CN105130909A - 一种2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的制备方法 - Google Patents

一种2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医药和农药重要中间体的合成技术领域，具体涉及一种2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的制备方法。该方法以丙二腈为基本原料，经过亚胺化、氰胺取代、芳香化环合等反应来制备目标物，尤其是创新性的设计了芳香化环合的优化工艺，从而具有高收率、高纯度、低成本的特点。该改进工艺步骤简单、易于工业化，操作流畅，三废量少，对环境友好等特点，具有显著的社会效益和经济效益，适合工业化生产。

Description

一种2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的制备方法
发明领域
本发明涉及医药和农药重要中间体的合成技术领域，具体涉及一种2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的制备方法。
发明背景
2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶(ADMP)是优秀嘧啶类化合物的代表之一，以其为中间体可以合成很多种农药，是超高效磺酰脲类除草剂烟嘧磺隆(Nicosulfuron)、苄嘧磺隆(Bensulfuron)、吡嘧磺隆(Pyrazosulfuron)、啶嘧磺隆(Flazasulfuron)等16个品种的中间体。
目前关于ADMP制备方法主要有：1)丙二酸二甲(乙)酯和胍盐为原料法(XibeiDaxueXuebao,ZiranKexueban,32(2),145-147，2002；YoujiHuaxue,23(1),106-109,2003；JingxiYuZhuanyongHuaxuepin，12(15),11-12,23,2006)；2)以丙二酸二甲(乙)酯和硫脲为原料法(JingxiHuagongZhongjianti,35(3),9-10,2005；JournalofLabelledCompoundsandRadiopharmaceuticals,49(4),339-343,2006；Nongyao,41(6),15-18,2002)；3)丙二腈为原料方法(USP4310470、USP4412957、USP449510、DE2426913A1、DE3935278、CN201110416053、CN201110412012)。
在以丙二酸酯为主要原料的胍盐和硫脲路线，由于产生大量的含磷废水且产品纯度不高，在环保和产品品质要求更高的今天，逐步处于被淘汰的趋势。以丙二腈、甲醇为主要原料的工艺，由于三废少，产品纯度高，一直是被重点关注的工艺路线。但由于丙二腈成本较高，第一步与干燥氯化氢反应要求绝对无水条件制备中间体1,3-二甲氧基丙二亚胺二盐酸盐，工艺过程对设备和材料要求高等因素，工业化实现难度大。同时，此步溶剂的选择对于提高收率，控制成本、减少三废及实现工业化，具有至关重要的影响。专利及文献报道的使用乙酸甲酯、乙腈、二甲苯、卤苯、氯仿、甲苯、1,1,2-三氯-1,2,2-三氟乙烷等不同的溶剂制备1,3-二甲氧基丙二亚胺二盐酸盐，虽然可以得到目标物，但收率不高，且需要将中间体1,3-二甲氧基丙二亚胺二盐酸盐分离过滤，由于反应体系存在大量氯化氢，而中间体1,3-二甲氧基丙二亚胺二盐酸盐对潮湿空气及温度极不稳定，因此工艺过程很难实现工业化。
发明内容
本发明以基本化工原料丙二腈为起始原料制备2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的方法为基础，基于全新的芳香化环合反应步骤，提供了一种操作流程更为简化、低成本、易于工业化、中间步骤安全环保、高收率、高品质的2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的制备方法。
该方法采用基本化工原料丙二腈为起始原料，在芳香化环合步骤中采用改进的无溶剂法，成功地解决中间体氰基丙二酰亚胺二甲酯的后处理工艺中存在的产品遇热不稳定、烘干易产生大量粉尘恶化操作环境以及易于自燃的安全隐患等关键问题。该改良工艺中所有的步骤无苛刻条件，操作简单，对环境友好，具有显著的社会效益和经济效益，适合工业化生产。
为实现上述目的，本发明提供了一种2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的制备方法，其合成路线如下：
具体步骤如下：
步骤一：在温度为-15～45℃的条件下，向丙二腈、甲醇及第一溶剂形成的溶液中加入一定量的催化剂Cat-1，然后通入干燥的氯化氢气体，保持0.1～0.5MPa压力，搅拌8～18小时，停止反应，不经过滤，直接用于下一步反应。
步骤一中，进一步的包括以下步骤：
a)在-15～45℃下将所述第一溶剂与所述第一催化剂混合，得到混合液；
b)将所述混合液的温度调至-5～10℃，并加入丙二腈的甲醇溶液；
c)向加入所述丙二腈的甲醇溶液的所述混合液中通入流量为丙二腈摩尔当量2.2倍～2.5倍的氯化氢，控制温度为5～25℃，压力为0.1～0.5MPa，搅拌反应8～18小时，得到二甲氧基丙二脒的盐酸盐溶液。
具体的，步骤一中，溶剂为二氯乙烷、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯等中的一种，或两种及两种以上的混合溶剂，优选甲苯。
具体的，步骤一中，催化剂Cat-1为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、乙酸、甲酸或乙醇，优选DMF。
具体的，步骤一中，反应在-15～45℃的温度范围内进行，优选5～30℃。
步骤二：在温度为-20～60℃的条件下，向缓冲溶液体系中加入单氰胺，然后缓慢加入上步获得二甲氧基丙二脒的盐酸盐溶液，控制体系pH为5～10，加料完毕，分去有机相，水相在15～25℃搅拌2～8小时，然后过滤、洗涤得氰基丙二酰亚胺二甲酯的湿品，水分含量为15～20％。
具体的，步骤二中，缓冲溶液为磷酸氢二钠(磷酸氢二钾、硼酸)/碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铵、碳酸铵或碳酸钠溶液，优选磷酸氢二钠/碳酸氢钠溶液。
步骤三：在温度为120～130℃的条件下，向少量熔融状态的2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶(ADMP)中边搅拌边加入氰基丙二酰亚胺二甲酯的湿品，加料完毕后再加入一定量的催化剂Cat-2，然后继续保温反应3～5小时，过程中将湿品夹带的水逐渐分离出去，再进行减压蒸馏得到高纯的白色片状结晶体2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶。
具体的，步骤三中，催化剂Cat-2为甲酸、乙酸、磷酸二氢钠、硼酸、N,N-二甲基乙酰胺或吡啶，优选乙酸。
具体的，本底产物的用量为所述氰基丙二酰亚胺二甲酯的湿品的重量的0.3～0.4。
本发明所提供的方法是以丙二腈为基本原料，经过亚胺化、氰胺取代、芳香化环合等反应合成2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶，针对芳香化环合步骤创新性的采用了无溶剂法，产品纯度大于99％,环合，总收率最高达到80-95％以上。本发明的制备方法具有原料廉价易得、工艺简化流畅，反应无苛刻条件，操作简单，三废少，环境友好等特点，适合应用于工业生产。
本发明创新性的设计了芳香化环合的优化工艺，具有操作简单、特定步骤无溶剂、工艺流畅、产品质量高等优点，适合工业化生产。其技术要点主要有以下几点：
(1)创新性地实现第三步反应不引入溶剂，仅以少量熔融的ADMP成品为分散剂，直接投入第二步反应的中间体氰基丙二酰亚胺二甲酯的湿品进行芳香化环合，湿品所含的水分直接蒸出体系；
(2)该改良工艺成功解决了因中间体氰基丙二酰亚胺二甲酯的热不稳定性而被迫采用的低温烘干法所引发的一系列问题：耗时偏长，易于变质，烘干过程中产生的大量粉尘会严重污染操作环境，且容易诱发自燃等安全事故；
(3)该改良工艺成功省却了第三步反应的溶剂回收操作，进一步降低了生产成本，提升了产品的生产效率。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明，下文中采用非限定性实施例作进一步说明。
实施例一：
1、二甲氧基丙二脒(ADMP01)的制备
在一个3000L搪玻璃釜中，通过高位槽加入计量的1800L甲苯，催化剂10kg(DMF),开搅拌，开冷冻盐水，降温至-5℃以下；然后向釜内加入配好的丙二腈-甲醇溶液(200kg丙二腈和300L甲醇)，打开已干燥好的氯化氢通气阀门，向釜内通入氯化氢，温度控制在不超过25℃，反应10小时，取样中控；中控合格后，投入下步反应。
2、3-氨基-3-甲氧基-N-氰基-2-丙脒(ADMP02)的制备
在3000L搪玻璃釜中，加入1000L水、510kg质量浓度为30％单氰胺、1kg磷酸氢二钠和350kg碳酸氢钠，降温至-5℃，将上步制备的1,3-二甲氧基丙二亚胺二盐酸盐溶液缓慢投入釜内，维持pH值5.0～8.0，温度-5～0℃，投料完毕，升温到15℃，分去甲苯层，水相继续在15～25℃保温6小时，中控合格后，过滤、水洗至氯离子小于0.5％，压滤得目标中间体3-氨基-3-甲氧基-N-氰基-2-丙脒524.8kg，水分含量18.5％，含量(HPLC-Area％)97.30％,二步收率88.60％。
3、2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶(ADMP)的制备
将150kg2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶(ADMP)于120～130℃熔融，边搅拌边投入上步制备的3-氨基-3-甲氧基-N-氰基-2-丙脒湿品，并加入1kg乙酸作为稳定剂，然后继续保温4小时直至关环完毕。
4、减压蒸馏(纯化)
用真空将关环后液体抽入3000L不锈钢精馏釜中，加入120kg分散剂，进行减压蒸馏，得到纯的白色片状结晶体2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶547.6kg，扣除预加的ADMP,单步收率95.47％，含量99.91％。
三步总产率84.6％。
实施例二
1、二甲氧基丙二脒(ADMP01)的制备
在一个3000L搪玻璃釜中，通过高位槽加入计量的1800L二氯乙烷，催化剂10kg(DMSO),开搅拌，开冷冻盐水，降温至-5℃以下；然后向釜内加入配好的丙二腈-甲醇溶液(200kg丙二腈和300L甲醇)，打开已干燥好的氯化氢通气阀门，向釜内通入氯化氢，温度控制在不超过25℃，反应15小时，取样中控；中控合格后，投入下步反应。
2、3-氨基-3-甲氧基-N-氰基-2-丙脒(ADMP02)的制备
在3000L搪玻璃釜中，加入1000L水、510kg质量浓度为30％单氰胺、Ikg磷酸氢二钠和350kg碳酸氢钠，降温至-5℃，将上步制备的1，3-二甲氧基丙二亚胺二盐酸盐溶液缓慢投入釜内，维持pH值5.0～7.5，温度-5～0℃，投料完毕，升温到15℃，分去有机相层，水相继续在15～25C℃保温6小时，中控合格后，过滤、水洗至氯离子小于0.5％，压滤得目标中间体3-氨基-3-甲氧基-N-氰基-2-丙脒522.8kg，水分含量19.5％，含量(HPLC-Area％)98.10％,二步收率87.90％。
3、2-氨基-4，6-二甲氧基嘧啶(ADMP)的制备
将200kg2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶(ADMP)于120～130℃熔融，边搅拌边投入上步制备的3-氨基-3-甲氧基-N-氰基-2-丙脒湿品，并加入1kg硼酸作为稳定剂，然后继续保温5小时直至关环完毕。
4、减压蒸馏(纯化)
用真空将关环反应液体抽入3000L不锈钢精馏釜中，加入120kg分散剂，进行减压蒸馏，得到纯的白色片状结晶体2-氨基-4，6-二甲氧基嘧啶591.0kg，扣除预加的ADMP,单步收率94.55％，含量99.83％。
三步总产率83.1％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将丙二腈亚胺化，得到二甲氧基丙二脒；
2)将二甲氧基丙二脒经氰胺取代，得到氰基丙二酰亚胺二甲酯；
3)将氰基丙二酰亚胺二甲酯芳香化环合，得到2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将丙二腈的甲醇溶液、第一溶剂与第一催化剂混合，向得到的混合液中通入氯化氢，搅拌反应，得到二甲氧基丙二脒的盐酸盐溶液；
2)向缓冲溶液中加入单氰胺，搅拌，再加入步骤1)得到的二甲氧基丙二脒的盐酸盐溶液进行反应，对得到的反应溶液进行处理，得到氰基丙二酰亚胺二甲酯的湿品；
3)将步骤2)得到的氰基丙二酰亚胺二甲酯的湿品投加至熔融态的本底产物2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶中，并向得到的混合体系中加入第二催化剂进行反应，再对得到的反应产物进行处理，得到2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)包括以下步骤：
a)在-15～45℃下将所述第一溶剂与所述第一催化剂混合，得到混合液；
b)将所述混合液的温度调至-5～10℃，并加入丙二腈的甲醇溶液；
c)向加入所述丙二腈的甲醇溶液的所述混合液中通入流量为丙二腈摩尔当量2.2倍～2.5倍的氯化氢，控制温度为5～25℃，压力为0.1～0.5MPa，搅拌反应8～18小时，得到二甲氧基丙二脒的盐酸盐溶液。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤2)为：在温度为-20～60℃的条件下，向缓冲溶液中加入单氰胺，然后缓慢加入步骤1)得到的二甲氧基丙二脒的盐酸盐溶液，控制体系pH为5～10，加料完毕，分去有机相，水相在15～25℃搅拌2～8小时，然后过滤、洗涤得到氰基丙二酰亚胺二甲酯的湿品，水分含量为15～20％。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤3)为：在温度为120～130℃的条件下，向熔融态的本底产物2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶中边搅拌边加入氰基丙二酰亚胺二甲酯的湿品，加料完毕后再加入第二催化剂，然后继续保温反应3～5小时，过程中将湿品夹带的水逐渐分离出去，再进行减压蒸馏，得到高纯的白色片状结晶体2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：步骤3)中，本底产物的用量为所述氰基丙二酰亚胺二甲酯的湿品的重量的0.3～0.4倍。
7.根据权利要求2至6任一所述的制备方法，其特征在于：步骤1)中，所述第一溶剂选自二氯乙烷、乙酸乙酯、甲苯或二甲苯中的任意一种或多种的混合。
8.根据权利要求2至6任一所述的制备方法，其特征在于：步骤1)中，所述第一催化剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸、甲酸或乙醇。
9.根据权利要求2至6任一所述的制备方法，其特征在于：所述缓冲溶液为磷酸氢二钠/碳酸氢钠缓冲溶液、磷酸氢二钾/碳酸氢钠缓冲溶液、硼酸/碳酸氢钠缓冲溶液、碳酸氢钾缓冲溶液、碳酸氢铵缓冲溶液、碳酸铵缓冲溶液或碳酸钠缓冲溶液。
10.根据权利要求2至6任一所述的制备方法，其特征在于：所述第二催化剂为甲酸、乙酸、磷酸二氢钠、硼酸、N,N-二甲基乙酰胺或吡啶。
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