CN103387552A - 制备盐酸阿考替胺的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开制备式(5)化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
Figure DDA00001625199000011
1)在有机碱存在下在非极性溶剂中使式(2)化合物
Figure DDA00001625199000012
与三光气、双光气或光气反应，所得产物再与式(3)化合物
Figure DDA00001625199000013
反应，得到式(1)化合物；
Figure DDA00001625199000014
2)使式(1)化合物与式(6)化合物

Description

制备盐酸阿考替胺的方法
技术领域
本发明涉及一种新的制备胃动力药盐酸阿考替胺（Acotiamidehydrochloride，Z-338）的方法。
背景技术
盐酸阿考替胺（Z-338）是由日本Zeria公司原研的一种新型M1、M2受体拮抗剂，临床上用于治疗功能性消化不良。
中国专利申请CN200580028537描述了盐酸阿考替胺（Z-338）的制备方法，其反应流程如下。
Figure BDA00001625198800011
盐酸阿考替胺（Z-338）化合物专利申请（CN96194002.6）选择使用2,4,5-三甲氧基苯甲酸作为原料先与2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯反应生成2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酸乙酯，再脱除苯环2位甲基，此方法收率较低，脱甲基选择性不好。因此选择先将2位甲基脱除，再进行后续反应效果更好。
专利申请CN200580028537中首先将2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸与亚磷酸三苯酯置于甲苯中，加入几滴浓硫酸作为催化剂回流反应，得到中间体2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸苯酯。之后将上述中间体与2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯置于甲苯中，加入三苯基硼酸酯反应，经后处理得到2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯，最后与N,N-二异丙基乙二胺在甲苯中反应后成盐制得。该方法操作较烦，且需要加入三苯基硼酸酯作为反应助剂，此试剂价格贵，不利于工业化生产。
发明内容
基于如上所存在的缺点，我们对盐酸阿考替胺（Z-338）的制备方法进行了改进。首先将2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸与在有机碱存在下在非极性溶剂中与三光气、双光气或光气反应得到环状酸酐中间体，之后不经分离直接与2-氨基噻唑-4-甲酸甲（或乙）酯反应得到2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酸甲（或乙）酯，然后所述2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酸甲（或乙）酯与N,N-二异丙基乙二胺在1,4-二氧六环中反应后与HCl成盐制得产物。
Figure BDA00001625198800021
因此，本发明提供了一种改进的用于制备盐酸阿考替胺（Z-338）（式5化合物）的方法，该方法包括以下步骤：
Figure BDA00001625198800022
1）在有机碱存在下在非极性溶剂中使式（2）化合物
与三光气、双光气或光气反应，所得产物再与式（3）化合物
Figure BDA00001625198800032
反应，得到式（1）化合物；
2）使式（1）化合物与式（6）化合物
Figure BDA00001625198800034
在1,4-二氧六环中反应后与HCl成盐，得到式（5）化合物，
其中式（3）和式（5）化合物中的R表示甲基或乙基。
根据本发明的一个优选的实施方式，所述有机碱可以是吡啶。
根据本发明的一个优选的实施方式，所述非极性溶剂可以选自甲苯或含氯溶剂。
根据本发明的一个优选的实施方式，所述含氯溶剂可以选自二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
本发明制备盐酸阿考替胺（Z-338）的方法操作简单，成本低廉，有工业化应用前景。
附图说明
图1为实施例1所得2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯的质谱图；
图2为实施例4所得2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酸乙酯的质谱图；
图3为实施例5所得N-[2-(二异丙基氨基)乙基]-2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酰胺的质谱图。
具体实施方式
实施例1
2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯的合成
将三光气19.0g溶于90ml CH2Cl2置于四颈瓶中，N2气流下，将2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸（22.2g）溶于150ml CH2Cl2及45ml吡啶，于冰盐浴下滴入四颈瓶中控温0-5℃。45min内滴加完毕，保持低温搅拌10min。之后升至室温（20℃）搅拌50min，停止反应。常压抽滤，滤液常温旋蒸至恒重，加入35g 2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯及240ml 1,2-二氯乙烷，加热至回流，反应6h。停止后冷却，抽滤，所得固体以40ml甲醇回流洗涤，趁热抽滤得白色固体32.18g，收率85%。M+Na+361；2M+Na+699。
实施例2
2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯的合成
将三光气3.0g溶于15ml CH2Cl2置于四颈瓶中，N2气流下，将2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸（3.0g）溶于30ml CH2Cl2及6ml吡啶，于冰盐浴下滴入四颈瓶中控温0-5℃。20min滴加完毕，保持低温搅拌1h。之后升至室温（20℃）搅拌过夜，24h后停止反应。常温旋蒸至恒重，加入3.5g 2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯及30ml 1,2-二氯乙烷，加热至回流，反应6h。停止后蒸干溶剂，加入30ml甲醇回流抽滤得白色固体4.1g，母液蒸干加入甲醇20ml洗涤抽滤又得白色固体0.85g。合并后得固体4.95g，收率97%。
实施例3
2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯的合成
将双光气3.0g溶于15ml CH2Cl2置于四颈瓶中，N2气流下，将2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸（3.0g）溶于30ml CH2Cl2及6ml吡啶，于冰盐浴下滴入四颈瓶中控温0-5℃。20min滴加完毕，保持低温搅拌1h。之后升至室温（20℃）搅拌过夜，24h后停止反应。常温旋蒸至恒重，加入3.5g 2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯及30ml 1,2-二氯乙烷，加热至回流，反应6h。停止后蒸干溶剂，加入30ml甲醇回流抽滤得白色固体4.57g，收率89.6%。
实施例4
2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酸乙酯的合成
将三光气3.0g溶于15ml CH2Cl2置于四颈瓶中，N2气流下，将2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸（3.0g）溶于30ml CH2Cl2及6ml吡啶，于冰盐浴下滴入四颈瓶中控温0-5℃。20min滴加完毕，保持低温搅拌1h。之后升至室温（20℃）搅拌过夜，24h后停止反应。常温旋蒸至恒重，加入3.7g 2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯及30ml 1,2-二氯乙烷，加热至回流，反应6h。停止后蒸干溶剂，加入30ml甲醇回流抽滤得白色固体3.8g，母液蒸干加入甲醇20ml洗涤抽滤又得白色固体0.54g。合并后得固体4.34g，收率81.4%。M+Na+375。
实施例5
N-[2-(二异丙基氨基)乙基]-2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酰胺盐酸盐的合成
将2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯1.5g与10ml 1,4-二氧六环置于四颈瓶中，N2气保护，于75℃下滴加1.5ml N,N-二异丙基乙二胺，后升至回流，搅拌反应6小时。停止反应，减压蒸干溶剂，加入30ml CH2Cl2溶解，以20ml 10%NaCl溶液洗涤两次，再蒸干有机溶剂。加入10ml甲醇，加入浓盐酸，调节至强酸性。蒸干甲醇，以丙酮洗涤，得产品2.08g，收率96.3%。M+H 451，M-H 449。
实施例6
N-[2-(二异丙基氨基)乙基]-2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酰胺盐酸盐的合成
将2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酸乙酯1.5g与10ml 1,4-二氧六环置于四颈瓶中，N2气保护，于75℃下滴加1.5ml N,N-二异丙基乙二胺，后升至回流，搅拌反应6小时。停止反应，减压蒸干溶剂，加入30ml CH2Cl2溶解，以20ml 10%NaCl溶液洗涤两次，再蒸干有机溶剂。加入10ml甲醇，加入浓盐酸，调节至强酸性。蒸干甲醇，以丙酮洗涤，得产品1.76g，收率84.7%。

Claims (4)

1.制备式(5)化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
Figure FDA00001625198700011
1)在有机碱存在下在非极性溶剂中使式(2)化合物
Figure FDA00001625198700012
与三光气、双光气或光气反应，所得产物再与式(3)化合物
Figure FDA00001625198700013
反应，得到式(1)化合物；
Figure FDA00001625198700014
2)使式(1)化合物与式(6)化合物
Figure FDA00001625198700015
在1，4-二氧六环中反应后与HCl成盐，得到式(5)化合物，其中式(3)和式(5)化合物中的R表示甲基或乙基。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述有机碱是吡啶。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述非极性溶剂选自甲苯或含氯溶剂。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述含氯溶剂选自二氯甲烷或1，2-二氯乙烷。
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