KR20110098732A - 유기 화합물 - Google Patents

유기 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20110098732A
KR20110098732A KR1020117013123A KR20117013123A KR20110098732A KR 20110098732 A KR20110098732 A KR 20110098732A KR 1020117013123 A KR1020117013123 A KR 1020117013123A KR 20117013123 A KR20117013123 A KR 20117013123A KR 20110098732 A KR20110098732 A KR 20110098732A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
methyl
optionally substituted
formula
compound
Prior art date
Application number
KR1020117013123A
Other languages
English (en)
Inventor
펭 리
로렌스 피 웨노글
준 자오
하일린 젱
Original Assignee
인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42233537&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20110098732(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. filed Critical 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드.
Publication of KR20110098732A publication Critical patent/KR20110098732A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Transplantation (AREA)

Abstract

본 발명은 임의 치환된 3-아미노-4,5-디하이드로-(1H 또는 2H)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-온 및 이의 4-이미노 또는 4-티옥소 유도체, 예컨대, 3-아미노-4-(티옥소 또는 이미노)-4,5-디하이드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-온, 3-아미노-4-(티옥소 또는 이미노)-4,5-디하이드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-온, 3-아미노-4-(티옥소 또는 이미노)-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-온, 이의 제조 방법, 약제로서의 이의 용도, 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

유기 화합물{ORGANIC COMPOUNDS}
본 출원은 2008년 12월 6일 출원된 미국 가출원 제61/120,438호를 우선권으로 주장하며, 이들 각각의 내용은 그 전문이 참고로 포함된다.
기술 분야
본 발명은 임의 치환된 3-아미노-4,5-디하이드로-(1H 또는 2H)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-온 및 이의 4-이미노 또는 4-티옥소 유도체, 예컨대, 3-아미노-4-(티옥소 또는 이미노)-4,5-디하이드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-온, 3-아미노-4-(티옥소 또는 이미노)-4,5-디하이드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-온, 3-아미노-4-(티옥소 또는 이미노)-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-온, 바람직하게 하기 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 제조 방법, 의약으로서 이의 용도 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 예를 들어, 도파민 D1 수용체 세포내 경로의 장애를 포함하는 질환, 예컨대 파킨슨병, 우울증, 기면증, 예를 들어 정신분열증에서, 인지 기능 손상, 또는 강화된 프로게스테론-신호전달 경로를 통해 개선될 수 있는 장애, 예를 들어 여성 성기능 장애의 치료에서, 포스포디에스테라제 1(PDE1)의 억제제로서 유용한 신균 화합물이 특히 관심대상이다.
포스포디에스테라제(PDE)의 11개 패밀리가 동정되었지만, Ca2+-칼모듈린-의존적 포스포디에스테라제(CaM-PDE)인 패밀리 I의 PDE만이 칼슘 및 환형 뉴클레오티드(예를 들면, cAMP 및 cGMP) 신호전달 경로 둘 모두를 매개하는 것으로 확인되었다. 3개의 공지된 CaM-PDE 유전자, PDE1A, PDE1B 및 PDE1C는 모두 중추 신경계 조직에서 발현된다. PDE1A는 뇌 전체에서 발현되는데 해마의 CA1 내지 CA3 층과 소뇌에서는 높은 수준으로 발현되고, 선조체에서는 낮은 수준으로 발현된다. PDE1A는 또한 폐와 심장에서도 발현된다. PDE1B는 주로 선조체, 치아이랑, 후각로 및 소뇌에서 발현되고, 이의 발현은 도파민성 신경분포 수준이 높은 뇌 영역과 상호관련있다. PDE1B가 주로 중추 신경계에서 발현되지만, 이는 심장에서 검출될 수 있다. PDE1C는 후상피, 소뇌 과립 세포 및 선조체에서 주로 발현된다. PDE1C는 또한 심장과 혈관 평활근에서도 발현된다.
환형 뉴클레오티드 포스포디에스테라제는 환형 뉴클레오티드를 그들 각각의 불활성 5'-모노포스페이트(5'AMP 및 5'GMP)로 가수분해시켜 세포내 cAMP 및 cGMP 신호전달을 감소시킨다. CaM-PDE는 뇌 세포에서, 특히 기저핵 또는 선조체로서 알려진 뇌 부분 내에서 신호 전달을 매개하는데서 중요한 역할을 담당한다. 예를 들면, NMDA형 글루타메이트 수용체 활성화 및/또는 도파민 D2 수용체 활성화에 의해 세포내 칼슘 농도가 증가되고, 그로 인해 이펙터 예컨대 칼모듈린 의존적 키나아제 II(CaMKII) 및 칼시뉴린의 활성화 및 CaM-PDE의 활성화가 일어나게 되어, 결과적으로 cAMP 및 cGMP가 감소된다. 다른 한편으로는, 도파민 D1 수용체 활성화로 인해 뉴클레오티드 시클라아제가 활성화되어, cAMP 및 cGMP가 증가된다. 이어서, 이들 환형 뉴클레오티드가 하류의 신호전달 경로 성분 예컨대 DARPP-32(도파민 및 cAMP 조절 인단백질) 및 cAMP 반응성 성분 결합 단백질(CREB)을 인산화시키는 단백질 키나아제 A(PKA; cAMP 의존적 단백질 키나아제) 및/또는 단백질 키나아제 G(PKG; cGMP 의존적 단백질 키나아제)를 활성화시킨다. 다음으로, 인산화된 DARPP-32는 단백질 포스페이트-1(PP-1)의 활성을 억제하여, 기질 단백질 예컨대 프로게스테론 수용체(PR)의 인산화 상태를 증가시켜, 생리학적 반응을 유도하게 된다. 설치류에서의 실험은 도파민 D1 또는 프로게스테론 수용체의 활성화를 통한 cAMP 및 cGMP 합성의 유도가, 일부 설치류에서 교배에 대한 감수성과 관련있는 척주전만 반응을 포함하여 다양한 생리학적 반응과 관련있는 프로게스테론 신호전달을 증강시킨다는 것을 시사하였다. 문헌[Mani, et al., Science (2000) 287: 1053]을 참조하며, 이의 내용을 참조하여 본원에 포함시킨다.
따라서, CaM-PDE는, 이에 제한되는 것은 아니고, 산화질소, 노르아드레날린성, 뉴로텐신, CCK, VIP, 세로토닌, 글루타메이트(예를 들어, NMDA 수용체, AMPA 수용체), GABA, 아세틸콜린, 아데노신(예를 들어, A2A 수용체), 카나비노이드 수용체, 나트륨이뇨 펩티드(예를 들어, ANP, BNP, CNP), DARPP-32 및 엔도르핀 세포내 신호전달 경로를 포함하여, 기저핵(선조체)에서의 도파민 조절 신호전달 경로 및 다른 세포내 신호 전달 경로에 영향을 미칠 수 있다.
포스포디에스테라제(PDE) 활성, 특히 포스포디에스테라제 1(PDE1) 활성은 운동 활성 및 학습 및 기억의 조절인자로서 뇌조직에서 기능한다. PDE1은, 이에 제한되는 것은 아니고, 도파민 D1 수용체, 도파민 D2 수용체, 산화질소, 노르아드레날린성, 뉴로텐신, CCK, VIP, 세로토닌, 글루타메이트(예를 들어, NMDA 수용체, AMPA 수용체), GABA, 아세틸콜린, 아데노신(예를 들어, A2A 수용체), 카나비노이드 수용체, 나트륨이뇨 펩티드(예를 들면, ANP, BNP, CNP), 엔도르핀 세포내 신호전달 경로 및 프로게스테론 신호전달 경로를 포함하여, 세포내 신호전달 경로, 바람직하게는 신경계에서의 세포내 신호전달 경로를 조절하기 위한 치료상의 표적이다. 예를 들면, PDE1B의 억제는 cGMP 및 cAMP를 분해로부터 보호하여 도파민 D1 작동제의 효능이 강화되도록 작용되어야하고, PDE1 활성을 억제하여 도파민 D2 수용체 신호전달 경로를 유사하게 억제해야 한다. 세포내 칼슘 수치의 만성적인 상승은 다양한 질병, 특히, 신경퇴행성 질환 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴병, 및 졸중과 심근경색을 초래하는 순환계 질병에서의 세포 사멸과 관련있다. 따라서, PDE1 억제제는 도파민 D1 수용체 신호전달 활성의 감소를 특징으로 하는 질환, 예컨대 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 우울증, 기면증 및 인지 장애에서 잠재적으로 유용하다. 또한, PDE1 억제제는 프로게스테론 신호전달의 증강으로 완화시킬 수 있는 질환, 예컨대 예컨대 여성 성기능 장애에서도 유용하다.
따라서, PDE1 활성, 특히 PDE1A 및/또는 PDE1B 활성을 선택적으로 억제하는 화합물이 요구된다.
발명의 개요
본 발명은 유리 형태 또는 염 형태의, 임의 치환된 3-아미노-(임의로 4-이미노 또는 4-티옥소)-4,5-디하이드로-(1H 또는 2H)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-온 및 이의 4-이미노 및 4-티옥소 유도체, 예컨대, 3-아미노-4-(티옥소 또는 이미노)-4,5-디하이드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-온, 3-아미노-4-(티옥소 또는 이미노)-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-온 또는 3-아미노-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-온, 바람직하게는 (임의로 1 또는 2 및/또는 5 및/또는 7 치환된)-3-아미노-(임의로 4-이미노 또는 4-티옥소)-4,5-디하이드로-(1H 또는 2H)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온, 더욱 바람직하게는 하기 화학식 II의 화합물을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
(i) Q가 -C(=S)-, -C(=N(R6))- 또는 -C(R14)(R15)-이고;
(ii) R1은 H 또는 C1-6알킬(예컨대, 메틸 또는 에틸)이며;
(iii) R2는
H,
C1-6알킬(예컨대, 이소프로필, 이소부틸, 2-메틸부틸 또는 2,2-디메틸프로필)로서, 상기 알킬기가 하나 이상의 할로(예컨대, 플루오로) 또는 하이드록시로 임의 치환된 것(예컨대, 하이드록시C1-6알킬, 예를 들어 1-하이드록시프로프-2-일 또는 3-하이드록시-2-메틸프로필),
할로C1-6알킬(예컨대, 트리플루오로메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸),
N(R14)(R15)-C1-6알킬(예컨대, 2-(디메틸아미노)에틸 또는 2-아미노프로필),
아릴C0-6알킬(예컨대, 페닐 또는 벤질)로서, 상기 아릴이 하나 이상의 C1-6알콕시로 임의 치환된 것, 예를 들어, C1-6알콕시아릴C0-6알킬(예컨대, 4-메톡시벤질),
헤테로아릴C0-6알킬(예컨대, 피리디닐메틸)로서, 상기 헤테로아릴이 하나 이상의 C1-6알콕시로 임의 치환된 것(예컨대, C1-6알콕시헤테로아릴C1-6알킬);
-G-J로서, 여기서 G는 단일 결합 또는 C1-6알킬렌(예컨대, 메틸렌)이고 J는 C3-8사이클로알킬 또는 헤테로C3-8사이클로알킬(예컨대, 옥세탄-2-일, 피롤리딘-3-일, 피롤리딘-2-일)이며, 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 기가 하나 이상의 C1-6알킬 또는 아미노로 임의 치환된 것, 예를 들어,
-C0-4알킬-C3-8사이클로알킬(예컨대, -C0-4알킬-사이클로펜틸, -C0-4알킬-사이클로헥실 또는 -C0-4알킬-사이클로프로필)로서, 상기 사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6알킬 또는 아미노로 임의 치환된 것(예를 들어, 2-아미노사이클로펜틸 또는 2-아미노사이클로헥실),
-C0-4알킬-C3-8헤테로사이클로알킬(예컨대, -C0-4알킬-피롤리디닐, 예를 들어, -C0-4알킬피롤리딘-3-일)로서, 상기 헤테로사이클로알킬은 C1-6알킬(예컨대, 메틸)로 임의 치환된 것, 예를 들어, 1-메틸피롤리딘-3-일, 1-메틸-피롤린딘-2-일, 1-메틸-피롤린딘-2-일-메틸 또는 1-메틸-피롤린딘-3-일-메틸)이고;
(iv) R3은
1) -D-E-F로서, 여기서
D는 단일 결합, C1-6알킬렌(예컨대, 메틸렌), 또는 아릴C1-6알킬렌(예컨대, 벤질렌 또는 -CH2C6H4-)이고;
E는
단일 결합,
C1-4알킬렌(예컨대, 메틸렌, 에티닐렌, 프로프-2-인-1-일렌),
C0-4알킬아릴렌(예컨대, 페닐렌 또는 -C6H4- -벤질렌- 또는 -CH2C6H4-)로서, 상기 아릴렌기가 할로(예컨대, Cl 또는 F)로 임의 치환된 것,
헤테로아릴렌(예컨대, 피리디닐렌 또는 피리미디닐렌),
아미노C1-6알킬렌(예컨대, -CH2N(H)-),
아미노(예컨대, -N(H)-);
N 또는 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하는 C3-8사이클로알킬렌(예컨대, 피페리디닐렌)이며;
F는
H,
할로(예컨대, F, Br, Cl),
C1-6알킬(예컨대, 이소프로필 또는 이소부틸),
할로C1-6알킬(예컨대, 트리플루오로메틸),
아릴(예컨대, 페닐),
N, S 또는 O로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 원자를 임의로 포함하는 C3-8사이클로알킬(예컨대, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 또는 모르폴리닐)로서, 하나 이상의 C1-6알킬(예컨대, 메틸 또는 이소프로필)로 임의 치환된 C3-8사이클로알킬, 예를 들어, 1-메틸피롤리딘-2-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피페리딘-2-일, 1-메틸피페리딘-2-일, 1-에틸피페리딘-2-일,
헤테로아릴(예컨대, 피리딜(예를 들어, 피리드-2-일), 피리미디닐(예를 들어, 피리미딘-2-일), 티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸-4-일), 디아졸릴(예컨대, 피라졸릴(예를 들어, 피라졸-1-일) 또는 이미다졸릴(예를 들어, 이미다졸-1-일, 4-메틸이미다졸릴, 1-메틸이미다졸-2-일)), 트리아졸릴(예컨대, 1,2,4-트리아졸-1-일), 테트라졸릴(예컨대, 테트라졸-5-일), 알킬옥사디아졸릴(예컨대, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸)로서, 상기 헤테로아릴이 하나 이상의 C1-6알킬, 할로(예컨대, 플루오로) 또는 할로C1-6알킬로 임의 치환된 것;
C1-6알콕시,
-O-할로C1-6알킬(예컨대, -O-CF3),
C1-6알킬술포닐(예를 들어, 메틸술포닐 또는 -S(O)2CH3),
-C(O)-R13로서, R13은 -N(R14)(R15), C1-6알킬(예컨대, 메틸), -OC1-6알킬(예컨대, -OCH3), 할로C1-6알킬(트리플루오로메틸), 아릴(예컨대, 페닐), 또는 헤테로아릴인 것;
-N(R14)(R15)이고;
또는
2) 치환된, 예컨대 할로C1-6알킬로 치환된 헤테로아릴C1-6알킬;
또는
3) 화학식 I의 피라졸로 부분 상의 질소 원자 중 하나에 결합되고 하기 화학식 A의 모이어티이며;
Figure pct00002
상기 식에서,
X, Y 및 Z는 독립적으로 N 또는 C이고,
R8, R9, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 할로겐(예컨대, Cl 또는 F)이고;
R10은
할로겐(예컨대, 플루오로 또는 클로로),
C1-6알킬,
C3-8사이클로알킬,
헤테로C3-8사이클로알킬(예컨대, 피롤리디닐 또는 피페리디닐),
할로C1-6알킬(예컨대, 트리플루오로메틸),
아릴(예컨대, 페닐) 또는 헤테로아릴(예컨대, 피리딜, (예를 들어, 피리드-2-일) 또는 예컨대, 티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸-4-일), 디아졸릴, 트리아졸릴(예컨대, 1,2,4-트리아졸-1-일), 테트라졸릴(예컨대, 테트라졸-5-일), 알킬옥사디아졸릴(예컨대, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸), 피라졸릴(예컨대, 피라졸-1-일),
이 때, 상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6알킬(예컨대, 메틸), 할로겐(예컨대, 클로로 또는 플루오로), 할로C1-6알킬(예컨대, 트리플루오로메틸), 하이드록시, 카르복시, -SH, 또는 추가의 아릴 또는 헤테로아릴(예컨대, 비페닐 또는 피리딜페닐)에 의해 임의 치환되며,
C1-6알킬 술포닐(예컨대, 메틸 술포닐),
아릴카르보닐(예컨대, 벤조일),
헤테로아릴카르보닐,
C1-6알콕시카르보닐,(예컨대, 메톡시카르보닐),
아미노카르보닐,
-N(R14)(R15)이고;
바람직하게는 R10은 상기 정의된 치환기로 임의 치환된, 예컨대 할로 또는 알킬로 임의 치환된 페닐, 피리딜, 피페리디닐 또는 피롤리디닐이고;
단, X, Y 또는 X가 질소인 경우, R8, R9 또는 R10은 각각 존재하지 않으며;
(v) R4 및 R5는 독립적으로:
H,
C1-6알킬(예컨대, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, n-프로필),
C3-8사이클로알킬(예컨대, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실),
C3-8헤테로사이클로알킬(예컨대, 피롤리디닐(예를 들어 피롤리딘-3-일 또는 피롤리딘-1-일), 피페리디닐(예를 들어, 피페리딘-1-일), 모르폴리닐),
-C0-6알킬아릴(예컨대, 페닐 또는 벤질) 또는
-C0-6알킬헤테로아릴(예컨대, 피리드-4-일, 피리드-2-일 또는 피라졸-3-일)이고,
상기 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로(예컨대, 4-플루오로페닐), 하이드록시(예컨대, 4-하이드록시페닐), C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 또 다른 아릴 기(예컨대, 비페닐-4-일메틸)로 임의 치환되며;
(vi) R6은 H, C1-6알킬(예컨대, 메틸 또는 에틸) 또는 C3-8사이클로알킬이고;
(vii) R14 및 R15는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 하기와 같은 화학식 II의 화합물을 추가로 제공한다.
2.1 Q가 -C(=S)-, -C(=N(R6))- 또는 -C(R14)(R15)-인 화학식 II 또는 2.1;
2.2 Q가 -C(=S)-인 화학식 II 또는 2.1;
2.3 Q가 -C(=N(R6))-인 화학식 II 또는 2.1;
2.4 Q가 -C(R14)(R15)-인 화학식 II;
2.5 R1이 H 또는 C1-6알킬(예컨대, 메틸 또는 에틸)인 화학식 II 또는 2.1-2.4 중 어느 하나;
2.6 R1이 H인 화학식 II 또는 2.1-2.5 중 어느 하나;
2.7 R1이 C1-6알킬(예컨대, 메틸 또는 에틸)인 화학식 II 또는 2.1-2.5 중 어느 하나;
2.8 R2는
H,
C1-6알킬(예컨대, 이소프로필, 이소부틸, 2-메틸부틸 또는 2,2-디메틸프로필)로서, 상기 알킬기가 하나 이상의 할로(예컨대, 플루오로) 또는 하이드록시로 임의 치환된 것(예컨대, 하이드록시C1-6알킬, 예를 들어 1-하이드록시프로프-2-일 또는 3-하이드록시-2-메틸프로필),
할로C1-6알킬(예컨대, 트리플루오로메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸),
N(R14)(R15)-C1-6알킬(예컨대, 2-(디메틸아미노)에틸 또는 2-아미노프로필),
아릴C0-6알킬(예컨대, 페닐 또는 벤질)로서, 상기 아릴이 하나 이상의 C1-6알콕시로 임의 치환된 것, 예를 들어, C1-6알콕시아릴C0-6알킬(예컨대, 4-메톡시벤질),
헤테로아릴C0-6알킬(예컨대, 피리디닐메틸)로서, 상기 헤테로아릴이 하나 이상의 C1-6알콕시로 임의 치환된 것(예컨대, C1-6알콕시헤테로아릴C1-6알킬);
-G-J로서, 여기서 G는 단일 결합 또는 C1-6알킬렌(예컨대, 메틸렌)이고 J는 C3-8사이클로알킬 또는 헤테로C3-8사이클로알킬(예컨대, 옥세탄-2-일, 피롤리딘-3-일, 피롤리딘-2-일)이며, 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 기는 하나 이상의 C1-6알킬 또는 아미노로 임의 치환된 것, 예를 들어,
-C0-4알킬-C3-8사이클로알킬(예컨대, -C0-4알킬-사이클로펜틸, -C0-4알킬-사이클로헥실 또는 -C0-4알킬-사이클로프로필)로서, 상기 사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6알킬 또는 아미노로 임의 치환된 것(예를 들어, 2-아미노사이클로펜틸 또는 2-아미노사이클로헥실),
-C0-4알킬-C3-8헤테로사이클로알킬(예컨대, -C0-4알킬-피롤리디닐, 예를 들어, -C0-4알킬피롤리딘-3-일)로서, 상기 헤테로사이클로알킬이 C1-6알킬(예컨대, 메틸)로 임의 치환된 것, 예를 들어, 1-메틸피롤리딘-3-일, 1-메틸-피롤린딘-2-일, 1-메틸-피롤린딘-2-일-메틸 또는 1-메틸-피롤린딘-3-일-메틸)인 화학식 II 또는 2.4-2.7 중 어느 하나;
2.9 R2는
C1-6알킬(예컨대, 이소프로필, 이소부틸, 2-메틸부틸 또는 2,2-디메틸프로필)로서, 상기 알킬기가 하나 이상의 할로(예컨대, 플루오로) 또는 하이드록시로 임의 치환된 것(예컨대, 하이드록시C1-6알킬, 예를 들어 1-하이드록시프로프-2-일 또는 3-하이드록시-2-메틸프로필),
할로C1-6알킬(예컨대, 트리플루오로메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸),
N(R14)(R15)-C1-6알킬(예컨대, 2-(디메틸아미노)에틸 또는 2-아미노프로필),
아릴C0-6알킬(예컨대, 페닐 또는 벤질)로서, 상기 아릴은 하나 이상의 C1-6알콕시로 임의 치환된 것, 예를 들어, C1-6알콕시아릴C0-6알킬(예컨대, 4-메톡시벤질),
헤테로아릴C0-6알킬(예컨대, 피리디닐메틸)로서, 상기 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6알콕시로 임의 치환된 것(예컨대, C1-6알콕시헤테로아릴C1-6알킬);
-G-J로서, 여기서 G는 단일 결합 또는 C1-6알킬렌(예컨대, 메틸렌)이고 J는 C3-8사이클로알킬 또는 헤테로C3-8사이클로알킬(예컨대, 옥세탄-2-일, 피롤리딘-3-일, 피롤리딘-2-일)이며, 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 기가 하나 이상의 C1-6알킬 또는 아미노로 임의 치환된 것, 예를 들어,
-C0-4알킬-C3-8사이클로알킬(예컨대, -C0-4알킬-사이클로펜틸, -C0-4알킬-사이클로헥실 또는 -C0-4알킬-사이클로프로필)로서, 상기 사이클로알킬이 하나 이상의 C1-6알킬 또는 아미노로 임의 치환된 것(예를 들어, 2-아미노사이클로펜틸 또는 2-아미노사이클로헥실),
-C0-4알킬-C3-8헤테로사이클로알킬(예컨대, -C0-4알킬-피롤리디닐, 예를 들어, -C0-4알킬피롤리딘-3-일)로서, 상기 헤테로사이클로알킬이 C1-6알킬(예컨대, 메틸)로 임의 치환된 것, 예를 들어, 1-메틸피롤리딘-3-일, 1-메틸-피롤린딘-2-일, 1-메틸-피롤린딘-2-일-메틸 또는 1-메틸-피롤린딘-3-일-메틸)인 화학식 II 또는 2.4-2.8 중 어느 하나;
2.10 R2가 H인 화학식 II 또는 2.4-2.8 중 어느 하나;
2.11 R2가 C1-6알킬(예컨대, 이소프로필, 이소부틸, 2-메틸부틸 또는 2,2-디메틸프로필)로서, 상기 알킬기가 하나 이상의 할로(예컨대, 플루오로) 또는 하이드록시로 임의 치환된 것(예컨대, 하이드록시C1-6알킬, 예를 들어 1-하이드록시프로프-2-일 또는 3-하이드록시-2-메틸프로필)인 화학식 II 또는 2.4-2.9 중 어느 하나;
2.12 R2가 할로C1-6알킬(예컨대, 트리플루오로메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸)인 화학식 II 또는 2.4-2.9 중 어느 하나;
2.13 R2가 N(R14)(R15)-C1-6알킬(예컨대, 2-(디메틸아미노)에틸,2-아미노프로필)인 화학식 II 또는 2.4-2.9 중 어느 하나;
2.14 R2가 아릴C0-6알킬(예컨대, 페닐 또는 벤질)이고, 상기 아릴은 하나 이상의 C1-6알콕시로 임의 치환된 것, 예를 들어, C1-6알콕시아릴C0-6알킬(예컨대, 4-메톡시벤질)인 화학식 II 또는 2.4-2.9 중 어느 하나;
2.15 R2가 헤테로아릴C0-6알킬(예컨대, 피리디닐메틸)이고, 상기 헤테로아릴이 하나 이상의 C1-6알콕시로 임의 치환된 것(예컨대, C1-6알콕시헤테로아릴C1-6알킬)인 화학식 II 또는 2.4-2.9 중 어느 하나;
2.16 R2가 -G-J이고 G가 단일 결합 또는 C1-6알킬렌(예컨대, 메틸렌)이며 J는 C3-8사이클로알킬 또는 헤테로C3-8사이클로알킬(예컨대, 옥세탄-2-일, 피롤리딘-3-일, 피롤리딘-2-일)이고, 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 기가 하나 이상의 C1-6알킬 또는 아미노로 치환된 것, 예를 들어:
-C0-4알킬-C3-8사이클로알킬(예컨대, -C0-4알킬-사이클로펜틸, -C0-4알킬-사이클로헥실 또는 -C0-4알킬-사이클로프로필)로서, 상기 사이클로알킬이 하나 이상의 C1-6알킬 또는 아미노로 임의 치환된 것(예를 들어, 2-아미노사이클로펜틸 또는 2-아미노사이클로헥실),
-C0-4알킬-C3-8헤테로사이클로알킬(예컨대, -C0-4알킬-피롤리디닐, 예를 들어, -C0-4알킬피롤리딘-3-일)로서, 상기 헤테로사이클로알킬이 C1-6알킬(예컨대, 메틸)로 치환된 것, 예를 들어, 1-메틸피롤리딘-3-일, 1-메틸-피롤린딘-2-일, 1-메틸-피롤린딘-2-일-메틸 또는 1-메틸-피롤린딘-3-일-메틸)
인 화학식 II 또는 2.4-2.9 중 어느 하나;
2.17 R2가 -G-J이고 여기서 G는 단일 결합이고 J는 C3-8사이클로알킬 또는 헤테로C3-8사이클로알킬(예컨대, 옥세탄-2-일, 피롤리딘-3-일, 피롤리딘-2-일)이며, 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 기가 하나 이상의 C1-6알킬 또는 아미노로 임의 치환된 것인 화학식 II 또는 2.4-2.9 중 어느 하나;
2.18 R2이 -G-J이고 여기서 G는 C1-6알킬렌(예컨대, 메틸렌)이고 J는 C3-8사이클로알킬 또는 헤테로C3-8사이클로알킬(예컨대, 옥세탄-2-일, 피롤리딘-3-일, 피롤리딘-2-일)이며, 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 기는 하나 이상의 C1-6알킬 또는 아미노로 임의 치환된 것인 화학식 II 또는 2.4-2.9 중 어느 하나;
2.19 R2가
-C0-4알킬-C3-8사이클로알킬(예컨대, -C0-4알킬-사이클로펜틸, -C0-4알킬-사이클로헥실 또는 -C0-4알킬-사이클로프로필)로서, 상기 사이클로알킬이 하나 이상의 C1-6알킬 또는 아미노로 임의 치환된 것(예를 들어, 2-아미노사이클로펜틸 또는 2-아미노사이클로헥실),
-C0-4알킬-C3-8헤테로사이클로알킬(예컨대, -C0-4알킬-피롤리디닐, 예를 들어, -C0-4알킬피롤리딘-3-일)로서, 상기 헤테로사이클로알킬이 C1-6알킬(예컨대, 메틸)로 임의 치환된 것, 예를 들어, 1-메틸피롤리딘-3-일, 1-메틸-피롤린딘-2-일, 1-메틸-피롤린딘-2-일-메틸 또는 1-메틸-피롤린딘-3-일-메틸)
인 화학식 II 또는 2.4-2.9 중 어느 하나;
2.20 R2가 2,2-디메틸프로필인 화학식 II 또는 2.4-2.9 중 어느 하나;
2.21 R2가 이소부틸인 화학식 II 또는 2.4-2.9 중 어느 하나;
2.22 R2가 1-하이드록시프로프-2-일 또는 3-하이드록시-2-메틸프로필인 화학식 II 또는 2.4-2.9 중 어느 하나;
2.23 R2가 사이클로펜틸인 화학식 II 또는 2.4-2.9 중 어느 하나;
2.24 R2가 -C0-4알킬-피롤리디닐이고, 상기 피롤리디닐은 하나 이상의 C1-6알킬로 임의 치환된 것, 예컨대, 1-메틸피롤리딘-3-일, 1-메틸-피롤린딘-2-일, 1-메틸-피롤린딘-2-일-메틸 또는 1-메틸-피롤린딘-3-일-메틸)인 화학식 II 또는 2.4-2.9 중 어느 하나;
2.25 R3가 -D-E-F이고, 여기서,
D는
단일 결합,
C1-6알킬렌(예컨대, 메틸렌), 또는
아릴C1-6알킬렌(예컨대, 벤질렌 또는 -CH2C6H4-)이고;
E는
단일 결합,
C1-4알킬렌(예컨대, 메틸렌, 에티닐렌, 프로프-2-인-1-일렌),
C0-4알킬아릴렌(예컨대, 페닐렌 또는 -C6H4-, -벤질렌- 또는 -CH2C6H4-)으로서, 상기 아릴렌기는 할로(예컨대, Cl 또는 F)로 임의 치환된 것,
헤테로아릴렌(예컨대, 피리디닐렌 또는 피리미디닐렌),
아미노C1-6알킬렌(예컨대, -CH2N(H)-),
아미노(예컨대, -N(H)-);
N, S 또는 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하는 C3-8사이클로알킬렌(예컨대, 피페리디닐렌)이고,
F는
H,
할로(예컨대, F, Br, Cl),
C1-6알킬(예컨대, 이소프로필 또는 이소부틸),
할로C1-6알킬(예컨대, 트리플루오로메틸),
아릴(예컨대, 페닐),
N, S 또는 O로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 원자를 임의로 포함하는 C3-8사이클로알킬(예컨대, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 또는 모르폴리닐)로서, 하나 이상의 C1-6알킬(예컨대, 메틸 또는 이소프로필)로 임의 치환된 C3-8사이클로알킬, 예를 들어, 1-메틸피롤리딘-2-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피페리딘-2-일, 1-메틸피페리딘-2-일, 1-에틸피페리딘-2-일,
헤테로아릴(예컨대, 피리딜(예를 들어, 피리드-2-일), 피리미디닐(예를 들어, 피리미딘-2-일), 티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸-4-일), 디아졸릴(예컨대, 피라졸릴(예를 들어, 피라졸-1-일) 또는 이미다졸릴(예를 들어, 이미다졸-1-일, 4-메틸이미다졸릴, 1-메틸이미다졸-2-일)), 트리아졸릴(예컨대, 1,2,4-트리아졸-1-일), 테트라졸릴(예컨대, 테트라졸-5-일), 알킬옥사디아졸릴(예컨대, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸)로서, 상기 헤테로아릴이 하나 이상의 C1-6알킬, 할로(예컨대, 플루오로) 또는 할로C1-6알킬로 임의 치환된 것;
C1-6알콕시,
-O-할로C1-6알킬(예컨대, -O-CF3),
C1-6알킬술포닐(예를 들어, 메틸술포닐 또는 -S(O)2CH3),
-C(O)-R13으로서, 여기서 R13은 -N(R14)(R15), C1-6알킬(예컨대, 메틸), -OC1-6알킬(예컨대, -OCH3), 할로C1-6알킬(트리플루오로메틸), 아릴(예컨대, 페닐), 또는 헤테로아릴인 것,
-N(R14)(R15)
인 화학식 II 또는 2.4-2.24 중 어느 하나;
2.26 R13이 -N(R14)(R15), C1-6알킬(예컨대, 메틸), -OC1-6알킬(예컨대, -OCH3), 할로C1-6알킬(트리플루오로메틸), 아릴(예컨대, 페닐), 또는 헤테로아릴인 화학식 2.25;
2.27 D가 C1-6알킬렌(예컨대, 메틸렌)이고, E가 N, S 또는 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하는 C3-8사이클로알킬렌(예컨대, 피페리디닐렌)이고 F가 C1-6알킬(예컨대, 이소프로필 또는 이소부틸)이며, 예를 들어, R3이 이소프로필피페리딘-1-일메틸인 화학식 2.25;
2.28 R3이 치환된 헤테로아릴C0-6알킬, 예컨대, 할로C1-6알킬로 치환된 것인 화학식 II 또는 2.4-2.24 중 어느 하나;
2.29 R3가 화학식 I의 피라졸로 부분 상의 질소 원자 중 하나에 결합하고 하기 화학식 A의 모이어티인 화학식 II 또는 2.4-2.24 중 어느 하나:
Figure pct00003
상기 식에서,
X, Y 및 Z는, 독립적으로, N 또는 C이고,
R8, R9, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 할로겐(예컨대, Cl 또는 F)이며;
R10은
할로겐(예컨대, 플루오로 또는 클로로),
C1-6알킬,
C3-8사이클로알킬,
헤테로C3-8사이클로알킬(예컨대, 피롤리디닐 또는 피페리디닐),
할로C1-6알킬(예컨대, 트리플루오로메틸),
아릴(예컨대, 페닐) 또는 헤테로아릴(예컨대, 피리딜,(예를 들어, 피리드-2-일) 또는 예컨대, 티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸-4-일), 디아졸릴, 트리아졸릴(예컨대, 1,2,4-트리아졸-1-일), 테트라졸릴(예컨대, 테트라졸-5-일), 알킬옥사디아졸릴(예컨대, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸), 피라졸릴(예컨대, 피라졸-1-일),
상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6알킬(예컨대, 메틸), 할로겐(예컨대, 클로로 또는 플루오로), 할로C1-6알킬(예컨대, 트리플루오로메틸), 하이드록시, 카르복시, -SH 또는 추가의 아릴 또는 헤테로아릴(예컨대, 비페닐 또는 피리딜페닐)로 임의 치환되며
C1-6알킬 술포닐(예컨대, 메틸 술포닐),
아릴카르보닐(예컨대, 벤조일),
헤테로아릴카르보닐,
C1-6알콕시카르보닐,(예컨대, 메톡시카르보닐),
아미노카르보닐
-N(R14)(R15)이며;
바람직하게는 R10은 하나 이상의 C1-6알킬(예컨대, 메틸), 할로겐(예컨대, 클로로 또는 플루오로), 할로C1-6알킬(예컨대, 트리플루오로메틸), 하이드록시, 카르복시, -SH 또는 추가의 아릴 또는 헤테로아릴(예컨대, 비페닐 또는 피리딜페닐)로 임의 치환된 페닐 또는 피리딜, 예컨대, 2-피리딜이며;
단, X, Y 또는 X가 질소일 때, R8, R9 또는 R10은 각각 존재하지 않는다;
2.30 X, Y 및/또는 Z는 독립적으로 질소이고 R8, R9, R11 및 R12는 H이며, 단 X, Y 또는 Z가 질소인 경우 R8, R9 및 R10이 각각 존재하지 않는 화학식 2.29;
2.31 R3에서 X, Y Z가 C이고 R8, R9, R11 및 R12가 H인 화학식 2.29;
2.32 R10이
할로겐(예컨대, 플루오로 또는 클로로),
C1-6알킬,
C3-8사이클로알킬,
헤테로C3-8사이클로알킬(예컨대, 피롤리디닐 또는 피페리디닐),
할로C1-6알킬(예컨대, 트리플루오로메틸),
아릴(예컨대, 페닐) 또는 헤테로아릴(예컨대, 피리딜,(예를 들어, 피리드-2-일) 또는 예컨대, 티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸-4-일), 디아졸릴, 트리아졸릴(예컨대, 1,2,4-트리아졸-1-일), 테트라졸릴(예컨대, 테트라졸-5-일), 알킬옥사디아졸릴(예컨대, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸), 피라졸릴(예컨대, 피라졸-1-일)이고,
상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이 하나 이상의 C1-6알킬(예컨대, 메틸), 할로겐(예컨대, 클로로 또는 플루오로), 할로C1-6알킬(예컨대, 트리플루오로메틸), 하이드록시, 카르복시, -SH 또는 추가의 아릴 또는 헤테로아릴(예컨대, 비페닐 또는 피리딜페닐)로 임의 치환된 것,
C1-6알킬 술포닐(예컨대, 메틸 술포닐),
아릴카르보닐(예컨대, 벤조일),
헤테로아릴카르보닐,
C1-6알콕시카르보닐,(예컨대, 메톡시카르보닐),
아미노카르보닐,
-N(R14)(R15)
인 화학식 2.29, 2.30 또는 2.31;
2.33 R10이 할로겐(예컨대, 플루오로 또는 클로로)인 화학식 2.29-2.32 중 어느 하나;
2.34 R10이 할로C1-6알킬(예컨대, 트리플루오로메틸)인 화학식 2.29-2.32 중 어느 하나;
2.35 R10이 C3-8사이클로알킬인 화학식 2.29-2.32 중 어느 하나;
2.36 R10이 C1-6알킬 술포닐(예컨대, 메틸 술포닐)인 화학식 2.29-2.32 중 어느 하나;
2.37 R10이 아릴카르보닐(예컨대, 벤조일)인 화학식 2.29-2.32 중 어느 하나;
2.38 R10이 헤테로아릴카르보닐인 화학식 2.29-2.32 중 어느 하나;
2.39 R10이 C1-6알콕시카르보닐,(예컨대, 메톡시카르보닐)인 화학식 2.29-2.32 중 어느 하나;
2.40 R10이 아미노카르보닐인 화학식 2.29-2.32 중 어느 하나;
2.41 R10이 아릴(예컨대, 페닐)이고, 상기 아릴은 하나 이상의 C1-6알킬(예컨대, 메틸), 할로겐(예컨대, 클로로 또는 플루오로), 할로C1-6알킬(예컨대, 트리플루오로메틸), 하이드록시, 카르복시, -SH 또는 추가의 아릴 또는 헤테로아릴(예컨대, 비페닐)로 임의 치환된 것인 화학식 2.29-2.32 중 어느 하나;
2.42 R10이 헤테로아릴(예컨대, 피리딜,(예를 들어, 피리드-2-일) 또는 예컨대, 티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸-4-일), 디아졸릴, 트리아졸릴(예컨대, 1,2,4-트리아졸-1-일), 테트라졸릴(예컨대, 테트라졸-5-일), 알킬옥사디아졸릴(예컨대, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸), 피라졸릴(예컨대, 피라졸-1-일)이고, 상기 헤테로아릴이 하나 이상의 C1-6알킬(예컨대, 메틸), 할로겐(예컨대, 클로로 또는 플루오로), 할로C1-6알킬(예컨대, 트리플루오로메틸), 하이드록시, 카르복시, -SH 또는 추가의 아릴 또는 헤테로아릴(예컨대, 비페닐 또는 피리딜페닐)인 화학식 2.29-2.32 중 어느 하나;
2.43 R10이 트리아졸릴(예컨대, 1,2,4-트리아졸-1-일)인 화학식 2.29-2.33 중 어느 하나;
2.44 R10이 피리딜(예컨대, 피리드-2-일)인 화학식 2.29-2.33 중 어느 하나;
2.45 R10이 -N(R14)(R15)인 화학식 2.29-2.32 중 어느 하나;
2.46 R4 및 R5는 독립적으로:
H,
C1-6알킬(예컨대, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, n-프로필),
C3-8사이클로알킬(예컨대, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실),
C3-8헤테로사이클로알킬(예컨대, 피롤리디닐(예를 들어 피롤리딘-3-일 또는 피롤리딘-1-일), 피페리디닐(예를 들어, 피페리딘-1-일), 모르폴리닐),
-C0-6알킬아릴(예컨대, 페닐 또는 벤질) 또는 -C0-6알킬헤테로아릴(예컨대, 피리드-4-일, 피리드-2-일 또는 피라졸-3-일)로서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로(예컨대, 4-플루오로페닐), 하이드록시(예컨대, 4-하이드록시페닐), C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 또 다른 아릴기(예컨대, 비페닐-4-일메틸)로 임의 치환된 것
인 화학식 II 또는 2.1-2.45 중 어느 하나;
2.47 R4 및 R5가 상기 화학식 II에 개시된 바와 같은 화학식 II 또는 2.1-2.46 중 어느 하나;
2.48 R4 또는 R5가 H인 화학식 2.47;
2.49 R4 또는 R5가 C1-6알킬(예컨대, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, n-프로필)인 화학식 2.47 또는 2.48;
2.50 R4 또는 R5가 C3-8사이클로알킬(예컨대, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실)인 화학식 2.47-2.49 중 어느 하나;
2.51 R4 또는 R5가 C3-8헤테로사이클로알킬(예컨대, 피롤리디닐(예를 들어 피롤리딘-3-일 또는 피롤리딘-1-일), 피페리디닐(예를 들어, 피페리딘-1-일), 모르폴리닐)인 화학식 2.47-2.50 중 어느 하나;
2.52 R4 또는 R5가 -C0-6알킬아릴(예컨대, 페닐 또는 벤질) 또는 -C0-6알킬헤테로아릴(예컨대, 피리드-4-일, 피리드-2-일 또는 피라졸-3-일)이고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로(예컨대, 4-플루오로페닐), 하이드록시(예컨대, 4-하이드록시페닐), C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 또 다른 아릴기(예컨대, 비페닐-4-일메틸)로 임의 치환된 것인 화학식 2.47-2.51 중 어느 하나;
2.53 R4 또는 R5가 H 또는 C1-6알킬(예컨대, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, n-프로필)이고, 다른 하나는
C1-6알킬(예컨대, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, n-프로필),
C3-8사이클로알킬(예컨대, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실),
C3-8헤테로사이클로알킬(예컨대, 피롤리디닐(예를 들어 피롤리딘-3-일 또는 피롤리딘-1-일), 피페리디닐(예를 들어, 피페리딘-1-일), 모르폴리닐),
-C0-6알킬아릴(예컨대, 페닐 또는 벤질) 또는 -C0-6알킬헤테로아릴(예컨대, 피리드-4-일, 피리드-2-일 또는 피라졸-3-일)로서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로(예컨대, 4-플루오로페닐), 하이드록시(예컨대, 4-하이드록시페닐), C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 또 다른 아릴기(예컨대, 비페닐-4-일메틸)로 임의 치환된 것인 화학식 2.47;
2.54 R4 또는 R5 중 하나가 하나 이상의 할로(예컨대, 4-플루오로페닐), 하이드록시(예컨대, 4-하이드록시페닐), C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 또 다른 아릴기(예컨대, 비페닐-4-일메틸)로 임의 치환된 페닐인 화학식 2.47-2.53 중 어느 하나;
2.55 R4 또는 R5가 4-플루오로페닐인 화학식 2.47-2.53 중 어느 하나;
2.56 R4 또는 R5는 4-하이드록시페닐인 화학식 2.47-2.53 중 어느 하나;
2.57 R4 또는 R5는 C3-8사이클로알킬(예컨대, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실)인 화학식 2.47-2.53 중 어느 하나;
2.58 R4는 H이고 R5는 하나 이상의 할로(예컨대, 4-플루오로페닐), 하이드록시(예컨대, 4-하이드록시페닐), C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 또 다른 아릴기(예컨대, 비페닐-4-일메틸)로 임의 치환된 페닐인 화학식 2.47-2.53 중 어느 하나;
2.59 R6이 H, C1-6알킬(예컨대, 메틸 또는 에틸) 또는 C3-8사이클로알킬인 전술한 화학식 중 어느 하나;
2.60 R6이 C3-8사이클로알킬인 전술한 화학식 중 어느 하나;
2.61 R6이 H인 전술한 화학식 중 어느 하나;
2.62 R6이 C1-6알킬(예컨대, 메틸 또는 에틸)인 전술한 화학식 중 어느 하나;
2.63 화합물이 임의의 하기 화합물로부터 선택되는 것인 전술한 화학식 중 어느 하나:
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
2.64 화합물이 임의의 하기 화합물로부터 선택되는 것인 화학식 2.1-2.62 중 어느 하나:
Figure pct00007
;
2.65 화합물이 임의의 하기 화합물로부터 선택되는 것인 화학식 2.1-2.62 중 어느 하나:
Figure pct00008
2.66 화합물이 cGMP의 포스포디에스테라제 매개(예컨대, PDE1 매개, 특히 PDE1B 매개) 가수분해를, 예를 들어 실시예 5에 개시된 바와 같은, 고정-금속 친화도 입자 시약 PDE 분석에서, 예컨대 1 μM 미만, 바람직하게는 500 nM 미만, 바람직하게는 200 nM 미만의 IC50으로 억제하는 것인 전술한 화학식 중 어느 하나.
또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은,
(i) Q는 -C(=S)-, -C(=N(R6))- 또는 -C(R14)(R15)-이고;
(ii) R1은 H 또는 C1-6알킬(예컨대, 메틸 또는 에틸)이며;
(iii) R2는 C1-6알킬(예컨대, 이소프로필, 이소부틸, 2-메틸부틸 또는 2,2-디메틸프로필)이고, 상기 알킬기는 하나 이상의 할로(예컨대, 플루오로) 또는 하이드록시로 임의 치환된 것(예컨대, 하이드록시C1-6알킬, 예를 들어 1-하이드록시프로프-2-일 또는 3-하이드록시-2-메틸프로필)이며,
(iv) R3은 화학식 I의 피라졸로 부분 상의 질소 중 하나에 결합되고 화학식 A의 모이어티이며:
Figure pct00009
상기 식에서,
X, Y 및 Z는, 독립적으로, N 또는 C이고,
R8, R9, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 할로겐(예컨대, Cl 또는 F)이며;
R10은
할로겐(예컨대, 플루오로 또는 클로로),
C1-6알킬,
C3-8사이클로알킬,
헤테로C3-8사이클로알킬(예컨대, 피롤리디닐 또는 피페리디닐),
할로C1-6알킬(예컨대, 트리플루오로메틸),
아릴(예컨대, 페닐) 또는 헤테로아릴(예컨대, 피리딜,(예를 들어, 피리드-2-일) 또는 예컨대, 티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸-4-일), 디아졸릴, 트리아졸릴(예컨대, 1,2,4-트리아졸-1-일), 테트라졸릴(예컨대, 테트라졸-5-일), 알킬옥사디아졸릴(예컨대, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸), 피라졸릴(예컨대, 피라졸-1-일),
상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6알킬(예컨대, 메틸), 할로겐(예컨대, 클로로 또는 플루오로), 할로C1-6알킬(예컨대, 트리플루오로메틸), 하이드록시, 카르복시, -SH 또는 추가의 아릴 또는 헤테로아릴(예컨대, 비페닐 또는 피리딜페닐)로 임의 치환된 것,
C1-6알킬 술포닐(예컨대, 메틸 술포닐),
아릴카르보닐(예컨대, 벤조일),
헤테로아릴카르보닐,
C1-6알콕시카르보닐,(예컨대, 메톡시카르보닐),
아미노카르보닐,
-N(R14)(R15)이며;
바람직하게는 R10은 하나 이상의 C1-6알킬(예컨대, 메틸), 할로겐(예컨대, 클로로 또는 플루오로), 할로C1-6알킬(예컨대, 트리플루오로메틸), 하이드록시, 카르복시, -SH 또는 추가의 아릴 또는 헤테로아릴(예컨대, 비페닐 또는 피리딜페닐)로 임의 치환된 페닐 또는 피리딜, 예컨대, 2-피리딜이며;
단, X, Y 또는 X가 질소이면, R8, R9 또는 R10은 각각 존재하지 않고;
(v) R4 및 R5는 독립적으로:
H,
C1-6알킬(예컨대, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, n-프로필),
C3-8사이클로알킬(예컨대, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실),
C3-8헤테로사이클로알킬(예컨대, 피롤리디닐(예를 들어 피롤리딘-3-일 또는 피롤리딘-1-일), 피페리디닐(예를 들어, 피페리딘-1-일), 모르폴리닐),
-C0-6알킬아릴(예컨대, 페닐 또는 벤질) 또는 -C0-6알킬헤테로아릴(예컨대, 피리드-4-일, 피리드-2-일 또는 피라졸-3-일)로서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로(예컨대, 4-플루오로페닐), 하이드록시(예컨대, 4-하이드록시페닐), C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 또 다른 아릴기(예컨대, 비페닐-4-일메틸)로 임의 치환된 것;
(vi) R6은 H, C1-6알킬(예컨대, 메틸 또는 에틸) 또는 C3-8사이클로알킬이고;
(vii) R14 및 R15는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬인,
유리 형태 또는 염 형태의 화학식 II의 화합물(이하, 화학식 II(a))이다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은
(i) Q가 -C(=S)-, -C(=N(R6))- 또는 -C(R14)(R15)-이고;
(ii) R1은 H 또는 C1-6알킬(예컨대, 메틸 또는 에틸)이고;
(iii) R2는 C1-6알킬(예컨대, 이소프로필, 이소부틸, 2-메틸부틸 또는 2,2-디메틸프로필)이고, 상기 알킬기는 하나 이상의 할로(예컨대, 플루오로) 또는 하이드록시(예컨대, 하이드록시C1-6알킬, 예를 들어 1-하이드록시프로프-2-일 또는 3-하이드록시-2-메틸프로필)로 임의 치환되며,
(iv) R3은 화학식 I의 피라졸로 부분 상의 질소 중 하나에 결합하고 하기 화학식 A의 모이어티이고:
Figure pct00010
상기 식에서,
X, Y 및 Z는, 독립적으로, N 또는 C이고,
R8, R9, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 할로겐(예컨대, Cl 또는 F)이며;
R10은 하나 이상의 C1-6알킬(예컨대, 메틸), 할로겐(예컨대, 클로로 또는 플루오로), 할로C1-6알킬(예컨대, 트리플루오로메틸), 하이드록시, 카르복시, -SH 또는 추가의 아릴 또는 헤테로아릴(예컨대, 비페닐 또는 피리딜페닐)로 임의 치환된 페닐 또는 피리딜, 예컨대, 2-피리딜, 또는 피롤리디닐이고;
단, X, Y 또는 X는 질소인 경우, R8, R9 또는 R10은 각각 존재하지 않고;
(v) R4 및 R5는 독립적으로
H
C1-6알킬(예컨대, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, n-프로필),
C3-8사이클로알킬(예컨대, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실),
C3-8헤테로사이클로알킬(예컨대, 피롤리디닐(예를 들어 피롤리딘-3-일 또는 피롤리딘-1-일), 피페리디닐(예를 들어, 피페리딘-1-일), 모르폴리닐),
-C0-6알킬아릴(예컨대, 페닐 또는 벤질) 또는 -C0-6알킬헤테로아릴(예컨대, 피리드-4-일, 피리드-2-일 또는 피라졸-3-일)이고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로(예컨대, 4-플루오로페닐), 하이드록시(예컨대, 4-하이드록시페닐), C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 또 다른 아릴기(예컨대, 비페닐-4-일메틸)로 임의 치환된 것이며;
(vi) R6은 H, C1-6알킬(예컨대, 메틸 또는 에틸) 또는 C3-8사이클로알킬이고;
(vii) R14 및 R15는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬
인 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 II(이하, 화학식 II(b))의 화합물이다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은
(i) Q가 -C(=S)-, -C(=N(R6))- 또는 -C(R14)(R15)-이고;
(ii) R1이 H 또는 C1-6알킬(예컨대, 메틸 또는 에틸)이며;
(iii) R2가 C1-6알킬(예컨대, 이소프로필, 이소부틸, 2-메틸부틸 또는 2,2-디메틸프로필)이고, 상기 알킬기는 하나 이상의 할로(예컨대, 플루오로) 또는 하이드록시(예컨대, 하이드록시C1-6알킬, 예를 들어 1-하이드록시프로프-2-일 또는 3-하이드록시-2-메틸프로필)로 임의 치환되고,
(iv) R3은 화학식 I의 피라졸로 부분 상의 질소 중 하나에 결합하고 하기 화학식 A의 모이어티이고:
Figure pct00011
상기 식에서,
X, Y 및 Z는 독립적으로, N 또는 C이고,
R8, R9, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 할로겐(예컨대, Cl 또는 F)이며;
R10은 하나 이상의 C1-6알킬(예컨대, 메틸), 할로겐(예컨대, 클로로 또는 플루오로), 할로C1-6알킬(예컨대, 트리플루오로메틸), 하이드록시, 카르복시, -SH 또는 추가의 아릴 또는 헤테로아릴(예컨대, 비페닐 또는 피리딜페닐)로 임의 치환된 페닐 또는 피리딜, 예컨대, 2-피리딜, 피롤리디닐이고;
단, X, Y 또는 X가 질소인 경우, R8, R9 또는 R10는 각각 존재하지 않으며;
(v) R4 및 R5는 독립적으로:
H,
C1-6알킬(예컨대, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, n-프로필),
C3-8사이클로알킬(예컨대, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실),
C3-8헤테로사이클로알킬(예컨대, 피롤리디닐(예를 들어 피롤리딘-3-일 또는 피롤리딘-1-일), 피페리디닐(예를 들어, 피페리딘-1-일), 모르폴리닐),
-C0-6알킬아릴(예컨대, 페닐 또는 벤질) 또는 -C0-6알킬헤테로아릴(예컨대, 피리드-4-일, 피리드-2-일 또는 피라졸-3-일)이고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로(예컨대, 4-플루오로페닐), 하이드록시(예컨대, 4-하이드록시페닐), C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 또 다른 아릴기(예컨대, 비페닐-4-일메틸)로 임의 치환되고;
(vi) R6은 H 또는 C1-6알킬(예컨대, 메틸 또는 에틸)이고;
(vii) R14 및 R15는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬
인 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 II의 화합물(이하, 화학식 II(c))이다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은
(i) Q가 -C(=S)-, -C(=N(R6))- 또는 -C(R14)(R15)-이고;
(ii) R1은 H 또는 C1-6알킬(예컨대, 메틸 또는 에틸)이며;
(iii) R2는 C1-6알킬(예컨대, 이소프로필, 이소부틸, 2-메틸부틸 또는 2,2-디메틸프로필)이고, 상기 알킬기는 하나 이상의 할로(예컨대, 플루오로) 또는 하이드록시로 임의 치환된 것(예컨대, 하이드록시C1-6알킬, 예를 들어 1-하이드록시프로프-2-일 또는 3-하이드록시-2-메틸프로필)이고,
(iv) R3은 화학식 I의 피라졸로 부분 상의 질소 중 하나에 결합하고 하기 화학식 A의 모이어티이고:
Figure pct00012
상기 식에서,
X, Y 및 Z는, 독립적으로, N 또는 C이고,
R8, R9, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 할로겐(예컨대, Cl 또는 F)이며;
R10은 하나 이상의 C1-6알킬(예컨대, 메틸), 할로겐(예컨대, 클로로 또는 플루오로), 할로C1-6알킬(예컨대, 트리플루오로메틸), 하이드록시, 카르복시, -SH 또는 추가의 아릴 또는 헤테로아릴(예컨대, 비페닐 또는 피리딜페닐)로 임의 치환된 페닐 또는 피리딜, 예컨대, 2-피리딜, 피롤리디닐이고;
단, X, Y 또는 X가 질소인 경우, R8, R9 또는 R10는 각각 존재하지 않으며;
(v) R4는 H이고 R5는
H,
C1-6알킬(예컨대, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, n-프로필),
C3-8사이클로알킬(예컨대, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실),
C3-8헤테로사이클로알킬(예컨대, 피롤리디닐(예를 들어 피롤리딘-3-일 또는 피롤리딘-1-일), 피페리디닐(예를 들어, 피페리딘-1-일), 모르폴리닐),
-C0-6알킬아릴(예컨대, 페닐 또는 벤질) 또는 -C0-6알킬헤테로아릴(예컨대, 피리드-4-일, 피리드-2-일 또는 피라졸-3-일)이고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로(예컨대, 4-플루오로페닐), 하이드록시(예컨대, 4-하이드록시페닐), C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 또 다른 아릴기(예컨대, 비페닐-4-일메틸)로 임의 치환되고;
(vi) R6은 H, C1-6알킬(예컨대, 메틸 또는 에틸)이고;
(vii) R14 및 R15는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬
인 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 II(이하, 화학식 II(d))의 화합물이다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은,
(i) Q가 -C(=S)-, -C(=N(R6))- 또는 -C(R14)(R15)-이고;
(ii) R1은 H 또는 C1-6알킬(예컨대, 메틸 또는 에틸)이며;
(iii) R2가 C1-6알킬(예컨대, 이소프로필, 이소부틸, 2-메틸부틸 또는 2,2-디메틸프로필)이고, 상기 알킬기는 하나 이상의 할로(예컨대, 플루오로) 또는 하이드록시로 임의 치환된 것(예컨대, 하이드록시C1-6알킬, 예를 들어 1-하이드록시프로프-2-일 또는 3-하이드록시-2-메틸프로필)이며,
(iv) R3은 화학식 I의 피라졸로 부분 상의 질소 중 하나에 결합하고 하기 화학식 A의 모이어티이고:
Figure pct00013
상기 식에서,
X, Y 및 Z는, 독립적으로, N 또는 C이고,
R8, R9, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 할로겐(예컨대, Cl 또는 F)이며;
R10은 하나 이상의 C1-6알킬(예컨대, 메틸), 할로겐(예컨대, 클로로 또는 플루오로), 할로C1-6알킬(예컨대, 트리플루오로메틸), 하이드록시, 카르복시, -SH 또는 추가의 아릴 또는 헤테로아릴(예컨대, 비페닐 또는 피리딜페닐)로 임의 치환된 페닐 또는 피리딜, 예컨대, 2-피리딜, 또는 피롤리디닐이고;
단, X, Y 또는 X가 질소인 경우, R8, R9 또는 R10는 각각 존재하지 않고;
(v) R4가 H이고 R5가 하나 이상의 할로(예컨대, 4-플루오로페닐), 하이드록시(예컨대, 4-하이드록시페닐), C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 또 다른 아릴기(예컨대, 비페닐-4-일메틸)로 임의 치환된 페닐이며;
(vi) R6은 H 또는 C1-6알킬(예컨대, 메틸 또는 에틸)이고;
(vii) R14 및 R15는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬
인 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 II(이하, 화학식 II(e))의 화합물이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 유리, 염 또는 프로드러그 형태의 하기 화학식 I의 화합물이다:
Figure pct00014
상기 식에서,
(i) Q가 -C(=S)-, -C(=N(R6))- 또는 -C(R14)(R15)-이고;
(ii) R1은 H 또는 C1-6알킬(예컨대, 메틸 또는 에틸)이며;
(iii) R2는
H,
C1-6알킬(예컨대, 이소프로필, 이소부틸, 네오펜틸, 2-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필)이고, 상기 알킬기는 할로(예컨대, 플루오로) 또는 하이드록시로 임의 치환된 것(예컨대, 1-하이드록시프로판-2-일, 3-하이드록시-2-메틸프로필),
-C0-4알킬-C3-8사이클로알킬(예컨대, 사이클로펜틸, 사이클로헥실)로서, 하나 이상의 아미노(예컨대, -NH2)로 임의 치환된 것, 예를 들어, 2-아미노사이클로펜틸 또는 2-아미노사이클로헥실)이고, 상기 사이클로알킬은 N 및 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하고, C1-6알킬로 임의 치환된 것(예컨대, 1-메틸-피롤린딘-2-일, 1-메틸-피롤린딘-3-일, 1-메틸-피롤린딘-2-일-메틸 또는 1-메틸-피롤린딘-3-일-메틸),
C3-8헤테로사이클로알킬(예컨대, 피롤리디닐, 예를 들어, 피롤리딘-3-일)로서 C1-6알킬(예컨대, 메틸)로 임의 치환된 것, 예를 들어, 1-메틸피롤리딘-3-일,
C3-8사이클로알킬-C1-6알킬(예컨대, 사이클로프로필메틸),
할로C1-6알킬(예컨대, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸),
-N(R14)(R15)-C1-6알킬(예컨대, 2-(디메틸아미노)에틸,2-아미노프로필),
하이드록시C1-6알킬(예컨대,(예컨대, 3-하이드록시-2-메틸프로필, 1-하이드록시프로프-2-일),
아릴C0-6알킬(예컨대, 벤질),
헤테로아릴C1-6알킬(예컨대, 피리디닐메틸),
C1-6알콕시아릴C1-6알킬(예컨대, 4-메톡시벤질);
-G-J로서, 여기서
G는 단일 결합 또는 알킬렌(예컨대, 메틸렌)이고;
J는 C1-6알킬로 임의 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬(예컨대, 옥세탄-2-일, 피롤리인-3-일, 피롤리인-2-일)(예컨대, (1-메틸피롤리딘-2-일))이고;
(iv) R3은
1) -D-E-F로서, 여기서
D는 단일 결합, C1-6알킬렌(예컨대, 메틸렌), 또는 아릴알킬렌(예컨대, 벤질렌 또는 -CH2C6H4-)이고;
E는
단일 결합,
C1-4알킬렌(예컨대, 메틸렌, 에티닐렌, 프로프-2-인-1-일렌),
-C0-4알킬아릴렌(예컨대, 페닐렌 또는 -C6H4-, -벤질렌- 또는 -CH2C6H4-)로서, 상기 아릴렌기는 할로(예컨대, Cl 또는 F)로 임의 치환된 것,
헤테로아릴렌(예컨대, 피리디닐렌 또는 피리미디닐렌),
아미노C1-6알킬렌(예컨대, -CH2N(H)-),
아미노(예컨대, -N(H)-);
N 또는 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하는 C3-8사이클로알킬렌(예컨대, 피페리디닐렌)이며,
F는
H,
할로(예컨대, F, Br, Cl),
C1-6알킬(예컨대, 이소프로필 또는 이소부틸),
할로C1-6알킬(예컨대, 트리플루오로메틸),
아릴(예컨대, 페닐),
C3-8사이클로알킬로서, N 또는 O로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 원자를 임의로 포함하고(예컨대, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 또는 모르폴리닐), 및 C1-6알킬(예컨대, 메틸 또는 이소프로필)로 임의 치환된 것, 예를 들어, 1-메틸피롤리딘-2-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피페리딘-2-일, 1-메틸피페리딘-2-일, 1-에틸피페리딘-2-일,
C1-6알킬로 임의 치환된 헤테로아릴(예컨대, 피리딜(예를 들어, 피리드-2-일), 피리미디닐(예를 들어, 피리미딘-2-일), 티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸-4-일), 디아졸릴(예컨대, 피라졸릴(예를 들어, 피라졸-1-일) 또는 이미다졸릴(예를 들어, 이미다졸-1-일, 4-메틸이미다졸릴, 1-메틸이미다졸-2-일), 트리아졸릴(예컨대, 1,2,4-트리아졸-1-일), 테트라졸릴(예컨대, 테트라졸-5-일), 알콕사디아졸릴(예컨대, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸)로서, 상기 헤테로아릴이 할로(예컨대, 플루오로) 또는 할로C1-6알킬로 임의 치환된 것;
아미노(예컨대, -NH2),
C1-6알콕시,
-O-할로C1-6알킬(예컨대, -O-CF3),
C1-6알킬술포닐(예를 들어, 메틸술포닐 또는 -S(O)2CH3),
-C(O)-R13,
-N(R14)(R15)이고; 또는
2) 치환된 헤테로아릴알킬, 예컨대, 할로알킬로 치환된 것; 또는
3) 화학식 I의 피라졸로 부분 상의 질소 원자 중 하나에 결합되고 하기 화학식 A의 모이어티이며:
Figure pct00015
상기 식에서, X, Y 및 Z는, 독립적으로, N 또는 C이고, R8, R9, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 할로겐(예컨대, Cl 또는 F)이며; R10은 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬(예컨대, 트리플루오로메틸), 아릴(예컨대, 페닐), 헤테로아릴(예컨대, 피리딜,(예를 들어, 피리드-2-일) 또는 예컨대, 티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸-4-일), 디아졸릴, 트리아졸릴(예컨대, 1,2,4-트리아졸-1-일), 테트라졸릴(예컨대, 테트라졸-5-일), 알콕사디아졸릴(예컨대, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸), 피라졸릴(예컨대, 피라졸-1-일), 알킬 술포닐(예컨대, 메틸 술포닐), 아릴카르보닐(예컨대, 벤조일), 또는 헤테로아릴카르보닐, 알콕시카르보닐,(예컨대, 메톡시카르보닐), 아미노카르보닐; 바람직하게는 페닐 또는 피리딜, 예컨대, 2-피리딜이며; 단 X, Y 또는 X가 질소인 경우, R8, R9 또는 R10는 각각 존재하지 않으며;
(v) R4 및 R5는 독립적으로
H,
C1-6알킬(예컨대, 메틸, 이소프로필),
C3-8사이클로알킬(예컨대, 사이클로펜틸),
C3-8헤테로사이클로알킬(예컨대, 피롤리딘-3-일),
아릴(예컨대, 페닐) 또는 헤테로아릴(예컨대, 피리드-4-일, 피리드-2-일 또는 피라졸-3-일)로서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 할로(예컨대, 4-플루오로페닐), 하이드록시(예컨대, 4-하이드록시페닐), C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 또 다른 아릴기(예컨대, 비페닐-4-일메틸)로 임의 치환된 것이고;
(vi) R6는 H, C1-6알킬(예컨대, 메틸) 또는 C3-8사이클로알킬이고;
(vii) R13은 -N(R14)(R15), C1-6알킬(예컨대, 메틸), -OC1-6알킬(예컨대, -OCH3), 할로C1-6알킬(트리플루오로메틸), 아릴(예컨대, 페닐), 또는 헤테로아릴이고;
(viii) R14 및 R15는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이다.
본 발명은 유리, 염 또는 프로드러그 형태의 다음과 같은 화학식 I의 화합물을 추가로 제공한다:
1.1 Q가 -C(=S)-인 화학식 I;
1.2 Q가 -C(=N(R6))-인 화학식 I;
1.3 Q가 -C(R14)(R15)-인 화학식 I;
1.4 R3가 -D-E-F인 화학식 I 또는 1.1-1.3 중 어느 하나;
1.5 D가 단일 결합, C1-6알킬렌(예컨대, 메틸렌), 또는 아릴알킬렌(예컨대, 벤질렌 또는 -CH2C6H4-)인 화학식 1.4;
1.6 D가 단일 결합인 화학식 1.4;
1.7 D가 C1-6알킬렌(예컨대, 메틸렌)인 화학식 1.4;
1.8 D가 메틸렌인 화학식 1.4;
1.9 D가 아릴알킬렌(예컨대, 벤질렌 또는 -CH2C6H4-)인 화학식 1.4;
1.10 D가 벤질렌 또는 -CH2C6H4-인 화학식 1.4;
1.11 E가 단일 결합, C1-4알킬렌(예컨대, 메틸렌, 에티닐렌, 프로프-2-인-1-일렌), -C0-4알킬아릴렌(예컨대, 페닐렌 또는 -C6H4-, -벤질렌- 또는 -CH2C6H4-)이고, 상기 아릴렌기는 할로(예컨대, Cl 또는 F)로 임의 치환된 것; 헤테로아릴렌(예컨대, 피리디닐렌 또는 피리미디닐렌), 아미노C1-6알킬렌(예컨대, -CH2N(H)-, 아미노(예컨대, -N(H)-), N 또는 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하는 C3-8사이클로알킬렌(예컨대, 피페리디닐렌)인 화학식 1.4-1.10 중 어느 하나;
1.12 E가 단일 결합인 화학식 1.4-1.10 중 어느 하나;
1.13 E가 C1-4알킬렌(예컨대, 메틸렌, 에티닐렌, 프로프-2-인-1-일렌)인 화학식 1.4-1.10 중 어느 하나;
1.14 E가 메틸렌인 화학식 1.4-1.10 중 어느 하나;
1.15 E가 에티닐렌인 화학식 1.4-1.10 중 어느 하나;
1.16 E가 프로프-2-인-1-일렌인 화학식 1.4-1.10 중 어느 하나;
1.17 E가 -C0-4알킬아릴렌(예컨대, 페닐렌 또는 -C6H4-, -벤질렌- 또는 -CH2C6H4-)이고, 여기서 아릴렌기는 할로(예컨대, Cl 또는 F)로 임의 치환된 화학식 1.4-1.10 중 어느 하나;
1.18 E가 페닐렌 또는 -C6H4-인 화학식 1.4-1.10 중 어느 하나;
1.19 E가 헤테로아릴렌(예컨대, 피리디닐렌 또는 피리미디닐렌)인 화학식 1.4-1.10 중 어느 하나;
1.20 E가 피리디닐렌인 화학식 1.4-1.10 중 어느 하나;
1.21 E가 피리미디닐렌인 화학식 1.4-1.10 중 어느 하나;
1.22 E가 아미노C1-6알킬렌(예컨대, -CH2N(H)-)인 화학식 1.4-1.10 중 어느 하나;
1.23 E가 아미노(예컨대, -N(H)-)인 화학식 1.4-1.10 중 어느 하나;
1.24 E가 N 또는 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하는 C3-8사이클로알킬렌(예컨대, 피페리디닐렌)인 화학식 1.4-1.10 중 어느 하나;
1.25 F가 H, 할로(예컨대, F, Br, Cl), C1-6알킬(예컨대, 이소프로필 또는 이소부틸), 할로C1-6알킬(예컨대, 트리플루오로메틸), 아릴(예컨대, 페닐), C3-8사이클로알킬로서, N 또는 O로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 원자를 임의로 포함하고(예컨대, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 또는 모르폴리닐), C1-6알킬(예컨대, 메틸 또는 이소프로필)로 임의 치환된 것, 예를 들어, 1-메틸피롤리딘-2-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피페리딘-2-일, 1-메틸피페리딘-2-일, 1-에틸피페리딘-2-일; C1-6알킬로 임의 치환된 헤테로아릴(예컨대, 피리딜(예를 들어, 피리드-2-일), 피리미디닐(예를 들어, 피리미딘-2-일), 티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸-4-일), 디아졸릴(예컨대, 피라졸릴(예를 들어, 피라졸-1-일) 또는 이미다졸릴(예를 들어, 이미다졸-1-일, 4-메틸이미다졸릴, 1-메틸이미다졸-2-일,), 트리아졸릴(예컨대, 1,2,4-트리아졸-1-일), 테트라졸릴(예컨대, 테트라졸-5-일), 알콕사디아졸릴(예컨대, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸), 피라졸릴(예컨대, 피라졸-1-일), 아미노(예컨대, -NH2), C1-6알콕시, -O-할로C1-6알킬(예컨대, -O-CF3), C1-6알킬술포닐(예를 들어, 메틸술포닐 또는 -S(O)2CH3), C(O)-R13 또는 -N(R14)(R15)인 화학식 1.4-1.24 중 어느 하나;
1.26 F가 H인 화학식 1.4-1.25 중 어느 하나;
1.27 F가 할로(예컨대, F, Br, Cl)인 화학식 1.4-1.25 중 어느 하나;
1.28 F가 플루오로인 화학식 1.4-1.25 중 어느 하나;
1.29 F가 C1-6알킬(예컨대, 이소프로필 또는 이소부틸)인 화학식 1.4-1.25 중 어느 하나;
1.30 F가 이소프로필인 화학식 1.4-1.25 중 어느 하나;
1.31 F가 이소부틸인 화학식 1.4-1.25 중 어느 하나;
1.32 F가 할로C1-6알킬(예컨대, 트리플루오로메틸)인 화학식 1.4-1.25 중 어느 하나;
1.33 F가 트리플루오로메틸인 화학식 1.4-1.25 중 어느 하나;
1.34 F가 아릴(예컨대, 페닐)인 화학식 1.4-1.25 중 어느 하나;
1.35 F가 페닐인 화학식 1.4-1.25 중 어느 하나;
1.36 F가 C3-8사이클로알킬로서, N 또는 O로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 원자를 임의로 함유하고(예컨대, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피페리디닐, 피롤리디닐 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 모르폴리닐); C1-6알킬(예컨대, 메틸 또는 이소프로필)로 임의 치환된 것, 예를 들어, 1-메틸피롤리딘-2-일), 예를 들어, 1-메틸피롤리딘-2-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피페리딘-2-일, 1-메틸피페리딘-2-일, 1-에틸피페리딘-2-일인 화학식 1.4-1.25 중 어느 하나;
1.37 F가 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실인 화학식 1.4-1.25 중 어느 하나;
1.38 F가 1-메틸피롤리딘-2-일인 화학식 1.4-1.25 중 어느 하나;
1.39 F가 C1-6알킬로 임의 치환된 헤테로아릴(예컨대, 피리딜,(예를 들어, 피리드-2-일), 피리미디닐(예를 들어, 피리미딘-2-일), 티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸-4-일), 디아졸릴(예컨대, 피라졸릴(예를 들어, 피라졸-1-일) 또는 이미다졸릴(예를 들어, 이미다졸-1-일, 4-메틸이미다졸릴, 1-메틸이미다졸-2-일,), 트리아졸릴(예컨대, 1,2,4-트리아졸-1-일), 테트라졸릴(예컨대, 테트라졸-5-일), 알콕사디아졸릴(예컨대, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸), 피라졸릴(예컨대, 피라졸-1-일)이고, 상기 헤테로아릴은 할로(예컨대, 플루오로) 또는 할로C1-6알킬로 임의 치환된 화학식 1.4-1.25 중 어느 하나;
1.40 F가 할로(예컨대, 플루오로)로 임의 치환된 피리드-2-일인 화학식 1.4-1.25 중 어느 하나;
1.41 F가 6-플루오로-피리드-2-일인 화학식 1.4-1.25 중 어느 하나;
1.42 F가 피리미디닐(예를 들어, 피리미딘-2-일)인 화학식 1.4-1.25 중 어느 하나;
1.43 F가 트리아졸릴(예컨대, 1,2,4-트리아졸-1-일)인 화학식 1.4-1.25 중 어느 하나;
1.44 F가 디아졸릴(예컨대, 피라졸릴(예를 들어, 피라졸-1-일) 또는 이미다졸릴(예를 들어, 이미다졸-1-일, 4-메틸이미다졸릴, 1-메틸이미다졸-2-일)인 화학식 1.4-1.25 중 어느 하나;
1.45 F가 C-1-6알킬-옥사디아졸릴(예컨대, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸릴)인 화학식 1.4-1.25 중 어느 하나;
1.46 F가 아미노(예컨대, -NH2)인 화학식 1.4-1.25 중 어느 하나;
1.47 F가 C1-6알콕시인 화학식 1.4-1.25 중 어느 하나;
1.48 F가 -O-할로C1-6알킬(예컨대, -O-CF3)인 화학식 1.4-1.25 중 어느 하나;
1.49 F가 -C(O)-R13인 화학식 1.1-1.25 중 어느 하나;
1.50 F가 -N(R14)(R15)인 화학식 1.1-1.25 중 어느 하나;
1.51 F가 C1-6알킬술포닐인 화학식 1.1-1.25 중 어느 하나;
1.52 F가 메틸술포닐 또는 -S(O)2CH3인 화학식 1.1-1.25 중 어느 하나;
1.53 R3가 치환된 헤테로아릴아킬, 예컨대, 할로알킬로 치환된 것인 화학식 I 또는 1.1-1.24 중 어느 하나;
1.54 R3가 화학식 I의 피라졸로 부분 상의 질소 중 하나에 결합하고 화학식 A의 모이어티인 화학식 I 또는 1.1-1.24 중 어느 하나:
Figure pct00016
[상기 식에서, X, Y 및 Z는, 독립적으로, N 또는 C이고, R8, R9, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 할로겐(예컨대, Cl 또는 F)이며; R10은 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬(예컨대, 트리플루오로메틸), 아릴(예컨대, 페닐), 헤테로아릴(예컨대, 피리딜,(예를 들어, 피리드-2-일) 또는 예컨대, 티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸-4-일), 디아졸릴, 트리아졸릴(예컨대, 1,2,4-트리아졸-1-일), 테트라졸릴(예컨대, 테트라졸-5-일), 알콕사디아졸릴(예컨대, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸), 피라졸릴(예컨대, 피라졸-1-일), 알킬 술포닐(예컨대, 메틸 술포닐), 아릴카르보닐(예컨대, 벤조일), 또는 헤테로아릴카르보닐, 알콕시카르보닐,(예컨대, 메톡시카르보닐), 아미노카르보닐; 바람직하게는 페닐 또는 피리딜, 예컨대, 2-피리딜이며; 단 X, Y 또는 X가 질소인 경우, R8, R9 또는 R10은 각각 존재하지 않음];
1.55 R3이 화학식 A의 모이어티이고, R8, R9, R11 및 R12가 각각 H이며 R10이 페닐인 화학식 1.54;
1.56 R3이 화학식 A의 모이어티이고, R8, R9, R11 및 R12가 각각 H이며 R10이 피리딜 또는 티아디졸릴인 화학식 1.54;
1.57 R3이 화학식 A의 모이어티이고, R8, R9, R11 및 R12가 각각 H이며 R10이 할로(예컨대, 플루오로)로 임의 치환된 피리드-2-일인 화학식 1.54;
1.58 R3이 화학식 A의 모이어티이고, X, Y 및 Z는 모두 C인 화학식 1.54;
1.59 R10이 피리미디닐인 화학식 1.54;
1.60 R10이 5-플루오로피리미디닐인 화학식 1.54;
1.61 R10이 피라졸-1-일인 화학식 1.54;
1.62 R10이 1,2,4-트리아졸-1-일인 화학식 1.54;
1.63 R10이 아미노카르보닐인 화학식 1.54;
1.64 R10이 메틸술포닐인 화학식 1.54;
1.65 R10이 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일인 화학식 1.54;
1.66 R10이 5-플루오로피리미딘-2-일인 화학식 1.54;
1.67 R10이 트리플루오로메틸인 화학식 1.54;
1.68 R3이 화학식 A의 모이어티이고, X 및 Z는 C이며, Y는 N인 화학식 1.54;
1.69 R2가 H; C1-6알킬(예컨대, 이소프로필, 이소부틸, 네오펜틸, 2-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필)로서, 상기 알킬기는 할로(예컨대, 플루오로) 또는 하이드록시로 임의 치환된 것(예컨대, 1-하이드록시프로판-2-일, 3-하이드록시-2-메틸프로필); -C0-4알킬-C3-8사이클로알킬(예컨대, 사이클로펜틸, 사이클로헥실)로서, 하나 이상의 아미노(예컨대, -NH2)로 임의 치환된 것, 예를 들어, 2-아미노사이클로펜틸 또는 2-아미노사이클로헥실)이고, 상기 사이클로알킬은 N 및 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하고 C1-6알킬로 임의 치환된 것(예컨대, 1-메틸-피롤린딘-2-일, 1-메틸-피롤린딘-3-일, 1-메틸-피롤린딘-2-일-메틸 또는 1-메틸-피롤린딘-3-일-메틸); C3-8헤테로사이클로알킬(예컨대, 피롤리디닐, 예를 들어, 피롤리딘-3-일)로서, C1-6알킬(예컨대, 메틸)로 임의 치환된 것, 예를 들어, 1-메틸피롤리딘-3-일; C3-8사이클로알킬-C1-6알킬(예컨대,사이클로프로필메틸); 할로C1-6알킬(예컨대, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸); -N(R14)(R15)-C1-6알킬(예컨대, 2-(디메틸아미노)에틸,2-아미노프로필); 하이드록시C1-6알킬(예컨대,(예컨대, 3-하이드록시-2-메틸프로필, 1-하이드록시프로프-2-일); 아릴C0-6알킬(예컨대, 벤질); 헤테로아릴C1-6알킬(예컨대, 피리디닐메틸); C1-6알콕시아릴C1-6알킬(예컨대, 4-메톡시벤질); -G-J로서, 여기서 G는 단일 결합이거나, 또는, 알킬렌(예컨대, 메틸렌)이고, J는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬(예컨대, 옥세탄-2-일, 피롤리인-3-일, 피롤리인-2-일)로서 C1-6알킬로 임의 치환된 것(예컨대, (1-메틸피롤리딘-2-일))인 화학식 I 또는 1.1-1.68 중 어느 하나;
1.70 R2가 H인 화학식 1.69;
1.71 R2가 C1-6알킬(예컨대, 이소프로필, 이소부틸, 네오펜틸, 2-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필)로서, 상기 알킬기는 할로(예컨대, 트리플루오로에틸) 또는 하이드록시(예컨대, 1-하이드록시프로판-2-일, 3-하이드록시-2-메틸프로필)로 임의 치환된 것인 화학식 1.69;
1.72 R2가 이소부틸인 화학식 1.69;
1.73 R2가 3-하이드록시-2-메틸프로필인 화학식 1.69;
1.74 R2가 1-하이드록시프로판-2-일인 화학식 1.69;
1.75 R2가 -C0-4알킬-C3-8사이클로알킬(예컨대, 사이클로펜틸, 사이클로헥실)로서 하나 이상의 아미노(예컨대, -NH2)로 임의 치환된 것, 예를 들어, 2-아미노사이클로펜틸 또는 2-아미노사이클로헥실)이고, 상기 사이클로알킬은 N 및 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하고 C1-6알킬로 임의 치환된 것(예컨대, 1-메틸-피롤린딘-2-일, 1-메틸-피롤린딘-3-일, 1-메틸-피롤린딘-2-일-메틸 또는 1-메틸-피롤린딘-3-일-메틸)인 화학식 1.69;
1.76 R2가 1-메틸-피롤린딘-2-일, 1-메틸-피롤린딘-3-일, 1-메틸-피롤린딘-2-일-메틸 또는 1-메틸-피롤린딘-3-일-메틸인 화학식 1.69;
1.77 R2가 C3-8헤테로사이클로알킬(예컨대, 피롤리디닐, 예를 들어, 피롤리딘-3-일)로서, C1-6알킬(예컨대, 메틸)로 임의 치환된 것, 예를 들어, 1-메틸피롤리딘-3-일인 화학식 1.69;
1.78 R2가 1-메틸피롤리딘-3-일인 화학식 1.69;
1.79 R2가 C3-8사이클로알킬-C1-6알킬(예컨대,사이클로프로필메틸)인 화학식 1.69;
1.80 R2가 -N(R14)(R15)-C1-6알킬(예컨대, 2-(디메틸아미노)에틸, 2-아미노프로필)인 화학식 1.69;
1.81 R2가 헤테로아릴C1-6알킬(예컨대, 피리디닐메틸)인 화학식 1.69;
1.82 R2가 C1-6알콕시아릴C1-6알킬(예컨대, 4-메톡시벤질)인 화학식 1.69;
1.83 R2가 아릴C0-6알킬(예컨대, 벤질)인 화학식 1.69;
1.84 R2가 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실인 화학식 1.69;
1.85 R2가 -G-J이고; G가 단일 결합 또는, 알킬렌(예컨대, 메틸렌)이며; J가 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬(예컨대, 옥세탄-2-일, 피롤리인-3-일, 피롤리인-2-일)로서, C1-6알킬로 임의 치환된 것(예컨대, (1-메틸피롤리딘-2-일))인 화학식 I 또는 1.1-1.68 중 어느 하나;
1.86 G가 알킬렌(예컨대, 메틸렌)인 화학식 1.85;
1.87 G가 메틸렌인 화학식 1.85;
1.88 J가 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 옥세탄-2-일, 피롤리인-3-일, 피롤리인-2-일)로서, 알킬로 임의 치환된 것(예컨대, 1-메틸피롤리딘-2-일)인 화학식 1.85;
1.89 J가 옥세탄-2-일, 피롤리인-3-일, 피롤리인-2-일인 화학식 1.85;
1.90 J가 (1-메틸피롤리딘-2-일)인 화학식 1.85;
1.91 R4 및 R5가 독립적으로 H, C1-6알킬(예컨대, 메틸, 이소프로필), C3-8사이클로알킬(예컨대, 사이클로펜틸), C3-8헤테로사이클로알킬(예컨대, 피롤리딘-3-일), 또는 아릴(예컨대, 페닐) 또는 헤테로아릴(예컨대, 피리드-4-일, 피리드-2-일 또는 피라졸-3-일)이고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 할로(예컨대, 4-플루오로페닐), 하이드록시(예컨대, 4-하이드록시페닐), C1-6알콕시 C1-6알킬, 또는 C1-6알콕시 또는 또 다른 아릴기(예컨대, 비페닐-4-일메틸)로 임의 치환된 전술한 화학식 중 어느 하나;
1.92 R4 또는 R5가 H인 화학식 1.91;
1.93 R4 또는 R5가 C1-6알킬(예컨대, 메틸, 이소프로필)인 화학식 1.91;
1.94 R4 또는 R5가 이소프로필인 화학식 1.91;
1.95 R4 또는 R5가 C3-8사이클로알킬(예컨대, 사이클로펜틸)인 화학식 1.91;
1.96 R4 또는 R5가 C3-8헤테로사이클로알킬(예컨대, 피롤리딘-3-일)인 화학식 1.91;
1.97 R4 또는 R5가 아릴(예컨대, 페닐)로서, 할로(예컨대, 4-플루오로페닐), 하이드록시(예컨대, 4-하이드록시페닐), C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 또 다른 아릴기(예컨대, 비페닐-4-일메틸)로 임의 치환된 것인 화학식 1.91;
1.98 R4 또는 R5가 4-하이드록시페닐인 화학식 1.91;
1.99 R4 또는 R5가 4-플루오로페닐인 화학식 1.91;
1.100 R4 또는 R5가 할로(예컨대, 4-플루오로페닐), 하이드록시(예컨대, 4-하이드록시페닐), C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 또 다른 아릴기(예컨대, 비페닐-4-일메틸)로 임의 치환된 헤테로아릴(예컨대, 피리드-4-일, 피리드-2-일 또는 피라졸-3-일)인 화학식 1.91;
1.101 R4 또는 R5가 페닐인 화학식 1.91;
1.102 R6이 H, C1-6알킬(예컨대, 메틸) 또는 C3-8사이클로알킬인 전술한 화학식 중 어느 하나;
1.103 R6이 H인 화학식 1.102;
1.104 R6이 C1-6알킬(예컨대, 메틸)인 화학식 1.102;
1.105 R6이 메틸인 화학식 1.102;
1.106 R13이 -N(R14)(R15), C1-6알킬(예컨대, 메틸), -OC1-6알킬(예컨대, -OCH3), 할로C1-6알킬, 아릴(예를 들어 페닐), 또는 헤테로아릴인 전술한 화학식 중 어느 하나;
1.107 R13이 -N(R14)(R15)인 화학식 1.106;
1.108 R13이 C1-6알킬(예컨대, 메틸)인 화학식 1.106;
1.109 R13이 -OC1-6알킬(예컨대, -OCH3)인 화학식 1.106;
1.110 R13이 -OCH3인 화학식 1.106;
1.111 R13이 할로C1-6알킬(예컨대, 트리플루오로메틸)인 화학식 1.106;
1.112 R13이 트리플루오로메틸인 화학식 1.106;
1.113 R13이 아릴(예컨대, 페닐)인 화학식 1.106;
1.114 R13이 헤테로아릴(예컨대, 피리디일)인 화학식 1.106;
1.115 R14 및 R15가 독립적으로 H 또는 C1-6알킬(예컨대, 메틸)인 전술한 화학식 중 어느 하나;
1.116 R14 또는 R15가 독립적으로 H인 화학식 I 또는 1.1-1.115 중 어느 하나;
1.117 R14 또는 R15가 C1-6알킬(예컨대, 메틸)인 화학식 I 또는 1.1-1.115 중 어느 하나;
1.118 R14 또는 R15가 메틸인 화학식 I 또는 1.1-1.115 중 어느 하나;
1.119 화학식 I의 화합물이
Figure pct00017
인 전술한 화학식 중 어느 하나;
1.120 화학식 I의 화합물이
Figure pct00018
인 전술한 화학식 중 어느 하나;
1.121 화학식 I의 화합물이
Figure pct00019
Figure pct00020
로 이루어진 군에서 선택되는 전술한 화학식 중 어느 하나;
1.122 예를 들어 실시예 5에 개시한 바와 같이, 고정화 금속 친화도 입자 시약 PDE 분석에서, 화합물이 포스포디에스테라제-매개(예컨대, PDE1-매개, 특히 PDE1B-매개)의 cGMP 가수분해를, 예컨대, 1 μM 미만, 바람직하게는 500 nM 미만, 바람직하게는 200 nM 미만의 IC50으로 억제하는 것인 전술한 화학식 중 어느 하나
특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 3-아미노-4-(티옥소)-4,5-디하이드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-온, 예컨대, Q가 C(=S)이고 나머지 치환기가 임의의 상기 화학식에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물이다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 유리 형태 또는 염 형태의, 7-이소부틸-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-(4-(피리딘-2-일)벤질)-4-티옥소-4,5-디하이드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-온 또는 7-이소부틸-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-(4-(피리딘-2-일)벤질)-4-(이미노)-4,5-디하이드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-온이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 2-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)-5-메틸-7-네오펜틸-3-(페닐아미노)-4-티옥소-4,5-디하이드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-온이다.
또 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은
(i) Q가 -C(=S)-, -C(=N(R6))- 또는 -C(R14)(R15)-이고;
(ii) R1이 H 또는 알킬(예컨대, 메틸)이며;
(iii) R2가 H, 알킬(예컨대, 이소부틸, 2-메틸부틸, 2,2-디메틸 프로필), 사이클로알킬(예컨대, 사이클로펜틸, 사이클로헥실), 할로알킬(예컨대, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸), 알킬아미노알킬(예컨대, 2-(디메틸아미노)에틸), 하이드록시알킬(예컨대, 3-하이드록시-2-메틸 프로필), 아릴알킬(예컨대, 벤질), 헤테로아릴알킬(예컨대, 피리딜메틸), 또는 알콕시아릴알킬(예컨대, 4-메톡시벤질)이고;
(iv) R3이 치환된 헤테로아릴아킬, 예컨대, 할로알킬로 치환된 것, 또는
R3이 화학식 1의 피라졸로 부분 상의 질소 중 하나에 결합하고 화학식 A의 모이어티이며:
Figure pct00021
상기 식에서, X, Y 및 Z는, 독립적으로, N 또는 C이고, R8, R9, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 할로겐(예컨대, Cl 또는 F)이고; R10은 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬(예컨대, 트리플루오로메틸), 아릴(예컨대, 페닐), 헤테로아릴(예컨대, 피리딜,(예를 들어, 피리드-2-일) 또는 예컨대, 티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸-4-일), 디아졸릴, 트리아졸릴(예컨대, 1,2,4-트리아졸-1-일), 테트라졸릴(예컨대, 테트라졸-5-일), 알콕사디아졸릴(예컨대, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸), 피라졸릴(예컨대, 피라졸-1-일), 알킬 술포닐(예컨대, 메틸 술포닐), 아릴카르보닐(예컨대, 벤조일), 또는 헤테로아릴카르보닐, 알콕시카르보닐,(예컨대, 메톡시카르보닐), 아미노카르보닐; 바람직하게는 페닐 또는 피리딜, 예컨대, 2-피리딜이며; 단, X, Y 또는 X가 질소일 때, R8, R9 또는 R10은 각각 존재하지 않으며;
(v) R4는 아릴(예컨대, 페닐) 또는 헤테로아릴이고;
(vi) R5은 H, 알킬, 사이클로알킬(예컨대, 사이클로펜틸), 헤테로아릴, 아릴, p-벤질아릴(예컨대, 비페닐-4-일메틸)이며;
(vii) R6이 H, C1-6알킬(예컨대, 메틸) 또는 C3-8사이클로알킬이고;
(viii) R13이 -N(R14)(R15), C1-6알킬(예컨대, 메틸), -OC1-6알킬(예컨대, -OCH3), 할로C1-6알킬(트리플루오로메틸), 아릴(예컨대, 페닐), 또는 헤테로아릴이고;
(ix) R14 및 R15가 독립적으로 H 또는 C1-6알킬
인 유리, 염 또는 프로드러그 형태의 화학식 I의 화합물(이하, 화학식 I(i)의 화합물이라 함)이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은
(i) R1이 H 또는 알킬(예컨대, 메틸)이고;
(ii) R2가 H, 알킬(예컨대, 이소프로필, 이소부틸, 2-메틸부틸, 2,2-디메틸 프로필), 사이클로알킬(예컨대, 사이클로펜틸, 사이클로헥실), 할로알킬(예컨대, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸), 알킬아미노알킬(예컨대, 2-(디메틸아미노)에틸), 하이드록시알킬(예컨대, 3-하이드록시-2-메틸 프로필), 아릴알킬(예컨대, 벤질), 헤테로아릴알킬(예컨대, 피리딜메틸), 또는 알콕시아릴알킬(예컨대, 4-메톡시벤질)이며;
(iii) R3이 D-E-F이고, 여기서,
1. D는 단일 결합, 알킬렌(예컨대, 메틸렌), 또는 아릴알킬렌(예컨대, 벤질렌 또는 -CH2C6H4-)이고;
2. E는 알킬렌(예컨대, 메틸렌, 에티닐렌, 프로프-2-인-1-일렌), 아릴렌(예컨대, 페닐렌 또는 -C6H4-), 알킬아릴렌(예컨대, -벤질렌- 또는 -CH2C6H4-), 아미노알킬렌(예컨대, -CH2N(H)- 또는 아미노(예컨대, -N(H)-)이며;
3. F는 알킬(예컨대, 이소부틸), 아릴(예컨대, 페닐), 헤테로아릴(예컨대, 피리드-2-일, 1,2,4-트리아졸릴), 헤테로C3-8사이클로알킬(예컨대, 피롤리딘-1-일), 아미노(예컨대, -NH2), C1-6알콕시, 또는 -O-할로알킬(예컨대, -O-CF3)이고;
(iv) R4가 아릴(예컨대, 페닐), 헤테로아릴(예컨대, 피리드-4-일, 피리드-2-일 또는 피라졸-3-일) 또는 헤테로사이클로알킬(예컨대, 피롤리딘-3-일)이며;
(v) R5가 H, 알킬, 사이클로알킬(예컨대, 사이클로펜틸), 헤테로아릴, 아릴, p-벤질아릴(예컨대, 비페닐-4-일메틸)이고;
(vi) R6이 H, C1-6알킬(예컨대, 메틸) 또는 C3-8사이클로알킬이며;
(vii) R13이 -N(R14)(R15), C1-6알킬(예컨대, 메틸), -OC1-6알킬(예컨대, -OCH3), 할로C1-6알킬(트리플루오로메틸), 아릴(예컨대, 페닐), 또는 헤테로아릴이고;
(viii) R14 및 R15가 독립적으로 H 또는 알킬이며,
달리 정의된 바 없다면, 상기 "알크", "알킬", "할로알킬", 또는 "알콕시"는 C1-6 알킬을 의미하고, "사이클로알킬"은 C3-8 사이클로알킬을 의미하는 것
인 유리, 염 또는 프로드러그 형태의 화학식 I의 화합물(이하, 화학식 I(ii)의 화합물이라 함)이다.
본원에서 달리 특정하거나 또는 명시하지 않으면, 하기 용어들은 본원에서 다음과 같은 의미를 갖는다:
(a) 본원에서 사용하는 용어 "알킬"은 포화 또는 불포화된 탄화수소 모이어티로서, 바람직하게는 포화되고, 바람직하게는 탄소 원자수가 1 내지 6이며, 선형이거나 분지형일 수 있고, 예를 들어, 할로겐(예를 들어, 클로로 또는 플루오로), 하이드록시 또는 카르복시로 임의로 단일-, 이중-, 또는 삼중-치환될 수 있다.
(b) 본원에서 사용하는 용어 "사이클로알킬"은 포화 또는 불포화된 비방향족 탄화수소 모이어티로서, 바람직하게는 포화되고, 바람직하게는 3 내지 8 탄소 원자를 포함하는데, 이중에서 적어도 일부는 비방향족 단환 또는 이환, 또는 가교된 환형 구조를 형성하며, 예를 들어 할로겐(예를 들어, 클로로 또는 플루오로), 하이드록시, 또는 카르복시로 임의 치환될 수 있다. 사이클로알킬은 N 및 O 및/또는 S에서 선택된 1 이상의 원자를 임의로 함유하며, 상기 사이클로알킬은 임의로 헤테로사이클로알킬일 수 있다.
(c) "헤테로사이클로알킬"은, 달리 언급하지 않으면, 포화 또는 불포화된 비방향족 탄화수소 모이어티로서, 바람직하게 포화되고, 바람직하게는 3 내지 9 탄소 원자를 포함하는데 이중 적어도 일부는 비방향족 단환, 또는 이환, 또는 가교된 환형 구조를 형성하고, 여기서 1 이상의 탄소 원자는 N, O 또는 S로 치환되며, 헤테로사이클로알킬은 예를 들어, 할로겐(예를 들어, 클로로 또는 플루오로), 하이드록시 또는 카르복시로 임의 치환될 수 있다.
(d) 본원에서 사용되는 "아릴"은 예를 들어 알킬(예를 들어, 메틸), 할로겐(예를 들어, 클로로 또는 플루오로), 할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸), 하이드록시, 카르복시, 또는 추가의 아릴 또는 헤테로아릴(예를 들어, 비페닐 또는 피리딜페닐)로 임의 치환된, 단환 또는 이환 방향족 탄화수소, 바람직하게는 페닐이다.
(e) 본원에서 사용되는 "헤테로아릴"은 그 방향족 고리를 구성하는 원자 중 1 이상이 탄소보다는 황 또는 질소인 방향족 모이어티, 예를 들어, 피리딜 또는 티아디아졸릴이고, 예를 들어, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시 또는 카르복시로 임의 치환될 수 있다.
(f) E가 페닐렌인 경우, 번호매김은 다음과 같다:
Figure pct00022
(g) 치환기가 "엔"으로 종결되는 경우, 예를 들어 알킬렌, 페닐렌 또는 아릴알킬렌인 경우, 상기 치환기는 2개의 다른 치환기에 연결되거나 또는 가교된다는 것을 의미한다. 따라서, 메틸렌은 -CH2-를 의미하는 것이고 페닐렌은 -C6H4-을 의미하며 아릴알킬렌은 -C6H4-CH2- 또는 -CH2-C6H4-를 의미하는 것이다.
본 발명의 화합물은 유리 형태 또는 염 형태, 예를 들어 산부가 염으로서 존재할 수 있다. 본원에서 달리 언급하지 않으면 "본 발명의 화합물" 등의 표현은 임의 형태, 예를 들어 유리 형태 또는 산부가 염 형태, 또는 화합물이 산성 치환기를 함유하는 경우에는, 염기 부가 염 형태인, 본원에 개시된 화합물, 예컨대, 3-아미노-4,5-디하이드로-(1H 또는 2H)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-온 및 이의 4-이미노 및 4-티옥소 유도체, 예컨대, 임의 치환된 3-아미노-4-(티옥소 또는 이미노)-4,5-디하이드로-(1H 또는 2H)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-온 또는 3-아미노-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-온, 화학식 I의 화합물, 1.11. 122 중 어느 화합물, 화학식 I(i) 또는 I(ii)의 화합물, 화학식 II의 화합물, 예를 들어, 2.1-2.64 중 어느 화합물, 화학식 II(a)-II(e)의 어느 화합물을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 화합물은 의약으로서 사용하기 위한 것이며, 따라서 약학적으로 허용되는 염이 바람직하다. 약학 용도에 적합하지 않은 염은, 예를 들어 본 발명의 화합물의 유리 형태 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 단리 또는 정제하는데 유용할 수 있으므로, 그 역시 포함된다.
본 발명의 화합물은 일부 경우에, 프로드러그 형태로도 존재할 수 있다. 프로드러그 형태는 체내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 화합물이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물이 하이드록시 또는 카르복시 치환기를 함유하는 경우, 이들 치환기는 생리적으로 가수분해되고 허용되는 에스테르, 예컨대 C1-4알킬 카르복실산 에스테르를 형성할 수 있다. 본원에서 사용되는 "생리적으로 가수분해되고 허용되는 에스테르"는 생리 조건 하에서 가수분해되어, 투여되는 용량에서 그 자체로 생리적으로 용인되는 산(본 발명의 화합물이 하이드록시 치환기를 갖는 경우) 또는 알콜(본 발명의 화합물이 카르복시 치환기를 갖는 경우)을 생성시키는 본 발명의 화합물의 에스테르를 의미한다. 따라서, 본 발명의 화합물이 하이드록시 기를 함유하는 경우, 예를 들어, 화합물-OH인 경우, 이러한 화합물의 아실 에스테르 프로드러그, 즉 화합물-O-C(O)-C1-4알킬은 체내에서 가수분해되어 한편으로는 생리적으로 가수분해되는 알콜(화합물-OH) 다른 한편으로는 산(예를 들어, HOC(O)-C1-4알킬)을 형성시킬 수 있다. 또는, 본 발명의 화합물이 카르복실산을 함유하는 경우, 예를 들어 화합물-C(O)OH인 경우, 이러한 화합물의 산 에스테르 프로드러그, 화합물-C(O)O-C1-4알킬은 가수분해되어 화합물-C(O)OH 및 HO-C1-4알킬을 형성시킬 수 있다. 따라서, 인지되는 바와 같이, 이 용어는 통상의 약학적 프로드러그 형태를 포괄한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 제조하는 방법 및 이하에 열거되는 질환 및 질병의 치료(특히 도파민 D1 수용체 신호전달 활성 감소를 특징으로 하는 질환, 예컨대 파킨슨병, 투렛 증후군, 자폐증, 취약 X 증후군, ADHD, 하지불안 증후군, 우울증, 정신분열증의 인지 장애, 기면증, 및 프로게스테론-신호전달 증가로 개선시킬 수 있는 질환 예컨대 여성 성기능 장애), 또는 정신병 또는 녹내장 등과 같은 질환 또는 질병의 치료)를 위해 본 발명의 화합물을 사용하는 방법을 제공한다. 이러한 목록은 완전히 열거된 것이 아니며 이하에 열거한 바와 같은 다른 질환 및 질병을 포함시킬 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명은 또한 약학적으로 허용되는 담체와 혼합하여, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태 또는 프로드러그 형태인 본 발명의 화합물, 예를 들어 예컨대, 3-아미노-4,5-디하이드로-(1H 또는 2H)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-온 및 이의 4-이미노 및 4-티옥소 유도체, 예컨대, 임의 치환된 3-아미노-4-(티옥소 또는 이미노)-4,5-디하이드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-온, 임의 치환된 3-아미노-4-(티옥소 또는 이미노)-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-온, 3-아미노-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-온, 화학식 I의 화합물, 또는 1.11.122 중 어느 화합물, 또는 화학식 I(i) 또는 I(ii)의 화합물, 화학식 II의 화합물, 예컨대 2.1-2.64의 중 어느 화합물, 또는 화학식 II(a)-II(e)의 화합물 중 어느 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물을 제조하는 방법
본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 본원에 기술하고 예시한 바와 같은 방법 및 그와 유사한 방법 그리고 화학 분야에 공지된 방법을 이용해 제조될 수 있다. 이러한 방법들은, 이에 제한되는 것은 아니고, 이하에 기술된 것들을 포함한다. 본원에 개시된 합성법의 설명에서, 용매 선택, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 기간 및 워크업 절차를 포함한 모든 제안된 반응 조건은 당업자가 쉽게 인식할 수 있는 반응에 대한 표준 조건이 되도록 선택하는 것으로 이해된다. 따라서, 때로는 반응이 고온에서 또는 장기간 또는 단기간 동안 실시될 필요가 있다. 각종 분자 부분 상에 존재하는 작용기가 제안된 반응 및 시약에 적합해야 한다는 것을 유기 합성 분야의 업자는 이해할 것이다. 시판되지 않는 경우, 이들 방법을 위한 출발 물질들은 공지된 화합물의 합성법과 유사하거나 또는 비슷한 기술을 이용하는 화학 분야에서 선택된 절차들을 통해 제조될 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 화합물을 위한 중간체 및 출발 물질은 PCT/US2007/070551에 기술된 방법 및 공정들에 의해 제조될 수 있다. 본원에 인용된 모든 참조문헌은 그 전문이 참고로 포함된다.
본 발명의 화합물은 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체 및 라세미체를 비롯하여, 그들의 다형체, 수화물, 용매화물 및 착물을 포함한다. 본 발명의 범주에 속하는 일부 개별 화합물은 이중 결합을 함유할 수 있다. 본 발명에서 이중 결합의 표시에는 이중 결합의 E 및 Z 이성질체 둘 모두가 포함되는 것을 의미한다. 또한, 본 발명의 범주에 속하는 일부 화합물은 1 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있다. 본 발명은 임의의 광학적으로 순수한 입체이성질체를 비롯하여 입체이성질체의 임의의 조합의 사용을 포함한다.
또한 본 발명의 화합물은 이의 안정 및 불안정 동위원소를 포함한다. 안정한 동위원소는 동일 종의 풍부한 핵종(즉, 원소)과 비교하여 1개의 추가 중성자를 함유하는 비방사성 동위원소이다. 이러한 동위원소를 포함하는 화합물의 활성은 유지되고, 또한 그러한 화합물은 비동위원소 유사체의 약물동태학 측정을 위한 활용성을 가질 것으로 예상된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 일정 위치에 있는 수소 원자를 중수소(비방사성의 안정한 동위원소)로 치환할 수 있다. 공지된 안정한 동위원소의 예는 이에 제한되는 것은 아니고, 중수소, 13 　C,　15 　N,　18 　O를 포함한다. 다르게, 불안정한 동위원소는 동일종의 풍부한 핵종(즉, 원소)과 비교하여 부가의 중성자를 함유하는 방사성 동위원소로서, 예를 들어, 123I, 131I, 125I, 11C, 18F으로 I, C 및 F의 상응하는 풍부한 종을 치환시킬 수 있다. 본 발명의 화합물의 유용한 동위원소의 다른 예로는 11C 동위원소가 있다. 이들 방사성 동위원소는 본 발명의 화합물의 방사성-영상화 및/또는 약물동태학 연구에 유용하다.
융점은 보정되지 않고 (dec)는 분해를 의미한다. 온도는 섭씨 도(℃)로 나타내고; 달리 언급하지 않으면, 작업은 실온 또는 대기 온도, 즉 18-25℃ 범위에서 수행한다. 크로마토그래피는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피를 의미하며; 박층 크로마토그래피(TLC)는 실리카겔판 상에서 수행한다. NMR 데이타는 내부 표준으로서 테트라메틸실란(TMS)에 대한 백만분율(ppm)로 표시되는, 주요 진단성 양성자의 델타값으로 제공된다. 신호 형상에 대해서는 통상의 약어가 사용된다. 결합 상수(J)는 Hz로 표시된다. 질량 스펙트럼(MS)의 경우, 동위원소 분할로 복수의 질량 스펙트럼 피크가 생성되는 경우, 최소 질량 주요 이온을 분자에 대해 기록한다. 용매 혼합물 조성은 부피 비율 또는 부피 백분율로서 제공된다. NMR 스펙트럼이 복잡한 경우, 진단성 신호만 기록한다.
용어 및 약어:
BuLi = n-부틸리튬
ButOH = tert-부틸 알콜,
CAN = 암모늄 세륨(IV) 니트레이트,
DIPEA = 디이소프로필에틸아민,
DMF = N,N-디메틸포름아미드,
DMSO = 디메틸 술폭시드,
Et2O = 디에틸 에테르,
EtOAc = 에틸 아세테이트,
equiv. = 당량,
h = 시간(s),
HPLC =고성능 액체 크로마토그래피,
LDA = 리튬 디이소프로필아미드
MeOH = 메탄올,
NBS = N-브로모숙신이미드
NCS = N-클로로숙신이미드
NaHCO3 = 중탄산나트륨,
NH4OH = 수산화암모늄,
Pd2(dba)3 = 트리스[디벤질리덴아세톤]디팔라듐(0)
PMB = p-메톡시벤질,
POCl3 = 옥시염화인,
SOCl2 = 염화티오닐,
TFA = 트리플루오로아세트산,
THF = 테트라하이드로푸란.
본 발명의 합성 방법을 하기에 예시한다. R기에 대한 의미는 달리 언급하지 않으면 상기 임의의 화학식, 예컨대 화학식 I, I(i), I(ii), II, II(a)-II(e)에 대해 상기 기재한 바와 같다.
본 발명의 일 측면에서, 화학식 IIb의 중간체 화합물은, 약 3 시간 동안 가열 혼합하면서 화학식 IIa의 화합물을 디카르복실산, 아세트산 무수물 및 아세트산과 반응시킨 다음 냉각하여 합성할 수 있다:
Figure pct00023
상기 식에서, R1은 H 또는 C1-4알킬[예컨대, 메틸]이다.
중간체 IIc는, 예를 들어 IIb의 화합물을, 때때로 소량의 물과 함께, 예를 들어 POCl3과 같은 염소화 화합물과 반응시키고 약 4시간 동안 가열한 다음 냉각시켜 제조할 수 있다:
Figure pct00024
중간체 IId는, IIc의 화합물과 예를 들어 P1-L을, DMF와 같은 용매 및 K2CO3 와 같은 염기 중에서 실온에서 또는 가열하면서 반응시켜 형성할 수 있다:
Figure pct00025
상기 식에서, P1은 보호기[예컨대, p-메톡시벤질기(PMB)]이고; L은 할로겐, 메실레이트, 또는 토실레이트와 같은 이탈기이다.
중간체 IIe는, 메탄올과 같은 용매 중에서 IId의 화합물을 히드라진 또는 히드라진 수화물과 반응시키고, 약 4 시간 동안 환류시킨 다음 냉각하여 제조할 수 있다:
Figure pct00026
중간체 IIf는, IIe의 화합물을, 예컨대 DMF와 같은 용매 중에서, 예를 들어 아릴 이소티오시아네이트 또는 이소시아네이트와 반응시킨 다음, 약 2일 동안 110℃로 가열한 다음 냉각시켜 합성할 수 있다:
Figure pct00027
상기 식에서, R4는, 예컨대, (헤테로)아릴 또는 (헤테로)아릴메틸[예컨대, 페닐 또는 벤질]이다.
중간체 IIg는, IIf의 화합물과 예를 들어 R3-L의 화합물을, DMF와 같은 용매 및 K2CO3와 같은 염기 중에서 실온에서 또는 가열하면서 반응시켜 형성할 수 있다:
Figure pct00028
상기 식에서, R3은 화학식 I 또는 II에 정의된 바와 같고[예, -D-E-F 또는 화학식 A의 모이어티임]; L은 할로겐, 메실레이트, 또는 토실레이트와 같은 이탈기이다.
중간체 IIh는, 보호기 P1을 적당한 방법으로 제거하여 IIg의 화합물로부터 합성할 수 있다. 예를 들어, P1이 p-메톡시벤질기인 경우, 실온에서 아니솔의 존재 하에 AlCl3로 제거할 수 있다:
Figure pct00029
중간체 I은, IIh의 화합물과 예를 들어 R2-L 및/또는 R5-L을, DMF와 같은 용매 및 K2CO3와 같은 염기 중에서 실온에서 또는 가열하면서 반응시켜 형성할 수 있다:
Figure pct00030
상기 식에서, R2 및 R5는 상기 정의된 바와 같고[예, R2가 사이클로펜틸기이고 R5가 페닐임]; L은 할로겐, 메실레이트, 또는 토실레이트와 같은 이탈기이다.
중간체 I의 합성을 위한 대안법도 있다.
중간체 IIIa는, IIc의 화합물과 예를 들어 R2-L을 DMF와 같은 용매 및 K2CO3와 같은 염기 중에서 실온에서 또는 가열하면서 반응시켜 형성할 수 있다:
Figure pct00031
상기 식에서, R2는 본원에 개시된 임의의 화학식에서 정의된 바와 같고 L은 할로겐, 메실레이트, 또는 토실레이트와 같은 이탈기이다.
중간체 IIIb는, IIIa의 화합물을 메탄올과 같은 용매 중에서 하이드라진 또는 하이드라진 수화물과 반응시키고 대략 수 시간 가열한 다음 냉각하여 제조할 수 있다:
Figure pct00032
중간체 IIIc는, IIIb의 화합물을 DMF와 같은 용매 중에서, 예를 들어 아릴 이소티오시아네이트 또는 이소시아네이트와 반응시키고 약 2 일 동안 110℃에서 가열한 다음 냉각하여 합성할 수 있다:
Figure pct00033
화합물 I은, IIIc의 화합물과 예를 들어 R3-L을, DMF와 같은 용매 및 K2CO3와 같은 염기 중에서 실온에서 또는 가열하면서 반응시켜 형성할 수 있다. 얻어진 생성물(IIId)을 예를 들어 R5-L과 염기성 조건 하에서 추가로 반응시켜 R5 및 R3이 여기 개시된 임의의 화학식에 앞서 정의된 바와 같고, L은 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 이탈기인 화합물 I을 제공할 수 있다:
Figure pct00034
하기 제시된 화학식 (I)-A의 화합물은 상기 개시된 유사한 합성법으로 합성할 수 있다. 일반적으로, N-1 치환 화합물은 여기에 제시된 바와 같이 N-알킬화 반응의 거울 생성물로서 얻어진다.
Figure pct00035
화합물 I의 제3의 제조 방법이 하기에 개시되어 있다.
중간체 IVa는 예를 들어 IIIb의 화합물을 POCl3 및 DMF와 반응시켜 형성할 수 있다.
Figure pct00036
중간체 IVb는, IVa의 화합물과 예를 들어 R3-L을, DMF와 같은 용매 및 K2CO3와 같은 염기 중에서 실온에서 또는 가열하면서 반응시켜 형성할 수 있다.
Figure pct00037
상기 식에서, R3은 여기 개시된 임의의 화학식에 앞서 정의된 바와 같고, L은 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 이탈기이다.
중간체 IVc는, IVb의 화합물과 예를 들어 NCS, NBS 또는 I2를, THF와 같은 용매 및 LDA 또는 BuLi와 같은 염기 중에서 저온에서 반응시켜 형성할 수 있다.
Figure pct00038
화합물 I은, IVc, IVd, 또는 IIIc를, 예컨대 R4NH2 또는 R5NH2로 염기성 조건 하에서 아민화하여 형성할 수 있다. 양호한 수율을 얻기 위해서, 특히, R4NH2 또는 R5NH2가 아릴 아민 또는 헤테로아릴 아민인 경우, 적절한 촉매, 예컨대 Pd2(dba)3가 필요할 수 있다.
Figure pct00039
본 발명의 4-티옥소 화합물, 예컨대 Q가 C(=S)인 화학식 I 또는 II의 화합물은, 중간체 I 또는 임의의 것을 P4S10과 마이크로파 용기에서 염기, 예컨대 피리딘의 존재 하에 반응시키고, 예컨대 마이크로파에서 고온으로, 예컨대 약 150℃로 혼합물을 가열하여 제조할 수 있다. 본 발명의 4-이미노 화합물, 예컨대 Q가 C(=N(R6))인 화학식 I 또는 II의 화합물을 또한 4-티옥소 유도체와 NH2(R6)를 HgCl2의 존재 하에, 예컨대, THF와 같은 용매 중에서 반응시키고, 예컨대 마이크로파에서 고온으로, 예컨대 약 110℃로 반응 혼합물을 가열함으로써, 티옥소 유도체(즉, Q가 X(=S)인 화학식 I 또는 II의 화합물)로부터 전환시킬 수 있다.
또한 본 발명의 화합물, 예컨대 Q가 C(R14)(R15)인 화학식 I 또는 II의 화합물은, 중간체 I과 환원제, 예컨대, 디이소부틸암모늄 하이드라이드(DIBAL-H), 리튬 알루미늄 하이드라이드, 나트륨 보로하이드라이드, 바람직하게는 DIBAL-H를 반응시켜 제조할 수 있다.
따라서, 본 발명은 본 발명의 4-티옥소 화합물, 예컨대 상기 개시된 바와 같이 Q가 C(=S)인 화학식 I 또는 II의 화합물의 제조 방법을 제공하며, 예를 들어 상기 제조 방법은 화학식 I의 7-R2-5-R3-3-(N(R4)(R5))-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온과 P4S10을 염기, 예컨대 피리딘의 존재 하에 반응시키는 단계, 및 고온, 예컨대 >50℃, 예컨대 >100℃, 예컨대 >150℃로, 예를 들어 마이크로파에서 약 150℃로 반응 혼합물을 가열하는 단계를 포함한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 4-이미노 화합물, 예컨대 상기 개시된 바와 같이 화학식 I의 Q가 C(=N(R6))인 화학식 I 또는 II의 화합물의 제조 방법을 제공하며, 예를 들어 상기 제조 방법은 Q가 C(=S)인 화학식 I 또는 II의 화합물과 NH2(R6)을 HgCl2의 존재 하에, 예컨대 THF와 같은 용매 중에서 반응시키는 단계, 및마이크로파에서 반응 혼합물을 예컨대 >50℃, 예컨대 >75℃, 예컨대 >100℃로, 예를 들어 마이크로파에서 약 110℃로 가열하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온 화합물, 예컨대 Q가 CH2인 화학식 I 또는 II의 화합물의 제조 방법을 제공하며, 상기 제조 방법은 중간체 I과 환원제, 예컨대, 디이소부틸암모늄 하이드라이드(DIBAL-H), 리튬 알루미늄 하이드라이드, 나트륨 보로하이드라이드, 바람직하게는 DIBAL-H를 반응시키는 단계를 포함한다.
대안적으로, 본 발명의 화합물, 예컨대 Q가 C(=S), C(=N(R6)) 또는 CH2인 화학식 I 또는 II의 화합물을, R1, R2, R3 및/또는 R5 상에 결합시키기 전에 먼저 제조할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 다음과 같이 제조할 수 있다:
Figure pct00040
Figure pct00041
화학식 (I)의 화합물은 염기성 조건 하에서 IVc-A, IVd-A, 또는 IIIc-A의 아민화로 형성할 수 있다. 양호한 수율을 위해서 적당한 촉매, 예컨대 Pd2(dba)3가 필요할 수 있다.
본 발명의 화합물을 사용하는 방법
본 발명의 화합물은 예를 들어, 도파민 및 산화질소(NO) 등과 같은, 환형 뉴클레오티드 합성 유도인자의 수준 저하 또는 억제에 기인한 cAMP 및 cGMP의 발현 감소 또는 PDE1의 발현 증가 결과로서, cAMP 및 cGMP 매개 경로가 파괴 또는 손상된 것을 특징으로 하는 질환을 치료하는데 유용하다. PDE1B에 의한 cAMP 및 cGMP의 분해를 방지하여, 세포내 cAMP과 cGMP의 수준을 증가시킴으로써, 본 발명의 화합물은 환형 뉴클레오티드 합성 유도인자의 활성을 강화시킨다.
본 발명은
(i) 파킨슨병, 하지불안증, 미진, 운동장애, 헌팅톤병, 알츠하이머병 및 약물 유발성 운동 장애를 포함하는, 신경퇴행성 질환;
(ii) 우울증, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 양성극 장애, 불안증, 수면 장애, 예를 들어, 기면증, 인지 장애, 치매, 투렛 증후군, 자폐증, 취약 X 증후군, 정신자극제 금단증 및 약물 중독을 포함하는, 정신 장애;
(iii) 뇌혈관 질환, 졸중, 울혈성 심장 질환, 고혈압, 폐 고혈압 및 성기능 장애를 포함하는, 순환 및 심혈관 질환;
(iv) 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 및 알레르기성 비염을 포함하는 호흡기 및 염증성 질환과, 자가면역 및 염증성 질환;
(v) PDE1 발현 세포에서 낮은 수준의 cAMP 및/또는 cGMP(또는 cAMP 및/또는 cGMP 신호전달 경로의 억제)를 특징으로 하는 임의의 질환 또는 병태; 및/또는
(vi) 도파민 D1 수용체 신호전달 활성 감소를 특징으로 하는 임의의 질환 또는 병태
중 어느 하나 이상을 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 인간 또는 동물 환자에게 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 I 또는 1-1.122 중 어느 하나에 따른 화합물의 유효량, 또는 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 I 또는 1-1.122 중 어느 하나에 따른 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다. 이 방법은 또한 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 화학식 I(i) 또는 I(ii) 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 개시된 병태의 치료 방법으로서, 이를 필요로 하는 인간 또는 동물 환자에게, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의, 화학식 II의 화합물, 예컨대 2.1-2.64 중 어느 화합물, 화학식 II(a)-II(e) 중 어느 화합물, 또는 이를 함유하는 조성물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다:
특히 바람직한 구체예에서, 본 발명은 기면증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 이러한 구체예에서는, PDE1 억제제를 단독 치료제로서 사용할 수 있지만, 다른 활성제와 조합하여 사용하거나 또는 공동투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 기면증을 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 인간 또는 동물 환자에게 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태인
(i) 본 발명의 PDE1 억제제, 예를 들어, 화학식 I 또는 1.1-1.122, 또는 I(i) 또는 I(ii) 중 어느 하나에 따른 화합물; 및
(ii) 각성을 촉진하거나 또는 수면을 조절하는 화합물, 예를 들어, (a) 중추신경계 자극제-암페타민 및 암페타민 유사 화합물, 예를 들어, 메틸페니데이트, 덱스트로암페타민, 메탐페타민 및 페몰린; (b) 모다피닐; (c) 항우울제, 예를 들어, 삼환계(이미프라민, 데시프라민, 클로미프라민 및 프로트립틸린 포함) 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(플루옥세틴 및 셀트랄린 포함); 및/또는(d) 감마 하이드록시부티레이트(GHB)에서 선택된 화합물
의 치료 유효량을 동시에, 순차적으로, 또는 동기간에 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 추가로 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 본원에 앞서 기술한 바와 같은 기면증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하고, 여기서 PDE1 억제제는 약학 조성물 형태로 존재한다. 또다른 구체예에서, 본원에 앞서 기술한 바와 같은 기면증을 치료 또는 예방하는 방법은, 단독 치료제로서, 또는 다른 활성제와 공동투여를 위해 조합해 사용하여, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의, 본원에 앞서 기술된 바와 같은 화학식 II의 화합물, 또는 2.1-2.64의 어느 화합물, 또는 화학식 II(a)-II(e)의 화합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 프로게스테론 신호전달의 증강에 의해 완화될 수 있는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 더 제공하며, 이 방법은 이를 필요로 하는 인간 또는 동물 환자에게, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의, 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 1-1.122 또는 화학식 I, I(i) 또는 I(ii)의 어느 하나에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 또한, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의, 상기 기술된 바와 같은 화학식 II의 화합물, 또는 2.1-2.64, 또는 화학식 II(a)-II(e) 중 어느 화합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 개시된 바와 같은 치료 방법을 제공한다. 프로게스테론 신호전달의 증강에 의해 완화시킬 수 있는 질환 또는 병태는, 이에 제한되는 것은 아니고, 여성 성기능 장애, 속발성 무월경증(예를 들어, 운동 무월경증, 무배란증, 폐경, 갱년기 증상, 갑상선기능저하증), 월경전 증후군, 조산, 불임증, 예를 들어 반복적인 유산으로 인한 불임증, 불규칙한 월경 주기, 비정상적 자궁 출혈, 골다공증, 자가면역 질환, 다발성 경화증, 전립선 비대증, 전립선암, 및 갑상선기능저하증을 포함한다. 예를 들어, 프로게스테론 신호전달을 증강시킴으로써, PDE1 억제제는, 자궁 내벽에 대한 영향을 통해 난자 착상을 촉진하고, 임신에 대한 면역 반응이나 저프로게스테론 기능에 기인해 유산하는 경향이 있는 여성에서 임신이 지속되도록 도움을 주는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 바와 같은, 신규 PDE1 억제제는 또한, 예를 들어 에스트로겐-유발된 자궁내막 이상증식증과 암종, 및 폐경후 여성에서 에스트로겐/에스트라디올/에스트리올 및/또는 프로게스테론/프로게스틴을 조합하여 투여하는, 호르몬 대체 요법의 효능을 향상시키는데도 유용할 수 있다. 본 발명의 방법은 동물 육종, 예를 들어, 교배시키려는 인간외 암컷 포유동물에서 성적 수용성 및/또는 발정을 유도시키는데 유용하다.
이러한 구체예에서, PDE1 억제제는 전술한 치료 또는 예방 방법에서 단독 치료제로서 사용될 수 있지만, 다른 활성제와 조합하여 또는 공동투여용으로, 예를 들어 호르몬 대체 요법과 함께 사용될 수도 있다. 따라서, 본 발명은 프로게스테론 신호전달의 증강을 통해 완화시킬 수 있는 질환을 치료하는 방법을 더 포함하고, 이 방법은 이를 필요로 하는 인간 또는 동물 환자에게, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의,
(i) PDE1 억제제, 예를 들어, 화학식 1.1-1.122 또는 화학식 I 중 어느 하나에 따른 화합물, 및
(ii) 예를 들어, 에스트로겐 및 에스트로겐 유사체(예를 들어, 에스트라디올, 에스트리올, 에스트라디올 에스테르) 및 프로게스테론 및 프로게스테론 유사체(예를 들어, 프로게스틴)에서 선택되는, 호르몬
의 치료 유효량을 동시에, 순차적으로, 또는 동기간에 투여하는 것을 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 PDE1 억제제가 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의, 화학식 II의 화합물, 예컨대 2.1-2.64 중 어느 화합물 또는, 화학식 II(a)-II(e) 중 어느 화합물인, 상기 기술된 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 세포 또는 조직에서 도파민 D1 세포내 신호전달 활성을 증강 또는 강화시키기 위한 방법을 제공하고, 이 방법은 PDE1B 활성을 억제하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양과 상기 세포 또는 조직을 접촉시키는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 세포 또는 조직에서 프로게스테론 신호전달 활성을 증강 또는 강화시키기 위한 방법을 제공하고, 이 방법은 PDE1B 활성을 억제하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양과 상기 세포 또는 조직을 접촉시키는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 PDE1-관련, 특히 PDE1B-관련 질병, 도파민 D1 수용체 세포내 신호전달 경로 질병, 또는 프로게스테론 신호전달 경로의 증강을 통해 완화시킬 수 있는 질병을, 그 치료를 필요로하는 환자에서, 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 PDE1B를 억제하는 본 발명의 화합물의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 PDE1B 활성은 DARPP-32 및/또는 GluR1 AMPA 수용체의 인산화를 조정한다.
상기 언급된 "본 발명의 화합물"은 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의, 화학식 I의 화합물, 예컨대, 1.1-1.122, I(i) 또는 I(ii) 중 어느 화합물, 또는 화학식 II의 화합물, 예컨대, 2.1-2.64 중 어느 화합물, 또는 화학식 II(a)-II(e) 중 어느 화합물을 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 녹내장 또는 안압 상승을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 이를 필요로 하는 환자의 눈에, 안과적으로 적합한 담체 중, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의, 본 발명의 포스포디에스테라제 I형(PDE1) 억제제, 예컨대, 화학식 I의 화합물, 예컨대, 1.1-1.122, I(i) 또는 I(ii) 중 어느 화합물, 또는 화학식 II의 화합물, 예컨대, 2.1-2.64 중 어느 화합물, 또는 화학식 II(a)-II(e) 중 어느 화합물의 치료 유효량을 국소 투여하는 것을 포함한다. 그러나, 이 치료는 대안적으로 전신 요법을 포함할 수 있다. 전신 요법은 예를 들어, 경구 투여법, 또는 직접 혈류에 도달할 수 있는 치료를 포함한다.
본 발명은 PDE1 억제제를 포함하는 국소 안과 용도를 위한 약학 조성물; 예를 들어 안과적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 조합하거나 또는 공동으로, 유리 형태 또는 안과적으로 허용되는 염 형태의 본 발명의 PDE1 억제제, 예컨대, 화학식 I의 화합물, 예컨대, 1.1-1.122, I(i) 또는 I(ii) 중 어느 화합물, 또는 화학식 II의 화합물, 예컨대, 2.1-2.64 중 어느 화합물, 또는 화학식 II(a)-II(e) 중 어느 화합물을 포함하는 안과 용액, 현탁액, 크림 또는 연고를 제공한다.
경우에 따라, PDE1 억제제는 녹내장 또는 안압 상승의 치료에 유용한 제2 약물과 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 2종의 활성제가 투여되는 경우, 각 제제의 치료 유효량은 단일요법으로서 활성에 요구되는 양보다 낮을 수 있다. 따라서, 역치이하의 양(즉, 단일요법 효능에 필요한 수준보다 낮은 양)이 치료에 유효한 것으로 여겨질 수 있고 또한 달리 유효량으로서 언급될 수도 있다. 실제로, 작용 기전이 다르고, 부작용 프로파일이 다른 상이한 제제를 투여하는 경우 얻어지는 장점은 어느 한 제제 또는 양쪽 제제의 용량과 부작용을 줄일 수 있다는 것과, 단일요법으로서의 그 활성을 증강시키거나 또는 강화시킬 수 있다는 것이다.
따라서, 본 발명은 녹내장 및 안압 상승에서 선택된 병태를 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 이를 필요로하는 환자에게, 안압을 강하시키는 것으로 알려진 제제의 유효량, 예를 들어, 역치이하의 양을, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 본 발명의 PDE1 억제제, 예컨대, 화학식 I의 화합물, 예컨대, 1.1-1.122, I(i) 또는 I(ii) 중 어느 화합물, 또는 화학식 II의 화합물, 예컨대, 2.1-2.64 중 어느 화합물, 또는 화학식 II(a)-II(e) 중 어느 화합물의 유효량, 예를 들어 역치이하의 양과 동기간에, 동시에 또는 순차적으로 투여하여, 조합된, PDE1 억제제의 양과 안압을 강하시키는 것으로 알려진 제제의 양이 상기 병태를 치료하는데 유효하게 되는 것을 포함한다. 일 구체예에서, 제제 중 하나 또는 둘 모두를 눈에 국소 투여한다. 따라서, 본 발명은 PDE1 억제제의 유효량과, 안압을 강하시키는 것으로 알려진 제제의 감소된 용량을 동기간에, 동시에 또는 순차적으로 투여하여 녹내장 또는 안압 상승 치료의 부작용을 감소시키는 방법을 제공한다. 그러나, 국소 투여법 이외의 방법, 예컨대 전신 치료 투여법도 이용할 수 있다.
PDE1 억제제와 조합하여 사용하기 위한 선택적인 추가의 제제 또는 제제들은, 예를 들어 대체로 점적되는 프로스타글란딘, 필로카르핀, 에피네프린, 또는 예를 들어 티몰롤을 이용하는 국소 베타-차단제 치료를 비롯하여, 전신투여되는 탄산탈수효소의 억제제, 예를 들어 아세타졸라미드를 포함하는 현존 약물에서 선택될 수 있다. 콜린에스테라제 억제제 예컨대 파이소스티그민 및 에코티오페이트도 사용될 수 있고 필로카르핀과 유사한 효능을 갖는다. 따라서 녹내장을 치료하는데 현재 이용되는 약물은 예를 들어, 하기 1-7을 포함한다:
1. 수양액의 포도막공막 유출을 증가시키는, 프로스타글란딘 유사체 예컨대 라타노프로스트(잘라탄), 비마토프로스트(루미간) 및 트라보프로스트(트라바탄). 비마토프로스트는 섬유주 유출도 증가시킨다.
2. 모양체에 의한 수양액 생성을 감소시키는, 국소 베타-아드레날린작용성 수용체 길항제 예컨대 티몰롤, 레보부놀롤(베타간), 및 베탁솔롤.
3. 수양액 생성을 감소시키고 포도막공막 유출을 증가시키는, 이중 기전으로 작용하는, 알파2-아드레날린작용성 작동제 예컨대 브리모니딘(알파간).
4. 아마도 베타2-작동제 작용에 의하여, 가능하게는 포도막공막 유출 경로를 통해 그리고 섬유주를 통해 수양액 유출을 증가시키는, 선택성이 덜한 교감신경흥분제 예컨대 에피네프린 및 디피베프린(프로핀).
5. 모양체근을 수축시키고, 섬유주를 팽팽하게 하며 수양액 유출을 증가시켜 작용하는, 축동제(부교감신경흥분제) 예컨대 필로카르핀.
6. 모양체에서 탄산탈수효소를 억제하여 수양액 분비를 저하시키는, 탄산탈수효소 억제제 예컨대 도르졸라미드(트루솝트), 브린졸라미드(아좁트), 아세타졸라미드(디아목스).
7. 녹내장 및 위 배출 지연을 치료하는데도 역시 사용되는, 파이소스티그민.
예를 들어, 본 발명은 본 발명의 PDE1 억제제, 및 (i) 프로스타노이드, 우노프로스톤, 라타노프로스트, 트라보프로스트, 또는 비마토프로스트; (ii) 알파 아드레날린작용성 작동제 예컨대 브리모니딘, 아프라클로니딘, 또는 디피베프린 및 (iii) 무스카린 작동제, 예컨대 필로카르핀에서 선택된 제제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 안과적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 조합하여 또는 공동으로, 유리 형태 또는 안과적으로 허용되는 염 형태인, 본 발명의 PDE1 억제제와 비마토프로스트, 아브리모니딘, 브리모니딘, 티몰롤, 또는 이의 조합을 함께 포함하는 안과 조제물을 제공한다. 그러나, 조합을 선택하는 것 이외에도, 당분야의 숙련가는 적절한 선택적 수용체 아형 작동제 또는 길항제를 선택할 수 있다. 예를 들어, 알파 아드레날린작용성 작동제용으로, 알파 1 아드레날린작용성 수용체에 선택적인 작동제, 또는 알파2 아드레날린작용성 수용체에 선택적인 작동제 예컨대 브리모니딘을 선택할 수 있다. 베타-아드레날린작용성 수용체 길항제용으로, 적절한 치료 용도에 따라서, β1, 또는 β2, 또는 β3에 선택적인 길항제를 선택할 수 있다. 또한, 특정 수용체 아형 예컨대 M1-M5에 선택적인 무스카린 작동제를 선택할 수도 있다.
PDE1 억제제는 안과 용액, 크림 또는 연고를 포함하는, 안과 조성물 형태로 투여될 수 있다. 안과 조성물은 부가적으로 안압 강하제를 포함할 수 있다.
또다른 예에서, 본원에 개시된 PDE-1 억제제는 비마토프로스트 안과 용액, 브리모니딘 타르트레이트 안과 용액, 또는 브리모니딘 타르트레이트/티몰롤 말레에이트 안과 용액일 수 있는 안압 강하제의 역치이하량과 조합될 수 있다.
상기 언급된 방법들 이외에도, 놀랍게도, 본 발명은 PDE1 억제제가 정신병, 예를 들어, 정신병적 증상 예컨대 환각, 편집증 또는 기이한 망상, 또는 두서없는 말투와 사고로 특징되는 임의의 병태, 예를 들어, 정신분열증, 분열정동장애, 정신분열형장애, 정신이상, 망상장애, 및 조증, 예컨대 급성 조증 삽화 및 양극성 장애에서의 조증을 치료하는데 유용하다는 것을 발견하였다. 임의의 이론에 한정시키려는 의도없이, 전형 및 비전형적인 항정신병 약물 예컨대 클로자핀은 주로 도파민 D2 수용체에서 그들이 길항적 활성을 갖는 것으로 여겨진다. 그러나, PDE1 억제제는 주로 도파민 D1 수용체에서 신호전달을 증강시키는 작용을 한다. D1 수용체 신호전달을 증강시킴으로써, PDE1 억제제는 다양한 뇌영역, 예를 들어 중격의지핵 뉴런 및 전두엽 피질에서 NMDA 수용체 기능을 증가시킬 수 있다. 이러한 기능 증강은 예를 들어, NR2B 서브유닛을 포함하는 NMDA 수용체에서 볼 수 있고, 예를 들어, Src 및 키나제의 단백질 키나제 A 패밀리의 활성화를 통해 일어날 수 있다.
따라서, 본 발명은 정신병, 예를 들어, 정신분열증, 분열정동장애, 정신분열형장애, 정신이상, 망상장애, 및 조증, 예컨대 급성 조증 삽화 및 양극성 장애에서의 조증을 치료하는 새로운 방법을 제공하며, 이 방법은 이를 필요로 하는 환자에게, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태인, 본 발명의 포스포디에스테라제-1(PDE1) 억제제, 예컨대, 화학식 I의 화합물, 예컨대, 1.1-1.122, I(i) 또는 I(ii) 중 어느 화합물, 또는 화학식 II의 화합물, 예컨대, 2.1-2.64 중 어느 화합물, 또는 화학식 II(a)-II(e) 중 어느 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
PDE1 억제제는 전술한 치료 또는 예방 방법에서 단독 치료제로서 사용될 수 있지만, 다른 활성제와 조합하거나 또는 공동투여하여 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 정신병, 예를 들어, 정신분열증, 분열정동장애, 정신분열형장애, 정신이상, 망상장애, 또는 조증을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 이를 필요로하는 환자에게,
(i) 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 PDE1 억제제, 예컨대, 화학식 I의 화합물, 예컨대, 1.1-1.122, I(i) 또는 I(ii) 중 어느 화합물, 또는 화학식 II의 화합물, 예컨대, 2.1-2.64 중 어느 화합물, 또는 화학식 II(a)-II(e) 중 어느 화합물; 및
(ii) 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의,
항정신병제, 예를 들어,
전형적 항정신병제, 예를 들어,
부티로페논, 예, 할로페리돌(할돌, 세레나스), 드로페리돌 (드로펩탄);
페노티아진, 예, 클로르프로마진(토라진, 라르각틸),
플루페나진(프롤릭신), 퍼페나진(트릴라폰), 프로클로르페라진(콤파진), 티오리다진(멜라릴, 멜레릴), 트리플루오페라진(스텔라진), 메소리다진, 페리시아진, 프로마진, 트리플루프 로마진(베스프린), 레보메프로마진(노지난), 프로메타진(페네르간), 피모지드(오랍);
티오잔텐, 예, 클로르프로틱센, 플루펜티옥솔(데픽솔, 플루안솔), 티오틱센(나반), 주클로펜틱솔(클로픽솔, 아큐파스);
비전형적 항정신병제, 예를 들어,
클로자핀(클로자릴), 올란자핀(지프렉사), 리스페리돈
(리스페르달), 케티아핀(세로켈), 지프라시돈(제오돈),
아미설피드(솔리안), 팔리페리돈(인베가), 아리피프라졸
(아필리피), 비페프루녹스; 노르클로자핀
의 치료 유효량을 동시에, 순차적으로 또는 동기간에 투여하는 것을 포함한다.
특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 정신분열증의 치료 또는 예방에 특히 유용하다.
유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물, 예컨대 화학식 I의 화합물, 예컨대, 1.1-1.122, I(i) 또는 I(ii) 중 어느 화합물, 또는 화학식 II의 화합물, 예컨대, 2.1-2.64 중 어느 화합물, 또는 화학식 II(a)-II(e) 중 어느 화합물은 파킨슨병, 정신분열증, 기면증, 녹내장 및 여성 성기능 장애의 치료에 특히 유용하다.
또다른 측면에서, 본 발명은 속눈썹 연장 또는 육모 증진 방법을 제공하고, 이 방법은 이를 필요로하는 환자의 눈에, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 본 발명의 PDE1 억제제, 예컨대 화학식 I의 화합물, 예컨대, 1.1-1.122, I(i) 또는 I(ii) 중 어느 화합물, 또는 화학식 II의 화합물, 예컨대, 2.1-2.64 중 어느 화합물, 또는 화학식 II(a)-II(e) 중 어느 화합물의 유효량을, 프로스타글란딘 유사체, 예를 들어 비마토프로스트의 유효량과, 동기간에, 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것에 의한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 외상성 뇌손상을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 이를 필요로하는 환자에게, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염의 발명의 화학식 I의 화합물, 예컨대, 1.1-1.122, I(i) 또는 I(ii) 중 어느 화합물, 또는 화학식 II의 화합물, 예컨대, 2.1-2.64 중 어느 화합물, 또는 화학식 II(a)-II(e) 중 어느 화합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 외상성 뇌손상(TBI)은 병소 및 미만성 뇌손상 둘 모두를 포함하여, 원발성 손상과 속발성 손상을 포함한다. 속발성 손상은, 염증 반응에 의해 야기되거나 악화되고 초기(원발성) 손상 이후에 진행되는, 개별 세포하 프로세스(예를 들어, 반응성 산소종에 의한 독성, 글루타메이트 수용체의 과자극, 칼슘의 과도한 유입 및 염증성 상향조절 등)로부터 발생된, 다발성의, 평행한, 상호작용적이고 상호의존적인 생물학적 반응의 캐스캐이드이다. 비정상적인 칼슘 항상성은 회색질과 백색질에서 속발성 손상의 진행에 있어 핵심적 성분인 것으로 여겨진다. TBI의 리뷰를 위해, 문헌 [Park et al., CMAJ(2008) 178(9):1163-1170]을 참조하며, 그 내용은 전문이 참고로 포함된다. 실험들은 cAMP-PKA 신호전달 캐스캐이드가 TBI 이후에 하향조절되고, cAMP 수준을 상승 또는 회복시키기 위한 PDI IV 억제제 예컨대 롤리프람의 치료가 TBI 이후 염증을 감소시키고 조직병리학적 결과를 개선시키는 것을 보여주었다. 본 발명의 화합물은 PDE1 억제제이므로, 이들 화합물은, 예를 들어 외상성 뇌손상 이후 cAMP 수준 및/또는 칼슘 항상성을 회복시켜, TBI의 치료에도 유용할 것으로 여겨진다.
본 발명은 또한,
(i) 약물로서, 예를 들어 상기에 기술한 바와 같은 임의 질환 또는 병태의 치료 또는 임의의 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물,
(ii) 상기에 기술한 바와 같은 임의의 질환 또는 병태를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도,
(iii) 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 조합하거나 또는 공동으로 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및
(iv) 상기에 기술한 바와 같은 임의의 질환 또는 병태를 치료하는데 사용하기 위한, 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 조합하거나 또는 공동으로 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물
을 제공한다.
따라서 본 발명은 하기 질환의 치료 또는 예방 치료를 위한 의약의 제조를 위한 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물, 예컨대 화학식 I의 화합물, 예컨대, 1.1-1.122, I(i) 또는 I(ii) 중 어느 화합물, 또는 화학식 II의 화합물, 예컨대, 2.1-2.64 중 어느 화합물, 또는 화학식 II(a)-II(e) 중 어느 화합물의 용도를 제공하며, 본 발명의 화합물, 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 유효량을 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다: 파킨슨병, 하지불안증, 미진, 운동장애, 헌팅톤병, 알츠하이머병, 및 약물 유발성 운동 장애; 우울증, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 양성극 장애, 불안증, 수면 장애, 기면증, 인지 장애, 치매, 투렛 증후군, 자폐증, 취약 X 증후군, 정신자극제 금단증, 및/또는 약물 중독; 뇌혈관 질환, 졸중, 울혈성 심장 질환, 고혈압, 폐 고혈압, 및/또는 성기능 장애; 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 및/또는 알레르기성 비염을 비롯하여, 자가면역 및 염증성 질환; 및/또는 여성 성기능 장애, 운동 무월경증, 무배란증, 폐경, 갱년기 증상, 갑상선기능저하증, 월경전 증후군, 조산, 불임증, 불규칙 월경 주기, 비정상 자궁 출혈, 골다공증, 다발성 경화증, 전립선 비대증, 전립선암, 갑상선기능저하증, 에스트로겐 유발성 자궁내막 과형성증 또는 암종; 및/또는 PDE1 발현 세포에서의 낮은 cAMP 및/또는 cGMP 수준(또는 cAMP 및/또는 cGMP 신호전달 경로의 억제), 및/또는 도파민 D1 수용체 신호전달 활성 감소를 특징으로 하는 임의의 질환 또는 병태; 및/또는 프로게스테론 신호전달 증가에 의해 개선될 수 있는 임의의 질환 또는 병태.
본 발명은 또한,
a) 녹내장 또는 안압 상승,
b) 정신병, 예를 들어, 정신병적 증상, 예컨대 환각, 편집증 또는 기이한 망상, 또는 두서없는 말투와 사고로 특징되는 임의의 병태, 예를 들어, 정신분열증, 분열정동장애, 정신분열형장애, 정신이상, 망상장애, 및 조증, 예컨대 급성 조증 삽화 및 양극성 장애에서의 조증, 또는
c) 외상성 뇌손상
의 치료 또는 예방 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다:
본 발명은 속눈썹 연장 또는 육모 증진을 위한 본 발명의 화합물의 용도를 추가로 제공한다.
단어 "치료" 및 "치료하는"은 질환의 병인 치료와 질환 증상의 예방 및 치료 또는 완화를 포괄하는 것으로 이해해야 한다.
본 발명의 화합물은 파킨슨병, 기면증 및 여성 성기능장애의 치료에 특히 유용하다.
치료 방법에서의 단어 " 유효량"은 특정 질환 또는 장애를 치료하기 위한 치료 유효량을 포함한다.
용어 "폐 고혈압"은 폐동맥 고혈압을 포함한다.
용어 "환자"는 인간 또는 비인간(즉, 동물) 환자를 포함한다. 특정 구체예에서, 본 발명은 인간과 비인간 둘 모두를 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 비인간을 포함한다. 다른 구체예에서, 이 용어는 인간을 포함한다.
본원에서 사용하는 용어 "포함하는"은 개방형으로서, 부가의, 미언급된 성분이나 방법 단계를 배제하지 않는다.
본 발명의 화합물은 단독 치료제로서 사용될 수 있지만, 다른 활성제와 조합하거나 또는 공동투여용으로 사용될 수도 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 D1 작동제, 예컨대 도파민의 활성을 강화시키므로, 이들은 예를 들어, 파킨슨병이 있는 환자의 치료시, 통상의 도파민작동성 의약, 예컨대 레보도파 및 레보도파 부가물(카르비도파, COMT 억제제, MAO-B 억제제), 도파민 작동제, 및 항콜린제와 동시에, 순차적으로, 또는 동기간에 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 신규한 PDE1 억제제, 예를 들어, 본원에 기술된 본 발명의 화합물은, 에스트로겐-유발성 자궁내막 과증식증 또는 암종의 치료 또는 호르몬 대체 요법의 효능을 증강시키도록 에스트로겐/에스트라디올/에스트리올 및/또는 프로게스테론/프로게스틴과 조합하여 투여될 수도 있다.
본 발명을 실시하는데 적용되는 용량은 예를 들어 치료하려는 특정 질환이나 병태, 사용되는 본 발명의 특정 화합물, 투여 방식, 및 소기의 요법에 따라 다양하다. 본 발명의 화합물은 경구, 비경구, 경피 또는 흡입을 포함한, 임의의 적절한 경로로 투여될 수 있지만, 바람직하게는 경구 투여된다. 대체로, 예를 들어 상기 기술된 바와 같은 질환의 치료에 대해, 만족할만한 결과는 약 0.01∼2.0 mg/kg에 속하는 용량으로 경구 투여시 얻어지는 것으로 지시된다. 대형 포유동물, 예를 들어 인간의 경우, 경구 투여용으로 지시된 1일 용량은 적절히 약 0.75 내지 150 mg의 범위로, 1일 1회, 또는 2 내지 4회 분할된 용량으로, 또는 서방형으로 용이하게 투여된다. 따라서, 예를 들어 경구 투여용 단위 제형은 약 0.2 내지 75 mg 또는 150 mg, 예컨대 약 0.2 또는 2.0 내지 50, 75 또는 100 mg의 본 발명의 화합물을, 이를 위한 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함한다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 생약 분야에서 알려진 통상의 희석제 또는 부형제 및 기술을 이용해 제조할 수 있다. 따라서, 경구 제형은 정제, 캡슐, 용액제, 현탁제 등을 포함할 수 있다.
실시예
본 발명의 다양한 화합물을 합성하는 방법을 이하에 예시한다. 본 발명의 다른 화합물 및 그의 염은 이하에 유사하게 기술하는 바와 같은 방법 및/또는 상세한 설명에 일반적으로 기술한 것과 유사한 방법 및 화학 분야에 공지된 방법을 이용해 제조될 수 있다.
실시예 1
7-이소부틸-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-(4-(피리딘-2-일)벤질)-4-티옥소-4,5-디하이드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-온
Figure pct00042
7-이소부틸-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-(4-(피리딘-2-일)벤질)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온(116 mg, 0.241 mmol) 및 P2S10(214 mg, 0.284 mmol)을 Biotage 마이크로파 바이얼에 넣은 다음 피리딘 2.3 mL를 첨가한다. 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 마이크로파에서 150℃에서 가열한다. 고 진공 하에 피리딘을 제거한다. 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물 43.4 mg을 연황색 고체로서 얻는다. MS (ESI) m/z 497.3 [M+H]+
실시예 2:
7-이소부틸-5-메틸-4-(메틸이미노)-3-(페닐아미노)-2-(4-(피리딘-2-일)벤질)-4,5-디하이드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-온
Figure pct00043
7-이소부틸-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-(4-(피리딘-2-일)벤질)-4-티옥소-4,5-디하이드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-온(15 mg, 0.030 mmol) 및 HgCl2(16.4 mg, 0.060 mmol)를 THF 중에 현탁시킨 다음, THF(240 ㎕, 0.12 mmol) 중 2.0 M 메틸아민 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 Biotage 마이크로파에서 5 시간 동안 110℃에서 가열한다. 일반적인 워크업 후에, 혼합물을 반조제용 HPLC로 정제하여 순수한 생성물을 백색 고체로서 얻는다. MS (ESI) m/z 494.3 [M+H]+.
실시예 3
2-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)-5-메틸-7-네오펜틸-3-(페닐아미노)-4-티옥소-4,5-디하이드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-온
Figure pct00044
이 화합물의 합성 절차는 실시예 1의 방법과 유사하며, 7-이소부틸-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-(4-(피리딘-2-일)벤질)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온 대신에 2-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)-5-메틸-7-네오펜틸-3-(페닐아미노)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온을 사용하였다. MS (ESI) m/z 501.2 [M+H]+.
실시예 4
2-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)-4-이미노-5-메틸-7-네오펜틸-3-(페닐아미노)-4,5-디하이드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-온
Figure pct00045
2-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)-5-메틸-7-네오펜틸-3-(페닐아미노)-4-티옥소-4,5-디하이드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-온(60 mg, 0.12 mmol) 및 HgCl2(65 mg, 0.24 mmol)을 메탄올 중 7N NH3 2 mL 중에 현탁시킨다. 반응 혼합물을 Biotage 마이크로파에서 3 시간 동안 110℃에서 가열한다. 일반적인 워크업 후에, 혼합물을 반조제용 HPLC로 정제하여 순수한 생성물 52 mg을 회백색 고체로서 얻는다(수율: 90%). MS (ESI) m/z 484.3 [M+H]+.
실시예 5
IMAP 포스포디에스테라제 분석 키트를 이용한 시험관 내에서의 PDE1B 억제성 측정
포스포디에스테라제 1B(PDE1B)는 환형 구아노신 모노포스페이트(cGMP)를 5'-구아노신 모노포스페이트(5'-GMP)로 전환시키는 칼슘/칼모듈린 의존적 포스포디에스테라제 효소이다. PDE1B는 또한 변성 cGMP 기질, 예컨대 형광발광 분자 cGMP-플루오레세인을, 상응하는 GMP-플루오레세인으로 전환시킬 수도 있다. cGMP-플루오레세인으로부터 GMP-플루오레세인의 생성은 예를 들면, IMAP (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) 고정화된-금속 친화성 입자 시약을 이용해 정량화할 수 있다.
간략하게, IMAP 시약은 GMP-플루오레세인에는 존재하지만 cGMP-플루오레세인에는 존재하지 않는 유리 5'-포스페이트에 높은 친화성으로 결합한다. 생성된 GMP-플루오레세인-IMAP 복합체는 cGMP-플루오레세인에 비해 크다. 거대한, 서서히 텀블링되는, 복합체에 결합된 소형 형광단은 미결합 형광단과 구별될 수 있는데, 이들이 형광발광함에 따라 방출되는 광자가 형광발광을 여기시키는데 사용된 광자와 동일한 편극성을 유지하기 때문이다.
포스포디에스테라제 분석에서, IMAP에 결합할 수 없고, 그에 따라 적은 형광발광 편광성을 보유하는, cGMP-플루오레세인이 GMP-플루오레세인으로 전환되고, 이것이 IMAP에 결합되면, 형광발광 편광성이 크게 증가된다(Δmp). 따라서, 포스포디에스테라제의 억제성은 Δmp의 감소로서 검출된다.
효소 분석
재료: 모든 화학물은 Sigma-Aldrich(St. Louis, MO)에서 구매할 수 있지만, 예외적으로 IMAP 시약(반응 완충액, 결합 완충액, FL-GMP 및 IMAP 비드)은 Molecular Devices(Sunnyvale, CA)에서 구매할 수 있다.
분석: 3',5'-환형-뉴클레오티드-특이적 소의 뇌 포스포디에스테라제(Sigma, St. Louis, MO)를 2.5 U/mL로 50% 글리세롤을 이용해 재구성시켰다. 효소 1 유닛은 30℃에 pH 7.5에서 분 당 1.0 μmole의 3',5'-cAMP를 5'-AMP로 가수분해시킨다. 1부의 효소를 1999 부의 반응 완충액(30 μM CaCl2, 10 U/mL의 칼모듈린(Sigma P2277), 10 mM 트리스-HCl pH 7.2, 10 mM MgCl2, 0.1% BSA, 0.05% NaN3)에 부가하여 최종 농도가 1.25 mU/mL이 되게 하였다. 100% DMSO에 용해된 시험 화합물 1 ㎕가 부가된 편평바닥 96-웰 폴리스티렌 평판의 각 웰에 99 ㎕의 희석된 효소 용액을 부가하였다. 선택된 본 발명의 화합물을 혼합하고 실온에서 10분간 이 효소와 사전항온반응시켰다.
FL-GMP 전환 반응은 384웰 마이크로타이터 평판에서 1부의 기질 용액 (0.225 μM)과 4부의 효소 및 억제제 믹스를 배합하여 개시하였다. 이 반응물을 실온에 암실에서 15분간 항온반응시켰다. 384웰 평판의 각 웰에 60 ㎕의 결합 시약(1:1800 소포제 희석물이 보충된 결합 완충액 중 IMAP 비드의 1:400 희석물)을 부가하여 반응을 중지시켰다. 이 평판을 실온에서 1시간동안 항온반응시켜, IMAP 결합이 진행되어 완료되도록 하였고, 이후 Envision 멀티모드 미세평판 판독기(PerkinElmer, Shelton, CT)에 놓고 형광발광 편광성(Δmp)을 측정하였다.
감소된 Δmp로 측정되는, GMP 농도 감소는 PDE 활성 억제를 의미한다. IC50 값은 0.0037 nM 내지 80,000 nM 범위인 8 내지 16 농도의 화합물 존재 하에 효소 활성을 측정한 후 Δmp 대비 약물 농도를 좌표화하여 결정하였는데, 이는 비선형 회귀 소프트웨어(XLFit; IDBS, Cambridge, MA)를 이용해 IC50 값을 추정가능하게 하였다.
본 발명의 화합물을 선택하여 이 분석에서 시험함으로써 PDE1 억제 활성을 확인할 수 있다. 예시된 화합물은 IC50 활성이 10 μM 미만이고, 예컨대 실시예 2는 IC50 값이 200 nM 미만으로 나타났다.
실시예 4
암컷 래트의 성적 반응에 대한 PDE1 억제제의 효과
암컷 래트에서의 척추전만 반응에 대한 PDE1 억제제의 효과를 문헌 [Mani, et al., Science(2000) 287: 1053]에 기술된 바와 같이 측정하였다. 난소적출되고 캐뉼러삽입된 야생형 래트를 2 ㎍ 에스트로겐으로 프라이밍하고, 24시간 후 프로게스테론(2 ㎍), 본 발명의 PDE1 억제제(0.1 mg, 1.0 mg 또는 2.5 mg) 또는 참깨유 비히클(대조군)을 뇌실내(icv) 주사하였다. 이 래트들을 수컷 래트 존재하에서 척추전만 반응에 대해 검사하였다. 척추전만 반응은 척추전만 계수((LQ = 척추전만 횟수/10 마운트 x 100)를 통해 수치화하였다. 0.1 mg으로, 본 발명의 화합물을 투여받은, 에스트로겐-프라이밍 암컷 래트에 대한 LQ는 아마도 프로게스테론을 투여받은 에스트로겐 프라이밍 래트와 유사하고, 비히클을 투여받은 에스트로겐 프라이밍 래트보다는 높다.

Claims (28)

  1. 유리 형태 또는 염 형태의 3-아미노-(임의로 4-이미노 또는 4-티옥소)-4,5-디하이드로-(1H 또는 2H)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온.
  2. 제1항에 있어서, 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 II의 화합물인 화합물:
    Figure pct00046

    상기 식에서,
    (i) Q가 -C(=S)-, -C(=N(R6))- 또는 -C(R14)(R15)-이고;
    (ii) R1은 H 또는 C1-6알킬(예컨대, 메틸 또는 에틸)이며;
    (iii) R2는
    H,
    C1-6알킬(예컨대, 이소프로필, 이소부틸, 2-메틸부틸 또는 2,2-디메틸프로필)로서, 상기 알킬기가 하나 이상의 할로(예컨대, 플루오로) 또는 하이드록시로 임의 치환된 것(예컨대, 하이드록시C1-6알킬, 예를 들어 1-하이드록시프로프-2-일 또는 3-하이드록시-2-메틸프로필),
    할로C1-6알킬(예컨대, 트리플루오로메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸),
    N(R14)(R15)-C1-6알킬(예컨대, 2-(디메틸아미노)에틸 또는 2-아미노프로필),
    아릴C0-6알킬(예컨대, 페닐 또는 벤질)로서, 상기 아릴이 하나 이상의 C1-6알콕시로 임의 치환된 것, 예를 들어, C1-6알콕시아릴C0-6알킬(예컨대, 4-메톡시벤질),
    헤테로아릴C0-6알킬(예컨대, 피리디닐메틸)로서, 상기 헤테로아릴이 하나 이상의 C1-6알콕시로 임의 치환된 것(예컨대, C1-6알콕시헤테로아릴C1-6알킬);
    -G-J로서, 여기서 G는 단일 결합 또는 C1-6알킬렌(예컨대, 메틸렌)이고 J는 C3-8사이클로알킬 또는 헤테로C3-8사이클로알킬(예컨대, 옥세탄-2-일, 피롤리딘-3-일, 피롤리딘-2-일)이며, 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 기가 하나 이상의 C1-6알킬 또는 아미노로 임의 치환된 것, 예를 들어,
    -C0-4알킬-C3-8사이클로알킬(예컨대, -C0-4알킬-사이클로펜틸, -C0-4알킬-사이클로헥실 또는 -C0-4알킬-사이클로프로필)로서, 상기 사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6알킬 또는 아미노로 임의 치환된 것(예를 들어, 2-아미노사이클로펜틸 또는 2-아미노사이클로헥실),
    -C0-4알킬-C3-8헤테로사이클로알킬(예컨대, -C0-4알킬-피롤리디닐, 예를 들어, -C0-4알킬피롤리딘-3-일)로서, 상기 헤테로사이클로알킬은 C1-6알킬(예컨대, 메틸)로 임의 치환된 것, 예를 들어, 1-메틸피롤리딘-3-일, 1-메틸-피롤린딘-2-일, 1-메틸-피롤린딘-2-일-메틸 또는 1-메틸-피롤린딘-3-일-메틸)이고;
    (iv) R3은
    1) -D-E-F로서, 여기서
    D는 단일 결합, C1-6알킬렌(예컨대, 메틸렌), 또는 아릴C1-6알킬렌(예컨대, 벤질렌 또는 -CH2C6H4-)이고;
    E는
    단일 결합,
    C1-4알킬렌(예컨대, 메틸렌, 에티닐렌, 프로프-2-인-1-일렌),
    C0-4알킬아릴렌(예컨대, 페닐렌 또는 -C6H4- -벤질렌- 또는 -CH2C6H4-)로서, 상기 아릴렌기가 할로(예컨대, Cl 또는 F)로 임의 치환된 것,
    헤테로아릴렌(예컨대, 피리디닐렌 또는 피리미디닐렌),
    아미노C1-6알킬렌(예컨대, -CH2N(H)-),
    아미노(예컨대, -N(H)-);
    N 또는 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하는 C3-8사이클로알킬렌(예컨대, 피페리디닐렌)이며;
    F는
    H,
    할로(예컨대, F, Br, Cl),
    C1-6알킬(예컨대, 이소프로필 또는 이소부틸),
    할로C1-6알킬(예컨대, 트리플루오로메틸),
    아릴(예컨대, 페닐),
    C3-8사이클로알킬로서, N, S 또는 O로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 원자를 임의로 포함하고(예컨대, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 또는 모르폴리닐), 하나 이상의 C1-6알킬(예컨대, 메틸 또는 이소프로필)로 임의 치환된 것, 예를 들어, 1-메틸피롤리딘-2-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피페리딘-2-일, 1-메틸피페리딘-2-일, 1-에틸피페리딘-2-일,
    헤테로아릴(예컨대, 피리딜(예를 들어, 피리드-2-일), 피리미디닐(예를 들어, 피리미딘-2-일), 티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸-4-일), 디아졸릴(예컨대, 피라졸릴(예를 들어, 피라졸-1-일) 또는 이미다졸릴(예를 들어, 이미다졸-1-일, 4-메틸이미다졸릴, 1-메틸이미다졸-2-일)), 트리아졸릴(예컨대, 1,2,4-트리아졸-1-일), 테트라졸릴(예컨대, 테트라졸-5-일), 알킬옥사디아졸릴(예컨대, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸)로서, 상기 헤테로아릴이 하나 이상의 C1-6알킬, 할로(예컨대, 플루오로) 또는 할로C1-6알킬로 임의 치환된 것;
    C1-6알콕시,
    -O-할로C1-6알킬(예컨대, -O-CF3),
    C1-6알킬술포닐(예를 들어, 메틸술포닐 또는 -S(O)2CH3),
    -C(O)-R13로서, R13은 -N(R14)(R15), C1-6알킬(예컨대, 메틸), -OC1-6알킬(예컨대, -OCH3), 할로C1-6알킬(트리플루오로메틸), 아릴(예컨대, 페닐), 또는 헤테로아릴인 것이고;
    -N(R14)(R15)이고;
    또는
    2) 치환된, 예컨대 할로C1-6알킬로 치환된 헤테로아릴C1-6알킬;
    또는
    3) 화학식 I의 피라졸로 부분 상의 질소 원자 중 하나에 결합되고 하기 화학식 A의 모이어티이며:
    Figure pct00047

    상기 식에서,
    X, Y 및 Z는 독립적으로 N 또는 C이고,
    R8, R9, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 할로겐(예컨대, Cl 또는 F)이고;
    R10은
    할로겐(예컨대, 플루오로 또는 클로로),
    C1-6알킬,
    C3-8사이클로알킬,
    헤테로C3-8사이클로알킬(예컨대, 피롤리디닐 또는 피페리디닐),
    할로C1-6알킬(예컨대, 트리플루오로메틸),
    아릴(예컨대, 페닐) 또는 헤테로아릴(예컨대, 피리딜, (예를 들어, 피리드-2-일) 또는 예컨대, 티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸-4-일), 디아졸릴, 트리아졸릴(예컨대, 1,2,4-트리아졸-1-일), 테트라졸릴(예컨대, 테트라졸-5-일), 알킬옥사디아졸릴(예컨대, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸), 피라졸릴(예컨대, 피라졸-1-일),
    C1-6알킬 술포닐(예컨대, 메틸 술포닐),
    아릴카르보닐(예컨대, 벤조일),
    헤테로아릴카르보닐,
    C1-6알콕시카르보닐,(예컨대, 메톡시카르보닐),
    아미노카르보닐,
    -N(R14)(R15)이고;
    이 때, 상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6알킬(예컨대, 메틸), 할로겐(예컨대, 클로로 또는 플루오로), 할로C1-6알킬(예컨대, 트리플루오로메틸), 하이드록시, 카르복시, -SH, 또는 추가의 아릴 또는 헤테로아릴(예컨대, 비페닐 또는 피리딜페닐)에 의해 임의 치환되며,
    바람직하게는 R10은 하나 이상의 C1-6알킬(예컨대, 메틸), 할로겐(예컨대, 클로로 또는 플루오로), 할로C1-6알킬(예컨대, 트리플루오로메틸), 하이드록시, 카르복시, -SH, 또는 추가의 아릴 또는 헤테로아릴(예컨대, 비페닐 또는 피리딜페닐)로 임의 치환된 페닐, 피리딜, 예컨대 2-피리딜, 피롤리디닐 또는 피페리디닐이고;
    단, X, Y 또는 X가 질소인 경우, R8, R9 또는 R10은 각각 존재하지 않으며;
    (v) R4 및 R5는 독립적으로:
    H,
    C1-6알킬(예컨대, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, n-프로필),
    C3-8사이클로알킬(예컨대, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실),
    C3-8헤테로사이클로알킬(예컨대, 피롤리디닐(예를 들어 피롤리딘-3-일 또는 피롤리딘-1-일), 피페리디닐(예를 들어, 피페리딘-1-일), 모르폴리닐),
    -C0-6알킬아릴(예컨대, 페닐 또는 벤질) 또는
    -C0-6알킬헤테로아릴(예컨대, 피리드-4-일, 피리드-2-일 또는 피라졸-3-일)이고,
    상기 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로(예컨대, 4-플루오로페닐), 하이드록시(예컨대, 4-하이드록시페닐), C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 또 다른 아릴 기(예컨대, 비페닐-4-일메틸)로 임의 치환되며;
    (vi) R6은 H, C1-6알킬(예컨대, 메틸 또는 에틸) 또는 C3-8사이클로알킬이고;
    (vii) R14 및 R15는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    (i) Q가 -C(=S)-, -C(=N(R6))- 또는 -C(R14)(R15)-이고;
    (ii) R1이 H 또는 C1-6알킬(예컨대, 메틸 또는 에틸)이며;
    (iii) R2가 C1-6알킬(예컨대, 이소프로필, 이소부틸, 2-메틸부틸 또는 2,2-디메틸프로필)이고, 상기 알킬기는 하나 이상의 할로(예컨대, 플루오로) 또는 하이드록시로 임의 치환된 것(예컨대, 하이드록시C1-6알킬, 예를 들어 1-하이드록시프로프-2-일 또는 3-하이드록시-2-메틸프로필)이며,
    (iv) R3이 화학식 I의 피라졸로 부분 상의 질소 중 하나에 결합하고 화학식 A의 모이어티이며:
    Figure pct00048

    상기 식에서,
    X, Y 및 Z는, 독립적으로, N 또는 C이고,
    R8, R9, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 할로겐(예컨대, Cl 또는 F)이며;
    R10은 하나 이상의 C1-6알킬(예컨대, 메틸), 할로겐(예컨대, 클로로 또는 플루오로), 할로C1-6알킬(예컨대, 트리플루오로메틸), 하이드록시, 카르복시, -SH 또는 추가의 아릴 또는 헤테로아릴(예컨대, 비페닐 또는 피리딜페닐)로 임의 치환된 페닐 또는 피리딜, 예컨대, 2-피리딜이고;
    단, X, Y 또는 X가 질소인 경우, R8, R9 또는 R10은 각각 존재하지 않으며;
    (i) R4가 H이고 R5가 하나 이상의 할로(예컨대, 4-플루오로페닐), 하이드록시(예컨대, 4-하이드록시페닐), C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 또 다른 아릴기(예컨대, 비페닐-4-일메틸)로 임의 치환된 페닐이며;
    (ii) R6이 H 또는 C1-6알킬(예컨대, 메틸 또는 에틸)이고;
    (iii) R14 및 R15가 독립적으로 H 또는 C1-6알킬
    인 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 II의 화합물인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물인 화합물:
    Figure pct00049

    상기 식에서,
    (i) Q가 -C(=S)-, -C(=N(R6))- 또는 -C(R14)(R15)-이고;
    (ii) R1은 H 또는 C1-6알킬(예컨대, 메틸 또는 에틸)이며;
    (iii) R2는
    H,
    C1-6알킬(예컨대, 이소프로필, 이소부틸, 네오펜틸, 2-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필)이고, 상기 알킬기는 할로(예컨대, 플루오로) 또는 하이드록시로 임의 치환된 것(예컨대, 1-하이드록시프로판-2-일, 3-하이드록시-2-메틸프로필),
    -C0-4알킬-C3-8사이클로알킬(예컨대, 사이클로펜틸, 사이클로헥실)로서, 하나 이상의 아미노(예컨대, -NH2)로 임의 치환된 것, 예를 들어, 2-아미노사이클로펜틸 또는 2-아미노사이클로헥실)이고, 상기 사이클로알킬은 N 및 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하고, C1-6알킬로 임의 치환된 것(예컨대, 1-메틸-피롤린딘-2-일, 1-메틸-피롤린딘-3-일, 1-메틸-피롤린딘-2-일-메틸 또는 1-메틸-피롤린딘-3-일-메틸),
    C3-8헤테로사이클로알킬(예컨대, 피롤리디닐, 예를 들어, 피롤리딘-3-일)로서 C1-6알킬(예컨대, 메틸)로 임의 치환된 것, 예를 들어, 1-메틸피롤리딘-3-일,
    C3-8사이클로알킬-C1-6알킬(예컨대, 사이클로프로필메틸),
    할로C1-6알킬(예컨대, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸),
    -N(R14)(R15)-C1-6알킬(예컨대, 2-(디메틸아미노)에틸,2-아미노프로필),
    하이드록시C1-6알킬(예컨대,(예컨대, 3-하이드록시-2-메틸프로필, 1-하이드록시프로프-2-일),
    아릴C0-6알킬(예컨대, 벤질),
    헤테로아릴C1-6알킬(예컨대, 피리디닐메틸),
    C1-6알콕시아릴C1-6알킬(예컨대, 4-메톡시벤질);
    -G-J로서, 여기서
    G는 단일 결합 또는 알킬렌(예컨대, 메틸렌)이고;
    J는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬(예컨대, 옥세탄-2-일, 피롤리인-3-일, 피롤리인-2-일)로서, C1-6알킬로 임의 치환된 것(예컨대, (1-메틸피롤리딘-2-일))이고;
    (iv) R3은
    1) -D-E-F로서, 여기서
    D는 단일 결합, C1-6알킬렌(예컨대, 메틸렌), 또는 아릴알킬렌(예컨대, 벤질렌 또는 -CH2C6H4-)이고;
    E는
    단일 결합,
    C1-4알킬렌(예컨대, 메틸렌, 에티닐렌, 프로프-2-인-1-일렌),
    -C0-4알킬아릴렌(예컨대, 페닐렌 또는 -C6H4-, -벤질렌- 또는 -CH2C6H4-)으로서, 상기 아릴렌기는 할로(예컨대, Cl 또는 F)로 임의 치환된 것,
    헤테로아릴렌(예컨대, 피리디닐렌 또는 피리미디닐렌),
    아미노C1-6알킬렌(예컨대, -CH2N(H)-),
    아미노(예컨대, -N(H)-);
    N 또는 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하는 C3-8사이클로알킬렌(예컨대, 피페리디닐렌)이며,
    F는
    H,
    할로(예컨대, F, Br, Cl),
    C1-6알킬(예컨대, 이소프로필 또는 이소부틸),
    할로C1-6알킬(예컨대, 트리플루오로메틸),
    아릴(예컨대, 페닐),
    C3-8사이클로알킬로서, N 또는 O로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 원자를 임의로 포함하고(예컨대, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 또는 모르폴리닐), C1-6알킬(예컨대, 메틸 또는 이소프로필)로 임의 치환된 것, 예를 들어, 1-메틸피롤리딘-2-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피페리딘-2-일, 1-메틸피페리딘-2-일, 1-에틸피페리딘-2-일,
    C1-6알킬로 임의 치환된 헤테로아릴(예컨대, 피리딜(예를 들어, 피리드-2-일), 피리미디닐(예를 들어, 피리미딘-2-일), 티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸-4-일), 디아졸릴(예컨대, 피라졸릴(예를 들어, 피라졸-1-일) 또는 이미다졸릴(예를 들어, 이미다졸-1-일, 4-메틸이미다졸릴, 1-메틸이미다졸-2-일), 트리아졸릴(예컨대, 1,2,4-트리아졸-1-일), 테트라졸릴(예컨대, 테트라졸-5-일), 알콕사디아졸릴(예컨대, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸)로서, 상기 헤테로아릴이 할로(예컨대, 플루오로) 또는 할로C1-6알킬로 임의 치환된 것;
    아미노(예컨대, -NH2),
    C1-6알콕시,
    -O-할로C1-6알킬(예컨대, -O-CF3),
    C1-6알킬술포닐(예를 들어, 메틸술포닐 또는 -S(O)2CH3),
    -C(O)-R13,
    -N(R14)(R15)이고; 또는
    2) 치환된, 예컨대 할로알킬로 치환된 헤테로아릴알킬; 또는
    3) 화학식 I의 피라졸로 부분 상의 질소 원자 중 하나에 결합되고 하기 화학식 A의 모이어티이며:
    Figure pct00050

    상기 식에서, X, Y 및 Z는, 독립적으로, N 또는 C이고, R8, R9, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 할로겐(예컨대, Cl 또는 F)이며; R10은 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬(예컨대, 트리플루오로메틸), 아릴(예컨대, 페닐), 헤테로아릴(예컨대, 피리딜,(예를 들어, 피리드-2-일) 또는 예컨대, 티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸-4-일), 디아졸릴, 트리아졸릴(예컨대, 1,2,4-트리아졸-1-일), 테트라졸릴(예컨대, 테트라졸-5-일), 알콕사디아졸릴(예컨대, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸), 피라졸릴(예컨대, 피라졸-1-일), 알킬 술포닐(예컨대, 메틸 술포닐), 아릴카르보닐(예컨대, 벤조일), 또는 헤테로아릴카르보닐, 알콕시카르보닐,(예컨대, 메톡시카르보닐), 아미노카르보닐; 바람직하게는 페닐 또는 피리딜, 예컨대, 2-피리딜이며; 단 X, Y 또는 X가 질소인 경우, R8, R9 또는 R10는 각각 존재하지 않으며;
    (v) R4 및 R5는 독립적으로
    H,
    C1-6알킬(예컨대, 메틸, 이소프로필),
    C3-8사이클로알킬(예컨대, 사이클로펜틸),
    C3-8헤테로사이클로알킬(예컨대, 피롤리딘-3-일),
    아릴(예컨대, 페닐) 또는 헤테로아릴(예컨대, 피리드-4-일, 피리드-2-일 또는 피라졸-3-일)로서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 할로(예컨대, 4-플루오로페닐), 하이드록시(예컨대, 4-하이드록시페닐), C1-6알콕시, C1-6알킬 또는 또 다른 아릴기(예컨대, 비페닐-4-일메틸)로 임의 치환된 것이고;
    (vi) R6는 H, C1-6알킬(예컨대, 메틸) 또는 C3-8사이클로알킬이고;
    (vii) R13은 -N(R14)(R15), C1-6알킬(예컨대, 메틸), -OC1-6알킬(예컨대, -OCH3), 할로C1-6알킬(트리플루오로메틸), 아릴(예컨대, 페닐), 또는 헤테로아릴이고;
    (viii) R14 및 R15는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, R3은 화학식 I의 피라졸로 부분 상의 질소 중 하나에 결합되고 하기 화학식 A의 모이어티인 화합물:
    Figure pct00051

    상기 식에서,
    X, Y 및 Z는, 독립적으로, N 또는 C이고,
    R8, R9, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 할로겐(예컨대, Cl 또는 F)이며;
    R10은 하나 이상의 C1-6알킬(예컨대, 메틸), 할로겐(예컨대, 클로로 또는 플루오로), 할로C1-6알킬(예컨대, 트리플루오로메틸), 하이드록시, 카르복시, -SH 또는 추가의 아릴 또는 헤테로아릴(예컨대, 비페닐 또는 피리딜페닐)로 임의 치환된 페닐 또는 피리딜, 예컨대, 2-피리딜, 또는 피롤리디닐이며;
    단, X, Y 또는 X는 질소인 경우, R8, R9 또는 R10은 각각 존재하지 않는다.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1이 H 또는 C1-6알킬인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, R2가 C1-6알킬인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, R4 또는 R5가 H, 아릴(예컨대, 페닐) 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 또 다른 아릴기로 임의 치환되는 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 유리 형태 또는 염 형태의 하기 임의의 화합물로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00052

    Figure pct00053
    .
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화합물인 화합물:
    Figure pct00054
    .
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화합물인 화합물:
    Figure pct00055
    .
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화합물인 화합물:
    Figure pct00056
    .
  13. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화합물인 화합물:
    Figure pct00057
    .
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 하나의 항의 화합물을, 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와의 혼합물로 포함하는 약학 조성물.
  15. 파킨슨병, 하지불안증, 미진, 운동장애, 헌팅톤병, 알츠하이머병, 및 약물 유발성 운동 장애; 우울증, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 양성극 장애, 불안증, 수면 장애, 기면증, 인지 장애, 치매, 투렛 증후군, 자폐증, 취약 X 증후군, 정신자극제 금단증, 및/또는 약물 중독; 뇌혈관 질환, 졸중, 울혈성 심장 질환, 고혈압, 폐 고혈압, 및/또는 성기능 장애; 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 및/또는 알레르기성 비염과, 자가면역 및 염증성 질환; 및/또는 여성 성기능 장애, 운동 무월경증, 무배란증, 폐경, 갱년기 증상, 갑상선기능저하증, 월경전 증후군, 조산, 불임증, 불규칙 월경 주기, 비정상 자궁 출혈, 골다공증, 다발성 경화증, 전립선 비대증, 전립선암, 갑상선기능저하증, 에스트로겐 유발성 자궁내막 과형성증 또는 암종; 및/또는 PDE1 발현 세포에서 낮은 수준의 cAMP 및/또는 cGMP(또는 cAMP 및/또는 cGMP 신호전달 경로의 억제), 및/또는 도파민 D1 수용체 신호전달 활성 감소를 특징으로 하는 임의의 질환 또는 병태; 및/또는 프로게스테론 신호전달 증가에 의해 개선될 수 있는 임의의 질환 또는 병태 중 임의의 병태를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 제1항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물, 또는 제14항에 따른 약학 조성물의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 치료 또는 예방 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 병태는 파킨슨병인 치료 또는 예방 방법.
  17. 제15항에 있어서, 상기 병태는 인지 장애인 치료 또는 예방 방법.
  18. 제15항에 있어서, 상기 병태는 기면증인 치료 또는 예방 방법.
  19. 제18항에 있어서, 중추신경계 자극제, 모다피닐, 항우울제, 및 감마 하이드록시부티레이트에서 선택된 화합물 또는 화합물들을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 더 포함하는 치료 또는 예방 방법.
  20. 제15항에 있어서, 상기 병태는 여성 성기능 장애인 치료 또는 예방 방법.
  21. 제20항에 있어서, 에스트라디올, 에스트리올, 에스트라디올 에스테르, 프로게스테론 및 프로게스틴으로 이루어진 군에서 선택된 화합물 또는 화합물들을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 더 포함하는 치료 또는 예방 방법.
  22. 녹내장 또는 안압 상승의 치료 방법으로서, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 제1항 내지 제13항 중 어느 하나의 항의 화합물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 국소 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.
  23. 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 제1항 내지 제13항 중 어느 하나의 항의 화합물을 포함하는 국소 안과용 약학 조성물.
  24. 정신분열증, 분열정동장애, 정신분열형장애, 정신이상, 망상장애 및 조증, 예컨대 급성 조증 삽화 및 양극성 장애에서의 조증을 포함하는 정신병의 치료 또는 예방 방법으로서, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 제1항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.
  25. 파킨슨병, 하지불안증, 미진, 운동장애, 헌팅톤병, 알츠하이머병, 및 약물 유발성 운동 장애; 우울증, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 양성극 장애, 불안증, 수면 장애, 기면증, 인지 장애, 치매, 투렛 증후군, 자폐증, 취약 X 증후군, 정신자극제 금단증, 및/또는 약물 중독; 뇌혈관 질환, 졸중, 울혈성 심장 질환, 고혈압, 폐 고혈압, 및/또는 성기능 장애; 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 및/또는 알레르기성 비염과, 자가면역 및 염증성 질환; 및/또는 여성 성기능 장애, 운동 무월경증, 무배란증, 폐경, 갱년기 증상, 갑상선기능저하증, 월경전 증후군, 조산, 불임증, 불규칙 월경 주기, 비정상 자궁 출혈, 골다공증, 다발성 경화증, 전립선 비대증, 전립선암, 갑상선기능저하증, 에스트로겐 유발성 자궁내막 과형성증 또는 암종; 및/또는 PDE1 발현 세포에서 낮은 수준의 cAMP 및/또는 cGMP(또는 cAMP 및/또는 cGMP 신호전달 경로의 억제), 및/또는 도파민 D1 수용체 신호전달 활성 감소를 특징으로 하는 임의의 질환 또는 병태; 및/또는 프로게스테론 신호전달 증가에 의해 개선될 수 있는 임의의 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 치료용 의약의 제조를 위한, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 제1항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물의 용도.
  26. 녹내장 또는 안압 상승의 치료 또는 예방 치료용 의약의 제조를 위한, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 제1항 내지 제13항 중 어느 하나의 항의 화합물의 용도.
  27. 정신병, 예컨대 정신분열증, 분열정동장애, 정신분열형장애, 정신이상, 망상장애 및 조증, 예컨대 급성 조증 삽화 및 양극성 장애에서의 조증의 치료 또는 예방 치료용 의약의 제조를 위한, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 제1항 내지 제13항 중 어느 하나의 항의 화합물의 용도.
  28. 제16항 내지 제24항 중 어느 하나의 항의 임의의 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위한, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 제1항 내지 제13항 중 어느 하나의 항의 화합물을 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 또는 조합하여 포함하는 약학 조성물.
KR1020117013123A 2008-12-06 2009-12-07 유기 화합물 KR20110098732A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12043808P 2008-12-06 2008-12-06
US61/120,438 2008-12-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20110098732A true KR20110098732A (ko) 2011-09-01

Family

ID=42233537

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117013123A KR20110098732A (ko) 2008-12-06 2009-12-07 유기 화합물

Country Status (22)

Country Link
US (2) US8697710B2 (ko)
EP (1) EP2367431B1 (ko)
JP (1) JP5710493B2 (ko)
KR (1) KR20110098732A (ko)
CN (1) CN102223799A (ko)
AU (1) AU2009322905A1 (ko)
BR (1) BRPI0922700A2 (ko)
CA (1) CA2740398A1 (ko)
CO (1) CO6390079A2 (ko)
CR (1) CR20110310A (ko)
DO (1) DOP2011000174A (ko)
EA (1) EA201170773A1 (ko)
EC (1) ECSP11011180A (ko)
ES (1) ES2551325T3 (ko)
GE (1) GEP20146029B (ko)
IL (1) IL213311A0 (ko)
MA (1) MA32940B1 (ko)
MX (1) MX2011005932A (ko)
PE (1) PE20110944A1 (ko)
TN (1) TN2011000249A1 (ko)
WO (1) WO2010065153A1 (ko)
ZA (1) ZA201103634B (ko)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2645371T3 (es) 2005-06-06 2017-12-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. Compuestos orgánicos
US9255099B2 (en) 2006-06-06 2016-02-09 Intra-Cellular Therapies, Inc. Pyrazolo[3,4-D]pyrimidine-4,6(5H,7H)-diones as phosphodiesterase 1 inhibitors
ES2411604T3 (es) * 2006-11-13 2013-07-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. Compuestos orgánicos
JP5837278B2 (ja) 2006-12-05 2015-12-24 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 新規使用
CN101969774A (zh) * 2007-12-06 2011-02-09 细胞内治疗公司 有机化合物
EP2939676A1 (en) 2007-12-06 2015-11-04 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
MX2011005935A (es) 2008-12-06 2011-12-16 Intra Cellular Therapies Inc Compuestos organicos.
EA201170772A1 (ru) 2008-12-06 2012-03-30 Интра-Селлулар Терапиз, Инк. Органические соединения
US8536159B2 (en) 2008-12-06 2013-09-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
EP2358204B1 (en) * 2008-12-06 2015-08-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. 4,5,7,8-tetrahydro-4-oxo-2H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[3,4-e]pyrimidine compounds as PDE1 inhibitors.
AU2009322903A1 (en) 2008-12-06 2010-06-10 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
WO2010098839A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Intra-Cellular Therapies, Inc. Pde 1 inhibitors for ophthalmic disorders
US9468637B2 (en) 2009-05-13 2016-10-18 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
EP2485771A4 (en) 2009-10-08 2014-11-12 Intra Cellular Therapies Inc PLATORS TARGETING PHOSPHODESTERASE 1 AND ASSOCIATED METHODS
WO2011153138A1 (en) 2010-05-31 2011-12-08 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
EP2575817A4 (en) 2010-05-31 2014-01-08 Intra Cellular Therapies Inc ORGANIC CONNECTIONS
JP5894148B2 (ja) 2010-05-31 2016-03-23 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 有機化合物
TW201206937A (en) 2010-05-31 2012-02-16 Intra Cellular Therapies Inc Organic compounds
JP6051210B2 (ja) 2011-06-10 2016-12-27 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 有機化合物
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
PT2782584T (pt) 2011-11-23 2021-09-02 Therapeuticsmd Inc Preparações e terapias de substituição para hormonoterapias naturais combinadas
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
CN104583217B (zh) * 2012-06-18 2017-11-17 达特神经科学(开曼)有限公司 取代的噻吩稠合的和呋喃稠合的唑并嘧啶‑5‑(6h)‑酮化合物
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9801882B2 (en) 2013-02-17 2017-10-31 Intra-Cellular Therapies, Inc. Phosphodiesterase-1 inhibitors and their use in treatment of cardiovascular diseases
CA2906640C (en) 2013-03-15 2021-07-20 Intra-Cellular Therapies, Inc. Substituted imidazo-[1,2-a]pyrazolo[4.3-e]pyrimidin-4[5h]-one compounds and pharmaceutical compositions and use therof as pde1 inhibitors
EP2968338B1 (en) 2013-03-15 2019-01-09 Intra-Cellular Therapies, Inc. Pde1 inhibitors for use in the treatment and/or prevention of cns injuries, and pns diseases, disorders or injuries
EP3091983B1 (en) 2014-01-08 2019-10-02 Intra-Cellular Therapies, Inc. Pharmaceutical compositions comprising a pde-1 inhibitor and a pde-2 inhibitor
JP2017516768A (ja) 2014-05-22 2017-06-22 セラピューティックスエムディー インコーポレーテッドＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｍｄ， Ｉｎｃ． 天然の併用ホルモン補充療法剤及び療法
DK3157926T3 (da) 2014-06-20 2019-08-19 Intra Cellular Therapies Inc Organiske forbindelser
US10098894B2 (en) 2014-07-29 2018-10-16 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal cream
US9546175B2 (en) 2014-08-07 2017-01-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
WO2016022893A1 (en) 2014-08-07 2016-02-11 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
US10285992B2 (en) 2014-08-07 2019-05-14 Intra-Cellular Therapies, Inc. Combinations of PDE1 inhibitors and NEP inhibitors and associated methods
MX2017003646A (es) * 2014-09-17 2017-07-13 Intra Cellular Therapies Inc Compuestos y metodos.
WO2016090380A1 (en) 2014-12-06 2016-06-09 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
CN107205993B (zh) 2014-12-06 2021-03-09 细胞内治疗公司 有机化合物
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
JP2019510039A (ja) 2016-03-28 2019-04-11 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 新規組成物および方法
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
KR20180126582A (ko) 2016-04-01 2018-11-27 쎄러퓨틱스엠디, 인코퍼레이티드 스테로이드 호르몬 약제학적 조성물
US10034861B2 (en) 2016-07-04 2018-07-31 H. Lundbeck A/S 1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines as PDE1 inhibitors
JP7134168B6 (ja) 2016-09-12 2024-02-02 イントラ－セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 新規使用
JOP20190126A1 (ar) * 2016-12-22 2019-05-28 H Lundbeck As بيرازولو [3، 4-b] بيريدينات وإيميدازو [1، 5-b] بيريدازينات على هيئة مثبطات PDE1
EP3562828A1 (en) 2016-12-28 2019-11-06 Dart NeuroScience LLC Substituted pyrazolopyrimidinone compounds as pde2 inhibitors
MX2020005447A (es) 2017-11-27 2020-12-03 Dart Neuroscience Llc Compuestos de furanopirimidina sustituida como inhibidores de pde1.
AR113926A1 (es) 2017-12-14 2020-07-01 H Lundbeck As Derivados de 1h-pirazolo[4,3-b]piridinas
LT3723807T (lt) 2017-12-14 2021-12-10 H. Lundbeck A/S Kombinuoti gydymai, apimantys 1h-pirazolo[4,3-b]piridinų vartojimą
US10766893B2 (en) 2017-12-20 2020-09-08 H. Lundbeck A/S 1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines as PDE1 inhibitors
CN117447475A (zh) 2017-12-20 2024-01-26 H.隆德贝克有限公司 作为PDE1抑制剂的吡唑并[4,3-b]吡啶和咪唑并[1,5-a]嘧啶
TW201927784A (zh) 2017-12-20 2019-07-16 丹麥商Ｈ 朗德貝克公司 作為pde1抑制劑之大環
EP3746081A4 (en) 2018-01-31 2021-10-27 Intra-Cellular Therapies, Inc. INNOVATIVE USES
KR20210013214A (ko) 2018-05-25 2021-02-03 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. 유기 화합물
US11628171B2 (en) 2019-03-13 2023-04-18 Children's Medical Center Corporation Method for treating brain or nerve injury
WO2021046179A1 (en) 2019-09-03 2021-03-11 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel compounds
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations

Family Cites Families (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3689863A (en) 1969-12-08 1972-09-05 Matsushita Electric Ind Co Ltd Voltage dependent resistors in a surface barrier type
GB1447426A (en) 1974-03-20 1976-08-25 Lepetit Spa Pyrrolo 3,4-d- pyrimidines and methods for their preparation
JPS6032638B2 (ja) * 1976-09-01 1985-07-29 武田薬品工業株式会社 ３−アミノピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン誘導体
WO1982003626A1 (en) 1981-04-22 1982-10-28 Gauri Kailash Kumar New derivatives of pyrazolo(3,4-d)pyrimidine,preparation method thereof and remedy containing them
US4603203A (en) 1983-12-14 1986-07-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. 3-aminopyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives and production thereof
US4663326A (en) 1985-04-04 1987-05-05 Warner-Lambert Company Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-5,7-(4H,6H)dione or -5-thione-7-one analogs
US4666908A (en) 1985-04-05 1987-05-19 Warner-Lambert Company 5-Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ones and methods of use
EP0237289A3 (en) 1986-03-14 1988-07-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyrazolo [3,4-d] pyrimidine derivatives, their production and use
JPS6310788A (ja) 1986-03-14 1988-01-18 Takeda Chem Ind Ltd ３−アミノピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン誘導体
US4912104A (en) 1987-08-31 1990-03-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tricyclic fused pryimidine derivatives, and their use as pharmaceuticals
JPH01265027A (ja) 1988-04-14 1989-10-23 Takeda Chem Ind Ltd 肝疾患治療剤
EP0353941A3 (en) 1988-08-02 1991-05-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Medicament for psoriasis containing derivatives of 3-aminopyrazolo [3,4-d]pyrimidine
JP3116230B2 (ja) 1989-02-15 2000-12-11 武田薬品工業株式会社 三環式縮合ピリミジン誘導体
JPH02289518A (ja) 1989-02-15 1990-11-29 Takeda Chem Ind Ltd アデノシン拮抗剤
KR920004437B1 (ko) 1989-09-12 1992-06-05 삼성전자 주식회사 금전등록기의 거래선 관리방법
US5250534A (en) 1990-06-20 1993-10-05 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinone antianginal agents
ZA914727B (en) 1990-06-21 1992-03-25 Schering Corp Polycyclic guanine derivatives
ES2148170T3 (es) 1990-12-21 2000-10-16 Beecham Group Plc Derivados de xantina.
US5202328A (en) 1991-03-06 1993-04-13 Merck & Co., Inc. Substituted fused pyrimidinones
US5223501A (en) 1991-05-10 1993-06-29 Merck & Co., Inc. Substituted pyrimidinones bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists
US5294612A (en) 1992-03-30 1994-03-15 Sterling Winthrop Inc. 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof
US5688819A (en) 1992-09-21 1997-11-18 Allergan Cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents
TW270118B (ko) 1993-02-26 1996-02-11 Schering Corp
GB9315017D0 (en) 1993-07-20 1993-09-01 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
US5656629A (en) 1995-03-10 1997-08-12 Sanofi Winthrop, Inc. 6-substituted pyrazolo (3,4-d)pyrimidin-4-ones and compositions and methods of use thereof
IT1277392B1 (it) 1995-07-28 1997-11-10 Schering Plough S P A Analoghi eterociclici di 1,2,4-triazolo(1,5-c]pirimidine ad attivita' antagonista per il recettore a2a dell'adenosina
GB9626643D0 (en) 1996-12-21 1997-02-12 Astra Pharma Prod Compounds
DE19709126A1 (de) 1997-03-06 1998-09-10 Bayer Ag Arylamin-, -oxy-, -thio-substituierte Dihydropurinone und Pyrazolopyrimidine
SE9701398D0 (sv) 1997-04-15 1997-04-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
IT1291372B1 (it) 1997-05-21 1999-01-07 Schering Plough S P A Uso di analoghi eterociclici di 1,2,4-triazolo (1,5-c) pirimidine per la preparazione di medicamenti utili per il trattamento delle malattie
GB9722520D0 (en) 1997-10-24 1997-12-24 Pfizer Ltd Compounds
US6423716B1 (en) 1998-03-31 2002-07-23 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Nitrogenous heterocyclic compounds
US6133273A (en) 1998-05-08 2000-10-17 American Home Products Corporation Pyrazolopyrimidine-2,4-dione sulfonamides
US6166019A (en) 1998-07-16 2000-12-26 Abbott Laboratories Piperazinyl pyrimidine dione compounds selective for adrenoceptors
WO2001000213A1 (en) 1999-06-30 2001-01-04 Merck & Co., Inc. Src kinase inhibitor compounds
DE19931206A1 (de) 1999-07-07 2001-01-11 Stief Christian Arzneimittel zur Erhöhung des cAMP-Spiegels und deren Verwendung
TWI265925B (en) 1999-10-11 2006-11-11 Pfizer Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones useful in inhibiting type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterases(cGMP PDE5), process and intermediates for their preparation, their uses and composition comprising them
DZ3218A1 (fr) 1999-10-11 2001-04-19 Pfizer Pyrimidine-7-ones 5-(2-substitutees-5-heterocyclylsulphonylpyride-3-yl)-dihydropyrazolo[4,3-d] servant d'inhibiteurs de la phosphodiesterase
IL139073A0 (en) 1999-10-21 2001-11-25 Pfizer Treatment of neuropathy
IL139456A0 (en) 1999-11-08 2001-11-25 Pfizer Compounds for the treatment of female sexual dysfunction
MY125533A (en) 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
CN1436080A (zh) 2000-04-19 2003-08-13 利利艾科斯有限公司 环gmp－特异性磷酸二酯酶抑制剂治疗帕金森氏病的用途
ATE298238T1 (de) 2001-03-16 2005-07-15 Pfizer Pyrazolo(4,3-d)pyrimidinon-verbindungen als cgmp pde-inhibitoren
WO2002088079A2 (en) 2001-05-01 2002-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of pde 7 and pde 4
SE0102315D0 (sv) 2001-06-28 2001-06-28 Astrazeneca Ab Compounds
ES2302835T3 (es) 2001-08-28 2008-08-01 Schering Corporation Inhibidores de fosfodiesterasa v policiclicos de guanina.
WO2003020702A2 (en) 2001-08-31 2003-03-13 The Rockefeller University Phosphodiesterase activity and regulation of phosphodiesterase 1-b-mediated signaling in brain
HN2002000317A (es) 2001-11-02 2003-05-21 Pfizer Inhibidores de pde9 para tratamiento de trastornos cardiovasculares
DE10238723A1 (de) 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Phenyl-substituierte Pyrazolyprimidine
GB0230045D0 (en) 2002-12-23 2003-01-29 Glaxo Group Ltd Compounds
SE0203825D0 (sv) * 2002-12-20 2002-12-20 Astrazeneca Ab Novel fused heterocycles and uses thereof
ES2211344B1 (es) * 2002-12-26 2005-10-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
US20050048573A1 (en) 2003-02-03 2005-03-03 Plexxikon, Inc. PDE5A crystal structure and uses
EP1613747A1 (en) 2003-03-31 2006-01-11 Pfizer Products Inc. Crystal structure of 3 ,5 -cyclic nucleotide phosphodiesterase 1b (pde1b) and uses thereof
JP2006522151A (ja) 2003-04-01 2006-09-28 アプライド リサーチ システムズ エーアールエス ホールディング ナームロゼ フェンノートシャップ 不妊症におけるホスホジエステラーゼ阻害剤
US7247639B2 (en) 2003-06-06 2007-07-24 Endacea, Inc. A1 adenosine receptor antagonists
US7557113B2 (en) 2003-08-26 2009-07-07 Teijin Pharma Limited Substituted pyrrolo[3,2-d]pyrimidine derivatives
EP1680424A2 (en) 2003-09-05 2006-07-19 Neurogen Corporation Heteroaryl fused pyridines, pyrazines and pyrimidines as crf1 receptor ligands
ES2645371T3 (es) 2005-06-06 2017-12-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. Compuestos orgánicos
EP1919287A4 (en) 2005-08-23 2010-04-28 Intra Cellular Therapies Inc ORGANIC COMPOUNDS FOR TREATING A REDUCED DOPAMINE RECEPTOR SIGNALING ACTIVITY
WO2007031977A2 (en) 2005-09-16 2007-03-22 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrazolo [3,4-b]pyridines as phosphodiesterase inhibitors
EP2377530A3 (en) 2005-10-21 2012-06-20 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
US9255099B2 (en) 2006-06-06 2016-02-09 Intra-Cellular Therapies, Inc. Pyrazolo[3,4-D]pyrimidine-4,6(5H,7H)-diones as phosphodiesterase 1 inhibitors
US20070286890A1 (en) 2006-06-07 2007-12-13 John Garnett Walt Eyelash applicator and method
WO2008055959A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Galapagos N.V. Novel compounds useful for the treatment of degenerative & inflammatory diseases
ES2411604T3 (es) 2006-11-13 2013-07-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. Compuestos orgánicos
JP5837278B2 (ja) 2006-12-05 2015-12-24 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 新規使用
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
CN101969774A (zh) 2007-12-06 2011-02-09 细胞内治疗公司 有机化合物
EP2939676A1 (en) 2007-12-06 2015-11-04 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
MX2010011563A (es) 2008-04-22 2010-11-12 Schering Corp Compuestos 2-imino-3-metil pirrolo pirimidinona fenil-sustituidos como inhibidores de enzima de escision de proteina precursora amiloide sitio beta-1, composiciones y su uso.
EA201170772A1 (ru) 2008-12-06 2012-03-30 Интра-Селлулар Терапиз, Инк. Органические соединения
US8536159B2 (en) 2008-12-06 2013-09-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
MX2011005935A (es) 2008-12-06 2011-12-16 Intra Cellular Therapies Inc Compuestos organicos.
EP2358204B1 (en) 2008-12-06 2015-08-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. 4,5,7,8-tetrahydro-4-oxo-2H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[3,4-e]pyrimidine compounds as PDE1 inhibitors.
AU2009322903A1 (en) 2008-12-06 2010-06-10 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
US9468637B2 (en) 2009-05-13 2016-10-18 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
EP2485771A4 (en) 2009-10-08 2014-11-12 Intra Cellular Therapies Inc PLATORS TARGETING PHOSPHODESTERASE 1 AND ASSOCIATED METHODS
EP2575817A4 (en) 2010-05-31 2014-01-08 Intra Cellular Therapies Inc ORGANIC CONNECTIONS
WO2011153138A1 (en) 2010-05-31 2011-12-08 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
TW201206937A (en) 2010-05-31 2012-02-16 Intra Cellular Therapies Inc Organic compounds
JP5894148B2 (ja) 2010-05-31 2016-03-23 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 有機化合物
JP6051210B2 (ja) 2011-06-10 2016-12-27 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 有機化合物

Also Published As

Publication number Publication date
MA32940B1 (fr) 2012-01-02
ECSP11011180A (es) 2011-10-31
GEP20146029B (en) 2014-02-10
JP5710493B2 (ja) 2015-04-30
DOP2011000174A (es) 2011-10-31
CN102223799A (zh) 2011-10-19
IL213311A0 (en) 2011-07-31
TN2011000249A1 (en) 2012-12-17
US20120094966A1 (en) 2012-04-19
BRPI0922700A2 (pt) 2015-08-11
AU2009322905A1 (en) 2010-06-10
ZA201103634B (en) 2013-05-29
MX2011005932A (es) 2011-12-16
EA201170773A1 (ru) 2012-01-30
US20140315868A1 (en) 2014-10-23
CA2740398A1 (en) 2010-06-10
EP2367431A4 (en) 2012-08-15
EP2367431B1 (en) 2015-08-05
WO2010065153A1 (en) 2010-06-10
CO6390079A2 (es) 2012-02-29
EP2367431A1 (en) 2011-09-28
PE20110944A1 (es) 2012-01-25
ES2551325T3 (es) 2015-11-18
CR20110310A (es) 2011-10-28
US8697710B2 (en) 2014-04-15
JP2012510996A (ja) 2012-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5710493B2 (ja) 有機化合物
JP5710492B2 (ja) 有機化合物
JP5879336B2 (ja) 有機化合物
EP2367430B1 (en) Organic compounds
JP5894148B2 (ja) 有機化合物
JP5879335B2 (ja) 有機化合物

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid