CN101969774A - 有机化合物 - Google Patents

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Abstract

游离、盐或前药形式的1-或2-或7-(取代的)-3-(任选杂)芳基氨基-[1H，2H]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮衍生物可用作药物，特别是用作磷酸二酯酶1抑制剂，用于治疗与多巴胺D1受体细胞内通路的障碍相关的疾病，例如帕金森病、抑郁、发作性睡病和认知功能损害(例如精神分裂症中的)或可以通过增强孕酮信号发送通路而被改善的障碍例如雌性性功能障碍。

Description

有机化合物
本申请要求2007年12月6日提交的U.S.临时申请61/012,045的优先权，将其内容在此引入作为参考。
技术领域
本发明涉及新的1-或2-或7-(取代的)-3-(任选杂)芳基氨基-[1H，2H]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮衍生物化合物、其制备方法、它们作为药物的用途和包含它们的药物组合物。特别令人感兴趣的是可用作磷酸二酯酶1(PDE1)抑制剂例如用于治疗与多巴胺D1受体细胞内通路的障碍相关的疾病例如帕金森病、抑郁、发作性睡病和认知功能损害(例如精神分裂症中的)或可以通过增强孕酮信号发送(signaling)通路而被改善的障碍例如雌性性功能障碍的新化合物。
背景技术
已经鉴定了十一族的磷酸二酯酶(PDE)，但已表明只有I族的PDE，即Ca2+-钙调蛋白-依赖性磷酸二酯酶(CaM-PDE)，同时介导钙和环核苷酸(例如cAMP和cGMP)信号发送通路。三种已知的CaM-PDE基因(PDE1A、PDE1B和PDE1C)都在中枢神经系统组织中表达。PDE1A在整个脑中都有表达，在海马和小脑的CA1-CA3层中以较高水平表达，在纹状体中低水平表达。PDE1A还在肺和心脏中表达。PDE1B主要在纹状体、齿状回、嗅束和小脑中表达，并且它的表达与具有高水平多巴胺能神经分布的脑区域相关。尽管PDE1B主要在中枢神经系统中表达，但是可以在心脏中检测到它。PDE1C主要在嗅上皮、小脑颗粒细胞和纹状体中表达。PDE1C还在心脏和血管平滑肌中表达。
环核苷酸磷酸二酯酶通过将环核苷酸水解为它们各自的无活性的5’-单磷酸(5’AMP和5’GMP)而降低细胞内cAMP和cGMP信号发送。CaM-PDE在介导脑细胞中(特别是称为基底核和纹状体的脑区域内)的信号转导中具有重要作用。例如，NMDA-型谷氨酸受体活化和/或多巴胺D2受体活化导致细胞内钙浓度增加，致使效应器例如钙调节蛋白依赖性激酶II(CaMKII)和钙依赖磷酸酶活化并使CaM-PDE活化，从而导致cAMP和cGMP减少。另一方面，多巴胺D1受体活化导致核苷酸环化酶的活化，从而造成cAMP和cGMP增加。这些环核苷酸接着使磷酸化下游信号转导通路元件例如DARPP-32(多巴胺和cAMP-调节的磷蛋白)和cAMP应答元件结合蛋白(CREB)的蛋白激酶A(PKA；cAMP-依赖性蛋白激酶)和/或蛋白激酶G(PKG；cGMP-依赖性蛋白激酶)活化。磷酸化的DARPP-32接着抑制蛋白磷酸酶-1(PP-1)的活性，从而增加底物蛋白例如孕酮受体(PR)的磷酸化状态，进而诱导生理反应。在啮齿类动物中的研究表明通过多巴胺D1和孕酮受体的活化来诱导的cAMP和cGMP合成增强与各种生理反应相关的孕酮信号发送，所述生理反应包括与一些啮齿类动物的交配感受性相关的脊柱前凸反应。参见，Mani等人，Science(2000)287：1053，将其内容引入文中作为参考。
因此，CaM-PDE能够影响基底核(纹状体)中多巴胺调节的和其它细胞内信号发送通路，包括但不限于一氧化氮、去甲肾上腺素能、神经降压肽、CCK、VIP、血清素、谷氨酸(例如NMDA受体、AMPA受体)、GABA、乙酰胆碱、腺苷(例如A2A受体)、大麻素受体、利尿钠肽(例如ANP、BNP、CNP)、DARPP-32和内啡肽细胞内信号发送通路。
磷酸二酯酶(PDE)活性，特别是磷酸二酯酶1(PDE1)活性，在脑组织中作为运动行为及学习和记忆的调节器。PDE1是调节细胞内信号发送通路的治疗靶点(优选在神经系统中)，所述信号发送通路包括但不限于多巴胺D1受体、多巴胺D2受体、一氧化氮、去甲肾上腺素能、神经降压肽、CCK、VIP、血清素、谷氨酸(例如NMDA受体、AMPA受体)、GABA、乙酰胆碱、腺苷(例如A2A受体)、大麻素受体、利尿钠肽(例如ANP、BNP、CNP)、内啡肽细胞内信号发送通路和孕酮信号发送通路。例如，PDE1B的抑制通过保护cGMP和cAMP免于降解而起到增强多巴胺D1激动剂效力的作用，并通过抑制PDE1活性类似地抑制多巴胺D2受体信号发送通路。细胞内钙水平的长期升高与许多障碍特别是神经变性疾病例如阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病以及导致中风和心肌梗塞的循环系统障碍中的细胞死亡有关。因此，PDE1抑制剂可能用于以多巴胺D1受体信号发送活动降低为特征的疾病，例如帕金森病、不宁腿(restless leg)综合征、抑郁、发作性睡病和认知损害。PDE1抑制剂还可用于通过增强孕酮信号发送而被减轻的疾病例如雌性性功能障碍。
因此，需要选择性抑制PDE1活性、尤其是PDE1B活性的化合物。
发明概述
本发明提供新的化合物，惊奇地发现这些化合物选择性抑制磷酸二酯酶1(PDE1)活性，例如PDE1A、PDE1B和PDE1C活性，尤其是PDE1B活性。
在一个实施方案中，本发明化合物是游离、盐或前药形式的式Q的吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮衍生物
Figure BPA00001189674200031
式Q
其中
(i)R1是H或C1-6烷基(例如甲基)；
(ii)R2是
H，
C1-6烷基(例如异丙基、异丁基、2-甲基丁基、2，2-二甲基丙基)，
C3-8环烷基(例如环戊基、环己基)，其任选被一个或多个氨基(例如-NH2)取代，例如2-氨基环戊基或2-氨基环己基)，
C3-8杂环烷基(例如吡咯烷基，例如吡咯烷-3-基)，其任选被C1-6烷基(例如甲基)取代，例如1-甲基吡咯烷-3-基，
C3-8环烷基-C1-6烷基(例如环丙基甲基)，
C1-6卤代烷基(例如三氟甲基、2，2，2-三氟乙基)，
C0-6烷基氨基C0-6烷基(例如2-(二甲基氨基)乙基、2-氨基丙基)，
羟基C1-6烷基(例如3-羟基-2-甲基丙基)，
芳基C0-6烷基(例如苄基)，
杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)，
C1-6烷氧基芳基C1-6烷基(例如4-甲氧基苄基)，或
-G-J其中：
G是单键或亚烷基(例如亚甲基)；
J是环烷基或杂环烷基(例如氧杂环丁-2-基、吡咯烷(pyrolyin)-3-基、吡咯烷-2-基)，其任选被烷基取代(例如(1-甲基吡咯烷-2-基))；
(iii)R3是
a)D-E-F其中
1.D是单键、C1-6亚烷基(例如亚甲基)或亚芳基C1-6烷基(arylC1-6alkylene)(例如亚苄基或-CH2C6H4-)；
2.E是C1-6亚烷基(例如亚甲基、亚乙炔基、亚丙-2-炔-1-基(prop-2-yn-1-ylene))、亚芳基(例如亚苯基或-C6H4-)、亚C1-6烷基芳基(C1-6alkylarylene)(例如-亚苄基-或-CH2C6H4-)、氨基C1-6亚烷基(例如-CH2N(H)-)或氨基(例如-N(H)-)；且
3.F是
C1-6烷基(例如异丁基、异丙基)，
芳基(例如苯基)，
杂芳基(例如1，2，4-三唑基、咪唑基、吡啶基)，其任选被C1-6烷基取代，例如吡啶-2-基、咪唑-1-基、4-甲基咪唑基、1-甲基咪唑-2-基、1，2，4-三唑-1-基，
杂C3-8环烷基(例如哌啶基、吡咯烷基)，其任选被C1-6烷基(例如甲基)取代，例如吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、1-甲基吡咯烷-2-基、哌啶-2-基、1-甲基哌啶-2-基、1-乙基哌啶-2-基，
氨基(例如-NH2)，
C1-6烷氧基，或
-O-卤代C1-6烷基(例如-O-CF3)，
b)R3是取代的杂芳基烷基，其例如被C1-6卤代烷基取代；或
c)R3与式I的“吡唑并(pyrazolo)”部分的氮原子之一相连接并且是式A基团
Figure BPA00001189674200051
其中X、Y和Z独立地是N或C，且R8、R9、R11和R12独立地是H或卤素(例如Cl或F)；且R10是卤素、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6卤代烷基(例如三氟甲基)、芳基(例如苯基)、杂芳基(例如吡啶基(例如吡啶-2-基)或例如噻二唑基(例如1，2，3-噻二唑-4-基)、二唑基、三唑基(例如1，2，4-三唑-1-基)、四唑基(例如四唑-5-基)、C1-6烷基
Figure BPA00001189674200052
二唑基(例如5-甲基-1，2，4-二唑基)、吡唑基(例如吡唑-1-基)、C1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)、芳基羰基(例如苯甲酰基)或杂芳基羰基、C1-6烷氧基羰基、(例如甲氧基羰基)、氨基羰基；优选苯基或吡啶基，例如2-吡啶基；前提是当X、Y或X是氮时，则R8、R9或R10分别地不存在；
(iv)R4是任选被一个或多个卤素(例如F或Cl)、羟基或C1-6烷氧基取代的芳基(例如苯基)、杂芳基(例如吡啶-4-基、吡啶-2-基或吡唑-3-基)或杂C3-6环烷基(例如吡咯烷-3-基)；且
(v)R5是H、C1-6烷基、C3-8环烷基(例如环戊基)、杂芳基、芳基、对苄基芳基(例如联苯-4-基甲基)；
其中“烷(alk)”、“烷基”、“卤代烷基”或“烷氧基”涉及C1-6烷基且“环烷基”涉及C3-8环烷基。
本发明还提供如下的式Q化合物：
1.1.式Q，其中R1是H或C1-6烷基(例如甲基)；
1.2.式Q，其中R1是C1-6烷基(例如甲基)；
1.3.式Q，其中R1是甲基；
式Q或1.1-1.3中任何一式，其中R2是H；C1-6烷基(例如异丙基、异丁基、2-甲基丁基、2，2-二甲基丙基)；C3-8环烷基(例如环戊基、环己基)，其任选被一个或多个氨基(例如-NH2)取代，例如2-氨基环戊基或2-氨基环己基)；C3-8杂环烷基(例如吡咯烷基，例如吡咯烷-3-基)，其任选被C1-6烷基(例如甲基)取代，例如1-甲基吡咯烷-3-基；C3-8环烷基-C1-6烷基(例如环丙基甲基)；卤代C1-6烷基(例如三氟甲基、2，2，2-三氟乙基)；C0-6烷基氨基C0-6烷基(例如2-(二甲基氨基)乙基、2-氨基丙基)、羟基C1-6烷基(例如3-羟基-2-甲基丙基)；芳基C0-6烷基(例如苄基)、杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)或烷氧基芳基烷基(例如4-甲氧基苄基)；或-G-J，其中：G是单键或亚烷基(例如亚甲基)，且J是环烷基或杂环烷基(例如氧杂环丁-2-基、吡咯烷-3-基、吡咯烷-2-基)，其任选被烷基取代(例如(1-甲基吡咯烷-2-基))；
1.4.式Q或1.1-0中任何一式，其中R2是H；
1.5.式Q或1.1-0中任何一式，其中R2是C1-6烷基；
1.6.式1.5，其中R2是异丙基、异丁基、2，2-二甲基丙基或2-甲基丁基；
1.7.式1.5，其中R2是异丁基；
1.8.式1.5，其中R2是2，2-二甲基丙基；
1.9.式Q或1.1-1.5中任何一式，其中R2是羟基C1-6烷基；
1.10.式1.9，其中R2是3-羟基-2-甲基丙基；
1.11.式Q或1.1-1.5中任何一式，其中R2是C1-6烷氧基芳基C1-6烷基(例如C1-6烷氧基苄基)；
1.12.式1.11，其中R2是对甲氧基苄基；
1.13.式Q或1.1，其中R2是C3-8环烷基(例如环戊基、环己基)，其任选被一个或多个氨基(例如-NH2)取代，例如2-氨基环戊基或2-氨基环己基)；
1.14.式1.13，其中R2是环戊基或环己基；
1.15.式1.13，其中R2是2-氨基环戊基；
1.16.式1.13，其中R2是2-氨基环己基；
1.17.式Q或1.1-1.5中任何一式，其中R2是C1-6卤代烷基；
1.18.式1.17，其中R2是2，2，2-三氟乙基；
1.19.式Q或1.1-1.5中任何一式，其中R2是C3-8杂环烷基(例如吡咯烷基，例如吡咯烷-3-基)，其任选被C1-6烷基(例如甲基)取代，例如1-甲基吡咯烷-3-基；
1.20.式1.19，其中R2是吡咯烷基(例如吡咯烷-3-基)；
1.21.式1.19，其中R2是1-甲基吡咯烷-3-基；
1.22.式Q或1.1-1.5中任何一式，其中R2是C3-8环烷基-C1-6烷基(例如环丙基甲基)；
1.23.式1.22，其中R2是环丙基甲基；
1.24.式Q或1.1-1.5中任何一式，其中R2是C0-6烷基氨基C0-6烷基(例如2-(二甲基氨基)乙基、2-氨基丙基)；
1.25.式1.24，其中R2是2-(二甲基氨基)乙基；
1.26.式1.24，其中R2是2-氨基丙基；
1.27.式Q或1.1-1.5中任何一式，其中R2是芳基C0-6烷基(例如苄基)；
1.28.式1.26，其中R2是苄基；
1.29.式Q或1.1-1.5中任何一式，其中R2是杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)；
1.30.式1.29，其中R2是吡啶基甲基；
1.31.式Q或1.1-1.5中任何一式，其中R2是-G-J，其中：G是单键或C1-6亚烷基(例如亚甲基)，且J是环烷基或杂环烷基(例如氧杂环丁-2-基、吡咯烷-3-基、吡咯烷-2-基)，其任选被烷基取代(例如(1-甲基吡咯烷-2-基))；
1.32.式1.31，其中G是C1-6亚烷基；
1.33.式1.31，其中G是亚甲基；
1.34.式1.31，其中G是单键；
1.35.式1.31-1.34中任何一式，其中J是环烷基或杂环烷基(例如氧杂环丁-2-基、吡咯烷-3-基、吡咯烷-2-基)，其任选被烷基取代(例如1-甲基吡咯烷-2-基)；
1.36.式1.31-1.34中任何一式，其中J是氧杂环丁-2-基、吡咯烷-3-基、吡咯烷-2-基；
1.37.1.31-1.34式中任何一式，其中J是1-甲基吡咯烷-2-基；
1.38.前述任何一式，其中R3是D-E-F；
1.39.式1.38，其中D是单键、C1-6亚烷基(例如亚甲基)或亚芳基C1-6烷基(例如亚苄基或-CH2C6H4-)；
1.40.式1.38，其中D是C1-6亚烷基(例如亚甲基)；
1.41.式1.38，其中D是亚甲基；
1.42.式1.38，其中D是亚芳基C1-6烷基；
1.43.式1.38，其中D是亚苄基；
1.44.式1.38-1.43中任何一式，其中E是C1-6亚烷基(例如亚甲基、亚乙炔基、亚丙-2-炔-1-基)、亚芳基(例如亚苯基或-C6H4-)、亚C1-6烷基芳基(例如-亚苄基-或-CH2C6H4-)、氨基C1-6亚烷基(例如-CH2N(H)-)或氨基(例如-N(H)-)；
1.45.式1.44，其中E是C1-6亚烷基(例如亚甲基或亚乙炔基)；
1.46.式1.44，其中E是亚甲基；
1.47.式1.44，其中E是亚乙炔基；
1.48.式1.44，其中E是氨基C1-6亚烷基(例如-CH2N(H)-)；
1.49.式1.44，其中E是亚芳基(例如亚苯基或-C6H4-)；
1.50.式1.44，其中E是亚苯基或-C6H4-；
1.51.式1.38-1.50中任何一式，其中F是C1-6烷基(例如异丁基、异丙基)；芳基(例如苯基)；杂芳基(例如1，2，4-三唑基、咪唑基、吡啶基)，其任选被C1-6烷基取代，例如吡啶-2-基、咪唑-1-基、4-甲基咪唑基、1-甲基咪唑-2-基、1，2，4-三唑-1-基；杂C3-8环烷基(例如哌啶基、吡咯烷基)，其任选被C1-6烷基(例如甲基)取代，例如吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、1-甲基吡咯烷-2-基、哌啶-2-基、1-甲基哌啶-2-基、1-乙基哌啶-2-基；氨基(例如-NH2)；C1-6烷氧基；或-O-卤代C1-6烷基(例如-O-CF3)；
1.52.式1.51，其中F是芳基(例如苯基)；
1.53.式1.51，其中F是苯基；
1.54.式1.51，其中F是烷氧基(例如甲氧基)；
1.55.式1.51或1.54，其中F是甲氧基；
1.56.式1.51，其中F是-O-C1-6卤代烷基(例如-OCF3)；
1.57.式1.51或1.56，其中F是-OCF3；
1.58.式1.51，其中F是-NH2；
1.59.式1.51，其中F是杂C3-8环烷基(例如哌啶基、吡咯烷基)，其任选被C1-6烷基(例如甲基)取代，例如吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、1-甲基吡咯烷-2-基、哌啶-2-基、1-甲基哌啶-2-基、1-乙基哌啶-2-基；
1.60.式1.51或1.59，其中F是吡咯烷-1-基；
1.61.式1.51或1.59，其中F是吡咯烷-2-基；
1.62.式1.51或1.59，其中F是1-甲基吡咯烷-2-基；
1.63.式1.51或1.59，其中F是哌啶-2-基；
1.64.式1.51或1.59，其中F是1-甲基哌啶-2-基或1-乙基哌啶-2-基；
1.65.式1.51，其中F是C1-6烷基(例如异丁基、异丙基)；
1.66.式1.51或1.65，其中F是异丁基；
1.67.式1.51或1.65，其中F是异丙基；
1.68.式1.51，其中F是杂芳基(例如1，2，4-三唑基、咪唑基、吡啶基)，其任选被C1-6烷基取代，例如吡啶-2-基、咪唑-1-基、4-甲基咪唑-1-基、1-甲基咪唑-2-基、1，2，4-三唑-1-基；
1.69.式1.51或1.68，其中F是吡啶基(例如吡啶-2-基)；
1.70.式1.51或1.68，其中F是咪唑基，其任选被C1-6烷基取代；
1.71.式1.51或1.68，其中F是咪唑-1-基；
1.72.式1.51或1.68，其中F是4-甲基咪唑-1-基；
1.73.式1.51或1.68，其中F是1-甲基咪唑-2-基；
1.74.式1.51或1.68，其中F是1，2，4-三唑-1-基；
1.75.式1.1-1.37中任何一式，其中R3是取代的杂芳基烷基，其例如被C1-6卤代烷基取代；
1.76.式1.1-1.37中任何一式，其中R3与式I的“吡唑并”部分的氮原子之一相连接并且是如前文在式Q中所述的式A基团；
1.77.式1.76，其中式A的R8、R9、R11和R12各自是H，且R10是苯基；
1.78.式1.76，其中R8、R9、R11和R12各自是H，且R10是吡啶基或噻二唑基；
1.79.式1.76，其中R8、R9、R11和R12各自是H，且R10是2-吡啶基；
1.80.式1.76，其中R8、R9、R11和R12各自是H，且R10是4，6-二甲基吡啶-2-基或2-吡咯啉基(pyrolinly)；
1.81.式1.76，其中X、Y和Z都是C；
1.82.前述式中任何一式，其中R4是任选被一个或多个卤素(例如F或Cl)、羟基或C1-6烷氧基取代的芳基(例如苯基)、杂芳基(例如吡啶-4-基、吡啶-2-基或吡唑-3-基)或杂C3-6环烷基(例如吡咯烷-3-基)；
1.83.式1.82，其中R4是芳基(例如苯基)、杂芳基(例如吡啶-4-基、吡啶-2-基或吡唑-3-基)或杂环烷基(例如吡咯烷-3-基)；
1.84.式1.82或1.83，其中R4是芳基(例如苯基)，其任选被一个或多个卤素、羟基或C1-6烷氧基取代；
1.85.式1.82或1.83，其中R4是苯基，其任选被一个或多个卤素、羟基或C1-6烷氧基取代；
1.86.式1.82或1.83，其中R4是苯基、4-氟苯基、4-羟基苯基、2-羟基苯基、2，4-二氯苯基；
1.87.式1.82或1.83，其中R4是杂芳基；
1.88.式1.82或1.83，其中R4是吡啶-4-基、吡啶-2-基或吡唑-3-基；
1.89.式1.82或1.83，其中R4是杂环烷基(例如吡咯烷-3-基)
1.90.前述任何一式，其中R5是H、C1-6烷基、C3-8环烷基(例如环戊基)、杂芳基、芳基、对苄基芳基(例如联苯-4-基甲基)；
1.91.式1.90，其中R5是H；
1.92.式1.90，其中R5是C1-6烷基；
1.93.选自实施例1-17中任何一个的化合物；
1.94.选自下面的实施例7、8、9、15、16和17化合物的化合物；
1.95.选自任何以下化合物的化合物：
Figure BPA00001189674200121
Figure BPA00001189674200131
Figure BPA00001189674200151
Figure BPA00001189674200161
和
Figure BPA00001189674200162
1.96.选自任何以下化合物的化合物：
Figure BPA00001189674200163
Figure BPA00001189674200171
Figure BPA00001189674200181
Figure BPA00001189674200191
Figure BPA00001189674200201
Figure BPA00001189674200211
1.97.前述任何一式，其中所述化合物抑制磷酸二酯酶-介导的(例如PDE1-介导的、尤其PDE1B-介导的)cGMP的水解，例如在如实施例19中所述的固定金属亲和粒子试剂PDE测定法中其具有小于1μM、优选小于优选小于250nM、优选小于50nM、更优选小于25nM的IC50。
根据前述任何一式的化合物以游离、盐或前药形式存在。
在另一实施方案中，本发明提供式Q或1.1-1.97中任何一式的化合物，前提是当-D-E-是杂芳基烷基或芳基烷基(例如苄基)时，则F不是芳基或杂芳基。在另一实施方案中，本发明提供式Q或1.1-1.97中任何一式的化合物，前提是当G是单键时，J不是环烷基。在另一实施方案中，本发明提供式Q或1.1-1.97中任何一式的化合物，前提是当R4是芳基(例如苯基)，且R3是式A基团时，R10是5-氟吡啶-2-基、6-氟吡啶-2-基、4，6-二甲基吡啶-2-基、3，4-二氢-2H-吡咯(pyrol)-5-基或1，2，4-三唑基。
在另一个实施方案中，本发明化合物是游离、盐或前药形式的式Q-I的吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮衍生物
Figure BPA00001189674200212
式Q-I
其中
(i)R1是H或C1-6烷基(例如甲基)；
(ii)R2是H、烷基(例如异丙基、异丁基、2-甲基丁基、2，2-二甲基丙基)、环烷基(例如环戊基、环己基)、卤代烷基(例如三氟甲基、2，2，2-三氟乙基)、烷基氨基烷基(例如2-(二甲基氨基)乙基)、羟基烷基(例如3-羟基-2-甲基丙基)、芳基烷基(例如苄基)、杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)或烷氧基芳基烷基(例如4-甲氧基苄基)；
(iii)R3是D-E-F其中
1.D是单键、C1-6亚烷基(例如亚甲基)或亚芳基C1-6烷基(例如亚苄基或-CH2C6H4-)；
2.E是C1-6亚烷基(例如亚甲基、亚乙炔基、亚丙-2-炔-1-基)、亚芳基(例如亚苯基或-C6H4-)、亚C1-6烷基芳基(例如-亚苄基-或-CH2C6H4-)、氨基C1-6亚烷基(例如-CH2N(H)-)或氨基(例如-N(H)-)；且
3.F是
C1-6烷基(例如异丁基、异丙基)，
芳基(例如苯基)，
杂芳基(例如1，2，4-三唑基、咪唑基、吡啶基)，其任选被C1-6烷基取代，例如吡啶-2-基、咪唑-1-基、4-甲基咪唑基、1-甲基咪唑-2-基、1，2，4-三唑-1-基，
杂C3-8环烷基(例如哌啶基、吡咯烷基)，其任选被C1-6烷基(例如甲基)取代，例如吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、1-甲基吡咯烷-2-基、哌啶-2-基、1-甲基哌啶-2-基、1-乙基哌啶-2-基，
氨基(例如-NH2)，
C1-6烷氧基，或
-O-卤代C1-6烷基(例如-O-CF3)，
前提是当-D-E-是杂芳基烷基或芳基烷基(例如苄基)时，F不是芳基或杂芳基；
(iv)R4是芳基(例如苯基)、杂芳基(例如吡啶-4-基、吡啶-2-基或吡唑-3-基)或杂环烷基(例如吡咯烷-3-基)；且
(v)R5是H、烷基、环烷基(例如环戊基)、杂芳基、芳基、对苄基芳基(例如联苯-4-基甲基)；
其中“烷”、“烷基”、“卤代烷基”或“烷氧基”涉及C1-6烷基且“环烷基”涉及C3-8环烷基。
本发明还提供游离、盐或前药形式的式I化合物
式I
其中
(i)R1是H或烷基(例如甲基)；
(ii)R2是H、烷基(例如异丙基、异丁基、2-甲基丁基、2，2-二甲基丙基)、环烷基(例如环戊基、环己基)、卤代烷基(例如三氟甲基、2，2，2-三氟乙基)、烷基氨基烷基(例如2-(二甲基氨基)乙基)、羟基烷基(例如3-羟基-2-甲基丙基)、芳基烷基(例如苄基)、杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)或烷氧基芳基烷基(例如4-甲氧基苄基)；
(iii)R3是D-E-F其中
1.D是单键、亚烷基(例如亚甲基)或亚芳基烷基(例如亚苄基或-CH2C6H4-)；
2.E是亚烷基(例如亚甲基、亚乙炔基、亚丙-2-炔-1-基)、亚芳基(例如亚苯基或-C6H4-)、亚烷基芳基(例如-亚苄基-或-CH2C6H4-)、氨基亚烷基(例如-CH2N(H)-)或氨基(例如-N(H)-)；且
3.F是烷基(例如异丁基)、芳基(例如苯基)、杂芳基(例如吡啶-2-基、1，2，4-三唑基)、杂C3-6环烷基(例如吡咯烷-1-基)、氨基(例如-NH2)、C1-4烷氧基或-O-卤代烷基(例如-O-CF3)；
前提是当-D-E-是杂芳基烷基或芳基烷基(例如苄基)时，F不是芳基或杂芳基，
(iv)R4是芳基(例如苯基)、杂芳基(例如吡啶-4-基、吡啶-2-基或吡唑-3-基)或杂环烷基(例如吡咯烷-3-基)；且
(v)R5是H、烷基、环烷基(例如环戊基)、杂芳基、芳基、对苄基芳基(例如联苯-4-基甲基)；
其中“烷”、“烷基”、“卤代烷基”或“烷氧基”涉及C1-6烷基且“环烷基”指C3-6环烷基。
本发明还提供如下的式I化合物：
2.1式I，其中R1是甲基；
2.2式I或2.1，其中R2是C1-6烷基；
2.3式2.2，其中R2是异丙基、异丁基、2，2-二甲基丙基或2-甲基丁基；
2.4式I或2.1，其中R2是羟基C1-6烷基；
2.5式I或2.1，其中R2是3-羟基-2-甲基丙基；
2.6式I或2.1，其中R2是C1-6烷氧基-苄基；
2.7式2.6，其中R2是对甲氧基苄基；
2.8式I或2.1，其中R2是C3-6环烷基；
2.9式2.8，其中R2是环戊基或环己基；
2.10式I或2.1，其中R2是C1-6卤代烷基；
2.11式2.10，其中R2是2，2，2-三氟乙基；
2.12前述任何一式，其中R3是D-E-F且D是单键、亚烷基(例如亚甲基)或亚芳基烷基(例如-亚苄基-或-CH2C6H4-)；
2.13前述任何一式，其中R3是D-E-F且D是亚烷基(例如亚甲基)；
2.14前述式I-2.11中任何一式，其中R3是D-E-F且D是亚甲基；
2.15前述式I-2.11中任何一式，其中R3是D-E-F且D是亚苄基；
2.16前述式I-2.15中任何一式，其中R3是D-E-F且E是亚烷基(例如亚甲基或亚乙炔基)、亚芳基(例如亚苯基)、亚烷基芳基(例如-亚苄基-)、氨基亚烷基(例如-CH2N(H)-)或氨基(例如-N(H)-)；
2.17前述式I-2.16中任何一式，其中R3是D-E-F且E是亚烷基(例如亚甲基或亚乙炔基)；
2.18前述式I-2.17中任何一式，其中R3是D-E-F且E是亚甲基；
2.19前述式I-2.17中任何一式，其中R3是D-E-F且E是亚乙炔基；
2.20前述式I-2.17中任何一式，其中R3是D-E-F且E是氨基亚烷基(例如-CH2N(H)-)；
2.21前述式I-2.20中任何一式，其中R3是D-E-F且F是烷基(例如异丁基)、芳基(例如苯基)、杂芳基(例如吡啶-2-基、1，2，4-三唑基)、杂C3-6环烷基(例如吡咯烷-1-基)、胺(例如-NH2)、烷氧基(例如甲氧基)或-O-卤代烷基(-OCF3)；
2.22前述式I-2.21中任何一式，其中R3是D-E-F且F是芳基(例如苯基)；
2.23前述式I-2.22中任何一式，其中R3是D-E-F且F是苯基；
2.24前述式I-2.21中任何一式，其中R3是D-E-F且F是烷氧基(例如甲氧基)或-O-卤代烷基(例如-OCF3)；
2.25前述式I-2.21或2.24中任何一式，其中R3是D-E-F且F是甲氧基；
2.26前述式I-2.21或2.24中任何一式，其中R3是D-E-F且F是-OCF3；
2.27前述式I-2.21中任何一式，其中R3是D-E-F且F是-NH2；
2.28前述式I-2.21中任何一式，其中R3是D-E-F且F是杂C3-6环烷基(例如吡咯烷-1-基)；
2.29前述式I-2.21或2.28中任何一式，其中R3是D-E-F且F是吡咯烷-1-基；
2.30前述式I-2.21中任何一式，其中R3是D-E-F且F是烷基(例如异丁基)；
2.31前述式I-2.21或2.30中任何一式，其中R3是D-E-F且F是异丁基；
2.32前述式I或2.1-2.31中任何一式，其中R4是芳基(例如苯基)、杂芳基(例如吡啶-4-基、吡啶-2-基或吡唑-3-基)或杂环烷基(例如吡咯烷-3-基)；
2.33前述任何一式或2.1-2.32中任何一式，其中R4是苯基；
2.34前述任何一式，其中R4是杂芳基；
2.35前述任何一式，其中R4是吡啶-4-基、吡啶-2-基或吡唑-3-基；
2.36前述任何一式，其中R4是杂环烷基(例如吡咯烷-3-基)；
2.37前述任何一式，其中R5是H；
2.38选自下面的实施例7、8、9、15、16和17化合物的化合物；和/或
2.39前述任何一式，其中所述化合物抑制磷酸二酯酶-介导的(例如PDE1-介导的、尤其PDE1B-介导的)cGMP的水解，例如在如实施例19中所述的固定金属亲和粒子试剂PDE测定法中其具有小于1μM、优选小于25nM的IC50；
根据前述任何一式的化合物以游离、盐或前药形式存在。在另一个实施方案中，本发明化合物是游离、盐或前药形式的式Q-II的吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮衍生物
Figure BPA00001189674200271
式Q-II
其中
(i)R1是H或烷基(例如甲基)；
(ii)G是单键或亚烷基(例如亚甲基)；
(iii)J是环烷基或杂环烷基(例如氧杂环丁-2-基、吡咯烷-3-基、吡咯烷-2-基)，其任选被烷基取代(例如(1-甲基吡咯烷-2-基))；或
-G-J是
C3-8环烷基(例如环戊基、环己基)，其被一个或多个氨基(例如-NH2)取代，例如2-氨基环戊基或2-氨基环己基)，
C3-8杂环烷基(例如吡咯烷基，例如吡咯烷-3-基)，其任选被C1-6烷基(例如甲基)取代，例如1-甲基吡咯烷-3-基，
C3-8环烷基-C1-6烷基(例如环丙基甲基)，
氨基C1-6烷基(例如2-氨基丙基)，
前提是当G是单键时，J不是未取代的环烷基；
(iv)R3是
a)D-E-F，其中
1.D是单键、C1-6亚烷基(例如亚甲基)或亚芳基C1-6烷基(例如亚苄基或-CH2C6H4-)；
2.E是C1-6亚烷基(例如亚甲基、亚乙炔基、亚丙-2-炔-1-基)、亚芳基(例如亚苯基或-C6H4-)、亚C1-6烷基芳基(例如-亚苄基-或-CH2C6H4-)、氨基C1-6亚烷基(例如-CH2N(H)-)或氨基(例如-N(H)-)；且
3.F是
C1-6烷基(例如异丁基、异丙基)，
芳基(例如苯基)，
杂芳基(例如1，2，4-三唑基、咪唑基、吡啶基)，其任选被C1-6烷基取代，例如吡啶-2-基、咪唑-1-基、4-甲基咪唑基、1-甲基咪唑-2-基、1，2，4-三唑-1-基，
杂C3-8环烷基(例如哌啶基、吡咯烷基)，其任选被C1-6烷基(例如甲基)取代，例如吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、1-甲基吡咯烷-2-基、哌啶-2-基、1-甲基哌啶-2-基、1-乙基哌啶-2-基，
氨基(例如-NH2)，
C1-6烷氧基，或
-O-卤代C1-6烷基(例如-O-CF3)，
b)R3是取代的杂芳基烷基，其例如被卤代烷基取代；或
c)R3与式II的“吡唑并”部分的氮原子之一相连接，并且是式A基团
式A
其中X、Y和Z独立地是N或C，且R8、R9、R11和R12独立地是H或卤素(例如Cl或F)；且R10是卤素、烷基、环烷基、卤代烷基(例如三氟甲基)、芳基(例如苯基)、杂芳基(例如吡啶基(例如吡啶-2-基)或例如噻二唑基(例如1，2，3-噻二唑-4-基)、二唑基、三唑基(例如1，2，4-三唑-1-基)、四唑基(例如四唑-5-基)、烷基
Figure BPA00001189674200291
二唑基(例如5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001189674200292
二唑基)、吡唑基(例如吡唑-1-基)、烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)、芳基羰基(例如苯甲酰基)或杂芳基羰基、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基)、氨基羰基；优选苯基或吡啶基，例如2-吡啶基；前提是当X、Y或X是氮时，R8、R9或R10分别地不存在；
(v)R4是任选被一个或多个卤素(例如F或Cl)或羟基取代的芳基(例如苯基)，杂芳基(例如吡啶-4-基、吡啶-2-基或吡唑-3-基)，或杂C3-6环烷基(例如吡咯烷-3-基)；且
(vi)R5是H、C1-6烷基、C3-8环烷基(例如环戊基)、杂芳基、芳基、对苄基芳基(例如联苯-4-基甲基)，
其中“烷”、“烷基”、“卤代烷基”或“烷氧基”涉及C1-6烷基且“环烷基”指C3-6环烷基。
在另一个实施方案中，本发明化合物是游离、盐或前药形式的式II的吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮衍生物
Figure BPA00001189674200293
式II
其中
(i)R1是H或烷基(例如甲基)；
(ii)G是单键或亚烷基(例如亚甲基)；
(iii)J是环烷基或杂环烷基(例如氧杂环丁-2-基、吡咯烷-3-基、吡咯烷-2-基)，其任选被烷基取代(例如(1-甲基吡咯烷-2-基))；
前提是当G是单键时，J不是环烷基；
(iv)R3是
a)D-E-F，其中
1.D是单键、亚烷基(例如亚甲基)、亚芳基烷基(例如亚苄基或-CH2C6H4-)；
2.E是亚烷基(例如亚甲基、亚乙炔基、亚丙-2-炔-1-基)、亚芳基(例如亚苯基或-C6H4-)、亚烷基芳基(例如-亚苄基-或-CH2C6H4-)、氨基亚烷基(例如-CH2N(H)-)或氨基(例如-N(H)-)；且
3.F是烷基(例如异丁基)、芳基(例如苯基)、杂芳基(例如吡啶-2-基、1，2，4-三唑基)、杂C3-6环烷基(例如吡咯烷-1-基)、氨基(例如-NH2)、C1-4烷氧基或-O-卤代烷基(例如-O-CF3)；
b)R3是取代的杂芳基烷基，其例如被卤代烷基取代；或
c)R3与式II的“吡唑并”部分的氮原子之一相连接并且是
式A基团
Figure BPA00001189674200301
式A
其中X、Y和Z独立地是N或C，且R8、R9、R11和R12独立地是H或卤素(例如Cl或F)；且R10是卤素、烷基、环烷基、卤代烷基(例如三氟甲基)、芳基(例如苯基)、杂芳基(例如吡啶基(例如吡啶-2-基)或例如噻二唑基(例如1，2，3-噻二唑-4-基)、二唑基、三唑基(例如1，2，4-三唑-1-基)、四唑基(例如四唑-5-基)、烷基
Figure BPA00001189674200311
二唑基(例如5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001189674200312
二唑基)、吡唑基(例如吡唑-1-基)、烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)、芳基羰基(例如苯甲酰基)或杂芳基羰基、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基)、氨基羰基；优选苯基或吡啶基，例如2-吡啶基；前提是当X、Y或X是氮时，R8、R9或R10分别地不存在；
(v)R4是芳基(例如苯基)、杂芳基(例如吡啶-4-基、吡啶-2-基或吡唑-3-基)或杂环烷基(例如吡咯烷-3-基)；且
(vi)R5是H、烷基、环烷基(例如环戊基)、杂芳基、芳基、对苄基芳基(例如联苯-4-基甲基)；
其中“烷”、“烷基”、“卤代烷基”或“烷氧基”涉及C1-6烷基且“环烷基”指C3-6环烷基。
本发明还提供如下的式II化合物：
3.1式II，其中R1是甲基；
3.2式II或3.1，其中G是单键或亚烷基(例如亚甲基)且J是环烷基或杂环烷基(例如氧杂环丁-2-基、吡咯烷-3-基、吡咯烷-2-基)，其任选被烷基取代(例如(1-甲基吡咯烷-2-基)；
3.3式II或3.1或3.2，其中G是亚烷基(例如亚甲基)；
3.4式II或3.1-3.3中任何一式，其中G是亚甲基；
3.5式II或3.1-3.4中任何一式，其中J是环烷基或杂环烷基(例如氧杂环丁-2-基、吡咯烷-3-基、吡咯烷-2-基)，其任选被烷基取代(例如1-甲基吡咯烷-2-基)；
3.6式II或3.1-3.5中任何一式，其中J是氧杂环丁-2-基、吡咯烷-3-基、吡咯烷-2-基；
3.7式II或3.1-3.5中任何一式，其中J是(1-甲基吡咯烷-2-基)；
3.8前述任何一式，其中R3是D-E-F且D是单键、亚烷基(例如亚甲基)或亚芳基烷基(例如-亚苄基-)；
3.9前述任何一式，其中D是亚烷基(例如亚甲基)；
3.10前述式II-3.9中任何一式，其中R3是D-E-F且D是亚甲基
3.11前述式II-3.8中任何一式，其中R3是D-E-F且D是亚苄基；
3.12前述式II-3.11中任何一式，其中R3是D-E-F且E是亚烷基(例如亚甲基、亚乙炔基、亚丙-2-炔-1-基)、亚芳基(例如亚苯基或-C6H4-)、亚烷基芳基(例如-亚苄基-或-CH2C6H4-)、氨基亚烷基(例如-CH2N(H)-)或氨基(例如-N(H)-)；
3.13前述式II-3.12中任何一式，其中R3是D-E-F且E是亚烷基(例如亚甲基或亚乙炔基)；
3.14前述式II-3.13中任何一式，其中R3是D-E-F且E是亚甲基；
3.15前述式II-3.13中任何一式，其中R3是D-E-F且E是亚乙炔基；
3.16前述式II-3.12中任何一式，其中R3是D-E-F且E是氨基亚烷基(例如-CH2N(H)-)；
3.17前述式II-3.16中任何一式，其中R3是D-E-F且F是烷基(例如异丁基)、芳基(例如苯基)、杂芳基(例如吡啶-2-基、1，2，4-三唑基)、杂C3-6环烷基(例如吡咯烷-1-基)、氨基(例如-NH2)、C1-4烷氧基或-O-卤代烷基(例如-O-CF3)；
3.18前述式II-3.17中任何一式，其中R3是D-E-F且F是芳基(例如苯基)；
3.19前述式II-3.18中任何一式，其中R3是D-E-F且F是苯基；
3.20前述式II-3.17中任何一式，其中R3是D-E-F且F是-O-烷基(例如甲氧基)或-O-卤代烷基(例如-OCF3)；
3.21前述式II-3.17或3.20中任何一式，其中R3是D-E-F且F是甲氧基；
3.22前述式II-3.17或3.20中任何一式，其中R3是D-E-F且F是-OCF3；
3.23前述式II-3.17中任何一式，其中R3是D-E-F且F是-NH2；
3.24前述式II-3.17中任何一式，其中R3是D-E-F且F是杂C3-6环烷基(例如吡咯烷-1-基)；
3.25前述式II-3.17或3.24中任何一式，其中R3是D-E-F且F是吡咯烷-1-基；
3.26前述式II-3.17中任何一式，其中R3是D-E-F且F是烷基；
3.27前述式II-3.17或3.26中任何一式，其中F是异丁基；
3.28前述式II-3.7中任何一式，其中R3是式A基团，其中R8、R9、R11和R12各自是H，且R10是苯基；
3.29前述式II-3.7中任何一式，其中R3是式A基团，其中R8、R9、R11和R12各自是H，且R10是吡啶基或噻二唑基；
3.30式3.29，其中R3是式A基团，其中R8、R9、R11和R12各自是H，且R10是2-吡啶基，其任选被氟取代(例如6-氟吡啶-2-基)；
3.31前述式II-3.7或3.28-3.30中任何一式，其中X、Y和Z都是C
3.32前述式II-3.31中任何一式，其中R4是芳基(例如苯基)、杂芳基(例如吡啶-4-基、吡啶-2-基或吡唑-3-基)或杂环烷基(例如吡咯烷-3-基)；
3.33前述式II-3.32中任何一式，其中R4是苯基；
3.34前述式II-3.31中任何一式，其中R4是杂芳基(例如吡啶-4-基、吡啶-2-基或吡唑-3-基)；
3.35前述式II-3.31或3.34中任何一式，其中R4是吡啶-4-基、吡啶-2-基或吡唑-3-基；
3.36前述式II-3.31或3.34中任何一式，其中R4是吡咯烷-3-基；
3.37前述任何一式，其中R5是H；
3.38选自下面的实施例6、12、13和14化合物的化合物；和/或
3.39前述任何一式，其中所述化合物抑制磷酸二酯酶-介导的(例如PDE1-介导的、尤其PDE1B-介导的)cGMP的水解，例如在如实施例19中所述的固定金属亲和粒子试剂PDE测定法中其具有小于1μM、优选小于25nM的IC50；
根据前述式中任何一式的化合物以游离、盐或前药形式存在。
在另外一个实施方案中，本发明化合物是游离、盐或前药形式的式Q-III化合物，其中
Figure BPA00001189674200341
式Q-III
其中
(i)R1是H或烷基(例如甲基)；
(ii)R2是烷基(例如异丙基、异丁基、异丙基、2，2-二甲基丙基)；
(iii)R3是
a)D-E-F，其中
1.D是单键、C1-6亚烷基(例如亚甲基)，或亚芳基C1-6烷基(例如亚苄基或-CH2C6H4-)；
2.E是C1-6亚烷基(例如亚甲基、亚乙炔基、亚丙-2-炔-1-基)、亚芳基(例如亚苯基或-C6H4-)、亚C1-6烷基芳基(例如-亚苄基-或-CH2C6H4-)、氨基C1-6亚烷基(例如-CH2N(H)-)或氨基(例如-N(H)-)；且
3.F是
C1-6烷基(例如异丁基、异丙基)，
芳基(例如苯基)，
杂芳基(例如1，2，4-三唑基、咪唑基、吡啶基)，其任选被C1-6烷基取代，例如吡啶-2-基、咪唑-1-基、4-甲基咪唑基、1-甲基咪唑-2-基、1，2，4-三唑-1-基，
杂C3-8环烷基(例如哌啶基、吡咯烷基)，其任选被C1-6烷基(例如甲基)取代，例如吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、1-甲基吡咯烷-2-基、哌啶-2-基、1-甲基哌啶-2-基、1-乙基哌啶-2-基，
氨基(例如-NH2)，
C1-6烷氧基，或
-O-卤代C1-6烷基(例如-O-CF3)，
b)R3是取代的杂芳基烷基，其例如被卤代烷基取代；或
c)R3与式I的“吡唑并”部分的氮原子之一相连接并且是式A基团
Figure BPA00001189674200351
式A
其中X、Y和Z独立地是N或C，且R8、R9、R11和R12独立地是H或卤素(例如Cl或F)；且R10是卤素、烷基、环烷基、卤代烷基(例如三氟甲基)、芳基(例如苯基)、杂芳基(例如吡啶基(例如吡啶-2-基)或例如噻二唑基(例如1，2，3-噻二唑-4-基)、二唑基、三唑基(例如1，2，4-三唑-1-基)、四唑基(例如四唑-5-基)、烷基
Figure BPA00001189674200352
二唑基(例如5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001189674200353
二唑基)、吡唑基(例如吡唑-1-基)、烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)、芳基羰基(例如苯甲酰基)或杂芳基羰基、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基)、氨基羰基；优选苯基或吡啶基，例如2-吡啶基；前提是当X、Y或X是氮时，R8、R9或R10分别地不存在；
(iv)R4是任选被一个或多个卤素(例如F或Cl)或羟基取代的芳基(例如苯基)，杂芳基(例如吡啶-4-基、吡啶-2-基或吡唑-3-基)，或杂C3-6环烷基(例如吡咯烷-3-基)；
其中“烷”、“烷基”、“卤代烷基”或“烷氧基”涉及C1-6烷基且“环烷基”指C3-6环烷基。
在另一实施方案中，式Q-III化合物包括如下前提：当R4是未取代的芳基(例如苯基)，且R3是式A基团时，其中R10是5-氟吡啶-2-基、6-氟吡啶-2-基、4，6-二甲基吡啶-2-基、3，4-二氢-2H-吡咯-5-基或1，2，4-三唑基。
在另一个实施方案中，本发明化合物是游离、盐或前药形式的式III化合物，其中
Figure BPA00001189674200361
式III
其中
(i)R1是H或烷基(例如甲基)；
(ii)R2是烷基(例如异丙基、异丁基、异丙基、2，2-二甲基丙基)；
(iii)R3是
a)D-E-F，其中
1.D是单键、亚烷基(例如亚甲基)或亚芳基烷基(例如亚苄基或-CH2C6H4-)；
2.E是亚烷基(例如亚甲基、亚乙炔基、亚丙-2-炔-1-基)、亚芳基(例如亚苯基或-C6H4-)、亚烷基芳基(例如-亚苄基-或-CH2C6H4-)、氨基亚烷基(例如-CH2N(H)-)或氨基(例如-N(H)-)；且
3.F是烷基(例如异丁基)、芳基(例如苯基)、杂芳基(例如吡啶-2-基、1，2，4-三唑基)、杂C3-6环烷基(例如吡咯烷-1-基)、氨基(例如-NH2)、C1-4烷氧基或-O-卤代烷基(例如-O-CF3)；
b)R3是取代的杂芳基烷基，其例如被卤代烷基取代；或
c)R3与式I的“吡唑并”部分的氮原子之一相连接并且是式A基团
Figure BPA00001189674200371
式A
其中X、Y和Z独立地是N或C，且R8、R9、R11和R12独立地是H或卤素(例如Cl或F)；且R10是卤素、烷基、环烷基、卤代烷基(例如三氟甲基)、芳基(例如苯基)、杂芳基(例如吡啶基(例如吡啶-2-基)或例如噻二唑基(例如1，2，3-噻二唑-4-基)、二唑基、三唑基(例如1，2，4-三唑-1-基)、四唑基(例如四唑-5-基)、烷基
Figure BPA00001189674200372
二唑基(例如5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001189674200373
二唑基)、吡唑基(例如吡唑-1-基)、烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)、芳基羰基(例如苯甲酰基)或杂芳基羰基、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基)、氨基羰基；优选苯基或吡啶基，例如2-吡啶基；前提是当X、Y或X是氮时，R8、R9或R10分别地不存在；
(iv)R4是芳基(例如苯基)、杂芳基(例如吡啶-4-基、吡啶-2-基或吡唑-3-基)或杂环烷基(例如吡咯烷-3-基)；前提是当R4是芳基(例如苯基)，且R3是式A基团时，R10是5-氟吡啶-2-基、6-氟吡啶-2-基、4，6-二甲基吡啶-2-基、3，4-二氢-2H-吡咯-5-基或1，2，4-三唑基，
其中“烷”、“烷基”、“卤代烷基”或“烷氧基”涉及C1-6烷基且“环烷基”指C3-6环烷基。
本发明还提供如下的式III化合物：
4.1式III，其中R1是甲基；
4.2式III或4.1，其中R2是C1-6烷基；
4.3式III、4.1或4.2，其中R2是异丁基、2，2-二甲基丙基或2-甲基丁基；
4.4式III或4.1-4.3中任何一式，其中R2是羟基C1-6烷基；
4.5式III或4.1-4.3中任何一式，其中R2是3-羟基-2-甲基丙基；
4.6式III或4.1，其中R2是C1-6烷氧基-苄基；
4.7式4.6，其中R2是对甲氧基苄基；
4.8式III或4.1，其中R2是C3-6环烷基；
4.9式4.8，其中R2是环戊基或环己基；
4.10式III或4.1，其中R2是C1-6卤代烷基；
4.11式4.10，其中R2是2，2，2-三氟乙基；
4.12前述式III或4.1-4.11中任何一式，其中R3是式A基团，其中R8、R9、R11和R12各自是H，且R10是苯基；
4.13前述式III或4.1-4.12中任何一式，其中R3是式A基团，其中R8、R9、R11和R12各自是H，且R10是吡啶基或噻二唑基；
4.14式III或4.1-4.13中任何一式，其中R3是式A基团，其中R8、R9、R11和R12各自是H，且R10是2-吡啶基；
4.15式III或4.1-4.13中任何一式，其中R3是式A基团，其中R8、R9、R11和R12各自是H，且R10是4，6-二甲基吡啶-2-基或2-吡咯啉基
4.16前述式III或4.1-4.15中任何一式，其中X、Y和Z都是C；
4.17前述式III或4.1-4.11或4.16中任何一式，其中R3是D-E-F且D是单键、亚烷基(例如亚甲基)或亚芳基烷基(例如-苄基-)；
4.18前述式III或4.1-4.11或4.16-4.17中任何一式，其中R3是D-E-F且D是亚烷基(例如亚甲基)；
4.19前述式III或4.1-4.11或4.16-4.18中任何一式，其中R3是D-E-F且D是亚甲基
4.20前述式III或4.1-4.11或4.16-4.16中任何一式，其中R3是D-E-F且D是亚苄基；
4.21前述式III或4.1-4.11或4.16-4.20中任何一式，其中R3是D-E-F且E是亚烷基(例如亚甲基或亚乙炔基)、亚芳基(例如亚苯基)、亚烷基芳基(例如-亚苄基-)、氨基亚烷基(例如-CH2N(H)-)或氨基(例如-N(H)-)；
4.22前述式III或4.1-4.11或4.16-4.21中任何一式，其中R3是D-E-F且E是亚烷基(例如亚甲基或亚乙炔基)；
4.23前述式III或4.1-4.11或4.16-4.22中任何一式，其中R3是D-E-F且E是亚甲基；
4.24前述式III或4.1-4.11或4.16-4.22中任何一式，其中R3是D-E-F且E是亚乙炔基；
4.25前述式III或4.1-4.11或4.16-4.20中任何一式，其中R3是D-E-F且E是氨基亚烷基(例如-CH2N(H)-)；
4.26前述式III或4.1-4.11或4.16-4.25中任何一式，其中R3是D-E-F且F是烷基(例如异丁基)、芳基(例如苯基)、杂芳基(例如吡啶-2-基、1，2，4-三唑基)、杂C3-6环烷基(例如吡咯烷-1-基)、胺(例如-NH2)、烷氧基(例如甲氧基)或-O-卤代烷基(-OCF3)；
4.27前述式III或4.1-4.11或4.16-4.26中任何一式，其中R3是D-E-F且F是芳基(例如苯基)；
4.28前述式III或4.1-4.11或4.16-4.27中任何一式，其中R3是D-E-F且F是苯基；
4.29前述式III或4.1-4.11或4.16-4.25中任何一式，其中R3是D-E-F且F是烷氧基(例如甲氧基)或-O-卤代烷基(例如-OCF3)；
4.30前述式III或4.1-4.11或4.16-4.25或4.29中任何一式，其中R3是D-E-F且F是甲氧基；
4.31前述式III或4.1-4.11或4.16-4.25或4.29中任何一式，其中R3是D-E-F且F是-OCF3；
4.32前述式III或4.1-4.11或4.16-4.25中任何一式，其中R3是D-E-F且F是-NH2；
4.33前述式III或4.1-4.11或4.16-4.25中任何一式，其中R3是D-E-F且F是杂C3-6环烷基(例如吡咯烷-1-基)；
4.34前述式III或4.1-4.11或4.16-4.25或4.33中任何一式，其中R3是D-E-F且F是吡咯烷-1-基；
4.35前述式III或4.1-4.11或4.16-4.25中任何一式，其中R3是D-E-F且F是烷基(例如异丁基)；
4.36前述式III或4.1-4.11或4.16-4.25或4.35中任何一式，其中R3是D-E-F且F是异丁基；
4.37前述式III或4.1-4.36中任何一式，其中R4是芳基(例如苯基)、杂芳基(例如吡啶-4-基、吡啶-2-基或吡唑-3-基)或杂环烷基(例如吡咯烷-3-基)；前提是当R4是芳基(例如苯基)，且R3是式A基团时，R10是5-氟吡啶-2-基、6-氟吡啶-2-基、4，6-二甲基吡啶-2-基、3，4-二氢-2H-吡咯-5-基或1，2，4-三唑基；
4.38前述式III或4.1-4.37中任何一式，其中R4是杂环烷基(例如吡咯烷-3-基)；
4.39前述式III或4.1-4.38中任何一式，其中R4是吡咯烷-3-基)；
4.40前述式III或4.1-4.37或4.39中任何一式，其中R4是吡啶-4-基、吡啶-2-基或吡唑-3-基；
4.41前述式III或4.1-4.37或4.40中任何一式，其中R4是芳基，前提是当R4是芳基(例如苯基)，且R3是式A基团时，R10是5-氟吡啶-2-基、6-氟吡啶-2-基、4，6-二甲基吡啶-2-基、3，4-二氢-2H-吡咯-5-基或1，2，4-三唑基；
4.42前述式III或4.1-4.37或4.40-4.41中任何一式，其中R4是苯基，前提是当R4是芳基(例如苯基)，且R3是式A基团时，R10是5-氟吡啶-2-基、6-氟吡啶-2-基、4，6-二甲基吡啶-2-基、3，4-二氢-2H-吡咯-5-基或1，2，4-三唑基；
4.43选自下面的实施例1-5和9-11化合物的化合物；和/或
4.44前述任何一式，其中所述化合物抑制磷酸二酯酶-介导的(例如PDE1-介导的、尤其PDE1B-介导的)cGMP的水解，例如在如实施例19中所述的固定金属亲和粒子试剂PDE测定法中其具有小于1μM、优选小于25nM的IC50。
本发明还提供如下的前文所定义的式Q、Q-I、Q-II或Q-III化合物：
5.1式Q、Q-I、Q-II或Q-III，其中R2是被一个或多个氨基(例如-NH2)取代的C3-8环烷基(例如环戊基、环己基)，例如2-氨基环戊基或2-氨基环己基)，
5.2式5.1，其中R2是2-氨基环戊基；
5.3式5.1，其中R2是2-氨基环己基；
5.4式Q、Q-I、Q-II或Q-III，其中R2是2-氨基丙基；
5.5式Q、Q-I、Q-II或Q-III，其中R2是C3-8杂环烷基(例如吡咯烷基，例如吡咯烷-3-基)，其任选被C1-6烷基(例如甲基)取代，例如1-甲基吡咯烷-3-基；
5.6式5.5，其中R2是吡咯烷基(例如吡咯烷-3-基)，其任选被C1-6烷基取代；
5.7式5.5，其中R2是1-甲基吡咯烷-3-基；
5.8式Q、Q-I、Q-II或Q-III，其中R2是C3-8环烷基-C1-6烷基(例如环丙基甲基)；
5.9式5.8，其中R2是环丙基甲基；
5.10式Q、Q-I、Q-II或Q-III或5.1-5.9中任何一式，其中R4是芳基(例如苯基)，其任选被一个或多个卤素(例如F或Cl)、羟基或C1-6烷氧基取代；
5.11式5.10，其中R4是苯基，其任选被一个或多个卤素取代；
5.12式5.10，其中R4是被一个或多个氟或氯取代的苯基；
5.13式5.10，其中R4是被一个或多个羟基取代的苯基；
5.14式Q、Q-I、Q-II或Q-III或5.1-5.13中任何一式，其中R3是D-E-F且F是氨基；
5.15式Q、Q-I、Q-II或Q-III或5.1-5.13中任何一式，其中R3是D-E-F且F是异丙基；
5.16式Q、Q-I、Q-II或Q-III或5.1-5.13中任何一式，其中R3是D-E-F且F是哌啶基(例如哌啶-2-基)；
5.17式Q、Q-I、Q-II或Q-III或5.1-5.13中任何一式，其中R3是D-E-F且F是吡咯烷-2-基；
5.18式Q、Q-I、Q-II或Q-III或5.1-5.13中任何一式，其中R3是D-E-F且F是1-甲基吡咯烷-2-基；
5.19式Q、Q-I、Q-II或Q-III或5.1-5.13中任何一式，其中R3是D-E-F且F是1-甲基哌啶-2-基或1-乙基哌啶-2-基；
5.20式Q、Q-I、Q-II或Q-III或5.1-5.13中任何一式，其中R3是D-E-F且F是咪唑基(例如咪唑-1-基)；
5.21式Q、Q-I、Q-II或Q-III或5.1-5.13中任何一式，其中R3是D-E-F且F是1-甲基咪唑-2-基；
5.22选自下列任何化合物的化合物：
Figure BPA00001189674200431
Figure BPA00001189674200441
Figure BPA00001189674200451
Figure BPA00001189674200461
Figure BPA00001189674200471
和
Figure BPA00001189674200472
5.23选自下列任何化合物的化合物：
Figure BPA00001189674200473
Figure BPA00001189674200491
Figure BPA00001189674200501
Figure BPA00001189674200511
Figure BPA00001189674200521
5.24前述任何一式，其中所述化合物抑制磷酸二酯酶-介导的(例如PDE1-介导的、尤其PDE1B-介导的)cGMP的水解，例如在如实施例19中所述的固定金属亲和粒子试剂PDE测定法中其具有小于1μM、优选小于优选小于250nM、优选小于50nM、更优选小于25nM的IC50，其以游离、盐或前药形式存在。
在一优选的实施方案中，本发明化合物是选自式5.23的化合物。
如果没有在上下文中另外说明或澄清，文中的下列术语具有如下含义：
(a)文中所用的“烷基”是饱和的或不饱和的烃基团，优选饱和的，优选含有1-6个碳原子，其可以是直链或支链的，并可以任选被例如卤素(例如氯或氟)、羟基或羧基单-、二-或三-取代。
(b)文中所用的“环烷基”是饱和的或不饱和的非芳族烃基团，优选饱和的，优选包含3-9个碳原子，其中至少一些碳原子形成非芳族单-或二环或桥连的环状结构，并且其可以任选被例如卤素(例如氯或氟)、羟基或羧基取代。
(c)“杂环烷基”指含有至少一个或多个选自N、O和S的杂原子的C3-6环烷基。杂环烷基的实例包括但不限于氧杂环丁烷、吡咯烷、3，4-二氢-2H-吡咯和四氢-2H-吡喃。
(d)文中所用的“芳基”是单或二环芳族烃，优选苯基，其任选被例如烷基(例如甲基)、卤素(例如氯或氟)、卤代烷基(例如三氟甲基)、羟基、羧基或其它芳基或杂芳基取代(例如联苯基或吡啶基苯基)。
(e)文中所用的“杂芳基”是芳族基团，其中组成芳香环的一个或多个原子是硫或氮而不是碳，例如吡啶基或噻二唑基，其可以任选被例如烷基、卤素、卤代烷基、羟基或羧基取代。
(f)为了便于参考，除非另外指明，本发明化合物的吡唑并-嘧啶母核上的原子根据式I、II、III中所描述的编号进行编号。
在本文中，本发明化合物指1-或2-或7-(取代的)-3-(任选杂)芳基氨基-[1H，2H]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮衍生物、式Q、Q-I、I、Q-II、II、Q-III、III和/或式1.1-1.97、2.1-2.39、3.1-3.39、4.1-4.44，和/或5.1-5.24中任何一式的化合物，其可以以游离或盐形式存在，例如以酸加成盐形式存在。在本说明书中，除非另外说明，术语例如“本发明化合物”将被理解为包括任何形式的化合物，所述形式例如是游离或酸加成盐形式，或当化合物含有酸性取代基时，碱加成盐形式。本发明化合物意欲用作药物，因此药学上可接受的盐是优选的。不适于药用的盐可以用于例如分离或纯化游离的本发明化合物或它们的药学上可接受的盐，因此也被包括在本发明内。
在一些情况中本发明化合物还可以以前药形式存在。前药形式是在体内转化为本发明化合物的化合物。例如当本发明化合物含有羟基或羧基取代基时，这些取代基可以形成生理可水解和可接受的酯。如文中所用，“生理可水解和可接受的酯”意指如下的本发明化合物的酯，其在生理条件下可水解以产生酸(在含有羟基取代基的本发明化合物的情况下)或醇(在含有羧基取代基的本发明化合物的情况下)，它们本身在施用剂量下是生理学可耐受的。如将意识到的那样，该术语因此包括常规的药用前药形式。
本发明还提供制备本发明化合物的方法、用于制备本发明化合物的新中间体和使用本发明化合物用于治疗下面所列的疾病和障碍的方法(尤其治疗以多巴胺D1受体信号发送活性降低为特征的疾病，例如帕金森病、图雷特(Tourette)综合征、孤独症、脆性X综合征、ADHD、不宁腿综合征、抑郁、精神分裂症的认知损害、发作性睡病和通过增强孕酮信号发送可以减轻的疾病例如雌性性功能障碍)。
在另一个实施方案中，本发明还提供药物组合物，其包含游离、药学上可接受的盐或前药形式的本发明化合物以及药学上可接受的载体。
发明详述
本发明化合物的制备方法
本发明化合物和其药学上可接受的盐可以采用文中所述和示例的方法以及通过与其类似的方法和化学领域中已知的方法制备。此类方法包括但不限于下面描述的那些。如果不是可商购的，用于这些方法的起始原料可以通过选自化学领域的、采用与已知化合物的合成相似或类似的技术的方法制备。将文中引用的所有参考文献以它们的全部内容在此引入作为参考。
本发明化合物包括它们的对映异构体、非对映异构体和外消旋物以及它们的多晶型物、水合物、溶剂化物和复合物。在本发明范围内的一些个体化合物可以含有双键。在本发明中双键的描述意指包括双键的E和Z异构体。此外，本发明范围内的一些化合物可能含有一个或多个不对称中心。本发明包括任何光学纯立体异构体以及立体异构体的任何组合的使用。
熔点是未校正的并且(dec)表示分解。温度以摄氏度(℃)给出；除非另外说明，操作在室温或环境温度下进行，也就是在18-25℃进行。色谱法意指硅胶快速色谱法；薄层色谱(TLC)在硅胶板上进行。NMR数据以主要特征(diagnostic)质子的δ值给出，单位是相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)的百万分率(ppm)。使用用于信号形状的常规缩写。偶合常数(J)以Hz为单位。对于质谱(MS)而言，在同位素分裂导致多重质谱峰的情况中，报道分子的最低质量主要离子。溶剂混合物组成以体积百分数或体积比给出。当NMR波谱是复杂的时，仅报告特征信号。
术语和缩写：
BuLi＝正丁基锂
ButOH＝叔丁基醇，
CAN＝硝酸铈(IV)铵，
DIPEA＝二异丙基乙胺，
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，
DMSO＝二甲基亚砜，
Et2O＝乙醚，
EtOAc＝乙酸乙酯，
equiv.＝当量，
h＝小时，
HPLC＝高效液相色谱，
K2CO3＝碳酸钾，
LDA＝二异丙基氨基锂
MeOH＝甲醇，
NaHCO3＝碳酸氢钠，
NBS＝N-溴代琥珀酰亚胺
NCS＝N-氯代琥珀酰亚胺
NH4OH＝氢氧化铵，
Pd2(dba)3＝三[二亚苄基丙酮]二钯(0)
PMB＝对甲氧基苄基，
POCl3＝三氯氧磷，
SOCl2＝亚硫酰氯，
TFA＝三氟乙酸，
THF＝四氢呋喃。
本发明的合成方法在下面图示说明。除非另外说明，R基团的含义如上面式Q、Q-I、I、Q-II、II、Q-III或III中所定义。
在本发明的一个方面，中间体式IIb化合物可以通过使式IIa化合物与二羧酸、乙酸酐和乙酸在加热、混合下反应约3小时、然后冷却来合成：
Figure BPA00001189674200551
其中R1是H或C1-4烷基[例如甲基]。
中间体IIc可以通过例如使IIb化合物与例如氯化化合物例如POCl3反应(有时加入少量水)并加热约4小时、然后冷却来制备：
Figure BPA00001189674200561
中间体IId可以通过使IIc化合物与例如在溶剂例如DMF中的P1-L和碱例如K2CO3在室温或加热下反应来形成：
Figure BPA00001189674200562
其中P1是保护基团[例如对甲氧基苄基基团(PMB)]；L是离去基团例如卤素、甲磺酸基(mesylate)或甲苯磺酸基(tosylate)。
中间体IIe可以通过使IId化合物与肼或水合肼在溶剂例如甲醇中反应并回流约4小时、然后冷却来制备：
中间体IIf可以通过使IIe化合物与例如异硫氰酸芳基酯或异氰酸芳基酯在溶剂例如DMF中反应并在110℃加热约2天然后冷却来合成：
其中R4是(杂)芳基或(杂)芳基甲基[例如苯基或苄基]。
中间体IIg可以通过使IIf化合物与例如在溶剂例如DMF中的R3-L和碱例如K2CO3在室温或加热条件下反应来形成：
Figure BPA00001189674200572
其中R3如前面所定义[例如-D-E-F或式A基团]；L是离去基团例如卤素、甲磺酸基或甲苯磺酸基。
中间体IIh可以通过用适当的方法除去保护基团P1由IIg化合物合成。例如当P1是对甲氧基苄基基团时，则可以在茴香醚存在下、在室温用AlCl3将其除去：
Figure BPA00001189674200573
化合物I可以通过使IIh化合物与例如在溶剂例如DMF中的R2-L和/或R5-L和碱例如K2CO3在室温或加热条件下反应来形成：
Figure BPA00001189674200581
其中R2和R5如前面所定义[例如环戊基基团]；X是离去基团例如卤素、甲磺酸基或甲苯磺酸基。
存在合成式I化合物的备选方法。
中间体IIIa可以通过使IIc化合物与例如在溶剂例如DMF中的R2-L和碱例如K2CO3在室温或加热条件下反应来形成：
Figure BPA00001189674200582
中间体IIIb可以通过使IIIa化合物与肼或水合肼在溶剂例如甲醇中反应并加热约数小时、然后冷却来制备：
Figure BPA00001189674200583
中间体IIIc可以如下合成：使IIIb化合物与例如异硫氰酸芳基酯或异氰酸芳基酯在溶剂例如DMF中反应，并在110℃加热约2天，然后冷却：
Figure BPA00001189674200591
化合物I可以通过使IIIc化合物与例如在溶剂例如DMF中的R3-L和碱例如K2CO3在室温或加热条件下反应来形成。获得的产物I(R5＝H)可以进一步与例如R5-L在碱性条件下反应，得到化合物I：
Figure BPA00001189674200592
制备式I化合物的第三种方法描述在下面。
中间体IVa可以通过例如使IIIb化合物与POCl3和DMF反应来形成
中间体IVb可以通过使IVa化合物与例如在溶剂例如DMF中的R3-L和碱例如K2CO3在室温或加热条件下反应来形成
Figure BPA00001189674200594
中间体IVc可以通过使IVb化合物与在溶剂例如THF中的例如NCS、NBS或I2以及碱例如LDA或BuLi在低温下反应来形成。
Figure BPA00001189674200601
化合物I可以通过IVc、IVd或IIIc在碱性条件下的胺化反应来形成。为了得到高产率，可能需要适当的催化剂例如Pd2(dba)3。
Figure BPA00001189674200602
其中R3是(杂环烷基)-苄基例如4-(哌啶-2-基)苄基的本发明化合物还可以通过使中间体(I)与N-保护的(杂环烷基)苯基)甲醇例如BOC-保护的2-(4-(羟基甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在例如三苯基膦存在下反应来制备。然后可以将产物脱保护，得到本发明化合物。
其中R3是(烷基-杂环烷基)-苄基例如4-(1-甲基哌啶-2-基)苄基的本发明化合物可以通过上面的化合物(I)-A进行还原烷基化来制备。
因此，本发明提供如上所述的本发明化合物的制备方法，其例如包括
(i)使式2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮与式L-R3化合物(其中L是离去基团例如卤素、甲磺酸基或甲苯磺酸基，并且R3如前文中所述，例如其中R3是D-E-F或R3是式A基团)例如在碱性条件下反应，例如，其中2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮是式IIIc化合物：
Figure BPA00001189674200612
其中R1、R2和R4如上所定义或R2是式G-J，例如式Q、Q-I、I、Q-II、II、Q-III或III中所定义的；和/或
(ii)使2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮与式L-R2化合物(其中L是离去基团，例如卤素、甲磺酸基或甲苯磺酸基，且R2如前文中所述，例如其中R2是异丁基、甲基吡咯烷或甲基氧杂环丁烷)例如在碱性条件下反应，例如，其中2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮是式IIh化合物：
Figure BPA00001189674200621
其中R1、R3和R4如上所定义，例如如式I中所定义。
使用本发明化合物的方法
本发明化合物可用于治疗以cAMP和cGMP介导的通路的破坏或损害为特征的疾病，所述cAMP和cGMP介导的通路的破坏或损害例如由增加的PDE1表达或降低的cAMP和cGMP表达导致，而这又是由于环核苷酸合成的诱导物例如多巴胺和一氧化氮(NO)的抑制或水平降低导致的。通过阻止PDE1B致使的cAMP和cGMP降解，从而增加cAMP和cGMP的细胞内水平，本发明化合物增强环核苷酸合成诱导物的活性。
本发明提供治疗下列病症中的任何一种或多种病症的方法：
(i)神经变性疾病，包括帕金森病、不宁腿、震颤、运动失调、亨廷顿病、阿尔茨海默病和药物诱导的运动障碍；
(ii)精神障碍，包括抑郁、注意缺陷障碍、注意力缺陷多动症、双相障碍(bipolar illness)、焦虑、睡眠障碍例如发作性睡病、认知损害、痴呆、图雷特综合征、孤独症、脆性X综合征、精神兴奋剂戒断和药物成瘾；
(iii)循环和心血管障碍，包括脑血管疾病、中风、充血性心脏病、高血压、肺高血压和性功能障碍；
(iv)呼吸和炎性障碍，包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病和变应性鼻炎，以及自身免疫和炎性疾病；
(v)以表达PDE1的细胞中的低水平cAMP和/或cGMP(或cAMP和/或cGMP信号发送通路的抑制)为特征的任何疾病或病症；和/或
(vi)以多巴胺D1受体信号发送活性降低为特征的任何疾病或病症，
所述方法包括将有效量的本发明化合物例如式I、II或III或2.1-2.39、3.1-3.39或4.1-4.44中任何一式的化合物施用至有其需要的人或动物患者。类似地，本发明还提供治疗一种或多种上述病症的方法，所述病症例如
(i)神经变性疾病，包括帕金森病、不宁腿、震颤、运动失调、亨廷顿病、阿尔茨海默病和药物诱导的运动障碍；
(ii)精神障碍，包括抑郁、注意缺陷障碍、注意力缺陷多动症、双相障碍、焦虑、睡眠障碍例如发作性睡病、认知损害、痴呆、图雷特综合征、孤独症、脆性X综合征、精神兴奋剂戒断和药物成瘾；
(iii)循环和心血管障碍，包括脑血管疾病、中风、充血性心脏病、高血压、肺高血压和性功能障碍；
(iv)呼吸和炎性障碍，包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病和变应性鼻炎，以及自身免疫和炎性疾病；
(v)以表达PDE1的细胞中的低水平cAMP和/或cGMP(或cAMP和/或cGMP信号发送通路的抑制)为特征的任何疾病或病症；和/或
(vi)以多巴胺D1受体信号发送活性降低为特征的任何疾病或病症，
所述方法包括将有效量的本发明化合物例如式Q、Q-I、Q-II或Q-III中任何一式或式1.1-1.97或5.1-5.24中任何一式的化合物施用至有其需要的人或动物患者。
在一个特别优选的实施方案中，本发明提供治疗或预防发作性睡病的方法。在该实施方案中，PDE 1抑制剂可以用作唯一的治疗剂，但还可以与其它活性剂组合使用或共同施用。因此，本发明还包括治疗发作性睡病的方法，该方法包括同时(simultaneously)、相继或并行地(contemporaneously)将治疗有效量的
(i)PDE 1抑制剂，例如式I、II或III中任何一式或2.1-2.39、3.1-3.39或4.1-4.44中任何一式的化合物，和
(ii)促进觉醒或调控睡眠的化合物，其例如选自(a)中枢神经系统刺激剂-苯丙胺类和类苯丙胺化合物，例如哌甲酯、右苯丙胺、甲基苯丙胺和匹莫林；(b)莫达非尼，(c)抗抑郁剂，例如三环类(包括丙米嗪、地昔帕明、氯米帕明和普罗替林)和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(包括氟西汀和舍曲林)；和/或(d)γ羟基丁酸盐(GHB)
施用至有其需要的人或动物患者。
本发明还包括治疗或预防发作性睡病的方法，包括治疗发作性睡病的方法，所述方法包括将有效量的本发明化合物例如式Q、Q-I、Q-II或Q-III中任何一式或式1.1-1.97或5.1-5.24中任何一式的化合物施用至有其需要的人或动物患者。本发明进一步包括治疗发作性睡病的方法，该方法包括同时、相继或并行地将治疗有效量的
(i)PDE 1抑制剂，例如式Q、Q-I、Q-II或Q-III中任何一式或式1.1-1.97或5.1-5.24中任何一式的化合物，和
(ii)促进觉醒或调节睡眠的化合物，其例如选自(a)中枢神经系统刺激剂-苯丙胺类和类苯丙胺化合物，例如哌甲酯、右苯丙胺、甲基苯丙胺和匹莫林；(b)莫达非尼，(c)抗抑郁剂，例如三环类(包括丙米嗪、地昔帕明、氯米帕明和普罗替林)和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(包括氟西汀和舍曲林)；和/或(d)γ羟基丁酸盐(GHB)
施用至有其需要的人或动物患者。
在另一个实施方案中，本发明还提供治疗或预防可以通过增强孕酮信号发送而被减轻的病症的方法，所述方法包括将有效量的本发明化合物例如式I、II或III中任何一式或2.1-2.39、3.1-3.39或4.1-4.44中任何一式的化合物施用至有其需要的人或动物患者。类似地，可以将有效量的式Q、Q-I、Q-II或Q-III或1.1-1.97或5.1-5.24中任何一式的化合物施用至有其需要的人或动物患者，用于治疗或预防可以通过增强孕酮信号发送而被减轻的病症。可以通过增强孕酮信号发送而被改善的疾病或病症包括但不限于雌性性功能障碍、继发性闭经(例如运动性闭经、无排卵、绝经、绝经期症状、甲状腺功能减退)、经前期综合征、早产分娩、不育例如反复流产导致的不育、不规则的月经周期、异常子宫出血、骨质疏松症、自身免疫疾病、多发性硬化、前列腺肥大(prostate enlargement)、前列腺癌和甲状腺功能减退。例如，通过增强孕酮信号发送，PDE 1抑制剂通过对子宫内壁的作用可以用于促进卵植入，并有助于使由于对妊娠的免疫应答或低孕酮功能而有流产倾向的女性维持妊娠。新PDE 1抑制剂、例如本文所述的新PDE 1抑制剂还可用于在绝经后女性中增强激素替代疗法的有效性，例如可以与雌激素/雌二醇/雌三醇和/或孕酮/孕激素类组合施用，以及用于雌激素-诱导的子宫内膜增生和癌。本发明的方法还可用于动物繁殖，例如以诱导待繁殖的非人雌性哺乳动物的性感受性和/或动情期。
在该实施方案中，PDE 1抑制剂可以作为唯一的治疗剂用于前述的治疗或预防方法中，但还可以与其它活性剂组合使用或共同施用，例如与激素替代疗法联合。因此，本发明还包括治疗可以通过增强孕酮信号发送而被改善的障碍的方法，该方法包括同时、相继或并行地将治疗有效量的
(i)PDE 1抑制剂，例如式I、II或III任何一式或2.1-2.39、3.1-3.39或4.1-4.44中任何一式的化合物，和
(ii)激素，其例如选自雌激素和雌激素类似物(例如雌二醇、雌三醇、雌二醇酯类)及孕酮和孕酮类似物(例如孕激素类)
施用至有其需要的人或动物患者。
在另一个实施方案中，式Q、Q-I、Q-II或Q-III或1.1-1.97或5.1-5.24中任何一式的PDE 1抑制剂可以作为唯一的治疗剂用于前述的治疗或预防方法中，但还可以与其它活性剂组合使用或共同施用，例如与激素替代疗法联合。因此，本发明还包括治疗可以通过增强孕酮信号发送而被改善的障碍的方法，该方法包括同时、相继或并行地将治疗有效量的
(i)PDE 1抑制剂，例如式Q、Q-I、Q-II或Q-III中任何一式或1.1-1.97或5.1-5.24中任何一式的化合物，和
(ii)激素，其例如选自雌激素和雌激素类似物(例如雌二醇、雌三醇、雌二醇酯类)及孕酮和孕酮类似物(例如孕激素类)
施用至有其需要的人或动物患者。
本发明还提供提高或增强细胞或组织中多巴胺D1细胞内信号发送活性的方法，该方法包括使所述细胞或组织与足以抑制PDE1B活性的量的本发明化合物例如式Q、Q-I、I、Q-II、II、Q-III、III或1.1-1.97、2.1-2.39、3.1-3.39、4.1-4.44或5.1-5.24中任何一式的化合物接触。
本发明还提供提高或增强细胞或组织中孕酮信号发送活性的方法，该方法包括使所述细胞或组织与足以抑制PDE1B活性的量的本发明化合物例如式Q、Q-I、I、Q-II、II、Q-III、III或1.1-1.97、2.1-2.39、3.1-3.39、4.1-4.44或5.1-5.24中任何一式的化合物接触。
本发明还提供在有其需要的患者中治疗PDE1相关的、尤其PDE1B-相关的障碍、多巴胺D1受体细胞内信号发送通路障碍或可以通过增强孕酮信号发送通路而被减轻的障碍的方法，该方法包括对患者施用有效量的抑制PDE1B的本发明化合物例如式Q、Q-I、I、Q-II、II、Q-III、III或1.1-1.97、2.1-2.39、3.1-3.39、4.1-4.44或5.1-5.24中任何一式的化合物，其中PDE1B活性调节DARPP-32和/或GluR1AMPA受体的磷酸化。
本发明还提供
(i)本发明化合物，例如式Q、Q-I、I、Q-II、II、Q-III、III或1.1-1.97、2.1-2.39、3.1-3.39、4.1-4.44或5.1-5.24中任何一式的化合物，其用作药物，例如用于上文所述的任何方法或用于治疗上文所述的任何疾病或病症，
(ii)本发明化合物例如式Q、Q-I、I、Q-II、II、Q-III、III或1.1-1.97、2.1-2.39、3.1-3.39、4.1-4.44或5.1-5.24中任何一式的化合物在制备治疗上文所述的任何疾病或病症的药物中的用途，
(iii)药物组合物，其包含本发明化合物例如式Q、Q-I、I、Q-II、II、Q-III、III或1.1-1.97、2.1-2.39、3.1-3.39、4.1-4.44或5.1-5.24中任何一式的化合物以及与之组合或联合的药学上可接受的稀释剂或载体，和
(iv)用于治疗上文所述的任何疾病或病症的药物组合物，其包含本发明化合物例如式Q、Q-I、I、Q-II、II、Q-III、III或1.1-1.97、2.1-2.39、3.1-3.39、4.1-4.44或5.1-5.24中任何一式的化合物以及与之组合或联合的药学上可接受的稀释剂或载体。
措词“治疗”应当理解为包括预防、治疗或改善疾病的症状以及治疗疾病的病因。
本发明化合物例如式Q、Q-I、I、Q-II、II、Q-III、III或1.1-1.97、2.1-2.39、3.1-3.39、4.1-4.44或5.1-5.24中任何一式的化合物特别可用于治疗帕金森病、发作性睡病和雌性性功能障碍。
本发明化合物，例如式Q、Q-I、I、Q-II、II、Q-III、III或1.1-1.97、2.1-2.39、3.1-3.39、4.1-4.44或5.1-5.24中任何一式的化合物，可以用作唯一的治疗剂，但是也可以与其它活性剂组合使用或共同施用。例如，由于本发明化合物增强D1激动剂例如多巴胺的活性，它们可以与常规多巴胺能药物例如左旋多巴和左旋多巴助剂(adjunct)(卡比多巴、COMT抑制剂、MAO-B抑制剂)、多巴胺激动剂和抗胆碱能药同时、相继或并行施用，例如用于治疗患有帕金森病的患者。此外，例如文中所述的PDE1抑制剂还可以与雌激素/雌二醇/雌三醇和/或孕酮/孕激素类组合施用，以增强激素替代疗法的效力或治疗雌激素-诱导的子宫内膜增生或癌。
在实施本发明时所用的剂量当然将根据例如待治疗的具体疾病或病症、所使用的具体的本发明化合物、施用方式和所需的治疗而变化。本发明化合物可以通过任何适当途径(包括口服、胃肠外、经皮或吸入)施用，但优选口服施用。通常，例如对于上文所述的疾病的治疗而言，以约0.01-2.0mg/kg的剂量口服施用可获得满意结果。在较大哺乳动物例如人中，口服施用的推荐日剂量相应地为约0.75-150mg，通常每天施用一次，或以分剂量每天施用2-4次，或以持续释放形式施用。因此，口服施用的单位剂型例如可以包含约0.2至75或150mg、例如约0.2或2.0至50、75或100mg的本发明化合物，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
包含本发明化合物的药物组合物可以采用盖仑(galenic)领域中已知的常规稀释剂或赋形剂和技术来制备。因此，口服剂型可以包括片剂、胶囊、溶液剂、混悬剂等。
实施例
实施例1：
7-异丙基-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-(4-(吡啶-2-基)苄基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮
Figure BPA00001189674200681
将甲基乙基酮(1.2mL)加到含有5-甲基-3-(苯基氨基)-2-(4-(吡啶-2-基)苄基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(25mg，0.0589mmol)、异丙基碘(0.0707mmol)和Cs2CO3(0.0707mmol)的0.5～5mL反应器中。将密闭的反应器置于Biotage微波装置中，并且在140℃微波反应1小时。然后通过硅胶快速色谱法纯化获得的粗产物，得到纯的产物。MS(ESI)m/z467.2[M+H]+。
实施例2
2-(4-(4，6-二甲基吡啶-2-基)苄基)-7-异丁基-5-甲基-3-(苯基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮
Figure BPA00001189674200682
(a)1-甲基嘧啶-2，4，6(1H，3H，5H)-三酮
在70℃，向丙二酸(80g，0.79mol)和甲基脲(50g，0.68mol)的180ml乙酸溶液中，缓慢加入乙酸酐(130ml，1.37mol)。加完后，将反应混合物在90℃搅拌3小时，然后冷却至室温。在减压下除去溶剂，并将残留物用350mL乙醇处理，以沉淀出浅黄色固体。将固体从乙醇中重结晶，得到63.1g产物，为结晶固体(产率：65.8％)。m.p.＝131.2-133.1℃[Lit.1：m.p.＝130-131.5℃]。
(b)6-氯-3-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
在0℃，将水(2.7mL)滴加加至1-甲基嘧啶-2，4，6(1H，3H，5H)-三酮(14.2g，100mol)的POCl3(95mL)混悬液中。然后将反应混合物在80℃加热5小时。将得到的褐色溶液冷却，并在减压下蒸发POCl3。将残留物用MeOH处理，并将获得的固体从乙醇中重结晶，得到11.5g产物(产率：71.6％)。m.p.＝279-282℃(dec)[Lit.2：280-282℃]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.10(S，3H)，5.90(S，1H)，12.4(br，1H).
(c)6-氯-1-异丁基-3-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
将6-氯-3-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(3g，18.8mmol)、异丁基碘(5mL，43.5mmol)和碳酸钾(5.3g，38.4mmol)的无水DMF(200mL)混合物在50℃加热8小时。再加入异丁基碘(4.3mL，37.5mmol)，并将反应混合物在50℃加热24小时。热过滤后，在减压下将滤液蒸发至干。将得到的油状物硅胶快速色谱法进一步纯化，得到2.1g纯的产物(产率：52％)。
(d)6-肼基-1-异丁基-3-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
向6-氯-1-异丁基-3-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(2.0g 9.3mmol)的EtOH(8mL)溶液中，缓慢加入肼一水合物(1.3mL)的EtOH(3mL)溶液。将反应混合物回流5小时，然后冷却。将大量的AcOEt加至反应混合物中。然后冷却并过滤，得到1.95g产物，为浅黄色固体(产率：100％)。
(e)7-异丁基-5-甲基-3-(苯基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮
将异硫氰酸苯酯(0.17mL，1.4mmol)加至6-肼基-1-异丁基-3-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(31mg，0.47mmol)的DMF(10mL)溶液中。将反应混合物在120℃加热6小时，然后在减压下蒸发除去溶剂。将残留物通过硅胶快速色谱法进一步纯化，得到20mg产物(产率：41％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.95(s，3H)，0.97(s，3H)，2.30(m，1H)，3.37(s，3H)，3.77(d，2H)，7.16-7.43(m，5H)，7.61(s，1H)。MS(FAB)m/z 314.3[M+H]+。
(f)7-异丁基-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊-2-基)苄基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮
将7-异丁基-5-甲基-3-(苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(12.0mg，0.0383mmol)、2-(4-(溴甲基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(0.0383mmol)和碳酸钾(5.3mg，0.0383mmol)的丙酮(2.5mL)混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂在减压下蒸发。残留物通过色谱法直接纯化，得到7.0mg产物，为白色固体(产率：38.0％)。MS(ESI)m/z 530.3[M+H]+。
(g)2-(4-(4，6-二甲基吡啶-2-基)苄基)-7-异丁基-5-甲基-3-(苯基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮
将7-异丁基-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊-2-基)苄基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(41mg，0.077mmol)、2-溴-4，6-二甲基吡啶(14.3mg，0.077)、四(三苯基膦)钯(0)(3mg)和1M NaHCO3水溶液(116uL)的二氧六环(350μL)混合物在100℃加热4小时，然后冷却至室温。将混合物通过0.45μm微孔过滤器过滤，然后通过半制备HPLC纯化，得到纯的为白色粉末的产物。MS(ESI)m/z 509.2[M+H]+
实施例3
2-(联苯-4-基甲基)-7-异丁基-5-甲基-3-(吡啶-4-基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮
Figure BPA00001189674200711
(a)7-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮
在IPA-干冰浴冷却下，向6-肼基-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(4.0g，14.5mmol)的无水DMF(200mL)溶液中滴加加入POCl3(16mL)。加完后，使混合物升温至室温并在室温搅拌过夜。在减压下除去DMF，并将残留物用冷水非常小心地处理。过滤生成的沉淀，用水洗涤，得到纯的产物，为白色固体(3.74g，产率：90％)。MS(ESI)m/z 287.1[M+H]+
(b)2-(联苯-4-基甲基)-7-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮
将7-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(1g，3.49mmol)、联苯基甲基溴(0.91g，3.67mmol)和K2CO3(1.45g，10.5mmol)的DMF(25mL)混合物在室温搅拌过夜。在减压下除去DMF后，将残留物用水(100mL)稀释，然后用CH2Cl2萃取4次。将合并的有机相用水洗涤两次，蒸发至干，得到1.6g粗产物。MS(ESI)m/z 453.2[M+H]+。
(c)2-(联苯-4-基甲基)-5-甲基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮
在室温下，向2-(联苯-4-基甲基)-7-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮的CH2Cl2(90mL)溶液中缓慢加入TFA(10mL)，然后滴加加入三氟甲磺酸(4mL)。将反应混合物在室温搅拌3小时后，在减压下除去溶剂，在0℃加入冷却的预稀释的氢氧化铵(NH3浓度，7％)将获得的残留物碱化。将混合物用乙酸乙酯萃取4次。将合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，然后过滤。将滤液蒸发至干，以几乎定量的产率得到粗产物。MS(ESI)m/z 333.1[M+H]+。
(d)2-(联苯-4-基甲基)-7-异丁基-5-甲基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮
将甲基乙基酮(20mL)加到含有52-(联苯-4-基甲基)-5-甲基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(800mg，2.41mmol)、异丁基碘(556μL，4.81mmol)和K2CO3(666mg，4.81mmol)的20mL反应器中。将密闭反应器置于Biotage微波装置中，并将微波反应在140℃进行1小时。常规后处理后，获得800mg产物，为白色固体。MS(ESI)m/z 389.2[M+H]+。
(e)2-(联苯-4-基甲基)-3-碘-7-异丁基-5-甲基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮
将2-(联苯-4-基甲基)-7-异丁基-5-甲基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(203mg，0.523mmol)溶解在无水THF(5mL)中，然后冷却至-78℃。在-78℃、剧烈搅拌下，滴加加入1.8M LDA的THF溶液(600uL)，然后加入在THF中的碘(160mg，0.63mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌一小时，然后在猝灭前升至室温。将混合物倒入饱和的NH4Cl溶液中，然后用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用碘化钾水溶液(1M)、水洗涤，然后用Na2SO4干燥。在真空减压下除去溶剂，得到粗产物，为白色固体。MS(ESI)m/z 515.1[M+H]+。
(f)2-(联苯-4-基甲基)-7-异丁基-5-甲基-3-(吡啶-4-基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮
将2-(联苯-4-基甲基)-3-碘-7-异丁基-5-甲基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(13.6mg，0.026mmol)溶解在无水并脱气的THF中，然后加入4-吡啶基胺(13mg，0.132mmol)、Pd2(dba)3(12mg，0.013mmol)和Xantphos(9mg，0.016mmol)，随后加入tBuOK(7.5mg，0.065mmol)。将反应混合物在微波中在150℃加热40分钟。冷却并过滤后，将滤液通过半制备HPLC纯化，得到产物。MS(ESI)m/z 481.2[M+H]+
实施例4
2-(联苯-4-基甲基)-7-异丁基-5-甲基-3-(吡啶-2-基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮
Figure BPA00001189674200731
其合成方法类似于实施例3，其中使用2-(联苯-4-基甲基)-3-氯-7-异丁基-5-甲基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮代替2-(联苯-4-基甲基)-3-碘-7-异丁基-5-甲基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮，并且在步骤(f)中加入2-吡啶基胺代替4-吡啶基胺。MS(ESI)m/z 481.2[M+H]+。
实施例5
2-(联苯-4-基甲基)-5-甲基-7-新戊基-3-(吡啶-4-基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮
将5-甲基-7-新戊基-3-(吡啶-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(20mg，0.061mmol)、对联苯基甲基溴(80mg，0.31mmol)和碳酸钾(8.5mg，0.061mmol)的丙酮(0.6mL)混合物在室温下搅拌过夜。在减压下蒸发溶剂。将残留物通过半制备HPLC纯化，得到为白色固体的产物。MS(ESI)m/z 495.2[M+H]+
实施例6
5-甲基-7-(氧杂环丁-2-基甲基)-3-(苯基氨基)-2-(4-(吡啶-2-基)苄基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮
Figure BPA00001189674200741
其合成方法类似于实施例1，其中使用2-(碘甲基)氧杂环丁烷代替异丙基碘。MS(ESI)m/z 495.2[M+H]+
实施例7
7-异丁基-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-(3-苯基丙-2-炔基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮
Figure BPA00001189674200742
将7-异丁基-5-甲基-3-(苯基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(48.6mg，0.155mmol)、(3-溴丙-1-炔基)苯(60.5mg，0.31mmol)和碳酸钾(42.8mg，0.31mmol)的DMF(1.5mL)混合物在室温下搅拌过夜。将混合物通过0.45μm微孔过滤器过滤，并将滤液通过半制备HPLC纯化，得到纯的为白色固体的产物。MS(ESI)m/z 428.2[M+H]+。
实施例8
7-异丁基-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-(4-(三氟甲氧基)苄基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮
其合成方法类似于实施例7，其中使用1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯代替(3-溴丙-1-炔基)苯。MS(ESI)m/z 488.1[M+H]+。
实施例9
(S)-2-(联苯-4-基甲基)-7-异丁基-5-甲基-3-(吡咯烷-3-基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮
Figure BPA00001189674200752
将2-(联苯-4-基甲基)-3-氯-7-异丁基-5-甲基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(25mg，0.056mmol)溶解在无水并脱气的THF中，然后加入(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(64mg，0.34mmol)、Pd2(dba)3(25mg，0.026mmol)和Xantphos(16mg，0.026mmol)，随后加入tBuOK(7.5mg，0.067mmol)。将反应混合物在微波中在130℃加热2.5h。冷却后，除去溶剂。将残留物用乙酸乙酯(50mL)稀释，然后用碳酸钠水溶液洗涤三次。在减压下除去溶剂，将残留物用50％TFA的CH2Cl2溶液(v/v)在室温处理6小时。蒸发除去TFA和溶剂，并将残留物通过半制备HPLC纯化，得到纯的产物。MS(ESI)m/z 473.2[M+H]+。
实施例10
2-(联苯-4-基甲基)-7-异丁基-5-甲基-3-(吡啶-3-基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮
其合成方法类似于实施例3，其中使用2-(联苯-4-基甲基)-3-氯-7-异丁基-5-甲基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮代替2-(联苯-4-基甲基)-3-碘-7-异丁基-5-甲基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮，并且使用3-吡啶基胺代替4-吡啶基胺。MS(ESI)m/z 481.2[M+H]+。
实施例11
3-(1H-吡唑-3-基氨基)-2-(联苯-4-基甲基)-7-异丁基-5-甲基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮
Figure BPA00001189674200762
其合成方法类似于实施例3，其中使用2-(联苯-4-基甲基)-3-氯-7-异丁基-5-甲基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮代替2-(联苯-4-基甲基)-3-碘-7-异丁基-5-甲基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮，并且使用1H-吡唑-3-胺代替4-吡啶基胺。MS(ESI)m/z 470.2[M+H]+。
实施例12
5-甲基-3-(苯基氨基)-2-(4-(吡啶-2-基)苄基)-7-(吡咯烷-3-基甲基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮
其合成方法类似于实施例1，其中使用3-(溴甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替异丙基碘。然后通过在室温用50％TFA的CH2Cl2溶液处理使获得的产物脱保护，得到为白色固体的终产物。MS(ESI)m/z 508.2[M+H]+
实施例13
5-甲基-3-(苯基氨基)-2-(4-(吡啶-2-基)苄基)-7-(吡咯烷-2-基甲基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮
Figure BPA00001189674200772
其合成方法类似于实施例12，其中使用2-(溴甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替3-(溴甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 508.2[M+H]+。
实施例14
5-甲基-7-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-3-(苯基氨基)-2-(4-(吡啶-2-基)苄基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮
Figure BPA00001189674200781
将5-甲基-3-(苯基氨基)-2-(4-(吡啶-2-基)苄基)-7-(吡咯烷-2-基甲基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮溶解在CH3OH(200μL)中，然后在室温加入37％甲醛(2.3μL)。5min后，加入NaBH3CN(1.8mg，0.028mmol)的CH3OH(100μL)溶液。将反应混合物在室温搅拌30min。将混合物通过HPLC纯化，得到纯的为白色固体的产物。MS(ESI)m/z 522.3[M+H]+。
实施例15
7-异丁基-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮
Figure BPA00001189674200782
(a)2-(4-(溴甲基)苄基)-7-异丁基-5-甲基-3-(苯基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮
其合成方法类似于实施例7，其中使用1，4-双(溴甲基)苯代替(3-溴丙-1-炔基)苯。MS(ESI)m/z 496.2[M+H]+。
(b)7-异丁基-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮
将2-(4-(溴甲基)苄基)-7-异丁基-5-甲基-3-(苯基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(30mg，0.06mmol)、K2CO3(16mg，0.12mmol)和吡咯烷(10μL，0.12mmol)的THF混合物在室温搅拌2天。然后将混合物通过HPLC纯化，得到为白色粉末的终产物。MS(ESI)m/z 487.3[M+H]+。
实施例16
2-(4-(氨基甲基)苄基)-7-异丁基-5-甲基-3-(苯基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮
Figure BPA00001189674200791
其合成方法类似于实施例15，其中在步骤(b)中使用氨代替吡咯烷。MS(ESI)m/z 433.2[M+H]+。
实施例17
7-异丁基-2-(4-((异丁基氨基)甲基)苄基)-5-甲基-3-(苯基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮
Figure BPA00001189674200792
其合成方法类似于实施例15，其中在步骤(b)中使用2-甲基丙-1-胺代替吡咯烷。MS(ESI)m/z 489.3[M+H]+。
实施例18
7-异丁基-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-(4-(哌啶-2-基)苄基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮
Figure BPA00001189674200801
(a)(4-(哌啶-2-基)苯基)甲醇
在0℃，向LiAlH4(72mg，1.8mmol)的2ml无水THF混悬液中滴加加入4-(哌啶-2-基)苯甲酸甲酯盐酸盐(250mg，0.98mmol)的THF溶液。将反应混合物在室温搅拌4小时，然后在0℃小心地用水猝灭。过滤后，将滤液蒸发至干，得到187mg粗产物，为白色固体，其无需进一步纯化即可用于下一反应。MS(ESI)m/z 192.1[M+H]+。
(b)2-(4-(羟基甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(4-(哌啶-2-基)苯基)甲醇粗品(187mg)溶解在3mL DMF中，然后加入Boc酐。将混合物在室温搅拌3小时，然后通过碱性氧化铝柱色谱纯化，得到200mg产物，为无色油状物，总产率为70％。
(c)2-(4-((7-异丁基-5-甲基-4，6-二氧代-3-(苯基氨基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[3，4-d]嘧啶-2-基)甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将2-(4-(羟基甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(47mg，0.16mmol)溶解在1mL无水THF中，然后加入三苯基膦(42mg，0.16mmol)，随后加入7-异丁基-5-甲基-3-(苯基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(50mg，0.16mmol)。将混合物冷却至-78℃，然后缓慢加入DIAD(95％，50μL)。反应完全后，将混合物在碱性氧化铝柱上纯化，得到76mg产物(产率：81％)。MS(ESI)m/z 587.3[M+H]+。
(d)7-异丁基-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-(4-(哌啶-2-基)苄基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮
将2-(4-((7-异丁基-5-甲基-4，6-二氧代-3-(苯基氨基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[3，4-d]嘧啶-2-基)甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(76mg)溶解在2mL二氯甲烷中，然后加入TFA(2mL)。将混合物在室温搅拌1小时。蒸发后，将残留物通过半制备HPLC纯化，得到32mg纯的为白色固体的产物。MS(ESI)m/z 487.3[M+H]+。
实施例19
使用IMAP磷酸二酯酶测定试剂盒体外测量PDE1B抑制
磷酸二酯酶1B(PDE1B)是将环鸟苷单磷酸(cGMP)转化为5′-鸟苷单磷酸(5′-GMP)的钙/钙调蛋白依赖性磷酸二酯酶。PDE1B还可以将修饰的cGMP底物例如荧光分子cGMP-荧光素转化为相应的GMP-荧光素。由cGMP-荧光素产生的GMP-荧光素可以使用例如IMAP(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)固定金属亲和粒子试剂进行定量。
简而言之，IMAP试剂以高亲和力与在GMP-荧光素中存在而在cGMP-荧光素中不存在的游离5’-磷酸结合。得到的GMP-荧光素-IMAP复合物相对于cGMP-荧光素而言是巨大的。在大的、缓慢翻转的复合物中结合的小荧光团可以与未结合的荧光团相区分，因为它们发荧光所发射的光子保留了与激发荧光所用的光子相同的极性。
在磷酸二酯酶测定法中，不能与IMAP结合并因此保留了很小的荧光偏振的cGMP-荧光素被转化为GMP-荧光素，当与IMAP结合时GMP-荧光素在荧光偏振(Δmp)方面产生大的增加。因此，以Δmp的减小检测磷酸二酯酶的抑制。
酶测定法
材料：除IMAP试剂(反应缓冲液，结合缓冲液，FL-GMP和IMAP小珠)外，所有化学物质均得自西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)(St.Louis，MO)，IMAP试剂得自分子仪器公司(Molecular Devices)(Sun nyvale，CA)。
测定法：用50％甘油将3’，5’-环-核苷酸特异性牛脑磷酸二酯酶(西格玛公司(Sigma)，St.Louis，MO)重构至2.5U/ml。一个单位的酶在pH 7.5、30℃下每分钟将1.0μmol 3’，5’-cAMP水解成5’-AMP。向1999份反应缓冲液(30μM CaCl2，10U/ml钙调蛋白(西格玛公司P2277)，10mM Tris-HCl pH7.2，10mM MgCl2，0.1％BSA，0.05％NaN3)中加入一份酶，从而获得1.25mU/ml的终浓度。将99μl被稀释的酶溶液加入到平底96孔聚苯乙烯板的各孔中，向其中加入1μl溶解于100％DMSO中的供试化合物。将化合物与酶混合并在室温下预孵育10分钟。
在384孔微量滴定板中，通过将4份酶和抑制剂混合物与1份底物溶液(0.225μM)合并来启动FL-GMP转化反应。将反应物在黑暗中在室温下孵育15分钟。通过向384孔板的各孔中加入60μl结合试剂(在补加了1∶1800消泡剂稀释液的结合缓冲液中的1∶400IMAP小珠稀释液)来停止反应。将板在室温下孵育1小时以使IMAP结合进行完全，然后放置到Envision多模式微量滴定板读数器(珀金埃尔默公司(PerkinElmer)，Shelton，CT)中，以测量荧光偏振(Δmp)。
以Δmp降低形式测得的GMP浓度的降低表示PDE活性的抑制。通过在0.0037nM至80,000nM范围内的8至16个化合物浓度存在的情况下测量酶活性、然后用药物浓度-ΔmP作图来测定IC50值，其使得可以用非线性回归软件(XLFit；IDBS，Cambridge，MA)来估算IC50值。
在该测定法或用于PDE1抑制活性的与之类似的测定法中选择和测试本发明化合物。本发明化合物例如式5.22化合物具有通常小于250nM的IC50值。
实施例19
PDE1抑制剂对雌性大鼠性反应的影响
如Mani等人，Science(2000)287：1053中所述的那样来测量PDE1抑制剂对雌性大鼠脊柱前凸反应的影响。将卵巢切除和插套管的野生型大鼠预先给予2μg雌激素，24小时后脑室内(icv)注射孕酮(2μg)、本发明的PDE1抑制剂(0.1mg、1.0mg或2.5mg)或芝麻油溶媒(对照)。测试这些大鼠在存在雄性大鼠的情况下的脊柱前凸反应。用脊柱前凸商(LQ＝脊柱前凸数/10登骑(mounts)x100)来定量脊柱前凸反应。将观察到，接受本发明化合物的预先给予雌激素的雌性大鼠的LQ与接受孕酮的预先给予雌激素的大鼠的LQ相似，并高于接受溶媒的预先给予雌激素的大鼠的LQ。

Claims (23)

1.游离、盐或前药形式的式Q化合物：
Figure FPA00001189674100011
式Q
其中
(i)R1是H或C1-6烷基(例如甲基)；
(ii)R2是
H，
C1-6烷基(例如异丙基、异丁基、2-甲基丁基、2，2-二甲基丙基)，
C3-8环烷基(例如环戊基、环己基)，其任选被一个或多个氨基(例如-NH2)取代，例如2-氨基环戊基或2-氨基环己基)，
C3-8杂环烷基(例如吡咯烷基，例如吡咯烷-3-基)，其任选被C1-6烷基(例如甲基)取代，例如1-甲基吡咯烷-3-基，
C3-8环烷基-C1-6烷基(例如环丙基甲基)，
C1-6卤代烷基(例如三氟甲基、2，2，2-三氟乙基)，
C0-6烷基氨基C0-6烷基(例如2-(二甲基氨基)乙基、2-氨基丙基)，
羟基C1-6烷基(例如3-羟基-2-甲基丙基)，
芳基C0-6烷基(例如苄基)，
杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)，
C1-6烷氧基芳基C1-6烷基(例如4-甲氧基苄基)或-G-J，其中：
G是单键或亚烷基(例如亚甲基)；
J是环烷基或杂环烷基(例如氧杂环丁-2-基、吡咯烷-3-基、吡咯烷-2-基)，其任选被烷基取代(例如(1-甲基吡咯烷-2-基))；
(iii)R3是
a)D-E-F，其中
4.D是单键、C1-6亚烷基(例如亚甲基)或亚芳基C1-6烷基(例如亚苄基或-CH2C6H4-)；
5.E是C1-6亚烷基(例如亚甲基、亚乙炔基、亚丙-2-炔-1-基)、亚芳基(例如亚苯基或-C6H4-)、亚C1-6烷基芳基(例如-亚苄基-或-CH2C6H4-)、氨基C1-6亚烷基(例如-CH2N(H)-)或氨基(例如-N(H)-)；且
6.F是
C1-6烷基(例如异丁基、异丙基)，
芳基(例如苯基)，
杂芳基(例如1，2，4-三唑基、咪唑基、吡啶基)，其任选被C1-6烷基取代，例如吡啶-2-基、咪唑-1-基、4-甲基咪唑基、1-甲基咪唑-2-基、1，2，4-三唑-1-基，杂C3-8环烷基(例如哌啶基、吡咯烷基)，其任选被C1-6烷基(例如甲基)取代，例如吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、1-甲基吡咯烷-2-基、哌啶-2-基、1-甲基哌啶-2-基、1-乙基哌啶-2-基，
氨基(例如-NH2)，
C1-6烷氧基，或
-O-卤代C1-6烷基(例如-O-CF3)，
b)R3是取代的杂芳基烷基，其例如被C1-6卤代烷基取代；或
c)R3与式I的“吡唑并”部分的氮原子之一相连接并且是式A基团
Figure FPA00001189674100031
式A
其中X、Y和Z独立地是N或C，且R8、R9、R11和R12独立地是H或卤素(例如Cl或F)；且R10是卤素、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6卤代烷基(例如三氟甲基)、芳基(例如苯基)、杂芳基(例如吡啶基(例如吡啶-2-基)或例如噻二唑基(例如1，2，3-噻二唑-4-基)、二唑基、三唑基(例如1，2，4-三唑-1-基)、四唑基(例如四唑-5-基)、C1-6烷基
Figure FPA00001189674100032
二唑基(例如5-甲基-1，2，4-
Figure FPA00001189674100033
二唑基)、吡唑基(例如吡唑-1-基)、C1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)、芳基羰基(例如苯甲酰基)或杂芳基羰基、C1-6烷氧基羰基(例如甲氧基羰基)、氨基羰基；优选苯基或吡啶基，例如2-吡啶基；前提是当X、Y或X是氮时，R8、R9或R10分别地不存在；
(iv)R4是芳基(例如苯基)，其任选被一个或多个卤素(例如F或Cl)、羟基或C1-6烷氧基取代；杂芳基(例如吡啶-4-基、吡啶-2-基或吡唑-3-基)；或杂C3-6环烷基(例如吡咯烷-3-基)；且
(v)R5是H、C1-6烷基、C3-8环烷基(例如环戊基)、杂芳基、芳基、对苄基芳基(例如联苯-4-基甲基)；
其中“烷”、“烷基”、“卤代烷基”或“烷氧基”涉及C1-6烷基且“环烷基”涉及C3-8环烷基。
2.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是式Q-I化合物
Figure FPA00001189674100041
式Q-I
其中
(i)R1是H或C1-6烷基(例如甲基)；
(ii)R2是H、烷基(例如异丙基、异丁基、2-甲基丁基、2，2-二甲基丙基)、环烷基(例如环戊基、环己基)、卤代烷基(例如三氟甲基、2，2，2-三氟乙基)、烷基氨基烷基(例如2-(二甲基氨基)乙基)、羟基烷基(例如3-羟基-2-甲基丙基)、芳基烷基(例如苄基)、杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)或烷氧基芳基烷基(例如4-甲氧基苄基)；
(iii)R3是D-E-F，其中
1.D是单键、C1-6亚烷基(例如亚甲基)或亚芳基C1-6烷基(例如亚苄基或-CH2C6H4-)；
2.E是C1-6亚烷基(例如亚甲基、亚乙炔基、亚丙-2-炔-1-基)、亚芳基(例如亚苯基或-C6H4-)、亚C1-6烷基芳基(例如-亚苄基-或-CH2C6H4-)、氨基C1-6亚烷基(例如-CH2N(H)-)或氨基(例如-N(H)-)；且
3.F是
C1-6烷基(例如异丁基、异丙基)，
芳基(例如苯基)，
杂芳基(例如1，2，4-三唑基、咪唑基、吡啶基)，其任选被C1-6烷基取代，例如吡啶-2-基、咪唑-1-基、4-甲基咪唑基、1-甲基咪唑-2-基、1，2，4-三唑-1-基，
杂C3-8环烷基(例如哌啶基、吡咯烷基)，其任选被C1-6烷基(例如甲基)取代，例如吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、1-甲基吡咯烷-2-基、哌啶-2-基、1-甲基哌啶-2-基、1-乙基哌啶-2-基，
氨基(例如-NH2)，
C1-6烷氧基，或
-O-卤代C1-6烷基(例如-O-CF3)，
前提是当-D-E-是杂芳基烷基或芳基烷基(例如苄基)时，F不是芳基或杂芳基；
(iv)R4是芳基(例如苯基)、杂芳基(例如吡啶-4-基、吡啶-2-基或吡唑-3-基)或杂环烷基(例如吡咯烷-3-基)；且
(v)R5是H、烷基、环烷基(例如环戊基)、杂芳基、芳基、对苄基芳基(例如联苯-4-基甲基)；
其中“烷”、“烷基”、“卤代烷基”或“烷氧基”涉及C1-6烷基且“环烷基”涉及C3-8环烷基。
3.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是式Q-II化合物：
Figure FPA00001189674100051
式Q-II
其中
(i)R1是H或烷基(例如甲基)；
(ii)G是单键或亚烷基(例如亚甲基)；
(iii)J是环烷基或杂环烷基(例如氧杂环丁-2-基、吡咯烷-3-基、吡咯烷-2-基)，其任选被烷基取代(例如(1-甲基吡咯烷-2-基))；或
-G-J是
C3-8环烷基(例如环戊基、环己基)，其被一个或多个氨基(例如-NH2)取代，例如2-氨基环戊基或2-氨基环己基)，
C3-8杂环烷基(例如吡咯烷基，例如吡咯烷-3-基)，其任选被C1-6烷基(例如甲基)取代，例如1-甲基吡咯烷-3-基，
C3-8环烷基-C1-6烷基(例如环丙基甲基)，
氨基C1-6烷基(例如2-氨基丙基)，
前提是当G是单键时，J不是未取代的环烷基；
(iv)R3是
a)D-E-F，其中
1.D是单键、C1-6亚烷基(例如亚甲基)或亚芳基C1-6烷基(例如亚苄基或-CH2C6H4-)；
2.E是C1-6亚烷基(例如亚甲基、亚乙炔基、亚丙-2-炔-1-基)、亚芳基(例如亚苯基或-C6H4-)、亚C1-6烷基芳基(例如-亚苄基-或-CH2C6H4-)、氨基C1-6亚烷基(例如-CH2N(H)-)或氨基(例如-N(H)-)；且
3.F是
C1-6烷基(例如异丁基、异丙基)，
芳基(例如苯基)，
杂芳基(例如1，2，4-三唑基、咪唑基、吡啶基)，其任选被C1-6烷基取代，例如吡啶-2-基、咪唑-1-基、4-甲基咪唑基、1-甲基咪唑-2-基、1，2，4-三唑-1-基，
杂C3-8环烷基(例如哌啶基、吡咯烷基)，其任选被C1-6烷基(例如甲基)取代，例如吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、1-甲基吡咯烷-2-基、哌啶-2-基、1-甲基哌啶-2-基、1-乙基哌啶-2-基，
氨基(例如-NH2)，
C1-6烷氧基，或
-O-卤代C1-6烷基(例如-O-CF3)，
b)R3是取代的杂芳基烷基，其例如被卤代烷基取代；或
c)R3与式II的“吡唑并”部分的氮原子之一相连接并且是式A基团
Figure FPA00001189674100071
式A
其中X、Y和Z独立地是N或C，且R8、R9、R11和R12独立地是H或卤素(例如Cl或F)；且R10是卤素、烷基、环烷基、卤代烷基(例如三氟甲基)、芳基(例如苯基)、杂芳基(例如吡啶基(例如吡啶-2-基)或例如噻二唑基(例如1，2，3-噻二唑-4-基)、二唑基、三唑基(例如1，2，4-三唑-1-基)、四唑基(例如四唑-5-基)、烷基
Figure FPA00001189674100072
二唑基(例如5-甲基-1，2，4-
Figure FPA00001189674100073
二唑基)、吡唑基(例如吡唑-1-基)、烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)、芳基羰基(例如苯甲酰基)或杂芳基羰基、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基)、氨基羰基；优选苯基或吡啶基，例如2-吡啶基；前提是当X、Y或X是氮时，R8、R9或R10分别地不存在；
(v)R4是芳基(例如苯基)，其任选被一个或多个卤素(例如F或Cl)或羟基取代；杂芳基(例如吡啶-4-基、吡啶-2-基或吡唑-3-基)；或杂C3-6环烷基(例如吡咯烷-3-基)；且
(vi)R5是H、C1-6烷基、C3-8环烷基(例如环戊基)、杂芳基、芳基、对苄基芳基(例如联苯-4-基甲基)，
其中“烷”、“烷基”、“卤代烷基”或“烷氧基”涉及C1-6烷基且“环烷基”指C3-6环烷基。
4.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是式Q-III化合物：
Figure FPA00001189674100081
式Q-III
其中
(i)R1是H或烷基(例如甲基)；
(ii)R2是烷基(例如异丙基、异丁基、异丙基、2，2-二甲基丙基)；
(iii)R3是
a)D-E-F，其中
1.D是单键、C1-6亚烷基(例如亚甲基)或亚芳基C1-6烷基(例如亚苄基或-CH2C6H4-)；
2.E是C1-6亚烷基(例如亚甲基、亚乙炔基、亚丙-2-炔-1-基)、亚芳基(例如亚苯基或-C6H4-)、亚C1-6烷基芳基(例如-亚苄基-或-CH2C6H4-)、氨基C1-6亚烷基(例如-CH2N(H)-)或氨基(例如-N(H)-)；且
3.F是
C1-6烷基(例如异丁基、异丙基)，
芳基(例如苯基)，
杂芳基(例如1，2，4-三唑基、咪唑基、吡啶基)，其任选被C1-6烷基取代，例如吡啶-2-基、咪唑-1-基、4-甲基咪唑基、1-甲基咪唑-2-基、1，2，4-三唑-1-基，杂C3-8环烷基(例如哌啶基、吡咯烷基)，其任选被C1-6烷基(例如甲基)取代，例如吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、1-甲基吡咯烷-2-基、哌啶-2-基、1-甲基哌啶-2-基、1-乙基哌啶-2-基，
氨基(例如-NH2)，
C1-6烷氧基，或
-O-卤代C1-6烷基(例如-O-CF3)，
b)R3是取代的杂芳基烷基，其例如被卤代烷基取代；或
c)R3与式I的“吡唑并”部分的氮原子之一相连接并且是式A基团
Figure FPA00001189674100091
式A
其中X、Y和Z独立地是N或C，且R8、R9、R11和R12独立地是H或卤素(例如Cl或F)；且R10是卤素、烷基、环烷基、卤代烷基(例如三氟甲基)、芳基(例如苯基)、杂芳基(例如吡啶基(例如吡啶-2-基)或例如噻二唑基(例如1，2，3-噻二唑-4-基)、二唑基、三唑基(例如1，2，4-三唑-1-基)、四唑基(例如四唑-5-基)、烷基
Figure FPA00001189674100092
二唑基(例如5-甲基-1，2，4-
Figure FPA00001189674100093
二唑基)、吡唑基(例如吡唑-1-基)、烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)、芳基羰基(例如苯甲酰基)或杂芳基羰基、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基)、氨基羰基；优选苯基或吡啶基，例如2-吡啶基；前提是当X、Y或X是氮时，R8、R9或R10分别地不存在；
(iv)R4是任选被一个或多个卤素(例如F或Cl)、羟基或C1-6烷氧基取代的芳基(例如苯基)，杂芳基(例如吡啶-4-基、吡啶-2-基或吡唑-3-基)，或杂C3-6环烷基(例如吡咯烷-3-基)；
其中“烷”、“烷基”、“卤代烷基”或“烷氧基”涉及C1-6烷基且“环烷基”指C3-6环烷基。
5.游离、盐或前药形式的根据权利要求1的化合物，其选自下列化合物：
Figure FPA00001189674100101
6.根据权利要求1的化合物，其选自下列化合物：
Figure FPA00001189674100102
和
Figure FPA00001189674100111
7.根据权利要求1的化合物，其选自式1.95。
8.根据权利要求1的化合物，其选自式1.96。
9.游离、盐或前药形式的根据权利要求1的化合物，其选自下列化合物：
Figure FPA00001189674100112
Figure FPA00001189674100121
10.药物组合物，其包含游离或药学上可接受的盐或前药形式的根据权利要求1-9中任何一项的化合物以及药学上可接受的稀释剂或载体。
11.用于治疗与多巴胺D1受体细胞内通路的障碍相关的疾病的方法，该方法包括将治疗有效量的游离或药学上可接受的盐或前药形式的根据权利要求1-9中任何一项的PDE 1抑制剂或根据权利要求10的药物组合物施用至有其需要的人。
12.根据权利要求11的方法，其中所述疾病是下列任何一种：帕金森病、不宁腿、震颤、运动失调、亨廷顿病、阿尔茨海默病和药物诱导的运动障碍；抑郁、注意缺陷障碍、注意力缺陷多动症、双相障碍、焦虑、睡眠障碍、发作性睡病、认知损害、痴呆、图雷特综合征、孤独症、脆性X综合征、精神兴奋剂戒断和/或药物成瘾；脑血管疾病、中风、充血性心脏病、高血压、肺高血压和/或性功能障碍；哮喘、慢性阻塞性肺疾病和/或变应性鼻炎，以及自身免疫和炎性疾病；和/或雌性性功能障碍、运动性闭经、无排卵、绝经、绝经期症状、甲状腺功能减退、经前期综合征、早产分娩、不育、不规则的月经周期、异常子宫出血、骨质疏松症、多发性硬化、前列腺肥大、前列腺癌、甲状腺功能减退、雌激素-诱导的子宫内膜增生或癌；和/或以表达PDE1的细胞中的低水平cAMP和/或cGMP(或cAMP和/或cGMP信号发送通路的抑制)和/或多巴胺D1受体信号发送活性降低为特征的任何疾病或病症；和/或可以通过增强孕酮信号发送而被改善的任何疾病或病症；所述方法包括将有效量的根据权利要求1-9中任何一项的化合物或根据权利要求10的药物组合物施用至需要所述治疗的患者。
13.权利要求11或12的方法，其中所述病症是帕金森病。
14.权利要求11或12的方法，其中所述病症是认知损害。
15.权利要求11或12的方法，其中所述病症是发作性睡病。
16.权利要求15的方法，其还包括将选自中枢神经系统刺激剂、莫达非尼、抗抑郁剂和γ羟基丁酸盐的一种或多种化合物施用至有其需要的患者。
17.权利要求11或12的方法，其中所述病症是雌性性功能障碍。
18.权利要求17的方法，其还包括将选自雌二醇、雌三醇、雌二醇酯类、孕酮和孕激素类的一种或多种化合物施用至有其需要的患者。
19.制备根据权利要求1-9的化合物的方法，其包括：使吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮与其中X是离去基团且R3如权利要求1-9中任何一项所定义的式X-R3化合物反应，并分离由此得到的根据权利要求1-9的化合物。
20.权利要求19的方法，其中吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮是式IIIC化合物：
其中R1、R2和R4如权利要求1-9任何一项中所定义。
21.制备根据权利要求1-9中任何一项的化合物的方法，该方法包括：使吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H或7H)-二酮与其中X是离去基团且R2如权利要求1-9任何一项所定义的式X-R2化合物反应，并分离由此得到的根据权利要求1-9任何一项的化合物。
22.权利要求21的方法，其中吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮是式IIh的化合物：
Figure FPA00001189674100141
其中R1、R3和R4如权利要求1-9任何一项中所定义。
23.根据权利要求1-9中任何一项的化合物在制备用于治疗权利要求11-18中任何一项所述的任何疾病或病症的药物中的用途。
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