JP2013527234A - 有機化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、場合により置換されていてよい(5−または7−オキシ)−3,4−ジヒドロ−(場合により4−オキソ、4−チオキソまたは4−イミノ)−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2(3H,6H)−オン類、好ましくは下記式II−AまたはII−Bの化合物、それらの製造方法、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。特に興味深いのは、例えば、パーキンソン病、鬱病、ナルコレプシー、例えば、統合失調症における認知機能損傷のようなドーパミンD1受容体細胞内経路の障害が関与する疾患またはプロゲステロンシグナル伝達経路の増強を介して改善し得る障害、例えば、女性性機能障害の処置おいて、ホスホジエステラーゼ1(PDE1)阻害剤として有用な新規化合物である。
ホスホジエステラーゼ類(PDE)で11種のファミリーが同定されているが、ファミリーIのPDEで、Ca2+−カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ類(CaM−PDE)のみが、カルシウムおよび環状ヌクレオチド(例えばcAMPおよびcGMP)シグナル伝達経路の両方に介在することが示されている。3種の既知CaM−PDE遺伝子、PDE1A、PDE1BおよびPDE1Cは、全て中枢神経系組織で発現される。PDE1Aは脳全体にわたり発現され、海馬のCA1〜CA3層および小脳において高レベルで発現され、線条体で低レベルである。PDE1Aはまた肺および心臓でも発現される。PDE1Bは線条体、歯状回、嗅索および小脳で優勢に発現され、その発現はドーパミン系神経支配が高レベルである脳領域と相関する。PDE1Bは主に中枢神経系で発現されるが、心臓でも検出され得る。PDE1Cは主に嗅上皮、小脳顆粒細胞および線条体で発現される。PDE1Cはまた心臓および血管平滑筋でも発現される。
本発明は、場合により置換されていてよい(5−または7−オキシ)−3,4−ジヒドロ−(場合により4−オキソ、4−チオキソまたは4−イミノ)−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2(3H,6H)−オン類、好ましくは遊離形態または塩形態の式II、例えば、II−A'およびII−B'の化合物:
(i)Qは−C(=S)−、−C(=O)−、−C(=N(R7))−または−C(R14)(R15)−であり;
(ii)R1はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iii)R2は
H、
C1−6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル)(ここで、該アルキル基は場合により(例えば、フルオロ)またはヒドロキシ(例えば、1−ヒドロキシプロパン−2−イル、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)で置換されていてよく、例えば、R2はトリフルオロメチルまたは2,2,2−トリフルオロエチルであってよい)、
N(R14)(R15)−C1−6アルキル(例えば、2−(ジメチルアミノ)エチルまたは2−アミノプロピル)、
アリールC0−6アルキル(例えば、フェニルまたはベンジル)、
ヘテロアリールC0−6アルキル(例えば、ピリジニルメチル)、
C1−6アルコキシアリールC1−6アルキル(例えば、4−メトキシベンジル)であるか;
−G−Jであり、ここで:
Gは単結合またはアルキレン(例えば、メチレン)であり;
Jは場合により1個以上のC1−6アルキル(例えば、(1−メチルピロリジン−2−イル))、アミノ(例えば、−NH2)で置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えば、オキセタン−2−イル、ピロリン−3−イル、ピロリン−2−イル)であり、
例えば、−G−Jは場合により1個以上のC1−6アルキル、アミノ(例えば、−NH2)で置換されていてよい−C0−4アルキル−C3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロプロピルメチル)、例えば、2−アミノシクロペンチルまたは2−アミノシクロヘキシルであり、ここで、該シクロアルキルは場合によりNおよびOから選択される1個以上のヘテロ原子を含んでよく(例えば、ピロリジニル、例えば、ピロリジン−3−イルまたはピロリジン−2−イル、1−メチル−ピロリンジン−2−イル、1−メチル−ピロリンジン−3−イル、1−メチル−ピロリンジン−2−イル−メチルまたは1−メチル−ピロリンジン−3−イル−メチル)であり;
(iv)R3は
Dは単結合、C1−6アルキレン(例えば、メチレン)またはアリールアルキレン(例えば、p−ベンジレンまたは−CH2C6H4−)であり;
Eは
単結合、
C1−4アルキレン(例えば、メチレン)、
C2−6アルキニレン(例えば、エチニレン、プロプ−2−イン−1−イレン)、エチニレン、プロプ−2−イン−1−イレン)、
−C0−4アルキルアリーレン(例えば、フェニレンまたは−C6H4−、−ベンジレン−または−CH2C6H4−)(ここで、該アリーレン基は場合によりハロ(例えば、ClまたはF)で置換されていてよい)、
ヘテロアリーレン(例えば、ピリジニレンまたはピリミジニレン)、
アミノC1−6アルキレン(例えば、−CH2N(H)−)、
アミノ(例えば、−N(H)−);
場合によりNまたはOから選択される1個以上のヘテロ原子を含んでよいC3−8シクロアルキレン(例えば、ピペリジニレン)であり、
Fは
H、
ハロ(例えば、F、Br、Cl)、
C1−6アルキル(例えば、イソプロピルまたはイソブチル)、
C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
場合によりNまたはOからなる群から選択される1個以上の原子を含んでよいC3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)(該シクロアルキルは場合によりC1−6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)で置換されていてよい、例えば、1−メチルピロリジン−2−イル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−2−イル)、
ヘテロアリール、例えばピリジル、(例えば、ピリド−2−イル)、ピリミジニル(例えば、ピリミジン−2−イル)、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)またはイミダゾリル(例えば、イミダゾール−1−イル、4−メチルイミダゾリル、1−メチルイミダゾール−2−イル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)(ここで、該ヘテロアリールは場合によりC1−6アルキル、ハロ(例えば、フルオロ)またはハロC1−6アルキルで置換されていてよい、例えば、6−フルオロピリド−2−イル);
アミノ(例えば、−NH2)、
C1−6アルコキシ、
−O−ハロC1−6アルキル(例えば、−O−CF3)、
C1−6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニルまたは−S(O)2CH3)、
−C(O)−R13、
−N(R14)(R15)であるか;または
3)式II−AまたはII−Bのピロロ部分の窒素に結合し、式A
ここで、X、YおよびZは独立してNまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は独立してHまたはハロゲン(例えばClまたはF)であり;そしてR10は
ハロゲン、
C1−6アルキル、
C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)、
C3−8シクロアルキル、
ヘテロC3−8シクロアルキル(例えば、ピロリジニル)
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、(例えば、ピリド−2−イル)または例えば、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル(例えば、イミダゾリルまたはピラゾリル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)、
C1−6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
ヘテロアリールカルボニル、
アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、
アミノカルボニルであり;
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは場合により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−SHまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよく、
好ましくはR10は場合によりハロ(例えば、F)またはC1−6アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよいフェニル、ピリジル、例えば、2−ピリジル、ピロリジニルであり;
ただし、X、YまたはZが窒素であるならば、R8、R9またはR10のそれぞれは存在せず;
C1−4アルキル(例えば、イソプロピル)、
C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
アリール(例えば、フェニル)、
C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−4−イル)または
アリールC1−4アルキル(例えば、ベンジル)、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ(例えば、F、Cl)、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシおよびC3−8シクロアルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよく、例えば、R6は3−クロロフェニルまたは4−フルオロフェニルであり、
(vi)R6はH、C1−6アルキル(例えば、メチル)、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、アリールオキシ、−N(R16)(R17)、オキソ(例えば、=O)またはC3−8シクロアルキルであり;
(vii)R7はH、C1−6アルキル(例えば、メチル)またはC3−8シクロアルキルであり、ここで、該シクロアルキルは場合により1個以上のオキソで置換されていてよく(例えば、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル);
(viii)R13は−N(R14)(R15)、C1−6アルキル(例えば、メチル)、−OC1−6アルキル(例えば、−OCH3)、ハロC1−6アルキル(トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリールであり;
(ix)R14およびR15は独立してHまたはC1−6アルキルであり;
(x)R16およびR17は独立してH、C1−6アルキル、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ(例えば、フルオロ)、C1−6アルコキシ(例えばメトキシ)で置換されていてよい。〕
の化合物を提供する。
C1−4アルキル(例えば、イソプロピル)、
C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−4−イル)または
アリールC1−4アルキル(例えば、ベンジル)であり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ(例えば、F、Cl)、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシおよびC3−8シクロアルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよく、例えば、R6は3−クロロフェニルまたは4−フルオロフェニルである。〕
の化合物であるものを提供する
2.1 Qが−C(=S)−、−C(=O)−、−C(=N(R7))−または−C(R14)(R15)−である、式II−AまたはII−B;
2.2 Qが−C(=S)−である、式II−AまたはII−B;
2.3 Qが−C(=O)−である、式II−AまたはII−B;
2.4 Qが−C(=S)−、−C(=O)−、−C(=N(R7))−または−C(R14)(R15)−である、式II−AまたはII−B;
2.5 R1がHまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)である、式II−AまたはII−Bまたは2.1−2.4のいずれか;
2.6 R1がメチルまたはエチルである、式II−AまたはII−Bまたは2.1−2.4のいずれか;
2.7 R2が
H、
C1−6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル)(ここで、該アルキル基は場合により(例えば、フルオロ)またはヒドロキシ(例えば、1−ヒドロキシプロパン−2−イル、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)で置換されていてよく、例えば、R2がトリフルオロメチルまたは2,2,2−トリフルオロエチルであってよい)、
N(R14)(R15)−C1−6アルキル(例えば、2−(ジメチルアミノ)エチルまたは2−アミノプロピル)、
アリールC0−6アルキル(例えば、フェニルまたはベンジル)、
ヘテロアリールC0−6アルキル(例えば、ピリジニルメチル)、
C1−6アルコキシアリールC1−6アルキル(例えば、4−メトキシベンジル)であり;
−G−Jであり、ここで:
Gが単結合またはアルキレン(例えば、メチレン)であり;
Jは場合により1個以上のC1−6アルキル、アミノ(例えば、−NH2)で置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えば、オキセタン−2−イル、ピロリン−3−イル、ピロリン−2−イル)(例えば、(1−メチルピロリジン−2−イル))、
例えば、−G−Jは場合により1個以上のC1−6アルキル、アミノ(例えば、−NH2)で置換されていてよい−C0−4アルキル−C3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロプロピルメチル)、例えば、2−アミノシクロペンチルまたは2−アミノシクロヘキシルであり、ここで、該シクロアルキルは場合によりNおよびOから選択される1個以上のヘテロ原子を含んでよい(例えば、ピロリジニル、例えば、ピロリジン−3−イルまたはピロリジン−2−イル、1−メチル−ピロリンジン−2−イル、1−メチル−ピロリンジン−3−イル、1−メチル−ピロリンジン−2−イル−メチルまたは1−メチル−ピロリンジン−3−イル−メチル)、式II−AまたはII−Bまたは2.1−2.6のいずれか;
2.8 R2がC1−6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル)(ここで、該アルキル基は場合により(例えば、フルオロ)またはヒドロキシ(例えば、1−ヒドロキシプロパン−2−イル、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)で置換されていてよく、例えば、R2がトリフルオロメチルまたは2,2,2−トリフルオロエチルであってよい)である、式II−AまたはII−Bまたは2.1−2.7のいずれか;
2.9 R2がC1−6アルキル(イソプロピル、イソブチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピルである、式II−AまたはII−Bまたは2.1−2.7のいずれか;
2.10 R2がイソブチルである、式II−AまたはII−Bまたは2.1−2.7のいずれか;
1)−D−E−F−であり、ここで:
Dが単結合、C1−6アルキレン(例えば、メチレン)またはアリールアルキレン(例えば、p−ベンジレンまたは−CH2C6H4−)であり;
Eが
単結合、
C1−4アルキレン(例えば、メチレン)、
C2−6アルキニレン(例えば、エチニレン、プロプ−2−イン−1−イレン)、エチニレン、プロプ−2−イン−1−イレン)、
−C0−4アルキルアリーレン(例えば、フェニレンまたは−C6H4−、−ベンジレン−または−CH2C6H4−)(ここで、該アリーレン基は場合によりハロ(例えば、ClまたはF)で置換されていてよい)、
ヘテロアリーレン(例えば、ピリジニレンまたはピリミジニレン)、
アミノC1−6アルキレン(例えば、−CH2N(H)−)、
アミノ(例えば、−N(H)−);
場合によりNまたはOから選択される1個以上のヘテロ原子を含んでよいC3−8シクロアルキレン(例えば、ピペリジニレン)であり、
Fが
H、
ハロ(例えば、F、Br、Cl)、
C1−6アルキル(例えば、イソプロピルまたはイソブチル)、
C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
場合によりNまたはOからなる群から選択される1個以上の原子を含んでよいC3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)(該シクロアルキルは場合によりC1−6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)で置換されていてよく、例えば、1−メチルピロリジン−2−イル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−2−イル)、
ヘテロアリール、例えばピリジル、(例えば、ピリド−2−イル)、ピリミジニル(例えば、ピリミジン−2−イル)、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)またはイミダゾリル(例えば、イミダゾール−1−イル、4−メチルイミダゾリル、1−メチルイミダゾール−2−イル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)(ここで、該ヘテロアリールは場合によりC1−6アルキル、ハロ(例えば、フルオロ)またはハロC1−6アルキル、例えば、6−フルオロピリド−2−イルで置換されていてよい);
アミノ(例えば、−NH2)、
C1−6アルコキシ、
−O−ハロC1−6アルキル(例えば、−O−CF3)、
C1−6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニルまたは−S(O)2CH3)、
−C(O)−R13、
−N(R14)(R15)であるか;または
3)式II−AまたはII−Bのピロロ部分の窒素に結合し、式A
ここで、X、YおよびZが独立してNまたはCであり、R8、R9、R11およびR12が独立してHまたはハロゲン(例えばClまたはF)であり;そしてR10が
ハロゲン、
C1−6アルキル、
C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)、
C3−8シクロアルキル、
ヘテロC3−8シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、(例えば、ピリド−2−イル)または例えば、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)、
C1−6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
ヘテロアリールカルボニル、
アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、
アミノカルボニルであり;
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは場合により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−SHまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)置換されていてよく、
好ましくはR10は場合によりハロ(例えば、F)またはC1−6アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよいフェニル、ピリジル、例えば、2−ピリジル、ピロリジニルである;
ただし、X、YまたはZが窒素であるならば、R8、R9またはR10のそれぞれが存在しない、
式II−AまたはII−Bまたは2.1−2.10のいずれか;
ここで、X、YおよびZが独立してNまたはCであり、R8、R9、R11およびR12が独立してHまたはハロゲン(例えばClまたはF)であり;そしてR10が
ハロゲン、
C1−6アルキル、
C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)、
C3−8シクロアルキル、
ヘテロC3−8シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、(例えば、ピリド−2−イル)または例えば、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)、
C1−6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
ヘテロアリールカルボニル、
アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、
アミノカルボニルであり;
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは場合により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−SHまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよく、
好ましくはR10は場合によりハロ(例えば、F)またはC1−6アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよいフェニル、ピリジル、例えば、2−ピリジル、ピロリジニルである;
ただし、X、YまたはZが窒素であるならば、R8、R9またはR10のそれぞれが存在しない、
式II−AまたはII−Bまたは2.1−2.10のいずれか;
ここで、X、YおよびZが独立してNまたはCであり、R8、R9、R11およびR12が独立してHまたはハロゲン(例えばClまたはF)であり;そしてR10が
C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)、
C3−8シクロアルキル、
ヘテロC3−8シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、(例えば、ピリド−2−イル)または例えば、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)であり、
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは場合により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−SHまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよく、
好ましくはR10は場合によりハロ(例えば、F)またはC1−6アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよいフェニル、ピリジル、例えば、2−ピリジル、ピロリジニルである;
ただし、X、YまたはZが窒素であるならば、R8、R9またはR10のそれぞれが存在しない、
式II−AまたはII−Bまたは2.1−2.10のいずれか;
C1−4アルキル(例えば、イソプロピル)、
C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−4−イル)または
アリールC1−4アルキル(例えば、ベンジル)であり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ(例えば、F、Cl)、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシおよびC3−8シクロアルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよく、例えば、R6が3−クロロフェニルまたは4−フルオロフェニルである、式II−AまたはII−Bまたは2.1−2.13のいずれか;
2.15 R4が場合によりハロ(例えば、4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、4−ヒドロキシフェニル)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは他のアリール基(例えば、ビフェニル−4−イルメチル)で置換されていてよいアリール(例えば、フェニル)である、式II−AまたはII−Bまたは2.1−2.14のいずれか;
2.16 R4が場合によりハロ(例えば、4−フルオロフェニル)で置換されていてよいアリール(例えば、フェニル)である、式II−AまたはII−Bまたは2.1−2.14のいずれか;
2.17 R6がH、C1−6アルキル(例えば、メチル)、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、アリールオキシ、−N(R16)(R17)、オキソ(例えば、=O)またはC3−8シクロアルキルである、式II−AまたはII−Bまたは2.1−2.16のいずれか;
2.18 R6がHである、式II−AまたはII−Bまたは2.1−2.16のいずれか;
2.19 R7がH、C1−6アルキル(例えば、メチル)またはC3−8シクロアルキルであり、ここで、該シクロアルキルは場合により1個以上のオキソで置換されていてよい(例えば、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)、式II−AまたはII−Bまたは2.1−2.18のいずれか;
2.20 R7がHまたはC1−6アルキル(例えば、メチル)である、式II−AまたはII−Bまたは2.1−2.18のいずれか;
2.21 R7がHである、式II−AまたはII−Bまたは2.1−2.18のいずれか;
2.22 R14およびR15が独立してHまたはC1−6アルキルである、式II−AまたはII−Bまたは2.1−2.21のいずれか;
2.23 R16およびR17が独立してH、C1−6アルキル、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ(例えば、フルオロ)、C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)置換されていてよい、式II−AまたはII−Bまたは2.1−2.22のいずれか;
2.24 R16がHであり、R17がアリール(フェニル)であり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ(例えば、フルオロ)、C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)で置換されていてよい、式II−AまたはII−Bまたは2.1−2.22のいずれか;
(i)Qは−C(=S)−、−C(=O)−、−C(=N(R7))−または−C(R14)(R15)−であり;
(ii)R1はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチル)であり;
(iii)R2は
H、
C1−6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル)(ここで、該アルキル基は場合により(例えば、フルオロ)またはヒドロキシ(例えば、1−ヒドロキシプロパン−2−イル、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)で置換されていてよく、例えば、R2はトリフルオロメチルまたは2,2,2−トリフルオロエチルであってよい)、
N(R14)(R15)−C1−6アルキル(例えば、2−(ジメチルアミノ)エチルまたは2−アミノプロピル)、
アリールC0−6アルキル(例えば、フェニルまたはベンジル)、
ヘテロアリールC0−6アルキル(例えば、ピリジニルメチル)、
C1−6アルコキシアリールC1−6アルキル(例えば、4−メトキシベンジル)であり;
−G−Jであり、ここで:
Gは単結合またはアルキレン(例えば、メチレン)であり;
Jは場合により1個以上のC1−6アルキル、アミノ(例えば、−NH2)で置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えば、オキセタン−2−イル、ピロリン−3−イル、ピロリン−2−イル)(例えば、(1−メチルピロリジン−2−イル))であり、
例えば、−G−Jは場合により1個以上のC1−6アルキル、アミノ(例えば、−NH2)で置換されていてよい−C0−4アルキル−C3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロプロピルメチル)であってよく、例えば、2−アミノシクロペンチルまたは2−アミノシクロヘキシルであり、ここで、該シクロアルキルは場合によりNおよびOから選択される1個以上のヘテロ原子を含んでよく(例えば、ピロリジニル、例えば、ピロリジン−3−イルまたはピロリジン−2−イル、1−メチル−ピロリンジン−2−イル、1−メチル−ピロリンジン−3−イル、1−メチル−ピロリンジン−2−イル−メチルまたは1−メチル−ピロリンジン−3−イル−メチル);
(iv)R3は:
(a)−D−E−Fであり、ここで:
DはC1−6アルキレン(例えば、メチレン)であり;
Eは−C0アルキルアリーレン(例えば、フェニレン)、
Fは
ハロ(例えば、F、Br、Cl)、
C1−6アルキル(例えば、イソプロピルまたはイソブチル)、
C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
場合によりNまたはOからなる群から選択される1個以上の原子を含んでよいC3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)(該」シクロアルキルは場合によりC1−6アルキルで置換されていてよく(例えば、メチルまたはイソプロピル)、例えば、1−メチルピロリジン−2−イル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−2−イル)、
ヘテロアリール、例えばピリジル、(例えば、ピリド−2−イル)、ピリミジニル(例えば、ピリミジン−2−イル)、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)またはイミダゾリル(例えば、イミダゾール−1−イル、4−メチルイミダゾリル、1−メチルイミダゾール−2−イル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)(ここで、該ヘテロアリールは場合によりC1−6アルキル、ハロ(例えば、フルオロ)またはハロC1−6アルキルで置換されていてよく、例えば、6−フルオロピリド−2−イル);
アミノ(例えば、−NH2)、
C1−6アルコキシ、
−O−ハロC1−6アルキル(例えば、−O−CF3)、
C1−6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニルまたは−S(O)2CH3)、
−C(O)−R13、
−N(R14)(R15)であるか;または
(c)式III−AまたはIII−Bのピロロ部分の窒素に結合し、式A
ここで、X、YおよびZは独立してNまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は独立してHまたはハロゲン(例えばClまたはF)であり;そしてR10は
ハロゲン、
C1−6アルキル、
C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)、
C3−8シクロアルキル、
ヘテロC3−8シクロアルキル(例えば、ピロリジニル)
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、(例えば、ピリド−2−イル)または例えば、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル(例えば、イミダゾリルまたはピラゾリル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)、
C1−6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
ヘテロアリールカルボニル、
アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、
アミノカルボニルであり;
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは場合により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−SHまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよく、
好ましくはR10は場合によりハロ(例えば、F)またはC1−6アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよいフェニル、ピリジル、例えば、2−ピリジル、ピロリジニルであり;
ただし、X、YまたはZは窒素であるならば、R8、R9またはR10のそれぞれは存在せず;
C1−4アルキル(例えば、イソプロピル)、
C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−4−イル)または
アリールC1−4アルキル(例えば、ベンジル)、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ(例えば、F、Cl)、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシおよびC3−8シクロアルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよく、例えば、R6は3−クロロフェニルまたは4−フルオロフェニルであり、
(vi)R6はH、C1−6アルキル(例えば、メチル)またはC3−8シクロアルキルであり;
(vii)R13は−N(R14)(R15)、C1−6アルキル(例えば、メチル)、−OC1−6アルキル(例えば、−OCH3)、ハロC1−6アルキル(トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリールであり;
(iii)R14およびR15は独立してHまたはC1−6アルキルである。
(i)Qは−C(=S)−、−C(=O)−、−C(=N(R7))−または−C(R14)(R15)−であり;
(ii)R1はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチル)であり;
(iii)R2は:
C1−6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル)(ここで、該アルキル基は場合により(例えば、フルオロ)またはヒドロキシ(例えば、1−ヒドロキシプロパン−2−イル、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)で置換されていてよく、例えば、R2はトリフルオロメチルまたは2,2,2−トリフルオロエチルであってよい)であり、
(iv)R3は:
(a)−D−E−Fであり、ここで:
DはC1−6アルキレン(例えば、メチレン)であり;
Eは−C0アルキルアリーレン(例えば、フェニレン)であり、
Fは
C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)、
アリール(例えば、フェニル)、
場合によりNまたはOからなる群から選択される1個以上の原子を含んでよいC3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)(該シクロアルキルは場合によりC1−6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)で置換されていてよく、例えば、1−メチルピロリジン−2−イル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−2−イル)、
ヘテロアリール、例えばピリジル、(例えば、ピリド−2−イル)、ピリミジニル(例えば、ピリミジン−2−イル)、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)またはイミダゾリル(例えば、イミダゾール−1−イル、4−メチルイミダゾリル、1−メチルイミダゾール−2−イル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)であり、ここで、該ヘテロアリールは場合によりC1−6アルキル、ハロ(例えば、フルオロ)またはハロC1−6アルキルで置換されていてよく、例えば、6−フルオロピリド−2−イル);または
ここで、X、YおよびZは独立してNまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は独立してHまたはハロゲン(例えばClまたはF)であり;そしてR10は
C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)、
C3−8シクロアルキル、
ヘテロC3−8シクロアルキル(例えば、ピロリジニル)
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、(例えば、ピリド−2−イル)または例えば、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル(例えば、イミダゾリルまたはピラゾリル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)であり、
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは場合により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−SHまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよく、
好ましくはR10は場合によりハロ(例えば、F)またはC1−6アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよいフェニル、ピリジル、例えば、2−ピリジル、ピロリジニルであり;
ただし、X、YまたはZは窒素であるならば、R8、R9またはR10のそれぞれは存在せず;
(v)R4は
C1−4アルキル(例えば、イソプロピル)、
C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−4−イル)または
アリールC1−4アルキル(例えば、ベンジル)であり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ(例えば、F、Cl)、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシおよびC3−8シクロアルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよく、例えば、R6は3−クロロフェニルまたは4−フルオロフェニルであり、
(vi)R6はH、C1−6アルキル(例えば、メチル)またはC3−8シクロアルキルであり;
(vii)R14およびR15は独立してHまたはC1−6アルキルである。
(i)Qは−C(=O)−であり;
R1はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチル)であり;
(iii)R2はC1−6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル)であり;
(iv)R3は:
(c)−D−E−Fであり、ここで:
DはC1−6アルキレン(例えば、メチレン)であり;
Eは−C0アルキルアリーレン(例えば、フェニレン)、
Fはメトキシ、ピリジル、(例えば、ピリド−2−イル)、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)またはイミダゾリル(例えば、イミダゾール−1−イル、4−メチルイミダゾリル、1−メチルイミダゾール−2−イル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、6−フルオロピリド−2−イル、1−メチルピロリジン−2−イルから選択され;または
(d)R3は式V−AまたはV−Bのピロロ部分の窒素に結合し、式A
ただし、X、YまたはZは窒素であるならば、R8、R9またはR10のそれぞれは存在せず;
(v)R4は
C1−4アルキル(例えば、イソプロピル)、
C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−4−イル)または
アリールC1−4アルキル(例えば、ベンジル)、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ(例えば、F、Cl)、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシおよびC3−8シクロアルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよく、例えば、R6は3−クロロフェニルまたは4−フルオロフェニルであり、
(vi)R6はH、C1−6アルキル(例えば、メチル)またはC3−8シクロアルキルである。
(i)Qは−C(=O)−であり;
(ii)R1はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチル)であり;
(iii)R2はC1−6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル)であり;
(iv)R3は:
a)−D−E−Fであり、ここで:
DはC1−6アルキレン(例えば、メチレン)であり;
Eは−C0アルキルアリーレン(例えば、フェニレン)であり、
Fはメトキシ、ピリジル、(例えば、ピリド−2−イル)、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)またはイミダゾリル(例えば、イミダゾール−1−イル、4−メチルイミダゾリル、1−メチルイミダゾール−2−イル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、6−フルオロピリド−2−イル、1−メチルピロリジン−2−イルから選択され;または
(b)R3は式VI−AまたはVI−Bのピロロ部分の窒素に結合し、式A
ここで、X、YおよびZは独立してNまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は独立してHまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり;R10はメトキシ、ピリジル、(例えば、ピリド−2−イル)、6−フルオロピリド−2−イル、ジアゾリル(例えば、イミダゾリルまたはピラゾリル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、1−メチルピロリジン−2−イルから選択され;
ただし、X、YまたはZは窒素であるならば、R8、R9またはR10のそれぞれは存在せず;
(v)R4は場合によりハロ(例えば、F、Cl)、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシおよびC3-8シクロアルキルで置換されていてよいアリール(例えば、フェニル)であり、例えば、R6は3−クロロフェニルまたは4−フルオロフェニルであり、
(vi)R6はHである。
Qは−C(=O)−であり;
R2はC1−6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル)、好ましくはイソブチルであり;
R3は:
−D−E−Fであり、ここで、Dはメチル、Eはアリール(例えば、フェニル)およびFはC1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)またはヘテロアリール(例えば、ヘテロアリール、例えばピリジル、(例えば、ピリド−2−イル)、ジアゾリル(例えば、イミダゾリル)またはトリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)であるか;または
式II−AまたはII−BないしVI−AまたはIV−Bのいずれかのピロロ部分の窒素に結合し、式A
ここで、X、YおよびZはCであり;R8、R9、R11およびR12はHであり;R10はC1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)またはヘテロアリール、例えばピリジル、(例えば、ピリド−2−イル)、ジアゾリル(例えば、イミダゾリル)またはトリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)であり;
R4は:
C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、
場合によりハロ(例えば、F、Cl)、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシおよびC3−8シクロアルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよいアリール(例えば、フェニル)であり、例えば、R6は3−クロロフェニルまたは4−フルオロフェニルであり、
R6はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチル)である。
Qは−C(=O)−であり;
R2はC1−6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル)、好ましくはイソブチルであり;
R3は:
−D−E−Fであり、ここで、Dはメチル、Eはアリール(例えば、フェニル)およびFはC1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)またはヘテロアリール(例えば、ヘテロアリール、例えばピリジル、(例えば、ピリド−2−イル)、ジアゾリル(例えば、イミダゾリル)またはトリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)であるか;または
式II−AまたはII−BないしVI−AまたはIV−Bのいずれかのピロロ部分の窒素に結合し、式A
ここで、X、YおよびZはCであり;R8、R9、R11およびR12はHであり;R10はC1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)またはヘテロアリール、例えばピリジル、(例えば、ピリド−2−イル)、ジアゾリル(例えば、イミダゾリル)またはトリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)であり;
R4は場合により1個以上のハロ(例えば、F)で置換されていてよいアリール(例えば、フェニル)であり、例えば、R6は4−フルオロフェニルであり;
R6はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチル)である。
(a)ここで使用する“アルキル”は、好ましくは飽和の、好ましくは1〜6個の炭素原子を有する、飽和または不飽和の炭化水素基を意味し、それは直鎖でも分枝鎖でもよく、場合により例えば、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ヒドロキシまたはカルボキシで一、二または三置換されていてよい。
本発明の化合物の製造方法
本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩類は、ここに記載のおよび例示した方法によりおよびそれに類似した方法によりおよび化学分野で既知の方法により製造し得る。かかる方法は、下記のものを含むが、これらに限定されない。市販されていないならば、これらの方法のための出発物質は、既知化合物の合成に類似するまたは準ずる方法を使用する化学技術から選択される方法により製造し得る。特に、本発明の化合物のための中間体および出発物質は、PCT/US2009/06437に記載の方法により製造し得る。ここで引用する全ての文献は、その全体を引用により本明細書に包含させる。
BuLi=n−ブチルリチウム、
ButOH=tert−ブチルアルコール、
CAN=硝酸アンモニウムセリウム(IV)、
DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン、
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド、
DMSO=ジメチルスルホキシド、
Et2O=ジエチルエーテル、
EtOAc=酢酸エチル、
equiv.=当量、
h=時間、
HPLC=高速液体クロマトグラフィー、
K2CO3=炭酸カリウム
LiHMDS=リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
LDA=リチウムジイソプロピルアミド
MeOH=メタノール、
NBS=N−ブロモスクシンイミド、
NCS=N−クロロスクシンイミド、
NaHCO3=重炭酸ナトリウム、
NH4OH=水酸化アンモニウム、
Pd2(dba)3=トリス[ジベンジリデンアセトン]ジパラジウム(0)
PMB=p−メトキシベンジル、
POCl3=オキシ塩化リン、
SOCl2=塩化チオニル、
TFA=トリフルオロ酢酸、
TFMSA=トリフルオロメタンスルホン酸
THF=テトラヒドロフラン(tetrahedrofuran)。
本発明の化合物は、例えば、環状ヌクレオチド合成のインデューサー、例えばドーパミンおよび一酸化窒素(NO)の阻害またはレベル低下によるPDE1発現増加またはcAMPおよびcGMP発現低下の結果として、cAMPおよびcGMP介在経路の混乱または損傷により特徴付けられる疾患の処置に有用である。PDE1BによるcAMPおよびcGMPの分解を阻止することにより、cAMPおよびcGMPの細胞内レベルを上昇させ、本発明の化合物は環状ヌクレオチド合成インデューサーの活性を増強する。
(i)パーキンソン病、下肢静止不能、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病および薬剤誘発性運動障害を含む神経変性疾患;
(ii)鬱病、注意欠損障害、注意欠損多動障害、双極性障害、不安、睡眠障害、例えば、ナルコレプシー、認知機能障害、認知症、トゥーレット症候群、自閉症、脆弱X症候群、覚醒剤退薬および薬物依存を含む精神障害;
(iii)脳血管疾患、卒中、鬱血性心臓疾患、高血圧、肺高血圧および性機能障害を含む循環器および心血管障害;
(vi)喘息、慢性閉塞性肺疾患およびアレルギー性鼻炎、ならびに自己免疫性および炎症性疾患を含む呼吸器および炎症性障害;
(v)PDE1発現細胞における低レベルのcAMPおよび/またはcGMP(またはcAMPおよび/またはcGMPシグナル伝達経路阻害)により特徴付けられるあらゆる疾患または状態;および/または
(vi)ドーパミンD1受容体シグナル伝達活性低下により特徴付けられるあらゆる疾患または状態
の1種以上の処置方法であって、有効量の本発明の化合物、例えば、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式II−A’またはII−B’、式II−AまたはII−B、例えば、2.1−2.27またはIII−A、III−B、IV−A、IV−B、V−A、V−B、VI−A、VI−B、VII−A、VII−B、VIII−AまたはVIII−Bの化合物のいずれかまたはそれを含む組成物を、それを必要とするヒトまたは動物患者に投与することを含む、方法を提供する。
(i)本発明のPDE1阻害剤、例えば、式II−A’またはII−B’、式II−AまたはII−B、例えば、2.1−2.27またはIII−A、III−B、IV−A、IV−B、V−A、V−B、VI−A、VI−B、VII−A、VII−B、VIII−AまたはVIII−Bの化合物のいずれか;および
(ii)例えば、(a)中枢神経系刺激剤−アンフェタミン類およびアンフェタミン様化合物、例えば、メチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミンおよびペモリン;(b)モダフィニル、(c)抗鬱剤、例えば、三環系抗鬱剤(イミプラミン、デシプラミン、クロミプラミンおよびプロトリプチリンを含む)および選択的セロトニン再取り込み阻害剤(フルオキセチンおよびセルトラリンを含む);および/または(d)ガンマヒドロキシブチレート(GHB)から選択される、覚醒を促進するまたは睡眠を制御する化合物
を、それを必要とするヒトまたは動物患者に同時に、逐次的にまたは一緒に投与することを含む、方法を提供する。他の態様において、本発明は、前記のとおりのナルコレプシーの処置または予防方法であって、該PDE1阻害剤が医薬組成物の形態であるものを提供する。
(i)本発明のPDE1阻害剤および
(ii)例えば、ストロゲンおよびエストロゲンアナログ(例えば、エストラジオール、エストリオール、エストラジオールエステル類)およびプロゲステロンおよびプロゲステロンアナログ(例えば、プロゲスチン類)から選択されるホルモン
を、それを必要とするヒトまたは動物患者に一緒に、逐次的にまたは同時に投与することを含む、方法を含む。
1. 眼房水のブドウ膜強膜流出を増加させるプロスタグランジンアナログ、例えばラタノプロスト(Xalatan)、ビマトプロスト(Lumigan)およびトラボプロスト(Travatan)。ビマトプロストはまた柵状織流出も増加させる。
2. 毛様体による眼房水生成を減少させる局所ベータ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、例えばチモロール、レボブノロール(Betagan)およびベタキソロール。
3. 眼房水生成減少とブドウ膜強膜流出増加の二機構により作用するアルファ2−アドレナリンアゴニスト、例えばブリモニジン(Alphagan)。
4. 線維柱帯および恐らくブドウ膜強膜流出経路を介して、恐らくベータ2−アゴニスト作用により、眼房水流出を増加させる低選択性交感神経模倣剤様エピネフリンおよびジピベフリン(Propine)。
5. 毛様体筋肉収縮、線維柱帯締め付けにより作用し、眼房水流出を増加させる、縮瞳剤(副交感神経刺激剤)様ピロカルピン。
6. 毛様体の炭酸脱水酵素阻害により眼房水分泌を低下させる炭酸脱水酵素阻害剤様ドルゾラミド(Trusopt)、ブリンゾラミド(Azopt)、アセタゾラミド(Diamox)。
7. フィゾスチグミンもまた緑内障の処置および胃内容排出遅延に使用される。
(i)遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明のPDE1阻害剤;および
(ii)遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、抗精神病剤、例えば、
定型抗精神病剤、例えば、
ブチロフェノン類、例えばハロペリドール(Haldol, Serenace)、ドロペリドール(Droleptan);
フェノチアジン類、例えば、クロルプロマジン(Thorazine, Largactil)、フルフェナジン(Prolixin)、ペルフェナジン(Trilafon)、プロクロルペラジン(Compazine)、チオリダジン(Mellaril, Melleril)、トリフロペラジン(Stelazine)、メソリダジン、ペリシアジン、プロマジン、トリフルプロマジン(Vesprin)、レボメプロマジン(Nozinan)、プロメタジン(Phenergan)、Pimozide(Orap);
チオキサンテン類、例えば、クロルプロチキセン、フルペンチキソール(Depixol, Fluanxol)、チオチキセン(Navane)、ズクロペンチキソール(Clopixol, Acuphase);
非定型抗精神病剤、例えば、
クロザピン(クロザリル)、オランザピン(Zyprexa)、リスペリドン(Risperdal)、クエチアピン(Seroquel)、ジプラシドン(Geodon)、アミスルプリド(Solian)、パリペリドン(Invega)、アリピプラゾール(Abilify)、ビフェプルノックス;ノルクロザピン、
をそれを必要とする患者に一緒に、逐次的にまたは同時に投与することを含む、方法を提供する。
(i)例えば、前記のあらゆる方法でまたはあらゆる疾患または状態の処置に使用するための、本発明の化合物、
(ii)前記のあらゆる疾患または状態の処置のための本発明の化合物(医薬の製造における)の使用、
(iii)本発明の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは混合して含む、医薬組成物および
(iv)前記のあらゆる疾患または状態の処置に使用するための、本発明の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは混合して含む、医薬組成物
も提供する。
a)緑内障または高眼内圧、
b)精神病、例えば、精神病性症状により特徴付けられるあらゆる状態、例えば幻覚、偏執傾向または奇異妄想または解体した会話および思考、例えば、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神病性障害、妄想障害および例えば急性躁病エピソードおよび双極性障害における躁病、
c)外傷性脳障害。
6−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)−1−イソブチル−3−メチル−5−フェノキシ−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン
3−メチルウラシル(3.0g、23.8mmol)、ヨウ化イソブチル(7mL、60mmol)および炭酸セシウム(11.6g、35.7mmol)のDMF(30mL)懸濁液を室温で週末の間撹拌する。溶媒真空下除去する。残渣を水で処理し、ジクロロメタンで4回抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、短シリカゲルカラムを通して濾過する。濾液を濃縮乾固して、生成物を灰白色固体として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用する。MS (ESI) m/z 183.1 [M+H]+。
水素化ナトリウム(95%、1.74g、69mmol)を20mLの無水THFに懸濁し、1−イソブチル−3−メチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(約23mmol)およびp−トルエンスルホニルメチルイソシアニド(97%,7.0g、35mmol)の20mLの無水THF中の混合物を80分間かけて、0℃で滴下する。添加完了後混合物を室温で時間撹拌し、注意深く水で反応停止させる。混合物を50mLの飽和NaHCO3で抽出し、CH2Cl2で5回抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させる。濾過後、濾液を減圧下蒸発乾固して、生成物を明褐色固体として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用する。MS (ESI) m/z 222.2 [M+H]+。
1−イソブチル−3−メチル−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン(1.8g、8.3mmol)、1−(クロロメチル)−4−メトキシベンゼン(1.3mL、9.9mmol)および炭酸カリウム(1.7g、12mmol)の無水DMF懸濁液を、室温で一夜撹拌する。混合物を100mLの水で希釈し、CH2Cl2で3回抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させる。濾過後、濾液を減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、生成物を薄黄色固体として得る。MS (ESI) m/z 342.2 [M+H]+。
1−イソブチル−6−(4−メトキシベンジル)−3−メチル−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン(1.88g、5.5mmol)およびヘキサクロロエタン(6.5g、26.5mmol)を無水THF(3mL)に溶解し、THF中1.0M LiHMDS(11mL、11mmol)を2時間かけて滴下する。反応混合物を室温で1時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止させる。混合物を冷水(100mL)に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出する。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過後、濾液を蒸発乾固して、2.5gの粗製の生成物を明褐色固体として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用する。MS (ESI) m/z 376.1 [M+H]+。
粗製の5−クロロ−1−イソブチル−6−(4−メトキシベンジル)−3−メチル−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン(2.5g)をTFA(2mL)およびTFMSA(1.6mL)を含む5mLの塩化メチレンに溶解する。反応混合物を室温で一夜撹拌する。慣用の後処理後、得られた粗製の生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、730mgの生成物を灰色固体として得る。MS (ESI) m/z 256.1 [M+H]+。
5−クロロ−1−イソブチル−3−メチル−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン(103mg、0.4mmol)、1−(4−(ブロモメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール(93mg、0.48mmol)および炭酸セシウム(195mg、0.6mmol)の無水DMF(3mL)懸濁液を、室温で3時間撹拌する。混合物を20mLの飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、CH2Cl2で3回抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させる。セライトで濾過後、濾液を真空下濃縮乾固して、160mgの粗製の生成物を明褐色固体として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用する。MS (ESI) m/z 413.2 [M+H]+。
粗製の6−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)−5−クロロ−1−イソブチル−3−メチル−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン(12mg、0.029mmol)、フェノール(14mg、0.15mmol)およびCs2CO3(29mg、0.087mmol)をマイクロ波バイアルに仕込み、ジオキサン(0.25mL)を添加する。バイアルを密閉し、Biotageマイクロ波装置で150℃で3時間加熱する。反応混合物を半分取HPLCで精製して、8.0mgの生成物を灰白色固体として得る(純度:97%)。MS (ESI) m/z 471.2 [M+H]+。
6−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)−5−(4−フルオロフェノキシ)−1−イソブチル−3−メチル−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン
6−(4−(1H−イミダゾール−1−イル)ベンジル)−5−(4−フルオロフェノキシ)−1−イソブチル−3−メチル−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン
1−イソブチル−6−(4−メトキシベンジル)−3,7−ジメチル−5−フェノキシ−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン
水素化ナトリウム(95%、116mg、4.6mmol)を10mLの無水THFに懸濁し、1−イソブチル−3−メチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(300mg、1.65mmol)および1−(p−トルエンスルホニル)−エチルイソシアニド(413mg、1.98mmol)の5mLの無水THF中の混合物を1時間かけて、0℃で滴下する。添加完了後、混合物を室温で3時間撹拌し、注意深く水で反応停止させる。混合物を飽和NaHCO3で希釈し、CH2Cl2で5回抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させる。濾過後、濾液を減圧下蒸発乾固し、残渣を塩基性アルミナカラムクロマトグラフィーで精製して、247mgの生成物を得る(収率:64%)。MS (ESI) m/z 236.1 [M+H]+。
1−イソブチル−3,7−ジメチル−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン(78mg、0.33mmol)、1−(クロロメチル)−4−メトキシベンゼン(88μL、0.63mmol)および炭酸セシウム(344mg、1.06mmol)の無水DMF懸濁液を室温で一夜撹拌する。混合物を30mLの水で希釈し、CH2Cl2で3回抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させる。濾過後、濾液を減圧下濃縮する。残渣を塩基性アルミナカラムクロマトグラフィーで精製して、110mgの生成物を得る(収率:93%)。MS (ESI) m/z 356.2 [M+H]+。
1−イソブチル−6−(4−メトキシベンジル)−3,7−ジメチル−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン(103mg、0.29mmol)およびヘキサクロロエタン(400mg、1.7mmol)を無水THFに溶解し、THF中1.0M LiHMDS(1.4mL、1.4mmol)を滴下する。反応混合物を室温で1時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止させる。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋生成物を灰白色固体として得る(収率:64%)。MS (ESI) m/z 390.2 [M+H]+。
5−クロロ−1−イソブチル−6−(4−メトキシベンジル)−3,7−ジメチル−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン(20mg、0.051mmol)をBiotageマイクロ波バイアルに仕込み、フェノール(24mg、0.25mmol)および炭酸セシウム(50mg、0.15mmol)を添加する。混合物を160℃でBiotageマイクロ波装置中2時間加熱し、半分取HPLCで精製して、17mgの純粋生成物を灰白色固体として得る。MS (ESI) m/z 448.2 [M+H]+。
1−イソブチル−3−メチル−5−フェノキシ−6−(4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン
6−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)−5−(シクロペンチルオキシ)−1−イソブチル−3−メチル−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン
IMAPホスホジエステラーゼアッセイキットを使用したインビトロPDE1B阻害の測定
ホスホジエステラーゼ1B(PDE1B)は環状グアノシン一リン酸(cGMP)を5’−グアノシン一リン酸(5’−GMP)に変換するカルシウム/カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ酵素である。PDE1Bはまた修飾cGMP基質、例えば蛍光分子cGMP−フルオレセインを対応するGMP−フルオレセインに変換もできる。cGMP−フルオレセインからのGMP−フルオレセインの産生は、例えば、IMAP(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)固定化金属親和性粒子試薬を使用して定量できる。
材料:Molecular Devices(Sunnyvale, CA)から入手可能であるIMAP試薬(反応緩衝液、結合緩衝液、FL−GMPおよびIMAPビーズ)以外、全ての化学物質はSigma-Aldrich(St. Louis, MO)から入手可能である。
アッセイ:3’,5’−環状−ヌクレオチド−特異的ウシ脳ホスホジエステラーゼ(Sigma, St. Louis, MO)を50%グリセロールで2.5U/mlに再構成する。1単位の酵素は、pH7.5で30℃で1分間あたり1.0μmoleの3’,5’−cAMPを5’−AMPに加水分解する。1部の酵素を1999部の反応緩衝液(30μM CaCl2、10U/mlのカルモジュリン(Sigma P2277)、10mM Tris−HCl pH7.2、10mM MgCl2、0.1%BSA、0.05%NaN3)に添加して、最終濃度1.25mU/mlとする。99μlの希釈酵素溶液を平底96ウェルポリスチレンプレートの各ウェルに添加し、そこに100%DMSOに溶解した1μlの試験化合物を添加する。選択した本発明の化合物を混合し、酵素と10分間室温でプレインキュベートする。
雌ラットにおける性的応答に対するPDE1阻害剤の効果
PDE1阻害剤の雌ラットにおけるロードシス応答に対する効果を、Mani, et al., Science (2000) 287:1053に記載のとおり測定し得る。卵巣摘出し、カニューレ処置した野生型ラットを、2μg エストロゲンで刺激し、24時間後、プロゲステロン(2μg)、本発明のPDE1阻害剤(0.1mg、1.0mgまたは2.5mg)またはゴマ油媒体(対照)を脳室内(icv)注射する。雄ラットの存在下、雌ラットのロードシス応答を試験し得る。ロードシス応答をロードシス指数(LQ=ロードシス数/10マウント×100)により定量する。0.1mgの本発明の化合物を投与されたエストロゲンでプライムした雌ラットのLQは、プロゲステロンを投与されたエストロゲンでプライムされたラットと同程度であり、媒体を投与されたエストロゲンでプライムされたラットより高い可能性がある。
Claims (20)
- 遊離形態または塩形態の場合により置換されていてよい(5−または7−オキシ)−3,4−ジヒドロ−(場合により4−オキソ、4−チオキソまたは4−イミノ)−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2(3H,6H)−オン。
- 次の遊離形態または塩形態の式II−A’またはII−B’の化合物である、請求項1に記載の化合物:
(i)Qは−C(=S)−、−C(=O)−、−C(=N(R7))−または−C(R14)(R15)−であり;
(ii)R1はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iii)R2は:
H、
C1−6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル)(ここで、該アルキル基は場合により(例えば、フルオロ)またはヒドロキシ(例えば、1−ヒドロキシプロパン−2−イル、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)で置換されていてよく、例えば、R2はトリフルオロメチルまたは2,2,2−トリフルオロエチルであってよい)、
N(R14)(R15)−C1−6アルキル(例えば、2−(ジメチルアミノ)エチルまたは2−アミノプロピル)、
アリールC0−6アルキル(例えば、フェニルまたはベンジル)、
ヘテロアリールC0−6アルキル(例えば、ピリジニルメチル)、
C1−6アルコキシアリールC1−6アルキル(例えば、4−メトキシベンジル)であるか;
−G−Jであり、ここで:
Gは単結合またはアルキレン(例えば、メチレン)であり;
Jは場合により1個以上のC1−6アルキル、アミノ(例えば、−NH2)で置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えば、オキセタン−2−イル、ピロリン−3−イル、ピロリン−2−イル)(例えば、(1−メチルピロリジン−2−イル))であり、
例えば、−G−Jは場合により1個以上のC1−6アルキル、アミノ(例えば、−NH2)で置換されていてよい−C0−4アルキル−C3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロプロピルメチル)、例えば、2−アミノシクロペンチルまたは2−アミノシクロヘキシルであり、ここで、該シクロアルキルは場合によりNおよびOから選択される1個以上のヘテロ原子を含んでよく(例えば、ピロリジニル、例えば、ピロリジン−3−イルまたはピロリジン−2−イル、1−メチル−ピロリンジン−2−イル、1−メチル−ピロリンジン−3−イル、1−メチル−ピロリンジン−2−イル−メチルまたは1−メチル−ピロリンジン−3−イル−メチル);
(iv)R3は:
4)−D−E−F−であり、ここで:
Dは単結合、C1−6アルキレン(例えば、メチレン)またはアリールアルキレン(例えば、p−ベンジレンまたは−CH2C6H4−)であり;
Eは
単結合、
C1−4アルキレン(例えば、メチレン)、
C2−6アルキニレン(例えば、エチニレン、プロプ−2−イン−1−イレン)、エチニレン、プロプ−2−イン−1−イレン)、
−C0−4アルキルアリーレン(例えば、フェニレンまたは−C6H4−、−ベンジレン−または−CH2C6H4−)(ここで、該アリーレン基は場合によりハロ(例えば、ClまたはF)で置換されていてよい)、
ヘテロアリーレン(例えば、ピリジニレンまたはピリミジニレン)、
アミノC1−6アルキレン(例えば、−CH2N(H)−)、
アミノ(例えば、−N(H)−);
場合によりNまたはOから選択される1個以上のヘテロ原子を含んでよいC3−8シクロアルキレン(例えば、ピペリジニレン)であり、
Fは
H、
ハロ(例えば、F、Br、Cl)、
C1−6アルキル(例えば、イソプロピルまたはイソブチル)、
C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
場合によりNまたはOからなる群から選択される1個以上の原子を含んでよいC3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル(該シクロアルキルは場合によりC1−6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)で置換されていてよく、例えば、1−メチルピロリジン−2−イル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−2−イルである)、
ヘテロアリール、例えばピリジル、(例えば、ピリド−2−イル)、ピリミジニル(例えば、ピリミジン−2−イル)、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)またはイミダゾリル(例えば、イミダゾール−1−イル、4−メチルイミダゾリル、1−メチルイミダゾール−2−イル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)(ここで、該ヘテロアリールは場合によりC1−6アルキル、ハロ(例えば、フルオロ)またはハロC1−6アルキルで置換されていてよく、例えば、6−フルオロピリド−2−イルである);
アミノ(例えば、−NH2)、
C1−6アルコキシ、
−O−ハロC1−6アルキル(例えば、−O−CF3)、
C1−6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニルまたは−S(O)2CH3)、
−C(O)−R13、
−N(R14)(R15);または
5)置換、例えばハロアルキルで置換されている、ヘテロアリールアルキル;または
6)式II−AまたはII−Bのピロロ部分の窒素に結合し、式A
ここで、X、YおよびZは独立してNまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は独立してHまたはハロゲン(例えばClまたはF)であり;そしてR10は
ハロゲン、
C1−6アルキル、
C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)、
C3−8シクロアルキル、
ヘテロC3−8シクロアルキル(例えば、ピロリジニル)
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、(例えば、ピリド−2−イル)または例えば、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル(例えば、イミダゾリルまたはピラゾリル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)、
C1−6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
ヘテロアリールカルボニル、
アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、
アミノカルボニルであり;
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは場合により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−SHまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよく、
好ましくはR10は場合によりハロ(例えば、F)またはC1−6アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよいフェニル、ピリジル、例えば、2−ピリジル、ピロリジニルであり;
ただし、X、YまたはZが窒素であるならば、R8、R9またはR10のそれぞれは存在せず;
(v)R4は:
C1−4アルキル(例えば、イソプロピル)、
C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
アリール(例えば、フェニル)、
C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−4−イル)または
アリールC1−4アルキル(例えば、ベンジル)であり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ(例えば、F、Cl)、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシおよびC3−8シクロアルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよく、例えば、R6は3−クロロフェニルまたは4−フルオロフェニルであり、
(vi)R6はH、C1−6アルキル(例えば、メチル)、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、アリールオキシ、−N(R16)(R17)、オキソ(例えば、=O)またはC3−8シクロアルキルであり;
(vii)R7はH、C1−6アルキル(例えば、メチル)またはC3−8シクロアルキルであり、ここで、該シクロアルキルは場合により1個以上のオキソで置換されていてよく(例えば、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル);
(viii)R13は−N(R14)(R15)、C1−6アルキル(例えば、メチル)、−OC1−6アルキル(例えば、−OCH3)、ハロC1−6アルキル(トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリールであり;
(ix)R14およびR15は独立してHまたはC1−6アルキルであり;
(x)R16およびR17は独立してH、C1−6アルキル、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ(例えば、フルオロ)、C1−6アルコキシ(例えばメトキシ)で置換されていてよい。〕。 - 次のものから選択される化合物である、請求項1または2に記載の化合物:
A)遊離形態または塩形態の式II−AまたはII−B:
(i)Qは−C(=S)−、−C(=O)−、−C(=N(R7))−または−C(R14)(R15)−であり;
(ii)R1はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iii)R2は:
H、
C1−6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル)(ここで、該アルキル基は場合により(例えば、フルオロ)またはヒドロキシ(例えば、1−ヒドロキシプロパン−2−イル、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)で置換されていてよく、例えば、R2はトリフルオロメチルまたは2,2,2−トリフルオロエチルであってよい)、
N(R14)(R15)−C1−6アルキル(例えば、2−(ジメチルアミノ)エチルまたは2−アミノプロピル)、
アリールC0−6アルキル(例えば、フェニルまたはベンジル)、
ヘテロアリールC0−6アルキル(例えば、ピリジニルメチル)、
C1−6アルコキシアリールC1−6アルキル(例えば、4−メトキシベンジル)であるか;
−G−Jであり、ここで:
Gは単結合またはアルキレン(例えば、メチレン)であり;
Jは場合により1個以上のC1−6アルキル、アミノ(例えば、−NH2)で置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えば、オキセタン−2−イル、ピロリン−3−イル、ピロリン−2−イル)(例えば、(1−メチルピロリジン−2−イル))であり、
例えば、−G−Jは場合により1個以上のC1−6アルキル、アミノ(例えば、−NH2)で置換されていてよい−C0−4アルキル−C3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロプロピルメチル)であってよく、例えば、2−アミノシクロペンチルまたは2−アミノシクロヘキシルであり、ここで、該シクロアルキルは場合によりNおよびOから選択される1個以上のヘテロ原子を含んでよく(例えば、ピロリジニル、例えば、ピロリジン−3−イルまたはピロリジン−2−イル、1−メチル−ピロリンジン−2−イル、1−メチル−ピロリンジン−3−イル、1−メチル−ピロリンジン−2−イル−メチルまたは1−メチル−ピロリンジン−3−イル−メチル);
(iv)R3は:
1)−D−E−F−であり、ここで:
Dは単結合、C1−6アルキレン(例えば、メチレン)またはアリールアルキレン(例えば、p−ベンジレンまたは−CH2C6H4−)であり;
Eは
単結合、
C1−4アルキレン(例えば、メチレン)、
C2−6アルキニレン(例えば、エチニレン、プロプ−2−イン−1−イレン),エチニレン、プロプ−2−イン−1−イレン)、
−C0−4アルキルアリーレン(例えば、フェニレンまたは−C6H4−、−ベンジレン−または−CH2C6H4−)(ここで、該アリーレン基は場合によりハロ(例えば、ClまたはF)で置換されていてよい)、
ヘテロアリーレン(例えば、ピリジニレンまたはピリミジニレン)、
アミノC1−6アルキレン(例えば、−CH2N(H)−)、
アミノ(例えば、−N(H)−);
場合によりNまたはOから選択される1個以上のヘテロ原子を含んでよいC3−8シクロアルキレン(例えば、ピペリジニレン)であり、
Fは
H、
ハロ(例えば、F、Br、Cl)、
C1−6アルキル(例えば、イソプロピルまたはイソブチル)、
C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)であり、
場合によりNまたはOからなる群から選択される1個以上の原子を含んでよいC3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)(該シクロアルキルは場合によりC1−6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)で置換されていてよく、例えば、1−メチルピロリジン−2−イル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−2−イル)、
ヘテロアリール、例えばピリジル、(例えば、ピリド−2−イル)、ピリミジニル(例えば、ピリミジン−2−イル)、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)またはイミダゾリル(例えば、イミダゾール−1−イル、4−メチルイミダゾリル、1−メチルイミダゾール−2−イル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)(ここで、該ヘテロアリールは場合によりC1−6アルキル、ハロ(例えば、フルオロ)またはハロC1−6アルキルで置換されていてよく、例えば、6−フルオロピリド−2−イル);
アミノ(例えば、−NH2)、
C1−6アルコキシ、
−O−ハロC1−6アルキル(例えば、−O−CF3)、
C1−6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニルまたは−S(O)2CH3)、
−C(O)−R13、
−N(R14)(R15);または
2)置換、例えばハロアルキルで置換されている、ヘテロアリールアルキル;または
3)式II−AまたはII−Bのピロロ部分の窒素に結合し、式A
ここで、X、YおよびZは独立してNまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は独立してHまたはハロゲン(例えばClまたはF)であり;そしてR10は
ハロゲン、
C1−6アルキル、
C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)、
C3−8シクロアルキル、
ヘテロC3−8シクロアルキル(例えば、ピロリジニル)
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、(例えば、ピリド−2−イル)または例えば、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル(例えば、イミダゾリルまたはピラゾリル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)、
C1−6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
ヘテロアリールカルボニル、
アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、
アミノカルボニルであり;
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは場合により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−SHまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよく、
好ましくはR10は場合によりハロ(例えば、F)またはC1−6アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよいフェニル、ピリジル、例えば、2−ピリジル、ピロリジニルであり;
ただし、X、YまたはZが窒素であるならば、R8、R9またはR10のそれぞれは存在せず;
(v)R4は:
C1−4アルキル(例えば、イソプロピル)、
C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−4−イル)または
アリールC1−4アルキル(例えば、ベンジル)、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ(例えば、F、Cl)、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシおよびC3−8シクロアルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよく、例えば、R6は3−クロロフェニルまたは4−フルオロフェニルであり、
(vi)R6はH、C1−6アルキル(例えば、メチル)、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、アリールオキシ、−N(R16)(R17)、オキソ(例えば、=O)またはC3−8シクロアルキルであり;
(vii)R7はH、C1−6アルキル(例えば、メチル)またはC3−8シクロアルキルであり、ここで、該シクロアルキルは場合により1個以上のオキソで置換されていてよく(例えば、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)であり;
(viii)R13は−N(R14)(R15)、C1−6アルキル(例えば、メチル)、−OC1−6アルキル(例えば、−OCH3)、ハロC1−6アルキル(トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリールであり;
(ix)R14およびR15は独立してHまたはC1−6アルキルであり;
(x)R16およびR17は独立してH、C1−6アルキル、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ(例えば、フルオロ)、C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)で置換されていてよい。〕
の化合物;
B)遊離形態または塩形態の式III−AまたはIII−B:
(i)Qは−C(=S)−、−C(=O)−、−C(=N(R7))−または−C(R14)(R15)−であり;
R1はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチル)であり;
(iii)R2は:
H、
C1−6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル)(ここで、該アルキル基は場合により(例えば、フルオロ)またはヒドロキシ(例えば、1−ヒドロキシプロパン−2−イル、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)で置換されていてよく、例えば、R2はトリフルオロメチルまたは2,2,2−トリフルオロエチルであってよい)、
N(R14)(R15)−C1−6アルキル(例えば、2−(ジメチルアミノ)エチルまたは2−アミノプロピル)、
アリールC0−6アルキル(例えば、フェニルまたはベンジル)、
ヘテロアリールC0−6アルキル(例えば、ピリジニルメチル)、
C1−6アルコキシアリールC1−6アルキル(例えば、4−メトキシベンジル)であるか;
−G−Jであり、ここで:
Gは単結合またはアルキレン(例えば、メチレン)であり;
Jが場合により1個以上のC1−6アルキル、アミノ(例えば、−NH2)で置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えば、オキセタン−2−イル、ピロリン−3−イル、ピロリン−2−イル)(例えば、(1−メチルピロリジン−2−イル))であり、
例えば、−G−Jは場合により1個以上のC1−6アルキル、アミノ(例えば、−NH2)で置換されていてよい−C0−4アルキル−C3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロプロピルメチル)、例えば、2−アミノシクロペンチルまたは2−アミノシクロヘキシルであり、ここで、該シクロアルキルは場合によりNおよびOから選択される1個以上のヘテロ原子を含んでよく(例えば、ピロリジニル、例えば、ピロリジン−3−イルまたはピロリジン−2−イル、1−メチル−ピロリンジン−2−イル、1−メチル−ピロリンジン−3−イル、1−メチル−ピロリンジン−2−イル−メチルまたは1−メチル−ピロリンジン−3−イル−メチル);
(iv)R3は:
(a)−D−E−Fであり、ここで:
DはC1−6アルキレン(例えば、メチレン)であり;
Eは−C0アルキルアリーレン(例えば、フェニレン)、
Fは
ハロ(例えば、F、Br、Cl)、
C1−6アルキル(例えば、イソプロピルまたはイソブチル)、
C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
場合によりNまたはOからなる群から選択される1個以上の原子を含んでよいC3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)(該シクロアルキルは場合によりC1−6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)で置換されていてよく、例えば、1−メチルピロリジン−2−イル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−2−イル)、
ヘテロアリール、例えばピリジル、(例えば、ピリド−2−イル)、ピリミジニル(例えば、ピリミジン−2−イル)、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)またはイミダゾリル(例えば、イミダゾール−1−イル、4−メチルイミダゾリル、1−メチルイミダゾール−2−イル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)(ここで、該ヘテロアリールは場合によりC1−6アルキル、ハロ(例えば、フルオロ)またはハロC1−6アルキルで置換されていてよく、例えば、6−フルオロピリド−2−イル);
アミノ(例えば、−NH2)、
C1−6アルコキシ、
−O−ハロC1−6アルキル(例えば、−O−CF3)、
C1−6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニルまたは−S(O)2CH3)、
−C(O)−R13、
−N(R14)(R15);または
(b)置換、例えばハロアルキルで置換されている、ヘテロアリールアルキル;または
(c)式III−AまたはIII−Bのピロロ部分の窒素に結合し、式A
ここで、X、YおよびZは独立してNまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は独立してHまたはハロゲン(例えばClまたはF)であり;そしてR10は
ハロゲン、
C1−6アルキル、
C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)、
C3−8シクロアルキル、
ヘテロC3−8シクロアルキル(例えば、ピロリジニル)
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、(例えば、ピリド−2−イル)または例えば、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル(例えば、イミダゾリルまたはピラゾリル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)、
C1−6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
ヘテロアリールカルボニル、
アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、
アミノカルボニルであり;
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは場合により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−SHまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよく、
好ましくはR10は場合によりハロ(例えば、F)またはC1−6アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよいフェニル、ピリジル、例えば、2−ピリジル、ピロリジニルであり;
ただし、X、YまたはZが窒素であるならば、R8、R9またはR10のそれぞれは存在せず;
(v)R4は
C1−4アルキル(例えば、イソプロピル)、
C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−4−イル)または
アリールC1−4アルキル(例えば、ベンジル)であり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ(例えば、F、Cl)、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシおよびC3−8シクロアルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよく、例えば、R6は3−クロロフェニルまたは4−フルオロフェニルであり、
(vi)R6はH、C1−6アルキル(例えば、メチル)またはC3−8シクロアルキルであり;
(vii)R13は−N(R14)(R15)、C1−6アルキル(例えば、メチル)、−OC1−6アルキル(例えば、−OCH3)、ハロC1−6アルキル(トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリールであり;
(viii)R14およびR15は独立してHまたはC1−6アルキルである。〕
の化合物;
C)遊離形態または塩形態の式IV−AまたはIV−B:
(i)Qは−C(=S)−、−C(=O)−、−C(=N(R7))−または−C(R14)(R15)−であり;
(ii)R1はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチル)であり;
(iii)R2は:
C1−6アルキルであり(例えば、イソプロピル、イソブチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル)(ここで、該アルキル基は場合により(例えば、フルオロ)またはヒドロキシ(例えば、1−ヒドロキシプロパン−2−イル、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)で置換されていてよく、例えば、R2はトリフルオロメチルまたは2,2,2−トリフルオロエチルであってよい)、
(iv)R3は:
(a)−D−E−Fであり、ここで:
DはC1−6アルキレン(例えば、メチレン)であり;
Eは−C0アルキルアリーレン(例えば、フェニレン)であり、
Fは
C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)、
アリール(例えば、フェニル)、
場合によりNまたはOからなる群から選択される1個以上の原子を含んでよいC3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)(該シクロアルキルは、場合によりC1−6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)で置換されていてよく、例えば、1−メチルピロリジン−2−イル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−2−イル)、
ヘテロアリール、例えばピリジル、(例えば、ピリド−2−イル)、ピリミジニル(例えば、ピリミジン−2−イル)、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)またはイミダゾリル(例えば、イミダゾール−1−イル、4−メチルイミダゾリル、1−メチルイミダゾール−2−イル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)(ここで、該ヘテロアリールは場合によりC1−6アルキル、ハロ(例えば、フルオロ)またはハロC1−6アルキルで置換されていてよく、例えば、6−フルオロピリド−2−イル);または
(b)R3は式IV−AまたはIV−Bのピロロ部分の窒素に結合し、式A
ここで、X、YおよびZは独立してNまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は独立してHまたはハロゲン(例えばClまたはF)であり;そしてR10は
C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)、
C3−8シクロアルキル、
ヘテロC3−8シクロアルキル(例えば、ピロリジニル)
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、(例えば、ピリド−2−イル)または例えば、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル(例えば、イミダゾリルまたはピラゾリル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)であり、
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは場合により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−SHまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよく、
好ましくはR10は場合によりハロ(例えば、F)またはC1−6アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよいフェニル、ピリジル、例えば、2−ピリジル、ピロリジニルであり;
ただし、X、YまたはZが窒素であるならば、R8、R9またはR10のそれぞれは存在せず;
(v)R4は
C1−4アルキル(例えば、イソプロピル)、
C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−4−イル)または
アリールC1−4アルキル(例えば、ベンジル)であり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ(例えば、F、Cl)、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシおよびC3−8シクロアルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよく、例えば、R6は3−クロロフェニルまたは4−フルオロフェニルであり、
(vi)R6はH、C1−6アルキル(例えば、メチル)またはC3−8シクロアルキルであり;
(vii)R14およびR15は独立してHまたはC1−6アルキルである。〕
の化合物;
D)遊離形態または塩形態の式V−AまたはV−B:
(i)Qは−C(=O)−であり;
(ii)R1はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチル)であり;
(iii)R2はC1−6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル)であり;
(iv)R3は:
(a)−D−E−Fであり、ここで:
DはC1−6アルキレン(例えば、メチレン)であり;
Eは−C0アルキルアリーレン(例えば、フェニレン)であり、
Fはメトキシ、ピリジル、(例えば、ピリド−2−イル)、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)またはイミダゾリル(例えば、イミダゾール−1−イル、4−メチルイミダゾリル、1−メチルイミダゾール−2−イル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、6−フルオロピリド−2−イル、1−メチルピロリジン−2−イルから選択されるか;または
(b)R3は式V−AまたはV−Bのピロロ部分の窒素に結合し、式A
ここで、X、YおよびZは独立してNまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は独立してHまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり;R10はメトキシ、ピリジル、(例えば、ピリド−2−イル)、6−フルオロピリド−2−イル、ジアゾリル(例えば、イミダゾリルまたはピラゾリル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、1−メチルピロリジン−2−イルから選択され;
ただし、X、YまたはZが窒素であるならば、R8、R9またはR10のそれぞれは存在せず;
(v)R4は
C1−4アルキル(例えば、イソプロピル)、
C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−4−イル)または
アリールC1−4アルキル(例えば、ベンジル)、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ(例えば、F、Cl)、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシおよびC3−8シクロアルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよく、例えば、R6は3−クロロフェニルまたは4−フルオロフェニルであり、
(vi)R6はH、C1−6アルキル(例えば、メチル)またはC3−8シクロアルキルである。〕
の化合物;
E)遊離形態または塩形態の式VI−AまたはVI−B:
(i)Qは−C(=O)−であり;
(ii)R1はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチル)であり;
(iii)R2はC1−6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル)であり;
(iv)R3は:
(a)−D−E−Fであり、ここで:
DはC1−6アルキレン(例えば、メチレン)であり;
Eは−C0アルキルアリーレン(例えば、フェニレン)であり、
Fはメトキシ、ピリジル、(例えば、ピリド−2−イル)、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)またはイミダゾリル(例えば、イミダゾール−1−イル、4−メチルイミダゾリル、1−メチルイミダゾール−2−イル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、6−フルオロピリド−2−イル、1−メチルピロリジン−2−イルから選択されるか;または
(b)R3は式VI−AまたはVI−Bのピロロ部分の窒素に結合し、式A
ここで、X、YおよびZは独立してNまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は独立してHまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり;R10はメトキシ、ピリジル、(例えば、ピリド−2−イル)、6−フルオロピリド−2−イル、ジアゾリル(例えば、イミダゾリルまたはピラゾリル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、1−メチルピロリジン−2−イルから選択され;
ただし、X、YまたはZが窒素であるならば、R8、R9またはR10のそれぞれは存在せず;
(v)R4は
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ(例えば、F、Cl)、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシおよびC3−8シクロアルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよく、例えば、R6は3−クロロフェニルまたは4−フルオロフェニルであり、
(vi)R6はHである。〕
の化合物;
F)遊離形態または塩形態の式VII−AまたはVII−B:
Qは−C(=O)−であり;
R2はC1−6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル)、好ましくはイソブチルであり;
R3は:
−D−E−Fであり、ここで、Dはメチルであり、Eはアリール(例えば、フェニル)であり、FはC1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)またはヘテロアリール(例えば、ヘテロアリール、例えばピリジル、(例えば、ピリド−2−イル)、ジアゾリル(例えば、イミダゾリル)またはトリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)であるか;または
式II−AまたはII−BないしVI−AまたはIV−Bのいずれかのピロロ部分の窒素に結合し、式A
ここで、X、YおよびZはCであり;R8、R9、R11およびR12はHであり;R10はC1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)またはヘテロアリール、例えばピリジル、(例えば、ピリド−2−イル)、ジアゾリル(例えば、イミダゾリル)またはトリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)であり;
R4は:
C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、
場合によりハロ(例えば、F、Cl)、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシおよびC3−8シクロアルキルから成る群から選択される1個以上の基で置換されていてよいアリール(例えば、フェニル)であり、例えば、R6は3−クロロフェニルまたは4−フルオロフェニルであり、
R6はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチル)である。〔〕
の化合物;
G)式VIII−AまたはVIII−B:
Qは−C(=O)−であり;
R2はC1−6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル)、好ましくはイソブチルであり;
R3は:
−D−E−Fであり、ここで、Dはメチルであり、Eはアリール(例えば、フェニル)であり、FはC1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)またはヘテロアリール(例えば、ヘテロアリール、例えばピリジル、(例えば、ピリド−2−イル)、ジアゾリル(例えば、イミダゾリル)またはトリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)であるか;または
式II−AまたはII−BないしVI−AまたはIV−Bのいずれかのピロロ部分の窒素に結合し、式A
ここで、X、YおよびZはCであり;R8、R9、R11およびR12はHであり;R10はC1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)またはヘテロアリール、例えばピリジル、(例えば、ピリド−2−イル)、ジアゾリル(例えば、イミダゾリル)またはトリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)であり;
R4は場合により1個以上のハロ(例えば、F)で置換されていてよいアリール(例えば、フェニル)であり、例えば、R6は4−フルオロフェニルであり;
R6はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチル)である。〕
の化合物。 - FまたはR10が5−フルオロピリド−2−イル、4−フルオロピリド−2−イル、3−フルオロピリド−2−イル、1−メチルピロリジン−3−イル、1−メチルピロリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−1−イルまたは1−メチルピペリジン−2−イルから選択される、遊離形態または塩形態の請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- 遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項1〜5のいずれかに記載の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
- 以下の状態:パーキンソン病、下肢静止不能、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病、薬剤誘発性運動障害、鬱病、注意欠損障害、注意欠損多動障害、双極性障害、不安、睡眠障害、ナルコレプシー、認知機能障害、認知症、トゥーレット症候群、自閉症、脆弱X症候群、覚醒剤退薬、薬物依存、脳血管疾患、卒中、鬱血性心臓疾患、高血圧または肺高血圧および/または性機能障害、喘息、慢性閉塞性肺疾患および/またはアレルギー性鼻炎、ならびに自己免疫性および炎症性疾患;および/または女性性機能障害、運動性無月経、無排卵、閉経、閉経期症状、甲状腺機能低下症、月経前緊張症、早産、不妊症、月経周期異常、異常子宮出血、骨粗鬆症、多発性硬化症、前立腺肥大、前立腺癌、甲状腺機能低下症、エストロゲン誘発子宮内膜過形成または癌腫;および/またはPDE1発現細胞におけるcAMPおよび/またはcGMPの低レベル(またはcAMPおよび/またはcGMPシグナル伝達経路阻害)および/またはドーパミンD1受容体シグナル伝達活性低下により特徴付けられるあらゆる疾患または状態;および/またはプロゲステロンシグナル伝達の増強により改善し得るあらゆる疾患または状態のいずれかの処置方法であって;治療有効量の遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項1〜5のいずれかに記載の化合物または請求項6に記載の医薬組成物を、かかる処置を必要とする患者に投与することを含む、方法。
- 状態がパーキンソン病である、請求項7に記載の方法。
- 状態が認知機能障害である、請求項7に記載の方法。
- 状態がナルコレプシーである、請求項7に記載の方法。
- さらに中枢神経系刺激剤、モダフィニル、抗鬱剤およびガンマヒドロキシブチレートから選択される1種または複数種の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、請求項10に記載の方法。
- 状態が女性性機能障害である、請求項7に記載の方法。
- さらにエストラジオール、エストリオール、エストラジオールエステル類、プロゲステロンおよびプロゲスチン類からなる群から選択される1種または複数種の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、請求項12に記載の方法。
- 緑内障または高眼内圧の処置方法であって、眼部に適合性の担体中の治療有効量の遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項1〜5のいずれかに記載の化合物を、それを必要とする患者の目に局所投与することを含む、方法。
- 精神病、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神病性障害、妄想障害および例えば急性躁病エピソードおよび双極性障害における躁病の処置方法であって、治療有効量の遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項1〜5のいずれかに記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
- 外傷性脳傷害を処置する方法であって、それを必要とする患者に、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項1〜5のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、方法。
- 睫毛を長くするまたは成長を促進する方法であって、有効量のプロスタグランジンアナログ、例えば、ビマトプロストを、有効量の遊離形態または塩形態の請求項1〜5のいずれかに記載の化合物と同時に、一緒にまたは逐次的に、それを必要とする患者の眼に投与することを含む、方法。
- 請求項7〜16のいずれかに記載の状態の処置または予防のための、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項1〜5のいずれかに記載の化合物または請求項6に記載の医薬組成物(医薬の製造のための)の使用。
- 睫毛を長くするまたは成長を促進するための、有効量の請求項1〜5のいずれかに記載の化合物と同時の、一緒のまたは逐次的なプロスタグランジンアナログ、例えば、ビマトプロストの使用。
- 遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項1〜6のいずれかに記載の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは混合して含む、請求項7〜19のいずれかに記載の何らかの疾患または状態を処置するための医薬組成物。
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