TWI303247B - Imidazo-benzodiazepine derivatives - Google Patents

Description

1303247 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於下式之經取代的咪唑幷三唑 幷U，5-d][l，4]苯幷二氮呼衍生物：

其中：

R1為氫、_素、低碳烷基、低碳炔基、環烷基、雜環烷 基、苯曱基、氰基、低碳烷氧基、_0Cf3、_NHr、-NHC(0)R 或-nhso2r ; R2為經鹵素取代的低碳烷基； R3為氫、甲基或芳基； R為低碳烷基、環烷基或芳基； 及其醫藥上可接受之酸加成鹽。 已發現此類化合物顯示對GAB A Α α5受體結合位點的高 親和力及選擇性，且可用作認知增強劑（c〇gnitive enhancer) 或用於治療認知病症、焦慮症、精神分裂症或阿茲海默氏 症。 【先前技術】 主要抑制性神經傳遞素，丫_胺基丁酸（GAba)之受體，可 分為兩大類··（l)GABA A受體，其係配體門控離子通道超 家族之成員；及（2)GABA B受體，其係G-蛋白連結受體家 105242.doc 亡 1303247 族之成員。GABA A受體複合物係膜結合之雜五聚蛋白聚合 物，主要由α、β及γ次單元組成。 目前GABA Α受體之總共21個次單元已被選殖及定序。對 於最接近地模仿自哺乳動物腦細胞得到之天然GABA A受 體的生物化學、電生理學及藥理學功能的重組GABA A受體 之構造而言，次單元之三種類型（α、β及γ)係必需的。有明 顯證據顯示，苯幷二氮呼結合位點位於α及γ次單元之間。 在重組GABA Α受體之中，αΐ β2γ2模仿經典I型BzR亞型之眾 多作用，而α2β2γ2、α3β2γ2及α5β2γ2離子通道稱為II類型 BzR 〇

McNamara^% Skelton^. ^ 21 · 101 -108 ή1 Μ 示苯幷二氮呼受體逆相促效劑β-CCM在莫裏斯水迷津 (Morris watermaze)中可增強空間學習。然而，β-CCM及其 他習知苯幷二氮呼受體逆相促效劑為促驚厥劑或發厥劑， 此阻礙其在人類中用作認知增強劑。此外，此等化合物在 GABA A受體次單元内為非選擇性的，而在GAB A A αΐ及/ 或α2及/或α3受體結合位點相對無活性之GAB A Α α5受體的 部分或完全逆相促效劑可用以提供對增強認知有用的且具 有降低的或無促進引起驚厥活性之藥物。亦可使用在GAB A A αΐ及/或α2及/或α3受體結合位點有活性，但在功能上對含 有α5的次單元具有選擇性之GAB A Α α5逆相促效劑。然 而，較佳的為對GAB A Α α5次單元具有選擇性且在GAB A A α 1、α2及α3受體結合位點相對無活性之逆相促效劑。 【發明内容】 105242.doc 1303247 本發明之目的為式i化合物及醫藥上可接受之鹽類、上述 化合物之製備、含有其之藥物及其製造以及上述化合物在 - 疾病（尤其在上述疾病及病症類型）之控制或防止中或相應 ， 藥物製造中之用途。 根據本發明之最佳的適應症為阿茲海默氏症。 本說明書中使用之通稱之以下定義適用於所討論之術語 單獨或組合出現時之情況。 • 如本文所用，術語”低碳烷基，，代表含有1-7個，較佳地1-4 個石厌原子之直鏈或支鏈烷基，例如，曱基、乙基、丙基、 異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基及其類似物。 如本文所用，術語，，經鹵素取代之低碳烷基"代表含有^ 個，較佳地1-4個碳原子之直鏈或支鏈烷基，例如，曱基、 乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基及其類 似物且其中至少一個氫原子由一個鹵素原子置換。較佳 基團之實例為 cf3、CHF2、ch2f、cf2ch2ch3、chfch2ch3 鲁 或 CF2CH3。 術語”低碳炔基，，代表含有2-7個，較佳地2_4個碳原子之直 鏈或支鏈碳基，且其中至少一個鍵為三鍵。 術π芳基代表苯基、苯甲基或萘基，其可經低碳烷基 或低奴烧氧基取代。 術語”南素’’代表氯、礙、氟及漠。 術語”環烷基"代表具有3至7個碳環原子之環狀烷基環， .例如，環丙基、環戊基或環己基。 術語”雜環烷基”代表具有3至7個碳環原子且其中至少一 105242.doc 1303247 個碳原子經選自由Ο、N或S組成之群的雜原子置換之環狀 燒基環’例如嗎啉基、六氫吡嗪基或哌啶基。 術語”醫藥上可接受之酸加成鹽"包含具有諸如鹽酸、硝 酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、反丁烯二酸、順丁稀二 酸、醋酸、丁二酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸及其類 似物之無機及有機酸之鹽。 較佳的例示性實例為具有低於30 nM結合活性（Ki)，及對 GAB Α Α α5次單元具有選擇性且在GAB A A α卜α2及α3受體 結合位點相對無活性之化合物。 式1之較佳化合物為彼等其中R2為CHj之化合物，例如下 列化合物： 3_氣氟曱基-9H-咪唑幷[i55-a][1，2,4]三唑两 [l，5-d][l，4]苯幷二氮呼、 3-u〇-氟甲基_9H_咪唾幷n，5_a][1，2,4]三唑科 [l，5-d][l，4]笨幷二氮呼、 3-溴-10·氟甲基·9Η咪唑幷⑴h]⑴三唑幷 [l，5-d][l，4]笨幷二氮呼、 3- %、丙基他說曱基_9H_㈣幷⑴ π，5-耶，4]苯幷二說，或 3 -氯-10、龜审甘 [l，5-d][l54 陶二氮 ^ 9Η 川川，“][1，2,4]三嗤幷 另外較佳的灸甘I u 2 i 。為其中R、CHF2之化合物，例如下列化合物： j-系L 一客 Π 5 4” _味唑幷⑴5，1，2,4]三唑幷 [l，5-d][l，4]笨幷二氮呼、 105242.doc 1303247 3氟—氟曱基-9H-咪唑幷[i，5-a][l，2,4]三唑幷 [l，5-d][l，4]笨幷二氮呼、 3 -、、拿-10 —〆 “ _ 一氟甲基_9H_咪唑幷[l，5-a][l，2,4]三唑幷 [l，5-d][l，4]笨幷二氮呼、 3 %丙基'10_二氟曱基-9H-咪唑幷[1，5-&][1，2,4]三唑幷 [1,5-d][1,4]笨幷二氮呼、

1〇 一氟甲基I乙基-9H-咪唑幷[l，5-a][l，2,4]三唑幷 [l，5-d][M]苯幷二氮呼、 3苯甲基―10·二氟甲基-9H-咪唑幷[1，51][1，2,4]三唑幷 [l，5-d][l，4]苯幷二氮呼、 —氟甲基-3·乙炔基_9H-咪唑幷[1,5-4^,2,4]三唑幷 [l，5-d][l，4]笨幷二氮呼、 3氰基I0·二氟曱基-9H-咪唑幷[i，5-a][i，2,4]三唑幷 [Hd][l，4]苯幷二氮呼或 氟甲基训’唑幷[1，54][1，2,4]三唑幷[；1，5_(1][1，4] 苯幷二氮呼。 、 此外，式I之較佳化合物為彼等其中…為。。之化合物， 例如下列化合物： 5-a][l，2,4]三唑幷 3-氟-1(K三氟甲基_9h_ 笨幷二氮啤。 幷[1 R2為 cf2ch3 或 CF2CH2CH3之 -咪唾幷[l，5-a][l，2,4]三唑幷 化a物之更佳群為彼等其中 化合物，例如下列化合物Γ 1ίΚ1山二氟乙基氟-9H [l，5-d][l，4]苯幷二氮呼、 I05242.doc 1303247 10-(1，1-二氟丙基）-3-氟-9H-咪唑幷[i，5-a][l，2,4]三唑幷 U，5-d][l，4]苯幷二氮呼或 3-溴-10-(l，l-二氟丙基）_911_咪唑幷[^-^[^，糾三唑幷 [l，5-d][l，4]苯幷二氮呼。 此外，本發明之較佳實施例為式化合物：

其中： R為氫、iS素、低破烧基、低碳炔基、環烧基、苯甲基、 氮基、低碳烧氧基、〇cf3、-NHR、_NHC(〇)I^_NHS〇2ll; R2為經鹵素取代之低碳烷基； R為低碳烷基、環烷基或芳基； 及其醫藥上可接受之酸加成鹽。

本發明之式〗化合物及其醫藥上可接受之鹽可由此項技 術中已知方法製備，例如，由下述方法製備，該方法包含： a)使式III化合物：

X^H、低碳烷基 III， 與合適的鹵素轉移試劑反應，例如與三氟化[雙（2_甲氧基 105242.doc -10- 1303247 乙基）胺基]硫反應生成式i化合物：

其中R2為經鹵素取代的低碳烷基，

且，若需要，將式I化合物轉化成醫藥上可接受之鹽，或 b)使式IV化合物： 1 一

與合適的鹵素轉移試劑反應，例如與三氣化[雙（2_甲氧基 乙基）胺基]硫反應生成式I化合物： i

且，若需要’將式I化合物轉化成醫藥上可接受之鹽 c)使式V化合物： 1 一 105242.doc 1303247

R

在鹵化氫存在下與四氟化硫反應生成式I化合物：

且，若需要，將式I化合物轉化成醫藥上可接受之鹽。 根據本發明，通式I化合物可按照方法變體a)製備：在例 如二氯甲烧或其類似物之合適的溶劑中，或甚至在適當溫 度下於無溶劑時，以例如三氟化胺基硫（例如三氟化[雙（2_ 曱氧基乙基）胺基]硫或其類似物）之鹵素轉移試劑處理式 化合物。 此外，式I化合物可按照方法變體b)製備··在例如二氯甲 烧或其類似物之合適的溶劑中，或甚至在適當溫度下於無 溶劑時，以例如三氟化胺基硫（例如三氟化[雙（2_曱氧基乙 基）胺基]硫或其類似物）之鹵素轉移試劑處理式以化合物。 依照方法變體c)，式v化合物藉由在例如氟化氫之_化氫 存在下與四氟化硫反應轉化成式][化合物。 下列流程（流程1 ·4)更詳細描述式I化合物的製備方法。起 始物質為已知化合物或可根據此項技術中已知方法製備。 105242.doc -12- 1303247 流程1

r1-iXr μ X VI" R=0H、焼氧基、胺基

其中R及R為如上所述。 根據流程卜<XI„之相應中間化合物^知的（Ep 5i9 307)且可藉由此項技術中已知方法製備 製備。 ’例如以下列方法

式XIII之相應化合物、經Rl取代的2_胺基苯甲醆衍生物及 氯乙氰溶解於二健中，在代至饥持續若干小時内通入 弱乾燥HC1流。加入另外的氯乙氰後，在環境溫度下攪拌該 混合物若干小時。所得式⑻匕合物以習知方式純化，且在 况沁二甲基對甲苯胺存在下溶解於氯仿。加入磷醯氯，且 加熱溶液。所得式X化合物藉由已知方法純化，且與式 化合物、醯肼一起在甲苯中加熱若干小時，得到式χπ化合 物，例如化合物5-氯f基冬氟-!，2,4-三唑幷[4,3_c]喹唑 啉。最終，藉由在二噁烷中溶解式χπ化合物且以氫氧化鈉 水溶液以使得反應溫度介於1〇t至15。〇之間之方式處理而 侍到式XIII化合物。習知處理及純化得到式ΧΙΙΙ之相應中間 105242.doc -13- 1303247

二氮口平

其中R1及R3如上所述。 根據流程2，式XIII之相應中間體化合物可或者以下列方 式製備： 式XIV之相應化合物、經R1取代的2_胺基苯甲腈，與氣甲 酸乙酿一起加熱以得到式XV之胺基曱酸酯，其以式χι化合 物、S篮肼，於16〇。〇除去乙醇條件下用1-曱基-2-吡咯啶_處 理。習知處理提供式：^^之脲，其與氫氧化鈉水溶液在乙二 酉予中加熱以得到式XVII化合物。式XVII化合物在醋酸中以 氯乙酏氯處理，提供式χνιπ之醯胺，其在二噁烷中環境溫 度下以氮氧化納水溶液處理以得到式χπι之中間體。或 105242.doc -14- 1303247 者，藉由將式XVII化合物溶解於二噁烷及吡啶中且在介於 10°C至15°c間之溫度逐滴加入氯乙醯氣，式χνπ化合物可 直接轉變成式XIII化合物。攪拌一段短時間後，加入氫氧 化納水溶液，且在環境溫度下攪拌反應混合物若干小時以 得到式XIII化合物。 流程3

POOL

鹵素（Cl)或-0P(0)(0Ph)2 或一!^^^ R1及R3如上所述。 根據流程3，式XIII化合物在鹼存在下在高溫中以活化劑 處理’例如在二甲基對曱苯胺存在下以在甲苯或氯仿 中的磷醯氯處理，以得到式XJX化合物，其以一習知方式分 離或直接用於下一反應步驟。最終，藉由使χιχ與二異丙基 醯胺鋰或雙（三甲基矽烷）胺基鋰之TFT及（五)_(二甲基胺基_ 亞甲基胺基）-乙酸乙酯冷溶液之混合物或與異氰基醋酸乙 酉旨之THF及第三丁氧化鉀或氫化鈉冷溶液之混合物反應， 而得到式II化合物。 105242.doc -15- 1303247 流程4

，、甲X’為氳或低碳烷基，且κ ' ^及化,如上所述。 根據流程4，加熱式Π化合物與在四氫呋 得到式m化合物，其在環境溫度下以二氯甲燒^蝴化鋰 [雙R甲氧基乙基）胺基]硫處理而提供幻化纟物:鼠化 式II化合物水解成式¥之幾酸，其藉由在氟化氫存在鱼將 氟：硫反應轉化成式J化合物。式v化合物與例如i♦二四 基基丙基） 3 ·乙基幾化二醯亞胺鹽酸鹽之活化試劑二 如⑽-二子骇鹽酸鹽及一例如"基嗎啉之鹼存在下二 二氯甲燒及DMF之溶劑混合物中於環境溫度反應，提 VII化合物，JL利用為—査 工 …、 ]用在一虱甲烷中之虱化二異丁基鋁還原以 知到式IV之駿或藉由與一例如格林納試劑之適當試劑反鹿 轉變成mv°亦可藉由在環境溫度下以二氯甲燒中之氧 猛（IV)(或戴斯馬丁（Dess Manin)高碰燒）處理式m之醇氧 105242.doc 1303247 化得到該酮或醛（ιν)，其在環境溫度或高溫下以用或不用 二氯甲烷作溶劑的三氟化[雙（2-甲氧基乙基）胺基]硫處理 得到式I化合物。 如前所述，式I化合物及其醫藥上可用之鹽擁有頗具價值 的藥理性質。已發現本發明之化合物為含有α5次單元之 GABA Α受體之配體，因此在需要認知增強之治療中有用。 【實施方式】 根據下文給出之測試研究該等化合物。 膜製備及結合檢定 化合物對GABA A受體亞型之親和力藉由與[3H]福瑪珍 (flumazenil)(85 Ci/mmol ;羅氏（Roche))在結合至表達組合 物α1β3γ2、α2β3γ2、α3β3γ2及α5β3γ2之鼠（穩定轉染）或人類 (暫時轉染）受體之ΗΕΚ293細胞中之競爭測定。 細胞小球懸浮於克雷布斯（Krebs)-Tris緩衝液（4.8 mM KCn、1.2 mM CaCl2、1.2 mM MgCl2、120 mM NaC 卜 15 mM Tris ; pH 7.5 ;結合檢定缓衝液），藉由polytron均質機在冰 上攪勻約20秒且在4°C離心60分鐘（50000 g; Sorvall轉子： SM24=20000 rpm)。細胞小球重懸於克雷布斯-Tris緩衝液 中，且藉由polytron均質機在冰上擾勻約1 5秒。測定蛋白（布 拉福（Bradford)方法，Bio-Rad)，且製備1 mL之等分試樣且 儲存於-80°C。 放射性配體結合檢定在200 μ]： (96-孔板）容積中進行，其 中含有100 gL細胞膜、濃度對於αΐ、α2、α3次單元而言為1 ηΜ且對於α5次單元而言為0.5 ηΜ之[3Η]福瑪珍及濃度介於 105242.doc -17- 1303247 10 _3xl()'6 Μ範圍内之測試化合物。非特異結合由ι〇·5 μ 之女疋定義，且一般地表示小於5%之總結合。檢定物在4。〇 培育1小時至平衡，且藉由利用Packard採集機過濾且以冰 冷的清洗緩衝液（50 mM Tris ; pH 7.5)清洗採集至GF/C聯合 過濾器（uni-filter，Packard)上。乾燥後，藉由液態閃燦計 數檢測過濾器殘留之放射活性。利用Excel-Fit(微軟）計算 Ki值’且取兩次測定之平均值。 在上述檢定中測定伴隨實例之化合物，且發現所有化合 物擁有可用於自1〇〇 nM或以下的鼠GABA A受體之α5次單 元置換[3Η]福瑪珍的Ki值。在一較佳實施例中，本發明之 化合物相對於αΐ、α2及α3次單元選擇性結合α5次單元。 下表中顯示特定化合物之活性資料： 實例序號 Ki [nM] hal Ki [nM] ha2 Ki [nM] ha3 Ki [_ ha5 1 59.1 67.0 40.0 9.4 2 52.9 81.3 47.9 5.6 3 49.9 25.4 26.2 9.1 ~ 4 34.4 14.4 15.6 6.8 5 39.0 23.9 27.7 7.0 6 215.0 261.2 107.5 8.7 7 , 174.3 185.4 79.6 4.6 8 271.8 275.6 269.7 14.7 9 215.6 160.5 191.9 13.3 10 272.2 624.1 480.4 31.7 11 455.1 903.6 487.6 26.4 12 1458 416.4 512.2 16.9 13 246.2 246.3 105.8 16.5 14 162.9 98.8 73.5 卜 26.6 15 15.0 11.3 8.9 3.2 16 28.3 13.9 10.5 1.6 17 1875 >3160 >3160 271.5 18 787.2 764.2 649.9 37.5 19 32.9 146.7 77.2 6.4 20 50.1 181.0 116.7 2.5 21 >3160 >3160 >3160 151.6 105242.doc -18- 1303247 式I化合物以；^甘較— 久具面樂上可用的酸加成鹽可例如以醫藥 製蜊之形式用作藥物。醫藥製劑可例如以錠劑、塗覆錠劑、 糖衣樂丸、硬曾β击 、 、 权貝明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液之 形式經口投華。孙、二h Μ W而投樂亦可例如以栓劑形式經直腸實 見或例如卩注射溶液之形式非經勝地實現。 式1化合物以及其醫藥上可用之酸加成鹽可與具有醫藥 惰性的無機或有機賦形劑一起加工，用於生產鍵劑、塗覆 錠劑、:衣藥丸及硬質明膠膠囊。乳糖、玉米殿粉或其衍 t物、滑石、硬脂酸或其鹽可用作該等賦形劑，例如用於 錠劑、糖衣藥丸及硬質明膠膠囊。用於軟質明膝膠囊之合 適賦形劑為，例如插必 植物油、％、脂肪、半固體及液體多 醇等。 驵少兀 奸用於t W液及糖漿之合適賦形劑為，例如水、多元醇、 蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。 用於注射溶液之合適賦形劑為，例如水、醇、多元醇、 甘油、植物油等。

用於栓劑之合適賦形密| A ^為例如天然或硬化油、蠟、脂 肪、半液體或液體多元醇等。 此外，醫藥製劑可含有防腐劑 ^ ^ 彡日命劑、穩定劑、濕潤 d、礼化劑、甜味劑、著色劑、上 +喊4 调味料、用於改變滲透壓 之|類、緩衝液、掩蔽劑或抗氧化 苴 治療價值的物質。 …、亦可“其他有 劑量可在較寬範圍内變化，且 所應曰地，可按照各個 105242.doc -19· 1303247 特定狀況之個別要求定製。一般而t + " 在口服投藥狀況下 通式I化合物的適當每人每日劑量庫Ά 應马约】〇至1000 mg，儘 管需要時，亦可超出上述上限。 下

列實例闡述而非限制本發明。所有溫度以攝氏度給出 A 實例A 下列組合物之錠劑以通常方式製造·· 活性物質 乳糠 玉米澱粉 微晶纖維素 硬脂酸鎂 錠劑重量 mg/片 5 45 15 34 1 100 實例B 製造下列組成之膠囊： 活性物質 乳糖 玉米激粉 滑石 膠囊填充重量 mg/膠橐 10 155 30 5 200 105242.doc 1303247 明膠膠囊

且充分混合。混合物由機器填裝入硬質 實例C 裝k下列組成之栓劑： 活性物質 栓劑物質 總量 15 1285 1300 检劑物質炼於一玻璃式 μ 璃或鋼質容器中，充分混合且冷卻至 45C。隨即，向其中加入細 『主 物狀，舌性物質，且攪拌直至苴 完全分散。將該混合物傾^ 八 … _倒人合適尺寸的栓劑模具中，冷 卻，然後自該等模具中蒋屮士入^ 才王背i ’且分別包裝於蠟紙或金 屬箔中。 提供下列實例用於言穿日月士义义 、”兄明本發明。其不應視為限制本發明 之範疇，而僅僅為其代表。 實例1 3-氣-10-氟甲基-9H-咪唑幷口和川#】三唑幷 [1，54】[1，4】苯幷二氮呼 a)3·一氟二10-羥甲基米唑#「15_al「12 41三岫幷 n，5-dl「Ml茉# 二顏呼 向乙基-3-氯-911_咪唑幷[1，51][1，2,4]三唑幷[1，5_(1][1，4] 苯幷二氮呼_10_羧酸酯（EP 519 307)(10.0 g，30.3 mmol)之 THF (400 mL)懸浮液中加入硼氫化鋰（800 mg，34.9 mmol) ’且將反應混合物加熱回流7小時。冷卻至環境溫度 105242.doc -21 - 1303247 後藉由加入1 N之HC1水溶液將其酸化至pH=2，且用水（5〇 mL)稀釋蒸發〉谷劑’且殘餘物吸收入腿4〇H水溶液（濃， 100 mL)中。過據所得固體，水洗（3χΐ〇叫且乾燥⑽。c， 真工）得到呈白色固體狀之標題化合物（4 g，Μ』％)。 MS : m/e=287.9 (M+)。 幷 ri 5_aln 2 41 二 4 畔 LL5-dlfl,41 苯^^^ 在-70 C時向3-氯-1〇_經f基坐幷[^5-^,2,4]三 嗤幷[l，5-d][l，4]苯幷二氮哩（193 mg，〇·67腿〇1)之二氣曱 烷（6 mL)懸浮液中加入三氟化雙（2_甲氧基乙基）胺基硫 (G_08 mL，（K74 mm〇1)。攪拌反應混合物18 h同時允許其溫 至環境溫度。加入二氯曱烷（20mL)，且該混合物以Na2c〇3 水浴液洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空中濃縮。藉由層析法 (Sl〇2 ’醋酸乙酯：二氯甲烷：甲醇=75 : 20 : 5)純化殘留物 付到主白色固體狀之標題化合物（87 mg，45%)。MS : m/e=289.9 (M+) 〇 實例2 3-氣·10-二氟甲基·9Η-咪唑幷以，^】^，^】三唑幷 [l，5-d】[l，4]苯幷二氮呼 §13-氯-9H-味嗤幷『]^=^1「1，2,41三唑幷「1,5_(11「141苯幷—气 呼-10-甲醛 向3-氣-10-羥甲基_9H_咪唑幷三唑幷 [1，5-(1][1，4]苯幷二氮呼（15.0§，52」111111〇1)之二氣曱烷（1.5 L)/谷液中加入氧化|孟（jv)(1 88 g，1.94 mol)，且該混合物在 105242.doc -22- 1303247 環i兄/里度下稅拌24 h。其在矽藻土（dicaHte)上過濾，以二氣 甲烧洗滌且濃縮。殘留物在4〇溶解於二氣曱烧（7〇〇 mL)， 且加入醋酸乙酯（100 mL)。產物開始結晶。冷卻後，蒸發 一氣曱烷且過濾固體。真空下乾燥得到呈黃色結晶固體狀 之標題化合物（11.8 g，79.2%)。MS :（M+H+)。 二氟甲卷—liH-咪唑幷 n s-am,2,41 三唑 # 11，5-(1"|「1，4~11幷二氮呼 在J0°C時氬下，向3_氯_9H_咪唑幷[^^丨二剁三唑幷 U，5-d][l，4]苯幷二氮呼_1〇_ 甲醛（6〇〇 mg，21〇 mm〇1)之二 乳甲烷（18 mL)懸浮液中加入三氟化雙（2_甲氧基乙基）胺基 硫（0.47 mL，4.62 mmol)。攪拌該反應混合物18 h，同時允 許其溫至環境溫度。再次加入三氟化雙（2_甲氧基乙基）胺基 硫（0.2 mL)，且在4〇 c下持續再攪拌18 h。該混合物以醋酸 乙酉曰稀釋，且以NaAO3水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空 下辰縮。殘留物藉由層析法（Si〇2，庚烷··醋酸乙酯：二氯 甲烷6 · 2 · 2)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物（4〇3 mg，62%)。MS : m/e=308.2 (M+H+)。 實例3 3-氟·1〇-氟甲基-9丨咪唑幷⑴^^以，2,4】三唑幷 [l’5-d][l，4]苯幷二氮吁 咪唑幷「l，5-aU1.2.41 三 LL5-dl『l，4J^^二氮哩

向 L 氟 咪唑幷[1，54][1，2,4]三唑幷[1，5-(1][1，4]苯幷 氮平 幾酉夂乙酉曰（EP 519 307)(9.24 g，29.5 mmol)之丁HF 105242.doc •23- 1303247 (300 mL)懸浮液中加入硼氛化鋰（811 mg，35.4 mmol)且將 該反應混合物加熱迴流8小時。冷卻至環境溫度後，藉由加 入1N之HC1水溶液酸化至pH=2。蒸發溶劑，且將殘留物吸 收入NHWH水溶液（濃，1〇〇 mL)中。過濾所得固體，水洗 (3x10 mL)，且乾燥（6(rC，真空），得到呈白色固體狀之標 題化合物（6.53 g，83%)，其為白色固體。MS : m/e=272.2 (M+H+)。

二氮啐 與實例lb所述相同，但3_氟_1〇•羥甲基_9H_^唾幷 [l，5-a][l，2,4]三唑幷苯幷二氮呼（522 mg，193 ㈤11101)取代3-氯- ίο-羥甲基-9H-咪嗤幷[i，5-a][i，2,4]三唑幷 [1，54Π1，4]笨幷二氮呼，轉化成呈白色固體狀得到之標題 化合物（279 mg，53%)。MS : m/e=274.1 (Μ+Η+)。 實例4 氟_10-二氟曱基_9H_咪唑幷[l，5-a][l，2,4]三唑幷 [1，54】[1，4】苯幷二氮呼 §Ι^Α^^Αί1^5-Ε|Π，2,41 三嗤迕 呼-10-甲1 〇 C時，向3_氟_1〇_羥甲基_9H_咪唑幷三唑幷 [U-dni’4]苯幷二氮呼（6 〇〇g，22」職叫之二氣曱烧（ m L )懸浮液φ 4 古 從中加入重碳酸鈉（5.58 g，66.4 mm〇l)及戴斯馬丁 门二烷（14·5 g，33.2mm〇l)。在此溫度下攪拌35 min後允許 其溫至環境溫度，且再授拌1.5卜加入庚烧（300 mL)及二 105242.doc • 24· 1303247 氯甲烧（100 mL)，且該橙色懸浮液再授掉2 h。通過Hyfi〇(e 過滤後，以二氯甲烧小心洗務且蒸發。藉由層析法， . 醋酸乙酯·甲醇=19: ”純化該殘留物以得到呈灰白色固體 . 狀之標題化合物（5·12 g，86%)。MS ·· m/e=270.3 (M+H+)。 「1,541『1，41策#二，^ 環境溫度及氬下，向3_氟_911今坐幷唑幷 • [1，5-d][1，4]苯并二氮呼]〇-甲酸（4.74g，17.6mm〇1)之二氯 甲烧（200 mL)懸浮液中加入三氣化雙（2_甲氧基乙基）胺基 硫（16.6mL，90.0mm〇1)。攪拌反應混合物92h。再次加入 三氟化雙（2_甲氧基乙基）胺基硫（3·8灿），且在環境溫度下 繼續又攪拌26 h。用醋酸乙酯稀釋該混合物，且用Na2c〇3 水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥及真空中濃縮。藉由層析法 (Si〇2 ’庚烷··醋酸乙酯=1 :丨）純化殘留物以得到呈白色固 體狀之標題化合物（1.48 g，29%)。MS : m/e==292 i (m+h+)。 φ 實例5 3_氟-1〇_三氟甲基咪唑幷⑴“川义4】三唑幷 [1，54】[1，4]苯幷二氮呼 -24°C時，向3-氟-9Η-咪唑幷[l55-a][1，2,4]三唑幷 [l，5-d][l，4]苯幷二氮呼 _1〇•羧酸（5〇〇 紅，175 及二 乳甲烧（35 mL)之混合物中加入II化氫（dest.，ΐ·〇 g)，接著 於42C時加入四氟化硫（dest·，1〇 g)。反應混合物加熱至 8〇°C持續3h。將所得黃色溶液濃縮且藉由層析法（Si〇2,第 二丁基甲基醚）純化以得到呈白色固體狀之標題化合物 105242.doc -25· 1303247 mg，17%) 〇 MS : m/e=310.1 (M+H+) 〇 實例6 3- 溴-10-氟曱基_9H-咪唑幷[l，5-a][l，2,4]三唑幷 [1，54]丨1，4]苯幷二氮呼 a)4-溴-(2-氰基-茉基V胺某甲酸乙酯 將在氯曱酸乙酯中（141 mL，1 ·48 mol)的2-溴-5-氯苯甲腈 (5 8·5 g，297mmol)懸浮液加熱迴流5 h。蒸顧除去過量氯甲 酸乙酯（99 mL)，且加入曱苯（96 mL)。緩慢加入環己烷（228 mL)引發結晶。所得固體藉由過濾收集，且以環己烷沖洗。 真空中乾燥得到呈橙色固體狀之標題化合物（54 3 g， 68%)。MS : m/e=267.1/269.2 (Μ-ΗΓ)。 溴-6Η-Π，2·41三唑幷 H.5-cl喹唑啉-5-_ 向4->臭- (2-氰基-苯基）_胺基甲酸乙酯（4〇,4 g，150 mmol) 之NMP(170 mL)溶液中加入曱醯肼（ι〇·〇 g，15〇 mm〇1)。在 160°C通入溫和氮吹掃下將所得混合物攪拌15 h。冷卻至 100 C以下，且緩慢加入水（340 mL)。所得漿液冷卻至25°c 且攪拌15 min。藉由過濾收集固體且以水及孓丙醇洗滌。真 空中乾燥得到呈淺黃色固體之標題化合物（32 4 g，81%)。 MS : m/e=264.9/267.0 (M+H+)。 04- 溴-2-(2Η_Π,2·41 三唑-3-某 V笑脸 向於100 c加熱、充分搜拌的9-溴-6Η-[1，2,4]三唾幷 [l，5-c]啥唾啉 酮（32.0 g，171 mmol)之乙二醇（146 mL)毁 液中加入32% 的 NaOH 水溶液（22.4 mL，241 mm〇l)。在 14(rc 下加熱漿液17.5 h。將所得溶液冷卻至2：rc，且產物開始結 105242.doc -26- 1303247 晶。加入水（146 mL)及1-辛醇（1.73 mL)，且藉由緩慢添加 冰醏酸（14 mL) s周郎懸浮液之pH至6·5。將所得漿液授拌3 〇 min，藉由過濾'收集固體，且用水及2 -丙醇洗務。真空中乾 燥得到呈淺黃色固體狀之標題化合物（25.2 g，。MS : m/e=239.0/241.1 (M+H+) 〇 d)9-》|L-6H-l，3i3a，6_四氮-笨幷『ei甘萄環西同 將 4-溴-2-(2Η·[1，2,4]三唑-3-基）-苯胺（25〇 g，1〇5 mm〇1) 之二°惡烧（870 mL)&n比咬（ΐ〇·〇 mL)溶液冷卻至12。〇。在8 min内，逐滴加入氯乙醯氣（9.56 mL，121 mm〇i)之二乙醚 (34.7 mL)/谷液。在10_ 12 C將該混合物擾摔75 min，且在5 min内以2N之NaOH水溶液（126mL，251 mm〇l)處理。環境 溫度下將遠混合物擾拌17·5 h。因此，pfj降至約pfj=9，且 用3 N之HC1(6 mL)調節至PH=8。蒸發後，15〇c下將殘留物 在水（650 mL)及醋酸乙酯（22 mL)中攪拌30 min。過濾結 晶’冷水洗滌’且真空中乾燥。醋酸乙酯（丨〇〇 mL)中研碎 粉末得到呈淺黃色固體狀之標題化合物（i3·4 g，46%)，其 為淺黃色固體。MS : m/e=279.0/281.0 (M+H+)。 必-溴-93^咪唑幷『1，541|~1，2,41三唑幷|~1.5-(111"1，41芏幷二氣| 呼-10-羧酸乙酷 向9-溴-6H-l，3,3a，6-四氮-苯幷[e]甘菊環-5_酮（10/7 g， 3 8.5 mmol)之氯仿（270 mL，經驗性氧化鋁過濾）懸浮液中加 入一甲基對曱苯胺（13.9 mL，96.1 mmol)及磷醯氯（5.28 mL，5 7.7 mmol)。迴流狀態下將該混合物攪拌22 h，然後 冷卻至30°C且倒入NaHC03水溶液（10%，575 mL)中。用氯 105242.doc -27- 1303247 仿（50 mL)萃取後，有機層經硫酸鋼乾燥且濃縮。 同時，在-25至](TC，將第三丁基鉀（mg，38 5匪〇1)

• 部分地加入至異氰醋酸乙醋（4·42 mL，38.5 mmol)之THF • (115 mL)，谷液中。_l〇°C時，將所得懸浮液攪拌45 min，且 然後冷卻至-65°C。將上述溶液在1〇 min内逐滴加入，且在 環境溫度下將該 合物攪摔16h。力口入醋酸（16mL)，授掉 15 min且然後倒入5〇/() NaHC〇3水溶液（46〇 及醋酸乙酯 鲁 （96 mL)中。過濾所得晶體，用醋酸乙酯（25 mL)、水（50 mL) 及S曰I乙|曰（25 mL)洗滌。真空中乾燥得到呈淺棕色固體狀 之標題化合物（4.81 g，33%)。Ms : m/e=373 7/375.7 (M+)。 唑幷 [l，5-dl「l，41笨幷二 fj pjji 與實例3a所述相同，但3_溴-9沁咪唑幷 幷[1，5-d][1，4]苯幷二氮呼-10-羧酸乙酯（1.03 g，2.75 mmol) 取代3-氟-911-咪唑幷[1，54[152,4]三唑幷[1，5^1][1，4]苯幷 • 二氮呼_10-羧酸乙酯，轉化成呈白色固體狀得到之標題化合 物（652 mg ’ 71%)。MS : m/e=332.1/334.1 (M+H+)。 漠 _10二^基-9H-咪唑幷「1·5-α1「1，2,41 三— 策拜二氡口平 與實例lb所述相同，但弘溴-1〇-羥曱基-9H•咪唑幷 [l，5-a][l，2,4]三唑幷 n，5_d][l54]苯幷二氮呼（623 mg，188 mm〇1)取代3-氣4 0-羥曱基-9H-咪唑幷[1，54][1，2,4]三唑幷 [l，5-d][l，4]苯幷二氮呼，轉化成呈白色固體狀得到之標題 化合物（Sl〇2，庚烷：醋酸乙酯：二氣甲烷=3 : 5 : 2，249 mg， 105242.doc -28- 1303247 40%)。MS : m/e=334 1/336 2 (M+H+)。 實例7 • 3<"》臭-10_二氟甲基-9H-咪唑幷[l，5_a][l，2,4】三唑幷 [l,5-d】[l，4]苯幷二氮呼 §1_3_>臭-91^唆^^£1，541「1，2,41三唑幷『15_^以，41苯幷二翁| 呼-10-甲醛 與貫例2a所述相同，但3-溴-10-羥甲基-9H-咪唑幷 _ [1，5_&][1，2,4]三唑幷[1，5-(1][1，4]苯幷二氮呼（6〇〇11^，1.81 mm〇1)，而非氣40-羥甲基-9H-咪唑幷[l，5-a][l，2,4]三唑 幷[l，5-d][l，4]苯幷二氮呼，轉化成呈白色固體狀得到之標 題化合物（208 mg，35%)。MS : m/e=330.1/332.1 (M+H+)。 幽-漠 _10二-9H-咪唑幷 Γ1·5-α1Π·2·41 三 4 砰 LL5-dl「l，41 苯^^。平 J哀境溫度下向3_溴-9H-咪唑幷[l，5-a][l，2,4]三唑幷 [l，5_d][l，4]苯幷二氮呼 _1〇_ 甲醛（165 mg，〇·5〇 之二 • 氣甲烷（5 mL)懸浮液中加入三氟化[雙（2-曱氧基乙基）胺基] 硫（0.41 mL，2.20 mmol)。將混合物攪拌21 h，然後在醋酸 乙酉曰及乾和NazCO3水溶液之間分離。經硫酸鈉乾燥，且藉 由層析法（Si〇2,醋酸乙酯：二氯甲烷：甲醇=8: 1 : 1)純化 後浪縮，得到呈灰白色固體狀之標題化合物（99 mg，56%)。 MS : m/e=35 1.7/353.6 (M+)。 實例8 3_環丙基氟甲基-9H-咪唑幷[l，5-a][l，2,4]三唑幷 [1，5-(1】[1，4]苯幷二氮呼 105242.doc -29- 1303247 在鼠氣乱下’向溴]〇-氟甲基-9H-咪唑幷[l，5-a][l，2,4] 三唑幷[1，5-d][1，4]苯幷二氮呼（180 mg，0·54 mmol)之 THF (5 mL)懸洋液中加入肆（三苯基膦）鈀（〇)(3l mg，〇〇3 及環丙基氯化鋅（THF中〇·38 μ，1·78 mL，0·67 mmol)。環 境溫度下攪拌18h後，再次加入肆（三苯基膦）鈀（〇)(3211^， 0·03 mm〇1)及環丙基氯化鋅（THF 中 0_38 Μ，10 mL，3·8 mmol)，且將該混合物再攪拌28 h。加入NH4C1水溶液且用 .醋酸乙酯萃取後，經合倂的有機層以NhCOs水溶液洗滌， 經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由層析法（Si〇2,庚烷：醋酸乙酯： 二氯曱烷=1 : 3 : 1)純化殘留物得到呈淺棕色固體狀之標題 化合物（64 mg，40%)。MS : m/e=296.4 (M+H+)。 實例9 3-環丙基-10-二氟甲基-9H-咪唑幷三唑幷 [1，5-(1][1，4】苯幷二氮呼 與實例8所述相同，但3-溴-10-二氟曱基_9仏咪唾幷 | [1，51][1，2,4]三唑幷[1，5-(1][1，4]苯幷二氮呼（3()〇11^，〇.85 mmol)取代3·溴-10-氟甲基-9H-咪唑幷[丨三唑幷 [l，5-d][l，4]苯幷二氮呼’轉化成呈白色固體狀得到之標題 化合物（61 mg，23%)。MS : m/e=3l4.〇 (M+H+)。 實例10 10-二氟曱基-3-乙基-9H-咪唑幷2 三唾幷 [1，5-(1】[1，4】苯幷二氮呼 在氬氣氛下，向3-溴-10-二氟甲基-9H_咪唑幷 [l，5-a][l，2,4]三唑幷[l，5-d][l，4]苯幷二氮呼（211 mg，〇.6〇 105242.doc -30 - 1303247 mmol)之THF (4 mL)溶液中加入雙（三苯基膦）氯化鈀（π)(21 mg，〇·〇3 mmol)及二乙基鋅（己烷中 i 〇 Μ，2 4〇 mL，2 4〇 mmol)。環境溫度下將所得暗棕色溶液攪拌丨8 h。加入nH4C1 水溶液（20 mL)且用醋酸乙酯萃取後，經合倂的有機層經硫 酸鈉乾燥且濃縮。藉由層析法（Si〇2，庚烷：醋酸乙酯：二 氯甲烷·曱醇=75 : 15 : 1〇 : 〇至〇 : 80 : 1〇 : 1〇)純化殘留 物得到呈灰白色固體狀之標題化合物（1〇7mg，59%)。MS : m/e=302.2 (M+H+)。 實例11 3-苯甲基-10_二氟甲基_9H•咪唑幷^，^川以⑷三唾幷 [1，54】[1，4]苯幷二氮呼 在氬氣氛下，向3-溴-10-二氟曱基_9H_咪唑幷 [1，54][1，2,4]三唑幷[1，5_(1][1，4]苯幷二氮呼（211111§，〇6〇 mmol)之THF(4 mL)溶液中加入雙（三苯基膦）氣化鈀（π)(21 mg，0.03 mmol)及苯曱基漠化鋅（THF 中 〇 5 M，4 8〇 ， 2·40 mmol)。5 0°C時將所得暗棕色溶液攪拌17 h。加入nH4C1 水溶液（20 mL)且用醋酸乙酯萃取後，經合倂的有機層經硫 酸鋼乾餘且濃縮。藉由層析法（Si〇2，庚烷：醋酸乙酯：二 氯曱烧·甲醇=75 : 15 : 10 : 〇至〇 : 80 : 1〇 : 1〇)純化殘留 物得到呈淺黃色泡沫狀之標題化合物（179 mg，82%)。MS : m/e=364.3 (M+H+) 〇 實例12 1〇_二氟甲基-3-乙炔基-9H_咪唑幷三唑幷 【1，5-(1】[1，4]苯幷二氮坪 105242.doc 1303247 氟甲基，3-三甲基砂烷基乙炔某-9H-咪唑幷 「1,5-&1『1,2,41三唑幷「1，5-〇111~1,41茉#二氤咩 環境溫度下將3-溴-10-二氟甲基-9H-咪唑幷[l，5-a][l，2,4] 三唑幷[l，5-d][l，4]苯幷二氮呼（352 mg ，1 ·00 mmol)、三曱 基矽烷基乙炔（221 μ!^，1·55 mmol)、雙（三苯基膦）氯化鈀 (11)(35 mg，0·05 mmol)、三苯基膦（8 mg，0.03 mmol)及三 乙胺（0·50 mL，3·6 mmol)之THF (5 mL)懸浮液攪拌 15 min。 加入溴化亞銅（1)(1.4 mg，0·01 mmol)且在70°C氬氣氛下將 反應混合物攪拌17 h。混合物以醋酸乙酯（2〇 mL)稀釋且以 檸檬酸水溶液（10%，40 mL)洗滌。以醋酸乙酯（40 mL)萃取 水相，且經合倂的有機層經硫酸鈉乾燥。藉由層析法 (Si02，庚烷：醋酸乙酯：二氯甲烷：甲醇=75 : 15 : 1〇 : 〇 至0· 80· 10: 10)純化得到呈淺黃色泡泳狀之標題化合物（344 mg，93%)。MS : m/e=370.1 [M+H+]。 b)l 0 -二氟甲基-3_乙块基-9H-咪唾幷「1 j-al「1，2,4"|三嗤幷 「1，5-(11「1,41茉幷二||.平 在-70°C 氬氣氛中，向在 THF (2.5 mL)及 MeOH (0.25 mL) 之混合物中的10-二氟曱基-3-三曱基矽烷基乙炔基-91^咪 唑幷[l，5-a][l，2,4]三唑幷[i，5-d]-[l，4]苯幷二氮呼（259 mg，0.70 mmol)溶液中加入三水合四丁基氟化銨（232 mg， 0.74 mmol)。在此温度下授拌3〇爪匕後，以冰浴置換乾冰 浴’且0°C時將反應混合物攪拌1 h。以醋酸乙酯（1 〇 mL)稀 釋’ NasCO3水溶液洗滌，且以醋酸乙酯（1〇 mL)萃取。經硫 酸納乾燥’且藉由層析法（Si〇2，庚烷：醋酸乙酯：二氯甲 105242.doc -32- 1303247 烧··甲醇=75: ι5: 10: 〇至0: 80: 10: 10)純化得到呈白 色固體狀之標題化合物（201 mg，97%)。MS : m/e=298.2 [M+H]+ 〇 實例13 3-氰基_1〇-二氟甲基咪唑幷三唑幷 [l’5-d][l,4]苯幷二氮呼 將3-溴-10-二氟甲基_9Η_咪唑幷⑴^狂几^”三唑幷 [1’5-d][l，4]苯幷二氮呼（211 mg，0.60 mmol)、肆（三苯基膦） 飽（0)(21 mg，〇·〇2 mm〇l)及氰化鋅（70 mg，0.60 mmol)之 DMF (4 mL)混合物在氬氣氛中迴流狀態下攪拌42 h。再加 入肆（三苯基膦）鈀（0)(21 mg，0·02 mmol)及氰化鋅（70 mg， 〇·60 mmol)，迴流狀態下繼續再攪拌24 h。〇°C時，將反應 混合物倒入在HC1水溶液（1 N，5·0 mL)及醋酸乙酯（30 mL) 中的氯化鐵（111)(973 mg，6·0 mmol)溶液中。在此溫度下攪 拌1 h後，混合物以Na2C03水溶液（2 N)鹼化，在Hyflo®上過 濾且以醋酸乙酯洗滌。水層用醋酸乙酯萃取後，經合倂的 有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由層析 法（Si02，庚烷：醋酸乙酯：二氯曱烷：曱醇=75 : 15 : 10 : 0至0 ·· 80 : 10 : 10)純化得到呈白色固體狀之標題化合物（74 mg，42%)。MS : m/e=299.2 (M+H+)。 實例14 10-(1,1-二氟乙基）-3-氟-9H-咪唑幷[l，5_a] [1，2,4】三唑幷 [l，5-d][l，4]苯幷二氮呼 a)M3-氟-9H-咪唑幷 n，5-aU1.2.41三唑幷 n.5-dl「l,41l # 105242.doc -33- 1303247 二氮呼·1〇_基1-乙酉同 環境溫度下在5 min内向1〇_氰基|氟米唑幷 [1，5-&][1，2,4]二唑幷[1，5-(1][1，4]苯幷二氮呼1(2.〇7§，7.78 mmol)之THF (1 00 mL)溶液中加入甲基溴化鎂（扮2〇中3 N， 3 9.0 mL，13.0 mmol)。將所得澄清棕色溶液再攪拌2 h。將 混合物小心地倒入HC1水溶液（1 N，2〇〇 mL)中，且以醋酸 乙酯（3x200 mL)萃取。經合倂的有機層用水（25〇mL)及鹽水 (250 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由層析法（si〇2， 庚烧：醋酸乙_ :甲醇=20 : 80 : 〇至〇 : 90 : 1〇)純化殘留 物付到呈白色固體狀之標題化合物（303 mg，14%)。MS : m/e=282.4 (Μ-ΗΓ)。 b)M:(lvl-;···氳-乙基）-3'氣二^咪唑# Γ1 三峽# n，5-dUl，41笨幷二氮畔 60 C時在氬氣氛下，在一密閉塑料管中將。[、氟^^咪 唑幷[l，5-a][l，2,4]二唑幷[i，5-d][l，4]苯幷二氮呼- ίο-基]-乙 酮（100 mg，0.35 mmol)及三氟化雙（孓甲氧基乙基）胺基硫 (THF中5 0% ’ 1·5 6 mL ’ 3.53 mmol)之混合物攪拌3天。混合 物以醋酸乙酯（20 mL)稀釋且以NaaCO3水溶液（飽和）洗滌。 以醋酸乙酯（20 mL)萃取，接著經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由 層析法（Si〇2，庚烧：醋酸乙酯··二氯甲烷=6〇 : 2〇 : 2〇至 30: 50: 20)純化殘留物得到呈淺棕色固體狀之標題化合物 (24 mg，22%) 〇 MS : m/e=306.2 (M+H+)。 實例15 10_(1，1_二氟丙基）-3-氟_9H-咪唑幷三唑幷 105242.doc -34- 1303247 [l，5-d][l，4]苯幷二氮呼 a)_3-氟：粗:咪羞二41三唑 #三土 坪-10-羧釀曱氣某-甲某-脸 環境溫度下將在THF (200 mL)及DMF (40 mL)之混合物 中的3-氟-91^咪唑幷[1，54][152,4]三唑幷[1，5_(1][1，4]苯幷 二氮呼_1〇_ 羧酸（20.74 g，72.7 mmol)、Ν,Ο-二甲胲鹽酸鹽 (11·35 g，116·3 mmol)、1·(3-二甲基胺基丙基）_3_乙基碳化 二醯亞胺鹽酸鹽（16.72 g，87.24 mmol)、#-甲基嗎琳鹽酸鹽 (12.78 mL，116.3 mmol)及#，沁二甲基胺基吡啶（300 mg， 3·23 mmol)之溶液攪拌18h。蒸餾除去二氣曱烷，且加入冰 冷的水（200 mL)。將所得懸浮液攪拌15 min，過濾且以水 (100 mL)洗滌。乾燥得到呈白色固體狀之標題化合物（1146 g，48%) 〇 MS ·· m/e=329.1 (M+H+)。 13)1-『3_^.，91^咪唑幷[1,5411~1‘2,41三唑幷「1.5-(11『1741苹_ 二氮呼-10 -基1-丙炫·1-酮 -70°C時，向3-氟-9Η-咪唑幷[i，5-a][i，2,4]三唑幷 [l，5-d][l，4]苯幷二氮呼-10-羧酸甲氧基-甲基-醯胺（5〇〇 mg，1.52 mmol)之THF (20 mL)溶液中加入乙基溴化鎂（THF 中3 Μ，1.52 mL，4.57 mmol)。移去乾冰浴且將反應混合 物攪拌2 h。冷卻至-70°C後，加入更多乙基溴化鎂（THF中3 Μ，1.52 mL，4.57 mmol)且在環境溫度下再將混合物攪拌2 h。混合物冷卻至0°C，且逐滴加入HC1水溶液（1 N，10 mL)。 以醋酸乙酯（20 mL)及NaWO3水溶液（飽和）稀釋。以醋酸乙 酯萃取水層，且經合倂的有機層以Na2C03水溶液（飽和）洗 105242.doc -35- 1303247 膝。經硫酸鈉乾燥，且藉由層析法（Si〇2，庚烷：醋酸乙酯： 二氣甲烷=60 : 20 : 20至30 : 50 : 20)純化殘留物得到呈白 色固體狀之標題化合物（200 mg，44%)。MS : m/e=298.2 (Μ+Η+) ο c)j—〇-( 1，1-一氣丙基）_3-氣- 9Η -口朵唾拜「i，5-aUl,2.4"| 三嗤幷 £1^5-(11『1，41苯幷二氮呼

90°C時氬氣氛下，在一密閉塑料管中將1_[3_氟_911_咪唑 幷[l，5_a][l，2,4]三唑幷[l，5-d；|[l，4]苯幷二氮呼_ι〇_基卜丙 -1-酮（158 mg，0.53 mmol)、三氟化雙（2_甲氧基乙基）胺基 硫（490 μΕ，2·66 mmol)及乙醇（1〇 吣，0.16 mmol)之混合物 攪拌2 d。將反應混合物倒入冰/水中，且以醋酸乙酯（2〇 mL) 萃取。有機層用Na2C〇3水溶液洗務，且經硫酸納乾燥。藉 由層析法（Si〇2，庚烧：醋酸乙酯：二氯甲烷=6〇 : 2〇 : 2〇 至30: 50: 20)純化殘留物得到呈灰白色固體狀之標題化合 物（41 mg，24%)。MS ·· m/e=320.0 (M+H+)。 實例16 10-二氟甲基-9H-味嗤幷⑴叫⑽⑷三唾幷【15尋,4】苯 幷二氮呼 在氯氣氛下’向3-演_1〇_二氟甲基_9H咪唑幷 [1»Π，2,4]三嗤幷[以-仙〆]苯幷二氮呼（247叫，〇7〇 匪〇1)之甲醇（1〇 mL)溶液中加人把/木炭（1()%，74邮，〇 〇7 mm〇1)。然後環境溫度中氫氣氛下將混合物攪拌nh，接著 在HyfW上過遽且以甲醇洗滌。藉由層析法（⑽，庚院： 醋酸乙酉旨：二氯甲烷：曱醇=75: 15: 10: 〇至〇: 80: 1〇: 105242.doc -36· 1303247 10)純化殘留物得到呈白色固體狀之標題化合物（122 mg， 64%)。MS : m/e=274.2 (M+H+)。 實例17 3-嗎啉-4-基-10-二氟甲基-9H-咪唑幷[1，5-8】[1，2,4]三唑幷 [1，5-(1】[1，4】苯幷二氮呼 130°C下在一密閉反應管中將3-氟-10-二氟甲基-9H-咪唑 幷[l，5-a][l，2,4]三唑幷[l，5-d][l，4]苯幷二氮呼（200 mg，0.69 mmol)及嗎啉（〇·3〇 mL，0·343 mmol)之 DMSO (2 mL)混合物 擾拌18 h。反應混合物以醋酸乙酯（2〇 mL)稀釋，以碳酸鈉 水溶液（飽和）洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由層析法 (Si02 ’庚烧：醋酸乙酯：二氣甲烧：甲醇=6〇 : 2〇 : 2〇 : 〇 至20 : 50 : 20 : 1〇)純化殘留物得到呈白色固體狀之標題化 合物（138 mg，56%)。MS : m/e=359.2 (M+H+)。 實例18 3-溴-10-(1-氟丙基）-9H_咪唑幷三唑幷 [1，5-(1】[1，4]苯幷二氮呼 a)3- >臭·:二基-丙基）-9H- 口米峻幷[1，5-叫『1，2,41 三 口坐# ri,5-dlH，41茉幷二氮咩 在-70°C時，向3_溴-9H-咪唑幷[^…[^川三唑幷 [l，5-d][l，4]苯幷二氮呼·10_甲醛（5〇〇mg，i 51 mm〇1)之thf (25 mL)懸浮液中加入乙基溴化鎂溶液（THF中3 M , 3 〇3 mL，9.09mm〇1)。在此溫度下，加入氯化銨水溶液（飽 和，18 mL)，且將混合物溫至環境溫度。加入二氯甲烷及 碳酸鈉水溶液後，經（二氣甲烷）萃取，且經合倂的有機層以 105242.doc -37· 1303247 水洗滌且經硫酸鈉乾燥。藉由層析法（Si〇2，庚烷：醋酸乙 酉旨：甲醇=80: 19: 1至0: 90: 1〇)純化殘留物得到呈白色 固體之標題化合物（413 mg，76%)。MS : m/e=360.0/362.0 (M+H+) 〇

二丙基V9H_嘑唑幷η V f_—l，5-dlH,41笨# 二氣 P平 在-70°C時，向3-溴-10-(1-羥基-丙基）_9H_咪唑幷 [l，5_a][l，2,4]三唑幷苯幷二氮呼（26〇 mg，〇 72 mmol)之二氯曱烷（7 mL)溶液中加入三氟化雙（2_甲氧基乙 基）胺基硫（110 pL，1.08 mmol)。將所得混合物攪拌19 h， 同時允許其溫至環境溫度。加入二氯甲烷（2〇⑺“後，以碳 酸納水溶液（飽和）洗滌且經硫酸鈉乾燥。藉由層析法 (Si〇2,庚烷··醋酸乙酯：二氯甲烷=7〇: 20: 1〇至〇〇: 9〇 : 10)純化殘留物得到呈白色固體狀之標題化合物（6〇 mg， 23%)。MS ·· m/e=362.0/364.0 (M+H+) 〇 實例19 3-/臭-10_(1，1_二氟_丙基）-91£_咪唑幷[1，5_3】[1，2,4】三唑幷 [1，5-(1】[1，4】苯幷二氮呼 a)U、-10必：乙基-Π，3]二噻烷基）9H_咪唑幷 LLJ二al『l，2dlf 唑幷 Π，5-(ΠΠ·4〗茉 # 二 f P平 向在二噁烧（7.5 ml)中的1-[3_溴_9札咪唑幷n，5-a]n，2,4] 二唑幷[l，5-d][l，4]苯幷二氮呼 _1〇_基]_ 丙-；[-酮（41〇 mg， 1.14 mmol)之二噁烷（7·5 ml)懸浮液中加入it二巯基乙烷 (578 ，6_87 mmol)及三氟化硼醋酸複合物（636叫，4·58 105242.doc -38- 1303247 mmol)。在6〇°C氬氣氛下，將給定溶液攪拌4 d，然後冷卻 至％境溫度且以碳酸氫鈉水溶液（飽和，30 ml)停止反應。 兄溫度下授拌30 min後，以醋酸乙酯萃取混合物。以碳 酸氣納水溶液（飽和）、氫氧化鈉水溶液〇5%)及 鹽水洗滌， 接著經硫酸鈉乾燥。藉由層析法（Si02，庚烷：醋酸乙酯： 一氯曱烧·甲醇=75: 15: 1〇: 〇至〇: 70: 10: 20)純化殘 留物知·到呈白色固體狀之標題化合物（364 mg，73〇/〇)。ms : m/e=434.0/436.0 (M+H+)。 b)^—^ 氟丙基)二9H-咪唑幷n.5-al『1.2,41三唑幷 ，5-dl丨1，41苯幷二氧p平 在-3 0°C時，向I碘琥珀醯亞胺（678 mg，3.01 mmol)之二 氣甲烷（6.6 ml)懸浮液中加入扭^吡啶㈠卯μ1，i 66 mm〇1)。 在-30C下，逐滴加入3_溴_1〇_(2_乙基π，”二噻烷冬 基>911-咪唑幷[1，54][1，2,4]三唑幷[1，5-(1][1，4]苯幷二氮呼 (327 mg ’ 0.75 mmol)之二氯曱烷（1·7 ml)溶液。在_3(rc下， 將所得暗紅色混合物再攪拌丨5 min，然後小心倒至冰冷的 石厌酸氫鈉水溶液（飽和，5〇ml)上，且攪拌5min。以二氣甲 烷萃取該混合物。有機層以碳酸氫鈉水溶液（飽和）、鹽水洗 條’且經硫酸鈉乾燥。藉由層析法（Si〇2，庚烷：醋酸乙酯： 一氯曱烧：甲醇=75 : 15 : 10 : 〇至〇 : 70 : 10 : 20)純化殘 留物得到呈白色固體狀之標題化合物（231 mg，8丨％)。MS : m/e = 380.0/382.0 (M+H+). 實例20 3-氣-l〇_氟甲基_6-甲基-9H•咪唑幷三唑幷 105242.doc -39- 1303247 【U-dnij]苯幷二氮呼 環境溫度下向3-氯_6_曱基-9H_咪唑幷^，、“[^，糾三唑 幷[l，5-d][l，4]苯幷二氮呼-10-羧酸乙酯（3〇〇 mg，0.87 mmol) 之THF (mL)混合物中加入硼化鋰（23 mg，1·〇5 mmol)。迴 流狀態下將所得懸浮液攪拌5 h。反應混合物冷卻至環境溫 度後，小心加入氯化銨水溶液（飽和，5 mL)，且在此溫度 下將所得混合物攪拌18 h。蒸餾除去有機溶劑，過濾所得 懸浮液且用水洗滌。殘留物溶解於二氯甲烷（8 mL)中，且 加入三氟化雙（2_甲氧基乙基）胺基硫（161 pL，0.87 mmol)， 且在環境溫度下將反應混合物攪拌18 h。以二氯曱烷（20 mL)稀釋，且以碳酸鈉水溶液（飽和）洗滌。經硫酸鈉乾燥， 且藉由層析法（Si〇2，庚烧：醋酸乙酯：二氣甲烧：甲醇=4〇 : 40 : 20 : 〇至〇 : 75 : 20 : 5)純化殘留物得到呈白色固體狀 之標題化合物（67 mg，28%)。MS : m/e=304.1 (M+H+)。 實例21 3_氣_6-(3,4_ 一·甲氧基苯基）-10-氟甲基-9H-味唾幷 [1，5^】[1，2,4】三唑幷[1，5-(^[1，4]苯幷二氮呼 3-氯- 6-(3,4-二甲氧基苯基）-9H-咪唾幷[1，5-&][1，2,4]三口坐 幷[l，5-d][l，4]苯幷二氮呼-10-羧酸乙酯（3〇〇 mg，〇 64 mmol)，取代3-氯-6_甲基-9H-咪唑幷三唑幷 [l，5-d][l，4]苯幷二氮呼-10-幾酸乙醋，其他與實例所述相 同，轉化成呈白色固體狀得到之標題化合物（112 mg， 41%)。MS ·· m/e=425.9 (M+H+) 〇 105242.doc -40-

Claims (1)

1. 種通式I之經取代的咪唑幷三唑幷 130涵47362。8號專利申請幸 中文申請專利範圍替‘為 十、申請專利範圍·· [1，5-d][1，4]笨幷二氮呼衍生物

   琳基、苯甲基、氰基、Cl_7烷氧基、〇CF3、-NHR、 _NHC(0)R或-NHS02R ; R2為經鹵素取代之C!_7烷基； R3為氫、甲基或芳基； R 為匚”烷基、C3-7環烷基或芳基；

   其中芳基代表苯基、苯甲基或萘基，其可經（^-7烷基 或<^-7烷氧基取代； 及其醫藥上可接受之酸加成鹽。 2·如請求項1之經取代的咪唑幷[l，5-a][l，2,4]三唑幷 [l，5-d][l，4]苯幷二氮呼衍生物，其中： R1為氫、鹵素、CN7烷基、C2_7炔基、C3_7環烷基、苯 曱基、氰基、C〗_7烷氧基、OCF3、-NHR、-NHC(0)R 或-nhso2r ; R2為經鹵素取代iCw烷基； R3為氫； 105242-970529.doc 1303247 R 為c1-7烧基、〇3-7壞烧基或芳基； 其中芳基代表苯基、苯甲基或萘基，其可經Ck7烧基或 Ci·7烷氧基取代； 及其醫藥上可接受的酸加成鹽。 3.如請求項1之式I化合物，其中R2為ch2f。 4·如請求項3之式I化合物，該等化合物為： 3_氯-10_氟曱基-9屮咪唑幷三唑幷 tl’^d][l，4]苯幷二氮呼、 3_氟-10-氟甲基-9H-咪唑幷2 三唑幷 Ι^，5_Μ[1，4]苯幷二氮呼、 3溴10-氟曱基-9Η-咪唾幷[i，5_a][i，2,4]三〇坐幷 tl’5_d][l，4]苯幷二氮呼、 3-環丙基-10_氟甲基-9H_咪唑幷[^…[丨二引三唑幷 tl，5-d][l，4]苯幷二氮呼或 3氣氟甲基-6-甲基_9H-咪唑幷[l，5-a][l，2,4]三唑幷 [l，5-d][l，4]苯幷二氮呼。 5·如請求項1之式j化合物，其中R2為CHF2。 6·如請求項5之式〗化合物，該等化合物為： 3氣-10_ —氟甲基_9H_咪唑幷三唑幷 n，5-d][l，4]苯幷二氮呼、 3氟-10- 一氟甲基_9Η-咪唑幷三唑幷 [l，5_d][l，4]苯幷二氮呼、 3-溴-10-二氟甲基_姐_咪唑幷三唑幷 [l，5-d][l，4]笨幷二氮坪、 105242-970529.doc 1303247 王衣丙基·10'二氟甲基-9H-咪唑幷[i，5-a][l,2,4]三唑幷 [1，5_d][1，4]苯幷二氮呼、 1 0-二產j m 甘 弗L τ基·3_乙基-9H_咪唑幷[i，5_a][l，2,4]三唑幷 [1，5_d][1，4]笨幷二氮呼、 3笨甲基·10·二氟甲基-9H-咪唑幷[i，5-a][l，2,4]三唑幷 [1’5_d][1，4]笨幷二氮呼、

   10. 11. 1〇 一氣甲基_3_乙炔基-9H-咪唑幷[1，5_&][1，2,4]三唑幷 U’^dH1，4]苯幷二氮呼、 氛基·1(Κ二氟甲基-9Η-咪唑幷⑴^川^糾三唑幷 U’^dH1，4]苯幷二氮呼或 〇—氟甲基-91^-咪唑幷[1，54][1，2,4]三唑幷[1，5-〇1][1，4] 苯幷二氮呼。 如明求項1之式1化合物，其中R2為C：F3。 如明求項7之式1化合物，該化合物為： 敦10_二敦曱基-9H-咪唑幷— 三唑幷 苯幷二氮呼。 士 β月求項1之式1化合物，其中R2為cf2ch3或CF2CH2CH3。 如請求項9之式1化合物，該等化合物為： ( 氟乙基>3_氟_91_1_咪唑幷[1，5_&][1，2,4]三唑幷 Π，54][1，4]苯幷二氮呼或 1〇_(1，1-二氟丙基）_3•氟 Π，54Π1，4]苯幷二氮呼 一種用於製備如請求項 含： _9Η•味嗤幷[l，5-a][l，2,4]三唑幷 〇 1之式I化合物之方法，該方法包 105242-970529.doc 1303247 a)使式III化合物：

   與合適的鹵素轉移試劑反應，例如與三氟化[雙（2-甲氧基 乙基）胺基]硫反應生成式I化合物：

   其中R2為經鹵素取代的(^_7烷基， 且，若需要，將式I化合物轉化成醫藥上可接受之鹽，或 b)使式IV化合物：

   X’ =H、Ci-7 院基 IV， 與合適的鹵素轉移試劑反應，例如與三氟化[雙（2-甲氧基 乙基）胺基]硫反應生成如式I化合物： 105242-970529.doc 1303247

   且’若需要，將式I化合物轉化成醫藥上可接受之鹽，戈 C)使式V化合物

   在_化氫存在下與四氟化硫反應生成式化合物：

   且，若需要，將式I化合物轉化成醫藥上可接受之鹽。 12.如請求们之式！化合物，其係藉由如請求項u之方^或夢 由一等效方法製備。 曰 13. 於治療與GABA Α Μ次單元相_疾病或用作認 σ曰劑之醫藥組合物，其含有一或多種如請求項丨之式 I化合物及醫藥上可接受之賦形劑。 、工 14·如請求項13之醫藥組合物， 、用孓，口療選自以下與GAB A α5:人單it相關的疾病：認知病症、精神分裂症、 症或阿茲海默氏症。 …、應 15·如請求項14之醫藥組合物 其用於治療阿茲海默氏症。 105242-970529.doc 1303247 t咐求項1之式1化合物用於製備用於治療與GABA A 2I% 1目關的疾病或用作認知增強劑之藥物之用途。 、月求項16之用途，其中該藥物係用於治療認知病症、 精神刀4症、焦慮症或阿茲海默氏症。 士明求項17之用途，其中該藥物係用於治療阿茲海默氏

   105242-970529.doc