CN104130198B - 2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种2‑氨基‑4,6‑二甲氧基嘧啶及其制备方法。包括：步骤S1、混合含丙二腈的有机溶液、第一溶剂和第一催化剂，并向混合液中通入氯化氢，搅拌反应，得到二甲氧基丙二脒的盐酸盐溶液；步骤S2、向缓冲溶液中加入单氰胺，搅拌，之后加入二甲氧基丙二脒的盐酸盐溶液，对得到的反应溶液进行分离，得到氰基丙二酰亚胺二甲酯；步骤S3、将氰基丙二酰亚胺二甲酯溶于第二溶剂中，并向溶剂悬浮液中加入第二催化剂，对反应产物处理，得到2‑氨基‑4,6‑二甲氧基嘧啶。本发明没有对中间体二甲氧基丙二脒的盐酸盐溶液进行分离，而是直接加入含单氰胺的缓冲溶液中进行反应，对反应产物分离，提高了最终产物产率及纯度。
Description
技术领域
本发明涉及农药技术领域，特别是涉及一种2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶及其制备方法。
背景技术
嘧啶类化合物是一类重要的生物活性物质，因被广泛应用于杀虫剂、除草剂、杀菌剂和医药中间体而备受人们的关注。璜酰脲类除草剂作为超高效的除草剂，是目前世界农药市场除草剂的主要品种，在2010年全球农药销售额排前十位的农药品种中，有四个是磺酰脲类除草剂。
2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶(ADMP)是这类优秀嘧啶类化合物的代表之一，以其为中间体可以合成多种农药，是超高效磺酰脲类除草剂烟嘧磺隆(Nicosulfuron)、苄嘧磺隆(Bensulfuron)、吡嘧磺隆(Pyrazosulfuron)、啶嘧磺隆(Flazasulfuron)等16个品种的中间体。我国作为磺酰脲除草剂及中间体的生产和出口大国，国外农药大公司大多在中国采购原药及中间体进行加工或最后的原药合成，国内的磺酰脲原药生产企业则主要通过购买关键中间体来进行生产，2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶(ADMP)的年需求量约4000～6000吨，市场需求旺盛
目前关于ADMP的制备方法主要有：1)丙二酸二甲(乙)酯和胍盐为原料法；2)以丙二酸二甲(乙)酯和硫脲为原料法；3)丙二腈为原料方法。其中，在以丙二酸酯为主要原料的胍盐和硫脲路线中，存在着一些问题，如醇钠用量大、叔胺类催化剂的回收套用不完善、路线长总产率低、生产成本高及使用有毒物质等，并且由于产生大量的含磷废水且产品纯度不高，在环保和产品品质要求更高的今天，逐步处于被淘汰工艺。
以丙二腈和甲醇为主要原料来制备ADMP的方法，由于三废少，产品纯度高，一直是被重点关注的工艺路线。但是目前采用该方法制备ADMP时，在第一步与干燥氯化氢反应中要求绝对无水条件来制备中间体1,3-二甲氧基丙二亚胺二盐酸盐，虽然可以得到目标物，但产率不高，且需要将中间体1,3-二甲氧基丙二亚胺二盐酸盐分离过滤。由于反应体系存在大量氯化氢，中间体1,3-二甲氧基丙二亚胺二盐酸盐对潮湿空气及温度极不稳定，因此工艺过程很难实现工业化。
鉴于目前制备ADMP的方法中存在的诸多问题，寻求一种工艺简单且能够工业化生产高产率、高纯度ADMP的方法成为目前亟需解决的难题。
发明内容
本发明的目的旨在提供一种2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶及其制备方法，采用该方法能够得到高产率和高纯度的2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶，且减少了环境污染，降低了工业化难度。
为了解决上述问题，根据本发明的一个方面，提供了一种2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的制备方法，包括以下步骤：步骤S1、混合含丙二腈的有机溶液、第一溶剂和第一催化剂，并向得到的混合液中通入氯化氢，搅拌反应，得到二甲氧基丙二脒的盐酸盐溶液；步骤S2、向缓冲溶液中加入单氰胺，搅拌，之后加入二甲氧基丙二脒的盐酸盐溶液反应，并对得到的反应溶液进行分离，得到氰基丙二酰亚胺二甲酯；以及步骤S3、将氰基丙二酰亚胺二甲酯溶于第二溶剂中，并向得到的溶剂悬浮液中加入第二催化剂反应，得到2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶。
进一步地，将步骤S1中得到的二甲氧基丙二脒的盐酸盐溶液不经分离，直接用于步骤S2中进行反应。
进一步地，步骤S1包括：步骤S1、在-15℃～45℃下，混合第一溶剂与第一催化剂，得到混合液；步骤S12、调节混合液的温度至-5℃～10℃，并加入含丙二腈的甲醇溶液；步骤S13、向加入含丙二腈的甲醇溶液的混合液中通入氯化氢，控制温度为5～25℃，压力为0.1～0.5MPa，搅拌反应8～18小时，得到二甲氧基丙二脒的盐酸盐溶液；其中，通入的氯化氢的量为丙二腈摩尔量的2.2～2.5倍。
进一步地，第一溶剂选自甲醇、二氯乙烷、乙酸乙酯、甲苯和二甲苯中的一种或多种，优选为甲苯；第一催化剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸、甲酸和乙醇中的一种或多种，优选为N,N-二甲基甲酰胺。
进一步地，在步骤S2中，对反应溶液进行分层处理，得到有机溶剂和水相；对得到的有机溶剂进行回收套用；将得到的水相在15℃～25℃继续搅拌2～8小时，过滤，洗涤，烘干，得到氰基丙二酰亚胺二甲酯。
进一步地，在步骤S2中，在-5℃～20℃下向缓冲溶液中加入单氰胺，并控制反应体系的pH值为5～10，反应体系的温度为-5～0℃。
进一步地，缓冲溶液选自磷酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、硼酸、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铵、碳酸铵和碳酸钠溶液中的一种或多种；优选为磷酸氢二钠/碳酸氢钠溶液。
进一步地，步骤S3进一步包括：将加入第二催化剂后的所述溶剂悬浮液搅拌升温至65℃～150℃，反应3～8小时，脱溶，得到粗品；对粗品进行减压蒸馏，得到2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的白色晶体。
进一步地，第二溶剂选自甲苯、氯苯、二甲苯、氯仿和乙酸乙酯中的一种或多种，优选为甲苯；第二溶剂的用量为氰基丙二酰亚胺二甲酯的6～10倍；第二催化剂选自甲酸、乙酸、磷酸二氢钠、硼酸、N,N-二甲基乙酰胺和吡啶中的一种或多种，优选为乙酸。
根据本发明的另一方面，提供了一种2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶，该2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶为采用上述任一种方法制备而成。
应用本发明的技术方案，采用基本化工原料丙二腈为起始原料，经过亚胺化、氰胺取代、环合等反应，通过在制备过程中引入特殊溶剂及催化剂，并创造性地将得到的关键中间体二甲氧基丙二脒的盐酸盐溶液不经分离，而是直接进行下一步反应，即直接加入到含单氰胺的缓冲溶液中进行反应，然后对反应产物进行分离，这样就克服了现有技术中对中间体二甲氧基丙二脒的盐酸盐溶液进行过滤分离时导致其不稳定而影响最终产物的产率及纯度的问题。本发明所提供的方法不存在中间体不稳定的情况，适合于工业化生产，提高了最终产物的产率及纯度，使得最终产品的纯度大于99.8％，总产率高达82％以上。
综上，本发明提供了一种原料易得、易于工业化、三废少、高产率、产品质量好的制备医药和农药重要中间体2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶(ADMP)的工业化路线，成功地解决了现有技术中所存在的总产率低、中间体不稳定导致难以工业化的关键问题。本发明所提供的方法步骤中无苛刻条件、操作简单且对环境友好，具有显著的社会效益和经济效益，适合工业化生产。
根据下文对本发明具体实施例的详细描述，本领域技术人员将会更加明了本发明的上述以及其他目的、优点和特征。
具体实施方式
为了解决现有技术中制备中间体2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶时存在的产率和纯度低以及难以工业化生产的问题，本发明提供了一种2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的制备方法。该方法包括以下步骤：步骤S1、混合含丙二腈的有机溶液、第一溶剂和第一催化剂，并向得到的混合液中通入氯化氢，搅拌反应，得到二甲氧基丙二脒的盐酸盐溶液；步骤S2、向缓冲溶液中加入单氰胺，搅拌，之后加入二甲氧基丙二脒的盐酸盐溶液反应，并对得到的反应溶液进行分离，得到氰基丙二酰亚胺二甲酯；以及步骤S3、将氰基丙二酰亚胺二甲酯溶于第二溶剂中，并向得到的溶剂悬浮液中加入第二催化剂反应，得到2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶。
其中，产物2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的结构式为其合成路线如下面的反应式所示：
在合成路线的反应式中，Cat-1是指第一催化剂，Cat-2是指第二催化剂。
具体地，步骤S1包括：步骤S11、在-15℃～45℃下，混合第一溶剂与第一催化剂，得到混合液；步骤S12、调节混合液的温度至-5℃～10℃，并加入含丙二腈的甲醇溶液；步骤S13、向加入含丙二腈的甲醇溶液的混合液中通入氯化氢，控制温度为5～25℃，压力为0.1～0.5MPa，搅拌反应8～18小时，得到二甲氧基丙二脒的盐酸盐溶液；其中，通入的氯化氢的量为丙二腈摩尔量的2.2～2.5倍。
其中，将反应温度控制在-15℃～45℃的范围内，主要是考虑到二甲氧基丙二脒的稳定性，如果反应温度高于45℃，会导致二甲氧基丙二脒部分分解，降低反应产率；相反，如果反应温度低于-15℃，会造成反应速率过慢，降低工艺效率。因此，经综合考虑，本发明将制备二甲氧基丙二脒反应温度控制在上述范围内。
优选地，综合考虑温度、压力和反应时间因素，本发明将通入氯化氢后的反应温度控制在5～25℃范围内，压力控制在0.1～0.5MPa的范围内，反应时间为8～18小时。如果反应温度高于25℃，虽然反应速率会有所提升，但提升效果不明显，并且会导致二甲氧基丙二脒趋于少量分解，从而影响产率。如果反应压力高于0.5MPa，搅拌时间高于18小时，同样反应速率的提升也不是很明显，但会消耗更多的氯化氢气体，并且反应时间过长也不利于生产工艺的高效流畅运转。相反，如果反应温度低于5℃，会导致反应速率过慢。反应压力低于0.1MPa，搅拌时间低于8小时，会导致反应强度不够，进而不利于原料的充分转化。
在步骤S1中，制备得到二甲氧基丙二脒的盐酸盐溶液后，本发明并没有对其进行分离，而是直接将二甲氧基丙二脒的盐酸盐溶液用于步骤S2中进行反应。由于减少了分离的步骤，该工艺大大增加了中间体的稳定性，减少工业化难度，也避免了对环境的污染，进一步提高了最终产物的产率和纯度。
在步骤S1中，第一溶剂选自甲醇、二氯乙烷、乙酸乙酯、甲苯和二甲苯中的一种或多种。第一催化剂选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、乙酸、甲酸和乙醇中的一种或多种，优选为N,N-二甲基甲酰胺。在二甲氧基丙二脒的合成中，本发明采用合适的溶剂和特殊催化剂实现亚胺化，有助于得到高产率、高含量的关键中间体二甲氧基丙二脒。
具体分析，上述溶剂具有来源广泛、相对廉价及易回收等特点，有利于工业化生产及大规模应用。现有技术中一般采用氯化钴、四氯化钛或氧化锆等无机催化剂，而本发明创造性地采用上述有机催化剂，主要是考虑到此类催化剂能与溶剂很好的混溶，具有均相反应的优势，有利于底物和催化剂充分接触，从而进一步加快底物的转化速率。进一步优选地，采用甲苯作为第一溶剂。当采用甲苯作为第一溶剂时，对于底物、催化剂以及氯化氢气体均具有较好的溶解能力，并且性质稳定，成本低廉，易于回收套用，综合而言是最优化的选择。
具体地，在步骤S2中，先配置缓冲溶液，然后在-5℃～20℃下向缓冲溶液中加入单氰胺，并控制反应体系的pH值为5～10，反应体系的温度为-5～0℃。优选地，缓冲溶液选自磷酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、硼酸、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铵、碳酸铵和碳酸钠溶液中的一种或多种。优选为磷酸氢二钠/碳酸氢钠溶液。
在氰基丙二酰亚胺二甲酯的合成过程中采用上述缓冲溶液，可以较好地控制反应液的pH值和温度。优选在-5℃～20℃下向缓冲溶液中加入单氰胺，其目的是调控单氰胺的活性。如果反应温度高于20℃，则单氰胺的反应活性过高，易于聚合生成双氰胺等产物，造成原料损失，且还会引入杂质，产生不利影响。如果温度低于-5℃，则会因单氰胺的反应活性过低，进而造成原料转化速率过慢。控制反应体系的pH值为5～10，其目的是确保目标产物氰基丙二酰亚胺二甲酯的产率最大化，如果反应体系的pH值较高，则会出现二甲氧基丙二脒盐酸盐被过度中和，生成副产物双氰基丙二酰亚胺二甲酯的问题。如果反应体系的pH值较低，则会出现二甲氧基丙二脒盐酸盐不能完全转化为单盐酸盐与单氰胺反应，进而影响目标产物产率的问题。
将步骤S1中制备的二甲氧基丙二脒的盐酸盐溶液不经分离，直接缓慢地加入到单氰胺的缓冲溶液中，反应完毕后，对得到的反应溶液进行分层处理，得到有机溶剂和水相。对得到的有机溶剂进行回收套用，将得到的水相继续搅拌2～8小时，过滤，洗涤，烘干，得到氰基丙二酰亚胺二甲酯。本发明通过对反应溶液分层处理，实现了第一溶剂与水相的分离，进而简单地实现了有机溶剂的回收套用。
优选地，在步骤S3中，第二溶剂选自甲苯、氯苯、二甲苯、氯仿和乙酸乙酯中的一种或多种，优选为甲苯。第二溶剂的用量为氰基丙二酰亚胺二甲酯的6～10倍。第二催化剂选自甲酸、乙酸、磷酸二氢钠、硼酸、N,N-二甲基乙酰胺和吡啶中的一种或多种，优选为乙酸。上述溶剂对中间体氰基亚氨取代物具有较好的溶解性能，有利于合环，并且有效抑制了相关杂质的生成，有利于获得高品质产品。采用上述催化剂具有更高的有效转化效率，有利于环合的平稳性，有利于工艺过程的控制，进而获得高产率产品。
优选地，步骤S3进一步包括：将加入第二催化剂后的溶剂悬浮液搅拌升温至65℃～150℃，反应3～8小时，脱溶，得到粗品；对粗品进行减压蒸馏，得到2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的白色晶体。本发明创造性地使用减压蒸馏的分离方法获得高纯度(含量大于99.8％)的2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶产品。在步骤S3中还创造性地加入了催化剂乙酸等，通过添加催化剂，避免了2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶在后续处理过程中发生分解的问题，进一步提高了目标产物的产率。
下面结合具体实施例进一步说明本发明的有益效果。
实施例1
1)制备二甲氧基丙二脒
在45℃下通过高位槽向3000L的搪玻璃釜中加入1800L第一溶剂甲苯和10kg第一催化剂N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，搅拌得到混合液，开冷冻盐水，将混合液降温至-5℃，然后加入配制好的丙二腈-甲醇溶液(200kg丙二腈和300L甲醇)，打开已干燥好的氯化氢通气阀门，向釜内通入流量为250L/min的氯化氢气体，温度控制在25℃，压力为0.5MPa，反应8小时，得到二甲氧基丙二脒的盐酸盐溶液，不经分离，直接投入下步反应。
2)制备氰基丙二酰亚胺二甲酯
在20℃下，向3000L搪玻璃釜中加入1000L水、510kg质量百分百浓度为30％单氰胺、1kg磷酸氢二钠和350kg碳酸氢钠，搅拌混合均匀，然后降温至-5℃，并将步骤1)中制备的二甲氧基丙二脒的盐酸盐溶液缓慢投入搪玻璃釜内，并维持搪玻璃釜内反应体系的pH值为5.0，温度为-5℃。
投料完毕，将得到的反应溶液升温到15℃分层处理，分去甲苯层，并对有机溶剂甲苯进行回收套用。将得到的水相继续在15℃继续保温搅拌8小时，中控合格后，过滤、水洗至氯离子质量百分比浓度小于0.5％，烘干，得到目标中间体氰基丙二酰亚胺二甲酯414.3kg。两步产率为88.20％，含量为96.50％。
3)制备2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶(ADMP)
取414.3kg氰基丙二酰亚胺二甲酯，投入到1500L的第二溶剂常温甲苯中打浆，并加入1kg乙酸作为第二催化剂，然后缓慢升温至150℃，反应3小时，关环完毕，得到粗品。
4)减压蒸馏(纯化)
用真空泵将关环后液体粗品抽入2000L不锈钢精馏釜中，加入60kg分散剂聚丙烯酰胺，减压蒸馏，得到纯的白色片状结晶体2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶397.7kg，产率96.00％，含量99.91％。
实施例2
1)制备二甲氧基丙二脒
在-15℃下通过高位槽向3000L的搪玻璃釜中加入1800L第一溶剂二氯乙烷和10kg第一催化剂DMSO，搅拌得到混合液，将混合液调至-5℃，然后加入配制好的丙二腈-甲醇溶液(200kg丙二腈和300L甲醇)，打开已干燥好的氯化氢通气阀门，向釜内通入流量为170L/min的氯化氢，温度控制在5℃，压力为0.1MPa，反应18小时，得到二甲氧基丙二脒的盐酸盐溶液，不经分离，直接投入下步反应。
2)制备氰基丙二酰亚胺二甲酯
在20℃下，向3000L搪玻璃釜中加入1000L水、510kg质量浓度为30％单氰胺、1kg磷酸氢二钠和350kg碳酸氢钠，搅拌混合均匀，然后降温至-5℃，并将步骤1)中制备的二甲氧基丙二脒的盐酸盐溶液缓慢投入搪玻璃釜内，并维持搪玻璃釜内反应体系的pH值为10，温度为0℃。
投料完毕，将得到的反应溶液升温到25℃分层处理，分去有机相层，并对有机溶剂二氯乙烷进行回收套用。将得到的水相继续在25℃继续保温搅拌2小时，中控合格后，过滤、水洗至氯离子质量百分比浓度小于0.5％，烘干，得到目标中间体氰基丙二酰亚胺二甲酯395.5kg。两步产率为84.20％，含量为96.20％。
3)制备2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶(ADMP)
取395.5kg氰基丙二酰亚胺二甲酯，投入到1500L常温甲苯中打浆，并加入1kg硼酸作为催化剂，然后缓慢升温至65℃，反应8小时，关环完毕，得到粗品。
4)减压蒸馏(纯化)
用真空泵将关环后液体粗品抽入2000L不锈钢精馏釜中，加入60kg分散剂聚丙烯酰胺，进行减压蒸馏，得到纯的白色片状结晶体2-氨基-4，6-二甲氧基嘧啶385.6kg，产率97.5％，含量99.81％。
对比例1
1)制备二甲氧基丙二脒
在45℃下通过高位槽向3000L的搪玻璃釜中加入1800L第一溶剂甲苯和10kg第一催化剂N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，搅拌得到混合液，开冷冻盐水，将混合液降温至-5℃，然后加入配制好的丙二腈-甲醇溶液(200kg丙二腈和300L甲醇)，打开已干燥好的氯化氢通气阀门，向釜内通入流量为270L/min的氯化氢，温度控制在25℃，压力为0.5MPa，反应8小时，得到二甲氧基丙二脒的盐酸盐溶液。将得到的二甲氧基丙二脒的盐酸盐溶液进行过滤分离，得到二甲氧基丙二脒的盐酸盐固体。
2)制备氰基丙二酰亚胺二甲酯
在20℃下，向3000L搪玻璃釜中加入1000L水、510kg质量百分比浓度为30％单氰胺、1kg磷酸氢二钠和350kg碳酸氢钠，搅拌混合均匀，然后降温至-5℃，并将步骤1)中制备的二甲氧基丙二脒的盐酸盐固体缓慢投入搪玻璃釜内，并维持搪玻璃釜内反应体系的pH值为5.0，温度为-5℃。
投料完毕，将得到的反应溶液过滤、水洗至氯离子质量百分比浓度小于0.5％，烘干，得到目标中间体氰基丙二酰亚胺二甲酯393.5kg。两步产率为83.78％，含量为96.80％。
3)制备2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶(ADMP)
取393.5kg氰基丙二酰亚胺二甲酯，投入到1500L常温甲苯中打浆，并加入1kg乙酸作为稳定剂，然后缓慢升温至150℃，反应3小时，关环完毕，得到粗品。
4)减压蒸馏(纯化)
用真空泵将关环后液体抽入2000L不锈钢精馏釜中，加入60kg分散剂聚丙烯酰胺，减压蒸馏，得到纯的白色片状结晶体2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶376.4kg，单步产率为95.66％，含量为99.64％。
对比例2
1)制备二甲氧基丙二脒
在45℃下通过高位槽向3000L的搪玻璃釜中加入200kg丙二腈、1500L甲醇和4kg四氯化钛固体，搅拌混合后开冷冻盐水，将混合液降温至-5℃，然后打开已干燥好的氯化氢通气阀门，向釜内通入流量为270L/min的氯化氢，保持0.1～0.5MPa压力，于25～35℃下保温反应搅拌18小时，停止反应，即得二甲氧基丙二脒的溶液，可直接用于下一步反应。
2)制备氰基丙二酰亚胺二甲酯
在20℃下，向3000L搪玻璃釜中加入1000L水、510kg质量浓度为30％单氰胺、1kg磷酸氢二钠和350kg碳酸氢钠，搅拌混合均匀，然后降温至-5℃，并将步骤1)中制备的二甲氧基丙二脒的盐酸盐溶液缓慢投入搪玻璃釜内，并维持搪玻璃釜内反应体系的pH值为5.0，温度为-5℃。
投料完毕，将得到的反应溶液过滤、水洗至氯离子质量百分百浓度小于0.5％，烘干，得到目标中间体氰基丙二酰亚胺二甲酯362.6kg，含量为96.7％，两步产率为77.11％。
3)制备2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶(ADMP)
取362.6kg氰基丙二酰亚胺二甲酯，投入到1500L常温甲苯中打浆，并加入1kg乙酸作为稳定剂，然后缓慢升温至150℃，反应3小时，关环完毕，得到粗品。
4)减压蒸馏(纯化)
用真空泵将关环后液体抽入3000L不锈钢精馏釜中，加入60kg分散剂聚丙烯酰胺，减压蒸馏，得到纯的白色片状结晶体2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶341.9kg，单步产率为94.30％，含量为99.60％。
其中，实施例1-2和对比例1-2的三步总产率和产品ADMP的纯度见表1。
表1
| 三步总产率(％) | 产品ADMP的纯度(％) |
| 实施例1 | 84.67 | 99.91 |
| 实施例2 | 82.10 | 99.81 |
| 对比例1 | 80.14 | 99.64 |
| 对比例2 | 72.71 | 99.60 |
从表1中可以看出，实施例1～2中采用本发明的方法，产品总产率高达84.67％和82.10％，产品纯度高达99.91％和99.81％。可见，实施例1和2中由于采用本发明的方法，将得到的二甲氧基丙二脒的盐酸盐溶液不经分离，而是直接进行下一步反应，即直接加入到含单氰胺的缓冲溶液中进行反应，然后再对反应溶液进行分层处理，并同时对有机溶剂进行回收套用。本发明的方法克服了现有技术中对中间体二甲氧基丙二脒的盐酸盐溶液进行过滤分离时导致其不稳定而影响最终产物的产率及纯度的问题，不存在中间体不稳定的情况，解决了目前工业化生产较难的问题，提高了最终产物的产率及纯度，使得最终产品的纯度大于99.8％，总产率高达82％以上。
此外，实施例1和2中在二甲氧基丙二脒的合成中，由于采用合适的溶剂和特殊催化剂实现亚胺化，有助于得到高产率、高含量的关键中间体二甲氧基丙二脒，进一步提高了最终产品产率和纯度。
从表1中的数据可以看出，对比例1中制备出的最终产物的产率为80.14％，纯度为99.64％。虽然对比例1中的操作步骤与实施例1相同，但是由于其在制备过程中采用了先对中间体二甲氧基丙二脒的盐酸盐溶液进行过滤分离，将过滤分离后的溶液再进行下一步反应，由于过滤分离时导致其性能不稳定，进而影响了最终产物的产率及纯度。
对比例2中也是由于在制备过程中对得到的中间体二甲氧基丙二脒的盐酸盐溶液进行了过滤分离，将过滤分离后的溶液再进行下一步反应，影响了产品的最终产率和纯度。另外，发明中采用减压蒸馏纯化的方法制备高纯度ADMP产品，相对于对比例2中采用重结晶的方法制备ADMP，更加简单方便，易于工业化。
至此，本领域技术人员应认识到，虽然本文已详尽示出和描述了本发明的多个示例性实施例，但是，在不脱离本发明精神和范围的情况下，仍可根据本发明公开的内容直接确定或推导出符合本发明原理的许多其他变型或修改。因此，本发明的范围应被理解和认定为覆盖了所有这些其他变型或修改。
Claims (6)
1.一种2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的制备方法，包括以下步骤：
步骤S1、混合含丙二腈的有机溶液、第一溶剂和第一催化剂，并向得到的混合液中通入氯化氢，搅拌反应，得到二甲氧基丙二脒的盐酸盐溶液，其中，所述第一催化剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸、甲酸和乙醇中的一种或多种；
步骤S2、向缓冲溶液中加入单氰胺，搅拌，之后加入所述二甲氧基丙二脒的盐酸盐溶液反应，并对得到的反应溶液进行分离，得到氰基丙二酰亚胺二甲酯；以及
步骤S3、将所述氰基丙二酰亚胺二甲酯溶于第二溶剂中，并向得到的溶剂悬浮液中加入第二催化剂反应，得到所述2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶，其中，所述第二催化剂选自甲酸、乙酸、磷酸二氢钠、硼酸、N,N-二甲基乙酰胺和吡啶中的一种或多种；
其中，将所述步骤S1中得到的所述二甲氧基丙二脒的盐酸盐溶液不经分离，直接用于所述步骤S2中进行反应，
所述步骤S1包括：
步骤S11、在-15℃～45℃下，混合所述第一溶剂与所述第一催化剂，得到所述混合液；
步骤S12、调节所述混合液的温度至-5℃～10℃，并加入所述含丙二腈的甲醇溶液；
步骤S13、向加入所述含丙二腈的甲醇溶液的所述混合液中通入氯化氢，控制温度为5～25℃，压力为0.1～0.5MPa，搅拌反应8～18小时，得到二甲氧基丙二脒的盐酸盐溶液；
其中，通入的所述氯化氢的量为所述丙二腈摩尔量的2.2～2.5倍，
在所述步骤S2中，在-5℃～20℃下向所述缓冲溶液中加入所述单氰胺，并控制反应体系的pH值为5～10，反应体系的温度为-5～0℃。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，
所述第一溶剂选自甲醇、二氯乙烷、乙酸乙酯、甲苯和二甲苯中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在所述步骤S2中，对所述反应溶液进行分层处理，得到有机溶剂和水相；
对得到的所述有机溶剂进行回收套用；将得到的水相在15℃～25℃继续搅拌2～8小时，过滤，洗涤，烘干，得到所述氰基丙二酰亚胺二甲酯。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述缓冲溶液选自磷酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、硼酸、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铵、碳酸铵和碳酸钠溶液中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤S3进一步包括：
将加入第二催化剂后的所述溶剂悬浮液升温至65℃～150℃，反应3～8小时，脱溶，得到粗品；
对所述粗品进行减压蒸馏，得到所述2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的白色晶体。
6.根据权利要求1或5所述的制备方法，其中，
所述第二溶剂选自甲苯、氯苯、二甲苯、氯仿和乙酸乙酯中的一种或多种；所述第二溶剂的用量为所述氰基丙二酰亚胺二甲酯的6～10倍。
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