CN101597264A - 一种合成胞嘧啶的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成胞嘧啶的方法，其包括如下步骤：在甲醇钠的作用下，将反应物①与反应物②反应得到胞嘧啶，其中反应物①为3－烷氧基丙烯腈和/或3，3－烷氧基丙腈，反应物②为尿素，其特征在于：所述的反应中添加固体催化剂。所述的催化剂为固体催化剂，如酸性氧化铝、固体超强酸、氧化锌和分子筛中的一种或几种。该方法能达到缩短反应时间，提高收率，降低原料价格的效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种合成胞嘧啶的方法，尤其涉及一种催化合成胞嘧啶的方法。
背景技术
胞嘧啶是精细化工、农药和医药的重要中间体，特别在医药领域，主要用于合成抗爱滋病药物及抗乙肝药物拉米夫定，抗癌药物吉西他宾、依诺他宾以及5-氟胞嘧啶等，应用非常广泛。
现有的胞嘧啶合成技术主要有以下几种：
(1)日本专利JP58185569、JP58162579报道了用胞嘧啶羧酸脱羧制备胞嘧啶的方法。该方法工艺简便，但原料价格贵。式1为该方法的反应式。
(2)文献《Journal of Biological Chemistry，1949，177，357-360》报道了以硫代胞嘧啶为原料，与氯乙酸发生亲核取代反应，然后水解得到胞嘧啶的方法。该方法的收率为71％，但原料来源受限制。式2为该方法的反应式。
(3)以3-烷氧基丙烯腈与尿素环和反应合成胞嘧啶，在Theis.C等人的专利DE3206878(1983)、JP59-93059(1984)以及Loquai，H等人的专利DE3434142(1986)中有报道。或者以3，3-烷氧基丙腈与尿素环和反应合成胞嘧啶，详见专利JP59-93060(1984)和Itter，FA的DE3906855(1990)。Itter还报道了以3-烷氧基丙烯腈和3，3-烷氧基丙腈混合物与尿素反应合成胞嘧啶的方法，参见DE 3641604、DE3906855和DE3829100。由于3-烷氧基丙烯腈和3，3-烷氧基丙腈一般是以乙腈为原料，在醇钠作用下与CO反应，再发生烷氧基化反应而得到。这是目前工业化生产胞嘧啶的主要方法，收率78％。该方法的反应式为式3。
该方法操作复杂，反应压力高，存在安全隐患。游金宗等人的专利《CN1594287，2004》中报道的改进方法是乙腈在醇钠作用下与甲酸酯在-20～60℃，1～5个大气压下缩合，再与酸醇反应，直接与尿素缩合制备胞嘧啶，反应时间需要40-55小时，收率54％，合成收率偏低。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服现有合成胞嘧啶的技术中，原料昂贵、反应复杂或收率不高的缺陷，采用了一种催化剂，催化合成胞嘧啶，以达到缩短反应时间，提高收率，降低原料价格的效果。
本发明提供了一种催化合成胞嘧啶的方法，在甲醇钠作用下，将反应物①与反应物②溶于溶剂中，在固体催化剂的作用下反应。其中反应物①为3-烷氧基丙烯腈和/或3，3-烷氧基丙腈，较佳的为3-乙氧基丙烯腈；反应物②为尿素，其与反应物①的摩尔比较佳的为1.5∶1-1.6∶1；所述的甲醇钠与反应物①的摩尔比较佳的为3.6∶1-4.0∶1。反应所用的溶剂为本领域常规使用的溶剂，较佳的为甲苯，较佳的用量为可溶解反应物量的3-4倍。
本发明的固体催化剂，较佳的为固体超强酸、氧化锌和分子筛中的一种或几种。所述的固体超强酸较佳的为酸性氧化铝；所述的分子筛较佳的为3A分子筛、4A分子筛和5A分子筛中的一种或几种。催化剂的用量较佳的为反应物①重量的0.5％-10％，最佳的为5％。
本发明的反应时间以检测反应物消耗完为止，一般为2-2.5小时，检测手段较佳的为HPLC。反应温度较佳的为60-70℃。
本法明的方法中，反应结束后还可根据本领域常规方法进行后处理：加入乙酸中和至pH＝7，过滤，得固体混合物；将固体混合物用乙酸重结晶，回收催化剂。
本发明所用的试剂均市售可得。
本发明的积极进步效果在于提供了一种新的合成胞嘧啶的方法，该方法使用了固体催化剂催化反应，缩短了反应时间，使时间控制在2-2.5小时内，提高了反应收率，使收率较高，降低了反应物价格。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
下述实施例中的百分比均指质量百分比。
实施例1
在一个反应瓶中，加入3-乙氧基丙烯腈100g，甲苯300mL，甲醇钠200g(与3-乙氧基丙烯腈摩尔比为3.6∶1)，尿素94g(与3-乙氧基丙烯腈摩尔比为1.5∶1)，酸性氧化铝5g。反应混合物在70℃下反应，用HPLC跟踪检测至3-乙氧基丙烯腈消失后停止反应，冷却，加入乙酸中和至pH＝7，过滤，得到固体混合物，用乙酸200g重结晶，回收催化剂，得到胞嘧啶：质量为90.2g，熔点＞280℃，含量99.3％(HPLC，面积归一法)，收率83％(以3-乙氧基丙烯腈计)。
实施例2
在一个反应瓶中，加入3-乙氧基丙烯腈100g，甲苯300mL，甲醇钠200g(与3-乙氧基丙烯腈摩尔比为3.6∶1)，尿素100g(与3-乙氧基丙烯腈摩尔比为1.6∶1)，酸性氧化铝0.5g，反应混合物在70℃下反应，用HPLC跟踪检测至3-乙氧基丙烯腈消失后停止反应，冷却，加入乙酸中和至pH＝7，过滤，得到固体混合物，用乙酸200g重结晶，回收催化剂，得到胞嘧啶：质量67g，熔点＞280℃，含量99.3％(HPLC，面积归一法)，收率61.6％(以3-乙氧基丙烯腈计)。
实施例3
在一个反应瓶中，加入3-乙氧基丙烯腈100g，甲苯300mL，甲醇钠200g(与3-乙氧基丙烯腈摩尔比为3.6∶1)，尿素96g(与3-乙氧基丙烯腈摩尔比为1.55∶1)，3A分子筛5g，反应混合物在60℃下反应，用HPLC跟踪检测至3-乙氧基丙烯腈消失后停止反应，冷却，加入乙酸中和至pH＝7，过滤，得到固体混合物，用乙酸200g重结晶，回收催化剂，得到胞嘧啶：质量98.3g，熔点＞280℃，含量99.3％(HPLC，面积归一法)，收率90.5％(以3-乙氧基丙烯腈计)。
实施例4
在一个反应瓶中，加入3-乙氧基丙烯腈100g，甲苯300mL，甲醇钠220g(与3-乙氧基丙烯腈摩尔比为4.0∶1)，尿素94g(与3-乙氧基丙烯腈摩尔比为1.5∶1)，4A分子筛5g，反应混合物在65℃下反应，用HPLC跟踪检测至3-乙氧基丙烯腈消失后停止反应，冷却，加入乙酸中和至pH＝7，过滤，得到固体混合物，用乙酸200g重结晶，回收催化剂，得到胞嘧啶：质量97.2g，熔点＞280℃，含量99.3％(HPLC，面积归一法)，收率89.5％(以3-乙氧基丙烯腈计)。
实施例5
在一个反应瓶中，加入3-乙氧基丙烯腈100g，甲苯300mL，甲醇钠210g(与3-乙氧基丙烯腈摩尔比为3.8∶1)，尿素94g(与3-乙氧基丙烯腈摩尔比为1.5∶1)，5A分子筛5g，反应混合物在68℃下反应，用HPLC跟踪检测至3-乙氧基丙烯腈消失后停止反应，冷却，加入乙酸中和至pH＝7，过滤，得到固体混合物，用乙酸200g重结晶，回收催化剂，得到胞嘧啶：质量92.3g，熔点＞280℃，含量99.3％(HPLC，面积归一法)，收率85％(以3-乙氧基丙烯腈计)。
实施例6
在一个反应瓶中，加入3-乙氧基丙烯腈100g，甲苯300mL，甲醇钠200g(与3-乙氧基丙烯腈摩尔比为3.6∶1)，尿素94g(与3-乙氧基丙烯腈摩尔比为1.5∶1)，3A分子筛10g，反应混合物在62℃下反应，用HPLC跟踪检测至3-乙氧基丙烯腈消失后停止反应，冷却，加入乙酸中和至pH＝7，过滤，得到固体混合物，用乙酸200g重结晶，回收催化剂，得到胞嘧啶：质量96.1g，熔点＞280℃，含量99.3％(HPLC，面积归一法)，收率88.5％(以3-乙氧基丙烯腈计)。
实施例7
在一个反应瓶中，加入3-乙氧基丙烯腈100g，甲苯300mL，甲醇钠200g(与3-乙氧基丙烯腈摩尔比为3.6∶1)，尿素94g(与3-乙氧基丙烯腈摩尔比为1.5∶1)，4A分子筛10g，反应混合物在62℃下反应，用HPLC跟踪检测至3-乙氧基丙烯腈消失后停止反应，冷却，加入乙酸中和至pH＝7，过滤，得到固体混合物，用乙酸200g重结晶，回收催化剂，得到胞嘧啶：质量96.1g，熔点＞280℃，含量99.3％(HPLC，面积归一法)，收率88.5％(以3-乙氧基丙烯腈计)。
实施例8
在一个反应瓶中，加入3，3-二乙氧基丙腈147g，甲苯350mL，甲醇钠220g(与3-乙氧基丙烯腈摩尔比为4.0∶1)，尿素94g(与3-乙氧基丙烯腈摩尔比为1.5∶1)，5A分子筛10g，反应混合物在62℃下反应，用HPLC跟踪检测至3，3-二乙氧基丙腈消失后停止反应，冷却，加入乙酸中和至pH＝7，过滤，得到固体混合物，用乙酸200g重结晶，回收催化剂，得到胞嘧啶：质量97.2g，熔点＞280℃，含量99.3％(HPLC，面积归一法)，收率89.5％(以3，3-二乙氧基丙腈计)。
Claims (10)
1、一种合成胞嘧啶的方法，其包括如下步骤：在甲醇钠的作用下，将反应物①与反应物②反应得到胞嘧啶，其中反应物①为3-烷氧基丙烯腈和/或3，3-烷氧基丙腈，反应物②为尿素，其特征在于：所述的反应中添加固体催化剂。
2、如权利要求1所述的合成胞嘧啶的方法，其特征在于：所述的固体催化剂为固体超强酸、氧化锌和分子筛中的一种或几种。
3、如权利要求2所述的合成胞嘧啶的方法，其特征在于：所述的固体超强酸为酸性氧化铝。
4、如权利要求2所述的合成胞嘧啶的方法，其特征在于：所述的分子筛为3A分子筛、4A分子筛和5A分子筛中的一种或几种。
5、如权利要求1所述的合成胞嘧啶的方法，其特征在于：所述的固体催化剂的用量为反应物①重量的0.5-10％。
6、如权利要求5所述的合成胞嘧啶的方法，其特征在于：所述的固体催化剂的用量为反应物①重量的5％。
7、如权利要求1所述的合成胞嘧啶的方法，其特征在于：反应物②与反应物①的摩尔比为1.5∶1-1.6∶1；甲醇钠与反应物①的摩尔比为3.6∶1-4.0∶1。
8、如权利要求1所述的合成胞嘧啶的方法，其特征在于：所述反应的温度为60-70℃。
9、如权利要求1所述的合成胞嘧啶的方法，其特征在于：所述的反应的时间以检测反应物消耗完为止。
10、如权利要求1所述的合成胞嘧啶的方法，其特征在于：所述的反应物①为3-乙氧基丙烯腈。
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Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102030715A (zh) * | 2010-12-08 | 2011-04-27 | 浙江先锋科技有限公司 | 一种合成胞嘧啶的方法 |
| CN102816123A (zh) * | 2012-08-20 | 2012-12-12 | 上虞市华科化工有限公司 | 一种胞嘧啶的制备方法 |
| CN102952137A (zh) * | 2012-10-08 | 2013-03-06 | 天津科创医药中间体技术生产力促进有限公司 | 一种2,4-二氨基-6-溴甲基蝶啶的制备方法 |
| CN103896859A (zh) * | 2014-03-24 | 2014-07-02 | 浙江先锋科技有限公司 | 合成胞嘧啶的工艺 |
| CN103992278A (zh) * | 2014-05-23 | 2014-08-20 | 南阳师范学院 | 一种胞嘧啶的合成方法 |
| CN107652241A (zh) * | 2017-09-27 | 2018-02-02 | 新乡拓新药业股份有限公司 | 一种合成胞嘧啶的方法 |
| CN111646947A (zh) * | 2020-07-14 | 2020-09-11 | 新乡瑞诺药业有限公司 | 胞嘧啶环合过程中金属钠代替甲醇钠的制备工艺 |
| WO2021059160A1 (en) | 2019-09-23 | 2021-04-01 | Adama Makhteshim Ltd. | Process for preparing 5-(fluoro-4-imino-3-methyl)-1-tosyl-3,4 dihydropyrimidine -(1h)-one |
| CN115611815A (zh) * | 2022-10-10 | 2023-01-17 | 新乡瑞诺药业有限公司 | 一种胞嘧啶合成方法 |
-
2008
- 2008-06-03 CN CNA2008100384504A patent/CN101597264A/zh active Pending
Cited By (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102030715A (zh) * | 2010-12-08 | 2011-04-27 | 浙江先锋科技有限公司 | 一种合成胞嘧啶的方法 |
| CN102816123A (zh) * | 2012-08-20 | 2012-12-12 | 上虞市华科化工有限公司 | 一种胞嘧啶的制备方法 |
| CN102816123B (zh) * | 2012-08-20 | 2015-05-13 | 上虞华伦化工有限公司 | 一种胞嘧啶的制备方法 |
| CN102952137A (zh) * | 2012-10-08 | 2013-03-06 | 天津科创医药中间体技术生产力促进有限公司 | 一种2,4-二氨基-6-溴甲基蝶啶的制备方法 |
| CN103896859A (zh) * | 2014-03-24 | 2014-07-02 | 浙江先锋科技有限公司 | 合成胞嘧啶的工艺 |
| CN103896859B (zh) * | 2014-03-24 | 2016-08-17 | 浙江先锋科技股份有限公司 | 合成胞嘧啶的工艺 |
| CN103992278B (zh) * | 2014-05-23 | 2016-07-06 | 南阳师范学院 | 一种胞嘧啶的合成方法 |
| CN103992278A (zh) * | 2014-05-23 | 2014-08-20 | 南阳师范学院 | 一种胞嘧啶的合成方法 |
| CN107652241A (zh) * | 2017-09-27 | 2018-02-02 | 新乡拓新药业股份有限公司 | 一种合成胞嘧啶的方法 |
| CN107652241B (zh) * | 2017-09-27 | 2020-03-31 | 新乡拓新药业股份有限公司 | 一种合成胞嘧啶的方法 |
| WO2021059160A1 (en) | 2019-09-23 | 2021-04-01 | Adama Makhteshim Ltd. | Process for preparing 5-(fluoro-4-imino-3-methyl)-1-tosyl-3,4 dihydropyrimidine -(1h)-one |
| CN111646947A (zh) * | 2020-07-14 | 2020-09-11 | 新乡瑞诺药业有限公司 | 胞嘧啶环合过程中金属钠代替甲醇钠的制备工艺 |
| CN115611815A (zh) * | 2022-10-10 | 2023-01-17 | 新乡瑞诺药业有限公司 | 一种胞嘧啶合成方法 |
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| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20091209 |