CN108640842B - 一种2-溴-5-氟硝基苯的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种2‑溴‑5‑氟硝基苯的合成方法，属于有机化学领域。在有机溶剂中，加入间硝基氟苯和二溴海因，升温滴加硫酸水溶液，滴完后继续保温反应，随后冷却至室温。分出有机层，水洗至中性后，减压脱溶获得目标产品。该方法反应体系简单，原料易得，硫酸水溶液可以多次套用，废水量少，为该化合物的合成提供了简洁绿色的途径。

Description

一种2-溴-5-氟硝基苯的合成方法
技术领域：
本发明属于有机化学领域，具体涉及一种2-溴-5-氟硝基苯的合成方法。
背景技术：
2-溴-5-氟硝基苯是一种重要的含氟精细化工中间体，溴取代基可以进一步发生催化偶联反应，硝基可以发生氨化反应，三个取代基团可以进行多类反应，得到一系列衍生物。
现有文献中已经报道的合成2-溴-5-氟硝基苯的方法，主要有以下几种：
1)文献Bioorg.Med.Chem.,2003,11,5259报道的是以2-氨基-4-氟硝基苯为原料，在盐酸中重氮化制得重氮盐再与溴化亚铜反应得目标产物，但其起始原料2-氨基-4-氟硝基苯制备困难、价格昂贵导致目标产物成本高。
2)中国专利CN107325002报道的是以2-硝基-5-氟苯甲酸为原料，需要使用醋酸铜，硫酸银，邻菲罗啉，溴化钠，在二甲基亚砜溶剂中高温反应，经过脱羧溴代得到目标产物。反应体系复杂，试剂价格昂贵，条件苛刻，因此，不存在进一步放大生产空间。
3)文献Eur.J.Org.Chem.,2006,2956报道的是以对氟溴苯为原料，低温下使用浓硝酸，浓硫酸进行硝化。混酸硝化产生大量废酸水，废水处理压力巨大，并不符合目前绿色化学生产理念。
发明内容：
为了解决以上问题，本发明的目的在于提供一种反应体系简单，原料成本低，废弃物量少，反应收率高的2-溴-5-氟硝基苯的合成方法。
一种2-溴-5-氟硝基苯的合成方法，其技术特征在于，包括如下步骤：
第一步，在有机溶剂中，加入间硝基氟苯和二溴海因，升至一定温度，滴加硫酸水溶液，滴完后继续保温反应，检测反应完毕，冷却至室温。
第二步，分层，酸性水层保留，有机溶剂层水洗至中性后，减压脱溶得到2-溴-5-氟硝基苯。酸性水溶液层，可以循环套用。
反应路线如下：
Figure BDA0001619884200000021
进一步地，所述第一步中，有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或四氯化碳。
进一步地，所述第一步中，间硝基氟苯、二溴海因的摩尔比为1：1.0～1.1。
进一步地，所述第一步中，硫酸水溶液浓度为50～80Wt％，与间硝基氟苯的摩尔比为1.0～3.0：1。
进一步地，所属第一步中，反应温度为：40～50℃。
进一步地，所述第二步中，硫酸水溶液套用次数根据后处理损失及反应实际情况而定，可以通过补加一定比例硫酸溶液提高收率。
进一步地，在上述技术方案中，得到2-溴-5-氟硝基苯产品中含有5％以内的2-溴-3-氟硝基苯，通过庚烷/乙醇混合溶剂打浆后除去，得到纯度99％以上2-溴-5-氟硝基苯产品。
本发明具有以下优势：
1，本路线设计合理，反应体系简单。
2，本路线原料价廉易得，废水量少。
3，本路线硫酸水溶液可以多次循环套用。
具体实施例
实施例1
第一步，向2L三口瓶中加入间硝基氟苯74.6g(528.7mmol，1.0eq),二氯甲烷1058.0g，二溴海因151.2g(528.7mmol，1.0eq)，机械搅拌状态下加热升温至40℃待用。滴加70Wt％硫酸水溶液222.2g(1586.0mmol，3.0eq)，1.0h滴完，滴完后继续保温搅拌1.0h，检测反应结束，随后恢复至室温。
第二步，转移至分液漏斗，静置分出二氯甲烷层，加入水500g×2洗涤。负压脱溶，所得釜残冷却后得到黄色固体粗品(气相色谱检测，其中2-溴-5-氟硝基苯96％，2-溴-3-氟硝基苯1％，A％)，加入正庚烷/乙醇混合溶剂500g(1/1，W/W)回流热打浆0.5h，随后缓慢恢复至室温后，过滤，得到2-溴-5-氟硝基苯，白色固体110.5g，收率95.0％(气相纯度＞99.0％，A％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(dd,J＝5.4,9.0Hz,1H),7.62(dd,J＝3.0,8.0Hz,1H),7.14-7.30(m,1H)(与文献Eur.J.Org.Chem.2006,2956数据相符)。
实施例2
参照实施例1的操作，改变反应条件得到表1结果。
表1
实验编号 溶剂 硫酸溶液 反应温度 反应时间 收率
1 二氯乙烷 70Wt％，3.0eq 40℃ 2h 91％
2 氯仿 70Wt％，3.0eq 40℃ 2h 88％
3 四氯化碳 70Wt％，3.0eq 40℃ 2h 93％
4 二氯乙烷 50Wt％，3.0eq 40℃ 10h 50％
5 二氯乙烷 60Wt％，3.0eq 40℃ 10h 60％
6 二氯乙烷 80Wt％，3.0eq 40℃ 2h 90％
7 二氯乙烷 70Wt％，3.0eq 50℃ 2h 95％
8 二氯乙烷 70Wt％，2.0eq 40℃ 4h 94％
9 二氯乙烷 70Wt％，1.0eq 40℃ 10h 90％
参照实施例1的操作，改变反应条件得到表2结果。
表2
Figure BDA0001619884200000041
说明：选择性——2-溴-5-氟硝基苯的选择性
实施例3
参照实施例1的操作，改变反应条件得到表3结果。
表3
Figure BDA0001619884200000051
对比实施例1(参考J.Org.Chem.2009,74,8309工艺进行)
Figure BDA0001619884200000052
向250mL反应瓶中加入间氟硝基苯2.82g(20.0mmol)，四溴化碳9.95g(30.0mmol)，N,N-二甲基甲酰胺20.0g，室温磁力搅拌状态下，滴加叔丁醇锂四氢呋喃溶液60.0mL(132.0mmol，2.2M)，0.5h滴毕，升温至60℃保温反应3.0h，随后自然恢复至室温。
反应液负压脱溶，加入水50.0g，二氯甲烷50.0g×2萃取，合并油层，水50.0g×5洗涤，脱除溶剂后，静置过夜得到褐色固体2.22g，气相色谱分析2-溴-3-氟硝基苯86％(A％)，2-溴-5-氟硝基苯4％(A％)。
对比实施例2(参考WO2016168098工艺进行)
向250mL反应瓶中加入二异丙基氨基锂13.2mL(26.4mmol，0.5M)，四氢呋喃50mL，放入冰机中搅拌降温至-35℃待用。随后将溶于四氢呋喃25mL的间硝基氟苯1.62g(11.5mmol)滴加至其中，20min滴毕，滴加过程温度控制在-35～-30℃，随后继续保温搅拌2.0h。然后，滴加溶于四氢呋喃25mL的1,2-二溴四氯乙烷7.46g(22.9mmol)，滴加过程温度控制在-35～-30℃，随后继续保温搅拌1.0h。
将反应液缓慢倒入装有10％氯化铵溶液的20.0g烧杯中，搅拌10min淬灭，负压脱溶，蒸出大部分四氢呋喃后，加入二氯甲烷50.0g×2萃取，合并油层，加入水50.0g×2洗涤，脱除溶剂后，静置过夜得到黄色固体1.75g，气相色谱分析2-溴-3-氟硝基苯90％(A％)，2-溴-5-氟硝基苯2％(A％)。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (1)

1.一种2-溴-5-氟硝基苯的合成方法，其技术特征在于，包括如下步骤：第一步，向2L三口瓶中加入间硝基氟苯74.6g，二氯甲烷1058.0g，二溴海因151.2g，机械搅拌状态下加热升温至40℃待用；滴加70Wt%硫酸水溶液222.2g，1.0h滴完，滴完后继续保温搅拌1.0h，检测反应结束，随后恢复至室温；
第二步，转移至分液漏斗，静置分出二氯甲烷层，加入水500g×2洗涤；负压脱溶，所得釜残冷却后得到黄色固体粗品，气相色谱检测2-溴-5-氟硝基苯96%，2-溴-3-氟硝基苯1%；加入重量比为1/1的正庚烷/乙醇混合溶剂500g回流热打浆0.5h，随后缓慢恢复至室温后，过滤，得到2-溴-5-氟硝基苯，白色固体110.5g，收率95.0%，气相纯度＞99.0%。
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