CN103012287B - 6-氯-3-甲基脲嘧啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种6-氯-3-甲基脲嘧啶的制备方法，包括以下步骤：1-甲基巴比妥酸和氯化剂在与水不互溶的有机溶剂中，进行回流反应，得到反应混合物；向所述反应混合物加入水淬灭反应后，得到6-氯-3-甲基脲嘧啶；所述氯化剂包括三氯氧磷。本发明提供的制备方法减少了三氯氧磷的使用量，反应完成后无需减压蒸馏三氯氧磷，反应条件温和、易于操作。进一步的，本发明在1-甲基巴比妥酸和三氯氧磷的反应过程中加入添加剂，可提高6-氯-3-甲基脲嘧啶的产率。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，尤其涉及一种6-氯-3-甲基脲嘧啶的制备方法。
背景技术
6-氯-3-甲基脲嘧啶，又名6-氯-3-甲基尿嘧啶，具有式I结构，是合成磷酸二酯酶抑制剂、囊性纤维跨膜转运调节剂、氯离子通道激活剂、腺苷受体拮抗剂、抗痉挛药物、促智药、治疗哮喘口服药物、DPP-4抑制剂等的重要中间体，如，其是合成具有式II结构的3,7-二羟基嘌呤-2,6-二酮类药物，具有式III结构的吡唑并[3,4-d]嘧啶二酮药物和具有式IV结构的嘧啶二酮类药物的重要中间体。
有关6-氯-3-甲基脲嘧啶的合成，目前一般都是按照以下步骤进行的：首先在0℃左右的低温下向含有1-甲基巴比妥酸的三氯氧磷溶液中，滴入少量的水，然后升温至80℃，反应2~5小时后，降温，将溶液减压浓缩，除去过量的三氯氧磷后，向残留物中加入乙腈将其稀释；然后将稀释后的溶液加入到大量冷水中淬灭，过滤和离心分离后得到6-氯-3-甲基脲嘧啶粗产品，再经过重结晶，得到最终产品，产率一般为60~70%。但是，在上述过程中，三氯氧磷的用量较大，一般为1-甲基巴比妥酸的10~15倍重量，不仅成本高，而且反应完后需要减压蒸馏去除过量的三氯氧磷，对反应设备要求高，增加了操作难度；同时还需要加入大量的水淬灭反应，产生大量的废酸溶液，仍需进一步处理。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种6-氯-3-甲基脲嘧啶的制备方法，通过本发明提供的制备方法减少了三氯氧磷的使用量，反应完成后无需减压蒸馏三氯氧磷，反应条件温和、易于操作。
本发明公开了一种6-氯-3-甲基脲嘧啶的制备方法，包括以下步骤：
A）1-甲基巴比妥酸和氯化剂在与水不互溶的有机溶剂中进行回流反应，得到反应混合物；所述氯化剂包括三氯氧磷；
B）向所述反应混合物中加入水淬灭反应后，得到6-氯-3-甲基脲嘧啶。
优选的，所述步骤A）具体为:
A1）1-甲基巴比妥酸、氯化剂和添加剂在与水不互溶的有机溶剂中进行回流反应，得到反应混合物，所述添加剂为水和醇类化合物中的一种或多种。
优选的，所述氯化剂与1-甲基巴比妥酸的重量比为（0.5~1.2）:1。
优选的，所述与水不互溶的有机溶剂为苯类溶剂、乙酸乙酯、氯代甲烷和叔丁基甲基醚中的一种或多种。
优选的，所述苯类溶剂为苯、甲苯或二甲苯；所述氯代甲烷为二氯甲烷或三氯甲烷。
优选的，所述氯化剂还包括三氯化磷和五氯化磷中的一种或两种。
优选的，所述醇类化合物为甲醇或乙醇。
优选的，所述步骤A1）具体为：
将1-甲基巴比妥酸、氯化剂和与水不互溶的有机溶剂混合，在-5~10℃向其中加入添加剂，进行回流反应，得到反应混合物。
优选的，所述与水不互溶的有机溶剂、添加剂与1-甲基巴比妥酸的重量比为（2~5）：（0.5~1.2）:1。
优选的，所述回流反应的时间为3~8小时，淬灭反应的时间为0.2~0.8小时。
本发明提供了一种6-氯-3-甲基脲嘧啶的制备方法，以1-甲基巴比妥酸和包括三氯氧磷的氯化剂为原料，在与水不互溶的有机溶剂中，进行回流反应，再用水淬灭反应后，即可得到6-氯-3-甲基脲嘧啶。与现有技术相比，本发明以三氯氧磷作为氯化剂，以与水不互溶的有机溶剂为反应介质，使1-甲基巴比妥酸和少量三氯氧磷即可反应得到6-氯-3-甲基脲嘧啶，降低了三氯氧磷用量，使三氯氧磷与1-甲基巴比妥酸的重量比由原来的（10~15）:1减少至（0.5~1.2）:1，降低了成本；同时，反应完成后不需要减压蒸馏去除过量的三氯氧磷即可加入水淬灭反应，反应条件温和、易于操作；由于减少了三氯氧磷的用量，无需使用大量水淬灭反应，减少了废酸的产生，简化了复杂的后处理。另外，本发明以与水不互溶的有机溶剂为反应介质，反应完毕后易于回收，可以重复利用。进一步的，本发明在1-甲基巴比妥酸和三氯氧磷的反应过程中加入了水或醇类化合物作为添加剂，使得6-氯-3-甲基脲嘧啶的产率提高至84%~90%。实验结果表明，本发明以0.5~1.2倍重量的三氯氧磷为氯化剂，以与水不互溶的有机溶剂为反应介质，以水或醇类化合物为添加剂，制备得到了6-氯-3-甲基脲嘧啶，其产率约为80%以上。
附图说明
图1为本发明实施例1中制备的6-氯-3-甲基脲嘧啶核磁共振氢谱图；
图2为本发明实施例1中制备的6-氯-3-甲基脲嘧啶核磁共振碳谱图。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为了进一步说明本发明的特征和优点，而不是对发明权利要求的限制。
本发明提供了一种6-氯-3-甲基脲嘧啶的制备方法，包括以下步骤：
A）1-甲基巴比妥酸和氯化剂在与水不互溶的有机溶剂中进行回流反应，得到反应混合物；所述氯化剂包括三氯氧磷；
B）向所述反应混合物中加入水淬灭反应后，得到6-氯-3-甲基脲嘧啶。
本发明以1-甲基巴比妥酸和使用包括三氯氧磷的氯化剂为原料，在与水不互溶的有机溶剂中进行反应，淬灭反应后即可得到6-氯-3-甲基脲嘧啶。本发明以与水不互溶的有机溶剂为反应介质，可极大的减少三氯氧磷的用量，从而在反应完成后不需要减压蒸馏去除过量的三氯氧磷即可加入水淬灭反应，反应条件温和、易于操作；由于减少了三氯氧磷的用量，无需使用大量的水淬灭反应，减少了废酸的产生，简化了复杂的后处理。
本发明首先将1-甲基巴比妥酸、氯化剂和与水不互溶的有机溶剂混合，升温进行回流反应，得到反应混合物。所述氯化剂包括三氯氧磷，优选还包括三氯化磷或者五氯化磷中的一种或两种。本发明对三氯氧磷、三氯化磷或五氯化磷的重量比没有特殊限制，本领域技术人员熟知的，可与1-甲基巴比妥酸发生反应的重量比即可。所述作为反应介质的与水不互溶的有机溶剂，可以为苯类溶剂、乙酸乙酯、氯代甲烷和叔丁基甲基醚中的一种或多种。其中，苯类溶剂优选为苯、甲苯或二甲苯，氯代甲烷优选为二氯甲烷或三氯甲烷；所述与水不互溶的有机溶剂更优选为苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷或叔丁基甲基醚。在本发明中，所述氯化剂与1-甲基巴比妥酸的重量比优选为（0.5~1.2）:1，更优选（0.7~1.0）:1；有机溶剂与1-甲基巴比妥酸的重量比优选为（2~5）:1，更优选（2.5~3.5）:1。1-甲基巴比妥酸与氯化剂在回流温度下反应，反应时间优选3~8小时，更优选为4~7小时。
在回流反应过程中，为了提高产率，本发明优选在添加剂的存在作用下发生反应，即，1-甲基巴比妥酸、氯化剂和添加剂在与水不互溶的有机溶剂中进行回流反应，得到反应混合物。具体过程优选为：
将1-甲基巴比妥酸、氯化剂和与水不互溶的有机溶剂混合，在-5~10℃向其中加入添加剂，进行回流反应，得到反应混合物。
首先将1-甲基巴比妥酸、氯化剂和与水不互溶的有机溶剂混合后，优选将其降温至-5~0℃；再缓慢加入添加剂，添加剂的加入温度优选为-5~10℃，更优选为-2~7℃；所述添加剂为水和醇类化合物中的一种或两种，其中醇类化合物优选为甲醇或乙醇；所述添加剂更优选为水、甲醇和乙醇的一种或多种；在上述反应中添加剂与1-甲基巴比妥酸的重量比优选为（0.5~1.2）:1，更优选为（0.7~1.0）:1。
添加剂添加完毕后，升温进行回流反应，得到反应混合物，在无需蒸馏三氯氧磷的情况下，直接向反应混合物中加入水淬灭反应，本发明优选缓慢加入水淬灭反应；淬灭反应的温度优选为60℃以下，淬灭反应的时间优选为0.2~0.8小时，更优选为0.3~0.7小时；本发明优选加入水后，在搅拌的条件下淬灭反应。
反应完毕后，优选将得到的反应混合物降至室温，经过滤、离心分离等后处理得到固体粗产物6-氯-3-甲基脲嘧啶和离心母液。
得到粗产物6-氯-3-甲基脲嘧啶后，优选还包括对得到的粗产物进行后处理，所述后处理具体步骤为：首先将粗产物、甲醇和活性炭混合，然后经过回流脱色、过滤、冷却结晶，再进行离心分离、烘干，最后得到精品6-氯-3-甲基脲嘧啶。在所述回流脱色过程中，所述甲醇与1-甲基巴比妥酸的重量比为（3~8）:1，活性碳的重量比为（0.03~1）:1。
得到6-氯-3-甲基脲嘧啶后，对其进行核磁共振分析，结果表明，其具有式I结构，表明本发明提供的方法能够制备得到6-氯-3-甲基脲嘧啶。
得到6-氯-3-甲基脲嘧啶后，测定其熔点，结果表明，其熔点为267~268℃。
在本发明中，所述离心母液主要为与水不互溶的有机溶剂，优选将其回收后再利用。本发明对所述回收方法没有特殊限制，优选为：将离心母液分层、洗涤、干燥后得到有机溶剂。
本发明首先将所述离心母液进行本领域技术人员熟知的分层处理，将有机溶剂和水相互分离，然后优选用水对得到的有机层进行洗涤，优选洗涤次数为1~5次；洗涤之后优选采用无水硫酸钠对其进行干燥处理，然后过滤除去硫酸钠之后，得到纯净的与水不互溶的有机溶剂，该有机溶剂可以作为反应介质继续用于6-氯-3-甲基脲嘧啶的制备，从而大大降低了成本。实验结果表明，本发明提供的方法，与水不互溶的有机溶剂的回收率可达80%~92%。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的6-氯-3-甲基脲嘧啶的制备方法进行详细说明，本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
实施例1
在100L干燥反应釜中，加入50kg二甲苯、10kg1-甲基巴比妥酸和12kg三氯氧磷，开启搅拌，将上述混合物降温至-5~0℃，在小于10℃的条件下缓慢滴加5kg甲醇，滴加完毕缓慢升温进行回流反应，反应5小时后，停止加热，降至室温，在40℃以下的温度条件下，缓慢向其中加入12kg水，加入完毕，继续搅拌0.5小时后，降至室温，离心得到固体粗品和离心母液，向该粗品加入50kg甲醇、0.5kg活性碳，经回流脱色、过滤、冷却结晶、离心、烘干得到10.17kg精品6-氯-3-甲基脲嘧啶；将离心母液进行分层，用30kg水分三次洗涤，然后用0.5kg无水硫酸钠进行干燥，过滤除去硫酸钠后，得到46kg二甲苯，溶剂回收率为92%。
对精品6-氯-3-甲基脲嘧啶进行测定，结果表明，其含量99.5％，熔点267~268℃，收率90%；
对精品6-氯-3-甲基脲嘧啶进行核磁共振分析，结果参见图1和图2，图1为本发明实施例1中制备的6-氯-3-甲基脲嘧啶核磁共振氢谱图，图2为本发明实施例1中制备的6-氯-3-甲基脲嘧啶核磁共振碳谱图。由图1和图2可知，本发明得到的最后产品为6-氯-3-甲基脲嘧啶。
实施例2
在100L干燥反应釜中，加入25kg三氯甲烷、10kg1-甲基巴比妥酸和12kg三氯氧磷，开启搅拌，将上述混合物降温至-5~0℃，在小于10℃的条件下缓慢滴加5kg水，滴加完毕缓慢升温进行回流反应，反应5小时后，停止加热，降至室温，在40℃以下的温度条件下，缓慢向其中加入12kg水，加入完毕，继续搅拌0.5小时后，降至室温，离心得到固体粗品和离心母液，向该粗品加入50kg甲醇、0.5kg活性碳，经回流脱色、过滤、冷却结晶、离心、烘干得到9.49kg精品6-氯-3-甲基脲嘧啶；将离心母液进行分层，用15kg水分三次洗涤，然后用0.5kg无水硫酸钠进行干燥，过滤除去硫酸钠后，得到21.3kg三氯甲烷，溶剂回收率为86%。
对精品6-氯-3-甲基脲嘧啶进行测定，结果表明，其含量99.1％，熔点267~268℃，收率84%；
对精品6-氯-3-甲基脲嘧啶进行核磁共振分析，结果表明，本发明得到的最后产品为6-氯-3-甲基脲嘧啶。
实施例3
在100L干燥反应釜中，加入50kg乙酸乙酯、10kg1-甲基巴比妥酸和8kg三氯氧磷，开启搅拌，将上述混合物降温至-5~0℃，在小于10℃的条件下缓慢滴加5kg乙醇，滴加完毕缓慢升温进行回流反应，反应5小时后，停止加热，降至室温，在40℃以下的温度条件下，缓慢向其中加入12kg水，加入完毕，继续搅拌0.5小时后，降至室温，离心得到固体粗品和离心母液，向该粗品加入50kg甲醇、0.5kg活性碳，经回流脱色、过滤、冷却结晶、离心、烘干得到9.49kg精品6-氯-3-甲基脲嘧啶；将离心母液进行分层，用30kg水分三次洗涤，然后用0.5kg无水硫酸钠进行干燥，过滤除去硫酸钠后，得到44kg乙酸乙酯，溶剂回收率为88%。
对精品6-氯-3-甲基脲嘧啶进行测定，结果表明，其含量99.3%，熔点267~268℃，收率84%；
对精品6-氯-3-甲基脲嘧啶进行核磁共振分析，结果表明，本发明得到的最后产品为6-氯-3-甲基脲嘧啶。
实施例4
在100L干燥反应釜中，加入20kg甲苯、10kg1-甲基巴比妥酸和5kg三氯氧磷，开启搅拌，缓慢升温进行回流反应，反应5小时后，停止加热，降至室温，在60℃以下的温度条件下，缓慢向其中加入5kg水，加入完毕，继续搅拌0.5小时后，降至室温，离心得到固体粗品和离心母液，向该粗品加入50kg甲醇、0.5kg活性碳，经回流脱色、过滤、冷却结晶、离心、烘干得到9.04kg精品6-氯-3-甲基脲嘧啶；将离心母液进行分层，用10kg水洗涤，然后用0.5kg无水硫酸钠进行干燥，过滤除去硫酸钠后，得到19kg甲苯，溶剂回收率为95%。
对精品6-氯-3-甲基脲嘧啶进行测定，结果表明，其含量99.2%，熔点
267~268℃，收率80%；
对精品6-氯-3-甲基脲嘧啶进行核磁共振分析，结果表明，本发明得到的最后产品为6-氯-3-甲基脲嘧啶。
实施例5
在100L干燥反应釜中，加入50kg乙酸乙酯、10kg1-甲基巴比妥酸和12kg三氯氧磷，开启搅拌，缓慢升温进行回流反应，反应5小时后，停止加热，
降至室温，在40℃以下的温度条件下，缓慢向其中加入12kg水，加入完毕，继续搅拌0.5小时后，降至室温，离心得到固体粗品和离心母液，向该粗品加入50kg甲醇、0.5kg活性碳，经回流脱色、过滤、冷却结晶、离心、烘干得到8.47kg精品6-氯-3-甲基脲嘧啶；将离心母液进行分层，用30kg水分三次洗涤，然后用0.5kg无水硫酸钠进行干燥，过滤除去硫酸钠后，得到45kg乙酸乙酯，溶剂回收率为90%。
对精品6-氯-3-甲基脲嘧啶进行测定，结果表明，其含量99.4%，熔点267~268℃，收率75%；
对精品6-氯-3-甲基脲嘧啶进行核磁共振分析，结果表明，本发明得到的最后产品为6-氯-3-甲基脲嘧啶。
实施例6
在100L干燥反应釜中，加入50kg叔丁基甲基醚、10kg1-甲基巴比妥酸和8kg三氯氧磷，开启搅拌，缓慢升温进行回流反应，反应5小时后，停止加热，降至室温，在40℃以下的温度条件下，缓慢向其中加入8kg水，加入完毕，继续搅拌0.5小时后，降至室温，离心得到固体粗品和离心母液，向该粗品加入50kg甲醇、0.5kg活性碳，经回流脱色、过滤、冷却结晶、离心、烘干得到8.81kg精品6-氯-3-甲基脲嘧啶；将离心母液进行分层，用30kg水分三次洗涤，然后用0.5kg无水硫酸钠进行干燥，过滤除去硫酸钠后，得到
40kg叔丁基甲基醚，溶剂回收率为80%。
对精品6-氯-3-甲基脲嘧啶进行测定，结果表明，其含量99.4%，熔点267~268℃，收率78%；
对精品6-氯-3-甲基脲嘧啶进行核磁共振分析，结果表明，本发明得到的最后产品为6-氯-3-甲基脲嘧啶。
实施例7
在100L干燥反应釜中，加入50kg邻二甲苯、10kg1-甲基巴比妥酸和12kg三氯氧磷，开启搅拌，缓慢升温进行回流反应，反应5小时后，停止加热，降至室温，在60℃以下的温度条件下，缓慢向其中加入12kg水，加入完毕，继续搅拌0.5小时后，降至室温，离心得到固体粗品和离心母液，向该粗品加入50kg甲醇、0.5kg活性碳，经回流脱色、过滤、冷却结晶、离心、烘干得到9.26kg精品6-氯-3-甲基脲嘧啶；将离心母液进行分层，用30kg水分三次洗涤，然后用0.5kg无水硫酸钠进行干燥，过滤除去硫酸钠后，得到46kg邻二甲苯，溶剂回收率为92%。
对精品6-氯-3-甲基脲嘧啶进行测定，结果表明，其含量99.1％，熔点267~268℃，收率82%；
对精品6-氯-3-甲基脲嘧啶进行核磁共振分析，结果表明，本发明得到的最后产品为6-氯-3-甲基脲嘧啶。
以上对本发明所提供的一种6-氯-3-甲基脲嘧啶的制备方法进行了详细介绍。本文中应用了具体的个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (7)
1.一种6-氯-3-甲基脲嘧啶的制备方法，包括以下步骤：
A)1-甲基巴比妥酸、氯化剂和添加剂在与水不互溶的有机溶剂中进行回流反应，得到反应混合物；
所述添加剂为水和醇类化合物中的一种或多种；所述氯化剂为三氯氧磷；
B)向所述反应混合物中加入水淬灭反应后，得到6-氯-3-甲基脲嘧啶；
所述氯化剂与1-甲基巴比妥酸的重量比为0.5～1.2:1；所述添加剂与1-甲基巴比妥酸的重量比为0.5～1.2:1。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述与水不互溶的有机溶剂为苯类溶剂、乙酸乙酯、氯代甲烷和叔丁基甲基醚中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述苯类溶剂为苯、甲苯或二甲苯；所述氯代甲烷为二氯甲烷或三氯甲烷。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述醇类化合物为甲醇或乙醇。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A)具体为：
将1-甲基巴比妥酸、氯化剂和与水不互溶的有机溶剂混合，在-5～10℃向其中加入添加剂，进行回流反应，得到反应混合物。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述与水不互溶的有机溶剂与1-甲基巴比妥酸的重量比为2～5:1。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述回流反应的时间为3～8小时，淬灭反应的时间为0.2～0.8小时。
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| Microwave-assisted synthesis of 3-aryl-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazine-5,7-(1H,6H)-dione libraries: derivatives of toxoflavin;Nick Todorovic等;《Tetrahedron Letters》;20100917;第51卷(第46期);第6037页方案1 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103012287A (zh) | 2013-04-03 |
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