DE19709126A1

DE19709126A1 - Arylamin-, -oxy-, -thio-substituierte Dihydropurinone und Pyrazolopyrimidine

Info

Publication number: DE19709126A1
Application number: DE1997109126
Authority: DE
Inventors: Helmut Dr Haning; Joerg Dr Keldenich; Ulrich Dr Niewoehner; Ulrich Dr Rosentreter; Thomas Dr Schenke; Erwin Dr Bischoff; Karl-Heinz Dr Schlemmer; Helmuth Dr Schuetz; Guenter Dr Thomas
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1997-03-06
Filing date: 1997-03-06
Publication date: 1998-09-10

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Arylamin-, -oxy-, thio-substituierte Dihydropurinone und Pyrazolopyrimidine, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln, insbesondere zur Behandlung von cardiovaskulären und cerebrovaskulären Erkrankungen, peripheren Gefäßerkrankungen und Krankheiten des Urogenitalsystems.

Phosphodiesterasen (PDE's) spielen eine wesentliche Rolle in der Regulation des intra zellulären cGMP und cAMP-Spiegels. Von den bisher beschriebenen Phosphodiesterase- Isoenzymgruppen PDE I bis PDE V [Nomenklatur nach Beavo and Reifsnyder (vgl. Beavo, J.A. and Reifsnyder, D.H.: Trends in Pharmacol. Sci 11, 150-155 (1990)] sind die Ca-Calmodulin aktivierte PDE I, die cGMP stimulierbare PDE II und die cGMP spezi fische PDE V im wesentlichen für den Metabolismus von cGMP verantwortlich. Aufgrund der unterschiedlichen Verteilung dieser cGMP metabolisierenden PDE's im Gewebe soll ten selektive Inhibitoren je nach Gewebsverteilung des entsprechenden Isoenzyms die c- GMP-Spiegel im entsprechenden Gewebe anheben. Dieses kann zu einer spezifischen antiaggregatorischen, antispastischen, gefäßdilatierenden, und/oder antiarrhythischen Wirkung führen.

Die vorliegende Erfindung betriff jetzt Arylamin-, -oxy-, thio-substituierte Dihydropuri none und Pyrazolopyrimidine der allgemeinen Formel (I)

in welcher
A und D gemeinsam einen Rest der Formel

stehen, worin
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R¹ für geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Azido oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶ oder -OSO₂R⁷ substituiert ist,
worin
R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
R⁵ und R⁶ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5 oder 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S oder 0 oder einen Rest -NR⁸ enthalten kann,
worin
R⁸ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl ist bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und
R⁷ Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
E für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht, oder für einen Rest der Formel -NR⁹ steht,
worin
R⁹ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
L und R² gleich oder verschieden sind und für Aryl mit 6 bis 10 Kohlen stoffatomen oder für einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O stehen, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -(W)_a-NR¹⁰R¹¹ substituiert sind,
worin
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
W einen Rest der Formel -CO oder -SO₂ bedeutet,
R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R³ und R⁴ haben,
und/oder die Cyclen gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlen stoffatomen oder durch einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen, gegebenen falls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind, die ihrerseits gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Carboxyl, Trifluormethyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkox oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -(W')_b -NR¹²R¹³ substituiert sind,
worin
b die oben angegebene Bedeutung von a hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R¹² und R¹³ die oben angegebene Bedeutung von R³ und R⁴ haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
W' die oben angegebene Bedeutung von W hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
und
T für einen Rest der Formel -CH₂-X-Y- steht,
worin
X eine Bindung bedeutet oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die -NH-Gruppe bedeutet,
Y eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 8 Kohlen stoffatomen bedeutet,
und deren Tautomere und Salze.

Die erfindungsgemäßen Stoffe können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.

Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbin dungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Phenylsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfon säure.

Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Na trium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die ab geleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethyl amin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Di methylaminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in verschiedenen stereochemischen Formen auftreten, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereo mere) verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die Antipoden als auch die Racem formen sowie die Diastereomerengemische. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.

Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen, vorzugsweise 5- bis 6-gliedrigen Hetero cyclus der bis zu 3 Heteroatome aus der Reihe S, N und/oder O enthalten kann. Beispielsweise seien genannt: Pyridyl, Thienyl, Indolyl Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Morpholinyl oder Piperidyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Thienyl, Indolyl und Furyl.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A und D gemeinsam einen Rest der Formel

stehen, worin
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R¹ für geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Azido oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶ oder O-SO₂-R⁷ substituiert ist,
worin
R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
R⁵ und R⁶ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholinyl-Piperi dinyl- oder Piperazinylring bilden, wobei letzterer gegebenenfalls über die Stickstoffunktion durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
und
R⁷ Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
E für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht, oder für einen Rest der Formel -NR⁸ steht,
worin
R⁸ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
L und R² gleich oder verschieden sind und für Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, Indolyl oder Furyl stehen, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy, Nitro, Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -(W)_aNR⁹R¹⁰ substituiert ist,
worin
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
W einen Rest der Formel -CO oder -SO₂ bedeutet,
R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeu tung von R³ und R⁴ haben,
und/oder die Cyclen gegebenenfalls durch Naphthyl, Phenyl, Pyridyl, Indolyl, Thienyl oder Furyl gegebenenfalls durch Phenyl, Naphthyl, Pyri dyl, Thienyl, Furyl, Pyrryl oder Pyrimidyl substituiert sind, die ihrerseits gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Nitro, Carboxyl, Trifluormethyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -(W')_bNR¹ ¹R¹² substituiert sind,
worin
b die oben angegebene Bedeutung von a hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
W' die oben angegebene Bedeutung von W hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R¹⁰ und R¹¹ die oben angegebene Bedeutung von R³ und R⁴ haben,
T für einen Rest der Formel -CH₂-X-Y- steht,
worin
X eine Bindung bedeutet oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die -NH-Gruppe bedeutet,
Y eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 7 Kohlen stoffatomen bedeutet,
und deren Tautomere und Salze.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A und D gemeinsam einen Rest der Formel

stehen, worin
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R¹ für geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Azido oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶ oder O-SO₂R⁷ substituiert ist,
worin
R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
R⁵ und R⁶ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholinyl-, Piperi dinyl- oder Piperazinylring bilden, wobei letzterer gegebenenfalls über die Stickstoffunktion durch Methyl substituiert ist,
und
R⁷ Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Koh lenstoffatomen bedeutet,
E für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht, oder für einen Rest der Formel -NR⁸ steht,
worin
R⁸ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
L und R² gleich oder verschieden sind und für Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl, Indolyl oder Pyridyl stehen, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Nitro, Carboxy, gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -(W)_aNR⁹R¹⁰ substituiert sind,
worin
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
W einen Rest der Formel -CO oder -SO₂ bedeutet,
R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Be deutung von R³ und R⁴ haben,
und/oder die Cyclen gegebenenfalls durch Phenyl, Pyridyl, Thienyl oder Furyl substituiert sind, die ihrerseits gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Nitro, Carboxyl, Trifluormethyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -(W')_bNR¹ ¹R¹² substituiert sind,
worin
b die oben angegebene Bedeutung von a hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
W' die oben angegebene Bedeutung von W hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R¹¹ und R¹² die oben angegebene Bedeutung von R³ und R⁴ haben,
T für einen Rest der Formel -CH₂-X-Y- steht,
worin
X eine Bindung bedeutet oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die -NH-Gruppe bedeutet,
Y eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen
bedeutet
und deren Tautomere und Salze.

Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbin dungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (II),

in welcher
A, D, T, R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
zunächst durch Bromierung in Lösemitteln in die Verbindungen der allgemeinen Formel (III),

in welcher
A, D, T, R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt und in einem weiteren Schritt mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)

HE-L (IV)

in welcher
E und L die oben angegebene Bedeutung haben,
in Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, umsetzt
und gegebenenfalls die unter R¹ aufgeführten Substituenten durch Folgereaktionen wie Acylierung, Oxidation, Substitution und/oder Reduktionen einführt bzw. deri vatisiert,
und ebenso die oben unter L und R² aufgeführten Substituenten nach üblichen Methoden einführt und/oder variiert.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:

Als Lösemittel für die Bromierung eignen sich im allgemeinen chlorierte Kohlen wasserstoffe, wie beispielsweise Dichlormethan, Chloroform oder Tetrachlorkoh lenstoff, oder Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol. Es ist ebenso möglich, Gemische zu verwenden. Bevorzugt ist das System Chloroform/ Methanol.

Die Bromierung erfolgt im allgemeinen mit HBr und elementarem Brom.

Die Reaktionstemperatur kann im allgemeinen in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man in einem Bereich von -20°C bis 200°C, bevorzugt von 0°C bis 100°C.

Die Bromierung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, die Bromierung bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).

Die Umsetzung mit Alkylsulfonsäurechloriden erfolgt, ausgehend von den entspre chenden freien Hydroxyverbindungen, in einem der oben aufgeführten Lösemittel und einer der Basen, vorzugsweise mit Dichlormethan und Triethylamin in einem Temperaturbereich von -20C bis +20°C, vorzugsweise 0°C und Normaldruck.

Die Einführung des Azidrestes erfolgt im allgemeinen durch Umsetzung der ent sprechenden Alkylsulfonyloxy substituierten Verbindungen mit Natriumazid in einem der oben aufgeführten Lösemittel, vorzugsweise Dimethylformamid, in einem Temperaturbereich von 50°C bis + 120°C, vorzugsweise 100°C und Normaldruck.

Die Ketone werden ausgehend von den entsprechenden Hydroxyverbindungen nach bekannten Methoden (Swern-Oxidation oder Collins-Oxidation) hergestellt.

Die Variationen der Substituenten an den Aromaten werden nach bekannten Methoden durchgeführt.

Die enantiomerenreinen Verbindungen sind nach üblichen Methoden, beispiels weise durch Chromatographie der racemischen Verbindungen der allgemeinen For mel (I) auf chiralen Phasen oder durch die Verwendung chiraler Ausgangsver bindungen zugänglich.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis + 180°C, bevorzugt von +30°C bis + 150°C durchgeführt.

Diese erfindungsgemäßen Verfahrenschritte werden im allgemeinen bei Normal druck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei Überdruck oder bei Unterdruck zu arbeiten (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).

Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (III) erfolgt im all gemeinen in Wasser, Alkoholen, wie beispielsweise Methanol, Ethanol oder Propanol oder 2-Methoxyethanol. Gegebenenfalls sind auch Gemische der Lösemit tel einsetzbar. Bevorzugt ist das System 2-Methoxyethanol/Wasser.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind größtenteils neu und können hergestellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (V)

in welcher
A, D, T, R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Kaliumxanthogenat in inerten Lösemitteln umsetzt.

Als Lösemittel eignen sich inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reak tionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie beispiels weise Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Glykoldimethylether oder To luol, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Dimethylformamid, 1,3-Dimethyl-3,4,5,6- tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (DMPU) und Pyridin. Selbstverständlich ist es mög lich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt sind Dimethyl formamid und DMPU.

Das Verfahren wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis + 180°C, bevorzugt von +30°C bis + 150°C durchgeführt.

Das Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei Überdruck oder bei Unterdruck zu arbeiten (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) sind teilweise bekannt oder neu und können hergestellt werden, indem man
Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)

in welcher
R¹, R² und T die oben angegebene Bedeutung haben, im Fall A/D =

zunächst die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)

in welcher
R¹, R² und T die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base überführt, in einem 2. Schritt die entsprechende Aminoverbindung herstellt und abschließend eine Cyclisierung durchführt, und im Fall A/D =

Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) zunächst in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)

in welcher
R¹, R² und T die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
anschließend die Hydrazinfunktion freisetzt und wie oben beschrieben eine Cycli sierung durchführt.

Als Lösemittel für die einzelnen Schritte der Verfahren eignen sich die üblichen organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlor methan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretri amid, Acetonltril, Aceton, Dimethoxyethan, oder Alkohole, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol oder Pyridin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Besonders bevorzugt sind Methanol, Ethanol und Tetrahydrofuran.

Im Fall, daß Basen umgesetzt werden, eignen sich im allgemeine Alkalihydride oder -alkoholate, wie beispielsweise Natriumhydrid oder Kalium-tert.-butylat, oder cyclische Amine, wie beispielsweise Piperidin, Pyridin, Dimethylaminopyridin oder C₁-C₄-Alkylamine, wie beispielsweise Triethylamin. Bevorzugt sind Na triumhydrid, Pyridin und/oder Dimethylaminopyridin.

Die Base wird im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 4 mol, bevorzugt von 1,2 mol bis 3 mol jeweils bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formeln (VII) und (VIII) eingesetzt.

Als Lösemittel für die Cyclisierung eignen sich die üblichen organischen Löse mittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Iso propanol, Butanol oder t-Butanol, oder Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Besonders bevorzugt werden Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Acetonltril und Di methylformamid verwendet. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Löse mittel einzusetzen.

Als Basen eignen sich für die Cyclisierung die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispiels weise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkali carbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, oder Alkalialkoholate wie Natriummethanolat, Natriumethanolat, Kaliummethanolat, Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butanolat. Besonders bevorzugt sind Kalium carbonat, Natriumhydroxid und Kalium-tert.-butanolat.

Bei der Durchführung der Cyclisierung wird die Base im allgemeinen in einer Menge von 2 bis 6 mol, bevorzugt von 3 bis 5 mol bezogen auf 1 mol der entsprechenden Amide, eingesetzt.

Als Oxidationsmittel für die Cyclisierung eignen sich beispielsweise Wasserstoff peroxid oder Natriumborat. Bevorzugt ist Wasserstoffperoxid.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV), (VI), (VII) und (VIII) sind teil weise bekannt oder neu und können nach üblichen Methoden hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.

Sie inhibieren entweder eine oder mehrere der c-GMP metabolisierenden Phospho diesterasen (PDE I, PDE II und PDE V). Dies führt zu einem differenzierten Anstieg von c-GMP. Eine Erhöhung des c-GMP-Spiegels, kann zu einer anti thrombotischen, vasodilatorischen und/oder antiarrhythmischen Wirkung führen. Die differenzierende Wirkung wird von der Verteilung der Isoenzyme im Gewebe mitbestimmt.

Außerdem verstärken die erfindungsgemäßen Verbindungen die Wirkung von Sub stanzen, wie beispielsweise EDRF (Endothelium derived relaxing factor) und ANP (atrial natriuretic peptide), die den cGMP-Spiegel steigern.

Sie können daher in Arzneimitteln zur Behandlung von cardiovaskulären Erkran kungen wie beispielsweise zur Behandlung des Bluthochdrucks, neuronaler Hypertonie, stabiler und instabiler Angina, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, von Arrhythmien, zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorischen und ischämischen Attacken, Angina pectoris, periphere Durchblutungsstörungen, Verhinderung von Restenosen nach Thrombolysetherapie, percutaner transluminaler Angioplastie (PTA), percutan transluminalen Koronarangioplastien (PTCA) und Bypass einge setzt werden. Die relaxierende Wirkung auf glatter Muskulatur macht sie geeignet für die Behandlung von Erkrankungen des Urogenitalsystems wie Prostata hypertrophie, Impotenz und Inkontinenz. Weiterhin können sie auch Bedeutung für cerebrovaskuläre Erkrankungen haben.

Aktivität der Phosphordiesterasen (PDE's)

Die c-GMP stimulierbare PDE II, die c-GMP hemmbare PDE III und die cAMP spezifische PDE IV wurden entweder aus Schweine- oder Rinderherzmyokard iso liert. Die Ca²⁺-Calmodulin stimulierbare PDE I wurde aus Schweineaorta, Schweinehirn oder bevorzugt aus Rinderaorto isoliert. Die c-GMP spezifische PDE V wurde aus Schweinedünndarm, Schweineaorta, humanen Blutplättchen und bevorzugt aus Rinderaorta gewonnen. Die Reinigung erfolgte durch Anionenaus tauschchromatographie an MonoQ® Pharmacia im wesentlichen nach der Methode von M. Hoey and Miles D. Houslay, Biochemical Pharmacology, Vol. 40, 193-202a (1990) und C. Lugman et al. Biochemical Pharmacology Vol. 35 1743-1751 (1986).

Die Bestimmung der Enzymaktivität erfolgt in einem Testansatz von 100 µl in 20 mM Tris/HCl-Puffer pH 7,5 der 5 mM MgCl₂, 0,1 mg/ml Rinderserum albumin und entweder 800 Bq ³HcAMP oder ³HcGMP enthält. Die Endkonzen tration der entsprechenden Nucleotide ist 10^-6 mol/l. Die Reaktion wird durch Zugabe des Enzyms gestartet, die Enzymmenge ist so bemessen, daß während der Inkubationszeit von 30 min ca. 50% des Substrates umgesetzt werden. Um die cGMP stimulierbare PDE II zu testen, wird als Substrat ³HcAMP verwendet und dem Ansatz 10^-6 mol/l nicht markiertes cGMP zugesetzt. Um die Ca-Calmodulin abhängige PDE I zu testen, werden dem Reaktionsansatz noch CaCl₂ 1 µM und Calmodulin 0,1 µM zugesetzt. Die Reaktion wird durch Zugabe von 100 µl Aceto nitril, das 1 mM cAMP und 1 mM AMP enthält, gestoppt. 100 µl des Reaktions ansatzes werden auf der HPLC getrennt und die Spaltprodukte "Online" mit einem Durchflußscintillationszähler quantitativ bestimmt. Es wird die Substanzkonzen tration gemessen, bei der die Reaktionsgeschwindigkeit um 50% vermindert ist. Zusätzlich wurde zur Testung der "Phosphodiesterase [³H] cAMP-SPA enzyme assay" und der "Phosphodiesterase [³H] cGMP-SPA enzyme assay" der Firma Amersham Life Science verwendet. Der Test wurde nach dem vom Hersteller angegebenen Versuchsprotokoll durchgeführt. Für die Aktivitätsbestimmung der PDEII wurde der [³H] cAMP SPA assay verwendet, wobei dem Reaktionsansatz 10^-6 M cGMP zur Aktivierung des Enzyms zugegeben wurde. Für die Messung der PDEI wurden Calmodulin 10^-7 M und CaCl₂ 1 µM zum Reaktionsansatz zugegeben. Die PDEV wurde mit dem [³H] cGMP SPA assay gemessen.

Inhibition der Phosphodiesterasen in vitro

Die Verbindungen wurden auf antihypertensive Aktivität am narkotisierten Schwein untersucht.

Die erektionsauslösende Wirkung wurde am narkotisierten Kaninchen gemessen. (C.G. Stief et al. World Journal Urology 1990, S. 233-236).

Die Substanzen wurden in Dosierungen 0,03 bis 10 mg/kg direkt in den Corpus cavernosum, intraduodenal, rektal, oral, transdermal oder intravenös appliziert.

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxi scher, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk stoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwen dung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungs mittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, transdermal oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körper gewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Ausgangsverbindungen

1. Die Hydrazine werden aus den entsprechenden Ketonen durch Kondensation mit N-Boc-hydrazin und nachfolgender Reduktion mit Natriumcyanobor hydrid hergestellt. (vgl.: Bacon et al., US 005294612A).
2. Die Hydroxyhydrazine werden aus den entsprechenden Hydroxyketonen durch Kondensation mit N-Boc-Hydrazin und nachfolgender Reduktion mit Natriumcyanoborhydrid hergestellt. Die entsprechenden Hydroxyketone werden in einer Eintopfreaktion aus einem Aldehyd oder Keton durch Addi tion von Trimethylsilylcyanid, Umsetzung der silylierten Cyanhydrine mit Grignardreagentien und Hydrolyse der Imine mit Schwefelsäure hergestellt. (vgl.: Krepski, Heilmann, Rasmussen, Tetrahedron Letters 1983,4075; Krepski, Jensen, Heilmann, Rasmussen, Synthesis 1986, 301-303).
3. 1,3-disubstituierte 5-Amino-1H-pyrazolo-4-carboxamide erhält man durch Hydrolyse der entsprechenden 5-Amino-1H-pyrazolo-4-carbonitrile mit Wasserstoffperoxid in basischem Medium. 5-Amino-1H-pyrazolo-4-carbo nitrile werden durch Cyclisierung der entsprechenden Hydrazine und Hydroxyhydrazine mit 3-substituierten 2-Cyano-3-Alkoxypropennitrilen erhalten. (vgl.: Bacon et al., US 005294612A).
4. Die Amine werden aus den entsprechenden substituierten Halogeniden durch Addition an den entsprechenden β-Ketoester, Verseifung und De carboxylierung und reduktiver Aminierung der entsprechenden Ketone mit Natriumcyanoborhydrid hergestellt (Lane, Synthesis, 1975, 135-146).
5. Die Hydroxyamine werden in einer Eintopfreaktion aus einem Aldehyd oder Keton durch Addition von Trimethylsilylcyanid, Umsetzung der entspre chenden silylierten Cyanhydrine mit Grignardreagenzien und Reduktion der Imine mit Natriumborhydrid hergestellt (Krepski, Jensen, Heilmann, Ras mussen, Synthesis 1986, 301-303).
6. 1-substituierte 5-Amino-imidazolcarboxamide:
Synthese aus 2-Amino-2-cyano-acetamid (Logemann, Shaw, Chem. Ind. 1980, 541) und dem entsprechenden Amin (siehe 4.) bzw. Hydroxyamin (siehe 5.) nach Birkett, Chapler, Mackemie, Synthesis 1991, 157-159 oder Shaw, Warrener, Butler, Ralph, J. Chem. Soc. 1959, 1644-1655).

Beispiel I 9-[1-(1-hydroxyethyl)-4-phenylbutyl]-2-thioxo-1,2,3,9-tetrahydropurin-6-on

5 g (16.5 mmol) 5-Amino-1-[1-(1-hydroxyethyl)-4-phenylbutyl]-1-H-imidazol-4- carbonsäure-amid und 7.76 g (48.5 mmol) Kaliumxanthogenat werden in 110 ml Dimethylformamid unter Argon 6 Stunden unter Rühren auf 120°C erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand in 33 ml Wasser aufge nommen und nach Ansäuern mit Eisessig auf 0°C gekühlt. Der ausgefallene Fest stoff wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, nacheinander mit Diethylether und mit Dichlormethan gewaschen und getrocknet. Ausbeute 4.05 g (71%) schwach roter Feststoff, R_f=0.22, (Dichlormethan:Methanol= 15 : 1, 1% Ameisensäure).

Beispiel II 2-Bromo-9-[1-(1-hydroxyethyl)-4-phenylbutyl]-1,9-dihydropurin-6-on

Zu 51 ml einer 0°C kalten 48%igen HBr wird eine Lösung von 10.64 g (30.95 mmol) 9-[1-(1-hydroxyethyl)-4-phenylbutyl]-2-thioxo-1,2,3,9-tetrahydro purin-6-on in 50 ml Chloroform und 20 ml Methanol gegeben und die resultierende Lösung tropfenweise mit 14.83 g (92.8 mmol) Brom versetzt. Es wird 1 Stunde bei 0°C gerührt und dann die Reaktionsmischung auf 100 ml Eiswasser gegossen. Die organische Phase wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Chromatographische Reinigung (Dichlormethan/Methanol= 15 : 1) ergibt 2.488 g (21%) farblosen Schaum, R_f=0.32 (Dichlormethan/Methanol= 15 : 1, 1% Ameisen säure).

Beispiel III 1-[1-(1-hydroxyethyl)-4-phenylbutyl]-6-thioxo-1,5,6,7-tetrahydropyrazolo[3,4-d]-pyrimidin-4-on

Zu einer Lösung von 5 g (16.5 mmol) 5-Amino-1-[1-(1-hydroxyethyl)-4-phenyl-butyl]-1-H-pyrazol-4-carbonsäureamid in 33 ml DMPU gibt man 5.29 g (33.1 mmol) Kaliumxanthogenat und rührt 5 Stunden bei 145°C und 15 Stunden bei Raumtemperatur. Man gießt auf Wasser, säuert mit 1 N HCl an und extrahiert mit Ether. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Zweimalige chromatographische Reinigung (Dichlormethan/Metha nol=30 : 1, 1%Ameisensäure) ergibt 3.65 g (64%) roten Schaum, R_f=0.32 (Dichlormethan/Methanol= 15 : 1).

Beispiel IV 1-[1-(1-hydroxyethyl)-4-phenylbutyl]-3-methyl-6-thioxo-1,5,6,7-tetrahydropyra-zolo[3,4-d]-pyrimidin-4-on

In Analogie zur Vorschrift des Beispiels III erhält man ausgehend von 4 g (12.66 mmol) 5-Amino-1-[1-(1-hydroxyethyl)-4-phenylbutyl]-3-methyl-1-H-pyrazol-4-car bonsäureamid 0.73 g (16%) der Titelverbindung als farblosen Schaum, R_f=0.29 (Dichlormethan/Methanol=9 : 1).

Beispiel V

6-Bromo-1-[1-(1-hydroxyethyl)-4-phenylbutyl]-3-methyl-1,5-dihydropyrazolo[3,4-d]-pyrimidin-4-on

0.79 g (2. 22 mmol)1-[1-(1-hydroxyethyl)-4-phenylbutyl]-3-methyl-6-thioxo- 1,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[3,4-d]-pyrimidin-4-on werden in 3.7 ml Chlorform gelöst zu 3.7 ml 48% HBr bei 0°C gegeben. 1.066 g Brom (6.66 mmol) werden zugetropft, die Reaktionsmischung 1 Stunde bei 0°C gerührt und 15 h bei -10°C stehengelassen. Die Reaktionsmischung wird mit Natriumhydrogensulfitlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Chromatographische Reinigung ergibt 0.28 g (31%) Schaum, R_f=0.84 (Dichlormethan/Methanol=9 : 1).

Beispiel VI 6-Bromo-1-[1-(1-hydroxyethyl)-4-phenylbutyl]-1,5-dihydropyrazolo[3,4-d] pyrimidin-4-on

In Analogie zur Vorschrift des Beispiels V erhält man ausgehend von 1.72 g (5 mmol) 1-[1-(1-hydroxyethyl)-4-phenylbutyl]-6-thioxo-1,5,6,7-tetrahydro-pyra zolo[3,4-d]-pyrimidin-4-on 0.285 g (14%) der Titelverbindung als gelbes Öl, R_f=0.65 (Dichlormethan/Methanol = 15 : 1).

Herstellungsbeispiele Beispiel 1 6-(3,4-Dimethoxyphenylamino)-1-[1-(1-hydroxyethyl)-4-phenylbutyl]-1,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]-pyrimidin-4-on

Man erhitzt 285 mg (0. 78 mmol) 6-Bromo-1-[1-(1-hydroxyethyl)-4-phenylbutyl]- 1,5-dihydropyrazolo[3,4-d]-pyrimidin-4-on und 358 mg (2.34 mmol) 3,4-Dimeth oxyanilin in einem Gemisch aus 2 ml Wasser und 6 ml 2-Methoxyethanol 2.5 Stun den am Rückfluß. Die Reaktionsmischung wird mit Dichlormethan verdünnt, zwei mal mit 0.1 N HCl und einmal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Chromatographische Reinigung (Dichlormethan/Methanol=20 : 1) ergibt 197 mg (55%) Feststoff, Smp.: 111°C (dec.).

Beispiel 2 6-(3,4-Dimethoxyphenylamino)-1-[1-(1-hydroxyethyl)-4-phenylbutyl]-3-methyl- 1,5-dihydropyrazolo[3,4-d]-pyrimidin-4-on

Man erhitzt 280 mg (0.69 mmol) 6-Bromo-1-[1-(1-hydroxyethyl)-4-phenylbutyl]-3- methyl-1,5-dihydropyrazolo[3,4-d]-pyrimidin-4-on und 212 mg (1.38 mmol) 3,4- Dimethoxyanilin in einem Gemisch aus 1.8 ml Wasser und 3.5 ml 2-Methoxyethanol 3 Stunden am Rückfluß. Die Reaktionsmischung wird mit Dichlormethan verdünnt, zweimal mit 0.1 N HCl und einmal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Chromatographische Reinigung (Dichlormethan/Methanol=40 : 1) ergibt 142 mg (43%), R_f=0.72 (Di chlormethan/Methanol = 15 : 1).

Beispiel 3 2-(3,4-Dimethoxyphenylamino)-9-[1-(1-hydroxyethyl)-4-phenylbutyl]-1,9- dihydropurin-6-on

Auf analoge Weise erhält man ausgehend von 250 mg (0.64 mmol) 2-Bromo-9-[1- (1-hydroxyethyl)-4-phenylbutyl]-1,9-dihydropurin-6-on und 1 65 mg (1.08 mmol) 3,4-Dimethoxyanilin 108 mg (36%) 2-(3,4-Dimethoxyphenylamino)-9-[1-(1- hydroxyethyl)-4-phenylbutyl]-1,9-dihydropurin-6-on, R_f=0.47 (Dichlormethan/ Methanol= 10 : 1).

Beispiel 4 2-(4-Aminophenylamino)-9-[1-(1-hydroxyethyl)-4-phenylbutyl]-1,9-dihydropurin-6-on

In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 3 erhält man ausgehend von 250 mg (0.64 mmol) 2-Bromo-9-[1-(1-hydroxyethyl)-4-phenylbutyl]-1,9-dihydropurin-6-on und 220 mg (2.04 mmol) p-Phenylen-diamin 116 mg (36%) 2-(4-Aminophenyl amino)-9-[1-(1-hydroxyethyl)-4-phenylbutyl]-1,9-dihydropurin-6-on die Titelver bindung als schwach gelben Feststoff, Smp.: 69°C (dec.)

Beispiel 5 2-(4-Bromophenylamino)-9-[1-(1-hydroxyethyl)-4-phenylbutyl]-1,9-dihydropurin-6-on

In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 3 erhält man ausgehend von 300 mg (0.76 mmol) 2-Bromo-9-[1-(1-hydroxyethyl)-4-phenylbutyl]-1,9-dihydropurin-6-on und 264 mg (1.53 mmol) p-Bromanilin 39 mg (11%) 2-(4-Bromophenylamino)-9-[1- (1-hydroxyethyl)-4-phenylbutyl]-1,9-dihydro-purin-6-on der Titelverbindung, R_f=0.19 (Ethylacetat/Methanol= 10 : 1).

Beispiel 6

85 mg Thiophenol (0,77 mmol) und 100 mg 2-Bromo-9-[1-(1-hydroxyethyl)-4- phenylbutyl]-1,9-dihydropurin-6-on (0,256 mmol) werden unter Ar in 4 ml Di methoxyethan 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird mit Ethylacetat aufgenommen, mit ges. wäßriger NaHCO₃-Lösung und mit Wasser extrahiert und über Na₂SO₄ getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels ergibt die chromatographische Reinigung (CH₂Cl₂/MeOH = 12 : 1) 12 mg Feststoff (11%) R_f= 0,54 (CH₂Cl₂/MeOH) 8 : 1).

Claims

1. Arylamino-, -oxo-, -thio-substituierte Dihydropyrinone und Pyrazolopyrimidi ne der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A und D gemeinsam einen Rest der Formel
stehen, worin
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen bedeuten,
R¹ für geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen steht, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlen stoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Azido oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶ oder -OSO₂R⁷ substituiert ist,
worin
R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen bedeuten, oder
R⁵ und R⁶ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5 oder 6- gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S oder 0 oder einen Rest -NR⁸ enthalten kann,
worin
R⁸ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl ist bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und
R⁷ Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
E für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht, oder für einen Rest der Formel -NR⁹ steht,
worin
R⁹ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
L und R² gleich oder verschieden sind und für Aryl mit 6 bis 10 Kohlen stoffatomen oder für einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen, gege benenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Hetero atomen aus der Reihe S, N und/oder O stehen, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlen stoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -(W)_a-NR¹⁰R¹¹ substituiert sind,
worin
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
W einen Rest der Formel -CO oder -SO₂ bedeutet,
R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R³ und R⁴ haben,
und/oder die Cyclen gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlen stoffatomen oder durch einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen, gege benenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Hetero atomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind, die ihrer seits gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Carboxyl, Trifluormethyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -(W')_b -NR¹²R¹³ substituiert sind,
worin
b die oben angegebene Bedeutung von a hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R¹² und R¹³ die oben angegebene Bedeutung von R³ und R⁴ haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
W' die oben angegebene Bedeutung von W hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
und
T für einen Rest der Formel -CH₂-X-Y- steht,
worin
X eine Bindung bedeutet oder ein Sauerstoff- oder Schwefel atom oder die -NH-Gruppe bedeutet,
Y eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und deren Tautomere und Salze.

2. Arylamino-, -oxo-, -thio-substituierte Dihydropurinone und Pyrazolopyrimidi ne der Formel nach Anspruch 1,
in welcher
A und D gemeinsam einen Rest der Formel
stehen, worin
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen bedeuten,
R¹ für geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen steht, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlen stoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Azido oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶ oder O-SO₂-R⁷ substituiert ist,
worin
R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlen stoffatomen bedeuten, oder
R⁵ und R⁶ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholinyl- Piperidinyl- oder Piperazinylring bilden, wobei letzterer gegebenenfalls über die Stickstoffunktion durch geradket tiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
und
R⁷ Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
E für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht, oder für einen Rest der Formel -NR⁸ steht,
worin
R⁸ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
L und R² gleich oder verschieden sind und für Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, Indolyl oder Furyl stehen, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy, Nitro, Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel (W)_aNR⁹R¹⁰ substituiert ist,
worin
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
W einen Rest der Formel -CO oder -SO₂ bedeutet,
R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R³ und R⁴ haben,
und/oder die Cyclen gegebenenfalls durch Naphthyl, Phenyl, Pyri dyl, Indolyl, Thienyl oder Furyl gegebenenfalls durch Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyryl oder Pyrimidyl substi tuiert sind, die ihrerseits gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Nitro, Carboxyl, Trifluormethyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -(W')_bNR¹¹R¹² substituiert sind,
worin
b die oben angegebene Bedeutung von a hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
W' die oben angegebene Bedeutung von W hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R¹⁰ und R¹¹ die oben angegebene Bedeutung von R³ und R⁴ haben,
T für einen Rest der Formel -CH₂-X-Y- steht,
worin
X eine Bindung bedeutet oder ein Sauerstoff- oder Schwe felatom oder die -NH-Gruppe bedeutet,
Y eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und deren Tautomere und Salze.

3. Arylamino-, -oxo-, -thio-substituierte Dihydropurinone und Pyrazolopyrimidi ne der Formel nach Anspruch 1,
in welcher
A und D gemeinsam einen Rest der Formel
stehen, worin
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlen stoffatomen bedeuten,
R¹ für geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlen stoffatomen steht, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Azido oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶ oder O-SO₂R⁷ substituiert ist,
worin
R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen bedeuten, oder
R⁵ und R⁶ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholinyl-, Piperidinyl- oder Piperazinylring bilden, wobei letzterer ge gebenenfalls über die Stickstoffunktion durch Methyl substi tuiert ist,
und
R⁷ Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
E für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht, oder für einen Rest der Formel -NR⁸ steht,
worin
R⁸ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
L und R² gleich oder verschieden sind und für Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl, Indolyl oder Pyridyl stehen, die gegebenenfalls bis zu 2- fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Nitro, Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -(W)_aNR⁹R¹⁰ substituiert sind,
worin
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
W einen Rest der Formel -CO oder -SO₂ bedeutet,
R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R³ und R⁴ haben,
und/oder die Cyclen gegebenenfalls durch Phenyl, Pyridyl, Thienyl oder Furyl substituiert sind, die ihrerseits gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Nitro, Carboxyl, Trifluormethyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxy carbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -(W')_bNR¹¹R¹² substituiert sind,
worin
b die oben angegebene Bedeutung von a hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
W' die oben angegebene Bedeutung von W hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R¹¹ und R¹² die oben angegebene Bedeutung von R³ und R⁴ haben,
T für einen Rest der Formel -CH₂-X-Y- steht,
worin
X eine Bindung bedeutet oder ein Sauerstoff- oder Schwefel atom oder die -NH-Gruppe bedeutet,
Y eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet
und deren Tautomere und Salze.

4. Arylamino-, -oxo-, -thio-substituierte Dihydropurinone und Pyrazolopyrimidi ne nach Anspruch 1 bis 3 als Arzneimittel.

5. Verfahren zur Herstellung von Arylamino-, -oxo-, -thio-substituierten Di hydropurinonen und Pyrazolopyrimidinen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man
Verbindungen der allgemeinen Formel (II),
in welcher
A, D, T, R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
zunächst durch Bromierung in Lösemitteln in die Verbindungen der allge meinen Formel (III),
in welcher
A, D, T, R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt und in einem weiteren Schritt mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
HE-L (IV)
in welcher
E und L die oben angegebene Bedeutung haben,
in Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, umsetzt
und gegebenenfalls die unter R¹ aufgeführten Substituenten durch Folge reaktionen wie Acylierung, Oxidation, Substitution und/oder Reduktionen einführt bzw. derivatisiert,
und ebenso die oben unter L und R² aufgeführten Substituenten nach üblichen Methoden einführt und/oder variiert.

6. Arzneimittel enthaltend mindestens ein Arylamino-, -oxo-, -thio-substituiertes Dihydropurinon oder Pyrazolopyrimidin nach Anspruch 1 bis 3 sowie pharma kologisch unbedenkliche Formulierungshilfsmittel.

7. Arzneimittel nach Anspruch 6 zur Behandlung von cardiovaskulären und cerebrovaskulären Erkrankungen, peripheren Gefäßerkrankungen und Erkran kungen des Urogenitaltraktes.

8. Arzneimittel nach Anspruch 6 bis 7 zur Behandlung von Impotenz.

9. Verwendung von Arylamino-, -oxo-, -thio-substituierten Dihydropurinonen und Pyrazolopyrimidine nach Anspruch 1 bis 3 zur Herstellung von Arznei mitteln.

10. Verwendung von Arylamino-, oxo-, -thio-substituierten Dihydropurinonen und Pyrazolopyrimidinen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von cardiovaskulären und cerebrovaskulären Erkrankungen von peripheren Gefäßerkrankungen und Erkrankungen des Urogenitaltraktes.