CN104045652A - 一种氯吡格雷中间体的制备方法 - Google Patents

一种氯吡格雷中间体的制备方法 Download PDF

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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract

本发明提供了一种制备氯吡咯雷中间体（±）-（2-氯苯基）-（6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）乙腈的方法。本发明与现有的技术相比，缩短了氯吡咯雷中间体（±）-（2-氯苯基）-（6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）乙腈的合成步骤，提高了总产率，降低了氯吡咯雷的合成成本，同时由于避免使用剧毒的氰化钠，也能避免原有生产路线的安全问题和环境污染问题，可以产生相当的社会效益和经济效益。

Description

一种氯吡格雷中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的制备方法，尤其涉及一种制备氯吡咯雷中间体（±）-（2-氯苯基）-（6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）乙腈的方法。
背景技术
心脑血管血栓性疾病是我国的常见病。氯吡咯雷是噻氯匹定的乙酸衍生物，具有疗效强、费用低、副作用小等优点，主要用于治疗动脉粥样硬化、急性冠脉综合症、预防冠脉内支架植入术后支架内再狭窄和血栓性并发症等。氯吡咯雷与阿司匹林联用正逐渐成为心脑血管病中抗血栓治疗的标准。
氯吡咯雷（Clopidogrel）是法国赛诺菲圣德拉堡制药公司于1986年研究开发的新一代血小板抑制剂，化学名称为（S）-α-（2-氯苯基）-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯，临床用其硫酸盐，即硫酸氯吡咯雷，商品名为波利维（Plavix）。
硫酸氯吡咯雷通过抑制ADP途径抑制血小板活化，从而抑制血小板聚集，主要用于预防脑卒中、心肌梗死等急性缺血事件的发生。该产品于1998年3月率先在美国上市，随后进入欧洲、北美、澳洲、新加坡等多国市场，并于2001年8月在中国上市。在其进入临床后的十多年时间内，它一直是市场价值排名前十位的畅销药物。
硫酸氯吡咯雷是氯吡咯雷的硫酸盐，化学名称为（S）-α-（2-氯苯基）-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯硫酸盐，其结构式如下：
                                                                                     
现有常用的合成氯吡咯雷硫酸盐的合成路线如下所示：
该合成路线是以（±）-（2-氯苯基）-（6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）乙腈为原料，经醇解、拆分和成盐得到氯吡格雷硫酸盐，因此（±）-（2-氯苯基）-（6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）乙腈是氯吡格雷的重要的中间体。
现有的合成（±）-（2-氯苯基）-（6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）乙腈的经典方法如下。
合成路线一：
 
X=Cl、Br、I等。
合成路线二：
合成路线一以邻氯苄氯和氰化钠为起始原料，得到邻氯苄腈，然后卤代、胺化就得到了（±） -（2-氯苯基）-（6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）乙腈。路线二以邻氯苯甲醛、四氢噻吩并吡啶盐酸盐和氰化钠为原料，经过Strecker反应得到（±）-（2-氯苯基）-（6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）乙腈。这两条合成路线都会用到氰化钠，由于氰化钠有剧毒，导致生产活动不安全，而且会对环境造成很大的污染，因此开发出一条无需使用剧毒氰化物的合成路线非常有意义。
发明内容
本发明提供了一种制备氯吡咯雷中间体（±）-（2-氯苯基）-（6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）乙腈的方法，可以避免使用剧毒的氰化钠，同时减少了一步反应，简化了合成步骤，提高了产率。
一种制备氯吡咯雷中间体（±）-（2-氯苯基）-（6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）乙腈的方法，包括如下步骤：亚铁氰化钾先和酰氯反应，反应温度为0-250℃，反应时间为0.5-20h，然后加入邻氯苯甲醛和有机胺，在有机溶液中于0-110℃反应，反应时间为0.5-48h，后处理得到（±）-（2-氯苯基）-（6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）乙腈；其中，所述的酰氯为苯甲酰氯、苯磺酰氯、对氯苯甲酰氯、邻氯苯甲酰氯、间氯苯甲酰氯、对甲基苯甲酰氯、邻甲基苯甲酰氯、间甲基苯甲酰氯、对乙基苯甲酰氯、对甲氧基苯甲酰氯、呋喃甲酰氯中的一种或一种以上的任意组合；其中，所述的有机胺是指四氢噻吩吡啶、四氢噻吩吡啶盐酸盐或四氢噻吩吡啶硫酸盐；其中，所述有机溶剂为下列之一或一种以上的任意组合：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、甘油、PEG200、PEG400、PEG600。
本发明与现有的技术相比，将氯吡咯雷中间体（±）-（2-氯苯基）-（6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）乙腈的合成步骤短，提高了总产率，降低了氯吡咯雷的合成成本，同时由于避免使用剧毒的氰化钠，也能避免原有生产路线的安全问题和环境污染问题，可以产生相当的社会效益和经济效益。反应过程中用到的亚铁氰化钾俗称黄血盐，是一无毒的试剂，可用作钢铁工业的渗碳剂，以提高钢铁制件的表面硬度；在印染工业用作氧化助剂，使棉布染色逐步进行，保持染色质量；在医药工业用作凝聚剂，能达到理想的除杂工艺，提高药品质量的目的；甚至以食品添加剂的形式被用作食盐的抗结剂。亚铁氰化钾还有一个优点就是它是煤炭工业的副产品，来源广泛，价格甚至略低与氰化钾。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步的描述。
实施例1
合成路线如下所示：
在100ml三口瓶中，加入亚铁氰化钾（1.69g，4mmol）和对氯苯甲酰氯（3.50g，20mmol）加热搅拌至180℃反应2小时，冷却至50℃，然后滴加邻氯苯甲醛（2.81g，20mmol）和四氢噻吩吡啶盐酸盐（3.51g，20mmol）的30ml的混合溶液，继续加热搅拌至80℃反应8小时。抽滤，滤液减压浓缩除去乙醇，加入20ml水，用20ml*3二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到（±）-（2-氯苯基）-（6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）乙腈粗品，甲醇重结晶得类白色产品4.91  g，收率85%。所得产物用IR和1H-NMR鉴别如下：IR光谱（cm-1）:2227(-CN)；1H-NMR（CDCl3）:δ7.2-7.7(4H,m),7.0(1H,d),6.69(1H,d),5.32(1H,s),3.78(1H,d),3,65(1H,d), 2.8-3.0 (4H,m)。
实施例2
合成路线同上。
在100ml三口瓶中，加入亚铁氰化钾（1.69g，4mmol）和苯甲酰氯（2.81g，20mmol）加热搅拌至160℃反应2小时，冷却至50℃，然后滴加邻氯苯甲醛（2.81g，20mmol）和四氢噻吩吡啶盐酸盐（3.51g，20mmol）的30ml甲醇的混合溶液，继续加热搅拌至80℃反应8小时。抽滤，滤液减压浓缩除去甲醇，加入20ml水，用20ml*3二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到（±）-（2-氯苯基）-（6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）乙腈粗品，甲醇重结晶得类白色产品4.62 g，收率80%。
实施例3
在100ml三口瓶中，加入亚铁氰化钾（1.69g，4mmol）和苯甲酰氯（2.81g，20mmol）加热搅拌至160℃反应2小时，冷却至50℃，然后滴加邻氯苯甲醛（2.81g，20mmol）和四氢噻吩吡啶（2.78g，20mmol）的30ml甲醇的混合溶液，继续加热搅拌至80℃反应8小时。抽滤，滤液减压浓缩除去甲醇，加入20ml水，用20ml*3二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到（±）-（2-氯苯基）-（6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）乙腈粗品，甲醇重结晶得类白色产品4.95 g，收率86%。
 以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何属于本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求的保护范围为准。

Claims (4)

1.一种氯吡咯雷中间体（±）-（2-氯苯基）-（6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）乙腈的制备方法，包括如下步骤：亚铁氰化钾先和酰氯反应，反应温度为0-250℃，反应时间为0.5-20h，然后加入邻氯苯甲醛和有机胺，在有机溶液中于0-110℃反应，反应时间为0.5-48h，后处理得到（±）-（2-氯苯基）-（6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）乙腈。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的酰氯为苯甲酰氯、苯磺酰氯、对氯苯甲酰氯、邻氯苯甲酰氯、间氯苯甲酰氯、对甲基苯甲酰氯、邻甲基苯甲酰氯、间甲基苯甲酰氯、对乙基苯甲酰氯、对甲氧基苯甲酰氯、呋喃甲酰氯中的一种或一种以上的任意组合。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的有机胺是指四氢噻吩吡啶、四氢噻吩吡啶盐酸盐或四氢噻吩吡啶硫酸盐。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述有机溶剂为下列之一或一种以上的任意组合：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、甘油、PEG200、PEG400、PEG600。
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