CN104326934A - 一种2-氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种医药中间体2-氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法，该方法包括氰化和酸性醇解两步，操作简单，生产周期短，避免使用剧毒的金属氰化物，安全可靠；利用本发明的方法制备的2-氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐收率高达65%以上。

Description

一种2-氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的制备方法，尤其涉及氯吡咯雷中间体2-氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法，属于医药化工领域。

背景技术

2-氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐是一种具有生物活性的非天然氨基酸，在医药中间体合成中有着广泛的用途，主要应用于抗血栓类药物、抗菌类药物和抗肿瘤药物的制备，如合成新型安全高效的抗血小板聚集药物氯吡咯雷；合成青霉素类衍生物、头孢菌素类衍生物的中间体；合成抗肿瘤药物紫杉醇、多西他赛等。

目前，2-氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐主要应用于制备抗血小板聚集药物氯吡咯雷，心脑血管血栓性疾病是我国的常见病，氯吡咯雷是噻氯匹定的乙酸衍生物，具有疗效强、费用低、副作用小等优点，主要用于治疗动脉粥样硬化、急性冠脉综合症、预防冠脉内支架植入术后支架内再狭窄和血栓性并发症等。氯吡咯雷与阿司匹林联用正逐渐成为心脑血管病中抗血栓治疗的标准。

氯吡咯雷（Clopidogrel）是法国赛诺菲圣德拉堡制药公司于1986年研究开发的新一代血小板抑制剂，化学名称为（S）-α-（2-氯苯基-）-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯，临床用其硫酸盐，即硫酸氯吡咯雷，商品名为波利维（Plavix）。

硫酸氯吡咯雷通过抑制ADP途径抑制血小板活化，从而抑制血小板聚集，主要用于预防脑卒中、心肌梗死等急性缺血事件的发生。该产品于1998年3月率先在美国上市，随后进入欧洲、北美、澳洲、新加坡等多国市场，并于2001年8月在中国上市。在其进入临床后的十多年时间内，它一直是市场价值排名前十位的畅销药物。

硫酸氯吡咯雷是氯吡咯雷的硫酸盐，化学名称为（S）-α-（2-氯苯基-）-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯硫酸盐，其结构式如下：

                                                                             

 2-氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐是合成氯吡咯雷的重要中间体，现有的合成方法是使用氨基酸的经典合成方法，然后再酯化，合成路线如下所示：

合成路线一：

   

合成路线二：

   

这两条合成路线步骤多，并且都会用到氰化钠，由于氰化钠有剧毒，导致生产活动不安全，而且会对环境造成很大的污染，因此开发出一条无需使用剧毒氰化物的合成路线非常有意义。

发明内容

本发明提供了一种氯吡咯雷中间体2-氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法，可以避免使用剧毒的氰化钠，减少环境负担，缩短了反应步骤，提高了产率。

一种制备氯吡咯雷中间体2-氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：

A.氰化：亚铁氰化钾先和酰氯反应，反应温度为0~250℃，反应时间为0.5~20h，然后加入邻氯苯甲醛和氨气，在有机溶剂中于0~110℃反应，反应时间为0.5~48h，反应压力为0.1~1.0Mpa,常规后处理得到2-（2-氯苯基）-2-腈基乙胺或其盐酸盐；

B.醇解：2-（2-氯苯基）-2-腈基乙胺或其盐酸盐在酸性条件下和甲醇反应得到2-氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐，反应时间为2~24小时，反应温度为0℃回流，常规后处理得到2-氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐。

其中，步骤A所述的酰氯为苯甲酰氯、苯磺酰氯、对氯苯甲酰氯、邻氯苯甲酰氯、间氯苯甲酰氯、对甲基苯甲酰氯、邻甲基苯甲酰氯、间甲基苯甲酰氯、对乙基苯甲酰氯、对甲氧基苯甲酰氯、呋喃甲酰氯中的一种或一种以上的任意组合；

其中，步骤A所述有机溶剂为下列之一或一种以上的任意组合：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、甘油、PEG200、PEG400、PEG600；

其中，步骤A所述各反应物料的摩尔比为邻氯苯甲醛：亚铁氰化钾：酰氯=1：0.1~2：0.5~2；

其中，在于步骤B中2-（2-氯苯基）-2-腈基乙胺或其盐酸盐在酸性条件下和甲醇反应，反应溶剂是过量的甲醇、甲苯、苯、四氢呋喃、二甲苯中的一种或一种以上的任意组合；

其中，步骤B中所述酸性条件是指浓硫酸、浓盐酸、饱和HCl甲醇溶液中的一种或任意比例的组合；

其中，步骤B中2-（2-氯苯基）-2-腈基乙胺或其盐酸盐在酸性条件下和甲醇反应，催化剂为四丁基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、三辛基甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、18冠6、15冠5中的一种或一种以上任意比例的组合；

其中，步骤B所述各反应物料的摩尔比为2-（2-氯苯基）-2-腈基乙胺或其盐酸盐：甲醇：酸=1：0.5~10：0.5~20。

本发明与现有的技术相比，提高了氯吡咯雷中间体2-氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐的总产率，降低了氯吡咯雷的合成成本，同时由于避免使用剧毒的氰化钠，也能避免原有生产路线的安全问题和环境污染问题，可以产生相当的社会效益和经济效益。反应过程中用到的亚铁氰化钾俗称黄血盐，是一无毒的试剂，可用作钢铁工业的渗碳剂，以提高钢铁制件的表面硬度；在印染工业用作氧化助剂，使棉布染色逐步进行，保持染色质量；在医药工业用作凝聚剂，能达到理想的除杂工艺，提高药品质量的目的；甚至以食品添加剂的形式被用作食盐的抗结剂。亚铁氰化钾还有一个优点就是它是煤炭工业的副产品，来源广泛，价格甚至略低与氰化钾。

具体实施方式

 下面通过具体实施例对本发明作进一步的描述：

实施例1

合成路线如下所示：

 （1）在微型反应釜中，氮气保护下加入亚铁氰化钾（1.69g，4mmol）和对氯苯甲酰氯（3.50g，20mmol）加热搅拌至180℃反应2小时，冷却至50℃，然后滴加邻氯苯甲醛（2.81g，20mmol）的30ml的甲醇溶液，通入氨气，在1.0MPa下继续加热搅拌至80℃反应8小时。抽滤，滤液减压浓缩除去甲醇，加入20ml水，用20ml*3二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到2-氨基-2-（2-氯苯基）乙腈2.79g，收率83.7%。

（2）在配有回流冷凝管的100ml三口瓶中，加入2-氨基-2-（2-氯苯基）乙腈（3.32g，20mmol）和无水甲醇（30ml），搅拌下缓慢滴加浓硫酸（5ml），然后回流反应6小时。减压浓缩除去过量的甲醇，加入饱和碳酸钠溶液，直至pH至9-10，然后用20ml*3二氯甲烷萃取，合并有机层，水洗，然后滴加浓盐酸至pH至1-2，产生大量白色沉淀，过滤，烘干，得到2-氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐 3.84g，收率81.3%。

所得产物用IR和¹H-NMR鉴别如下：

IR光谱（cm-1）:3415，2924，2023，1822，1755，1616，1511。

实施例2

合成路线同上。

（1）在微型反应釜中，氮气保护下加入亚铁氰化钾（1.69g，4mmol）和对氯苯甲酰氯（3.50g，20mmol）加热搅拌至180℃反应2小时，冷却至50℃，然后滴加邻氯苯甲醛（2.81g，20mmol）的30ml的甲醇溶液，通入氨气，在0.5MPa下继续加热搅拌至80℃反应10小时。抽滤，滤液减压浓缩除去甲醇，加入20ml水，用20ml*3二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到2-氨基-2-（2-氯苯基）乙腈2.69g，收率80.7%。

（2）在配有回流冷凝管的100ml三口瓶中，加入2-氨基-2-（2-氯苯基）乙腈（3.32g，20mmol）和饱和HCl无水甲醇溶液（30ml），然后回流反应6小时。减压浓缩除去过量的甲醇，加入饱和碳酸钠溶液，直至pH至9-10，然后用20ml*3二氯甲烷萃取，合并有机层，水洗，然后滴加浓盐酸至pH至1-2，产生大量白色沉淀，过滤，烘干，得到2-氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐 3.90g，收率82.6%。

实施例3

合成路线同上。

（1）在微型反应釜中，氮气保护下加入亚铁氰化钾（1.69g，4mmol）和对氯苯甲酰氯（3.50g，20mmol）加热搅拌至180℃反应2小时，冷却至50℃，然后滴加邻氯苯甲醛（2.81g，20mmol）的30ml的甲醇溶液，通入氨气，在0.5MPa下继续加热搅拌至80℃反应10小时。抽滤，滤液减压浓缩除去甲醇，加入20ml水，用20ml*3二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到2-氨基-2-（2-氯苯基）乙腈2.69g，收率80.7%。

（2）在配有回流冷凝管的100ml三口瓶中，加入2-氨基-2-（2-氯苯基）乙腈（3.32g，20mmol）和饱和HCl无水甲醇溶液（30ml），然后回流反应20小时。减压浓缩除去过量的甲醇，残余物用甲醇-乙醚重结晶，过滤，烘干，得到2-氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐 4.10g，收率86.8%。

 以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何属于本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权力要求的保护范围为准。

Claims (8)

1.一种2-氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：

A.氰化反应：亚铁氰化钾先和酰氯反应，反应温度为0~250℃，反应时间为0.5~20h，然后加入邻氯苯甲醛和氨气，在有机溶剂中于0~110℃反应，反应时间为0.5~48h，反应压力为0.1~1.0Mpa,常规后处理得到2-（2-氯苯基）-2-腈基乙胺或其盐酸盐；

B.醇解反应：2-（2-氯苯基）-2-腈基乙胺或其盐酸盐在酸性条件下和甲醇反应得到2-氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐，反应时间为2~24小时，反应温度为0℃回流，常规后处理得到2-氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐。

2.如权利要求1所述的的制备方法，其特征在于步骤A所述的酰氯为苯甲酰氯、苯磺酰氯、对氯苯甲酰氯、邻氯苯甲酰氯、间氯苯甲酰氯、对甲基苯甲酰氯、邻甲基苯甲酰氯、间甲基苯甲酰氯、对乙基苯甲酰氯、对甲氧基苯甲酰氯、呋喃甲酰氯中的一种或一种以上的任意组合。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤A所述有机溶剂为下列之一或一种以上的任意组合：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、甘油、PEG200、PEG400、PEG600。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤A所述各反应物料的摩尔比为邻氯苯甲醛：亚铁氰化钾：酰氯=1：0.1~2：0.5~2。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤B中2-（2-氯苯基）-2-腈基乙胺或其盐酸盐在酸性条件下和甲醇反应，反应溶剂是过量的甲醇、甲苯、苯、四氢呋喃、二甲苯中的一种或一种以上的任意组合。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤B中所述酸性条件是指浓硫酸、浓盐酸、饱和HCl甲醇溶液中的一种或任意比例的组合。

7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤B中2-（2-氯苯基）-2-腈基乙胺或其盐酸盐在酸性条件下和甲醇反应，催化剂为四丁基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、三辛基甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、18冠6、15冠5中的一种或一种以上任意比例的组合。

8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤B所述各反应物料的摩尔比为2-（2-氯苯基）-2-腈基乙胺或其盐酸盐：甲醇：酸=1：0.5~10：0.5~20。