CN103992278B - 一种胞嘧啶的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种胞嘧啶的合成方法，该方法利用氰乙酸乙酯、尿素、原甲酸三乙酯为原料，依次合成-氰基-2-脲基丙烯酸乙酯、5-乙氧羰基胞嘧啶、5-羧基胞嘧啶、脱羧合成胞嘧啶，并通过细化、修正和完善各步骤工艺，使得合成方法产率高，总收率最高可以达到75.14%，最终提高综合效益，该方法操作简单，实际生产存在困难小，便于规模化应用。

Description

一种胞嘧啶的合成方法
技术领域
本发明属于有机化学合成技术领域，具体涉及一种胞嘧啶的合成方法。
背景技术
胞嘧啶（Cytosine），为白色结晶性粉末，微溶于水和乙醇，不溶于乙醚，熔点300℃，100℃时失去结晶水，300℃时成棕色，320℃；CASNO.71-30-7，化学名称：4-氨基-2-羟基嘧啶，是生物体中参与DNA、RNA合成的重要活性原料，为构成核酸的嘧啶碱基之一。胞嘧啶是精细化工、农药和医药的重要中间体，具有广泛应用。在农药上，首次发现的胞嘧啶核苷肽型新抗生素，它是一种高效、低毒、低残留的广谱性农用抗生素。在医药领域，胞嘧啶是一种核酸类物质，可做一种抗病毒药物，主要用于合成抗艾滋病药物及抗乙肝药物拉米夫定，抗癌药物吉西他宾、以及5-氟胞嘧啶等。胞嘧啶以上分解其结构如下：
目前，胞嘧啶的合成方法主要包括官能团转化法和Pinner合成法，官能团转化法是研究最早的一类方法，但是由于成本高、对环境污染严重工业价值不大。目前国内生产胞嘧啶的技术主要是Pinner合成法，如申请号为200810038450.4的中国专利公开了一种利用3-乙氧基丙烯腈和3，3-二乙氧基丙烯腈的混合物和尿素利用分子筛、酸性氧化铝等为催化剂在甲醇钠的作用下，合成胞嘧啶的方法；申请号为201010578812.6的中国专利公开了一种利用3-乙氧基丙烯腈和和硫脲作用，然后在利用双氧水水解，合成胞嘧啶的方法；申请号为201010578812.6的中国专利公开了一种利用3，3-二乙氧基丙烯腈和尿素在甲苯中，在乙醇钠的作用下合成胞嘧啶的方法。
以上这些方法都要以3-乙氧基丙烯腈、3，3-二乙氧基丙烯腈或者其混合物为原料来制备胞嘧啶。3-乙氧基丙烯腈、3，3-二乙氧基丙烯腈的制备都需要一个关键中间体：3-羟基丙烯腈金属盐。而-羟基丙烯腈金属盐又需要乙腈、一氧化碳、氯乙烷、乙醇钠在高温高压下反应（US4525310）.这些合成胞嘧啶的方法都存在着合成原料困难而且操作复杂、危险性大、污染较严重的缺点。因此有必要研究条件温和、操作简易、成本低更容易工业化的胞嘧啶合成方法。
1953年有外国文献报道研究以尿素、氰乙酸乙酯和原甲酸三乙酯混合物反应得3-脲基-2-氰基-2-丙烯酸乙酯，收率69％，2011年张志华等发表《3-脲基-2-氰基-2-丙烯酸乙酯的合成》一文，对此进行了改进优化，在二甲苯中以氰乙酸乙酯、原甲酸三乙酯和尿素合成3一脲基一2一氰基一2一丙烯酸乙酯，产物用乙酸乙酯重结晶，工艺条件为n(氰乙酸乙酯):n(原甲酸三乙酯):n(尿素)=1.0:1.12:1.1，反应时间10h，收率73．65％。该方法虽然在一定程度上提高了产品收率，但该工艺操作复杂繁琐，原料耗用量大，收率提高率较小，成本支出却大大增加，性价比低，难以满足规模化生产的经济效益需求。
1983年曾有研究提出：在5-甲酸基胞嘧啶的喹啉溶液中加入无机铵盐，加热脱羧基得胞嘧啶，若需要，可加入铜粉或含铜化合物（例如：硫酸铜等）催化，收率约60%，但是该该方法中，具体的合成条件未见报道，合成条件的工艺成本也就难以估计，实际操作与推广仍存在很大难度，而在其后的几十年里，该方法也未引起人们的重视。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：提供一种胞嘧啶的合成方法，该合成方法简单、操作简易方便、收率高、成本低、更为环保。
本发明提供一种胞嘧啶的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：
①3-氰基-2-脲基丙烯酸乙酯的合成：将合成3-氰基-2-脲基丙烯酸乙酯所需原料按摩尔比混合，加热至回流并保温2~4h，冷却至室温后析出固体，收集固体并用少量丙酮洗涤，干燥，制得3-氰基-2-脲基丙烯酸乙酯；
②5-乙氧羰基胞嘧啶的合成：向3-氰基-2-脲基丙烯酸乙酯中加入合成5-乙氧羰基胞嘧啶所需溶剂、碱和催化剂，搅拌均匀后，加热至60~100oC，并保温2~3小时，冷却至室温后析出固体，所得固体溶解于所得固体质量3~8倍的水中，加入醋酸酸化至pH=7，析出固体，收集固体并用少量丙酮洗涤，干燥，制得5-乙氧羰基胞嘧啶；
③5-羧基胞嘧啶的合成：将水、碱加入到反应釜中，搅拌均匀并加热至70~90oC，加入5-乙氧羰基胞嘧啶，保温搅拌10~30分钟，冷却至室温后加入盐酸酸化至pH=5~6析出固体，收集固体并用少量水洗涤，干燥，制得5-羧基胞嘧啶；
④脱羧合成胞嘧啶：向5-羧基胞嘧啶中加入合成胞嘧啶所需溶剂和催化剂，通入氮气，搅拌反应均匀后加热至180~200oC，并保温4~8小时，冷却至室温后，加入乙醚，溶液中析出固体，收集固体得到胞嘧啶产品。
对本发明3-氰基-2-脲基丙烯酸乙酯的合成步骤的进一步优化方案为：
所述合成3-氰基-2-脲基丙烯酸乙酯所需原料包括氰乙酸乙酯、尿素、原甲酸三乙酯，所述摩尔比为1.0:1.0~2.0:1.0~2.0。
对本发明所述5-乙氧羰基胞嘧啶的合成步骤的进一步优化方案为：
所述溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙醚、四氢呋喃中的一种或几种；所述碱为钠或醇钠；
其中，当所述溶剂为乙醚和/或四氢呋喃，所述碱为醇钠；
所述催化剂为氧化钙和/或氧化镁，所述催化剂为纳米级，粒度为200纳米～1微米。
对本发明所述5-羧基胞嘧啶的合成步骤的进一步优化方案为：
所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
对本发明所述脱羧合成胞嘧啶步骤的进一步优化方案为：
所述溶剂包括N-甲基吡咯烷酮、喹啉、一缩二乙二醇中的一种或几种；
所述催化剂包括氯化铵、固体超强酸、氯化铜、氯化亚铜、硫酸铜中的一种或几种，所述固体超强酸是指固体硫酸-硫酸铝铁；
所述溶液蒸馏出乙醚后所余溶剂可以重复使用。
对本发明3-氰基-2-脲基丙烯酸乙酯的合成步骤的进一步优化方案为：
所述合成3-氰基-2-脲基丙烯酸乙酯所需原料包括氰乙酸乙酯、尿素、原甲酸三乙酯，所述摩尔比为1.0:1.5~2.0:1.5~2.0。
对本发明所述脱羧合成胞嘧啶步骤的进一步优化方案为：
所述溶剂为一缩二乙二醇；
所述催化剂含有氯化铵、固体硫酸-硫酸铝铁、氯化铜、氯化亚铜、硫酸铜。
下面结合有益效果对本发明做进一步说明：
（1）本发明通过依次制备中间体3-氰基-2-脲基丙烯酸乙酯、5-乙氧羰基胞嘧啶、5-羧基胞嘧啶制得胞嘧啶，并细化、修正和完善各步骤工艺，最终提高综合效益，该方法操作简单，实际生产存在困难小，便于规模化应用。
（2）在制备中间体3-氰基-2-脲基丙烯酸乙酯时，原料采用氰乙酸乙酯、尿素、原甲酸三乙酯为原料，原料易得，成本低；加热至回流并保温2~4h，反应条件温和，反应时间短，并用丙酮洗涤，减少了固体的损失，提高了纯度，采用该方法，按照摩尔比为1.0:1.0~2.0:1.0~2.0混合反应时，收率效果突出，而最优选比例为1.0:1.5~2.0:1.5~2.0，最终该步收率可以达到89%。
（3）合成5-乙氧羰基胞嘧啶时，向3-氰基-2-脲基丙烯酸乙酯中加入溶剂、碱和催化剂，加热至60~100oC，并保温2~3小时，反应条件温和，反应时间短，采用醋酸酸化、丙酮洗涤来除去溶剂，减少了固体的损失，提高了纯度，所述催化剂为纳米级的氧化钙和/有效的加快了反应速度，所述溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇这些醇类和乙醚、四氢呋喃中的一种或几种，所述碱为钠或醇钠，最终可使该步收率可以达到92%。
（4）合成5-乙氧羰基胞嘧啶时，所述溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙醚、四氢呋喃中的一种；并采用醋酸酸化、丙酮洗涤来除去醇溶剂等，工艺要求低，设备投入小，并能有效去除残留的醇溶液，所述碱为钠或醇钠，所述催化剂为纳米级氧化钙或氧化镁，能够有效加快合成速度，提高收率。
（5）合成5-羧基胞嘧啶时，利用热碱液与5-乙氧羰基胞嘧啶反应、酸洗制得5-羧基胞嘧啶，水解较为彻底，合成率高。
（6）脱羧合成胞嘧啶步骤中，选用了合适的溶剂和催化剂，使胞嘧啶产品易于分离，即使用乙醚便可析出纯度较高的成品，提高了胞嘧啶的纯度，所述溶液蒸馏出乙醚后所余溶剂可以重复使用，节约成本、环保。在溶剂和催化剂的选择过程中，所述溶剂可以为N-甲基吡咯烷酮、喹啉、一缩二乙二醇中的一种或几种；所述催化剂包括氯化铵、固体超强酸、氯化铜、氯化亚铜、硫酸铜中的一种或几种，效果较好，而在应用中发现，溶剂选用一缩二乙二醇时效果尤为突出，而催化剂优选包括氯化铵、固体硫酸-硫酸铝铁、氯化铜、氯化亚铜、硫酸铜；本发明可供选择的溶剂和催化剂较多，各地区工厂化生产时，可根据当地的原材料情况，优选经济的组合方案，最大化降低工业的生产成本。
（7）本发明利用氰乙酸乙酯、尿素、原甲酸三乙酯为原料在相关催化剂的作用下经过缩合、合环、水解、脱羧等步骤制备了胞嘧啶。制备所用原料易得，原料的合成不需要加压等反应；工艺方法合理简便，反应条件温和，生产过程安全；操作简单，实际规模化生产存在困难小；反应过程中副产物少，环境友好几乎无污染物的排放。
（8）本发明合成过程中中间体和最终产物纯度高，过程中引入杂质少，减少了额外的纯度处理工作量，更为安全；经具体操作试验，本发明的合成方法产率高，步骤①的收率可以达到89%，步骤②收率可以达到92%，步骤③的收率可以达到96.8%，步骤④的收率可以达到94.8%，总收率最高可以达到75.14%。
附图说明
图1为胞嘧啶的合成路线图。
具体实施方式
本发明胞嘧啶的合成方法，包括以下步骤：
①3-氰基-2-脲基丙烯酸乙酯的合成：将反应物氰乙酸乙酯、尿素、原甲酸三乙酯按摩尔比为1.0：1.0~2.0：1.0~2.0，投入反应釜中，搅拌均匀后，加热至回流并保温2~4小时。冷却至室温后析出固体，收集固体并用少量丙酮洗涤，干燥；
②5-乙氧羰基胞嘧啶的合成：将上述所得固体加入反应釜中，加入溶剂、碱和催化剂，搅拌均匀后，加热至60~100℃，并保温2小时，冷却至室温后析出固体，所得固体溶解于所得固体质量3~8倍的水中，加入醋酸酸化至pH=7，析出固体，收集固体并用少量丙酮洗涤，干燥；
该步骤所述溶剂可以为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙醚、四氢呋喃中的一种；所述碱为钠或醇钠；当所述溶剂选用醇类，所述碱为在对应的醇溶剂中加入金属钠得到对应的醇钠或者直接向溶剂中加入钠得到醇钠；所述的催化剂为氧化钙或氧化镁，所述催化剂为纳米级，粒度为50～200目；
③5-羧基胞嘧啶的合成：将水、碱加入到反应釜中，搅拌均匀并加热至70~90oC，加入上述所得固体，保温搅拌10~30分钟，冷却至室温后加入盐酸酸化至pH=5~6析出固体，收集固体并用少量水洗涤，干燥；
该步骤所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾；
④脱羧合成胞嘧啶：将上述所得固体、溶剂、催化剂加入反应釜中，通入氮气，搅拌均匀后加热至180~200℃，并保温4~8小时，冷却至室温后，加入乙醚，析出固体，收集固体得到胞嘧啶产品，溶液蒸馏出乙醚后所余溶剂可以重复使用；
该步骤所述溶剂为N-甲基吡咯烷酮或喹啉；所述催化剂为氯化铵、自制固体超强酸、氯化铜、氯化亚铜、硫酸铜中的一种。
下面通过具体的实例对本发明的合成方法作进一步的描述，所述实施例仅用于具体的说明本发明而非限制本发明，具体实施方式如下。
下述实施例一至实施例四为本发明中间体1即3-氰基-2-脲基丙烯酸乙酯的合成，所述合成式为：
实施例一
中间体1具体合成方法为：在2500毫升的圆底烧瓶中，加入尿素180克(3.0摩尔)，原甲酸三乙酯370克(2.5摩尔)，氰乙酸乙酯226克(2.0摩尔)，搅拌回流4小时，不断观察回流现象，确保回流均匀稳定。停止反应后，冷却抽滤，收集黄白色固体，并用丙酮淋洗，烘干，得中间体1，黄白色粉末状固体294.5克，收率为81%。
结构表征：利用核磁共振仪进行质子磁共振（HNMR），记录下原子在共振下的有关信号如下：
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.35(3H,t,J=7.2,CH3),4.25(2H,q,J=7.2,CH2O),7.65(1H,brs,NH),7.83(1H,brs,NH),8.19(1H,s,CH),11.5(1H,brs,NH).
实施例二
中间体1具体合成方法为：在2500毫升的圆底烧瓶中，加入尿素120克(2.0摩尔)，原甲酸三乙酯256克(2.0摩尔)，氰乙酸乙酯226克(2.0摩尔)，搅拌回流4小时，不断观察回流现象，确保回流均匀稳定。停止反应后，冷却抽滤，收集黄白色固体，并用丙酮淋洗，烘干，得中间体1，黄白色粉末状固体305.5克，收率为83%。
实施例三
中间体1具体合成方法为：在2500毫升的圆底烧瓶中，加入尿素180克(3摩尔)，原甲酸三乙酯384克(3.0摩尔)，氰乙酸乙酯226克(2.0摩尔)，搅拌回流4小时，不断观察回流现象，确保回流均匀稳定。停止反应后，冷却抽滤，收集黄白色固体，并用丙酮淋洗，烘干，得中间体1，黄白色粉末状固体327.5克，收率为89%。
实施例四
中间体1具体合成方法为：在2500毫升的圆底烧瓶中，加入尿素240克(4.0摩尔)，原甲酸三乙酯512克(4摩尔)，氰乙酸乙酯226克(2.0摩尔)，搅拌回流4小时，不断观察回流现象，确保回流均匀稳定。停止反应后，冷却抽滤，收集黄白色固体，并用丙酮淋洗，烘干，得中间体1，黄白色粉末状固体320.5克，收率为86%。
下述实施例五至实施例十八为本发明中间体2即5-乙氧羰基胞嘧啶的合成，所述合成式为：
实施例五
中间体2具体合成方法为：向2500毫升的圆底烧瓶中，加入无水甲醇1000毫升,分批加入23克(1摩尔)金属钠，待金属钠完全溶解后加入183(1摩尔)克中间体1，加入5.6克纳米氧化钙粉体（0.1摩尔），加热至60℃回流3小时，停止反应，冷却，抽滤收集黄色固体。将所得固体溶于500毫升水中，边搅拌边加水，直至黄色固体全部溶解。用稀盐酸（由浓盐酸与水的体积比为1:3配制而来）酸化至pH=6~7之间，有沉淀生成，抽滤收集白色固体，并用少量丙酮洗涤。烘干，得中间体2，白色粉末状固体，53克，收率29%。
结构表征：利用核磁共振仪进行质子磁共振（HNMR），记录下原子在共振下的有关信号如下：
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.29(3H,t,J=7.6,CH3),4.24(2H,q,J=7.6,CH2O),7.63(1H,brs,NH),8.26(1H,s,CH);ESI-MSm/z:366.8(2M+H+),184.1(M+H+)。
实施例六
中间体2具体合成方法为：向2500毫升的圆底烧瓶中，加入异丙醇1000毫升,分批加入23克(1摩尔)金属钠，待金属钠完全溶解后加入183克(1摩尔)中间体1，加入5.6克纳米氧化钙粉体（0.1摩尔），加热至70℃回流3小时，停止反应，冷却，抽滤收集黄色固体。将所得固体溶于700毫升水中，边搅拌边加水，直至黄色固体全部溶解。用稀盐酸（由浓盐酸与水的体积比为1:3配制而来）酸化至pH=6~7之间，有沉淀生成，抽滤收集白色固体，并用少量丙酮洗涤。烘干，得中间体2，白色粉末状固体，69.5克，收率38%。
实施例七
中间体2具体合成方法为：向2500毫升的圆底烧瓶中，加入叔丁醇1000毫升,再加入10毫升叔丁醇钠，搅拌后加入183克(1摩尔)中间体1，加入4.0克纳米氧化镁粉体（0.1摩尔），加热至80℃回流2.5小时，停止反应，冷却，抽滤收集黄色固体。将所得固体溶于800毫升水中，边搅拌边加水，直至黄色固体全部溶解。用稀盐酸（由浓盐酸与水的体积比为1:3配制而来）酸化至pH=6~7之间，有沉淀生成，抽滤收集白色固体，并用少量丙酮洗涤。烘干，得中间体2，白色粉末状固体，95克，收率52%。
实施例八
中间体2具体合成方法为：向2500毫升的圆底烧瓶中，加入乙醚1300毫升,再加入20毫异丙醇钠，搅拌后加入183克(1摩尔)中间体1，加入5.6克纳米氧化钙粉体（0.1摩尔），加热至90℃回流2小时，停止反应，冷却，抽滤收集黄色固体。将所得固体溶于900毫升水中，边搅拌边加水，直至黄色固体全部溶解。用稀盐酸（由浓盐酸与水的体积比为1:3配制而来）酸化至pH=6~7之间，有沉淀生成，抽滤收集白色固体，并用少量丙酮洗涤。烘干，得中间体2，白色粉末状固体，100.5克，收率55%。
实施例九
中间体2具体合成方法为：向2500毫升的圆底烧瓶中，加入异丙醇500毫升、叔丁醇500毫升,再加入25毫升叔丁醇钠，搅拌后加入183克(1摩尔)中间体1，加入4.0克纳米氧化镁粉体（0.1摩尔），加热至100℃回流2小时，停止反应，冷却，抽滤收集黄色固体。将所得固体溶于600毫升水中，边搅拌边加水，直至黄色固体全部溶解。用稀盐酸（由浓盐酸与水的体积比为1:3配制而来）酸化至pH=6~7之间，有沉淀生成，抽滤收集白色固体，并用少量丙酮洗涤。烘干，得中间体2，白色粉末状固体，94克，收率75%。
实施例十
中间体2具体合成方法为：向2500毫升的圆底烧瓶中，加入四氢呋喃1000毫升,再加入23毫升叔丁醇钠，搅拌后加入183克(1摩尔)中间体1，加入5.6克纳米氧化钙粉体（0.1摩尔），加热至70℃回流3小时，停止反应，冷却，抽滤收集黄色固体。将所得固体溶于700毫升水中，边搅拌边加水，直至黄色固体全部溶解。用稀盐酸（由浓盐酸与水的体积比为1:3配制而来）酸化至pH=6~7之间，有沉淀生成，抽滤收集白色固体，并用少量丙酮洗涤。烘干，得中间体2，白色粉末状固体，73.5克，收率40.2%。
实施例十一
中间体2具体合成方法为：向2500毫升的圆底烧瓶中，加入无水甲醇500毫升、无水丙醇500毫升,分批加入34.5克(1.5摩尔)金属钠，待金属钠完全溶解后加入183克(1摩尔)中间体1，加入5.6克纳米氧化钙粉体（0.1摩尔），加热至80℃回流2.5小时，停止反应，冷却，抽滤收集黄色固体。将所得固体溶于900毫升水中，边搅拌边加水，直至黄色固体全部溶解。用稀盐酸（由浓盐酸与水的体积比为1:3配制而来）酸化至pH=6~7之间，有沉淀生成，抽滤收集白色固体，并用少量丙酮洗涤。烘干，得中间体2，白色粉末状固体，81克，收率44.3%。
实施例十二
中间体2具体合成方法为：向2500毫升的圆底烧瓶中，加入无水乙醇500毫升、无水异丙醇400毫升,分批加入34.5克(1.5摩尔)金属钠，待金属钠完全溶解后加入183克(1摩尔)中间体1，加入5.6克纳米氧化钙粉体（0.1摩尔），加热至90℃回流2小时，停止反应，冷却，抽滤收集黄色固体。将所得固体溶于700毫升水中，边搅拌边加水，直至黄色固体全部溶解。用稀盐酸（由浓盐酸与水的体积比为1:3配制而来）酸化至pH=6~7之间，有沉淀生成，抽滤收集白色固体，并用少量丙酮洗涤。烘干，得中间体2，白色粉末状固体，108.4克，收率59.2%。
实施例十三
中间体2具体合成方法为：向2500毫升的圆底烧瓶中，加入无水叔丁醇1000毫升,分批加入34.5克(1.5摩尔)金属钠，待金属钠完全溶解后加入183克(1摩尔)中间体1，加入5.6克纳米氧化钙粉体（0.1摩尔），加热至80℃回流2.5小时，停止反应，冷却，抽滤收集黄色固体。将所得固体溶于600毫升水中，边搅拌边加水，直至黄色固体全部溶解。用稀盐酸（由浓盐酸与水的体积比为1:3配制而来）酸化至pH=6~7之间，有沉淀生成，抽滤收集白色固体，并用少量丙酮洗涤。烘干，得中间体2，白色粉末状固体，114.4克，收率62.5%。
实施例十四
中间体2具体合成方法为：向2500毫升的圆底烧瓶中，加入乙醚600毫升、无水叔丁醇400毫升,分批加入25毫升叔丁醇钾，搅拌均匀后加入183克(1摩尔)中间体1，加入4.0克纳米氧化镁粉体（0.1摩尔），加热至60℃回流3小时，停止反应，冷却，抽滤收集黄色固体。将所得固体溶于800毫升水中，边搅拌边加水，直至黄色固体全部溶解。用稀盐酸（由浓盐酸与水的体积比为1:3配制而来）酸化至pH=6~7之间，有沉淀生成，抽滤收集白色固体，并用少量丙酮洗涤。烘干，得中间体2，白色粉末状固体，120.2克，收率65.7%。
实施例十五
中间体2具体合成方法为：向2500毫升的圆底烧瓶中，加入四氢呋喃1000毫升,再加入23毫升叔丁醇钠，搅拌后加入183克(1摩尔)中间体1，加入5.6克纳米氧化钙粉体（0.1摩尔），加热至70℃回流3小时，停止反应，冷却，抽滤收集黄色固体。将所得固体溶于700毫升水中，边搅拌边加水，直至黄色固体全部溶解。用稀盐酸（由浓盐酸与水的体积比为1:3配制而来）酸化至pH=6~7之间，有沉淀生成，抽滤收集白色固体，并用少量丙酮洗涤。烘干，得中间体2，白色粉末状固体，123.1克，收率67.3%。
实施例十六
中间体2具体合成方法为：向2500毫升的圆底烧瓶中，加入无水乙醇500毫升、四氢呋喃500毫升,再加入23毫升叔丁醇钠，搅拌后加入183克(1摩尔)中间体1，加入5.6克纳米氧化钙粉体（0.1摩尔），加热至90℃回流2小时，停止反应，冷却，抽滤收集黄色固体。将所得固体溶于800毫升水中，边搅拌边加水，直至黄色固体全部溶解。用稀盐酸（由浓盐酸与水的体积比为1:3配制而来）酸化至pH=6~7之间，有沉淀生成，抽滤收集白色固体，并用少量丙酮洗涤。烘干，得中间体2，白色粉末状固体，113克，收率61.6%。
实施例十七
中间体2具体合成方法为：向2500毫升的圆底烧瓶中，加入四氢呋喃500毫升、丙醇600毫升,分批加入34.5克(1.5摩尔)金属钠，待金属钠完全溶解后加入183克(1摩尔)中间体1，加入4.0克纳米氧化镁粉体（0.1摩尔），加热至80℃回流2.5小时，停止反应，冷却，抽滤收集黄色固体。将所得固体溶于1000毫升水中，边搅拌边加水，直至黄色固体全部溶解。用稀盐酸（由浓盐酸与水的体积比为1:3配制而来）酸化至pH=6~7之间，有沉淀生成，抽滤收集白色固体，并用少量丙酮洗涤。烘干，得中间体2，白色粉末状固体，128.6克，收率70.3%。
实施例十八
中间体2具体合成方法为：向2500毫升的圆底烧瓶中，加入乙醚400毫升、四氢呋喃500毫升，然后加入30毫升叔丁醇钠，搅拌后加入183克(1摩尔)中间体1，加入4.0克纳米氧化镁粉体（0.1摩尔），加热至75℃回流2.5小时，停止反应，冷却，抽滤收集黄色固体。将所得固体溶于500毫升水中，边搅拌边加水，直至黄色固体全部溶解。用稀盐酸（由浓盐酸与水的体积比为1:3配制而来）酸化至pH=6~7之间，有沉淀生成，抽滤收集白色固体，并用少量丙酮洗涤。烘干，得中间体2，白色粉末状固体，168.4克，收率92%。
下述实施例十九至实施例二十二为本发明中间体3即35-羧基胞嘧啶的合成，所述合成式为：
实施例十九
中间体3具体合成方法为：配制质量分数为10%的NaOH溶液800毫升，加入到2500毫升的圆底烧瓶中，加热至90摄氏度，加入中间体91.5（0.5摩尔）搅拌15分钟。迅速冷却至室温，而后加入盐酸酸化pH=5，有白色沉淀生成，抽滤，水洗，烘干，得5-羧基胞嘧啶，白色粉末状固体，73.6克，收率为95%。
结构表征：利用核磁共振仪进行质子磁共振（HNMR），记录下原子在共振下的有关信号如下：
1HNMR(DMSO-d6,400Mhz)δ:8.87(1H,s,CH),7.76(1H,brs,NH).
实施例二十
中间体3具体合成方法为：配制质量分数为10%的NaOH溶液750毫升，加入到2500毫升的圆底烧瓶中，加热至80摄氏度，加入中间体91.5（0.5摩尔）搅拌20分钟。迅速冷却至室温，而后加入盐酸酸化pH=5，有白色沉淀生成，抽滤，水洗，烘干，得5-羧基胞嘧啶，白色粉末状固体，74.2克，收率为96%。
实施例二十一
中间体3具体合成方法为：配制质量分数为10%的NaOH溶液780毫升，加入到2500毫升的圆底烧瓶中，加热至70摄氏度，加入中间体91.5（0.5摩尔）搅拌30分钟。迅速冷却至室温，而后加入盐酸酸化pH=5，有白色沉淀生成，抽滤，水洗，烘干，得5-羧基胞嘧啶，白色粉末状固体，74.9克，收率为96.8%。
实施例二十二
中间体3具体合成方法为：配制质量分数为10%的KOH溶液800毫升，加入到2500毫升的圆底烧瓶中，加热至90摄氏度，加入中间体91.5（0.5摩尔）搅拌10分钟。迅速冷却至室温，而后加入盐酸酸化pH=5，有白色沉淀生成，抽滤，水洗，烘干，得5-羧基胞嘧啶，白色粉末状固体，73.8克，收率为95.5%。
下述实施例二十三至实施例二十七为本发明脱羧合成胞嘧啶步骤，脱羧合成胞嘧啶步骤的合成式为：
实施例二十三
脱羧合成胞嘧啶合成方法为：向1000毫升的圆底烧瓶中，加入77.5克（0.5摩尔）中间体3，26.8克（0.5摩尔）氯化铵，500毫升N-甲基吡咯烷酮，通入氮气保护，搅拌反应均匀后加热至180oC，并保温8小时，加热回流直到较少的气泡移除，停止反应，冷却至室温，加入乙醚150毫升，析出固体过滤，收集白色固体即为最终产物胞嘧啶，干燥，白色晶体状固体49克，收率为87.0%。
结构表征：利用核磁共振仪进行质子磁共振（HNMR），记录下原子在共振下的有关信号如下：
1HNMR(DMSO-d6,400Mhz)δ:5.90(1H,d,J=6.6,CH),7.61(1H,d,J=6.6,CH),8.54(1H,brs,NH),8.60(1H,brs,NH);ESI-MSm/z:223.0(2M+H+),112.1(M+H+)
实施例二十四
脱羧合成胞嘧啶合成方法为：向1000毫升的圆底烧瓶中，加入77.5克（0.5摩尔）中间体3，26.8克（0.5摩尔）氯化铵，500毫升喹啉，通入氮气保护，搅拌反应均匀后加热至180oC，并保温8小时，加热回流直到较少的气泡移除，停止反应，冷却至室温，加入乙醚150毫升，析出固体过滤，收集白色固体即为最终产物胞嘧啶，干燥，白色晶体状固体42.5克，收率为72.0%。
实施例二十五
脱羧合成胞嘧啶合成方法为：向1000毫升的圆底烧瓶中，加入77.5克（0.5摩尔）中间体3，30.0克固体超强酸颗粒即固体硫酸-硫酸铝铁，硫酸与硫酸铝铁摩尔比为1:4，500毫升一缩二乙二醇，通入氮气保护，搅拌反应均匀后加热至190oC，并保温6小时，加热回流直到较少的气泡移除，停止反应，冷却至室温，过滤回收催化剂。冷却至室温后加入乙醚150毫升，析出固体过滤，收集白色固体即为最终产物胞嘧啶，干燥，白色晶体状固体，52.5克，收率为94.8%。
实施例二十六
脱羧合成胞嘧啶合成方法为：向1000毫升的圆底烧瓶中，加入77.5克（0.5摩尔）中间体3，10克氯化铜和22克固体超强酸颗粒，即固体硫酸-硫酸铝铁，硫酸与硫酸铝铁摩尔比为1:2，500毫升一缩二乙二醇，通入氮气保护，搅拌反应均匀后加热至200oC，并保温4小时，加热回流直到较少的气泡移除，停止反应，冷却至室温，过滤回收催化剂。冷却至室温后加入乙醚150毫升，析出固体过滤，收集白色固体即为最终产物胞嘧啶，干燥，白色晶体状固体，50.4克，收率为92.7%。
实施例二十七
脱羧合成胞嘧啶合成方法为：向1000毫升的圆底烧瓶中，加入77.5克（0.5摩尔）中间体3，5克硫酸铜、5克氯化铜、12克固体超强酸颗粒，即固体硫酸-硫酸铝铁，硫酸与硫酸铝铁摩尔比为1:6，300毫升N-甲基吡咯烷酮、200毫升一缩二乙二醇，通入氮气保护，搅拌反应均匀后加热至190oC，并保温6小时，加热回流直到较少的气泡移除，停止反应，冷却至室温，过滤回收催化剂。冷却至室温后加入乙醚150毫升，析出固体过滤，收集白色固体即为最终产物胞嘧啶，干燥，白色晶体状固体，52.1克，收率为94.1%。

Claims (2)

1.一种胞嘧啶的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：
①3-氰基-2-脲基丙烯酸乙酯的合成：在2500毫升的圆底烧瓶中，加入尿素180克，原甲酸三乙酯384克，氰乙酸乙酯226克，搅拌回流4小时，不断观察回流现象，确保回流均匀稳定，停止反应后，冷却抽滤，收集黄白色固体，并用丙酮淋洗，烘干；
②5-乙氧羰基胞嘧啶的合成：向2500毫升的圆底烧瓶中，加入乙醚400毫升、四氢呋喃500毫升，然后加入30毫升叔丁醇钠，搅拌后加入183克3-氰基-2-脲基丙烯酸乙酯，加入4.0克纳米氧化镁粉体，加热至75℃回流2.5小时，停止反应，冷却，抽滤收集黄色固体，将所得固体溶于500毫升水中，边搅拌边加水，直至黄色固体全部溶解，用由浓盐酸与水的体积比为1:3配制而来稀盐酸酸化至pH＝6～7之间，有沉淀生成，抽滤收集白色固体，并用少量丙酮洗涤，烘干；
③5-羧基胞嘧啶的合成：配制质量分数为10％的NaOH溶液780毫升，加入到2500毫升的圆底烧瓶中，加热至70摄氏度，加入5-乙氧羰基胞嘧啶91.5克，搅拌30分钟，迅速冷却至室温，而后加入盐酸酸化pH＝5，有白色沉淀生成，抽滤，水洗，烘干；
④脱羧合成胞嘧啶：向1000毫升的圆底烧瓶中，加入77.5克5-羧基胞嘧啶，30.0克固体超强酸颗粒即固体硫酸-硫酸铝铁，硫酸与硫酸铝铁摩尔比为1:4，500毫升一缩二乙二醇，通入氮气保护，搅拌反应均匀后加热至190℃，并保温6小时，加热回流直到较少的气泡移除，停止反应，冷却至室温，过滤回收硫酸-硫酸铝铁，冷却至室温后加入乙醚150毫升，析出固体过滤，收集白色固体即为最终产物胞嘧啶，干燥。
2.如权利要求1所述胞嘧啶的合成方法，其特征在于，所述脱羧合成胞嘧啶步骤中，所述溶液蒸馏出乙醚后所余溶剂重复使用。
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