/e=296.4(M+H+)。
3−シクロプロピル−10−ジフルオロメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例8に記載したように、3−ブロモ−10−ジフルオロメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(300mg、0.85mmol)を、3−ブロモ−10−フルオロメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピンの代わりに、標記化合物(61mg、23%)に変換して、それを白色の固体として得た。MS:m/e=314.0(M+H+)。
10−ジフルオロメチル−3−エチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
THF(4mL)中の3−ブロモ−10−ジフルオロメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(211mg、0.60mmol)の溶液に、ビス(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム(II)(21mg、0.03mmol)およびジエチル亜鉛(ヘキサン中1.0M、2.40mL、2.40mmol)をアルゴン雰囲気下で加えた。得られた暗褐色の溶液を周囲温度で18時間撹拌した。NH4Cl水溶液(20mL)を加え、酢酸エチルで抽出した後、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン:メタノール=75:15:10:0〜0:80:10:10)により精製して、標記化合物(107mg、59%)をオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=302.2(M+H+)。
3−ベンジル−10−ジフルオロメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
THF(4mL)中の3−ブロモ−10−ジフルオロメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(211mg、0.60mmol)の溶液に、ビス(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム(II)(21mg、0.03mmol)およびベンジル亜鉛ブロミド(THF中0.5M、4.80mL、2.40mmol)をアルゴン雰囲気下で加えた。得られた暗褐色の溶液を50℃で17時間撹拌した。NH4Cl水溶液(20mL)を加え、酢酸エチルで抽出した後、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン:メタノール=75:15:10:0〜0:80:10:10)により精製して、標記化合物(179mg、82%)を明黄色の泡状物として得た。MS:m/e=364.3(M+H+)。
10−ジフルオロメチル−3−エチニル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
a) 10−ジフルオロメチル−3−トリメチルシラニルエチニル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
THF(5mL)中の3−ブロモ−10−ジフルオロメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(352mg、1.00mmol)、トリメチルシリルアセチレン(221μL、1.55mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)−塩化パラジウム(II)(35mg、0.05mmol)、トリフェニルホスフィン(8mg、0.03mmol)およびトリエチルアミン(0.50mL、3.6mmol)の懸濁液を、周囲温度で15分間撹拌した。臭化銅(I)(1.4mg、0.01mmol)を加え、反応混合物をアルゴン雰囲気下で70℃にて17時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(20m)で希釈し、クエン酸水溶液(10%、40mL)で洗浄した。水相を酢酸エチル(40mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン:メタノール=75:15:10:0〜0:80:10:10)により精製して、標記化合物(344mg、93%)を明黄色の泡状物として得た。MS:m/e=370.1[M+H]+。
THF(2.5mL)およびMeOH(0.25mL)の混合物中の10−ジフルオロメチル−3−トリメチルシラニルエチニル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d]−[1,4]ベンゾジアゼピン(259mg、0.70mmol)の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物(232mg、0.74mmol)をアルゴン雰囲気下で−70℃にて加えた。この温度で30分間撹拌した後、ドライアイス浴を氷浴に取り替え、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。それを酢酸エチル(10mL)で希釈し、Na2CO3水溶液で洗浄し、酢酸エチル(10mL)で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン:メタノール=75:15:10:0〜0:80:10:10)により精製して、標記化合物(201mg、97%)を白色の固体として得た。MS:m/e=298.2[M+H]+。
3−シアノ−10−ジフルオロメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
DMF(4mL)中の3−ブロモ−10−ジフルオロメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(211mg、0.60mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(21mg、0.02mmol)およびシアン化亜鉛(70mg、0.60mmol)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、還流温度にて42時間撹拌した。更に、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(0)(21mg、0.02mmol)およびシアン化亜鉛(70mg、0.60mmol)を加え、撹拌を還流温度で更に24時間続けた。反応混合物を、HCl水溶液(1N、5.0mL)および酢酸エチル(30mL)中の塩化鉄(III)(973mg、6.0mmol)の溶液に0℃で注いだ。この温度で1時間撹拌した後、混合物をNa2CO3水溶液(2N)で塩基性化し、ハイフロ(登録商標)を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出した後、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン:メタノール=75:15:10:0〜0:80:10:10)により精製して、標記化合物(74mg、42%)を白色の固体として得た。MS:m/e=299.2(M+H+)。
10−(1,1−ジフルオロ−エチル)−3−フルオロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
a) 1−[3−フルオロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン−10−イル]−エタノン
THF(100mL)中の10−シアノ−3−フルオロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン1(2.07g、7.78mmol)の溶液に、メチルマグネシウムブロミド(Et2O中3N、39.0mL、13.0mmol)を周囲温度で5分かけて加えた。得られた明澄な褐色の溶液を、更に2時間撹拌した。混合物をHCl水溶液(1N、200mL)に注意深く注ぎ、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を水(250mL)およびブライン(250mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:メタノール=20:80:0〜0:90:10)により精製して、標記化合物(303mg、14%)を白色の固体として得た。MS:m/e=282.4(M−H−)。
1−[3−フルオロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン−10−イル]−エタノン(100mg、0.35mmol)およびビス(2−メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(THF中50%、1.56mL、3.53mmol)の混合物を、密閉したプラスチック管中で、アルゴン雰囲気下で60℃にて3日間撹拌した。混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、Na2CO3水溶液(飽和)で洗浄した。酢酸エチル(20mL)で抽出し、続いて硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン=60:20:20〜30:50:20:)により精製して、標記化合物(24mg、22%)を明褐色の固体として得た。MS:m/e=306.2(M+H+)。
10−(1,1−ジフルオロ−プロピル)−3−フルオロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
a) 3−フルオロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン−10−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド
THF(200mL)およびDMF(40mL)の混合物中の3−フルオロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン−10−カルボン酸(20.74g、72.7mmol)、N,O−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(11.35g、116.3mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(16.72g、87.24mmol)、N−メチルモルホリン(12.78mL、116.3mmol)およびN,N−ジメチルアミノピリジン(300mg、3.23mmol)の混合物を、周囲温度で18時間撹拌した。ジクロロメタンを留去し、氷冷水(200mL)を加えた。得られた懸濁液を15分間撹拌し、濾過し、水(100mL)で洗浄した。乾燥して、標記化合物(11.46g、48%)を白色の固体として得た。MS:m/e=329.1(M+H+)。
THF(20mL)中の3−フルオロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン−10−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド(500mg、1.52mmol)の溶液に、エチルマグネシウムブロミド(THF中3M、1.52mL、4.57mmol)を−70℃で加えた。ドライアイス浴を取り外し、反応混合物を2時間撹拌した。−70℃まで冷却した後、更にエチルマグネシウムブロミド(THF中3M、1.52mL、4.57mmol)を加え、混合物を周囲温度で更に2時間撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、HCl水溶液(1N、10mL)を滴下した。それを酢酸エチル(20mL)およびNa2CO3水溶液(飽和)で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をNa2CO3水溶液(飽和)で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン=60:20:20〜30:50:20)により精製して、標記化合物(200mg、44%)を白色の固体として得た。MS:m/e=298.2(M+H+)。
1−[3−フルオロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン−10−イル]−プロパン−1−オン(158mg、0.53mmol)、ビス(2−メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(490μL、2.66mmol)およびエタノール(10μL、0.16mmol)の混合物を、密閉したプラスチック管中で、アルゴン雰囲気下で90℃にて2日間撹拌した。反応混合物を氷/水に注ぎ、酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機層をNa2CO3水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン=60:20:20〜30:50:20:)により精製して、標記化合物(41mg、24%)をオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=320.0(M+H+)。
10−ジフルオロメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
メタノール(10mL)中の3−ブロモ−10−ジフルオロメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(247mg、0.70mmol)の溶液に、パラジウム/活性炭(10%、74mg、0.07mmol)をアルゴン雰囲気下で加えた。次に混合物を水素雰囲気下で、周囲温度にて17時間撹拌し、その後ハイフロ(登録商標)を通して濾過し、メタノールで洗浄した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン:メタノール=75:15:10:0〜0:80:10:10)により精製して、標記化合物(122mg、64%)を白色の固体として得た。MS:m/e=274.2(M+H+)。
3−モルホリン−4−イル−10−ジフルオロメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
DMSO(2mL)中の3−フルオロ−10−ジフルオロメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(200mg、0.69mmol)およびモルホリン(0.30mL、0.3.43mmol)の混合物を、密閉した反応管中で130℃にて18時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液(飽和)で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン:メタノール=60:20:20:0〜20:50:20:10)により精製して、標記化合物(138mg、56%)を白色の固体として得た。MS:m/e=359.2(M+H+)。
3−ブロモ−10−(1−フルオロ−プロピル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
a) 3−ブロモ−10−(1−ヒドロキシ−プロピル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
THF(25mL)中の3−ブロモ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン−10−カルバルデヒド(500mg、1.51mmol)の懸濁液に、エチルマグネシウムブロミド溶液(THF中3M、3.03mL、9.09mmol)を−70℃で加えた。1時間後、この温度で塩化アンモニウム水溶液(飽和、18mL)を加え、混合物を周囲温度まで温めた。ジクロロメタンおよび炭酸ナトリウム水溶液を加え、抽出し(ジクロロメタン)、合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:メタノール=80:19:01〜0:90:10)により精製して、標記化合物(413mg、76%)を白色の固体として得た。MS:m/e=360.0/362.0(M+H+)。
ジクロロメタン(7mL)中の3−ブロモ−10−(1−ヒドロキシ−プロピル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(260mg、0.72mmol)の溶液に、ビス(2−メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(110μL、1.08mmol)を−70℃で加えた。得られた混合物を19時間撹拌し、周囲温度に温めた。ジクロロメタン(20mL)を加えた後、それを炭酸ナトリウム水溶液(飽和)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン=70:20:10〜00:90:10)により精製して、標記化合物(60mg、23%)をオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=362.0/364.0(M+H+)。
3−ブロモ−10−(1,1−ジフルオロ−プロピル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
a) 3−ブロモ−10−(2−エチル−[1,3]ジチアン−2−イル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
ジオキサン(7.5mL)中の1−[3−ブロモ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン−10−イル]−プロパン−1−オン(410mg、1.14mmol)の懸濁液に、1,2−エタンジチオール(578μL、6.87mmol)および三フッ化ホウ素酢酸錯体(636μL、4.58mmol)を加えた。得られた溶液をアルゴン雰囲気下で60℃にて4日間撹拌し、次に周囲温度まで冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液(飽和、30mL)でクエンチした。周囲温度で30分間撹拌した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。炭酸水素ナトリウム水溶液(飽和)、水酸化ナトリウム水溶液(15%)およびブラインで洗浄し、続いて硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン:メタノール=75:15:10:0〜0:70:10:20)により精製して、標記化合物(364mg、73%)を白色の固体として得た。MS:m/e=434.0/436.0(M+H+)。
ジクロロメタン(6.6mL)中のN−ヨードスクシンイミド(678mg、3.01mmol)の懸濁液に、HF−ピリジン(390μL、1.66mmol)を−30℃で加えた。次にジクロロメタン(1.7mL)中の3−ブロモ−10−(2−エチル−[1,3]ジチアン−2−イル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン(327mg、0.75mmol)の溶液を、−30℃で滴下した。得られた暗赤色の混合物を−30℃で更に15分間撹拌し、次に氷冷炭酸水素ナトリウム水溶液(飽和、50mL)に注意深く注ぎ、5分間撹拌した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液(飽和)およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン:メタノール=75:15:10:0〜0:70:10:20)により精製して、標記化合物(231mg、81%)を白色の固体として得た。MS:m/e=380.0/382.0(M+H+)。
3−クロロ−10−フルオロメチル−6−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
THF(mL)中の3−クロロ−6−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン−10−カルボン酸エチル(300mg、0.87mmol)の混合物に、水素化ホウ素リチウム(23mg、1.05mmol)を周囲温度で加えた。得られた懸濁液を還流温度で5時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却した後、塩化アンモニウム水溶液(飽和、5mL)を注意深く加え、得られた混合物をこの温度で18時間撹拌した。有機溶媒を留去し、得られた懸濁液を濾過し、水で洗浄した。残渣をジクロロメタン(8mL)に溶解し、ビス(2−メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(161μL、0.87mmol)を加え、反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。それをジクロロメタン(20mL)で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液(飽和)で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン:メタノール=40:40:20:0〜0:75:20:5)により精製して、標記化合物(67mg、28%)を白色の固体として得た。MS:m/e=304.1(M+H+)。
3−クロロ−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−10−フルオロメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
実施例20に記載のように、3−クロロ−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン−10−カルボン酸エチル(300mg、0.64mmol)を、3−クロロ−6−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン−10−カルボン酸エチルの代わりに、標記化合物(112mg、41%)に変換して、それを白色の固体として得た。MS:m/e=425.9(M+H+)。
Claims (19)
- R2が、CH2Fである、請求項1記載の式Iで示される化合物。
- 化合物が、
3−クロロ−10−フルオロメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−フルオロ−10−フルオロメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−ブロモ−10−フルオロメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−シクロプロピル−10−フルオロメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピンまたは
3−クロロ−10−フルオロメチル−6−メチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
である、請求項3記載の式Iで示される化合物。 - R2が、CHF2である、請求項1記載の式Iで示される化合物。
- 化合物が、
3−クロロ−10−ジフルオロメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−フルオロ−10−ジフルオロメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−ブロモ−10−ジフルオロメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−シクロプロピル−10−ジフルオロメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−ジフルオロメチル−3−エチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−ベンジル−10−ジフルオロメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−ジフルオロメチル−3−エチニル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−シアノ−10−ジフルオロメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピンまたは
10−ジフルオロメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
である、請求項5記載の式Iで示される化合物。 - R2が、CF3である、請求項1記載の式Iで示される化合物。
- 化合物が、3−フルオロ−10−トリフルオロメチル−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピンである、請求項7記載の式Iで示される化合物。
- R2が、CF2CH3またはCF2CH2CH3である、請求項1記載の式Iで示される化合物。
- 化合物が、
10−(1,1−ジフルオロエチル)−3−フルオロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピンまたは
10−(1,1−ジフルオロプロピル)−3−フルオロ−9H−イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ベンゾジアゼピン
である、請求項9記載の式Iで示される化合物。 - 請求項11〜13のいずれか一項に記載の方法または同等な方法により製造される、請求項1記載の式Iで示される化合物。
- 請求項1記載の式Iで示される化合物1種以上、および薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬。
- 認知増強剤としての、または認知障害、精神分裂病、不安もしくはアルツハイマー病から選択されるGABA A α5サブユニットに関連する疾患の処置のための、請求項15記載の医薬。
- アルツハイマー病の処置のための、請求項16記載の医薬。
- 認知増強剤としての医薬、または認知障害、精神分裂病、不安もしくはアルツハイマー病の処置用の医薬を製造するための、請求項1記載の式Iで示される化合物の使用。
- アルツハイマー病の処置用の医薬を製造するための、請求項1記載の式Iで示される化合物の使用。
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