JP2012510993A - 有機化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、所望により置換されていてよい3−(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)−7,8−ジヒドロ−(1Hまたは2H)−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オンまたは置換3−(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)−7,8,9−トリヒドロ−(1Hまたは2H)−ピリミド[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン化合物、例えば、下記の式Iの化合物、それらの製造方法、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。特に興味深いのは、例えば、パーキンソン病、鬱病、ナルコレプシー、および例えば統合失調症における認知機能の損傷のようなドーパミンD1受容体の細胞内経路の障害、または増大したプロゲステロン−シグナル伝達経路を介して改善され得る障害、例えば女性性機能障害、を伴う疾患の処置において、ホスホジエステラーゼ1(PDE1)の阻害剤として有用な新規の化合物である。
ホスホジエステラーゼ(PDE)の11ファミリーが同定されているが、ファミリーIのPDEであるCa2+−カルモジュリン−依存性ホスホジエステラーゼ(CaM−PDE)のみが、カルシウムおよび環状ヌクレオチド(例えば、cAMPおよびcGMP)シグナル伝達経路の両方を仲介することが示されている。3個の既知のCaM−PDE遺伝子であるPDE1A、PDE1B、およびPDE1Cは全て、中枢神経系組織で発現される。PDE1Aは脳全体で発現され、海馬のCA1からCA3層および小脳で高レベルであり、線条体で低レベルである。PDE1Aはまた、肺および心臓でも発現される。PDE1Bは、主に線条体、歯状回、嗅索、および小脳で発現され、その発現は、高レベルのドーパミン作動性神経支配を有する脳領域と相関する。PDE1Bは主に中枢神経系で発現されるが、心臓においても検出され得る。PDE1Cは主に嗅上皮、小脳顆粒細胞および線条体で発現される。PDE1Cはまた、心臓および血管平滑筋でも発現される。
本発明は、遊離形または塩形態の、所望により置換されていてよい3−(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)−7,8−ジヒドロ−(1Hまたは2H)−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オンまたは置換3−(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)−7,8,9−トリヒドロ−(1Hまたは2H)−ピリミド[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン、例えば、(1または2および/または5)−置換された、例えば、式II:
[式中、
(i)Lは、−S−、−SO−または−SO2−であり;
(ii)R1は、HまたはC1−4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iii)R4は、HまたはC1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)であり、そしてR2およびR3は、独立して、H、または所望によりハロもしくはヒドロキシで置換されていてよいC1−6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)(例えば、R2およびR3は、両方ともメチルであるか、またはR2はHであり、R3は、メチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである。)、アリール、ヘテロアリール、(所望によりヘテロ)アリールアルコキシ、(所望によりヘテロ)アリールC1−6アルキルであるか、またはR2およびR3は、一体となって、3ないし6員環を形成するか;
または
R2はHであり、そしてR3およびR4は、一体となって、ジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し、
(好ましくは、R3およびR4がcis配置であるとき、例えばR3およびR4を有する炭素が、それぞれRおよびS配置である。);
a)−D−E−F
〔式中、
Dは、C1−4アルキレン(例えば、メチレン、エチレンまたはプロプ−2−イン−1−イレン)であり;
Eは、単結合、C2−4アルキニレン(例えば、−C≡C−)、アリーレン(例えば、フェニレン)またはヘテロアリーレン(例えば、ピリジレン)であり;
Fは、
H、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−2−イル、イミダゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、
ハロ(例えば、F、Br、Cl)、
ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
−C(O)−R15、
−N(R16)(R17)、
−S(O)2R21、または
所望によりNまたはOからなる群から選択される少なくとも1個の原子を含んでいてよいC3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−3−イル)、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、またはモルホリニル)であり;
ここで、D、EおよびFは、独立して、かつ所望により、1個以上の
ハロ(例えば、F、ClまたはBr)、
C1−4アルキル(例えば、メチル)、
ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)で置換されていてよく、
例えば、Fは、ヘテロアリール、例えば、1個以上の、ハロで置換されたピリジル(例えば、6−フルオロピリド−2−イル、5−フルオロピリド−2−イル、6−フルオロピリド−2−イル、3−フルオロピリド−2−イル、4−フルオロピリド−2−イル、4,6−ジクロロピリド−2−イル)、ハロC1−4アルキルで置換されたピリジル(例えば、5−トリフルオロメチルピリド−2−イル)またはC1−4アルキルで置換されたピリジル(例えば、5−メチルピリド−2−イル)であるか、またはFは、アリール、例えば、1個以上のハロで置換されたフェニル(例えば、4−フルオロフェニル)であるか、またはFは、所望によりC1−6アルキルで置換されていてよいC3−7ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル)、例えば、1−メチルピロリジン−3−イルである。〕であるか;または
b)例えば、ハロアルキルで置換された、置換ヘテロアリールアルキルであるか;または
〔式中、X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、そしてR8、R9、R11およびR12は、独立して、Hまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり、そしてR10は、
ハロゲン、
C1−4アルキル、
C3−7シクロアルキル、
ヘテロC3−7シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
C1−4ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)、またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
ヘテロアリールカルボニル、または
アルコキシカルボニル、
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により1個以上のハロ(例えば、FまたはCl)、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、および/または−SHで置換されていてよく、
好ましくは、R10は、所望により上記の置換基で置換されていてよい、例えば、所望によりハロまたはアルキルで置換されていてよい、フェニル、ピリジル、ピペリジニルまたはピロリジニルである。
ただし、X、YまたはZが窒素のとき、R8、R9またはR10は、それぞれ存在しない。〕
で示される部分であり;
H、
C1−4アルキル(例えば、メチル)、
C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−4−イル)、
アリールC1−4アルキル(例えば、ベンジル)、
アリールアミノ(例えば、フェニルアミノ)、
ヘテロアリールアミノ、
N,N−ジC1−4アルキルアミノ、
N,N−ジアリールアミノ、
N−アリール−N−(アリールC1−4アルキル)アミノ(例えば、N−フェニル−N−(1,1’−ビフェン−4−イルメチル)アミノ)、または
−N(R18)(R19);
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、所望により1個以上のハロ(例えば、F、Cl)、ヒドロキシまたはC1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)で置換されていてよく、例えば、R6は、4−ヒドロキシフェニルまたは4−フルオロフェニルであり、
(vi)n=0または1であり;
(vii)n=1のとき、Aは、−C(R13R14)−(式中、R13およびR14は、独立して、HまたはC1−4アルキル、アリール、ヘテロアリール、(所望により、ヘテロ)アリールC1−4アルコキシ、または(所望により、ヘテロ)アリールC1−4アルキルであるか、またはR13またはR14は、R2またはR4と架橋形成してよい。)であり;
(ix)R16およびR17は、独立して、HまたはC1−4アルキルであり;
(x)R18およびR19は、独立して、H、C1−4アルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロC3−8シクロアルキル、アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、所望により1個以上のハロ(例えば、フルオロフェニル、例えば、4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、4−ヒドロキシフェニルまたは2−ヒドロキシフェニル)、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、またはC3−8シクロアルキルで置換されていてよく、
(xi)R20は、H、C1−4アルキル(例えば、メチル)またはC3−7シクロアルキルであり、
(xii)R21は、C1−6アルキルである。]
で示される化合物を提供する。
[式中、
(i)Lは、−S−、−SO−または−SO2−であり;
(ii)R1は、HまたはC1−4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iii)R4は、HまたはC1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)であり、そしてR2およびR3は、独立して、H、または所望によりハロもしくはヒドロキシで置換されていてよいC1−6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)(例えば、R2およびR3は、両方ともメチルであるか、またはR2はHであり、そしてR3は、メチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである。)、アリール、ヘテロアリール、(所望によりヘテロ)アリールアルコキシ、または(所望によりヘテロ)アリールC1−6アルキルであるか;
または、
R2はHであり、そしてR3およびR4は、一体となって、ジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し、
(好ましくは、R3およびR4がcis配置であるとき、例えばR3およびR4を有する炭素が、それぞれRおよびS配置である。);
d)−D−E−F
〔式中、
Dは、C1−4アルキレン(例えば、メチレン、エチレンまたはプロプ−2−イン−1−イレン)であり;
Eは、単結合、C2−4アルキニレン(例えば、−C≡C−)、アリーレン(例えば、フェニレン)またはヘテロアリーレン(例えば、ピリジレン)であり;
Fは、
H、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−2−イル、イミダゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、
ハロ(例えば、F、Br、Cl)、
ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
−C(O)−R15、
−N(R16)(R17)、
−S(O)2R21、または
所望によりNまたはOからなる群から選択される少なくとも1個の原子を含んでいてよいC3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−3−イル)、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、またはモルホリニル)であり;
ここで、D、EおよびFは、独立して、かつ所望により、1個以上の
ハロ(例えば、F、ClまたはBr)、
C1−4アルキル(例えば、メチル)、
ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)
で置換されていてよく、
例えば、Fは、ヘテロアリール、例えば、1個以上の、ハロで置換されたピリジル(例えば、6−フルオロピリド−2−イル、5−フルオロピリド−2−イル、6−フルオロピリド−2−イル、3−フルオロピリド−2−イル、4−フルオロピリド−2−イル、4,6−ジクロロピリド−2−イル)、ハロC1−4アルキルで置換されたピリジル(例えば、5−トリフルオロメチルピリド−2−イル)またはC1−4アルキルで置換されたピリジル(例えば、5−メチルピリド−2−イル)であるか、またはFは、アリール、例えば、1個以上のハロで置換されたフェニル(例えば、4−フルオロフェニル)であるか、またはFは、所望によりC1−6アルキルで置換されていてよいC3−7ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル)、例えば、1−メチルピロリジン−3−イルである。〕であるか;または
c)式Iのピラゾロ部分上の窒素の1つに結合し、式A
〔式中、X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、そしてR8、R9、R11およびR12は、独立して、Hまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり、そしてR10は、ハロゲン、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−4ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)、またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、ヘテロアリールカルボニル、またはアルコキシカルボニルである。
ただし、X、YまたはZが窒素のとき、R8、R9またはR10は、それぞれ存在しない。〕
で示される部分であり;
H、
C1−4アルキル(例えば、メチル)、
C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−4−イル)、
アリールC1−4アルキル(例えば、ベンジル)、
アリールアミノ(例えば、フェニルアミノ)、
ヘテロアリールアミノ、
N,N−ジC1−4アルキルアミノ、
N,N−ジアリールアミノ、
N−アリール−N−(アリールC1−4アルキル)アミノ(例えば、N−フェニル−N−(1,1’−ビフェン−4−イルメチル)アミノ)、または
−N(R18)(R19)であり;
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、所望により1個以上のハロ(例えば、F、Cl)、ヒドロキシまたはC1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)で置換されていてよく、例えば、R6は、4−ヒドロキシフェニルまたは4−フルオロフェニルであり、
(vi)n=0または1であり;
(vii)n=1のとき、Aは、−C(R13R14)−(式中、R13およびR14は、独立して、HまたはC1−4アルキル、アリール、ヘテロアリール、(所望により、ヘテロ)アリールC1−4アルコキシ、または(所望により、ヘテロ)アリールC1−4アルキルであり;
(ix)R16およびR17は、独立して、HまたはC1−4アルキルであり;
(x)R18およびR19は、独立して、H、C1−4アルキルまたはアリール(例えば、フェニル)であり、ここで、該アリールは、所望により1個以上のハロ(例えば、フルオロフェニル、例えば、4−フルオロフェニル)またはヒドロキシ(例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、4−ヒドロキシフェニルまたは2−ヒドロキシフェニルで置換されていてよく、
(xi)R20は、H、C1−4アルキル(例えば、メチル)またはC3−7シクロアルキルであり、
(xii)R21は、C1−6アルキルである。]
で示される化合物を提供する。
1.1 式I(式中、Lは、−S−、−SO−または−SO2−である。);
1.2 式Iまたは1.1(式中、Lは、−Sである。);
1.3 式Iまたは1.1(式中、Lは、−SO−である。);
1.4 式Iまたは1.1(式中、Lは、−SO2−である。);
1.5 式I、または1.1−1.4の何れか(式中、R1は、HまたはC1−4アルキル(例えば、メチル)である。);
1.6 式1.5(式中、R1はHである。);
1.7 式1.5(式中、R1は、C1−4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)である。);
1.8 式I、または1.1−1.7の何れか(式中、R4は、HまたはC1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)であり、そしてR2およびR3は、独立して、H、または所望によりハロもしくはヒドロキシで置換されていてよいC1−6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)(例えば、R2およびR3は、両方ともメチルであるか、またはR2はHであり、そしてR3は、メチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチル)、アリール、ヘテロアリール、(所望によりヘテロ)アリールアルコキシ、または(所望によりヘテロ)アリールC1−6アルキルである。);
1.9 式1.8(式中、R2またはR3は、HまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)である。);
1.10 式1.8(式中、R2またはR3はHである。);
1.11 式1.8(式中、R2またはR3は、C1−6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)である。);
1.12 式1.8(式中、R2またはR3は、メチルである。);
1.13 式1.8(式中、R2またはR3は、イソプロピルである。);
1.15 式I、または1.1−1.14の何れか(式中、R5は、−D−E−Fである。);
1.16 式1.15(式中、Dは、C1−4アルキレン(例えば、メチレン、エチレンまたはプロプ−2−イン−1−イレン)である。);
1.17 式1.16(式中、Dはメチレンである。);
1.18 式1.15−1.17の何れか(式中、Eは、単結合、C2−4アルキニレン(例えば、−C≡C−)、アリーレン(例えば、フェニレン)またはヘテロアリーレン(例えば、ピリジレン)である。);
1.19 式1.15−1.17の何れか(式中、Eは、アリーレン(例えば、フェニレン)である。);
1.20 式1.15−1.17の何れか(式中、Eは、フェニレンである。);
1.21 式1.15−1.17の何れか(式中、Eは、ヘテロアリーレン(例えば、ピリジレン)である。);
1.22 式1.15−1.17の何れか(式中、Eは、フェニレン(ここで、Fはパラ置換されている。)である。);
1.23 式1.15−1.17の何れか(式中、Eは、ヘテロアリーレン(例えば、ピリジレン)である。);
1.24 式1.15−1.17の何れか(式中、Eは、単結合である。);
1.26 式1.25(式中、Fは、ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)である。);
1.27 式1.25(式中、Fは、トリフルオロメチルである。);
1.28 式1.25(式中、Fは、ハロ(例えば、F、Br、Cl)である。);
1.29 式1.25(式中、Fは、Clである。);
1.30 式1.25(式中、Fは、ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−2−イル)である。);
1.31 式1.25(式中、Fは、ピリジルである。);
1.32 式1.25(式中、Fは、ピリド−2−イルである。);
1.33 式1.25(式中、Fは、所望によりNまたはOからなる群から選択される少なくとも1個の原子を含んでいてよいC3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−3−イル)、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、モルホリニル)である。);
1.34 式1.25(式中、Fは、シクロヘキシルである。);
1.35 式1.25(式中、Fは、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−3−イル)である。);
1.36 式1.25(式中、Fは、シクロペンチルである。);
1.37 式1.25(式中、Fは、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルである。);
1.38 式1.25(式中、Fは、アリール(例えば、フェニル)である。);
1.39 式1.25(式中、Fは、フェニルである。);
1.40 式1.25(式中、Fは、4−クロロフェニルである。);
1.41 式1.25(式中、Fは、−S(O)2R21(ここで、R21は、C1−6アルキル(例えば、メチル)である。)である。);
1.43 式1.15−1.42の何れか(式中、D、EおよびFは、独立して、かつ所望により、1個以上のハロ(例えば、F、ClまたはBr)、C1−4アルキル(例えば、メチル)、ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)で置換されていてよく、例えば、Fは、ヘテロアリール、例えば、1個以上の、ハロで置換されたピリジル(例えば、6−フルオロピリド−2−イル、5−フルオロピリド−2−イル、6−フルオロピリド−2−イル、3−フルオロピリド−2−イル、4−フルオロピリド−2−イル、4,6−ジクロロピリド−2−イル)、ハロC1−4アルキルで置換されたピリジル(例えば、5−トリフルオロメチルピリド−2−イル)またはC1−4アルキルで置換されたピリジル(例えば、5−メチルピリド−2−イル)であるか、またはFは、アリール、例えば、1個以上のハロで置換されたフェニル(例えば、4−フルオロフェニル)であるか、またはFは、所望によりC1−6アルキル置換されていてよいC3−7ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル)、例えば、1−メチルピロリジン−3−イルである。);
1.44 式1.43(式中、Fは、1個以上の、ハロ(例えば、F、ClまたはBr)、C1−4アルキル(例えば、メチル)、ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)で置換されている。);
1.45 式1.43(式中、Fは、6−フルオロピリド−2−イルである。);
1.46 式1.43(式中、Fは、3−フルオロピリド−2−イルである。);
1.47 式1.43(式中、Fは、4−フルオロピリド−2−イルである。);
1.48 式1.43(式中、Fは、5−フルオロピリド−2−イルである。);
1.50 式1.43(式中、Fは、5−トリフルオロメチルピリド−2−イルである。);
1.51 式1.43(式中、Fは、ヘテロアリール、例えば、所望により1個以上のC1−4アルキルで置換されていてよいピリジル(例えば、5−メチルピリド−2−イル)である。);
1.52 式1.43(式中、Fは、5−メチルピリド−2−イルである。);
1.53 式1.25(式中、Fは、−C(O)−R15であり、R15はメチルである。);
1.54 式1.25(式中、Fは、−C(O)−R15であり、R15はトリフルオロメチルである。);
1.55 式1.25(式中、Fは、−C(O)−R15であり、R15は−OHである。);
1.56 式1.25(式中、Fは、−C(O)−R15であり、R15は−OC1−4アルキル(例えば、−OCH3)である。);
1.57 式1.25(式中、Fは、−C(O)−R15であり、R15は−OCH3である。);
1.58 式1.25(式中、Fは、−N(R16)(R17)である。);
1.59 式Iまたは1.1−1.14の何れか(式中、R5は、例えば、ハロアルキルで置換された、置換ヘテロアリールアルキルである。);
〔式中、X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、そしてR8、R9、R11およびR12は、独立して、Hまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり、そしてR10は、ハロゲン、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−4ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)、またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、ヘテロアリールカルボニル、またはアルコキシカルボニルである。ただし、X、YまたはZが窒素のとき、R8、R9またはR10は、それぞれ存在しない。〕で示される部分である。);
1.62 式1.60(式中、R5は、式A(ここで、R8、R9、R11およびR12はHであり、R10はフェニルである。)の部分である。);
1.63 式1.60(式中、R5は、式A(ここで、R8、R9、R11およびR12はHであり、R10はピリジルまたはチアジアゾリルである。)の部分である。);
1.64 式1.60(式中、R5は、式A(ここで、R8、R9、R11およびR12は、独立して、Hまたはハロゲンであり、R10はハロアルキルである。)の部分である。);
1.65 式1.60(式中、R5は、式A(ここで、R8、R9、R11およびR12は、独立して、Hであり、R10は、アルキルスルホニルである。)の部分である。);
1.66 式Iまたは1.1−1.65の何れか(式中、R6は、H、C1−4アルキル(例えば、メチル)、C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、アリール、ヘテロアリール、アリールC1−4アルキル(例えば、ベンジル)、アリールアミノ(例えば、フェニルアミノ)、ヘテロアリールアミノ、N,N−ジC1−4アルキルアミノ、N,N−ジアリールアミノ、N−アリール−N−(アリールC1−4アルキル)アミノ(例えば、N−フェニル−N−(1,1’−ビフェン−4−イルメチル)アミノ)、または−N(R18)(R19)であって、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、所望により1個以上のハロ(例えば、F、Cl)、ヒドロキシまたはC1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)で置換されていてよい。);
1.68 式1.66(式中、R6は、C1−4アルキル(例えば、メチル)である。);
1.69 式1.66(式中、R6は、C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)である。);
1.70 式1.66(式中、R6は、所望により1個以上のハロ(例えば、F、Cl)、ヒドロキシまたはC1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)で置換されていてよいアリール(例えば、フェニル)である。);
1.71 式1.66(式中、R6は、フルオロフェニル(例えば、4−フルオロフェニル)またはヒドロキシフェニル(例えば、4−ヒドロキシフェニル)である。);
1.72 式Iまたは1.1−1.71の何れか(式中、n=0である。);
1.73 式Iまたは1.1−1.71の何れか(式中、n=1である。);
1.74 式1.73(式中、n=1であり、Aは、−C(R13R14)−(式中、R13およびR14は、独立して、HまたはC1−4アルキル、アリール、ヘテロアリール、(所望によりヘテロ)アリールC1−4アルコキシまたは(所望によりヘテロ)アリールC1−4アルキルである。)である。);
H、
C1−4アルキル(例えば、メチル)、
C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えばピリド−4−イル)、
アリールC1−4アルキル(例えば、ベンジル)であり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、所望により1個以上のハロ(例えば、F、Cl)、ヒドロキシまたはC1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)で置換されていてよく、例えば、R6は、4−ヒドロキシフェニルまたは4−フルオロフェニルであり、
そして、残りの置換基は、上記の式IまたはII、または1.1−1.76の何れかで定義の通りである。)の化合物を提供する。
R5は、式IまたはIIのピラゾロ部分上の窒素の1つに結合し、式A
〔式中、X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、そしてR8、R9、R11およびR12は、独立して、Hまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり、そしてR10は、
ハロゲン、
C1−4アルキル、
C3−7シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)
C1−4ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)、またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
ヘテロアリールカルボニル、または
アルコキシカルボニルであり、
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により1個以上のハロ(例えば、FまたはCl)、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、および/または−SHで置換されていてよい。
ただし、X、YまたはZが窒素のとき、R8、R9またはR10は、それぞれ存在しない。〕で示される部分であり;
R6は、
H、
C1−4アルキル(例えば、メチル)、
C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えばピリド−4−イル)、
アリールC1−4アルキル(例えば、ベンジル)であり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、所望により1個以上のハロ(例えば、F、Cl)、ヒドロキシまたはC1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)で置換されていてよく、例えば、R6は、4−ヒドロキシフェニルまたは4−フルオロフェニルであり、
そして、残りの置換基は、上記の式IまたはIIまたは1.1−1.76の何れかに定義の通りである。)の化合物を提供する。
R5は、式IまたはIIのピラゾロ部分上の窒素の1つに結合し、式A
〔式中、X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、そしてR8、R9、R11およびR12は、独立して、Hまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり、そしてR10は、
ハロゲン、
C1−4アルキル、
C3−7シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)
C1−4ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)、またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
ヘテロアリールカルボニル、または
アルコキシカルボニルであり、
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により1個以上のハロ(例えば、FまたはCl)、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、および/または−SHで置換されていてよい。
ただし、X、YまたはZが窒素のとき、R8、R9またはR10は、それぞれ存在しない。〕で示される部分であり;
R6は、
H、
C1−4アルキル(例えば、メチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えばピリド−4−イル)であり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、所望により1個以上のハロ(例えば、F、Cl)、ヒドロキシまたはC1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)で置換されていてよく、例えば、R6は、4−ヒドロキシフェニルまたは4−フルオロフェニルであり、
そして、残りの置換基は、上記の式IまたはIIまたは1.1−1.76の何れかに定義の通りである。)の化合物を提供する。
R5は、式IまたはIIのピラゾロ部分上の窒素の1つに結合し、式A
〔式中、X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、そしてR8、R9、R11およびR12は、独立して、Hまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり、そしてR10は、
ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)、またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルであり、
ここで、該アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、所望により1個以上のハロ(例えば、FまたはCl)、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、および/または−SHで置換されていてよい。
ただし、X、YまたはZが窒素のとき、R8、R9またはR10は、それぞれ存在しない。〕で示される部分であり;
R6は、
H、
C1−4アルキル(例えば、メチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えばピリド−4−イル)であり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、所望により1個以上のハロ(例えば、F、Cl)、ヒドロキシまたはC1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)で置換されていてよく、例えば、R6は、4−ヒドロキシフェニルまたは4−フルオロフェニルであり、
そして、残りの置換基は、上記の式IまたはIIまたは1.1−1.76の何れかに定義の通りである。)の化合物を提供する。
(a)本明細書で用いる“アルキル”は、飽和または不飽和の、好ましくは飽和の、好ましくは1ないし6個の炭素原子を有する炭化水素部分であって、直鎖または分枝鎖であってよく、そして所望により、例えばハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ヒドロキシまたはカルボキシで、一、二または三置換されていてよい。
本発明の化合物の製造方法
本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、本明細書に記載および例示の方法を用いて、それと同様の方法により、また化学分野で公知の方法により製造され得る。かかる方法には、下記の方法が包含されるが、これらに限定されない。これらの方法のための出発物質が市販されていないとき、それらは、化学分野から選択される方法により、公知の化合物の合成法と同様または類似の技術を用いて製造され得る。種々の出発物質および/または本発明の化合物は、WO2006/133261およびPCT/US2007/070551に記載の方法を用いて製造され得る。本明細書中に引用される全ての文献は、参照によりその内容を本明細書中に包含させる。
BuLi=n−ブチルリチウム
ButOH=tert−ブチルアルコール、
CAN=硝酸セリウム(IV)アンモニウム、
DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン、
DMF=N,N−ジメチルforアミド、
DMSO=ジメチルスルホキシド、
Et2O=ジエチルエーテル、
EtOAc=酢酸エチル、
equiv.=当量、
h=時間、
HPLC=高速液体クロマトグラフィー、
LDA=リチウムジイソプロピルアミド
MeOH=メタノール、
NBS=N−ブロモスクシンイミド
NCS=N−クロロスクシンイミド
NaHCO3=重炭酸ナトリウム、
NH4OH=水酸化アンモニウム、
Pd2(dba)3=トリス[ジベンジリデンアセトン]ジパラジウム(0)
PMB=p−メトキシベンジル、
POCl3=オキシ塩化リン、
SOCl2=塩化チオニル、
TFA=トリフルオロ酢酸、
TFMSA=トリフルオロメタンスルホン酸
THF=テトラヒドロフラン。
(式中、R1はメチルである。)
(式中、P1は保護基[例えば、p−メトキシベンジル基(PMB)]であり;Xは、ハロゲン、メシレートまたはトシレートのような脱離基である。)
(式中、全ての置換基は、上記に定義の通りである。)
(ここで、全ての置換基は、上記に定義の通りであり;Xは、ハロゲン、メシレートまたはトシレートのような脱離基である。)
本発明の化合物は、例えば、ドーパミンおよび一酸化窒素(NO)のような環状ヌクレオチド合成の誘導因子の阻害または低下レベルにより増大したPDE1発現または減少したcAMPおよびcGMP発現がもたらされるような、cAMPおよびcGMP仲介経路の崩壊または損傷により特徴付けられる疾患の処置に有用である。cAMPおよびcGMPの分解をPDE1Bにより阻止することにより、cAMPおよびcGMPの細胞内レベルが増大するため、本発明の化合物は、環状ヌクレオチド合成誘導物質の活性を増強する。
(i)パーキンソン病、下肢静止不能症、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病、および薬剤誘発性運動障害を含む神経変性疾患;
(ii)鬱病、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、双極性障害、不安、睡眠障害、例えばナルコレプシー、認知障害、認知症(dementia)、トゥーレット症候群、自閉症、脆弱X症候群、精神刺激薬の使用中止、および薬物中毒を含む精神障害;
(iii)脳血管疾患、卒中、鬱血性心疾患、高血圧、肺高血圧および性機能障害を含む、循環器および心血管障害;
(iv)喘息、慢性閉塞性肺疾患、およびアレルギー性鼻炎、ならびに自己免疫性および炎症性疾患を含む、呼吸器および炎症性障害;
(v)PDE1発現細胞における、cAMPおよび/またはcGMPの低レベル(または、cAMPおよび/またはcGMPシグナル伝達経路の阻害)により特徴付けられる何らかの疾患または状態;および/または
(vi)低下したドーパミンD1受容体シグナル伝達活性により特徴付けられる何らかの疾患または状態、
の1種以上の処置方法であって、有効量の、遊離形、薬学的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態の本発明の化合物、例えば式Iまたは1.1−1.76の何れかに記載の化合物を、それを必要とするヒト患者または動物に投与することを含む方法を提供する。別の局面において、本発明は、治療的有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形態の式IIの化合物を投与することを含む、上記の状態の処置方法を提供する。
(i)本発明のPDE1阻害剤、例えば、式Iまたは1.1−1.76の何れかの化合物、および
(ii)例えば、(a)中枢神経系刺激剤−アンフェタミンおよびアンフェタミン様化合物、例えばメチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミン、およびペモリン;(b)モダフィニル、(c)抗鬱剤、例えば三環系薬(イミプラミン、デシプラミン、クロミプラミン、およびプロトリプチリンを含む)および選択的セロトニン再取り込み阻害剤(フルオキセチンおよびセルトラリンを含む);および/または、(d)ガンマヒドロキシ酪酸(GHB)から選択される、覚醒を促進するか、または睡眠を調節する化合物
を、それを必要とするヒト患者または動物に同時、逐次または共投与することを含む、ナルコレプシーの処置法をさらに含む。さらに別の態様において、上記のナルコレプシーの処置または予防方法は、治療的有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形態の上記式IIの化合物を、単一の治療剤として、または別の活性剤と併用投与または共投与することを含む。
(i)PDE1阻害剤、例えば、式Iまたは1.1−1.76の何れかに記載の化合物、および
(ii)例えば、エストロゲンおよびエストロゲン類似体(例えば、エストラジオール、エストリオール、エストラジオールエステル)、ならびにプロゲステロンおよびプロゲステロン類似体(例えば、プロゲスチン)から選択される、ホルモン
を、それを必要とするヒト患者または動物に同時、逐次または共投与することを含む、プロゲステロンシグナル伝達の増強により改善され得る障害の処置方法をさらに含む。別の態様において、本発明は、PDE1阻害剤が、遊離形または薬学的に許容される塩形態の式IIの化合物である、上記の方法を提供する。
1.房水(aqueous humor)のぶどう膜強膜流出を増加させる、ラタノプラスト(キサラタン)、ビマトプラスト(ルミガン)およびトラボプラスト(トラバタン)のようなプロスタグランジン類似体。ビマトプラストはまた、索状流出も増加させる。
2.毛様体による房水産生を減少させる、チモロール、レボブノロール(ベタガン)およびベタキソロールのような局所ベータ−アドレナリン受容体アンタゴニスト。
3.体液産生を減少させ、ぶどう膜強膜流出を増加させる二重機序で作用する、ブリモニジン(アルファガン)のようなα2−アドレナリンアゴニスト。
4.小柱網および場合により恐らくβ2−アゴニスト作用によるぶどう膜強膜流出経路を介する体液の流出を増大する、エピネフリンおよびジピベフリン(プロピン)のような低選択性(less−selective)交感神経刺激剤。
5.毛様筋の収縮、小柱網の引き締め、および房水の流出増大によって作用する、ピロカルピンのような縮瞳薬(副交感神経興奮薬)。
6.毛様体における炭酸脱水酵素の阻害により房水の分泌を低下させる、ドルゾラミド(トルソプト)、ブリンゾラミド(エイゾプト)、アセタゾラミド(ダイアモックス)のような炭酸脱水酵素阻害剤。
7.緑内障および胃排出遅延の処置にも用いられる、フィゾスチグミン。
(i)遊離形または薬学的に許容される塩形態の、本発明のPDE1阻害剤;ならびに
(ii)抗精神病薬、例えば、
定型の抗精神病薬、例えば、
ブチロフェノン、例えば、ハロペリドール(Haldol, Serenace)、ドロペリドール(Droleptan);
フェノチアジン、例えば、クロルプロマジン(Thorazine, Largactil)、フルフェナジン(Prolixin)、ペルフェナジン(Trilafon)、プロクロルペラジン(Compazine)、チオリダジン(Mellaril, Melleril)、トリフルオペラジン(Stelazine)、メソリダジン、ペリシアジン、プロマジン、トリフルプロマジン(Vesprin)、レボメプロマジン(Nozinan)、プロメタジン(Phenergan)、ピモジド(Orap);
チオキサンテン、例えば、クロルプロチキセン、フルペンチキソール(Depixol, Fluanxol)、チオチオチキセン(Navane)、ズクロペンチキソール(Clopixol, Acuphase);
非定型の抗精神病薬、例えば、
クロザピン(クロザリル)、オランザピン(ジプレキサ)、リスペリドン(リスパダール)、クエチアピン(セロクエル)、ジプラシドン(ジオドン)、アミスルプリド(ソリアン)、パリペリドン(インヴェガ)、アリピプラゾール(エビリファイ)、ビフェプルノックス;ノルクロザピン、
を、それを必要とする患者に、同時、逐次または共投与することを含む、精神病、例えば、統合失調症、統合失調性情動障害、統合失調症様障害、精神異常、妄想性障害、または躁病の処置法をさらに含む。
(i)医薬としての使用のための、例えば、何れかの方法または上記の何れかの疾患もしくは状態の処置における使用のための、遊離形、薬学的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態の、本発明の化合物、例えば、上記の式Iまたは1.1−1.76の何れか、または式IIの化合物、
(ii)上記の何れかの疾患または状態の処置のための医薬の製造における、本発明の化合物、例えば、上記の式Iまたは1.1−1.76の何れか、または式IIの化合物の使用、
(iii)本発明の化合物、例えば、上記の式Iまたは1.1−1.76の何れか、または式IIの化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と組合せて、または関連させて含む医薬組成物、および
(iv)上記の何れかの疾患または状態の処置に用いるために、本発明の化合物、例えば、上記の式Iまたは1.1−1.76の何れか、または式IIの化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と組合せて、または関連させて含む医薬組成物
を提供する。
a)緑内障または高眼圧、
b)精神病、例えば、幻覚、偏執性妄想または異常な妄想、または支離滅裂な会話および思考、例えば、統合失調症、統合失調性情動障害、統合失調症様障害、精神異常、妄想性障害、ならびに急性躁病的症状および双極性障害のような躁病のような精神病的症状により特徴付けられる何れかの状態、または
c)外傷性脳傷害
の処置または予防的処置のための医薬の製造のための、遊離形または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物の使用を提供する。
本発明の種々の化合物の合成方法を以下に記載する。他の本発明の化合物およびそれらの塩は、以下の方法と同様の方法を用いて、および/または発明の詳細な説明に一般的に記載の方法と同様の方法および化学分野で公知の方法により、製造され得る。
(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルチオ)−2−(4−(6−フルオロピリジン−2−イル)ベンジル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン
(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルスルフィニル)−2−(4−(6−フルオロピリジン−2−イル)ベンジル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン
(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(メチルチオ)−2−(4−(6−フルオロピリジン−2−イル)ベンジル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン
(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−3−(メチルチオ)−2−(4−(6−フルオロピリジン−2−イル)ベンジル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン
(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−3−(ピリジン−2−イルチオ)−2−(4−(6−フルオロピリジン−2−イル)ベンジル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン
(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−((R)−メチルスルフィニル)−2−(4−(6−フルオロピリジン−2−イル)ベンジル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン
(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−((S)−メチルスルフィニル)−2−(4−(6−フルオロピリジン−2−イル)ベンジル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン
(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(メチルスルホニル)−2−(4−(6−フルオロピリジン−2−イル)ベンジル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン
IMAPホスホジエステラーゼアッセイキットを用いる、インビトロでのPDE1B阻害の測定
ホスホジエステラーゼ1B(PDE1B)は、環状グアノシン一リン酸(cGMP)を5’−グアノシン一リン酸(5’−GMP)に変換するカルシウム/カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ酵素である。PDE1Bはまた、蛍光分子cGMP−フルオレセインのような修飾cGMP基質を、対応するGMP−フルオレセインに変換し得る。cGMP−フルオレセインからのGMP−フルオレセインの産生は、例えばIMAP(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)固定化金属親和性粒子試薬を用いて定量され得る。
材料:全ての化学物質は、Molecular Devices(Sunnyvale, CA)により市販されるIMAP試薬(反応緩衝液、結合緩衝液、FL−GMPおよびIMAPビーズ)を除いて、Sigma−Aldrich(St. Louis, MO)により市販される。
アッセイ:3’,5’−環状ヌクレオチド特異的ウシ脳ホスホジエステラーゼ(Sigma, St. Louis, MO)は、50%グリセロールで2.5U/mlに再構成される。1ユニットの酵素は、pH7.5、30℃で、1分当たり、1.0μmoleの3’,5’−cAMPを5’−AMPに加水分解し得る。1部の酵素を1999部の反応緩衝液(30μM CaCl2、10U/mlのカルモジュリン(Sigma P2277)、10mM Tris−HCl pH7.2、10mM MgCl2、0.1%BSA、0.05%NaN3)に添加して、最終濃度1.25mU/mlを得る。99μlの希釈した酵素溶液を平底96ウェルのポリスチレンプレートの各ウェルに添加し、そこに100%DMSO中に溶解した1μlの試験化合物を添加する。選択した本発明の化合物を酵素と混合し、室温で10分間、予めインキュベートする。
雌ラットにおける性反応に対するPDE1阻害剤の効果
雌ラットにおける脊柱前弯応答に対するPDE1阻害剤の効果は、Mani, et al., Science(2000) 287: 1053に記載の通りに測定される。卵巣摘除し、挿管した野生型ラットを2μgのエストロゲンで刺激し、次いで24時間後に、プロゲステロン(2μg)、本発明のPDE1阻害剤(0.1mg、1.0mgまたは2.5mg)またはゴマ油ビヒクル(対照)を脳室内(icv)注入して刺激する。該ラットを雄ラットの存在下で脊柱前弯応答について試験する。脊柱前弯応答を、前弯指数(lordosis quotient)(LQ=前弯症数/10マウント×100)により定量する。
Claims (20)
- 遊離形または塩形態の、所望により置換されていてよい3−(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)−7,8−ジヒドロ−(1Hまたは2H)−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン、または置換3−(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)−7,8,9−トリヒドロ−(1Hまたは2H)−ピリミド[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン。
- 該化合物が、遊離形、塩形態またはプロドラッグ形態の、式II:
[式中、
(i)Lは、−S−、−SO−または−SO2−であり;
(ii)R1は、HまたはC1−4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iii)R4は、HまたはC1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)であり、そしてR2およびR3は、独立して、H、または所望によりハロもしくはヒドロキシで置換されていてよいC1−6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)(例えば、R2およびR3は、両方ともメチルであるか、またはR2はHであり、R3は、メチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである。)、アリール、ヘテロアリール、(所望によりヘテロ)アリールアルコキシ、(所望によりヘテロ)アリールC1−6アルキルであるか、またはR2およびR3は、一体となって、3ないし6員環を形成するか;
または
R2はHであり、そしてR3およびR4は、一体となって、ジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し、
(好ましくは、R3およびR4がcis配置であるとき、例えばR3およびR4を有する炭素が、それぞれRおよびS配置である。);
(iv)R5は、
a)−D−E−F
〔式中、
Dは、C1−4アルキレン(例えば、メチレン、エチレンまたはプロプ−2−イン−1−イレン)であり;
Eは、単結合、C2−4アルキニレン(例えば、−C≡C−)、アリーレン(例えば、フェニレン)またはヘテロアリーレン(例えば、ピリジレン)であり;
Fは、
H、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−2−イル、イミダゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、
ハロ(例えば、F、Br、Cl)、
ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
−C(O)−R15、
−N(R16)(R17)、
−S(O)2R21、または
所望によりNまたはOからなる群から選択される少なくとも1個の原子を含んでいてよいC3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−3−イル)、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、またはモルホリニル)であり;
ここで、D、EおよびFは、独立して、かつ所望により、1個以上の
ハロ(例えば、F、ClまたはBr)、
C1−4アルキル(例えば、メチル)、
ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)で置換されていてよく、
例えば、Fは、ヘテロアリール、例えば、1個以上の、ハロで置換されたピリジル(例えば、6−フルオロピリド−2−イル、5−フルオロピリド−2−イル、6−フルオロピリド−2−イル、3−フルオロピリド−2−イル、4−フルオロピリド−2−イル、4,6−ジクロロピリド−2−イル)、ハロC1−4アルキルで置換されたピリジル(例えば、5−トリフルオロメチルピリド−2−イル)またはC1−4アルキルで置換されたピリジル(例えば、5−メチルピリド−2−イル)であるか、またはFは、アリール、例えば、1個以上のハロで置換されたフェニル(例えば、4−フルオロフェニル)であるか、またはFは、所望によりC1−6アルキルで置換されていてよいC3−7ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル)、例えば、1−メチルピロリジン−3−イルである。〕であるか;または
b)例えば、ハロアルキルで置換された、置換ヘテロアリールアルキルであるか;または
c)式IIのピラゾロ部分上の窒素の1つに結合し、式A
〔式中、X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、そしてR8、R9、R11およびR12は、独立して、Hまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり、そしてR10は、
ハロゲン、
C1−4アルキル、
C3−7シクロアルキル、
ヘテロC3−7シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
C1−4ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)、またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
ヘテロアリールカルボニル、または
アルコキシカルボニル、
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により1個以上のハロ(例えば、FまたはCl)、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、および/または−SHで置換されていてよい。
ただし、X、YまたはZが窒素のとき、R8、R9またはR10は、それぞれ存在しない。〕
で示される部分であり;
(v)R6は、
H、
C1−4アルキル(例えば、メチル)、
C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−4−イル)、
アリールC1−4アルキル(例えば、ベンジル)、
アリールアミノ(例えば、フェニルアミノ)、
ヘテロアリールアミノ、
N,N−ジC1−4アルキルアミノ、
N,N−ジアリールアミノ、
N−アリール−N−(アリールC1−4アルキル)アミノ(例えば、N−フェニル−N−(1,1’−ビフェン−4−イルメチル)アミノ)、または
−N(R18)(R19);
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、所望により1個以上のハロ(例えば、F、Cl)、ヒドロキシまたはC1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)で置換されていてよく、例えば、R6は、4−ヒドロキシフェニルまたは4−フルオロフェニルであり、
(vi)n=0または1であり;
(vii)n=1のとき、Aは、−C(R13R14)−(式中、R13およびR14は、独立して、HまたはC1−4アルキル、アリール、ヘテロアリール、(所望により、ヘテロ)アリールC1−4アルコキシ、または(所望により、ヘテロ)アリールC1−4アルキルであるか、またはR13またはR14は、R2またはR4と架橋形成してよい。)であり;
(viii)R15は、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、−OHまたは−OC1−4アルキル(例えば、−OCH3)であり、
(ix)R16およびR17は、独立して、HまたはC1−4アルキルであり;
(x)R18およびR19は、独立して、H、C1−4アルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロC3−8シクロアルキル、アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、所望により1個以上のハロ(例えば、フルオロフェニル、例えば、4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、4−ヒドロキシフェニルまたは2−ヒドロキシフェニル)、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、またはC3−8シクロアルキルで置換されていてよく、
(xi)R20は、H、C1−4アルキル(例えば、メチル)またはC3−7シクロアルキルであり、
(xii)R21は、C1−6アルキルである。]
で示される化合物である、請求項1記載の化合物。 - 該化合物が、式I
[式中、
(i)Lは、単結合、−S−、−SO−または−SO2−であり;
(ii)R1は、HまたはC1−4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iii)R4は、HまたはC1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)であり、そしてR2およびR3は、独立して、H、または所望によりハロもしくはヒドロキシで置換されていてよいC1−6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)(例えば、R2およびR3は、両方ともメチルであるか、またはR2はHであり、そしてR3は、メチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである。)、アリール、ヘテロアリール、(所望によりヘテロ)アリールアルコキシ、または(所望によりヘテロ)アリールC1−6アルキルであるか;
または、
R2はHであり、そしてR3およびR4は、一体となって、ジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し、
(好ましくは、R3およびR4がcis配置であるとき、例えばR3およびR4を有する炭素が、それぞれRおよびS配置である。);
(iv)R5は、
d)−D−E−F
〔式中、
Dは、C1−4アルキレン(例えば、メチレン、エチレンまたはプロプ−2−イン−1−イレン)であり;
Eは、単結合、C2−4アルキニレン(例えば、−C≡C−)、アリーレン(例えば、フェニレン)またはヘテロアリーレン(例えば、ピリジレン)であり;
Fは、H、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−2−イル、イミダゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、ハロ(例えば、F、Br、Cl)、ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、−C(O)−R15、−N(R16)(R17)、−S(O)2R21、または所望によりNもしくはOからなる群から選択される少なくとも1個の原子を含んでいてよいC3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−3−イル)、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、またはモルホリニル)であり;
ここで、D、EおよびFは、独立して、かつ所望により、1個以上のハロ(例えば、F、ClまたはBr)、C1−4アルキル(例えば、メチル)、ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)で置換されていてよく、例えば、Fは、ヘテロアリール、例えば、1個以上の、ハロで置換されたピリジル(例えば、6−フルオロピリド−2−イル、5−フルオロピリド−2−イル、6−フルオロピリド−2−イル、3−フルオロピリド−2−イル、4−フルオロピリド−2−イル、4,6−ジクロロピリド−2−イル)、ハロC1−4アルキルで置換されたピリジル(例えば、5−トリフルオロメチルピリド−2−イル)またはC1−4アルキルで置換されたピリジル(例えば、5−メチルピリド−2−イル)であるか、またはFは、アリール、例えば、1個以上のハロで置換されたフェニル(例えば、4−フルオロフェニル)であるか、またはFは、所望によりC1−6アルキルで置換されていてよいC3−7ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル)、例えば、1−メチルピロリジン−3−イルである。〕であるか;または
b)例えば、ハロアルキルで置換された、置換ヘテロアリールアルキルであるか;または
c)式Iのピラゾロ部分上の窒素の1つに結合し、式A
〔式中、X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、そしてR8、R9、R11およびR12は、独立して、Hまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり、そしてR10は、ハロゲン、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−4ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)、またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、ヘテロアリールカルボニル、またはアルコキシカルボニルである。
ただし、X、YまたはZが窒素のとき、R8、R9またはR10は、それぞれ存在しない。〕
で示される部分であり;
(v)R6は、
H、
C1−4アルキル、
C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−4−イル)、
アリールC1−4アルキル(例えば、ベンジル)、
アリールアミノ(例えば、フェニルアミノ)、
ヘテロアリールアミノ、
N,N−ジC1−4アルキルアミノ、
N,N−ジアリールアミノ、
N−アリール−N−(アリールC1−4アルキル)アミノ(例えば、N−フェニル−N−(1,1’−ビフェン−4−イルメチル)アミノ)、または
−N(R18)(R19)であり;
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、所望により1個以上のハロ(例えば、F、Cl)、ヒドロキシまたはC1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)で置換されていてよく、例えば、R6は、4−ヒドロキシフェニルまたは4−フルオロフェニルであり、
(vi)n=0または1であり;
(vii)n=1のとき、Aは、−C(R13R14)−(式中、R13およびR14は、独立して、HまたはC1−4アルキル、アリール、ヘテロアリール、(所望により、ヘテロ)アリールC1−4アルコキシ、または(所望により、ヘテロ)アリールC1−4アルキルであり;
(viii)R15は、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、−OHまたは−OC1−4アルキル(例えば、−OCH3)であり、
(ix)R16およびR17は、独立して、HまたはC1−4アルキルであり;
(x)R18およびR19は、独立して、H、C1−4アルキルまたはアリール(例えば、フェニル)であり、ここで、該アリールは、所望により1個以上のハロ(例えば、フルオロフェニル、例えば、4−フルオロフェニル)またはヒドロキシ(例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、4−ヒドロキシフェニルまたは2−ヒドロキシフェニルで置換されていてよく、
(xi)R20は、H、C1−4アルキル(例えば、メチル)またはC3−7シクロアルキルであり、
(xii)R21は、C1−6アルキルである。]
で示される化合物である、請求項1記載の化合物。 - 請求項1−5のいずれか一項記載の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と混合して含む、医薬組成物。
- 以下の状態:パーキンソン病、下肢静止不能症、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病、および薬剤誘発性運動障害;鬱病、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、双極性障害、不安、睡眠障害、ナルコレプシー、認知障害、認知症、トゥーレット症候群、自閉症、脆弱X症候群、精神刺激薬の使用中止、および/または薬物中毒;脳血管疾患、卒中、鬱血性心疾患、高血圧、肺高血圧、および/または性機能障害;喘息、慢性閉塞性肺疾患、および/またはアレルギー性鼻炎、ならびに自己免疫性および炎症性疾患;および/または、女性性機能障害、運動性無月経、無排卵、閉経、更年期症状、甲状腺機能低下症、月経前緊張症、早産、不妊症、不規則な月経周期、異常子宮出血、骨粗鬆症、多発性硬化症、前立腺肥大、前立腺癌、甲状腺機能低下症、エストロゲン誘導性子宮内膜増殖症もしくは癌腫;および/または、PDE1発現細胞における、cAMPおよび/もしくはcGMPの低レベル(または、cAMPおよび/もしくはcGMPシグナル伝達経路の阻害)、および/または減少したドーパミンD1受容体シグナル伝達活性により特徴付けられる何らかの疾患または状態;および/または、プロゲステロンシグナル伝達の増強により改善され得る何らかの疾患もしくは状態の何れかの処置方法であって、有効量の請求項1−5のいずれか一項記載の化合物または請求項6記載の医薬組成物を、かかる処置を必要とする患者に投与することを含む、方法。
- 該状態がパーキンソン病である、請求項7記載の方法。
- 該状態が認知障害である、請求項7記載の方法。
- 該状態がナルコレプシーである、請求項7記載の方法。
- 中枢神経系刺激剤、モダフィニル、抗鬱剤、およびガンマヒドロキシ酪酸から選択される1個または複数個の化合物を、それを必要とする患者に投与することをさらに含む、請求項10記載の方法。
- 該状態が女性性機能障害である、請求項7記載の方法。
- エストラジオール、エストリオール、エストラジオールエステル、プロゲステロンおよびプロゲスチンからなる群から選択される1個または複数個の化合物を、それを必要とする患者に投与することをさらに含む、請求項12記載の方法。
- 眼科用に適合性の担体中、治療的有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形態の請求項1−5のいずれか一項記載の化合物を、かかる処置を必要とする患者の眼に局所投与することを含む、緑内障または高眼圧の処置方法。
- 治療的有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形態の請求項1−5のいずれか一項記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、精神病、統合失調症、統合失調性情動障害、統合失調症様障害、精神異常、妄想性障害、ならびに急性躁病的症状および双極性障害のような躁病の処置のための方法。
- 遊離形または薬学的に許容される塩形態の、請求項1−5のいずれか一項記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、外傷性脳損傷の処置のための方法。
- 有効量のプロスタグランジン類似体、例えばビマトプラストを、有効量の、遊離形または塩形態の請求項1−5のいずれか一項記載の化合物と、一時に、同時に、または連続して投与することによる、まつげの伸張または成長促進方法。
- 以下の疾患:パーキンソン病、下肢静止不能症、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病、および薬剤誘発性運動障害;鬱病、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、双極性障害、不安、睡眠障害、ナルコレプシー、認知障害、認知症、トゥーレット症候群、自閉症、脆弱X症候群、精神刺激薬の使用中止、および/または薬物中毒;脳血管疾患、卒中、鬱血性心疾患、高血圧、肺高血圧、および/または性機能障害;喘息、慢性閉塞性肺疾患、および/またはアレルギー性鼻炎、ならびに自己免疫性および炎症性疾患;および/または、女性性機能障害、運動性無月経、無排卵、閉経、更年期症状、甲状腺機能低下症、月経前緊張症、早産、不妊症、不規則な月経周期、異常子宮出血、骨粗鬆症、多発性硬化症、前立腺肥大、前立腺癌、甲状腺機能低下症、エストロゲン誘導性子宮内膜増殖症もしくは癌腫;および/または、PDE1発現細胞における、cAMPおよび/もしくはcGMPの低レベル(または、cAMPおよび/もしくはcGMPシグナル伝達経路の阻害)、および/または減少したドーパミンD1受容体シグナル伝達活性により特徴付けられる何らかの疾患または状態;および/または、プロゲステロンシグナル伝達の増強により改善され得る何らかの疾患もしくは状態、の処置または予防的処置のための医薬の製造のための、遊離形または薬学的に許容される塩形態の請求項1−5のいずれか一項記載の化合物または請求項6記載の医薬組成物の使用。
- 緑内障または高眼圧;
精神病、統合失調症、統合失調性情動障害、統合失調症様障害、精神異常、妄想性障害、ならびに急性躁病的症状および双極性障害のような躁病;
外傷性脳損傷;
から選択される疾患または状態の処置または予防的処置のための医薬の製造のための、遊離形または薬学的に許容される塩形態の請求項1−5のいずれか一項記載の化合物または請求項6記載の医薬組成物の使用。 - パーキンソン病、下肢静止不能症、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病、および薬剤誘発性運動障害;鬱病、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、双極性障害、不安、睡眠障害、ナルコレプシー、認知障害、認知症、トゥーレット症候群、自閉症、脆弱X症候群、精神刺激薬の使用中止、および/または薬物中毒;脳血管疾患、卒中、鬱血性心疾患、高血圧、肺高血圧、および/または性機能障害;喘息、慢性閉塞性肺疾患、および/またはアレルギー性鼻炎、ならびに自己免疫性および炎症性疾患;および/または、女性性機能障害、運動性無月経、無排卵、閉経、更年期症状、甲状腺機能低下症、月経前緊張症、早産、不妊症、不規則な月経周期、異常子宮出血、骨粗鬆症、多発性硬化症、前立腺肥大、前立腺癌、甲状腺機能低下症、エストロゲン誘導性子宮内膜増殖症もしくは癌腫;および/または、PDE1発現細胞における、cAMPおよび/もしくはcGMPの低レベル(または、cAMPおよび/もしくはcGMPシグナル伝達経路の阻害)、および/または減少したドーパミンD1受容体シグナル伝達活性により特徴付けられる何らかの疾患または状態;および/または、プロゲステロンシグナル伝達の増強により改善され得る何らかの疾患もしくは状態、
緑内障または高眼圧;
精神病、統合失調症、統合失調性情動障害、統合失調症様障害、精神異常、妄想性障害、ならびに急性躁病的症状および双極性障害のような躁病;ならびに
外傷性脳損傷;
から選択される何れかの疾患または状態の処置における使用のための、遊離形または薬学的に許容される塩形態の請求項1−5のいずれか一項記載の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて、または関連して含む、医薬組成物。
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