DE19838300A1

DE19838300A1 - 9-Dialkylaminopurinon-derivate

Info

Publication number: DE19838300A1
Application number: DE1998138300
Authority: DE
Inventors: Thomas Schenke; Helmut Haning; Ulrich Niewoehner; Ulrich Rosentreter; Erwin Bischoff; Karl-Heinz Schlemmer; Joerg Keldenich
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1998-08-24
Filing date: 1998-08-24
Publication date: 2000-03-02
Also published as: WO2000011002A1; AU5515299A

Abstract

Die 9-Dialkylaminopurinon-derivate werden hergestellt, indem man Dialkylaminosubstituierte Imidazole mit entsprechend substituierten Phenylessigsäureestern kondensiert. Die 9-Dialkylaminopurinon-derivate eignen sich als Wirkstoffe in Arzneimitteln, insbesondere in Arzneimitteln zur Behandlung von cardiovaskulären und cerebrovaskulären Erkrankungen von peripheren Gefäßerkrankungen sowie von Erkrankungen des Urogenitaltraktes.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 9-Dialkylaminopurinon-derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln, insbesondere zur Behand lung von cardiovaskulären und cerebrovaskulären Erkrankungen, peripheren Gefäßer krankungen und Krankheiten des Urogenitalsystems.

In der Offenlegungsschrift DE 28 11 780 sind Imidazotriazine als Bronchodilatoren mit spasmolytischer Aktivität und Hemmaktivität gegen cyclisches Adenosin-mono phosphat metabolisierende Phosphodiesterasen (cAMP-PDE's, Nomenklatur nach Beavo PDE-III und PDE-V) beschrieben. Eine Hemmwirkung gegen cyclisches Guanosin-monophosphat (cGMP-PDE's, Nomenklatur nach Beavo: und Reifsnyder (Trends in Pharmacol. Sci. 11, 150-155, 1990) PDE-I, PDE-II und PDE-IV) ist nicht beschrieben. Es werden keine Verbindungen beansprucht, die eine Sulfonamidgruppe im Arylrest in der 2-Position enthalten. Weiterhin werden Imidazotriazinone in FR 22 13 058, CH 59 46 71, DE 22 55 172, DE 23 64 076 und EP 000 9384 beschrieben, die in der 2-Position keinen substituierten Arylrest besitzen, und ebenfalls als Bronchodilatatoren mit cAMP-PDE inhibitorischer Wirkung beschrieben werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind potente Inhibitoren von entweder einer oder mehrere der cyclischen Guanosin 3',5'-monophophat metabolisierenden Phosphodiesterasen (cGMP-PDE's). Entsprechend der Nomenklatur von Beavo und Reifsnyder (Trends in Pharmacol. Sci. 11, 150-155, 1990) handelt es sich um die Phosphodiesterase Isoenzyme PDE-I, PDE-II und PDE-V.

Ein Anstieg der cGMP-Konzentration kann zu heilsamen, antiaggregatorischen, anti thrombotischen, antiproliferativen, antivasospastischen, vasodilatierenden, natriure tischen und diuretischen Effekten führen. Es kann die Kurz- oder Langzeitmodulation der vaskulären und kardialen Inotropie, den Herzrhythmus und die kardiale Er regungsleitung beeinflussen (J. C. Stoclet, T. Keravis, N. Komas and C. Kugnier, Exp. Opin. Invest. Drugs (1995), 4 (11), 1081-1100).

Die vorliegende Erfindung betrifft jetzt 9-Dialkylaminopurinon-derivate der all gemeinen Formel (I)

in welcher
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder
R¹ und R² gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S, O oder einen Rest der Formel -NR³ enthalten kann, worin
R³ Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
A für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder für einen 5- bis 6-gliedrigen, aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlen stoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -(D)_a-NR⁴R⁵ substituiert sind, worin
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
D einen Rest der Formel -CO- oder -SO₂- bedeutet, und
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
R⁴ die oben angegebene Bedeutung hat, und
R⁵ einen Rest der Formel

bedeutet, oder
R⁴ und R⁵ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen, ge sättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Hetero atom aus der Reihe -S, -O oder einen Rest der Formel -NR⁶ enthalten kann, worin
R⁶ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Carboxyl bedeutet,
und/oder wobei der Heterocyclus gegebenenfalls, auch über ein Koh lenstoffatom zusätzlich 1- bis 2-fach gleich oder verschieden durch die oben unter R⁶ aufgeführten Reste oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸ substituiert ist, worin
R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten
und deren Tautomere und Salze.

Die erfindungsgemäßen Stoffe können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Er findung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.

Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbin dungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphor säure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Phenylsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfonsäure.

Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in verschie denen stereochemischen Formen auftreten, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) ver halten. Die Erfindung betrifft sowohl die Antipoden als auch die Racemformen sowie die Diastereomerengemische. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereo meren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.

Cycloalkyl 1 mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht im Rahmen der Erfindung für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Bevorzugt seien genannt: Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.

Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.

Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.

Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Be sonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Iso propoxy, tert.Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.

Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und tert.Butoxycarbonyl.

Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht im Rahmen der Erfindung für einen gerad kettigen oder verzweigten Acylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Acylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen. Beispielsweise seien genannt: Acetoxy, Ethylcarbonyl oder n-Propylcarbonyl.

Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung in Abhängigkeit des jeweiligen Substituenten im allgemeinen für einen aromatischen, gegebenenfalls benzokonden sierten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen, vorzugsweise 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus der bis zu 3 Heteroatome aus der Reihe S. N und/oder O enthalten kann, oder für einen 5- bis 6-gliedrigen, gesättigten Heterocyclus der gegebenen falls ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S oder O enthalten kann. Bei spielsweise seien genannt: Pyridin, Pyrimidyl, Piperazinyl, Thienyl, Furyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl oder Piperidyl. Bevorzugt sind Pyridin, Thienyl, Morpholinyl und Piperidinyl.

Halogen steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für Fluor, Chlor, Brom und Jod. Bevorzugt sind Fluor, Chlor und Brom. Besonders bevorzugt sind Fluor und Chlor.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Phenyl sub stituiert ist, oder
R¹ und R² gemeinsam mit dem Stickstoffatomen einen Pyrrolidinyl-, Piperazinyl- oder Piperidinylring bilden, die gegebenenfalls, auch über ein Stickstoffatom, durch Phenyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
A für Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy, Nitro, Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -(D)_a-NR⁴R⁵ substituiert sind, worin
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
D einen Rest der Formel -CO- oder -SO₂- bedeutet, und
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
R⁴ die oben angegebene Bedeutung hat, und
R⁵ einen Rest der Formel

bedeutet, oder
R⁴ und R⁵ gemeinsam mit dem Stickstoffatomen einen Morpholin-, Pyrroli dinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl, N-Methylpiperidinyl oder N-Methyl piperazinylring bilden, die gegebenenfalls zusätzlich 1- bis 2-fach, gleich oder verschieden durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxcarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Amino oder Carboxy substituiert sind,
und deren Tautomere und Salze.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
R¹ für Methyl oder Ethyl steht,
R² für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, oder
R¹ und R² gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidinyl- oder Piperidinylring bilden,
A für Phenyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder ver schieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -(D)_a-NR⁴R⁵ substituiert sind, worin
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
D einen Rest der Formel -CO- oder -SO₂- bedeutet, und
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten, oder
R⁴ die oben angegebene Bedeutung hat, und
R⁵ einen Rest der Formel

bedeutet, oder
R⁴ und R⁵ gemeinsam mit dem Stickstoffatomen einen Morpholin-, Pyrroli dinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl, N-Methylpiperidinyl oder N-Methyl piperazinylring bilden,
und deren Tautomere und Salze.

Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbin dungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (II),

in welcher
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)

A-CH₂-COOR⁷ (III)

in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat und
R⁷ für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht,
in inerten Lösemitteln in Gegenwart einer Base cyclisiert.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft er läutert werden:

Als Lösemittel eignen sich niedermolekulare Alkohole, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol oder iso-Propanol, wobei Ethanol bevorzugt ist.

Als Basen für das Verfahren eignen sich Alkoholate, wie beispielsweise Natrium methanolat, -ethanolat, -isopropylat oder Kalium-tert.butylat. Bevorzugt ist Natrium methanolat.

Die Base wird in einer Menge von 2 bis 8 mol, bevorzugt von 3 mol bis 6 mol jeweils bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) eingesetzt.

Das Verfahren wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +180°C, bevorzugt von +30°C bis +150°C durchgeführt.

Die erfindungsgemäßen Verfahrensschritte werden im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei Überdruck oder bei Unterdruck zu arbeiten (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind neu und können in an sich be kannter Weise hergestellt werden, indem man Aminocyanoacetamid mit Ortho ameisensäuretrimethyl- oder -triethylester umsetzt und das Reaktionsprodukt in einem zweiten Schritt mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)

in welcher
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln umsetzt.

Als Lösemittel für die einzelnen Schritte dieses Verfahrens eignen sich die üblichen organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykol dimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclo hexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Tri chlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Acetonitril, Aceton, Dimethoxyethan, oder Alkohole, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol oder Pyridin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwen den. Besonders bevorzugt sind Acetonitril und Pyridin.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +180°C, bevorzugt von +30°C bis +150°C durchgeführt.

Die erfindungsgemäßen Verfahrenschritte werden im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei Überdruck oder bei Unterdruck zu arbeiten (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) und (IV) sind größtenteils bekannt und können nach üblichen Methoden hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.

Sie inhibieren entweder eine oder mehrere der c-GMP metabolisierenden Phospho diesterasen (PDE I, PDE II und PDE V). Dies führt zu einem Anstieg von c-GMP. Die differenzierte Expression der Phosphodiesterasen in verschiedenen Zellen, Ge weben und Organen, ebenso wie die differenzierte subzelluläre Lokalisation dieser Enzyme, ermöglichen in Verbindung mit den erfindungsgemäßen selektiven Inhibi toren, eine selektive Adressierung der verschiedenen von cGMP regulierten Vor gänge.

Außerdem verstärken die erfindungsgemäßen Verbindungen die Wirkung von Substanzen, wie beispielsweise EDRF (Endothelium derived relaxing factor), ANP (atrial natriuretic peptide), von Nitrovasodilatoren und allen anderen Substanzen, die auf eine andere Art als Phosphodiesterase-Inhibitoren die cGMP-Konzentration er höhen.

Sie können daher in Arzneimitteln zur Behandlung von cardiovaskulären Erkran kungen wie beispielsweise zur Behandlung des Bluthochdrucks, neuronaler Hyper tonie, stabiler und instabiler Angina, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, von Arrhythmien, zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorischen und ischämischen Attacken, Angina pectoris, periphere Durchblutungsstörungen, Verhinderung von Restenosen nach Thrombolysetherapie, percutaner transluminaler Angioplastie (PTA), percutan transluminalen Koronarangioplastien (PTCA) und Bypass eingesetzt werden. Weiterhin können sie auch Bedeutung für cerebrovaskuläre Erkrankungen haben. Die relaxierende Wirkung auf glatte Muskulatur macht sie geeignet für die Behandlung von Erkrankungen des Urogenitalsystems wie Prostatahypertrophie, Inkontinenz so wie insbesondere zur Behandlung der erektilen Dysfunktion und der weiblichen sexuellen Dysfunktion.

Aktivität der Phosphordiesterasen (PDE's)

Die c-GMP stimulierbare PDE II, die c-GMP hemmbare PDE III und die cAMP spezifische PDE IV wurden entweder aus Schweine- oder Rinderherzmyokard iso liert. Die Ca²⁺-Calmodulin stimulierbare PDE I wurde aus Schweineaorta, Schweine hirn oder bevorzugt aus Rinderaorta isoliert. Die c-GMP spezifische PDE V wurde aus Schweinedünndarm, Schweineaorta, humanen Blutplättchen und bevorzugt aus Rinderaorta gewonnen. Die Reinigung erfolgte durch Anionenaustauschchromato graphie an MonoQ® Pharmacia im wesentlichen nach der Methode von M. Hoey and Miles D. Houslay, Biochemical Pharmacology, Vol. 40, 193-202 (1990) und C. Lugman et al. Biochemical Pharmacology Vol. 35 1743-1751 (1986).

Die Bestimmung der Enzymaktivität erfolgt in einem Testansatz von 100 µl in 20 mM Tris/HCl-Puffer pH 7,5 der 5 mM MgCl₂, 0,1 mg/ml Rinderserumalbumin und ent weder 800 Bq ³HcAMP oder ³HcGMP enthält. Die Endkonzentration der ent sprechenden Nucleotide ist 10^-6 mol/l. Die Reaktion wird durch Zugabe des Enzyms gestartet, die Enzymmenge ist so bemessen, daß während der Inkubationszeit von 30 min ca. 50% des Substrates umgesetzt werden. Um die cGMP stimulierbare PDE II zu testen, wird als Substrat ³HcAMP verwendet und dem Ansatz 10^-6 mol/l nicht markiertes cGMP zugesetzt. Um die Ca-Calmodulinabhängige PDE I zu testen, werden dem Reaktionsansatz noch CaCl₂ 1 µM und Calmodulin 0,1 µM zugesetzt. Die Reaktion wird durch Zugabe von 100 µl Acetonitril, das 1 mM cAMP und 1 mM AMP enthält, gestoppt. 100 µl des Reaktionsansatzes werden auf der HPLC getrennt und die Spaltprodukte "Online" mit einem Durchflußscintillationszähler quantitativ be stimmt. Es wird die Substanzkonzentration gemessen, bei der die Reaktionsge schwindigkeit um 50% vermindert ist. Zusätzlich wurde zur Testung der "Phosphodiesterase [³H] cAMP-SPA enzyme assay" und der "Phosphodiesterase [³H] cGMP-SPA enzyme assay" der Firma Amersham Life Science verwendet. Der Test wurde nach dem vom Hersteller angegebenen Versuchsprotokoll durchgeführt. Für die Aktivitätsbestimmung der PDE2 wurde der [³H] cAMP SPA assay verwendet, wobei dem Reaktionsansatz 10^-6 M cGMP zur Aktivierung des Enzyms zugegeben wurde. Für die Messung der PDE1 wurden Calmodulin 10^-7 M und CaCl₂ 1 µM zum Reaktionsansatz zugegeben. Die PDE5 wurde mit dem [³H] cGMP SPA assay ge messen.

Inhibition der Phosphodiesterasen in vitro

Grundsätzlich führt die Inhibition einer oder mehrerer Phosphodiesterasen dieses Typs zu einer Erhöhung der cGMP-Konzentration. Dadurch sind die Verbindungen interessant für alle Therapien, in denen eine Erhöhung der cGMP-Konzentration als heilsam angenommen werden kann.

Die Untersuchung der cardiovaskulären Wirkungen wurden an SH-Ratten und Hunden durchgeführt. Die Substanzen wurden intravenös oder oral appliziert.

Die Untersuchung auf erektionsauslösende Wirkung wurde am wachen Kaninchen durchgeführt [Naganuma H, Egashira T, Fuji J, Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology 20, 177-183 (1993)]. Die Substanzen wurden intra venös, oral oder parenteral appliziert.

Die neuen Wirkstoffe sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze (z. Bsp. Hydro chloride, Maleinate oder Lactate) können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90-Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk stoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfs lösungsmittel verwendet werden können.

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, transdermal oder parenteral, z. Bsp. perlingual, buccal, intravenös, nasal, rektal oder inhalativ.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den unten genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Appli kationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verab reichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der unten genannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die ge nannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Für die Anwendung beim Menschen werden bei oraler Administration Dosierungen von 0,001 bis 50 mg/kg vorzugsweise 0,01 mg/kg bis 20 mg/kg sinnvollerweise ver abreicht. Bei parenteraler Administration ist eine Dosierung von 0,001 mg/kg bis 0,5 mg/kg sinnvoll.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch zur Anwendung in der Tiermedizin geeignet. Für Anwendungen in der Tiermedizin können die Verbindungen oder ihre nicht toxischen Salze in einer geeigneten Formulierung in Übereinstimmung mit den allgemeinen tiermedizinischen Praxen verabreicht werden. Der Tierarzt kann die Art der Anwendung und die Dosierung nach Art des zu behandelnden Tieres festlegen.

Ausgangsverbindungen

Beispiel I

5-Amino-1-[(N-hexyl-N-methyl)-amino]-imidazol-4-carbonsäureamid

Man erhitzt 1,6 g (16 mmol) Aminocyanacetamid mit 1,3 g Pyridin und 2,4 g (22,6 mmol) Ortho-ameisensäuretrimethylester in 50 ml Acetonitril eine Stunde unter Rückfluß. Dazu gibt man 2,1 g (16 mmol) N-Hexyl-N-methylhydrazin und erhitzt eine Stunde unter Rückfluß. Man engt ein und chromatografiert den Rückstand an Kiesel gel mit Methylenchlorid/Methanol 95 : 5.
Ausbeute: 0,43 g (11,3% der Theorie)
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 0,88[3]t, J = 7,5 Hz; 1,25[8]m; 2,86[3]s; 3,0[2]t, J = 7 Hz; 4, 5[1]bs; 5,14[2]bs; 6,45[1]bs; 7,25[1]s;

Beispiel II

N-Methyl-N-4,4-dimethylpentylamin

Man legt 31,8 g (0,3 mol) Benzaldehyd in 150 ml Toluol vor und tropft bei maximal 30°C 34,6 g (0,3 mol) 4,4-Dimethylpentylamin hinzu. Man rührt zwei Stunden bei Raumtemperatur nach, trennt die organische Phase ab, trocknet sie über Natriumsulfat und engt ein. Man setzt erneut 28,7 g (0,28 mol) Benzaldehyd hinzu und tropft 20,2 g (0,16 mol) Dimethylsulfat zu. Man erwärmt auf 50°C und tropft weitere 20,2 g (0,16 mol) Dimethylsulfat hinzu. Anschließend rührt man noch 30 Minuten bei Raum temperatur, gießt auf 300 ml Eiswasser, extrahiert die wässrige Phase zweimal mit Diethylether und stellt mit konzentrierter Natronlauge auf pH 12. Man extrahiert mehrfach mit Diethylether, trocknet über Kaliumcarbonat, engt ein und destilliert.
Ausbeute: 14,4 g (37% der Theorie)
Siedepunkt: 24-30°C/6 mbar

Beispiel III

(N-Methyl-N-4,4-dimethylpentyl)-nitrosamin

Man löst 14,3 g (0,11 mol) N-Methyl-N-4,4-dimethylpentylamin in 16,5 ml Essig säure und 55 ml Wasser und tropft gleichzeitig 23,1 g Natriumnitrit in 55 ml Wasser und 12,6 ml Essigsäure in 33 ml Wasser zu. Man rührt zwei Stunden bei 60°C, extra hiert dreimal mit Diethylether, wäscht die organische Phase mit Hydrogencarbonat- Lösung, trocknet über Natriumsulfat, engt ein und destilliert.
Ausbeute: 14,6 g (84% der Theorie)
Siedepunkt: 60-70°C/1 mbar

Beispiel IV

(N-Methyl-N-4,4-dimethylpentyl)-hydrazin

Man legt 13 8 ml (0,13 8 mol) einmolare Lithiumalanatlösung in Tetrahydrofuran vor, erhitzt unter Rückfluß und tropft 14,6 g (92,2 mmol) (N-Methyl-N-4,4-dimethyl pentyl)-nitrosamin in 90 ml absolutem Tetrahydrofuran hinzu. Man erhitzt über Nacht unter Rückfluß, tropft dann nacheinander je 5,5 ml Wasser, 15%ige Kalilauge und Weder Wasser hinzu, saugt die Salze ab und kocht sie mehrfach mit Tetrahydrofuran aus. Die Filtrate werden eingeengt und der Rückstand destilliert.
Ausbeute: 2,8 g (21% der Theorie)
Siedepunkt: 85-90°C/100 mbar

Beispiel V

5-Amino-1-[(N-methyl-N-4,4-dimethylpentyl)-amino]-imidazol-4-carbonsäureamid

Man erhitzt 1,92 g (19,34 mmol) Aminocyanacetamid mit 0,16 g Pyridin und 2,95 g (27,1 mmol) Orthoameisensäuretrimethylester in 40 ml Acetonitril eine Stunde unter Rückfluß. Dazu gibt man 2,79 g (19,34 mmol) (N-Methyl-N-4,4-dimethylpentyl)- hydrazin und erhitzt eine Stunde unter Rückfluß. Man engt ein und chromatografiert den Rückstand an Kieselgel mit MethylenchloridlMethanol 8 : 1.
Ausbeute: 1,58 g (32% der Theorie)
R_f-Wert: 0,45

Beispiel VI

(N-Methyl-N-3-phenylpropyl)-nitrosamin

Analog Beispiel III werden 15 g (0,1 mol) N-Methyl-N-(3-phenylpropyl)-amin mit Natriumnitrit in wässriger Essigsäure zum Nitrosamin umgesetzt.
Ausbeute: 16,3 g (91% der Theorie)
Siedepunkt: 95°C/0,1 mbar

Beispiel VII

(N-Methyl-N-3-phenylpropyl)-hydrazin

Analog Beispiel IV werden 16 g (90 mmol) (N-Methyl-N-3-phenylpropyl)-nitrosamin mit Lithiumalanat reduziert.
Ausbeute: 13,6 g (92% der Theorie)
Siedepunkt: 60°C/0,1 mbar

Beispiel VIII

5-Amino-1-[(N-methyl-N-3-phenylpropyl)-amino]-imidazol-4-carbonsäureamid

Analog Beispiel I werden 8,2 g (50 mmol) (N-Methyl-N-3-phenylpropyl)-hydrazin mit Ortho-ameisensäuretrimethylester und Aminocyanacetamid in Acetonitril umgesetzt.
Ausbeute: 1,8 g (13,2% der Theorie)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1,7[2]m; 2,63[2]t, J = 8 Hz; 2,84[3]s; 3,0[2]t, J = 8 Hz; 5,13[3]bs; 6,48[1]b; 7,1-7,3[6]m

Herstellungsbeispiele

Beispiel 1

2-(3,4-Dimethoxybenzyl)-9-[(N-hexyl-N-methyl)-amino]-1,9-dihydropurin-6-on

Man löst 144 mg (6,26 mmol) Natrium in 50 ml absolutem Ethanol, setzt 0,3 g (1,25 mmol) 5-Amino-1.4(N-methyl-N-hexyl)-amino]-imidazol-4-carbonsäureamid und 0,7 g (3,13 mmol) 3,4-Dimethoxyphenylessigsäureethylester hinzu und erhitzt über Nacht unter Rückfluß. Man engt ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf, stellt mit 1 N-Salzsäure auf pH 7 ein, extrahiert dreimal mit Chloroform, trocknet mit Natriumsulfat, engt ein und chromatografiert an Kieselgel mit Methylen chlorid/Methanol 95 : 5.
Ausbeute: 0,1 g (20% der Theorie)
Schmelzpunkt: 165°C

Beispiel 2

2-(4-Dimethylaminobenzyl)-9-[(N-hexyl-N-methyl)-amino]-1,9-dihydropurin-6-on

Analog zur Herstellung des Beispiels 1 setzt man 15 mg (0,06 mmol) 5-Amino-1-[(N hexyl-N-methyl)-amino]-imidazol-4-carbonsäureamid mit 30,1 mg (0,156 mmol) 4- Dimethylaminophenylessigsäureethylester um.
Ausbeute: 1,5 mg (6,2% der Theorie)
R_f-Wert: 0,3 (Methylenchlorid/Methanol 95 : 5)

Beispiel 3

2-[4-(1-Benzyloxycarbonylpiperidin-4-carboxamido)-benzyl]-9-[(N-hexyl-N-methyl)- amind]-1,9-dihydropurin-6-on

Analog zur Herstellung des Beispiels 1 setzt man 15 mg (0,06 mmol) 5-Amino-1-[(N- hexyl-N-methyl)-amino]-imidazol-4-carbonsäureamid mit 64,2 mg (0,156 mmol) 4-(1- Benzyloxycarbonylpiperidin-4-carboxamido)-phenylessigsäuremethylester um.
Ausbeute: 1,5 mg (4% der Theorie)
Kr-Wert: 0,25 (Methylenchlorid/Methanol 95 : 5)

Beispiel 4

2-(3,4-Dimethoxybenzyl)-9-[(N-methyl-N-4,4-dimethylpentyl)-amino]-1,9-dihydro purin-6-on

Analog zur Herstellung des Beispiels 1 setzt man 0,5 g (1,97 mmol) 5-Amino-1-[(N methyi-N-4,4-dimethylpentyl)-amino]-imidazol-4-carbonsäureamid mit 1,23 g (4,94 mmol) 3,4 Dimethoxyphenylessigsäureethylester um.
Ausbeute: 0,18 g (22,1% der Theorie)
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 0,81[9]s; 1,24[4]m; 3,14[3]s; 3, 3[2]m; 3,83[3]s; 3,87[3]s; 4,08[2]s; 6,81[I]d, J = 9 Hz; 7,0[1]dd, J₁ = 9 Hz, J₂ = 2 Hz; 7,08[1]d, J = 2 Hz; 7,79[1]s; 11,88[1]bs;

Beispiel 5

2-(3,4-Dimethoxybenzyl)-9-[(N-methyl-N-3-phenylpropyl)-amino]-1,9-dihydropurin- 6-on

Analog zur Herstellung des Beispiels 1 setzt man 0,3 g (1,1 mmol) 5-Amino-1-[(N methyl-N-3-phenylpropyl)-amino]-imidazol-4-carbonsäureamid mit 0,68 g (2,75 mmol) 3,4-Dimethoxyphenylessigsäureethylester um.
Ausbeute: 0,15 g (31,5% der Theorie)
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 1,63[2]p, J = 7,5 Hz; 2,68[2]t, J = 7,5 Hz; 3,15[3]s; 3,33[2]t, J = 7,5 Hz; 3,85[6]s; 4,03[2]s; 6,78[1]d, J = 9 Hz; 6,92-7,32[7]m; 7, 8[1]s; 11,65[1]bs;

Beispiel 6

2-[4-(4-Methylpiperazino-1-sulfonyl)-benzyl]9-[(N-methyl-N-3-phenylpropyl)- amino]-1,9-dihydropurin-6-on

Analog zur Herstellung des Beispiels 1 setzt man 15 mg (0,0SSmmol) 5-Amino-1- [(N-methyl-N-3-phenylpropyl)-amino]-imidazol-4-carbonsäureamid mit 44,7 mg (0,137 mmol) 4-(4-Methylpiperazino-1-sulfonyl)-phenylessigsäureethylester um.
Ausbeute: 1,2 mg (4,1% der Theorie)
R_f-Wert: 0,3 (Methylenchlorid/Methanol 95 : 5)

Beispiel 7

2-[4-(1-Benzyloxycarbonylpiperidin-4-carboxamido)-benzyl]-9-[(N-methyl-N-3- phenylpropyl)-amino]-1,9-dihydropurin-6-on

Analog zur Herstellung des Beispiels 1 setzt man 15 mg (0,055 mmol) 5-Amino-1- [(N-methyl-N-3-phenylpropyl)-amino]-imidazol-4-carbonsäureamid mit 56,2 mg (0,137 mmol) 4-(1-Benzyloxycarbonylpiperidin-4-carboxamido)-phenylessigsäure methylester um.
Ausbeute: 2,7 mg (7, 7% der Theorie)
R_f-Wert: 0,25 (Methylenchlorid/Methanol 95 : 5)

Claims

1. 9-Dialkylaminopurinon-derivate der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweig tes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder
R¹ und R² gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S. O oder einen Rest der Formel -NR³ enthalten kann, worin
R³ Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
A für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder für einen 5- bis 6-glie drigen, aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxy carbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -(D)_a-NR⁴R⁵ substituiert sind, worin
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
D einen Rest der Formel -CO- oder -SO₂- bedeutet, und
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen be deuten, oder
R⁴ die oben angegebene Bedeutung hat, und
R⁵ einen Rest der Formel
bedeutet, oder
R⁴ und R⁵ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-glie drigen, gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Reihe -S, -O oder einen Rest der Formel -NR⁶ enthalten kann, worin
R⁶ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Koh lenstoffatomen, Hydroxy oder Carboxyl bedeutet,
und/oder wobei der Heterocyclus gegebenenfalls, auch über ein Kohlenstoffatom zusätzlich 1- bis 2-fach gleich oder verschie den durch die oben unter R⁶ aufgeführten Reste oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸ substituiert ist, worin
P⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Koh lenstoffatomen bedeuten
und deren Tautomere und Salze.

2. 9-Dialkylaminopurinon-derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenen falls durch Phenyl substituiert ist, oder
R¹ und R² gemeinsam mit dem Stickstoffatomen einen Pyrrolidinyl-, Piperazinyl- oder Piperidinylring bilden, die gegebenenfalls, auch über ein Stickstoffatom, durch Phenyl oder durch geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
A für Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3- fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluor methyl, Hydroxy, Nitro, Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoff atomen oder durch eine Gruppe der Formel -(D)_a-NR⁴R⁵ substituiert sind, worin
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
D einen Rest der Formel -CO- oder -SO₂- bedeutet, und
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
R⁴ die oben angegebene Bedeutung hat, und
R⁵ einen Rest der Formel
bedeutet, oder
R⁴ und R⁵ gemeinsam mit dem Stickstoffatomen einen Morpholin-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl, N-Methylpiperidinyl oder N-Methylpiperazinylring bilden, die gegebenenfalls zusätz lich 1- bis 2-fach, gleich oder verschieden durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxcarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Amino oder Carboxy substituiert sind,
und deren Tautomere und Salze.

3. 9-Dialkylaminopurinon-derivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß
R¹ für Methyl oder Ethyl steht,
R² für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 7 Kohlenstoff atomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, oder
R¹ und R² gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidinyl- oder Piperi dinylring bilden,
A für Phenyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoff atomen oder durch eine Gruppe der Formel -(D)_a-NR⁴R⁵ substituiert sind, worin
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
D einen Rest der Formel -CO- oder -SO₂- bedeutet, und
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und WasserstoW Methyl oder Ethyl bedeuten, oder
R⁴ die oben angegebene Bedeutung hat, und
R⁵ einen Rest der Formel
bedeutet, oder
R⁴ und R⁵ gemeinsam mit dem Stickstoffatomen einen Morpholin-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl, N-Methylpiperidinyl oder N-Methylpiperazinylring bilden,
und deren Tautomere und Salze.

4. Verfahren zur Herstellung von 9-Dialkylaminopurinon-derivate nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (II),
in welcher
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
A-CH₂-COOR⁷ (III)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat und
R⁷ für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoff atomen steht,
in inerten Lösemitteln in Gegenwart einer Base cyclisiert.

5. Arzneimittel enthaltend ein oder mehrere 9-Dialkylaminopurinon-derivate nach den Ansprüchen 1 bis 3 in Kombination mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

6. Verwendung eines oder mehrerer 9-Dialkylaminopurinon-derivate nach den Ansprüchen 1 bis 3 in Kombination mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen zur Herstellung eines Arzneimittels.

7. Verwendung eines oder mehrere 9-Dialkylaminopurinon-derivate nach den Ansprüchen 1 bis 3 in Kombination mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen zur Behandlung von cardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise zur Be handlung des Bluthochdrucks, neuronaler Hypertonie, stabiler und instabiler Angina, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, von Arrhythmien, zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorischen und ischämischen Attacken, Angina pectoris, periphere Durchblutungsstörungen, Verhinderung von Restenosen nach Thrombolysetherapie, percutaner transluminaler Angioplastic (PTA), percutan transluminalen Koronarangioplastien (PTCA) und Bypass sowie zur Behandlung von Erkrankungen des Urogenitalsystems wie Prostatahypertrophie, Inkontinenz sowie insbesondere zur Behandlung der erektilen Dysfunktion und der weiblichen sexuellen Dysfunktion.