EP1252165A1 - Isoxazolopyrimidinone und ihre verwendung - Google Patents

Isoxazolopyrimidinone und ihre verwendung

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EP1252165A1
EP1252165A1 EP00987389A EP00987389A EP1252165A1 EP 1252165 A1 EP1252165 A1 EP 1252165A1 EP 00987389 A EP00987389 A EP 00987389A EP 00987389 A EP00987389 A EP 00987389A EP 1252165 A1 EP1252165 A1 EP 1252165A1
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EP
European Patent Office
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diseases
general formula
medicament
different
pharmaceutical composition
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP00987389A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Ulrich Niewöhner
Helmut Haning
Thomas Lampe
Mazen Es-Sayed
Gunter Schmidt
Erwin Bischoff
Klaus Dembowsky
Elisabeth Perzborn
Karl-Heinz Schlemmer
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Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Bayer Healthcare AG
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Publication date
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Priority claimed from DE2000103287 external-priority patent/DE10003287A1/de
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Publication of EP1252165A1 publication Critical patent/EP1252165A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
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    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
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    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to new isoxazolopyrimidinones, processes for their preparation and their use as medicaments, in particular as inhibitors of cGMP-metabolizing phosphodiesterases.
  • the compounds according to the invention are potent inhibitors of cyclic
  • cGMP -PDE's Guanos n 3 ', 5'-monophophate metabolizing phosphodiesterases
  • An increase in the cGMP concentration can lead to curative, anti-aggregatory, anti-thrombotic, anti-proliferative, anti-vasospastic, vasodilating, natriuretic and diuretic effects. It can affect short or long-term modulation of vascular and cardiac inotropy, cardiac rhythm and cardiac conduction (J.C. Stoclet, T. Keravis, N. Komas and C. Kugnier, Exp. Opin.
  • R 1 represents (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms
  • R 2 and R 7 are the same or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same or different and are hydrogen, a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O or aryl with 6 to 10 carbon atoms , where the ring systems are optionally substituted up to three times, identically or differently, by hydroxy, halogen, (C Cs) - alkyl or (-C-C 6 ) alkoxy, or
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are identical or different and are (C 1 -C 6) -alkyl, which is optionally substituted by aryl having 6 to 10 carbon atoms and in turn up to 3 times, identical or different, by (-C ⁇ alkyl, (-C ⁇ alkoxy, hydroxy or halogen may be substituted,
  • R 8 denotes hydrogen or (-C ⁇ alkyl, which is optionally substituted by hydroxy
  • R 9 represents hydrogen or hydroxy
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms which either behave like image and mirror image (enantiomers) or do not behave like image and mirror image (diastereomers).
  • the invention relates to both the enantiomers or diastereomers or their respective mixtures. Like the diastereomers, the racemic forms can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
  • the substances according to the invention can also be present as salts. Physiologically acceptable salts are preferred in the context of the invention.
  • Physiologically acceptable salts can be salts of the compounds according to the invention with inorganic or organic acids.
  • Salts with inorganic acids such as, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid or sulfuric acid, or salts with organic carboxylic or sulfonic acids such as, for example, acetic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, benzoic acid, or methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid are preferred , Phenylsulfonic acid, toluenesulfonic acid or naphthalenedisulfonic acid.
  • Physiologically acceptable salts can also be metal or ammonium salts of the compounds according to the invention.
  • Sodium, potassium, magnesium or calcium salts and also ammonium salts derived from ammonia, or organic amines, such as ethylamine, di- or triethylamine, di- or triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, arginine, lysine, Ethylenediamine or 2-phenylethylamine.
  • Cycloalkyl stands for cyclopropyl, cyclopentyl, cyclobutyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl. May be mentioned: cyclopropyl, cyclopentyl and
  • (C ⁇ - gVAryl stands for an aromatic radical with 6 to 10 carbon atoms.
  • Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl.
  • (C j -C ⁇ alkyl stands for a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms. Examples include: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl and n-Hexyl.
  • a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred.
  • a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred.
  • (C 1 C 6 ) alkoxy represents a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 carbon atoms.
  • Examples include; Methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, ter-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred.
  • a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred.
  • Halogen generally represents fluorine, chlorine, bromine and iodine. Fluorine, chlorine and bromine are preferred. Fluorine and chlorine are particularly preferred.
  • a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, O and / or N is, for example, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl or imidazolyl.
  • Pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, furyl and thienyl are preferred.
  • R 1 for (C 3 -C 6 ) cycloalkyl or for. is n-propyl
  • R, 2 and j ⁇ R.7 are the same or different and are hydrogen, methyl or ethyl
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same or different and are hydrogen, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, furyl, tmidazolyl, thienyl, pyrryl or phenyl
  • the ring systems optionally up to 2 times, identical or different, by Hydroxy, fluorine, chlorine, (-G -alkyl or (-CC) alkoxy are substituted
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same or different and are (CC ⁇ -alkyl, which is optionally substituted by phenyl, which in turn is up to 2 times the same or different, by (dC ⁇ -alkoxy, fluorine or chlorine can be substituted,
  • R 8 denotes hydrogen or (-C ⁇ alkyl, which is optionally substituted by hydroxy
  • R 9 denotes hydroxy
  • R 1 represents cyclopentyl or n-propyl
  • R 2 and R 7 are the same or different and are methyl or ethyl
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are identical or different and represent hydrogen, pyridyl or phenyl, the ring systems optionally being substituted up to 2 times, identical or different, by fluorine, methoxy or ethoxy,
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are identical or different and are (C 1 -C 3 ) -alkyl, which is optionally substituted by phenyl, which in turn is up to 2-fold, identical or different, by methoxy or ethoxy is substituted,
  • R > s is hydrogen or (-C-C3) alkyl or a radical of the formula
  • - (CH 2 ) 2 means -OH
  • R, 9 denotes hydroxy
  • R 1 has the meaning given above
  • R 2 and R 7 have the meaning given above
  • a 'and R 1 have the meaning given above,
  • a 'and R 1 have the meaning given above,
  • a 'and R 1 have the meaning given above,
  • R 10 and R 11 include the scope of R 3 , R 4 , R 5 and R 6 given above, implements.
  • organic solvents which do not change under the reaction conditions are suitable as solvents for the individual steps.
  • solvents preferably include ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether, or hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fuctions, or halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, dichloroethane, trichlorethylene or chlorine or chlorine or chlorine thylformamide, hexamethylphosphoric triamide, acetonitrile, acetone, dimethoxyethane or pyridine. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned.
  • the reaction temperatures can generally vary within a substantial range. Generally one works in a range from -20 ° C to 200 ° C, preferably from 0 ° C to 70 ° C.
  • the process steps according to the invention are generally carried out at normal pressure. However, it is also possible to carry out at overpressure or at underpressure (e.g. in a range from 0.5 to 5 bar).
  • the reactions can take place, for example, in a temperature range from 0 ° C. to room temperature and at normal pressure.
  • the compounds of the general formula (D are new and can be prepared (for example analogously to Gazz. Chim. Ital. 97, 1967, 25-33) by using compounds of the general formula (VD)
  • R 1 has the meaning given above
  • R 1 has the meaning given above, convicted
  • R 1 has the meaning given above
  • R 1 has the meaning given above
  • R 1 has the meaning given above
  • the compounds of the general formula (IV) are not known.
  • the compounds of the general formula (V) are not known.
  • the compounds of the general formula (T) according to the invention show an unforeseeable, valuable spectrum of pharmacological action.
  • the compounds according to the invention enhance the action of substances such as EDRF (endothelium derived relaxing factor), ANP (atrial natriuretic peptide), nitrovasodilators and all other substances which increase the cGMP concentration in a manner other than phosphodiesterase inhibitors.
  • EDRF endothelium derived relaxing factor
  • ANP atrial natriuretic peptide
  • nitrovasodilators all other substances which increase the cGMP concentration in a manner other than phosphodiesterase inhibitors.
  • the compounds of the general formula (T) according to the invention are therefore suitable for the prophylaxis and / or treatment of diseases in which an increase in the cGMP concentration is healing, ie diseases which are related to cGMP-regulated processes (in English usually simply as 'cGMP-related diseases'). These include cardiovascular diseases, diseases of the genitourinary system and cerebrovascular explanations.
  • cardiac diseases in the sense of the present invention includes diseases such as, for example, high blood pressure, neuronal hypertension, stable and unstable angina, peripheral and cardiac vascular diseases, arrhythmias, thromboembolic diseases and ischemia such as myocardial infarction, stroke, transitory and ischemic attacks pectoris, peripheral circulatory disorders, prevention of restenosis after thrombolysis therapy, percutaneous transluminal angioplasty (PTA), percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) and bypass.
  • PTA percutaneous transluminal angioplasty
  • PTCA percutaneous transluminal coronary angioplasty
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention can also be of importance for cerebrovascular diseases. These include, for example, cerebral ischemia, stroke, reperfusion damage, brain trauma, edema, cerebral thrombosis, dementia and Alzheimer's disease.
  • the relaxing effect on smooth muscles makes them suitable for the treatment of diseases of the genitourinary system such as prostate hypertrophy, incontinence and in particular for the treatment of erectile dysfunction and female sexual
  • PDE phosphorus diesterases
  • the cGMP-stimulable PDE ⁇ , the cGMP-inhibitable PDE I and the cAMP-specific PDE IV were isolated from either porcine or bovine myocardium.
  • Ca + -calmodulin stimulable PDE I was from porcine aorta, Schwemehi or preferably isolated from bovine aorta.
  • the c-GMP specific PDE V was obtained from pig small intestine, pig aorta, human platelets and preferably from bovine aorta.
  • the purification was carried out by anion exchange chromatography on MonoQ R Pharmacia essentially according to the method of M. Hoey and Miles D. Houslay, Biochemical Pharmacology, Vol. 40, 193-202 (1990) and C. Lugman et al.
  • the enzyme activity is determined in a test batch of 100 ⁇ l in 20 mM Tris / HCl buffer pH 7.5, which contains 5 mM MgCl 2 , 0.1 mg / ml bovine serum albumin and contains either 800 Bq 3 HcAMP or 3 HcGMP.
  • the final concentration of the corresponding nucleotides is 10 6 mol / 1.
  • the reaction is started by adding the enzyme, the amount of enzyme is such that about 50% of the substrate is converted during the incubation period of 30 min.
  • 3 HcAMP is used as substrate and 10 "6 mol / l unlabeled cGMP is added to the batch.
  • the inhibition of one or more phosphodiesterases of this type leads to an increase in the cGMP concentration. This makes the connections interesting sant for all therapies in which an increase in the cGMP concentration can be assumed to be beneficial.
  • the new active ingredients and their physiologically acceptable salts can be converted into the customary formulations in a known manner, such as tablets, dragées, pills, granules, aerosols,
  • the therapeutically active compound should in each case be present in a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total mixture, i.e. H. in amounts sufficient to achieve the dosage range indicated.
  • the formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients with solvents and / or carriers, optionally using emulsifiers and / or dispersants, z. B. in the case of the use of water as a diluent, optionally organic solvents as auxiliary
  • solvents can be used.
  • the application is carried out in the customary manner, preferably orally, transdermally or parenterally, for example peringuically, buccally, intravenously, nasally, rectally or by inhalation.
  • parenteral administration such as nasal, buccal, or inhalative via mucous membranes, a dosage of 0.001 mg / kg -0.5 mg kg is advisable.
  • the compounds according to the invention are also suitable for use in veterinary medicine.
  • the compounds or their non-toxic salts can be administered in a suitable formulation in accordance with general veterinary practices.
  • the veterinarian can determine the type of application and the dosage according to the type of animal to be treated.
  • Example VI are introduced with a catalytic amount of 4-N, N-dimethylaminopyridine (DMAP) in 2.0 ml of pyridine. 553.9 mg (3.0 mmol) of 2-ethoxybenzoic acid chloride are added and the mixture is stirred at 60 ° C. for 5 h before a further 277 mg of 2-ethoxybenzoic acid chloride are added. After an additional 5 h at 60 ° C., the reaction mixture is taken up in dichloromethane and washed twice with saturated
  • DMAP 4-N, N-dimethylaminopyridine
  • Example IX 40 mg (0.08 mmol) of the sulfonic acid chloride Example IX are dissolved in 1 ml of dichloromethane and 20 mg (0.24 mmol) of N-methylpiperazine and a spatula tip of DMAP are added at 0 ° C. The reaction mixture is stirred for 16 hours at room temperature. After dilution with dichloromethane, the mixture is extracted with ammonium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent in
  • Example 4 The preparation is carried out analogously to Example 3, starting from 40 mg (0.08 mmol)) of the sulfonic acid chloride from Example XD and 30 mg (0.24 mmol) of 4-methoxy-3-fluoro-aniline.

Abstract

Es werden neue Isoxazolopyrimidinone der allgemeinen Formel (I),ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre pharmazeutische Verwendung beschrieben.

Description

ISOXAZOLOPYRIMIDINONE UND IHRE VERWENDUNG
Die vorhegende Erfindung betrifft neue Isoxazolopyrimidinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Inhibitoren cGMP-metabolisierender Phosphodiesterasen.
In der Publikation Bull. Soc. Chim. Belg. (1994), 103 (5-6), 181-4 ist die Synthese von Isoxazolo[4,5-d]pyriιmdinonen beschrieben, die in der 5-Position unsübstituiert sind. Verbindungen mit einem Phenyl- oder substituierten Phenylrest in der 5-
Position sind nicht beschrieben. Über eine biologische Wirkung der beschriebenen Substanzen, insbesondere über eine Inhibition von Phosphodiesterasen, wird nicht berichtet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind potente Inhibitoren der cyclischen
Guanos n 3',5'-monophophat metabolisierenden Phosphodiesterasen (cGMP -PDE's). Entsprechend der Nomenklatur von Beavo und Reifsnyder (Trends in Pharmacol. Sei. 11, 150-155, 1990) handelt es sich um die Phosphodiesterase-Isoenzyme PDE-I, PDE- H undPDE-V.
Ein Anstieg der cGMP-Konzentration kann zu heilsamen, antiaggregatorischen, anti- thrombotischen, antiproliferativen, antivasospastischen, vasodilatierenden, natriu- retischen und diuretischen Effekten fiihren. Es kann die Kurz- oder Langzeitmodulation der vaskulären und kardialen Inotropie, den Herzrhythmus und die kardiale Erregungs- leitung beeinflussen (J.C. Stoclet, T. Keravis, N. Komas and C. Kugnier, Exp. Opin.
Invest. Drugs (1995), 4 (11), 1081-1100). Die Inhibition der cGMP-PDE's kann auch eine Verstärkung der Erektion bewirken. Daher sind solche Verbindungen zur Behandlung zur erektilen Dysfunktion geeignet. Die vorliegende^ Erfindung betrifft nun neue Isoxazolidinone der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R1 für (C3-C8)-Cycloalkyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
A für Reste der Formeln
steht,
worin
R2 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R3, R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Halogen, (C Cs)- Alkyl oder (Cι-C6)-Alkoxy substituiert sind, oder
R3, R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und (C1-C6)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist und seinerseits bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch ( -C^-Alkyl, ( -C^-Alkoxy, Hydroxy oder Halogen substituiert sein kann,
oder
R3 und R4 und/oder R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Reste der Formeln
bilden, wobei
R8 Wasserstoff oder ( -C^-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
und
R9 Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet,
und deren Salze, N-Oxide und isomere Formen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweiligen Mischungen. Die Racemfor- men lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen. Die erfindungsgemäßen Stoffe können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbin- düngen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfon- säuren wie beispielsweise Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Phenylsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfonsäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammomumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylamino- ethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
(C3-C8)-Cycloalkyl steht für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Bevorzugt seien genannt: Cyclopropyl, Cyclopentyl und
Cyclohexyl.
(Cά- gVAryl steht für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
(Cj-C^-Alkyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. (C1 C6)-Alkoxy steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt; Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Iso- propoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, ter -Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohleήstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ei geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
Halogen steht im allgemeinen für Fluor, Chlor, Brom und Jod. Bevorzugt sind Fluor, Chlor und Brom. Besonders bevorzugt sind Fluor und Chlor.
Ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht beispielsweise für Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furyl und Thienyl.
Bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R1 für (C3-C6)-Cycloalkyl oder für. n-Propyl steht,
A für Reste der Formeln
steht, worin
R ,2 und j τ R.7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten, R3, R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furyl, Tmidazolyl, Thienyl, Pyrryl oder Phenyl bedeuten, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Fluor, Chlor, ( -G -Alkyl oder (Cι-C )-Alkoxy substituiert sind,
oder
R3 , R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und (C C^-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch (d-C^-Alkoxy, Fluor oder Chlor substituiert sein kann,
oder
R3 und R4 und/oder R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Reste der Formeln
bilden, wobei
R8 Wasserstoff oder ( -C^-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
und
R9 Hydroxy bedeutet,
und deren Salze, N-Oxide und isomere Formen. Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R1 für Cyclopentyl oder n-Propyl steht,
A für Reste der Formeln
steht, worin
R2 und R7 gleich oder verschieden sind und Methyl oder Ethyl bedeuten,
R3, R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Pyridyl oder Phenyl bedeuten, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Methoxy oder Ethoxy substituiert sind,
oder
R3, R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und (C1-C3)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch Methoxy oder Ethoxy substituiert ist,
oder R3 und R4 und/oder R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom Reste der Formeln
bilden, wobei
R >s Wasserstoff oder (Cι-C3)-Alkyl oder einen Rest der Formel
-(CH2)2-OH bedeutet, und
R ,9 Hydroxy bedeutet,
und deren Salze, N-Oxide und isomere Formen.
Ganz besonders bevorzugt sind folgende Verbindungen:
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, dass man
zunächst Verbindungen der allgemeinen Formel (IT)
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (DI) A'-CO-Cl ,
in welcher
A' für Reste der Formeln
steht, worin
R2 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, in die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
A' und R1 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
anschheßend in Anwesenheit von POCl3 oder von Alkali- oder Erdalkalihydroxid eine Cyclisierung zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (V) in welcher
A' und R1 die oben angegebene Bedeutung haben,
durchführt,
in einem weiteren Schritt durch Umsetzung mit CISO3H die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
A' und R1 die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt,
und abschließend mit Aminen der allgemeinen Formel (VH)
HNR10Rn (V ), in welcher
R10 und R11 den oben angegebenen Bedeutungsumfang von R3, R4, R5 und R6 umfassen, umsetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgende Formelschemata beispielhaft erläutert werden:
Als Lösemittel für die einzelnen Schritte eignen sich die übüchen organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdöl- firakionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, Dirne- thylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Acetonitril, Aceton, Dimethoxyethan oder Pyridin. Ebenso ist es mögüch, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden.
Die Reaktionstemperaturen können im allgemeinen in einem größeren Bereich variieren. Im allgemeinen arbeitet man in einem Bereich von -20°C bis 200°C, bevorzugt von 0°C bis 70°C.
Die erfindungsgemäßen Verfahrensschritte werden im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Die Umsetzungen können beispielsweise in einem Temperaturbereich von 0°C bis Raumtemperatur und bei Normaldruck erfolgen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (D sind neu und können (z. B. analog Gazz. Chim. Ital. 97, 1967, 25-33) hergestellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (VD)
R^CHO (VD), in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
durch Umsetzung in dem System 1.) CH3-NO2/KF und 2.) K2Cr2O4 in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VDI)
R1-CO-CH2-NO2 (Vm), in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat, überführt,
anschließend durch Umsetzung mit Hydroxylamin die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
herstellt,
diese mit Oxalsäureethylesterchlorid in einem Lösungsmittel (z.B. Ether) zu den Ver- bindungen der allgemeinen Formel (X)
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
cycHsiert, durch Einwirkung von Ammoniak in die Verbindungen der allgemeinen Formel (XI)
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
überführt, und in einem letzten Schritt mit Zn/NH C1 zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (II) reduziert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (DI) sind bekannt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind nicht bekannt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) sind nicht bekannt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) sind nicht bekannt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VD) sind bekannt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VTII) sind bekannt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (EX) sind bekannt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (X) sind bekannt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) sind bekannt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (T) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.
Sie inhibieren entweder eine oder mehrere der c-GMP metäbolisierenden Phosphodiesterasen (PDE I, PDE D und PDE V). Dies führt zu einem Anstieg von c-GMP. Die differenzierte Expression der Phosphodiesterasen in verschiedenen Zellen, Geweben und Organen, ebenso wie die differenzierte subzelluläre Lokaüsation dieser Enzyme, ermöglichen in Verbindung mit den erfindungsgemäßen selektiven Inhibitoren, eine selektive Adressierung der verschiedenen von cGMP regulierten Vorgänge.
Außerdem verstärken die erfindungsgemäßen Verbindungen die Wirkung von Substanzen, wie beispielsweise EDRF (Endothelium derived relaxing factor), ANP (atrial natriuretic peptide), von Nitrovasodilatoren und allen anderen Substanzen, die auf eine andere Art als Phosphodiesterase-Inhibitoren die cGMP-Konzentration erhöhen. Daher sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeine Formel (T) geeignet zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, bei denen ein Anstieg der cGMP-Konzentration heilsam ist, d.h. Erkrankungen, die im Zusammenhang mit cGMP-regulierten Vorgängen stehen (im Englischen meist einfach als 'cGMP-related diseases' bezeichnet). Hierzu zählen kardiovaskuläre Erkrankungen, Erkrankungen des Urogenitalsystems sowie cerebrovaskuläre Erl ankungen.
Unter dem Begriff „kardiovaskulären Erkrankungen" im Sinne der vorhegenden Erfin- düng fallen Erkrankungen wie beispielsweise Bluthochdruck, neuronale Hypertonie, stabile und instabile Angina, periphere und kardiale Gefaßerkrankungen, Arrhythmien, thromboembolische Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorische und ischämische Attacken, Angina pectoris, periphere Durchblutungsstörungen, Verhinderung von Restenosen nach Thrombolysetherapie, percutaner trans- luminaler Angioplastie (PTA), percutan transluminaler Koronarangioplastien (PTCA) und Bypass.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeine Formel (I) auch Bedeutung für cerebrovaskuläre Erkrankungen haben. Hierzu zählen beispiels- weise cerebrale Ischämie, Hirnschlag, Reperfusionsschäden, Hirntrauma, Ödeme, cerebrale Thrombose, Demenz und Alzheimer' sehe Erkrankung.
Die relaxierende Wirkung auf glatte Muskulatur macht sie geeignet für die Behandlung von Erkrankungen des Urogenitalsystems wie Prostatahypertrophie, Inkontinenz sowie insbesondere zur Behandlung der erektilen Dysfunktion und der weibhchen sexuellen
Dysfunktion.
Aktivität der Phosphordiesterasen (PDE's)
Die cGMP-stimuherbare PDE π, die cGMP-hemmbare PDE I und die cAMP-spezifi- sehe PDE IV wurden entweder aus Schweine- oder Rinderherzmyokard isoliert. Die
Ca+-Calmodulin stimulierbare PDE I wurde aus Schweineaorta, Schwemehi oder bevorzugt aus Rinderaorta isoliert. Die c-GMP spezifische PDE V wurde aus Schweinedünndarm, Schweineaorta, humanen Blutplättchen und bevorzugt aus Rinderaorta gewonnen. Die Reinigung erfolgte durch Anionenaustauschchromatographie an MonoQR Pharmacia im wesentlichen nach der Methode von M. Hoey and Miles D. Houslay, Biochemical Pharmacology, Vol. 40, 193-202 (1990) und C. Lugman et al.
Bioche ical Pharmacology Vol. 35 1743-1751 (1986).
Die Bestimmung der Enzymaktivität erfolgt in einem Testansatz von 100 μl in 20 mM Tris/HCl-Puffer pH 7,5 der 5 mM MgCl2, 0,1 mg/ml Rinderseπunalbumin und ent- weder 800 Bq 3HcAMP oder 3HcGMP enthält. Die Endkonzentration der entsprechenden Nucleotide ist 10"6 mol/1. Die Reaktion wird durch Zugäbe des Enzyms gestartet, die Enzymmenge ist so bemessen, dass während der Inkubationszeit von 30 min ca. 50% des Substrates umgesetzt werden. Um die cGMP stimulierbare PDE D zu testen, wird als Substrat 3HcAMP verwendet und dem Ansatz 10"6 mol/l nicht markiertes cGMP zugesetzt. Um die Ca2+-Calmodulinäbhängige PDE I zu testen, werden dem Reaktionsansatz noch 1 μM CaCl2 und 0,1 μM Calmodulin zugesetzt. Die Reaktion wird durch Zugabe von 100 μl Acetonitril, das 1 mM cAMP und 1 mM AMP enthält, gestoppt. 100 μl des Reaktionsansatzes werden mittels HPLC getrennt und die Spaltprodukte "Online" mit einem Durchflußscintillationszähler quantitativ bestimmt. Es wird die Substanzkonzentration gemessen, bei der die Reaktionsgeschwindigkeit um
50% vermindert ist. Zusätzlich wurde zur Testung der "Phosphodiesterase [3H] cAMP- SPA enzyme assay" und der "Phosphodiesterase [3H] cGMP-SPA enzyme assay" der Firma Amersham Life Science verwendet. Der Test wurde nach dem vom Hersteller angegebenen Versuchsprotokoll durchgeführt. Für die AMvitätsbestimmung der PDE II wurde der [3H] cAMP SPA assay verwendet, wobei dem Reaktionsansatz
10"6 M cGMP zur Aktivierung des Enzyms zugegeben wurde. Für die Messung der PDE I wurden 10"7 M Calmodulin und lμM CaCl2 zum Reaktionsansatz zugegeben. Die PDE V wurde mit dem [3H] cGMP SPA assay gemessen.
Grundsätzlich führt die Inhibition einer oder mehrerer Phosphodiesterasen dieses Typs zu einer Erhöhung der cGMP-Konzentration. Dadurch sind die Verbindungen interes- sant für alle Therapien, in denen eine Erhöhung der cGMP-Konzentration als heilsam angenommen werden kann.
Die Untersuchung der kardiovaskulären Wirkungen wurden an normotonen und an SH- Ratten und Hunden durchgeführt. Die Substanzen wurden intravenös oder oral appli- ziert.
Die Untersuchung auf erektionsauslösende Wirkung wurde am wachen Kaninchen durchgeführt [H. Naganuma, T. Egashira, J. Fuji, Clinical and Experimental Pharmaco- logy and Physiology 20, 177-183 (1993)]. Die Substanzen wurden oral oder parenteral appliziert.
Die neuen Wirkstoffe sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze (z. B. Hydro- chloride, Maleinate oder Lactate) können in bekannter Weise in die üblichen Formu- lierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole,
Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90-Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfs-
, lösungsmittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in übücher Weise, vorzugsweise oral, transdermal oder parenteral, z.B. perüngual , buccal, intravenös, nasal, rektal oder inhalativ. Für die Anwendung beim Menschen werden bei oraler Administration im allgemeinen Dosierungen von 0,001 bis 50 mg/kg, vorzugsweise 0,01 mg/kg - 20 mg kg, verabreicht. Bei parenteraler Administration, wie z.B. über Schleimhäute nasal, buccal, inha- lativ, ist eine Dosierung von 0,001 mg/kg -0,5 mg kg sinnvoll.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderüch sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applika- tionsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formuüerung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch zur Anwendung in der Tiermedizin geeignet. Für Anwendungen in der Tiermedizin können die Verbindungen oder ihre nicht toxischen Salze in einer geeigneten Formuüerung in Übereinstimmung mit den allgemeinen tiermedizinischen Praxen verabreicht werden. Der Tierarzt kann die Art der Anwendung und die Dosierung nach Art des zu behandelnden Tieres festlegen.
Herstellung der Vorstufen
Beispiel I
Cyclopentancarbaldehyd
669 ml einer 2 M Lösung von Cyclopentylmagnesiumchlorid in Diethylether (1.1 mol) werden bei 0°C tropfenweise mit einer Lösung von 128.7 g (1.1 mol) N-Formylpiperidin in 450 ml Diethylether versetzt. Nach dem Zutropfen wird die Reaktionsmischung 1.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird auf Wasser gegossen, dreimal mit Diethylether extrahiert, die organische Phase mit Natrium- hydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 84.4 g Rohprodukt (HPLC Reinheit 75 %), das als solches weiter umgesetzt wird.
Beispiel II
1 -Cyclopentyl-2-nitro- 1 -ethanon
84.36 g (859 mmol) Cyclopentancarbaldehyd (Beispiel I), 262 g (4.29 mol) Nitiomethan und 9.99 g (171 mmol) wasserfreies Kaliumfluorid werden in 900 ml Isopropanol über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wird filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 136.28 g (89 %) Öl.
21.67 g (136 mmol) dieses Öls werden mit 4.62 g Tetia-n-butylammoniumhydrogen- sulfat in 200 ml Dichlormethan gelöst und auf-10°C abgekühlt. Gleichzeitig werden langsam bei dieser Temperatur 210 ml 30 %ige Schwefelsäure und 52.06 g (177 mmol) Kaüumdichromat zugegeben. Nach 2 Stunden bei -10°C gibt man 180 ml 10 %ige Eisen(D)sulfatlösung zu, trennt die Phasen und trocknet die organische Phase über Natriumsulfat. Filtration über Kieselgel ergibt 14.92 g (62 %) > Öl.
200 MHz-1H-NMR (CDC13): 1.69, m, 8H; 3.02, quin, 1H; 5.91, s, 2H.
Beispiel III 1 -Cyclopentyl-2-nitro- 1 -ethanon-oxim
9.90 g (63 mmol) l-Cyclopentyl-2-nitro-ethanon (Beispiel II) und 20.688 g (126 mmol) Hydroxylaminsulfat werden in 310 ml eines Toluol/Ethanol-Gemisches (1:1) 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen, die organische Phase 2 mal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 9.62 g (74 %) hellgelben Feststoff. 200 MHz-1H-NMR (CDC13):1.65, m, 6H; 1.93, m, 2H: 2.80, quin., 1H; 5.20, s, 2H; 9.19, s, breit, 1H.
Beispiel IV
3-Cyclopentyl-4-nitro-isoxazol-5-carbonsäureethylester
137.2 g (798 mmol) l-Cyclopentyl-2-nitro-ethanon-oxim (Beispiel DI) und 119.78 g
(877 mmol) Oxalsäureethylesterchlorid werden in 1,4 1 wasserfreiem Ether über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf 0 °C abgekühlt und tropfenweise mit 246 ml Triethylamin versetzt. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wird mit Ether verdünnt, mit Ammoniumchloridlösung und Wasser extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Chromatographische
Reinigung (Toluol) ergibt 51.59 g (82 %ige Reinheit, 20.7 %) gelbes Öl. 200 MHz-1H-NMR (CDC13): δ = 1.44, t, 3H; 1.80, m, 6H; 2.11, m, 2H; 3.44, m, 1H; 4.51, quart., 2H.
Beispiel V
3-Cyclopentyl-4-nitro-isoxazol-5-carbonsäureamid
51.59 g (203 mmol) 3-Cyclopentyl-4-nitro-isoxazol-5-carbonsäureethylester
(Beispiel IV) werden in 600 ml einer 2 M Lösung von Ammoniak 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Cyclohexan verrührt und im Vakuum getrocknet. Man erhält 31.17 g (62 %) farblosen Feststoff. 200 MHz-1H-NMR (CDC13): δ = 1.78, m, 6H; 2.13, m, 2H; 3.52, m, 1H; 7.92, s, breit, 1H; 8.28, s, breit, 1H.
Beispiel VI
4-Amino-3-cyclopentyl-isoxazol-5-carbonsäureamid
3.15 g (13.9 mmol) 3-Cyclopentyl-4-nitro-isoxazol-5-carbonsäuramid (Beispiel V) und 17.51 g (327 mmol) Ammoniumchlorid werden in 70 ml Wasser suspendiert und die Suspension auf 0°C gekühlt. Unter starkem Rühren werden 8.5 g (118 mmol) Zinkpulver in kleinen Portionen zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird über Kieselgur filtriert, mit Ethylacetat nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Ethylacetat verrührt. Nach dem Filtrieren wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 1.95 g (70 %) farblosen Feststoff. 200 MHz-1H-NMR (CDC13): δ = 1,.80, m, 6H; 2.06, m, 2H; 3.07, m, 1H; 4.28, s, breit, 2H; 5.74, s, breit, 1H; 6.02, s, breit, 1H.
Beispiel VII
3-Cyclopentyl-4-[(2-ethoxybenzoyl)amino3-isoxazol-5-carbonsäurearnid
390.5 mg (2.0 mmol) 4-Amino-3-cyclopentyl-isoxazol-5-carbonsäureamid
(Beispiel VI) werden mit einer katalytischen Menge 4-N,N-Dimethylaminopyridin (DMAP) in 2.0 ml Pyridin vorgelegt. Man gibt 553.9 mg (3.0 mmol) 2-Ethoxy- benzoesäurechlorid zu und rührt 5 h bei 60°C nach, bevor weitere 277 mg 2-Ethoxy- benzoesäurechlorid zugegeben werden. Nach zusätzlichen 5 h bei 60°C nimmt man die Reaktionsmischung in Dichlormethan auf und wäscht zweimal mit gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung. Es wird über Magnesiumsulfat getrocknet, am Rotationsverdampfer eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man reinigt durch Flash-Chromatographie mit Dichlormethan/Methanol 95:5. Ausbeute: 168 mg (21 % der Theorie) RrWert = 0.368, Dichlormethan/Methanol 95 :5
MS (DCI, NH3): m/z (%) = 344 (M+H) (100)
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.61 (t, 3 H); 1.62-1.89 (m, 6 H); 2.03-2.17 (m, 2 H); 3.54 (qui, 1 H); 4.35 (q, 2 H); 5.74 (bs, 1 H); 6.48 (bs, 1 H); 7.02-7.15 (m, 2 H); 7.52 (dt, 1 H); 8.27 (dd, 1 H); 10.30 (bs, 1 H).
Beispiel VIII
3-Cyclopen1 l-5-(2-ethoxyphenyl)-isoxazolo[4,5-d]pyrin_tidin-7(6H)-on
1.7 g (4.95 mmol) 3-Cyclopentyl-4-[(2-ethoxybenzoyl)amino]-isoxazol-5-carbon- säureamid (Beispiel VD) werden in 30 ml Toluol vorgelegt. Zu der Suspension werden 1.55 g (7.4 mmol) Phosphoroxychlorid gegeben, und es wird 2 h unter Rück- fluss nachgerührt. Man verdünnt mit Ethylacetat und wäscht mit IN Natriumhydroxidlösung. Es wird getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Aus der Mischung wird das Produkt durch Chromatographie an Kieselgel mit Cyclo- hexan/Ethylacetat 6:4 isoliert. Ausbeute: 79.2 mg (4.9 % der Theorie)
MS (DCL, NH3): m/z (%) = 343 (M+18) (100), 326 (M+H) (58), 242 (34) 1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.67 (t, 3 H); 1.70-2.30 (m, 8 H); 3.52 (qui, 1 H); 4.32 (q, 2 H); 7.02-7.21 (m, 2 H); 7.52 (dt, .1 H); 8.49 (dd, 1H); 11.68 (bs, 1 H).
Beispiel IX
3-(3-Cyclopentyl-7-oxo-6,7-dihydroisoxazolo[4,5-d]pyrimidin-5-yl)-4-ethoxy- benzolsulfonsäurechlorid
0.24 ml (3.6 mmol) Chlorsulfonsäure werden unter Eiskühlung vorgelegt. Man gibt 130 mg (0.4 mmol) 3-Cyclopentyl-5-(2-ethoxyphenyl)-isoxazolo[4,5-d]pyr_unidin- 7(6H)-on (Beispiel VTLT) portionsweise zu, rührt anschließend über Nacht unter Rückfluss nach, verdünnt mit Dichlormethan und gießt auf Eiswasser. Die organische Phase wird abgetrennt und man extrahiert nochmals mit Dichlormethan, vereinigt die organischen Phasen, trocknet und dampft ein. Ausbeute: 134 mg (81.8 % der Theorie)
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.70 (t, 3 H); 1.65-2.35 (m, 8 H); 3.58 (m, 1 H); 4.49 (q, 2 H); 7.28 (d, 1 H); 8.18 (dd, 1 H); 9.13 (d, 1 H); 11.33 (bs, 1 H).
Beispiel X
3-Cyclopentyl-4-{[2-(4-methoxyphenyl)acetyl]anmιo}-isoxazol-5-carbonsäureamid
12 g (61 mmol) 4-Amino-3-cyclopentyl-isoxazol-5-carbonsäureamid (Beispiel VI) werden in 50 ml Pyridin gelöst und mit 12.48 g (67 mmol) 4-Methoxyphenyl- essigsäurechlorid und einer Spatelspitze DMAP versetzt. Die Reaktionsmischung wir 5 Stunden bei 60°C gerührt und dann das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen, die Lösung zweimal mit 1 N Salzsäure und zweimal mit Natriumhydrogencarbonatlösung geschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit wenig Dichlormethan verrührt, filtriert, das Filtrat zur Trockene eingeengt und der Rückstand chromatographisch gereinigt (Cyclohexan/Ethylacetat = 2:1). Ausbeute: 2.56 g 200 MHz-1H-NMR (DMSO-D6): 1.55, m, 8H; 2.92, m, 1H; 3.56, s, 2H; 3.72, s, 3H; '6.88, d, 2H, 7.27, d, 2H; 7.92, s, breit, 1H; 8.08, s, breit, 1H; 9.76, s, 1H.
Beispiel XI
3-Cyclopentyl-5-(4-methoxyphenyl)-isoxazolo[4,5-d]pyrimidin-7(6H)-on
2.56 g (7.45 mmol) 3-Cyclopentyl-4-{[2-(4-methoxyphenyl)acetyl]amino}-isoxazol- 5-carbonsäureamid (Beispiel X) werden mit 4.3 g Kaliumhydroxid in 170 ml Methanol 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen, die Lösung mit 1 N Salzsäure und Wasser gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt (Cyclo- hexan/Ethylacetat = 2:1).
Ausbeute: 0.93 g (38 % d.Th.)
200 MHz-1H-NMR (DMSO-D6): 1.73, m, 6H; 2.08, m, 2H; 3.38, m, 1H; 3.71, s, 3H;
3.91, s, 2H; 6.89, d, 2H; 7.27, d, 2H; 13Λ6, s, breit, 1H. Beispiel XII
5-[(3-Cyclopentyl-7-oxo-6,7-dihydroisoxazolo[4,5-d]py_rim methoxybenzol-sulfonsäurechlorid
1.23 g (3.78 mmol) 3-Cyclopentyl-5-(4-methoxybenzyl)-isoxazolo[4,5-^pyrimidin- 7(6H)-on (Beispiel XI) werden portionsweise in 2.51 ml Chlorsulfonsäure bei 0°C eingetragen. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Man gießt auf Eiswasser, saugt den Niederschlag ab und trocknet im Vakuum. Ausbeute: 1.31 g (77 % d.Th.)
200 MHz-1H-NMR (CDC13): 1.78, m, 6H; 2.19, m, 2H; 3.48, quin., 1H; 4.03, s, 3H; 4.15, s, 2H; 7.11, d, 1H; 7.81, dd, 1H; 8.06, d, 1H; 12.52, s, breit, 1H.
Herstellung der Wirkstoffe
Beispiel 1
3-Cyclopentyl-5-(2-ethoxy-5-{[4-(2-hydroxyethyl)piperazino]sulfonyl}phenyl)- isoxazolo[4,5-d]pyrimidin-7(6H)-on
130 mg (0.31 mmol) des Sulfonsäurechlorids Beispiel IX werden in 7 ml Dichlormethan vorgelegt. Man gibt 120 mg (0.92 mmol) N-Hydroxyethylpiperazin hinzu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur nach. Es wird mit Dichlorethan verdünnt, man wäscht mit Wasser, extrahiert nochmals mit Dichlorethan, trocknet und dampft ein. Der erhaltene Rückstand wird mit Ether kristallisiert und das Produkt abgesaugt. Ausbeute: 129 mg (81.3 % der Theorie) Rr ert = 0.253, Dichlormethan/Methanol 95:5 MS (DCI, NH3): m/z (%) = 518 (M+H) (100)
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.69 (t, 3 H); 1.70-2.31 (m, 9 H); 2.54-2.68 (m, 6 H); 3.06-3.15 (m, 4 H); 3.48-3.62 (m, 3 H); 4.45 (q, 2 H); 7.22 (d, 1 H); 7.90 (dd, 1 H); 8.84 (d, 1 H). Beispiel 2
3-(3-Cyclopentyl-7-oxo-6,7-dihydroisoxazolo[4,5-d]pyrm_ήdin-5-yl)-N-(3,4- dimethoxyphenethyl)-4-e1hoxy-N-memyl-benzolsulfonamid
Zu einer Lösung von 65 mg (0.153 mmol) des Sulfonsäurechlorids aus Beispiel IX in 5 ml Dichlormethan werden 89.8 mg (0.46 mmol) N-Methylhomoveratrylamin gegeben. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, bevor nach Einengen das Rohprodukt durch präparative DC-Chromatographie mit Dichlor- methan/Methanol 95:5 gereinigt wird. Der ölige Rückstand wird mit Ether kristallisiert.
Ausbeute: 88 mg (98.5 % der Theorie) MS (ESI-pos.): m/z (%) = 605 (M+Na) (100), 583 ( +H) (66) 1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.59 (t, 1 H); 1.62-2.23 (m, 8 H); 2.80 (s, 3 H); 2.80-2.88 (m, 2 H); 3.29 (bt, 2 H); 3.51 (qui, 1 H); 3.85 (s, 6 H); 4.25 (q, 2 H); 6.68-
6.78 (m, 2 H); 7.11 (d, 2 H); 7.82 (dd, 1 H); 8.71 (d, 1 H). Beispiel 3
3-Cyclopentyl-5-{4-methoxy-3-[(4-methylpiperazino)sulfonyl]benzyl}- isoxazolo[4,5-d]pyrimidin-7(6H)-on
40 mg (0.08 mmol) des Sulfonsäurechlorids Beispiel IX werden in 1 ml Dichlormethan gelöst und bei 0°C mit 20 mg (0.24 mmol) N-Methylpiperazin und einer Spatelspitze DMAP versetzt. Die Reaktionsmischung wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdünnen mit Dichlormethan wird mit Ammonium- chloridlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im
Vakuum entfernt. Der Rückstand wird durch Chromatographie (Dichlormethan/Methanol 30:1) gereinigt. Ausbeute: 30 mg (75 % d.Th.) 200 MHz-1H-NMR (CDC13): 1.84, m, 6H; 2.15, m, 2H; 2.29, s, 3H; 2.43, m, 4H; 3.21, m, 4H; 3.49, m, IH; 3.88, s, 3H; 4.05, s, 2H; 6.92, d, IH; 7.54, dd, IH; 7.91, d,
IH.
Beispiel 4
3-Cyclopentyl-5-{3-[(4-hydroxypiperidino)sulfonyl]-4-methoxyphenyl}-isoxazolo- [4,5-d]pyrimidin-7(6H)-on
Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 3 ausgehend von 40 mg (0.08 mmol) des
Sulfonsäurechlorids aus Beispiel IX und 30 mg (0.24 mmol) 4-Hydroxypiperidin.
Ausbeute: 14 mg (33 % d.Th.)
200 MHz-1H-NMR (CDC13): 1.59, m, 2H; 1.89, m, 8H; 2.15, m, 2H; 3.02, m, 2H;
3.48, m,lH; 3.81,m, IH; 3.89, s, 3H; 4.08, s, 2H, 6.98, d, IH, 7.55, dd, IH, 7.91, d,
IH.
Beispiel 5
5-[(3-Cyclopen1yl-7-oxo-6,7-dihy(üoisoxazolo[4,5-d]pyrin_tidin-5-yl)methyl]-2- methoxy-N-(4-pyrimidyl)benzolsulfonamid
Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 3 ausgehend von 40 mg (0.08 mmol) des Sulfonsäurechlorids aus Beispiel Xu und 20 mg (0.24 mmol) 4-Aminopyridin. Ausbeute: 5 mg (11 %) Rf-Wert = 0.12 (Dichlormethan/Methanol = 10:1)
Beispiel 6
5-[(3-Cyclopentyl-7-oxo-6,7-dihydroisoxazolo[4,5-d]py_rirmdin-5-yl)methyl]-N-(3- fluor-4-methoxyphenyl)-2-methoxybenzolsulfonamid
Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 3 ausgehend von 40 mg (0.08 mmol) ) des Sulfonsäurechlorids aus Beispiel XD und 30 mg (0.24 mmol) 4-Methoxy-3-fluor- anilin.
Ausbeute: 2 mg (4%) Rf-Wert = 0.41 (Cyclohexan/Ethylacetat = 1:2)

Claims

Patentansprüche
1. Neue Isoxazolopyrimidinone der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R1 für (C3-C8)-Cycloalkyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff- atomen steht,
für Reste der Formeln
steht,
worin
R2 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R3, R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, einen
5- bis 6-ghedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Halogen, (CrCs^Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert sind,
oder
R3, R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und (Cι-C6)- Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist und seinerseits bis zu 3 -fach, gleich oder verschieden, durch (Cι-C6)-Alkyl, (CrC6)-Alkoxy, Hydroxy oder Halogen substituiert sein kann,
oder
R und R und/oder R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Reste der Formeln
bilden, wobei
R8 Wasserstoff oder (Ci-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebe- nenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
und
R9 Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet,
und deren Salze, N-Oxide und isomere Formen.
Neue Isoxazolopyrimidinone der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1,
in welcher für (C3-C6)-Cycloalkyl oder für n-Propyl steht,
für Reste der Formeln
steht, worin
R2 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
R3, R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furyl, Imidazolyl, Thienyl, Pyrryl oder Phenyl bedeuten, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Fluor, Chlor, (CrC^-Alkyl oder (d-C^-Alkoxy substituiert sind,
oder
R3 , R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und (CrC^-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch (Q- C )-Alkoxy, Fluor oder Chlor substituiert sein kann,
oder R3 und R4 und/oder R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Reste der Formeln
°der bilden, wobei
R8 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
und
R9 Hydroxy bedeutet,
und deren Salze, N-Oxide und isomere Formen.
Neue Isoxazolopyrimidinone der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1,
in welcher
R1 für Cyclopentyl oder n-Propyl steht,
für Reste der Formeln
steht, worin
R2 und R7 gleich oder verschieden sind und Methyl oder Ethyl bedeuten, R3, R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Pyridyl oder Phenyl bedeuten, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Methoxy oder Ethoxy substituiert sind,
oder
R3, R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und (CrC3)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch Methoxy oder Ethoxy substituiert ist,
oder
R3 und R4 und/oder R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Reste der Formeln
bilden, wobei
R8 Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl oder einen Rest der
Formel -(CH2)2-OH bedeutet, und
R9 Hydroxy bedeutet,
und deren Salze, N-Oxide und isomere Formen.
4. Neue Isoxazolopyrimidinone der allgemeinen Formel (T) gemäß Anspruch 1 bis 3 mit folgenden Strukturen: Verfahren zur Herstellung von Isoxazolopy_rimidinone gemäß Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man
zunächst Verbindungen der allgemeinen Formel (D
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (DT)
A'-CO-Cl (DI), in welcher
A' für Reste der Formeln
steht, worin
R2 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base in die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) in welcher
A' und R1 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
anschheßend in Anwesenheit von POCl3 oder von Alkah- oder Erdalkaü- hydroxid eine Cychsierung zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
in welcher
A' und R1 die oben angegebene Bedeutung haben,
durchführt,
in einem weiteren Schritt durch Umsetzung mit CISO3H die Verbindungen der allgemeinen Formel (VT)
in welcher
A' und R1 die oben angegebene Bedeutung haben,
hersteUt,
und abschließend mit Aminen der allgemeinen Formel (VH)
HNR10Rπ (VD), in welcher
R10 und R11 den oben angegebenen Bedeutungsumfang von R3, R4, R5 und R6 umfassen,
umsetzt.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Ansprüchen 1 bis 4 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen.
7. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 sowie einen oder mehrere pharmakologisch unbedenkliche Hilfs- und Trägerstoffe.
8. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 7 zur
Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die im Zusammenhang mit cGMP-reguüerten Vorgängen stehen ('cGMP-related diseases').
9. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 7 oder 8 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von kardiovaskulären Erkran- kungen, Erkrankungen des Urogenitalsystems sowie cerebrovaskulären Erkrankungen.
10. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der An- sprüche 7 bis 9 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von kardiovaskulären
Erkrankungen wie Bluthochdruck, neuronale Hypertonie, stabile und instabile Angina, periphere und kardiale Gefößerkra kungen, Arrhythmien, thrombo- embohsche Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorische und ischämische Attacken, Angina pectoris, periphere Durch- blutungsstörungen, Verhinderung von Restenosen nach Thrombolysetherapie, percutaner tiansluminaler Angioplastie (PTA), percutan tiansluminaler Koronarangioplastien (PTCA) und Bypass.
11. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der An- sprüche 7 bis 9 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von cerebrovaskulären
Erkrankungen wie cerebrale Ischämie, Hirnschlag, Reperfusionsschäden, Hirntrauma, Ödeme, cerebrale Thrombose, Demenz und Alzheimer' sehe Erkrankung.
12. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 7 bis 9 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen des Urogenitalsystems wie Prostatahypertrophie, Inkontinenz sowie insbesondere erektile Dysfunktion und weibüche sexuelle Dysfunktion.
13. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 7 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel oder die pharmazeutische Zusammensetzung intravenös oder oral appliziert wird.
14. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen
Zusammensetzungen zur Prophylaxe und oder Behandlung von Krankheiten. 15 Verwendung gemäß Anspruch 14 zur Herstellung eines Arzneimittels oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die im Zusammenhang mit cGMP-reguüerten Vor- gangen stehen ('cGMP-related diseases').
16. Verwendung gemäß Anspruch 14 oder 15 zur Herstellung eines Arzneimittels oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prophylaxe und/oder Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, Erkrankungen des Urogenital- Systems sowie cerebrovaskulären Erkrankungen.
17. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 14 bis 16 zur Herstellung eines Arzneimittels oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prophylaxe und/oder Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen wie Bluthoch- druck, neuronale Hypertonie, stabile und instabile Angina, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, Arhythmien, thromboembolische Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorische und ischämische Attacken, Angina pectoris, periphere Durchblutungsstörungen, Verhinderung von Restenosen nach Thrombolysetherapie, percutaner tiansluminaler Angioplastie (PTA), percutan tiansluminaler Koronarangioplastien (PTCA) und
Bypass.
18. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 14 bis 16 zur Herstellung eines Arzneimittels oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prophylaxe und/oder Behandlung von cerebrovaskulären Erkrankungen wie cerebrale
Ischämie, Hirnschlag, Reperfusionsschäden, Hirntrauma, Ödeme, cerebrale Thrombose, Demenz und Alzheimer' sehe Erkrankung.
19. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 14 bis 16 zur Herstellung eines Arzneimittels oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen des Urogenitalsystems wie Prostata- hypertrophie, Inkontinenz sowie insbesondere erektile Dysfunktion und weibliche sexuelle Dysfunktion.
20. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 14 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Arzneimittel oder Zusammensetzungen intravenös oder oral appli- ziert werden.
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