JP2013527235A - 有機化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は(1−または2−および/または5および/または7−置換)−(3−オキシ)−(4H、4−イミノ、4−チオキソまたは4−オキソ)−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−オン類、例えば、下記式IIの化合物、それらの製造方法、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。特に興味深いのは、例えば、パーキンソン病、鬱病、ナルコレプシー、例えば、統合失調症における認知機能損傷のようなドーパミンD1受容体細胞内経路の障害が関与する疾患またはプロゲステロンシグナル伝達経路の増強を介して改善し得る障害、例えば、女性性機能障害の処置おいて、ホスホジエステラーゼ1(PDE1)阻害剤として有用な新規化合物である。
ホスホジエステラーゼ類(PDE)で11種のファミリーが同定されているが、ファミリーIのPDEで、Ca2+−カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ類(CaM−PDE)のみが、カルシウムおよび環状ヌクレオチド(例えばcAMPおよびcGMP)シグナル伝達経路の両方に介在することが示されている。3種の既知CaM−PDE遺伝子、PDE1A、PDE1BおよびPDE1Cは、全て中枢神経系組織で発現される。PDE1Aは脳全体にわたり発現され、海馬のCA1〜CA3層および小脳において高レベルで発現され、線条体で低レベルである。PDE1Aはまた肺および心臓でも発現される。PDE1Bは線条体、歯状回、嗅索および小脳で優勢に発現され、その発現はドーパミン系神経支配が高レベルである脳領域と相関する。PDE1Bは主に中枢神経系で発現されるが、心臓でも検出され得る。PDE1Cは主に嗅上皮、小脳顆粒細胞および線条体で発現される。PDE1Cはまた心臓および血管平滑筋でも発現される。
本発明は、遊離形態または塩形態の(1−または2−および/または5および/または7−置換)−(3−オキシ)−(4H、4−イミノ、4−チオキソまたは4−オキソ)−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−オン類、例えば、式II:
(i)Qは−C(=O)−、−C(=S)−、−C(=N(R6))−または−C(R14)(R15)−であり;
(ii)R1はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iii)R2は:
H、
C1−6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、2−メチルブチルまたは2,2−ジメチルプロピル)(ここで、該アルキル基は場合により1個以上のハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシで置換されていてよい(例えば、ヒドロキシC1−6アルキル、例えば1−ヒドロキシプロプ−2−イルまたは3−ヒドロキシ−2−メチルプロピルである))、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチルまたは2,2,2−トリフルオロエチル)、
N(R14)(R15)−C1−6アルキル(例えば、2−(ジメチルアミノ)エチルまたは2−アミノプロピル)、
アリールC0−6アルキル(例えば、フェニルまたはベンジル)(ここで、該アリールは場合により1個以上のC1−6アルコキシで置換されていてよく、例えば、C1−6アルコキシアリールC0−6アルキル(例えば、4−メトキシベンジル)である)、
ヘテロアリールC0−6アルキル(例えば、ピリジニルメチル)(ここで、該ヘテロアリールは場合により1個以上のC1−6アルコキシで置換されていてよい(例えば、C1−6アルコキシヘテロアリールC1−6アルキル)である)であるか;
−G−Jであり、ここで、Gは単結合またはC1−6アルキレン(例えば、メチレン)であり、JはC3−8シクロアルキルまたはヘテロC3−8シクロアルキル(例えば、オキセタン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2−イル)であり、ここで、該シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は場合により1個以上のC1−6アルキルまたはアミノで置換されていてよく、例えば、
−C0−4アルキル−C3−8シクロアルキル(例えば、−C0−4アルキル−シクロペンチル、−C0−4アルキル−シクロヘキシルまたは−C0−4アルキル−シクロプロピル)であり、ここで、該シクロアルキルは場合により1個以上のC1−6アルキルまたはアミノで置換されていてよく(例えば、2−アミノシクロペンチルまたは2−アミノシクロヘキシル)、
−C0−4アルキル−C3−8ヘテロシクロアルキル(例えば、−C0−4アルキル−ピロリジニル、例えば、−C0−4アルキルピロリジン−3−イル)であり、ここで、該シクロアルキルは場合によりC1−6アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよく、例えば、1−メチルピロリジン−3−イル、1−メチル−ピロリンジン−2−イル、1−メチル−ピロリンジン−2−イル−メチルまたは1−メチル−ピロリンジン−3−イル−メチル)であり;
(iv)R3は:
1)−D−E−F−であり、ここで:
Dは単結合、C1−6アルキレン(例えば、メチレン)またはアリールC1−6アルキレン(例えば、ベンジレンまたは−CH2C6H4−)であり;
単結合、
C1−4アルキレン(例えば、メチレン、エチニレン、プロプ−2−イン−1−イレン)、
C0−4アルキルアリーレン(例えば、フェニレンまたは−C6H4−、−ベンジレン−または−CH2C6H4−)(ここで、該アリーレン基は場合によりハロ(例えば、ClまたはF)で置換されていてよい)、
ヘテロアリーレン(例えば、ピリジニレンまたはピリミジニレン)、
アミノC1−6アルキレン(例えば、−CH2N(H)−)、
アミノ(例えば、−N(H)−)であり;
場合によりNまたはOから選択される1個以上のヘテロ原子を含んでよいC3−8シクロアルキレン(例えば、ピペリジニレン)であり、
Fは
H、
ハロ(例えば、F、Br、Cl)、
C1−6アルキル(例えば、イソプロピルまたはイソブチル)、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
場合によりN、SまたはOからなる群から選択される1個以上の原子を含んでよく、かつ場合により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)で置換されていてよいC3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)、例えば、1−メチルピロリジン−2−イル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−2−イル、
場合により1個以上のC1−6アルキル、ハロ(例えば、フルオロ)またはハロC1−6アルキルで置換されていてよいヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)、ピリミジニル(例えば、ピリミジン−2−イル)、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)またはイミダゾリル(例えば、イミダゾール−1−イル、4−メチルイミダゾリル、1−メチルイミダゾール−2−イル))、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、C1−6アルキルオキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾリル);
C1−6アルコキシ、
−O−ハロC1−6アルキル(例えば、−O−CF3)、
C1−6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニルまたは−S(O)2CH3)、
−C(O)−R13(ここで、R13は−N(R14)(R15)、C1−6アルキル(例えば、メチル)、−OC1−6アルキル(例えば、−OCH3)、ハロC1−6アルキル(トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリールである);
−N(R14)(R15);
または
または
3)式IIのピラゾロ部分の窒素の1個と結合し、式A
X、YおよびZは独立してNまたはCであり、
R8、R9、R11およびR12は独立してHまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり;
R10は
ハロゲン(例えば、フルオロまたはクロロ)、
C1−6アルキル、
C3−8シクロアルキル、
ヘテロC3−8シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール(例えば、ピリジル、(例えば、ピリド−2−イル)または例えば、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)またはイミダゾリル(例えば、イミダゾール−1−イル))、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、C1−6アルキルオキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)、
(ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは場合により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−SHまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよい)
C1−6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
ヘテロアリールカルボニル、
C1−6アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、
アミノカルボニル、
−N(R14)(R15)であり;
好ましくはR10は、場合により先に定義した置換基で置換されていてよい、例えば、場合によりハロまたはアルキルで置換されていてよいフェニル、ピリジル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり;
ただし、X、YまたはZが窒素であるならば、R8、R9またはR10のそれぞれは存在せず;
(v)R4は:
C1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル、イソブチル、n−プロピル)、
C3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
C3−8ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル(例えばピロリジン−3−イルまたはピロリジン−1−イル)、ピペリジニル(例えば、ピペリジン−1−イル)、モルホリニル)、
C0−6アルキルアリール(例えば、フェニルまたはベンジル)または
−C0−6アルキルヘテロアリール(例えば、ピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)であり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合により1個以上のハロ(例えば、4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、4−ヒドロキシフェニル)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは他のアリール基(例えば、ビフェニル−4−イルメチル)で置換されていてよく;
(vi)R6はH、C1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)またはC3−8シクロアルキルであり;
(vii)R14およびR15は独立してHまたはC1−6アルキルである。〕
の化合物を提供する。
2.1 Qが−C(=O)−、−C(=S)−、−C(=N(R6))−または−C(R14)(R15)−である、式II;
2.2 Qが−C(=O)−である、式IIまたは2.1;
2.3 Qが−C(=S)−である、式IIまたは2.1;
2.4 Qが−C(=N(R6))−である、式IIまたは2.1;
2.5 Qが−C(R14)(R15)−である、式II;
2.6 R1がHまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)である、式IIまたは2.1−2.5のいずれか;
2.7 R1がHである、式IIまたは2.1−2.6のいずれか;
2.8 R1がC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)である、式IIまたは2.1−2.6のいずれか;
2.9 R2が:
H、
C1−6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、2−メチルブチルまたは2,2−ジメチルプロピル)(ここで、該アルキル基が場合により1個以上のハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシで置換されていてよい(例えば、ヒドロキシC1−6アルキル、例えば1−ヒドロキシプロプ−2−イルまたは3−ヒドロキシ−2−メチルプロピルである))、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチルまたは2,2,2−トリフルオロエチル)、
N(R14)(R15)−C1−6アルキル(例えば、2−(ジメチルアミノ)エチルまたは2−アミノプロピル)、
アリールC0−6アルキル(例えば、フェニルまたはベンジル)(ここで、該アリールが場合により1個以上のC1−6アルコキシで置換されていてよく、例えば、C1−6アルコキシアリールC0−6アルキル(例えば、4−メトキシベンジル)である)、
ヘテロアリールC0−6アルキル(例えば、ピリジニルメチル)(ここで、該ヘテロアリールが場合により1個以上のC1−6アルコキシで置換されていてよい(例えば、C1−6アルコキシヘテロアリールC1−6アルキル)である)であるか;
−G−Jであり、ここで、Gが単結合またはC1−6アルキレン(例えば、メチレン)であり、JがC3−8シクロアルキルまたはヘテロC3−8シクロアルキル(例えば、オキセタン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2−イル)であり、ここで、該シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基が場合により1個以上のC1−6アルキルまたはアミノで置換されていてよく、例えば、
−C0−4アルキル−C3−8シクロアルキル(例えば、−C0−4アルキル−シクロペンチル、−C0−4アルキル−シクロヘキシルまたは−C0−4アルキル−シクロプロピル)であり、ここで、該シクロアルキルが場合により1個以上のC1−6アルキルまたはアミノで置換されていてよく(例えば、2−アミノシクロペンチルまたは2−アミノシクロヘキシル)、
−C0−4アルキル−C3−8ヘテロシクロアルキル(例えば、−C0−4アルキル−ピロリジニル、例えば、−C0−4アルキルピロリジン−3−イル)であり、ここで、該シクロアルキルが場合によりC1−6アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよく、例えば、1−メチルピロリジン−3−イル、1−メチル−ピロリンジン−2−イル、1−メチル−ピロリンジン−2−イル−メチルまたは1−メチル−ピロリンジン−3−イル−メチル)である、式IIまたは2.5−2.8のいずれか;
C1−6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、2−メチルブチルまたは2,2−ジメチルプロピル)(ここで、該アルキル基が場合により1個以上のハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシで置換されていてよい(例えば、ヒドロキシC1−6アルキル、例えば1−ヒドロキシプロプ−2−イルまたは3−ヒドロキシ−2−メチルプロピルである))、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチルまたは2,2,2−トリフルオロエチル)、
N(R14)(R15)−C1−6アルキル(例えば、2−(ジメチルアミノ)エチルまたは2−アミノプロピル)、
アリールC0−6アルキル(例えば、フェニルまたはベンジル)(ここで、該アリールが場合により1個以上のC1−6アルコキシで置換されていてよく、例えば、C1−6アルコキシアリールC0−6アルキル(例えば、4−メトキシベンジル)である)、
ヘテロアリールC0−6アルキル(例えば、ピリジニルメチル)(ここで、該ヘテロアリールが場合により1個以上のC1−6アルコキシで置換されていてよい(例えば、C1−6アルコキシヘテロアリールC1−6アルキル)である)であるか;
−G−Jであり、ここで、Gが単結合またはC1−6アルキレン(例えば、メチレン)であり、JがC3−8シクロアルキルまたはヘテロC3−8シクロアルキル(例えば、オキセタン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2−イル)であり、ここで、該シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基が場合により1個以上のC1−6アルキルまたはアミノで置換されていてよく、例えば、
−C0−4アルキル−C3−8シクロアルキル(例えば、−C0−4アルキル−シクロペンチル、−C0−4アルキル−シクロヘキシルまたは−C0−4アルキル−シクロプロピル)であり、ここで、該シクロアルキルが場合により1個以上のC1−6アルキルまたはアミノで置換されていてよく(例えば、2−アミノシクロペンチルまたは2−アミノシクロヘキシル)、
−C0−4アルキル−C3−8ヘテロシクロアルキル(例えば、−C0−4アルキル−ピロリジニル、例えば、−C0−4アルキルピロリジン−3−イル)であり、ここで、該シクロアルキルが場合によりC1−6アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよく、例えば、1−メチルピロリジン−3−イル、1−メチル−ピロリンジン−2−イル、1−メチル−ピロリンジン−2−イル−メチルまたは1−メチル−ピロリンジン−3−イル−メチル)である、式IIまたは2.5−2.9のいずれか;
2.11 R2がHである、式IIまたは2.5−2.9のいずれか;
2.12 R2がC1−6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、2−メチルブチルまたは2,2−ジメチルプロピル)(ここで、該アルキル基が場合により1個以上のハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシで置換されていてよい(例えば、ヒドロキシC1−6アルキル、例えば1−ヒドロキシプロプ−2−イルまたは3−ヒドロキシ−2−メチルプロピルである))である、式IIまたは2.5−2.10のいずれか;
2.13 R2がハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチルまたは2,2,2−トリフルオロエチル)である、式IIまたは2.5−2.10のいずれか;
2.14 R2がN(R14)(R15)−C1−6アルキル(例えば、2−(ジメチルアミノ)エチル,2−アミノプロピル)である式IIまたは2.5−2.10、;
2.15 R2がアリールC0−6アルキル(例えば、フェニルまたはベンジル)(ここで、該アリールが場合により1個以上のC1−6アルコキシで置換されていてよく、例えば、C1−6アルコキシアリールC0−6アルキル(例えば、4−メトキシベンジル)であるである、式IIまたは2.5−2.10のいずれか;
2.16 R2がヘテロアリールC0−6アルキル(例えば、ピリジニルメチル)(ここで、該ヘテロアリールが場合により1個以上のC1−6アルコキシで置換されていてよい(例えば、C1−6アルコキシヘテロアリールC1−6アルキル)である)である、式IIまたは2.5−2.10のいずれか;
−C0−4アルキル−C3−8シクロアルキル(例えば、−C0−4アルキル−シクロペンチル、−C0−4アルキル−シクロヘキシルまたは−C0−4アルキル−シクロプロピル)であり、ここで、該シクロアルキルが場合により1個以上のC1−6アルキルまたはアミノで置換されていてよく(例えば、2−アミノシクロペンチルまたは2−アミノシクロヘキシル)、
−C0−4アルキル−C3−8ヘテロシクロアルキル(例えば、−C0−4アルキル−ピロリジニル、例えば、−C0−4アルキルピロリジン−3−イル)であり、ここで、該シクロアルキルが場合によりC1−6アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよく、例えば、1−メチルピロリジン−3−イル、1−メチル−ピロリンジン−2−イル、1−メチル−ピロリンジン−2−イル−メチルまたは1−メチル−ピロリンジン−3−イル−メチル)である、式IIまたは2.5−2.10;
2.18 R2が−G−Jであり、ここで、Gが単結合であり、JがC3−8シクロアルキルまたはヘテロC3−8シクロアルキル(例えば、オキセタン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2−イル)であり、ここで、該シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基が場合により1個以上のC1−6アルキルまたはアミノで置換されていてよい、式IIまたは2.5−2.10のいずれか;
2.19 R2が−G−Jであり、ここで、GがC1−6アルキレン(例えば、メチレン)であり、JがC3−8シクロアルキルまたはヘテロC3−8シクロアルキル(例えば、オキセタン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2−イル)であり、ここで、該シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基が場合により1個以上のC1−6アルキルまたはアミノで置換されていてよい、式IIまたは2.5−2.10のいずれか;
2.20 R2が
−C0−4アルキル−C3−8シクロアルキル(例えば、−C0−4アルキル−シクロペンチル、−C0−4アルキル−シクロヘキシルまたは−C0−4アルキル−シクロプロピル)であり、ここで、該シクロアルキルが場合により1個以上のC1−6アルキルまたはアミノで置換されていてよく(例えば、2−アミノシクロペンチルまたは2−アミノシクロヘキシル)、
−C0−4アルキル−C3−8ヘテロシクロアルキル(例えば、−C0−4アルキル−ピロリジニル、例えば、−C0−4アルキルピロリジン−3−イル)であり、ここで、該シクロアルキルが場合によりC1−6アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよく、例えば、1−メチルピロリジン−3−イル、1−メチル−ピロリンジン−2−イル、1−メチル−ピロリンジン−2−イル−メチルまたは1−メチル−ピロリンジン−3−イル−メチル)である、式IIまたは2.5−2.10のいずれか;
2.21 R2が2,2−ジメチルプロピルでありである、式IIまたは2.5−2.10のいずれか;
2.22 R2がイソブチルである、式IIまたは2.5−2.10のいずれか;
2.23 R2が1−ヒドロキシプロプ−2−イルまたは3−ヒドロキシ−2−メチルプロピルである、式IIまたは2.5−2.10のいずれか;
2.24 R2がシクロペンチルである、式IIまたは2.5−2.10のいずれか;
2.25 R2が−C0−4アルキル−ピロリジニルであって、該ピロリジニルが場合により1個以上のC1−6アルキルで置換されていてよい、例えば、1−メチルピロリジン−3−イル、1−メチル−ピロリンジン−2−イル、1−メチル−ピロリンジン−2−イル−メチルまたは1−メチル−ピロリンジン−3−イル−メチル)である、式IIまたは2.5−2.10のいずれか;
Dが
単結合、
C1−6アルキレン(例えば、メチレン)または
アリールC1−6アルキレン(例えば、ベンジレンまたは−CH2C6H4−)であり;
Eが
単結合、
C1−4アルキレン(例えば、メチレン、エチニレン、プロプ−2−イン−1−イレン)、
C0−4アルキルアリーレン(例えば、フェニレンまたは−C6H4−、−ベンジレン−または−CH2C6H4−)(ここで、該アリーレン基が場合によりハロ(例えば、ClまたはF)で置換されていてよい)、
ヘテロアリーレン(例えば、ピリジニレンまたはピリミジニレン)、
アミノC1−6アルキレン(例えば、−CH2N(H)−)、
アミノ(例えば、−N(H)−);
場合によりN、SまたはOから選択される1個以上のヘテロ原子を含むC3−8シクロアルキレン(例えば、ピペリジニレン)であり、
Fが
H、
ハロ(例えば、F、Br、Cl)、
C1−6アルキル(例えば、イソプロピルまたはイソブチル)、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
場合によりN、SまたはOからなる群から選択される1個以上の原子を含んでよく、場合により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)で置換されていてよい、いC3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)例えば、1−メチルピロリジン−2−イル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−2−イル、
場合により1個以上のC1−6アルキル、ハロ(例えば、フルオロ)またはハロC1−6アルキルで置換されていてよいヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)、ピリミジニル(例えば、ピリミジン−2−イル)、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)またはイミダゾリル(例えば、イミダゾール−1−イル、4−メチルイミダゾリル、1−メチルイミダゾール−2−イル))、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、C1−6アルキルオキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール);
C1−6アルコキシ、
−O−ハロC1−6アルキル(例えば、−O−CF3)、
C1−6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニルまたは−S(O)2CH3)、
−C(O)−R13R13が−N(R14)(R15)、C1−6アルキル(例えば、メチル)、−OC1−6アルキル(例えば、−OCH3)、ハロC1−6アルキル(トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール、
−N(R14)(R15)である、式IIまたは2.5−2.25のいずれか;
2.27 R13が−N(R14)(R15)、C1−6アルキル(例えば、メチル)、−OC1−6アルキル(例えば、−OCH3)、ハロC1−6アルキル(トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリールである、式2.26;
2.28 DがC1−6アルキレン(例えば、メチレン)、Eが場合によりN、SまたはOから選択される1個以上のヘテロ原子を含むC3−8シクロアルキレン(例えば、ピペリジニレン)およびFがC1−6アルキル(例えば、イソプロピルまたはイソブチル)、例えば、R3がイソプロピルピペリジン−1−イルメチルである、式2.26;
2.29 R3が置換、例えばハロC1−6アルキルで置換されている、ヘテロアリールC0−6アルキルである、式IIまたは2.5−2.25のいずれか;
X、YおよびZが独立してNまたはCであり、
R8、R9、R11およびR12が独立してHまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり;
R10が
ハロゲン(例えば、フルオロまたはクロロ)、
C1−6アルキル、
C3−8シクロアルキル、
ヘテロC3−8シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール(例えば、ピリジル、(例えば、ピリド−2−イル)または例えば、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)またはイミダゾリル(例えば、イミダゾール−1−イル、4−メチルイミダゾリル、1−メチルイミダゾール−2−イル))、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、C1−6アルキルオキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)であり、
(ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルが場合により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−SHまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよい)
C1−6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
ヘテロアリールカルボニル、
C1−6アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、
アミノカルボニル
−N(R14)(R15)であり;
好ましくはR10が、場合により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−SHまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよいフェニルまたはピリジル、例えば、2−ピリジルであり;
ただし、X、YまたはZが窒素であるならば、R8、R9またはR10のそれぞれが存在しない、式IIまたは2.5−2.25のいずれか;
2.32 R3がX、YおよびZがCであり、R8、R9、R11およびR12がHである、式2.30;
2.33 R10が
ハロゲン(例えば、フルオロまたはクロロ)、
C1−6アルキル、
C3−8シクロアルキル、
ヘテロC3−8シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール(例えば、ピリジル、(例えば、ピリド−2−イル)または例えば、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)またはイミダゾリル(例えば、イミダゾール−1−イル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、C1−6アルキルオキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)、
(ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルが場合により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−SHまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよい)
C1−6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
ヘテロアリールカルボニル、
C1−6アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、
アミノカルボニル、
−N(R14)(R15)である、式2.30、2.31または2.32のいずれか;
2.34 R10がハロゲン(例えば、フルオロまたはクロロ)である、式2.30−2.33のいずれか;
2.35 R10がハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)である、式2.30−2.33のいずれか;
2.36 R10がC3−8シクロアルキルである、式2.30−2.33のいずれか;
2.37 R10がC1−6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)である、式2.30−2.33のいずれか;
2.38 R10がアリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)である、式2.30−2.33のいずれか;
2.39 R10がヘテロアリールカルボニルである、式2.30−2.33のいずれか;
2.41 R10がアミノカルボニルである、式2.30−2.33のいずれか;
2.42 R10がアリール(例えば、フェニル)、ここで、該アリールが場合により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−SHまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニル)で置換されていてよい、式2.30−2.33のいずれか;
2.43 R10がヘテロアリール(例えば、ピリジル、(例えば、ピリド−2−イル)または例えば、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)またはイミダゾリル(例えば、イミダゾール−1−イル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル),C1−6アルキルオキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)であり、ここで、該ヘテロアリールが場合により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−SHまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよい、式2.30−2.33のいずれか;
2.44 R10がトリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)である、式2.30−2.34のいずれか;
2.45 R10が場合により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)で置換されていてよいピリジル(例えば、ピリド−2−イル)である、式2.30−2.34のいずれか;
2.46 R10がピリジル(例えば、ピリド−2−イル)である、式2.30−2.34のいずれか;
2.47 R10が6−フルオロ−ピリジル(例えば、6−フルオロ−ピリド−2−イル)である、式2.30−2.34のいずれか;
2.48 R10が−N(R14)(R15)である、式2.30−2.33のいずれか;
2.49 R4が:
C1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル、イソブチル、n−プロピル)、
C3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
C3−8ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル(例えばピロリジン−3−イルまたはピロリジン−1−イル)、ピペリジニル(例えば、ピペリジン−1−イル)、モルホリニル)、
−C0−6アルキルアリール(例えば、フェニルまたはベンジル)または−C0−6アルキルヘテロアリール(例えば、ピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)(ここで、該アリールまたはヘテロアリールが場合により1個以上のハロ(例えば、4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、4−ヒドロキシフェニル)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは他のアリール基(例えば、ビフェニル−4−イルメチル)で置換されていてよい)である、式IIまたは2.1−2.48のいずれか;
C3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
C3−8ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル(例えばピロリジン−3−イルまたはピロリジン−1−イル)、ピペリジニル(例えば、ピペリジン−1−イル)、モルホリニル)、
−C0−6アルキルアリール(例えば、フェニルまたはベンジル)または−C0−6アルキルヘテロアリール(例えば、ピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)(ここで、該アリールまたはヘテロアリールが場合により1個以上のハロ(例えば、4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、4−ヒドロキシフェニル)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは他のアリール基(例えば、ビフェニル−4−イルメチル)で置換されていてよい)である、式IIまたは2.1−2.49のいずれか;
2.51 R4がC1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル、イソブチル、n−プロピル)である、式2.50;
2.52 R4がC3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)である、式2.50;
2.53 R4がC3−8ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル(例えばピロリジン−3−イルまたはピロリジン−1−イル)、ピペリジニル(例えば、ピペリジン−1−イル)、モルホリニル)である、式2.50;
2.54 R4が−C0−6アルキルアリール(例えば、フェニルまたはベンジル)または−C0−6アルキルヘテロアリール(例えば、ピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)(ここで、該アリールまたはヘテロアリールが場合により1個以上のハロ(例えば、4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、4−ヒドロキシフェニル)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは他のアリール基(例えば、ビフェニル−4−イルメチル)で置換されていてよい)である、式2.50;
2.55 R4が場合により1個以上のハロ(例えば、4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、4−ヒドロキシフェニル)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは他のアリール基(例えば、ビフェニル−4−イルメチル)で置換されているフェニルである、式2.50;
2.56 R4がフェニルである、式2.50;
2.57 R4が4−フルオロフェニルである、式2.50;
2.58 R4が4−ヒドロキシフェニルである、式2.50;
2.59 R4がC3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)である、式2.50;
2.60 R6がH、C1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)またはC3−8シクロアルキルである、前記式のいずれか;
2.61 R6がC3−8シクロアルキルである、前記式のいずれか;
2.62 R6がHである、前記式のいずれか;
2.63 R6がC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)である、前記式のいずれか;
2.64 R14およびR15が独立してHまたはC1−6アルキルである、前記式のいずれか;
2.65 R14およびR15がHである、前記式のいずれか;
2.66 化合物が次のものから選択される、前記式のいずれか:
(i)Qは−C(=O)−、−C(=S)−、−C(=N(R6))−または−C(R14)(R15)−であり;
(ii)R1はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iii)R2はC1−6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、2−メチルブチルまたは2,2−ジメチルプロピル)(ここで、該アルキル基は場合により1個以上のハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシで置換されていてよい(例えば、ヒドロキシC1−6アルキル、例えば1−ヒドロキシプロプ−2−イルまたは3−ヒドロキシ−2−メチルプロピルである))であり、
(iv)R3は式II(a)のピラゾロ部分の窒素の1個に結合し、式A
X、YおよびZは独立してNまたはCであり、
R8、R9、R11およびR12は独立してHまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり;
R10は
ハロゲン(例えば、フルオロまたはクロロ)、
C1−6アルキル、
C3−8シクロアルキル、
ヘテロC3−8シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール(例えば、ピリジル、(例えば、ピリド−2−イル)または例えば、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)またはイミダゾリル(例えば、イミダゾール−1−イル))、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、C1−6アルキルオキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)であり、
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは場合により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−SHまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよく、
C1−6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
ヘテロアリールカルボニル、
C1−6アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、
アミノカルボニル;
−N(R14)(R15)であり;
好ましくはR10は、場合により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−SHまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよいフェニルまたはピリジル、例えば、2−ピリジルであり;
ただし、X、YまたはZは窒素であるならば、R8、R9またはR10のそれぞれは存在せず;
(v)R4は:
C1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル、イソブチル、n−プロピル)、
C3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
C3−8ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル(例えばピロリジン−3−イルまたはピロリジン−1−イル)、ピペリジニル(例えば、ピペリジン−1−イル)、モルホリニル)、
−C0−6アルキルアリール(例えば、フェニルまたはベンジル)または−C0−6アルキルヘテロアリール(例えば、ピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)(ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合により1個以上のハロ(例えば、4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、4−ヒドロキシフェニル)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは他のアリール基(例えば、ビフェニル−4−イルメチル)で置換されていてよい)であり;
(vi)R6はH、C1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)またはC3−8シクロアルキルであり;
(vii)R14およびR15は独立してHまたはC1−6アルキルである。〕
の化合物である。
(i)Qは−C(=O)−、−C(=S)−、−C(=N(R6))−または−C(R14)(R15)−であり;
(ii)R1はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iii)R2はC1−6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、2−メチルブチルまたは2,2−ジメチルプロピル)(ここで、該アルキル基は場合により1個以上のハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシで置換されていてよい(例えば、ヒドロキシC1−6アルキル、例えば1−ヒドロキシプロプ−2−イルまたは3−ヒドロキシ−2−メチルプロピルである))であり、
(iv)R3は式II(b)のピラゾロ部分の窒素の1個に結合し、式A
X、YおよびZは独立してNまたはCであり、
R8、R9、R11およびR12は独立してHまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり;
R10は場合により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−SHまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよいフェニルまたはピリジル、例えば、2−ピリジルまたはピロリジニルであり;
ただし、X、YまたはZは窒素であるならば、R8、R9またはR10のそれぞれは存在せず;
(v)R4は:
C1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル、イソブチル、n−プロピル)、
C3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
C3−8ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル(例えばピロリジン−3−イルまたはピロリジン−1−イル)、ピペリジニル(例えば、ピペリジン−1−イル)、モルホリニル)、
−C0−6アルキルアリール(例えば、フェニルまたはベンジル)または−C0−6アルキルヘテロアリール(例えば、ピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)(ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合により1個以上のハロ(例えば、4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、4−ヒドロキシフェニル)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは他のアリール基(例えば、ビフェニル−4−イルメチル)で置換されていてよい)であり;
(vi)R6はH、C1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)またはC3−8シクロアルキルである、;
(vii)R14およびR15は独立してHまたはC1−6アルキルである。〕
の化合物である。
(i)Qは−C(=O)−、−C(=S)−、−C(=N(R6))−または−C(R14)(R15)−であり;
(ii)R1はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iii)R2はC1−6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、2−メチルブチルまたは2,2−ジメチルプロピル)(ここで、該アルキル基は場合により1個以上のハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシで置換されていてよい(例えば、ヒドロキシC1−6アルキル、例えば1−ヒドロキシプロプ−2−イルまたは3−ヒドロキシ−2−メチルプロピルである))であり、
(iv)R3は式II(c)のピラゾロ部分の窒素の1個に結合し、式A
X、YおよびZは独立してNまたはCであり、
R8、R9、R11およびR12は独立してHまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり;
R10は場合により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−SHまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよいフェニルまたはピリジル、例えば、2−ピリジル、ピロリジニルであり;
ただし、X、YまたはZは窒素であるならば、R8、R9またはR10のそれぞれは存在せず;
(v)R4は:
−C0−6アルキルアリール(例えば、フェニルまたはベンジル)または−C0−6アルキルヘテロアリール(例えば、ピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)(ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合により1個以上のハロ(例えば、4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、4−ヒドロキシフェニル)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは他のアリール基(例えば、ビフェニル−4−イルメチル)で置換されていてよい)であり;
(ii)R6はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(vii)R14およびR15は独立してHまたはC1−6アルキルである。〕
の化合物である。
(i)Qは−C(=O)−、−C(=S)−、−C(=N(R6))−または−C(R14)(R15)−であり;
(ii)R1はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iii)R2はC1−6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、2−メチルブチルまたは2,2−ジメチルプロピル)(ここで、該アルキル基は場合により1個以上のハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシで置換されていてよい(例えば、ヒドロキシC1−6アルキル、例えば1−ヒドロキシプロプ−2−イルまたは3−ヒドロキシ−2−メチルプロピルである))であり、
(iv)R3は式II(d)のピラゾロ部分の窒素の1個に結合し、式A
X、YおよびZは独立してNまたはCであり、
R8、R9、R11およびR12は独立してHまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり;
R10は場合により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−SHまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよいフェニルまたはピリジル、例えば、2−ピリジル、ピロリジニルであり;
ただし、X、YまたはZは窒素であるならば、R8、R9またはR10のそれぞれは存在せず;
(v)R4は:
C3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
C3−8ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル(例えばピロリジン−3−イルまたはピロリジン−1−イル)、ピペリジニル(例えば、ピペリジン−1−イル)、モルホリニル)、
−C0−6アルキルアリール(例えば、フェニルまたはベンジル)または−C0−6アルキルヘテロアリール(例えば、ピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル) ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合により1個以上のハロ(例えば、4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、4−ヒドロキシフェニル)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは他のアリール基(例えば、ビフェニル−4−イルメチル)で置換されていてよく;
(vi)R6はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(vii)R14およびR15は独立してHまたはC1−6アルキルである。〕
の化合物である。
(i)Qは−C(=O)−、−C(=S)−、−C(=N(R6))−または−C(R14)(R15)−であり;
(ii)R1はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iii)R2はC1−6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、2−メチルブチルまたは2,2−ジメチルプロピル)(ここで、該アルキル基は場合により1個以上のハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシで置換されていてよい(例えば、ヒドロキシC1−6アルキル、例えば1−ヒドロキシプロプ−2−イルまたは3−ヒドロキシ−2−メチルプロピルである))であり、
(iv)R3は式II(e)のピラゾロ部分の窒素の1個に結合し、式A
X、YおよびZは独立してNまたはCであり、
R8、R9、R11およびR12は独立してHまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり;
R10は、場合により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)またはハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)で置換されていてよいフェニル、ピリジル(例えば、2−ピリジル)、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−3−イルまたはピロリジン−1−イル)またはピペリジニル(例えば、ピペリジン−1−イル)であり;
ただし、X、YまたはZは窒素であるならば、R8、R9またはR10のそれぞれは存在せず;
(v)R4は場合により1個以上のハロ(例えば、4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、4−ヒドロキシフェニル)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは他のアリール基(例えば、ビフェニル−4−イルメチル)で置換されていてよいフェニルであり;
(vi)R6はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(vii)R14およびR15は独立してHまたはC1−6アルキルである。〕
の化合物である。
(i)Qは−C(=O)−であり;
(ii)R1はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iii)R2はC1−6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、2−メチルブチルまたは2,2−ジメチルプロピル)であり;
(iv)R3は式II(f)のピラゾロ部分の窒素の1個に結合し、式A
X、YおよびZはCであり、
R8、R9、R11およびR12はHであり;
R10は場合により1個以上のハロゲン(例えば、フルオロ)で置換されていてよいピリジル(例えば、2−ピリジル)であり;
(v)R4は:
場合により1個以上のハロ(例えば、4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、4−ヒドロキシフェニル)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは他のアリール基(例えば、ビフェニル−4−イルメチル)で置換されていてよいフェニル、好ましくはフェニル;
C1−6アルキル(例えば、n−プロピル)、
C3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)である。〕
の化合物である。
(a)7−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−3−エトキシ−2,5−ジメチル−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン;
(b)7−[(4−クロロフェニル)メチル]−3−エトキシ−2,5−ジメチル−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン;
(c)2−[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]−3−エトキシ−5,7−ジメチル−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン;
(d)2−[(4−ブロモフェニル)メチル]−3−エトキシ−5,7−ジメチル−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン;
(e)3−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]−2,5,7−トリメチル−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン;
(f)1−[(3−ブロモフェニル)メチル]−5,7−ジメチル−3−(2−プロペン−1−イルオキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン。
(a)ここで使用する“アルキル”は、好ましくは飽和の、好ましくは1〜6個の炭素原子を有する、飽和または不飽和の炭化水素基を意味し、それは直鎖でも分枝鎖でもよく、場合により例えば、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ヒドロキシまたはカルボキシで一、二または三置換されていてよい。
本発明の化合物の製造方法
本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩類は、ここに記載のおよび例示した方法によりおよびそれに類似した方法によりおよび化学分野で既知の方法により製造し得る。かかる方法は、下記のものを含むが、これらに限定されない。ここに記載する合成の方法において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験時間および後処理法の選択を含む全ての提案される反応条件は、当業者には容易に認識されるその反応について標準的な条件でるように選択すると解釈すべきである。それ故、時々、反応は高温でまたは長時間または短時間で行う必要があり得る。有機合成の当業者には当然であるが、分子上の様々な位置に存在する官能基は、提案される反応材および反応に適合性でなければならない。市販されていないならば、これらの方法のための出発物質は、既知化合物の合成に類似するまたは準ずる方法を使用する化学技術から選択される方法により製造し得る。特に、本発明の化合物のための中間体および出発物質は、WO2007/143705;WO2009/073210;PCT/US2009/06444;およびPCT/US2009/06443に記載する方法および工程により製造し得る。ここに援用する全ての文献は、その全体を引用により本明細書に包含させる。
BOC=ジ−tert−ブチルジカーボネート、
BuLi=n−ブチルリチウム、
ButOH=tert−ブチルアルコール、
CAN=硝酸アンモニウムセリウム(IV)、
DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン、
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド、
DMSO=ジメチルスルホキシド、
Et2O=ジエチルエーテル、
EtOAc=酢酸エチル、
equiv.=当量、
h=時間、
HPLC=高速液体クロマトグラフィー、
K2CO3=炭酸カリウム
LDA=リチウムジイソプロピルアミド
MeOH=メタノール、
NaHCO3=重炭酸ナトリウム、
NBS=N−ブロモスクシンイミド、
NCS=N−クロロスクシンイミド、
NH4OH=水酸化アンモニウム、
Pd2(dba)3=トリス[ジベンジリデンアセトン]ジパラジウム(0)
PMB=p−メトキシベンジル、
POCl3=オキシ塩化リン、
SOCl2=塩化チオニル、
TFA=トリフルオロ酢酸、
THF=テトラヒドロフラン(tetrahedrofuran)。
(i)中間体IIIeと式R4OH(式中、R4は上に定義したとおり)の化合物を、塩基性条件下加熱しながら反応させることを含み、例えば2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオンは式IIIeの化合物であり:
(ii)中間体IIjと式L−R2(式中、Lは脱離基、例えば、ハロゲン、メシレートまたはトシレートであり、R2は上に記載したとおりである、例えばR2がイソブチル、N−メチルピロリジン3−イルまたはネオペンチル基である)化合物を、例えば、塩基性条件下反応させることを含む:
本発明の化合物は、例えば、環状ヌクレオチド合成のインデューサー、例えばドーパミンおよび一酸化窒素(NO)の阻害またはレベル低下によるPDE1発現増加またはcAMPおよびcGMP発現低下の結果として、cAMPおよびcGMP介在経路の混乱または損傷により特徴付けられる疾患の処置に有用である。PDE1BによるcAMPおよびcGMPの分解を阻止することにより、cAMPおよびcGMPの細胞内レベルを上昇させ、本発明の化合物は環状ヌクレオチド合成インデューサーの活性を増強する。
(i)パーキンソン病、下肢静止不能、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病および薬剤誘発性運動障害を含む神経変性疾患;
(ii)鬱病、注意欠損障害、注意欠損多動障害、双極性障害、不安、睡眠障害、例えば、ナルコレプシー、認知機能障害、認知症、トゥーレット症候群、自閉症、脆弱X症候群、覚醒剤退薬および薬物依存を含む精神障害;
(iii)脳血管疾患、卒中、鬱血性心臓疾患、高血圧または肺高血圧および性機能障害を含む循環器および心血管障害;
(iv)喘息、慢性閉塞性肺疾患およびアレルギー性鼻炎、ならびに自己免疫性および炎症性疾患を含む呼吸器および炎症性障害;
(v)PDE1発現細胞における低レベルのcAMPおよび/またはcGMP(またはcAMPおよび/またはcGMPシグナル伝達経路阻害)により特徴付けられるあらゆる疾患または状態;および/または
(vi)ドーパミンD1受容体シグナル伝達活性低下により特徴付けられるあらゆる疾患または状態
のいずれか一種以上の処置方法であって、有効量の本発明の化合物、例えば、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、式II、II(a)−II(f)または2.1−2.67のいずれかの化合物またはかかる本発明の化合物を含む組成物を、それを必要とするヒトまたは動物患者に投与することを含む、方法を提供する。本方法はまた有効量の遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物の投与を包含する。他の面において、本発明は上記状態の処置方法であって、治療有効量の、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式II、II(a)−II(f)または2.1−2.67のいずれかの化合物またはそれを含む医薬組成物を、それを必要とするヒトまたは動物患者に投与することを含む、方法を提供する。
(i)本発明のPDE1阻害剤、例えば、式II、II(a)−II(f)または2.1−2.67のいずれかの化合物;および
(ii)例えば、(a)中枢神経系刺激剤−アンフェタミン類およびアンフェタミン様化合物、例えば、メチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミンおよびペモリン;(b)モダフィニル、(c)抗鬱剤、例えば、三環系抗鬱剤(イミプラミン、デシプラミン、クロミプラミンおよびプロトリプチリンを含む)および選択的セロトニン再取り込み阻害剤(フルオキセチンおよびセルトラリンを含む);および/または(d)ガンマヒドロキシブチレート(GHB)から選択される、覚醒を促進するまたは睡眠を制御する化合物、
を、それを必要とするヒトまたは動物患者に同時に、逐次的にまたは一緒に投与することを含む、方法を含む。他の態様においては、PDE1阻害剤が医薬組成物の形態である、前記のナルコレプシーの処置または予防方法を提供する。
(i)本発明のPDE1阻害剤、例えば、本発明の化合物、例えば、式II、II(a)−II(f)または2.1−2.67のいずれかおよび
(ii)例えば、ストロゲンおよびエストロゲンアナログ(例えば、エストラジオール、エストリオール、エストラジオールエステル類)およびプロゲステロンおよびプロゲステロンアナログ(例えば、プロゲスチン類)から選択されるホルモン
を、それを必要とするヒトまたは動物患者に一緒に、逐次的にまたは同時に投与することを含む、方法を含む。
1. 眼房水のブドウ膜強膜流出を増加させるプロスタグランジンアナログ、例えばラタノプロスト(Xalatan)、ビマトプロスト(Lumigan)およびトラボプロスト(Travatan)。ビマトプロストはまた柵状織流出も増加させる。
2. 毛様体による眼房水生成を減少させる局所ベータ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、例えばチモロール、レボブノロール(Betagan)およびベタキソロール。
3. 眼房水生成減少とブドウ膜強膜流出増加の二機構により作用するアルファ2−アドレナリンアゴニスト、例えばブリモニジン(Alphagan)。
4。線維柱帯および恐らくブドウ膜強膜流出経路を介して、恐らくベータ2−アゴニスト作用により、眼房水流出を増加させる低選択性交感神経模倣剤様エピネフリンおよびジピベフリン(Propine)。
5. 毛様体筋肉収縮、線維柱帯締め付けにより作用し、眼房水流出を増加させる、縮瞳剤(副交感神経刺激剤)様ピロカルピン。
6. 毛様体の炭酸脱水酵素阻害により眼房水分泌を低下させる炭酸脱水酵素阻害剤様ドルゾラミド(Trusopt)、ブリンゾラミド(Azopt)、アセタゾラミド(Diamox)。
7. フィゾスチグミンもまた緑内障の処置および胃内容排出遅延に使用される。
(i)遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明のPDE1阻害剤、例えば、式II、II(a)−II(f)または2.1−2.67のいずれか;および
(ii)遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、抗精神病剤、例えば、
定型抗精神病剤、例えば、
ブチロフェノン類、例えばハロペリドール(Haldol, Serenace)、ドロペリドール(Droleptan);
フェノチアジン類、例えば、クロルプロマジン(Thorazine, Largactil)、フルフェナジン(Prolixin)、ペルフェナジン(Trilafon)、プロクロルペラジン(Compazine)、チオリダジン(Mellaril, Melleril)、トリフロペラジン(Stelazine)、メソリダジン、ペリシアジン、プロマジン、トリフルプロマジン(Vesprin)、レボメプロマジン(Nozinan)、プロメタジン(Phenergan)、Pimozide(Orap);
チオキサンテン類、例えば、クロルプロチキセン、フルペンチキソール(Depixol, Fluanxol)、チオチキセン(Navane)、ズクロペンチキソール(Clopixol, Acuphase);
非定型抗精神病剤、例えば、
クロザピン(クロザリル)、オランザピン(Zyprexa)、リスペリドン(Risperdal)、クエチアピン(Seroquel)、ジプラシドン(Geodon)、アミスルプリド(Solian)、パリペリドン(Invega)、アリピプラゾール(Abilify)、ビフェプルノックス;ノルクロザピン、
をそれを必要とする患者に一緒に、逐次的にまたは同時に投与することを含む、方法を提供する。
(i)例えば、前記のあらゆる方法にまたは疾患または状態の処置に使用するための、医薬としての本発明の化合物、
(ii)前記のあらゆる疾患または状態の処置用医薬の製造における、本発明の化合物の使用、
(iii)本発明の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは混合して含む、医薬組成物および
(iv)前記のあらゆる疾患または状態の処置に使用するための、本発明の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは混合して含む、医薬組成物
も提供する。
a)緑内障または高眼内圧、
b)精神病、例えば、精神病性症状により特徴付けられるあらゆる状態、例えば幻覚、偏執傾向または奇異妄想または解体した会話および思考、例えば、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神病性障害、妄想障害および例えば急性躁病エピソードおよび双極性障害における躁病または
c)外傷性脳障害。
3−(シクロペンチルオキシ)−2−(4−(6−フルオロピリジン−2−イル)ベンジル)−7−イソブチル−5−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン
2−(4−(6−フルオロピリジン−2−イル)ベンジル)−5−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン(422mg、1.2mmol)、ヨウ化イソブチル(276μL、2.4mmol)および炭酸カリウム(497mg、3.6mmol)をBiotageマイクロ波バイアルに仕込み、DMF(6mL)を添加する。混合物をBiotageマイクロ波装置で140℃で30分間加熱する。混合物を水(150mL)で希釈し、塩化メチレンで3回抽出する。合わせた有機相を蒸発乾固して、460mgの粗製の生成物を薄黄色固体として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用する。MS (ESI) m/z 408.2 [M+H]+。
2−(4−(6−フルオロピリジン−2−イル)ベンジル)−7−イソブチル−5−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン(450mg、1.1mmol)およびヘキサクロロエタン(523mg、2.2mmol)を5mLの塩化メチレンに溶解し、THF中1.0M LiHMDS(2.2mL、2.2mmol)を滴下する。反応混合物を室温で10分間撹拌後、水を添加し、塩化メチレンで3回抽出する。合わせた有機相を蒸発乾固して、520mgの粗製の生成物を灰白色固体として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用する。MS (ESI) m/z 442.2 [M+H]+。
3−クロロ−2−(4−(6−フルオロピリジン−2−イル)ベンジル)−7−イソブチル−5−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン(20mg、0.045mmol)、炭酸セシウム(22mg、0.068mmol)およびシクロペンタノール(0.3mL)をBiotageマイクロ波バイアルに仕込む。バイアルを密閉し、Biotageマイクロ波装置で150℃で4時間加熱する。反応混合物を半分取HPLCで精製して、10.4mgの純粋生成物を薄黄色固体として得る(純度:97.7%)。MS (ESI) m/z 492.2 [M+H]+。
2−(4−(6−フルオロピリジン−2−イル)ベンジル)−7−イソブチル−5−メチル−3−フェノキシ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン
5−メチル−7−ネオペンチル−3−フェノキシ−2−(4−(ピリジン−4−イル)ベンジル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン
5−メチル−7−ネオペンチル−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン(236mg、1.0mmol)、4−(4−(クロロメチル)フェニル)ピリジン(305mg、1.5mmol)および炭酸カリウム(414mg、3.0mmol)を3mLのDMFに懸濁する。反応混合物を室温で一夜撹拌し、100mLの水で希釈する。混合物を塩化メチレンで4回抽出する(40mL×4)。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過後、濾液を蒸発乾固して、510mgの粗製の生成物、それをさらに精製せずに次工程に使用する。MS (ESI) m/z 404.2 [M+H]+。
5−メチル−7−ネオペンチル−2−(4−(ピリジン−4−イル)ベンジル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン(500mg、1.24mmol)およびヘキサクロロエタン(587mg、2.48mmol)を8mLの塩化メチレンに溶解し、THF中1.0M LiHMDS(2.48mL、2.48mmol)を滴下する。反応混合物を室温で10分間撹拌後、100mLの脱イオン水を添加し、塩化メチレンで4回抽出する(30mL×4)。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過後、濾液を蒸発乾固して、500mgの粗製の生成物を褐色固体として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用する。MS(ESI) m/z 438.2 [M+H]+。
3−クロロ−5−メチル−7−ネオペンチル−2−(4−(ピリジン−4−イル)ベンジル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン(30mg、0.069mmol)、炭酸カリウム(29mg、0.2mmol)およびフェノール(20mg、0.20mmol)をBiotageマイクロ波バイアルに仕込み、0.3mLのジオキサンを添加する。バイアルを密閉し、Biotageマイクロ波装置で150℃で3時間加熱する。反応混合物をDMFで希釈し、濾過する。濾液を半分取HPLCで精製して、23mgの純粋生成物を薄黄色固体として得る。MS(ESI) m/z 496.2 [M+H]+。
合成は実施例3に準じ、ここで、n−プロパノールを工程3においてフェノールの代わりに添加する。MS(ESI) m/z 462.3 [M+H]+。
IMAPホスホジエステラーゼアッセイキットを使用したインビトロPDE1B阻害の測定
ホスホジエステラーゼ1B(PDE1B)は環状グアノシン一リン酸(cGMP)を5’−グアノシン一リン酸(5’−GMP)に変換するカルシウム/カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ酵素である。PDE1Bはまた修飾cGMP基質、例えば蛍光分子cGMP−フルオレセインを対応するGMP−フルオレセインに変換もできる。cGMP−フルオレセインからのGMP−フルオレセインの産生は、例えば、IMAP(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)固定化金属親和性粒子試薬を使用して定量できる。
材料:Molecular Devices(Sunnyvale, CA)から入手可能であるIMAP試薬(反応緩衝液、結合緩衝液、FL−GMPおよびIMAPビーズ)以外、全ての化学物質はSigma-Aldrich(St. Louis, MO)から入手可能である。
アッセイ:3’,5’−環状−ヌクレオチド−特異的ウシ脳ホスホジエステラーゼ(Sigma, St. Louis, MO)を50%グリセロールで2.5U/mlに再構成する。1単位の酵素は、pH7.5で30℃で1分間あたり1.0μmoleの3’,5’−cAMPを5’−AMPに加水分解する。1部の酵素を1999部の反応緩衝液(30μM CaCl2、10U/mlのカルモジュリン(Sigma P2277)、10mM Tris−HCl pH7.2、10mMMgCl2、0.1%BSA、0.05%NaN3)に添加して、最終濃度1.25mU/mlとする。99μlの希釈酵素溶液を平底96ウェルポリスチレンプレートの各ウェルに添加し、そこに100%DMSOに溶解した1μlの試験化合物を添加する。化合物を混合し、酵素と10分間室温でプレインキュベートする。
雌ラットにおける性的応答に対するPDE1阻害剤の効果
PDE1阻害剤の雌ラットにおけるロードシス応答に対する効果を、Mani, et al., Science (2000) 287:1053に記載のとおり測定し得る。卵巣摘出し、カニューレ処置した野生型ラットを、2μg エストロゲンで刺激し、24時間後、プロゲステロン(2μg)、本発明のPDE1阻害剤(0.1mg、1.0mgまたは2.5mg)またはゴマ油媒体(対照)を脳室内(icv)注射する。雄ラットの存在下、雌ラットのロードシス応答を試験する。ロードシス応答をロードシス指数(LQ=ロードシス数/10マウント×100)により定量する。0.1mgの本発明の化合物を投与されたエストロゲンでプライムした雌ラットのLQは、プロゲステロンを投与されたエストロゲンでプライムされたラットと同程度であり、媒体を投与されたエストロゲンでプライムされたラットより高いと予測される。
Claims (21)
- 遊離形態または塩形態の式II:
(i)Qは−C(=O)−、−C(=S)−、−C(=N(R6))−または−C(R14)(R15)−であり;
(ii)R1はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iii)R2は:
H、
C1−6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、2−メチルブチルまたは2,2−ジメチルプロピル)(ここで、該アルキル基は場合により1個以上のハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシで置換されていてよい(例えば、ヒドロキシC1−6アルキル、例えば1−ヒドロキシプロプ−2−イルまたは3−ヒドロキシ−2−メチルプロピルである))、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチルまたは2,2,2−トリフルオロエチル)、
N(R14)(R15)−C1−6アルキル(例えば、2−(ジメチルアミノ)エチルまたは2−アミノプロピル)、
アリールC0−6アルキル(例えば、フェニルまたはベンジル)(ここで、該アリールは場合により1個以上のC1−6アルコキシで置換されていてよく、例えば、C1−6アルコキシアリールC0−6アルキル(例えば、4−メトキシベンジル)である)、
ヘテロアリールC0−6アルキル(例えば、ピリジニルメチル)(ここで、該ヘテロアリールは場合により1個以上のC1−6アルコキシで置換されていてよい(例えば、C1−6アルコキシヘテロアリールC1−6アルキル)である)であるか;
−G−Jであり、ここで、Gは単結合またはC1−6アルキレン(例えば、メチレン)であり、JはC3−8シクロアルキルまたはヘテロC3−8シクロアルキル(例えば、オキセタン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2−イル)であり、ここで、該シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は場合により1個以上のC1−6アルキルまたはアミノで置換されていてよく、例えば、
−C0−4アルキル−C3−8シクロアルキル(例えば、−C0−4アルキル−シクロペンチル、−C0−4アルキル−シクロヘキシルまたは−C0−4アルキル−シクロプロピル)であり、ここで、該シクロアルキルは場合により1個以上のC1−6アルキルまたはアミノで置換されていてよく(例えば、2−アミノシクロペンチルまたは2−アミノシクロヘキシル)、
−C0−4アルキル−C3−8ヘテロシクロアルキル(例えば、−C0−4アルキル−ピロリジニル、例えば、−C0−4アルキルピロリジン−3−イル)であり、ここで、該シクロアルキルは場合によりC1−6アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよく、例えば、1−メチルピロリジン−3−イル、1−メチル−ピロリンジン−2−イル、1−メチル−ピロリンジン−2−イル−メチルまたは1−メチル−ピロリンジン−3−イル−メチル)であり;
(iv)R3は:
4)−D−E−Fであり、ここで、
Dは単結合、C1−6アルキレン(例えば、メチレン)またはアリールC1−6アルキレン(例えば、ベンジレンまたは−CH2C6H4−)であり;
Eは
単結合、
C1−4アルキレン(例えば、メチレン、エチニレン、プロプ−2−イン−1−イレン)、
C0−4アルキルアリーレン(例えば、フェニレンまたは−C6H4−、−ベンジレン−または−CH2C6H4−)(ここで、該アリーレン基は場合によりハロ(例えば、ClまたはF)で置換されていてよい)、
ヘテロアリーレン(例えば、ピリジニレンまたはピリミジニレン)、
アミノC1−6アルキレン(例えば、−CH2N(H)−)、
アミノ(例えば、−N(H)−);
場合によりNまたはOから選択される1個以上のヘテロ原子を含んでよいC3−8シクロアルキレン(例えば、ピペリジニレン)であり、
Fは
H、
ハロ(例えば、F、Br、Cl)、
C1−6アルキル(例えば、イソプロピルまたはイソブチル)、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
場合によりN、SまたはOからなる群から選択される1個以上の原子を含んでよく、場合により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)で置換されていてよいC3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)、例えば、1−メチルピロリジン−2−イル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−2−イル、
場合により1個以上のC1−6アルキル、ハロ(例えば、フルオロ)またはハロC1−6アルキルで置換されていてよいヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)、ピリミジニル(例えば、ピリミジン−2−イル)、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)またはイミダゾリル(例えば、イミダゾール−1−イル、4−メチルイミダゾリル、1−メチルイミダゾール−2−イル))、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、C1−6アルキルオキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾリル);
C1−6アルコキシ、
−O−ハロC1−6アルキル(例えば、−O−CF3)、
C1−6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニルまたは−S(O)2CH3)、
−C(O)−R13(ここで、R13は−N(R14)(R15)、C1−6アルキル(例えば、メチル)、−OC1−6アルキル(例えば、−OCH3)、ハロC1−6アルキル(トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリールである);
−N(R14)(R15);
または
5)置換、例えばハロC1−6アルキルで置換されているヘテロアリールC1−6アルキルであり;
または
6)式IIのピラゾロ部分の窒素の1個と結合し、式A
X、YおよびZは独立してNまたはCであり、
R8、R9、R11およびR12は独立してHまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり;
R10は
ハロゲン(例えば、フルオロまたはクロロ)、
C1−6アルキル、
C3−8シクロアルキル、
ヘテロC3−8シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール(例えば、ピリジル、(例えば、ピリド−2−イル)または例えば、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)またはイミダゾリル(例えば、イミダゾール−1−イル))、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、C1−6アルキルオキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)、
(ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは場合により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−SHまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよい)
C1−6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
ヘテロアリールカルボニル、
C1−6アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、
アミノカルボニル;
−N(R14)(R15)であり;
好ましくはR10は、場合により先に定義した置換基で置換されていてよい、例えば、場合によりハロまたはアルキルで置換されていてよいフェニル、ピリジル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり;
ただし、X、YまたはZが窒素であるならば、R8、R9またはR10のそれぞれは存在せず;
(v)R4は:
C1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル、イソブチル、n−プロピル)、
C3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
C3−8ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル(例えばピロリジン−3−イルまたはピロリジン−1−イル)、ピペリジニル(例えば、ピペリジン−1−イル)、モルホリニル)、
C0−6アルキルアリール(例えば、フェニルまたはベンジル)または
−C0−6アルキルヘテロアリール(例えば、ピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)であり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合により1個以上のハロ(例えば、4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、4−ヒドロキシフェニル)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは他のアリール基(例えば、ビフェニル−4−イルメチル)で置換されていてよく;
(vi)R6はH、C1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)またはC3−8シクロアルキルであり;
(vii)R14およびR15は独立してHまたはC1−6アルキルである。〕
の化合物;ただし、該化合物は:
(a)7−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−3−エトキシ−2,5−ジメチル−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン;
(b)7−[(4−クロロフェニル)メチル]−3−エトキシ−2,5−ジメチル−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン;
(c)2−[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]−3−エトキシ−5,7−ジメチル−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン;
(d)2−[(4−ブロモフェニル)メチル]−3−エトキシ−5,7−ジメチル−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン;
(e)3−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]−2,5,7−トリメチル−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン;
(f)1−[(3−ブロモフェニル)メチル]−5,7−ジメチル−3−(2−プロペン−1−イルオキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン
ではない。 - 次のものから選択される、請求項1に記載の化合物:
A)遊離形態または塩形態の式II(a):
(i)Qは−C(=O)−、−C(=S)−、−C(=N(R6))−または−C(R14)(R15)−であり;
(ii)R1はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iii)R2はC1−6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、2−メチルブチルまたは2,2−ジメチルプロピル)(ここで、該アルキル基は場合により1個以上のハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシで置換されていてよい(例えば、ヒドロキシC1−6アルキル、例えば1−ヒドロキシプロプ−2−イルまたは3−ヒドロキシ−2−メチルプロピルである))であり、
(iv)R3は式II(a)のピラゾロ部分の窒素の1個に結合し、式A
X、YおよびZは独立してNまたはCであり、
R8、R9、R11およびR12は独立してHまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり;
R10は
ハロゲン(例えば、フルオロまたはクロロ)、
C1−6アルキル、
C3−8シクロアルキル、
ヘテロC3−8シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール(例えば、ピリジル、(例えば、ピリド−2−イル)または例えば、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)またはイミダゾリル(例えば、イミダゾール−1−イル))、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、C1−6アルキルオキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)、
(ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは場合により1個以上のC1−6アルキルで置換されていてよい(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−SHまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよい)
C1−6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
ヘテロアリールカルボニル、
C1−6アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、
アミノカルボニル;
−N(R14)(R15)であり;
好ましくはR10は、場合により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−SHまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよいフェニルまたはピリジル、例えば、2−ピリジルであり;
ただし、X、YまたはZが窒素であるならば、R8、R9またはR10のそれぞれは存在せず;
(v)R4は:
C1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル、イソブチル、n−プロピル)、
C3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
C3−8ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル(例えばピロリジン−3−イルまたはピロリジン−1−イル)、ピペリジニル(例えば、ピペリジン−1−イル)、モルホリニル)、
−C0−6アルキルアリール(例えば、フェニルまたはベンジル)または−C0−6アルキルヘテロアリール(例えば、ピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)(ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合により1個以上のハロ(例えば、4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、4−ヒドロキシフェニル)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは他のアリール基(例えば、ビフェニル−4−イルメチル)で置換されていてよい)であり;
(vi)R6はH、C1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)またはC3−8シクロアルキルであり;
(vii)R14およびR15は独立してHまたはC1−6アルキルである。〕
の化合物;
B)遊離形態または塩形態の式II(b):
(i)Qは−C(=O)−、−C(=S)−、−C(=N(R6))−または−C(R14)(R15)−であり;
(ii)R1はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iii)R2はC1−6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、2−メチルブチルまたは2,2−ジメチルプロピル)(ここで、該アルキル基は場合により1個以上のハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシで置換されていてよい(例えば、ヒドロキシC1−6アルキル、例えば1−ヒドロキシプロプ−2−イルまたは3−ヒドロキシ−2−メチルプロピルである))であり、
(iv)R3は式II(b)のピラゾロ部分の窒素の1個に結合し、式A
X、YおよびZは独立してNまたはCであり、
R8、R9、R11およびR12は独立してHまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり;
R10は場合により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−SHまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよいフェニルまたはピリジル、例えば、2−ピリジルまたはピロリジニルであり;
ただし、X、YまたはZが窒素であるならば、R8、R9またはR10のそれぞれは存在せず;
(v)R4は:
C1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル、イソブチル、n−プロピル)、
C3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
C3−8ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル(例えばピロリジン−3−イルまたはピロリジン−1−イル)、ピペリジニル(例えば、ピペリジン−1−イル)、モルホリニル)、
−C0−6アルキルアリール(例えば、フェニルまたはベンジル)または−C0−6アルキルヘテロアリール(例えば、ピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)(ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合により1個以上のハロ(例えば、4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、4−ヒドロキシフェニル)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは他のアリール基(例えば、ビフェニル−4−イルメチル)で置換されていてよい)であり;
(vi)R6はH、C1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)またはC3−8シクロアルキルであり;
(vii)R14およびR15は独立してHまたはC1−6アルキルである。〕
の化合物;
C)遊離形態または塩形態の式II(c):
(i)Qは−C(=O)−、−C(=S)−、−C(=N(R6))−または−C(R14)(R15)−であり;
(ii)R1はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iii)R2はC1−6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、2−メチルブチルまたは2,2−ジメチルプロピル)(ここで、該アルキル基は場合により1個以上のハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシで置換されていてよい(例えば、ヒドロキシC1−6アルキル、例えば1−ヒドロキシプロプ−2−イルまたは3−ヒドロキシ−2−メチルプロピルである))であり、
(iv)R3は式II(c)のピラゾロ部分の窒素の1個に結合し、式A
X、YおよびZは独立してNまたはCであり、
R8、R9、R11およびR12は独立してHまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり;
R10は場合により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−SHまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよいフェニルまたはピリジル、例えば、2−ピリジル、ピロリジニルであり;
ただし、X、YまたはZが窒素であるならば、R8、R9またはR10のそれぞれは存在せず;
(v)R4は:
−C0−6アルキルアリール(例えば、フェニルまたはベンジル)または−C0−6アルキルヘテロアリール(例えば、ピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)(ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合により1個以上のハロ(例えば、4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、4−ヒドロキシフェニル)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは他のアリール基(例えば、ビフェニル−4−イルメチル)で置換されていてよい)であり;
(vi)R6はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(vii)R14およびR15は独立してHまたはC1−6アルキルである。〕
の化合物;
D)遊離形態または塩形態の式II(d):
(i)Qは−C(=O)−、−C(=S)−、−C(=N(R6))−または−C(R14)(R15)−であり;
(ii)R1はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iii)R2はC1−6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、2−メチルブチルまたは2,2−ジメチルプロピル)(ここで、該アルキル基は場合により1個以上のハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシで置換されていてよい(例えば、ヒドロキシC1−6アルキル、例えば1−ヒドロキシプロプ−2−イルまたは3−ヒドロキシ−2−メチルプロピルである))であり、
(iv)R3は式II(d)のピラゾロ部分の窒素の1個に結合し、式A
X、YおよびZは独立してNまたはCであり、
R8、R9、R11およびR12は独立してHまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり;
R10は場合により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−SHまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよいフェニルまたはピリジル、例えば、2−ピリジル、ピロリジニルであり;
ただし、X、YまたはZが窒素であるならば、R8、R9またはR10のそれぞれは存在せず;
(v)R4は:
C3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
C3−8ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル(例えばピロリジン−3−イルまたはピロリジン−1−イル)、ピペリジニル(例えば、ピペリジン−1−イル)、モルホリニル)、
−C0−6アルキルアリール(例えば、フェニルまたはベンジル)または−C0−6アルキルヘテロアリール(例えば、ピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)(ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合により1個以上のハロ(例えば、4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、4−ヒドロキシフェニル)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは他のアリール基(例えば、ビフェニル−4−イルメチル)で置換されていてよい)であり;
(vi)R6はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(vii)R14およびR15は独立してHまたはC1−6アルキルである。〕
の化合物;
E)遊離形態または塩形態の式II(e):
(i)Qは−C(=O)−、−C(=S)−、−C(=N(R6))−または−C(R14)(R15)−であり;
(ii)R1はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iii)R2はC1−6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、2−メチルブチルまたは2,2−ジメチルプロピル)(ここで、該アルキル基は場合により1個以上のハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシで置換されていてよい(例えば、ヒドロキシC1−6アルキル、例えば1−ヒドロキシプロプ−2−イルまたは3−ヒドロキシ−2−メチルプロピルである))であり、
(iv)R3は式II(e)のピラゾロ部分の窒素の1個に結合し、式A
X、YおよびZは独立してNまたはCであり、
R8、R9、R11およびR12は独立してHまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり;
R10は場合により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)またはハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)で置換されていてよいフェニル、ピリジル(例えば、2−ピリジル)、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−3−イルまたはピロリジン−1−イル)またはピペリジニル(例えば、ピペリジン−1−イル)であり;
ただし、X、YまたはZが窒素であるならば、R8、R9またはR10のそれぞれは存在せず;
(v)R4は場合により1個以上のハロ(例えば、4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、4−ヒドロキシフェニル)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは他のアリール基(例えば、ビフェニル−4−イルメチル)で置換されていてよいフェニル;
(vi)R6はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(vii)R14およびR15は独立してHまたはC1−6アルキルであり;
の化合物;
F)遊離形態または塩形態の式II(f):
(i)Qは−C(=O)−であり;
(ii)R1はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iii)R2はC1−6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、2−メチルブチルまたは2,2−ジメチルプロピル)であり;
(iv)R3は式II(f)のピラゾロ部分の窒素の1個に結合し、式A
X、YおよびZはCであり、
R8、R9、R11およびR12はHであり;
R10は場合により1個以上のハロゲン(例えば、フルオロ)で置換されていてよいピリジル(例えば、2−ピリジル)であり;
(v)R4は:
場合により1個以上のハロ(例えば、4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、4−ヒドロキシフェニル)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは他のアリール基(例えば、ビフェニル−4−イルメチル)で置換されていてよいフェニル、好ましくはフェニル;
C1−6アルキル(例えば、n−プロピル)、
C3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)である。〕
の化合物。 - Qが−C(=O)である、遊離形態または塩形態の請求項1または2に記載の化合物。
- R2がC1−6アルキルである、遊離形態または塩形態の請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- R4がフェニルまたはシクロペンチルである、遊離形態または塩形態の請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
- 遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項1〜6のいずれかに記載の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
- 以下の状態:パーキンソン病、下肢静止不能、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病、薬剤誘発性運動障害、鬱病、注意欠損障害、注意欠損多動障害、双極性障害、不安、睡眠障害、ナルコレプシー、認知機能障害、認知症、トゥーレット症候群、自閉症、脆弱X症候群、覚醒剤退薬、薬物依存、脳血管疾患、卒中、鬱血性心臓疾患、高血圧または肺高血圧および/または性機能障害、喘息、慢性閉塞性肺疾患および/またはアレルギー性鼻炎、ならびに自己免疫性および炎症性疾患;および/または女性性機能障害、運動性無月経、無排卵、閉経、閉経期症状、甲状腺機能低下症、月経前緊張症、早産、不妊症、月経周期異常、異常子宮出血、骨粗鬆症、多発性硬化症、前立腺肥大、前立腺癌、甲状腺機能低下症、エストロゲン誘発子宮内膜過形成または癌腫;および/またはPDE1発現細胞におけるcAMPおよび/またはcGMPの低レベル(またはcAMPおよび/またはcGMPシグナル伝達経路阻害)および/またはドーパミンD1受容体シグナル伝達活性低下により特徴付けられるあらゆる疾患または状態;および/またはプロゲステロンシグナル伝達の増強により改善し得るあらゆる疾患または状態のいずれかの処置または予防方法であって;治療有効量の遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項1〜6のいずれかに記載の化合物(ただし、但し書き(a)〜(f)は適用されない)または請求項7に記載の医薬組成物を、かかる処置を必要とする患者に投与することを含む、方法。
- 状態がパーキンソン病である、請求項8に記載の方法。
- 状態が認知機能障害である、請求項8に記載の方法。
- 状態がナルコレプシーである、請求項8に記載の方法。
- さらに中枢神経系刺激剤、モダフィニル、抗鬱剤およびガンマヒドロキシブチレートから選択される1種または複数種の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、請求項11に記載の方法。
- 状態が女性性機能障害である、請求項8に記載の方法。
- さらにエストラジオール、エストリオール、エストラジオールエステル類、プロゲステロンおよびプロゲスチン類からなる群から選択される1種または複数種の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、請求項13に記載の方法。
- 緑内障または高眼内圧の処置方法であって、眼部に適合性の担体中の治療有効量の遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項1〜6のいずれかに記載の化合物(ただし、但し書き(a)〜(f)は適用されない)を、それを必要とする患者の目に局所投与することを含む、方法。
- 遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項1〜6のいずれかに記載の化合物(ただし、但し書き(a)〜(f)は適用されない)を含む、局所眼用使用のための医薬組成物。
- 精神病、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神病性障害、妄想障害および例えば急性躁病エピソードおよび双極性障害における躁病の処置または予防方法であって、治療有効量の本発明の、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項1〜6のいずれかに記載の化合物(ただし、但し書き(a)〜(f)は適用されない)を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
- 請求項8〜14のいずれかに記載の状態の処置または予防のための医薬の製造における、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項1〜6のいずれかに記載の化合物(ただし、但し書き(a)〜(f)は適用されない)の使用。
- 緑内障または高眼内圧の処置または予防のための医薬の製造における、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項1〜6のいずれかに記載の化合物(ただし、但し書き(a)〜(f)は適用されない)の使用。
- 統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神病性障害、妄想障害および例えば急性躁病エピソードおよび双極性障害における躁病の処置または予防のための医薬の製造における、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項1〜6のいずれかに記載の化合物(ただし、但し書き(a)〜(f)は適用されない)の使用。
- 遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項1〜6のいずれかに記載の化合物(ただし、但し書き(a)〜(f)は適用されない)を、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは混合して含む、請求項8〜14のいずれかに記載の何らかの疾患または状態を処置するための医薬組成物。
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KR20110098732A (ko) | 2008-12-06 | 2011-09-01 | 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. | 유기 화합물 |
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WO2012171016A1 (en) | 2011-06-10 | 2012-12-13 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
PT2782584T (pt) | 2011-11-23 | 2021-09-02 | Therapeuticsmd Inc | Preparações e terapias de substituição para hormonoterapias naturais combinadas |
US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
JP6240180B2 (ja) * | 2012-06-18 | 2017-11-29 | ダート・ニューロサイエンス・(ケイマン)・リミテッド | 置換チオフェン−およびフラン−縮合アゾロピリミジン−5−(6h)−オン化合物 |
US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
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US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
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US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
EP2956141A4 (en) | 2013-02-17 | 2016-10-26 | Intra Cellular Therapies Inc | NEW USES |
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US9545406B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-01-17 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Method of treating a CNS injury with a PDE1 inhibitor |
EP3091983B1 (en) | 2014-01-08 | 2019-10-02 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising a pde-1 inhibitor and a pde-2 inhibitor |
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EP3157926B1 (en) | 2014-06-20 | 2019-05-15 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
BR112016029338A2 (pt) | 2014-07-29 | 2017-08-22 | Therapeuticsmd Inc | creme transdérmico |
US9546175B2 (en) | 2014-08-07 | 2017-01-17 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
ES2745819T3 (es) | 2014-08-07 | 2020-03-03 | Intra Cellular Therapies Inc | Derivados de imidazo[1,2-a]-pirazolo[4,3-e]-pirimidin-4-ona con actividad inhibidora de la PDE1 |
US10285992B2 (en) | 2014-08-07 | 2019-05-14 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Combinations of PDE1 inhibitors and NEP inhibitors and associated methods |
CN107106563B (zh) | 2014-09-17 | 2021-05-25 | 细胞内治疗公司 | 化合物和方法 |
TW201629064A (zh) * | 2014-10-10 | 2016-08-16 | H 朗德貝克公司 | 作爲pde1抑制劑之三唑並吡酮 |
EP3226870B1 (en) | 2014-12-06 | 2019-09-25 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
BR112017012005B1 (pt) | 2014-12-06 | 2023-04-04 | Intra-Cellular Therapies, Inc | Compostos orgânicos inibidores de pde2, composições farmacêuticas compreendendo os ditos compostos e uso dos mesmos no tratamento de um distúrbio mediado por pde2 |
TW201643167A (zh) * | 2015-04-22 | 2016-12-16 | H 朗德貝克公司 | 作爲pde1抑制劑之咪唑並三酮 |
JO3627B1 (ar) | 2015-04-30 | 2020-08-27 | H Lundbeck As | إيميدازو بيرازينونات على هيئة مثبطات pde1 |
US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
CN105669680B (zh) * | 2016-03-24 | 2018-02-23 | 南京药捷安康生物科技有限公司 | 吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑4(1H)‑酮衍生物类PDE9A抑制剂 |
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US11291666B2 (en) | 2016-09-12 | 2022-04-05 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Uses |
WO2018073251A1 (en) | 2016-10-18 | 2018-04-26 | H. Lundbeck A/S | Imidazopyrazinones, pyrazolopyrimidinones and pyrazolopyridinones as pde1 inhibitors |
WO2018078038A1 (en) | 2016-10-28 | 2018-05-03 | H. Lundbeck A/S | Combination treatments comprising imidazopyrazinones for the treatment of psychiatric and/or cognitive disorders |
JP2020500841A (ja) | 2016-10-28 | 2020-01-16 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | イミダゾピラジノンの投与を含む併用療法 |
CN110337437B (zh) | 2016-12-28 | 2023-02-03 | 达特神经科学有限公司 | 作为pde2抑制剂的取代的吡唑并嘧啶酮化合物 |
CA3120971A1 (en) | 2017-11-27 | 2019-05-31 | Dart Neuroscience, Llc | Substituted furanopyrimidine compounds as pde1 inhibitors |
JP7401442B2 (ja) | 2018-01-31 | 2023-12-19 | イントラ-セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド | 新規使用 |
US11628171B2 (en) | 2019-03-13 | 2023-04-18 | Children's Medical Center Corporation | Method for treating brain or nerve injury |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009073210A1 (en) * | 2007-12-06 | 2009-06-11 | Intra-Cellular Therapies, Inc | Organic compounds |
JP2009539872A (ja) * | 2006-06-06 | 2009-11-19 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド | 有機化合物 |
JP2010511709A (ja) * | 2006-12-05 | 2010-04-15 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド | 新規使用 |
Family Cites Families (81)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3689863A (en) | 1969-12-08 | 1972-09-05 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | Voltage dependent resistors in a surface barrier type |
GB1447426A (en) | 1974-03-20 | 1976-08-25 | Lepetit Spa | Pyrrolo 3,4-d- pyrimidines and methods for their preparation |
JPS6032638B2 (ja) | 1976-09-01 | 1985-07-29 | 武田薬品工業株式会社 | 3−アミノピラゾロ〔3,4−d〕ピリミジン誘導体 |
WO1982003626A1 (en) | 1981-04-22 | 1982-10-28 | Gauri Kailash Kumar | New derivatives of pyrazolo(3,4-d)pyrimidine,preparation method thereof and remedy containing them |
US4603203A (en) | 1983-12-14 | 1986-07-29 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 3-aminopyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives and production thereof |
US4663326A (en) | 1985-04-04 | 1987-05-05 | Warner-Lambert Company | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-5,7-(4H,6H)dione or -5-thione-7-one analogs |
US4666908A (en) | 1985-04-05 | 1987-05-19 | Warner-Lambert Company | 5-Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ones and methods of use |
EP0237289A3 (en) | 1986-03-14 | 1988-07-27 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pyrazolo [3,4-d] pyrimidine derivatives, their production and use |
JPS6310788A (ja) | 1986-03-14 | 1988-01-18 | Takeda Chem Ind Ltd | 3−アミノピラゾロ〔3,4−d〕ピリミジン誘導体 |
US4912104A (en) | 1987-08-31 | 1990-03-27 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Tricyclic fused pryimidine derivatives, and their use as pharmaceuticals |
JPH01265027A (ja) | 1988-04-14 | 1989-10-23 | Takeda Chem Ind Ltd | 肝疾患治療剤 |
EP0353941A3 (en) | 1988-08-02 | 1991-05-02 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Medicament for psoriasis containing derivatives of 3-aminopyrazolo [3,4-d]pyrimidine |
JP3116230B2 (ja) | 1989-02-15 | 2000-12-11 | 武田薬品工業株式会社 | 三環式縮合ピリミジン誘導体 |
JPH02289518A (ja) | 1989-02-15 | 1990-11-29 | Takeda Chem Ind Ltd | アデノシン拮抗剤 |
KR920004437B1 (ko) | 1989-09-12 | 1992-06-05 | 삼성전자 주식회사 | 금전등록기의 거래선 관리방법 |
US5250534A (en) | 1990-06-20 | 1993-10-05 | Pfizer Inc. | Pyrazolopyrimidinone antianginal agents |
IL98559A0 (en) | 1990-06-21 | 1992-07-15 | Schering Corp | Polycyclic guanine derivatives |
ES2148170T3 (es) | 1990-12-21 | 2000-10-16 | Beecham Group Plc | Derivados de xantina. |
US5202328A (en) | 1991-03-06 | 1993-04-13 | Merck & Co., Inc. | Substituted fused pyrimidinones |
US5223501A (en) | 1991-05-10 | 1993-06-29 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyrimidinones bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists |
US5294612A (en) | 1992-03-30 | 1994-03-15 | Sterling Winthrop Inc. | 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof |
US5688819A (en) | 1992-09-21 | 1997-11-18 | Allergan | Cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents |
CA2156918A1 (en) | 1993-02-26 | 1994-09-01 | Deen Tulshian | 2-benzyl-polycyclic guanine derivatives and process for preparing them |
GB9315017D0 (en) | 1993-07-20 | 1993-09-01 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
US5656629A (en) | 1995-03-10 | 1997-08-12 | Sanofi Winthrop, Inc. | 6-substituted pyrazolo (3,4-d)pyrimidin-4-ones and compositions and methods of use thereof |
IT1277392B1 (it) | 1995-07-28 | 1997-11-10 | Schering Plough S P A | Analoghi eterociclici di 1,2,4-triazolo(1,5-c]pirimidine ad attivita' antagonista per il recettore a2a dell'adenosina |
GB9626643D0 (en) | 1996-12-21 | 1997-02-12 | Astra Pharma Prod | Compounds |
DE19709126A1 (de) | 1997-03-06 | 1998-09-10 | Bayer Ag | Arylamin-, -oxy-, -thio-substituierte Dihydropurinone und Pyrazolopyrimidine |
SE9701398D0 (sv) | 1997-04-15 | 1997-04-15 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
IT1291372B1 (it) | 1997-05-21 | 1999-01-07 | Schering Plough S P A | Uso di analoghi eterociclici di 1,2,4-triazolo (1,5-c) pirimidine per la preparazione di medicamenti utili per il trattamento delle malattie |
GB9722520D0 (en) | 1997-10-24 | 1997-12-24 | Pfizer Ltd | Compounds |
EP1067123B1 (en) | 1998-03-31 | 2011-01-19 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Nitrogenous heterocyclic compounds |
US6133273A (en) | 1998-05-08 | 2000-10-17 | American Home Products Corporation | Pyrazolopyrimidine-2,4-dione sulfonamides |
US6166019A (en) | 1998-07-16 | 2000-12-26 | Abbott Laboratories | Piperazinyl pyrimidine dione compounds selective for adrenoceptors |
ATE253915T1 (de) | 1999-06-30 | 2003-11-15 | Merck & Co Inc | Src-kinase hemmende verbindungen |
DE19931206A1 (de) | 1999-07-07 | 2001-01-11 | Stief Christian | Arzneimittel zur Erhöhung des cAMP-Spiegels und deren Verwendung |
BR0014695A (pt) | 1999-10-11 | 2002-06-18 | Pfizer | 5-(2-substituìdo-5-heterociclilsulfonilpirid-3-il)-dihi dropirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas como inibidoras de fosfodiesterase |
TWI265925B (en) | 1999-10-11 | 2006-11-11 | Pfizer | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones useful in inhibiting type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterases(cGMP PDE5), process and intermediates for their preparation, their uses and composition comprising them |
IL139073A0 (en) | 1999-10-21 | 2001-11-25 | Pfizer | Treatment of neuropathy |
IL139457A0 (en) | 1999-11-08 | 2001-11-25 | Pfizer | Compounds for the treatment of female sexual dysfunction |
MY125533A (en) | 1999-12-06 | 2006-08-30 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclic dihydropyrimidine compounds |
EP1278522B1 (en) | 2000-04-19 | 2006-10-25 | Lilly Icos LLC | Pde-v inhibitors for treatment of parkinson's disease |
MXPA03006310A (es) | 2001-03-16 | 2003-09-16 | Pfizer | Compuestos farmaceuticamente activos. |
WO2002088079A2 (en) | 2001-05-01 | 2002-11-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Dual inhibitors of pde 7 and pde 4 |
SE0102315D0 (sv) | 2001-06-28 | 2001-06-28 | Astrazeneca Ab | Compounds |
ES2302835T3 (es) | 2001-08-28 | 2008-08-01 | Schering Corporation | Inhibidores de fosfodiesterasa v policiclicos de guanina. |
ES2429132T3 (es) | 2001-08-31 | 2013-11-13 | The Rockefeller University | Atividad de fosfodiesterasa y regulación de la señalización mediada por fosfodiesterasa 1-B en el cerebro |
HN2002000317A (es) | 2001-11-02 | 2003-05-21 | Pfizer | Inhibidores de pde9 para tratamiento de trastornos cardiovasculares |
DE10238723A1 (de) | 2002-08-23 | 2004-03-11 | Bayer Ag | Phenyl-substituierte Pyrazolyprimidine |
GB0230045D0 (en) | 2002-12-23 | 2003-01-29 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
SE0203825D0 (sv) | 2002-12-20 | 2002-12-20 | Astrazeneca Ab | Novel fused heterocycles and uses thereof |
US20050048573A1 (en) | 2003-02-03 | 2005-03-03 | Plexxikon, Inc. | PDE5A crystal structure and uses |
WO2004087906A1 (en) | 2003-03-31 | 2004-10-14 | Pfizer Products Inc. | Crystal structure of 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 1b (pde1b) and uses thereof |
KR20050115331A (ko) | 2003-04-01 | 2005-12-07 | 어플라이드 리서치 시스템스 에이알에스 홀딩 엔.브이. | 불임증 포스포디에스터라제의 억제제 |
CA2528385C (en) | 2003-06-06 | 2011-03-15 | Endacea, Inc. | A1 adenosine receptor antogonists |
US7557113B2 (en) | 2003-08-26 | 2009-07-07 | Teijin Pharma Limited | Substituted pyrrolo[3,2-d]pyrimidine derivatives |
CN1878773A (zh) | 2003-09-05 | 2006-12-13 | 神经能质公司 | 作为crf1受体配位体的杂芳基稠合的吡啶,吡嗪及嘧啶 |
WO2006133261A2 (en) | 2005-06-06 | 2006-12-14 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
EP1919287A4 (en) | 2005-08-23 | 2010-04-28 | Intra Cellular Therapies Inc | ORGANIC COMPOUNDS FOR TREATING A REDUCED DOPAMINE RECEPTOR SIGNALING ACTIVITY |
EP1931668A2 (en) | 2005-09-16 | 2008-06-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted pyrazolo [3,4-b]pyridines as phosphodiesterase inhibitors |
JP2009512711A (ja) | 2005-10-21 | 2009-03-26 | ブレインセルス,インコーポレイティド | Pde阻害による神経新生の調節 |
EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
US20070286890A1 (en) | 2006-06-07 | 2007-12-13 | John Garnett Walt | Eyelash applicator and method |
WO2008055959A1 (en) | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Galapagos N.V. | Novel compounds useful for the treatment of degenerative & inflammatory diseases |
ES2411604T3 (es) | 2006-11-13 | 2013-07-05 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Compuestos orgánicos |
CL2008002427A1 (es) | 2007-08-16 | 2009-09-11 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2. |
AU2008335811B2 (en) | 2007-12-06 | 2012-05-17 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
AU2009239536C1 (en) | 2008-04-22 | 2012-12-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Phenyl-substituted 2-imino-3-methyl pyrrolo pyrimidinone compounds as BACE-1 inhibitors, compositions, and their use |
KR20110098732A (ko) | 2008-12-06 | 2011-09-01 | 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. | 유기 화합물 |
US8536159B2 (en) | 2008-12-06 | 2013-09-17 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
JP5813511B2 (ja) | 2008-12-06 | 2015-11-17 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドIntra−Cellular Therapies, Inc. | 有機化合物 |
BRPI0922808A2 (pt) | 2008-12-06 | 2018-05-29 | Intracellular Therapies Inc | compostos orgânicos |
BRPI0922131A2 (pt) | 2008-12-06 | 2015-08-18 | Intracellular Therapies Inc | Compostos orgânicos |
JP5710492B2 (ja) | 2008-12-06 | 2015-04-30 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドIntra−Cellular Therapies, Inc. | 有機化合物 |
JP2012518685A (ja) | 2009-02-25 | 2012-08-16 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド | 眼障害のためのpde1阻害剤 |
JP2012526810A (ja) | 2009-05-13 | 2012-11-01 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド | 有機化合物 |
EP2485771A4 (en) | 2009-10-08 | 2014-11-12 | Intra Cellular Therapies Inc | PLATORS TARGETING PHOSPHODESTERASE 1 AND ASSOCIATED METHODS |
TW201206937A (en) | 2010-05-31 | 2012-02-16 | Intra Cellular Therapies Inc | Organic compounds |
US9763948B2 (en) | 2010-05-31 | 2017-09-19 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | PDE1 inhibitory compounds and methods |
WO2011153135A1 (en) | 2010-05-31 | 2011-12-08 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
WO2012171016A1 (en) | 2011-06-10 | 2012-12-13 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
-
2011
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---|---|---|---|---|
JP2009539872A (ja) * | 2006-06-06 | 2009-11-19 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド | 有機化合物 |
JP2010511709A (ja) * | 2006-12-05 | 2010-04-15 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド | 新規使用 |
WO2009073210A1 (en) * | 2007-12-06 | 2009-06-11 | Intra-Cellular Therapies, Inc | Organic compounds |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
C.G.WERMUTH編, 『最新 創薬化学 上巻』, JPN6014041942, 15 August 1998 (1998-08-15), pages 235 - 271, ISSN: 0003062670 * |
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EP2575817A4 (en) | 2014-01-08 |
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