CN111153863A

CN111153863A - 一种合成动物用抗球虫药物妥曲珠利的方法

Info

Publication number: CN111153863A
Application number: CN201911280596.4A
Authority: CN
Inventors: 谢媛媛; 李雪; 米治胜; 谢庭辉; 李永凯
Original assignee: Zhejiang University of Technology ZJUT
Current assignee: Zhejiang University of Technology ZJUT
Priority date: 2019-12-13
Filing date: 2019-12-13
Publication date: 2020-05-15

Abstract

本发明公开了一种抗球虫药物妥曲珠利的合成方法，所述的方法为：将3‑甲基‑4‑(4‑三氟甲硫基‑苯氧基)‑苯胺与甲氨基甲酰氯混合，在有机溶剂A中，在30～100℃下反应1～6h，待反应完全，得到反应液A经后处理，得到1‑甲基‑3‑[3‑甲基‑4‑(4‑三氟甲硫基‑苯氧基)‑苯基]‑脲粗品溶于有机溶剂B中，在0～40℃下，加入无机酸，反应1～5h，再加入氰酸盐水溶液，在35～50℃下，保温反应2～12h，得到反应液B经后处理得3‑甲基‑1‑[3‑甲基‑4‑(4‑三氟甲硫基苯氧基)苯基]‑缩二脲；将碳酸二乙酯和碱性物质混合，在40～80℃下加入3‑甲基‑1‑[3‑甲基‑4‑(4‑三氟甲硫基苯氧基)苯基]‑缩二脲，在有机溶剂C中，保温反应2～8h，得到反应液C经后处理得妥曲珠利纯品。本发明采用价廉易得的原料，反应条件温和，更环保、安全。

Description

一种合成动物用抗球虫药物妥曲珠利的方法

技术领域

本发明涉及化学合成药领域，特别是一种抗球虫药物妥曲珠利的合成方法。

背景技术

妥曲珠利(Toltrazuril)，又名甲基三嗪酮，化学名：1-[3-甲基-4-(4- 三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-3-甲基-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮，是德国拜耳公司(Bayer)于20世纪80年代末开发的三嗪酮类抗球虫药物，主要用于预防和治疗爆发性球虫病，对堆型、波氏、巨型、和缓、毒害、柔嫩艾美尔球虫以及火鸡腺状艾美尔球虫、火鸡艾美尔球虫、火鸡小艾美尔球虫均有杀灭作用，使用后不会使动物对球虫产生免疫力，不易产生耐药性，是目前产生耐药性最慢的药物。

文献报道的合成妥曲珠利工艺，主要有以下三种：

在DE4239000A1专利中，在式1所示的原料中，加入光气，以甲苯为溶剂，制备得到式2所示的异氰酸酯，再与甲基脲反应，以碳酸二乙酯为溶剂，而后加入甲醇钠为碱，环合得式3所示的妥曲珠利。该工艺采用了高毒性的光气，工业生产极不安全，且异氰酸酯遇水很不稳定，甲基脲也极易吸水，对生产条件苛刻，生产不稳定。反应方程如下：

在US4874860专利中，采用式1所示的化合物与甲基异氰酸酯反应得式4所示的化合物，再加入氯甲酰异氰酸酯，直接环合得到式5 所示的妥曲珠利；该工艺路线虽然较短，但其中甲基异氰酸酯、氯甲酰异氰酸酯遇水极不稳定，很难从市场买到，若自制都需用到光气或固体光气，存在较大生产安全问题，增加了工业化生产难度。反应方程式如下：

在US4874860专利中，还报道了一条路线，将式1所示的化合物与甲基异氰酸酯反应得式4所示的化合物，再通入光气、氨气，制得式5所示的化合物，再加入甲醇钠、碳酸二乙酯，环合得式3所示的妥曲珠利。该路线同样用到了极易吸水的甲基异氰酸酯，高毒性的光气，且需高压通入氨气，反应压力高达9M Pa，生产极不安全，生产条件苛刻，操作难度很大。

发明内容

本发明为解决上述工艺出现的问题而提出一种操作简便、污染小、成本低、原料易得、适合工业化安全生产的妥曲珠利合成方法。

为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种抗球虫药物妥曲珠利的合成方法，按照如下步骤进行：

1)将式1所示的3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯胺与甲氨基甲酰氯按1:1.5～1.8摩尔比例投料，在有机溶剂A中在30～100℃下反应1～6h，TLC监测跟踪反应，待反应完全，得到反应液A经后处理，得到式4所示的1-甲基-3-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]- 脲粗品；

2)将步骤1)得到式4所示的1-甲基-3-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基 -苯氧基)-苯基]-脲粗品溶于有机溶剂B中，在0～40℃下，滴加无机酸，搅拌反应1-5h，再滴加氰酸盐水溶液，滴毕，升温至35～50℃，有固体析出，保温反应2～12h，然后将得到的反应液B降温至5-15℃，加入水，使固体析出完全，过滤，将滤饼烘干，得式5所示的3-甲基 -1-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)苯基]-缩二脲；所述的酸为醋酸或盐酸；所述的酸的浓度为1～4mol/L；所述的式3所示的1-甲基-3-[3- 甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-脲、无机酸、氰酸盐的物质的量之比为1:1.5～3.5:1.5～3.5；

3)将碳酸二乙酯和碱性物质搅拌混合，并升温至40～80℃，滴加式5所示的3-甲基-1-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)苯基]-缩二脲的有机溶剂C，滴毕，保温反应2～8h，得到反应液C经后处理得式 3所示的妥曲珠利纯品；所述的式5所示的3-甲基-1-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)苯基]-缩二脲、碳酸二乙酯、碱性物质的物质的量之比为1：1～5：1～5；所述的碱性物质为甲醇钠或氢化钠；

反应方程式如下：

进一步，所述的有机溶剂A、有机溶剂B或有机溶剂C各自独立为丙酮、四氢呋喃、甲苯或二甲苯。

进一步，步骤1)中，所述的有机溶剂A的加入量以所述的式1 所示的3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯胺的物质的量计为 5～50mL/mol。

进一步，步骤1)中，所述反应液A的后处理方法为：将得到的反应液A先降温至室温，缓慢滴加1M NaOH调至pH＝7，体系变浑浊，再升温使体系变澄清，静置分层，分液，取有机层，再用溶剂萃取水层两次，且取有机层，合并有机层，减压蒸除有机溶剂，得到式 4所示的1-甲基-3-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-脲。

进一步，步骤2)中，所述的氰酸盐为氰酸钠或氰酸钾，所述的氰酸盐溶液的浓度优选为80～110g/L。

进一步，步骤2)中，所述的有机溶剂B的加入量以所述的式4 所示的1-甲基-3-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-脲粗品的质量计为0.5～1mL/g。

进一步，步骤3)中，所述的有机溶剂C的加入量以所述的式5 所示的3-甲基-1-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)苯基]-缩二脲的物质的量计为5～50mL/mol。

进一步，步骤3)中，所述反应液C的后处理方法为：将反应液 C冷却至室温，缓慢滴加醋酸，调体系pH＝7，再缓慢加入水(加入量为醋酸质量的2～3倍)，体系呈淡黄色浑浊，升温至70～75℃，使体系溶解澄清，静置分层，分液，取有机层，再用溶剂萃取水层两次，且取有机层，合并有机层，减压蒸除有机溶剂，将得到的粗品用甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇或正戊醇中的一种重结晶，得到式3所示的妥曲珠利纯品。

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明避免使用剧毒光气、高压的反应条件，采用价廉易得的原料，反应条件温和，较传统制备工艺更加环保、安全。

具体实施方式

下面结合具体实施例，对本发明加以详细描述，但本发明并不限于下述实施例，在不脱离本发明内容和范围内，变化实施都应包含在本发明的技术范围内。

实施例1

1-甲基-3-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-脲4的制备：在 500mL四口圆底烧瓶中，加入3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯胺 29.9g(0.1mmol)，甲苯180mL，甲氨基甲酰氯14.0g(1.5eq)，在 70℃下反应3h，TLC监测跟踪反应，待原料反应完全，先降温至室温，缓慢滴加1M NaOH调至pH＝7，体系变浑浊，再升温使体系变澄清，静置分层，分液，取有机层，再用甲苯萃取水层(50mL×2)，且取甲苯层，合并甲苯层，减压蒸除甲苯，得淡黄色1-甲基-3-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-脲粗品固体31.2g，摩尔收率为 83％，待用。

1-甲基-3-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-脲：IR(KBr)ν_max＝ 3327,3125,1674,1483,1478,1265,1245,1234,1208,1113,887,756 cm^-1；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):8.51(s,1H,NH),7.64(d,J＝2.2 Hz,2H,ArH),7.36(d,J＝1.8Hz 1H,ArH),7.29-7.26(m,1H,ArH), 6.94-6.91(m,3H,ArH),6.99(br s,1H,NH),2.63(d,J＝2.2Hz,3H, CH₃),2.04(s,3H,CH₃)ppm；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆):160.7, 155.5,145.7,138.2,137.8,129.7,129.3(¹J_CF＝305Hz),121.1,120.3, 116.8,116.6,114.4,26.2,15.9ppm；MS(ESI)357.4[M+1]⁺；HRMS (ESI)calcd for C₁₆H₁₅F₃N₂O₂SNa[M+Na]⁺379.0699；found 379.0700.

实施例2

1-甲基-3-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-脲4的制备：在500mL四口圆底烧瓶中，加入3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯胺 29.9g(0.1mmol)，甲苯180mL，甲氨基甲酰氯14.9g(1.6eq)，在 60℃下反应3h，TLC监测跟踪反应，待原料反应完全，先降温至室温，缓慢滴加1M NaOH调至pH＝7，体系变浑浊，再升温使体系变澄清，静置分层，分液，取有机层，再用甲苯萃取水层(50mL×2)，且取甲苯层，合并甲苯层，减压蒸除甲苯，得淡黄色1-甲基-3-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-脲粗品固体32.9g，摩尔收率为 88％，待用。

实施例3

1-甲基-3-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-脲4的制备：在 500mL四口圆底烧瓶中，加入3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯胺 29.9g(0.1mmol)，甲苯180mL，甲氨基甲酰氯16.8g(1.8eq)，在 60℃下反应3h，TLC监测跟踪反应，待原料反应完全，先降温至室温，缓慢滴加1M NaOH调至pH＝7，体系变浑浊，再升温使体系变澄清，静置分层，分液，取有机层，再用甲苯萃取水层(50mL×2)，且取甲苯层，合并甲苯层，减压蒸除甲苯，得淡黄色1-甲基-3-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-脲粗品固体34.1g，摩尔收率为 90％，待用。

实施例4

3-甲基-1-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)苯基]-缩二脲5的制备：将上述实施例3制得的1-甲基-3-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-脲粗品溶于30mL丙酮，室温下，搅拌30min，滴加醋酸18g(3eq)、滴加时间为60min，继续搅拌20min，再滴加氰酸钠水溶液88mL(浓度为80g/L)，滴加1.5h，滴毕，升温至40℃，随着反应的进行，体系中陆续有乳白色固体析出，继续保温反应8h，降温至10℃，加入100mL水，使固体析出完全，过滤，烘干，得米白色3-甲基-1-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)苯基]-缩二脲固体33.0g，摩尔收率为91％。

3-甲基-1-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)苯基]-缩二脲5：IR (KBr)ν_max＝3324,3125,1678,1654,1486,1468,1309,1247,1234, 1220 1205,1109,867,825,758cm^-1；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆): 9.81(s,1H,NH),8.91(s,1H,NH),7.60(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.374-7.369(m,1H,ArH),7.31-7.28(m,1H,ArH),7.14(br s,1H,NH), 6.96(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),6.90(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),2.67(d,J＝ 4.4Hz,3H,CH₃),2.07(3H,s,CH₃)ppm；¹³CNMR(100MHz, DMSO-d₆):160.3,154.6,151.7,147.3,138.2,135.2,130.1,129.2(¹J_CF＝305Hz),121.7,121.3,118.1,116.8,114.7,25.9,15.7ppm；MS(ESI) 400.0[M+1]⁺；HRMS(ESI)calcd for C₁₇H₁₇F₃N₃O₃S[M+1]⁺400.0937； found 400.0921.

实施例5

3-甲基-1-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)苯基]-缩二脲5的制备：将上述实施例3制得的1-甲基-3-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-脲粗品溶于30mL丙酮，室温下，搅拌30min，滴加醋酸 18g(3eq)、滴加时间为60min，继续搅拌20min，再滴加氰酸钠水溶液88mL(浓度为110g/L)，滴加1.5h，滴毕，升温至40℃，随着反应的进行，体系中陆续有乳白色固体析出，继续保温反应8h，降温至10℃，加入100mL水，使固体析出完全，过滤，烘干，得米白色3-甲基-1-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)苯基]-缩二脲固体34.3g，摩尔收率为95％。

实施例6

3-甲基-1-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)苯基]-缩二脲5的制备：将上述实施例3制得的1-甲基-3-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-脲粗品溶于30mLDMF，室温下，搅拌30min，滴加醋酸18g (3eq)、滴加时间为60min，继续搅拌20min，再滴加氰酸钾水溶液 88mL(浓度为110g/L)，滴加1.5h，滴毕，升温至40℃，随着反应的进行，体系中陆续有乳白色固体析出，继续保温反应8h，降温至 10℃，加入100mL水，使固体析出完全，过滤，烘干，得米白色3- 甲基-1-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)苯基]-缩二脲固体32.3g，摩尔收率为89％。

实施例7

3-甲基-1-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)苯基]-缩二脲5的制备：将上述实施例3制得的1-甲基-3-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-脲粗品溶于30mL甲醇，室温下，搅拌30min，滴加浓盐酸30.4g(3eq)、滴加时间为60min，继续搅拌20min，再滴加氰酸钠水溶液88mL(浓度为110g/L)，滴加1.5h，滴毕，升温至40℃，随着反应的进行，体系中陆续有乳白色固体析出，继续保温反应8h，降温至10℃，加入100mL水，使固体析出完全，过滤，烘干，得米白色3-甲基-1-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)苯基]-缩二脲固体27.9g，摩尔收率为77％。

实施例8

3-甲基-1-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)苯基]-缩二脲5的制备：将上述实施例3制得的1-甲基-3-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-脲粗品溶于30mL乙醇，室温下，搅拌30min，滴加醋酸 15g(2.5eq)、滴加时间为30～60min，继续搅拌20min，再滴加氰酸钠水溶液88mL(浓度为110g/L)，滴加1.5h，滴毕，升温至40℃，随着反应的进行，体系中陆续有乳白色固体析出，继续保温反应8h，降温至10℃，加入100mL水，使固体析出完全，过滤，烘干，得米白色3-甲基-1-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)苯基]-缩二脲固体 32.7g，摩尔收率为90％。

实施例9

3-甲基-1-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)苯基]-缩二脲5的制备：将上述实施例3制得的1-甲基-3-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-脲4粗品溶于30mLDMF，室温下，搅拌30min，滴加醋酸 15g(3eq)、滴加时间为60min，继续搅拌20min，再滴加氰酸钠水溶液106mL(浓度为110g/L)，滴加2.0h，滴毕，升温至40℃，随着反应的进行，体系中陆续有乳白色固体析出，继续保温反应8h，降温至10℃，加入100mL水，使固体析出完全，过滤，烘干，得米白色3-甲基-1-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)苯基]-缩二脲固体34.8g，摩尔收率为96％。

实施例10

妥曲珠利的制备：在500mL圆底烧瓶中，加入60g碳酸二乙酯 (5eq)、16.2g甲醇钠(3eq)，搅拌混匀，并升温至50℃，滴加上述实施例9中制备的3-甲基-1-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)苯基]-缩二脲34.8g，溶于75mL甲苯，滴加时间为60min，滴毕，保温反应3h，冷却至室温，缓慢滴加醋酸(30mL)，调体系pH＝7，再缓慢加入水 (90mL)，体系呈淡黄色浑浊，升温至70℃，使体系溶解澄清，静置分层，分液，取有机层，再用甲苯萃取水层(50mL×2)，且取有机层，合并有机层，减压蒸除有机溶剂，得淡黄色妥曲珠利粗品固体，并用甲醇重结晶得纯品32.1g，摩尔收率为87％，HPLC测得含量为 99.6％，总收率为74％。

妥曲珠利：IR(KBr)ν_max＝3328,3126,1665,1687,1611,1486,1468, 1309,1288,1264,1225,1213,1165,1118,1011,887,845,756cm^-1；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):11.82(s,1H,NH),7.72(d,J＝8.0Hz,2H, ArH),7.30(s,1H,ArH),7.21(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.11(d,J＝8.8 Hz,1H,ArH),7.03(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),3.14(s,3H,CH₃),2.16(s, 3H,CH₃)ppm；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆):159.5,152.3,149.8, 148.8,148.2,138.3,131.8,130.9,129.8,129.2(¹J_CF＝306Hz),128.1, 120.3,117.7,115.7,28.1,15.6ppm；MS(ESI)424.1[M-1]^-；HRMS(ESI) calcd for C₁₈H₁₄F₃N₃O₄SNa[M+Na]⁺448.0549；found 448.0558.

实施例11

妥曲珠利的制备：在500mL圆底烧瓶中，加入60g碳酸二乙酯 (5eq)、12.0g氢化钠(3eq，氢化钠保存在石蜡中，含量约为60％)，搅拌混匀，并升温至50℃，滴加上述实施例8中制备的3-甲基-1-[3- 甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)苯基]-缩二脲34.8g，溶于75mL二甲苯，滴加时间为60min，滴毕，保温反应3h，冷却至室温，缓慢滴加醋酸(30mL)，调体系pH＝7，再缓慢加入水(90mL)，体系呈淡黄色浑浊，升温至70℃，使体系溶解澄清，静置分层，分液，取有机层，再用甲苯萃取水层(50mL×2)，且取有机层，合并有机层，减压蒸除有机溶剂，得淡黄色妥曲珠利粗品固体，并用甲醇重结晶得纯品 33.2g，摩尔收率为90％，HPLC测得含量为99.7％，总收率为77％。

实施例12

妥曲珠利的制备：在500mL圆底烧瓶中，加入60g碳酸二乙酯 (5eq)、12.0g氢化钠(3eq，氢化钠保存在石蜡中，含量约为60％)，搅拌混匀，并升温至60℃，滴加上述实施例8中制备的3-甲基-1-[3- 甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)苯基]-缩二脲34.8g，溶于75mL甲苯，滴加时间为90min，滴毕，保温反应3h，冷却至室温，缓慢滴加醋酸(30mL)，调体系pH＝7，再缓慢加入水(90mL)，体系呈淡黄色浑浊，升温至70℃，使体系溶解澄清，静置分层，分液，取有机层，再用甲苯萃取水层(50mL×2)，且取有机层，合并有机层，减压蒸除有机溶剂，得淡黄色妥曲珠利粗品固体，并用甲醇重结晶得纯品 35.1g，摩尔收率为95％，HPLC测得含量为99.6％，总收率为81％。

Claims

1.一种抗球虫药物妥曲珠利的合成方法，其特征在于：所述的合成方法按照如下步骤进行：

1)将式1所示的3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯胺与甲氨基甲酰氯按1:1.5～1.8摩尔比例投料，在有机溶剂A中在30～100℃下反应1～6h，待反应完全，得到反应液A经后处理，得到式4所示的1-甲基-3-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-脲粗品；

2)将步骤1)得到式4所示的1-甲基-3-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-脲粗品溶于有机溶剂B中，在0～40℃下，滴加无机酸，搅拌反应1-5h，再加入氰酸盐水溶液，升温至35～50℃，有固体析出，保温反应2～12h，然后将得到的反应液B降温至5-15℃，加入水，使固体析出完全，过滤，将滤饼烘干，得式5所示的3-甲基-1-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)苯基]-缩二脲；所述的酸为醋酸或盐酸；所述的酸的浓度为1～4mol/L；所述的式3所示的1-甲基-3-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-脲、无机酸、氰酸盐的物质的量之比为1:1.5～3.5:1.5～3.5；

3)将碳酸二乙酯和碱性物质搅拌混合，并升温至40～80℃，滴加式5所示的3-甲基-1-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)苯基]-缩二脲，在有机溶剂C中，保温反应2～8h，得到反应液C经后处理得式3所示的妥曲珠利纯品；所述的式5所示的3-甲基-1-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)苯基]-缩二脲、碳酸二乙酯、碱性物质的物质的量之比为1：1～5：1～5；所述的碱性物质为有机碱；

2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的有机溶剂A、有机溶剂B或有机溶剂C各自独立为丙酮、四氢呋喃、甲苯或二甲苯。

3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤1)中，所述的有机溶剂A的加入量以所述的式1所示的3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯胺的物质的量计为5～50mL/mol。

4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤1)中，所述反应液A的后处理方法为：将得到的反应液A先降温至室温，缓慢滴加1M NaOH调至pH＝7，体系变浑浊，再升温使体系变澄清，静置分层，分液，取有机层，再用溶剂萃取水层两次，且取有机层，合并有机层，减压蒸除有机溶剂，得到式4所示的1-甲基-3-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-脲。

5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤2)中，所述的氰酸盐溶液的浓度为80～110g/L。

6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤2)中，所述的氰酸盐为氰酸钠或氰酸钾。

7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤2)中，所述的有机溶剂B的加入量以所述的式4所示的1-甲基-3-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-脲粗品的质量计为0.5～1mL/g。

8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤3)中，所述的碱性物质为甲醇钠或氢化钠。

9.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤3)中，所述的有机溶剂C的加入量以所述的式5所示的3-甲基-1-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)苯基]-缩二脲的物质的量计为5～50mL/mol。

10.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤3)中，所述反应液C的后处理方法为：将反应液C冷却至室温，缓慢滴加醋酸，调体系pH＝7，再缓慢加入醋酸质量的2～3倍的水，体系呈淡黄色浑浊，升温至70～75℃，使体系溶解澄清，静置分层，分液，取有机层，再用溶剂萃取水层两次，且取有机层，合并有机层，减压蒸除有机溶剂，将得到的粗品用甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇或正戊醇中的一种重结晶，得到式3所示的妥曲珠利纯品。