CN102731351B

CN102731351B - 一种1-甲基-5-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-缩二脲的制备方法及其应用

Info

Publication number: CN102731351B
Application number: CN201210214999.0A
Authority: CN
Inventors: 刘聪; 蒋狄锋; 毛江南; 侯仲轲; 邱家军
Original assignee: ZHEJIANG GUOBANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: ZHEJIANG GUOBANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2012-06-27
Filing date: 2012-06-27
Publication date: 2014-01-01
Anticipated expiration: 2032-06-27
Also published as: CN102731351A

Abstract

本发明主要公开了一种1-甲基-5-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-缩二脲的制备方法及其应用，将3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯胺与氰酸盐在酸存在下进行反应，得到N-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-脲；再与甲胺基甲酰氯在溶剂中进行反应，得到1-甲基-5-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-缩二脲。1-甲基-5-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-缩二脲，与碳酸二乙酯在碱性条件下进行缩合得到抗球虫药托曲珠利。本方法工艺简单，条件温和，总转化率高，质量好，原材料廉价易得，绿色环保，是一条很有竞争力的工业化合成路线。

Description

一种1-甲基-5-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-缩二脲的制备方法及其应用

技术领域

本发明涉及一种托曲珠利的关键中间体1-甲基-5-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-缩二脲的制备方法。

背景技术

托曲珠利是德国拜耳公司2O世纪8O年代末研发的抗球虫药，商品名Baycox(百球清)。它干扰虫体细胞核的分裂和线粒体呼吸代谢，杀死球虫所有细胞内发育阶段的虫体。具有抗虫谱广，对鸡、鹅和鸽子体内球虫疗效很高，对球虫轻度及重度感染均有高效。

托曲珠利的合成方法有不少文献报道，其中比较有工业化价值的是使用1-甲基-5-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-缩二脲(以后文中简称为缩二脲)为中间体，在碱性条件下进行环合反应，而缩二脲的合成方法主要有以下几种合成方法的报道。

在US4874860专利中，采用3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯胺先与光气在氯苯溶剂中进行反应，得到3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基异氰酸酯(以后文中简称异氰酸酯)，然后再在二氯甲烷溶剂体系中与甲基脲进行缩合反应，得到缩二脲，其反应如下：

Figure 2012102149990100002DEST_PATH_IMAGE001

Figure 2012102149990100002DEST_PATH_IMAGE002

此反应使用了剧毒的光气为原料，并且使用比较昂贵的甲基脲作为反应试剂，甲基脲极易吸水，导致其他副反应发生。两步反应总转化率为72%，反应转化率偏低。

在DE4239000A1专利中，依然采用类似的方法，不过将第一步做异氰酸酯的溶剂改为甲苯，将第二步做缩二脲的溶剂改为碳酸二乙酯，其反应如下：

Figure 2012102149990100002DEST_PATH_IMAGE003

此专利依然没有避免使用剧毒的光气和较为昂贵又容易吸水的甲基脲作为辅料，而且收率仍然不高。

在中国专利CN200610048420.2的报道中，使用了固体光气代替光气合成异氰酸酯，使用碳酸二乙酯为溶剂与甲基脲反应合成缩二脲，其反应如下：

此专利虽然使用固体光气代替了剧毒的光气，但固体光气遇苯胺类化合物依然会释放出光气，仍然安全性不佳，而且仍然没有避免使用易吸水的甲基脲，收率仍然不高。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种工艺简单、收率高、反应条件温和、绿色环保的1-甲基-5-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-缩二脲制备方法。

为了解决上述技术问题，本发明提供缩二脲的制备方法，包括以下步骤：

1）、选用分子结构式为Ⅰ的3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯胺(以下简称芳胺)与分子结构式为Ⅱ的氰酸盐为原料，使用一种合适的酸，在水中或水与有机溶剂的混合溶剂中进行反应，得到结构式为Ⅲ的N-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)]-苯基-脲（以下简称芳基脲）。

；

其中M为钾或者钠，酸可以为盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、甲酸、草酸。有机溶剂可以是醇类如C1-C5的各种醇，或者是芳香烃类如甲苯、二甲苯，或者是饱和烃类如石油醚、正己烷、或者是酮类如丙酮、丁酮、戊酮，或者是氯代烃类如二氯甲烷、氯仿、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷。

2）、体系投入芳胺、水、有机溶剂、氰酸盐，在0℃～50℃的温度下逐渐滴加酸或者酸的水溶液，或者体系投入芳胺、水、有机溶剂、酸，在0℃～50℃的温度下逐渐滴加氰酸盐水溶液，其中氰酸盐与芳胺摩尔比为1:1-5:1，酸与芳胺摩尔比为1.5:1-10:1，水与芳胺重量比为0.1:1-10:1，有机溶剂与芳胺重量比为0:1-10:1，滴加时间控制在5min-5h。滴加完毕后保温0.5h-10h。然后可以过滤得到芳基脲或直接与有机溶剂分层，有机层部分直接回收至干往后继续做。

3）、将芳基脲（结构式为Ⅲ）与甲胺基甲酰氯（结构式为Ⅳ）在上述步骤的有机溶剂中进行反应，控制反应温度在40℃-90℃之间，反应时间控制在0.5h-10h，然后冷冻过滤得到缩二脲纯品，也可不冷冻直接与碳酸二乙酯在碱性条件下缩合得到托曲珠利。Ⅳ与Ⅲ的摩尔比为1.1:1-3:1，有机溶剂种类为芳香烃类如甲苯、二甲苯，或者是饱和烃类如石油醚、正己烷，或者是酮类如丙酮、丁酮、戊酮，或者是氯代烃类如二氯甲烷、氯仿、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷，或者是酯类如乙酸乙酯。

1-甲基-5-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-缩二脲合成的反应流程如下：

本方法工艺简单，条件温和，总转化率高，质量好，原材料廉价易得，绿色环保，是一条很有竞争力的工业化合成路线。

具体实施方式

实施例1、N-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-脲的制备：在四口烧瓶中投入29.9g(0.1mol) 芳胺、30g水、60g乙醇、19.5g（0.3mol）氰酸钠，控制温度在15-20℃之间滴加52.0g浓度为35%的盐酸(0.5mol)，控制1小时内滴加完毕，然后升温至30℃保温2小时，冷却至0℃抽滤，产品减压烘干得到33.0g芳基脲,转化率96.5%。

实施例2、N-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-脲制备：四口烧瓶内投入29.9g(0.1mol)芳胺，30g水、60g(1mol)冰乙酸，将9g(0.11mol)氰酸钾溶解在30g水中，控制体系温度0℃下滴加氰酸钾水溶液，控制3小时内滴加完，滴加完毕后先0℃保温1小时，再升温至50℃保温0.5小时，然后冷却至室温抽滤，滤饼用大量水洗涤将冰乙酸洗涤干净，然后减压烘干得到31.5g芳基脲,转化率92.1%。

实施例3、N-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-脲制备：在四口烧瓶中投入29.9g(0.1mol)芳胺、60g水、299g氯仿、17.3g浓度为85%的磷酸(0.15mol)，控制温度在45-50℃之间滴加含32.5g（0.5mol）氰酸钠的饱和溶液，控制1小时内滴加完毕，然后在此温度保温2小时，冷却至0℃抽滤，产品减压烘干得到30.5g芳基脲,转化率89.2%。

实施例4、N-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-脲的制备：在四口烧瓶中投入29.9g(0.1mol) 芳胺、30g水、150g乙酸乙酯、19.5g（0.3mol）氰酸钠，控制温度在0-5℃之间滴加52.0g浓度为35%的盐酸(0.5mol)，控制1小时内滴加完毕，然后升温至0-5℃保温10小时，抽滤，产品减压烘干得到31.0g芳基脲,转化率90.6%。

实施例5、N-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-脲的制备：在四口烧瓶中投入29.9g(0.1mol) 芳胺、3g水、299g丙酮、19.5g（0.3mol）氰酸钠，控制温度在15-20℃之间滴加52.0g浓度为35%的盐酸(0.5mol)，控制10分钟内滴加完毕，然后升温至30℃保温5小时，冷却至0℃抽滤，产品减压烘干得到30.2g芳基脲,转化率88.3%。

实施例6、1-甲基-5-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-缩二脲的制备：在四口烧瓶内投入30.0g芳基脲(0.0877mol)，60ml甲苯，24.6g（0.263mol）甲胺基甲酰氯，体系升温至90℃保温0.5小时，然后冷却至0℃抽滤，滤饼用冷甲苯洗涤干净，得到的产品减压烘干得到34.0g，转化率97.1%，纯度98.8%。

实施例7、1-甲基-5-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-缩二脲的制备：在四口烧瓶内投入30.0g芳基脲(0.0877mol)，60ml乙酸乙酯，9.0g(0.0962mol)甲胺基甲酰氯，体系升温至60℃保温5小时，然后冷却至0℃抽滤，滤饼用冷乙酸乙酯洗涤干净，得到的产品减压烘干得到32.5g，转化率92.6%，纯度99.1%。

实施例8、1-甲基-5-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-缩二脲的制备：在四口烧瓶内投入30.0g芳基脲(0.0877mol)，60ml二氯甲烷，16.3g(0.175mol)甲胺基甲酰氯，体系升温至40℃保温10小时，然后冷却至0℃抽滤，滤饼用冷二氯甲烷洗涤干净，得到的产品减压烘干得到32.8g，转化率93.5%，纯度98.9%。

实施例9、1-甲基-5-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-缩二脲的制备：在四口烧瓶中投入29.9g(0.1mol)芳胺、3g水、100g甲苯、25.5g氰酸钾(0.3mol)，控制温度在0℃之间滴加含31.2g35%的盐酸水溶液，控制5小时内滴加完毕，然后在此温度保温10小时，然后分层，将有悬浮的芳基脲的甲苯层(上层）分入四口烧瓶内，下层水层分掉，甲苯层（连同悬浮的芳基脲）减压回收至干，然后加入氯仿100g，甲胺基甲酰氯13.4g(0.14mol)，体系升温至回流保温5小时，然后加入氨水调节pH值至弱碱性，分层，水层用30ml氯仿萃取两次，合并氯仿层，减压回收至干，得到39.0g缩二脲固体，转化率97.7%，纯度96.8%，无需提纯，可直接用于合成妥曲珠利。

最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。

Claims

1.一种1-甲基-5-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-缩二脲的制备方法，其特征在于：

一、选用结构式为Ⅰ的3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯胺，以下简称芳胺，与结构式为Ⅱ的氰酸盐在酸存在下进行反应，得到结构式为Ⅲ的N-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-脲；

其中M为钾或者钠；

二、采用结构式Ⅲ与甲胺基甲酰氯(Ⅳ)在溶剂中进行反应，得到1-甲基-5-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-缩二脲，结构式为Ⅴ；

2.根据权利要求1所述一种1-甲基-5-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-缩二脲的制备方法，其特征在于：步骤一中，化合物Ⅱ与化合物Ⅰ两者摩尔比是1:1-5:1。

3.根据权利要求1所述一种1-甲基-5-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-缩二脲的制备方法，其特征在于：步骤一中，采用的酸为盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、甲酸、草酸中的一种。

4.根据权利要求1所述一种1-甲基-5-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-缩二脲的制备方法，其特征在于：步骤一在水中或者水与有机溶剂的混合溶剂中发生反应；具体操作为体系投入化合物Ⅰ、水、有机溶剂、化合物Ⅱ，在0℃～50℃的温度下逐渐滴加酸或者酸的水溶液，或者体系投入化合物Ⅰ、水、有机溶剂、酸，在0℃～50℃的温度下逐渐滴加化合物Ⅱ水溶液。

5.根据权利要求4所述一种1-甲基-5-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-缩二脲的制备方法，其特征在于：步骤一中，酸与化合物Ⅰ摩尔比为1.5:1-10:1，水与化合物Ⅰ重量比为0.1:1-10:1，有机溶剂与化合物Ⅰ重量比为0:1-10:1，滴加时间控制在5min-5h，滴加完毕后保温0.5h-10h。

6.根据权利要求4所述一种1-甲基-5-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-缩二脲的制备方法，其特征在于：步骤一中的有机溶剂是C1-C5的各种醇；或者是甲苯、二甲苯；或者是石油醚、正己烷；或者是丙酮、丁酮、戊酮；或者是二氯甲烷、氯仿、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷；或者是乙酸乙酯。

7.根据权利要求1所述，合成1-甲基-5-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-缩二脲特征在于：步骤二中，化合物Ⅳ与化合物Ⅲ的摩尔比为1.1:1-3:1，反应温度为40℃-90℃；反应时间控制在0.5h-10h。

8.根据权利要求1所述，合成1-甲基-5-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-缩二脲特征在于：步骤二中反应采用的溶剂为有机溶剂，有机溶剂为甲苯、二甲苯；或者是石油醚、正己烷；或者是丙酮、丁酮、戊酮；或者是二氯甲烷、氯仿、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷；或者是乙酸乙酯。

9.一种新化合物N-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-脲，其特征在于：其结构式为，此新化合物是合成1-甲基-5-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-缩二脲的关键中间体：