CN105198832A

CN105198832A - 一种盐酸阿考替胺的制备方法

Info

Publication number: CN105198832A
Application number: CN201410281884.2A
Authority: CN
Inventors: 宫庆创; 翟兆彬; 李国丽; 司志现; 符义刚; 李丽娥
Original assignee: Shandong Fu Chuan Pharmaceutical Technology Co Ltd; Yichang Humanwell Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shandong Fu Chuan Pharmaceutical Technology Co Ltd; Yichang Humanwell Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2014-06-23
Filing date: 2014-06-23
Publication date: 2015-12-30

Abstract

本发明公开了一种盐酸阿考替胺的制备方法，其特征是包括以下步骤：（1）将2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酸与SOCl₂反应得到中间体2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酰氯；（2）将步骤（1）产物与2-氨基噻唑-4-甲酸烷基酯反应得到2-[(2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1，3-噻唑-4-甲酸烷基酯；（3）步骤（2）产物与N,N-二异丙基乙二胺反应制得阿考替胺；（4）不经分离直接通入氯化氢气体反应，产物经后处理得到盐酸阿考替胺，所述制备方法具有纯度高、收率高、成本低、操作简单等优点。

Description

一种盐酸阿考替胺的制备方法

技术领域

本发明涉及一种新的制备盐酸阿考替胺(Acotiamidehydrochloride)的方法。

背景技术

盐酸阿考替胺(Z-338)是由日本泽里（Zeria）新药株式会社原研的一种新型M1、M2受体拮抗剂，于2013年2月在日本被批准用于治疗功能性消化不良（FD），主要用于改善胃动力障碍、胃排空延迟，从而改善FD症状，包括餐后饱胀、上腹胀、早饱等。

盐酸阿考替胺结构如下：

现有技术中针对该药物制备方法的研究较少，主要方法包括：

专利申请（CN96194002.6）的制备方法中以2，4，5-三甲氧基苯甲酸作为原料先与2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯反应生成2-[(2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯，再脱除苯环2位甲基，此方法收率较低，脱甲基选择性不好。

专利申请（CN200580028537.8）的制备方法中以2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酸与亚磷酸三苯酯为原料，以甲苯为溶剂，以浓硫酸作为催化剂回流反应，得到中间体2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酸苯酯。之后将上述中间体与2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯置于甲苯中，加入三苯基硼酸酯反应，经后处理得到2-[(2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸甲酯，最后与N，N-二异丙基乙二胺在甲苯中反应后成盐制得。该方法操作较烦，且需要加入三苯基硼酸酯作为反应助剂，此试剂价格贵，不利于工业化生产。

专利申请（CN201210145398.9以及CN201210145399.3）制备方法以2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酸为原料与光气、双光气或三光气在吡啶催化下反应得到中间体6,7-二甲氧基-苯并[d][1,3]二噁烯-2,4-二酮(步骤1)，之后直接与2-氨基噻唑-4-甲酸甲(乙)酯反应得到2-[(2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1，3-噻唑-4羧基甲(乙)酯(步骤2)，随后其与N,N-二异丙基乙二胺反应后与HCl成盐制得。该方法步骤1中采用的光气、双光气剧毒，在工业使用中具有较大的危险性，并且反应时低温控制较为严格，不利用工业化生产。

发明内容

针对现有技术中的不足，本发明提供了一种新的盐酸阿考替胺制备方法，该方法操作简单，收率较高，且所得产品纯度高，质量好。

本发明技术方案如下：

一种盐酸阿考替胺制备方法，其特征是包括以下步骤：

（1）将2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酸（式I化合物）与SOCl₂反应得到中间体2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酰氯(式II化合物)；

（2）将式II化合物与2-氨基噻唑-4-甲酸烷基酯反应得到2-[(2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1，3-噻唑-4-甲酸烷基酯(式III化合物)；

（3）将式III化合物与N,N-二异丙基乙二胺反应制得阿考替胺；

（4）不经分离直接通入氯化氢气体反应，产物经后处理得到盐酸阿考替胺。

所述制备方法步骤1中优选加入少量THF作为助剂，THF与式I化合物的用量比为1-20ml：1mol，优选5-10ml：1mol。

所述制备方法步骤1中加入少量DMF作为催化剂，催化剂与式I化合物的用量比为0.01-1ml：1mol，优选0.05-0.5ml：1mol。

所述制备方法步骤2中的2-氨基噻唑-4-甲酸烷基酯优选2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯或2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯。

所述制备方法任选包含对式I化合物2位羟基进行保护以及脱保护的步骤，所述保护步骤在步骤（1）之前，脱保护步骤在步骤（4）之前，保护试剂选自(Boc)2O、MOMCl等常规羟基保护试剂。

具体实施方式

实施例1a

2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰氯（式I化合物）的合成

取19.8g（0.1mol）的2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸于三口瓶中（带温度计、干燥管和尾气吸收装置），然后向其中加入50ml二氯亚砜，加热回流3h，TLC跟踪，反应完全，蒸出过量二氯亚砜，经后处理得产物2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰氯18.8克，产率约为86.8%。

实施例1b

2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰氯（式I化合物）的合成

取19.8g（约0.1mol）的2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸于三口瓶中（带温度计、干燥管和尾气吸收装置），然后向其中加入50ml二氯亚砜和四氢呋喃（THF）1ml，滴加DMF0.05ml加热回流2.5h，TLC跟踪，反应完全，蒸出过量二氯亚砜，经后处理得产物2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰氯约20.1克，产率约为92.8%。

实施例2a

2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酸乙酯的合成

取21.7g（约0.1mol）根据实施例1a方法制备的2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰氯于三口瓶中，加入17.2g（约0.1mol）的2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯及100ml二氯甲烷，加热至回流，反应4h。反应结束后蒸干溶剂，加入70ml甲醇回流抽滤得固体约32.6g，收率92.6%。

实施例2b

2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯的合成

取21.7g（约0.1mol）根据实施例1b方法制备的2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰氯于三口瓶中，加入15.8g（约0.1mol）的2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯及100ml二氯甲烷，加热至回流，反应4h。反应结束后蒸干溶剂，加入70ml甲醇回流抽滤得固体约32.4g，收率95.9%。

实施例3a

N-[2-(二异丙基氨基)乙基]-2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酰胺盐酸盐的合成

将33.8g（约0.1mol）根据实施例2a方法制备的2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酸乙酯与200ml四氢呋喃置于四颈瓶中，N₂气保护，于70℃下滴加14.4g（约0.1mol）N,N-二异丙基乙二胺，加热回流，反应5小时。停止反应，减压蒸干溶剂。加入150ml甲醇，通入氯化氢气体，调节至强酸性。蒸干甲醇，以丙酮洗涤，得产品46.5g，收率95.6%。经过HPLC分析，纯度为98.7%以上。

实施例3b

取35.2g（约0.1mol）根据实施例2b方法制备的2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯与200ml四氢呋喃置于四颈瓶中，N₂气保护，于70℃下滴加14.4g（约0.1mol）N,N-二异丙基乙二胺，加热回流，反应5小时。停止反应，减压蒸干溶剂。加入150ml甲醇，逐渐加入盐酸调节至强酸性。蒸干甲醇，以丙酮洗涤，得产品46.8g，收率96.2%，经过HPLC分析，纯度为98.5%以上。

Claims

1.一种盐酸阿考替胺的制备方法，其特征是包括以下步骤：

（4）不经分离直接通入氯化氢气体或加入盐酸反应，产物经后处理得到盐酸阿考替胺。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述制备方法步骤1中加入少量THF作为助剂。

3.根据权利要求1或2的制备方法，其特征在于：THF与式I化合物的用量比为1-20ml：1mol，优选5-10ml：1mol。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述制备方法步骤1中加入少量DMF作为催化剂。

5.根据权利要求1-4中任意一项所述的制备方法，其特征在于：所述催化剂与式I化合物的用量比为0.01-1ml：1mol，优选0.05-0.5ml：1mol。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）中的2-氨基噻唑-4-甲酸烷基酯为2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯或2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：对式I化合物2位羟基进行保护以及脱保护的步骤，所述保护步骤在步骤（1）之前，脱保护步骤在步骤（4）之前。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述羟基保护步骤使用的保护试剂为(Boc)₂O或MOMCl。