CN102898301A - 一种2-溴-3-氟苯甲酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是一种2-溴-3-氟苯甲酸的制备方法，该方法以间氟三氟甲苯为原料，经硝化、溴化、还原、脱氨基、分离、水解最终得到目标产品2-溴-3-氟苯甲酸。硝化以硫酸作为溶剂，反应制得4-氟-2-三氟甲基硝基苯；溴化是以硫酸作为溶剂、二溴海因作为溴化试剂，还原是在水相中以乙酸或氯化铵为催化剂，用还原铁粉进行还原反应；脱氨基在次亚磷酸中进行；分离是经精馏塔减压分馏得到2-溴-3-氟三氟甲苯；水解是在反应釜中加入硫酸进行。本发明方法设计更为合理，原料价廉易得，制备反应工艺条件温和、简单、安全，得率高。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物中间体化合物的合成方法，特别是一种2-溴-3-氟苯甲酸的制备方法。
背景技术
2-溴-3-氟苯甲酸是一个新型含氟药物中间体。现有文献中已经报道了一些制备2-溴-3-氟苯甲酸及其类似物的方法：如PCT Int. Appl., 2008154221, 18 Dec，2008报道的是以2-氨基-3-氟苯甲酸为原料，在氢溴酸中重氮化制成得重氮盐再与溴化亚铜反应得目标产物，但其起始原料2-氨基-3-氟苯甲酸制备很困难价格昂贵导致目标产物成本难以下降。其反应路线如下：
Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry, (10), 1265-71; 1995报道了另外一条合成路线，是以间氟苯甲酸为原料，在超低温-75度下与异丁基锂反应再经溴化试剂上溴得目标产物。其反应路线如下：
该路线对反应条件非常苛刻，需要-75度超温度，且要用到的原料异丁基锂也是价格很高且不安全。
Synthesis, (4), 617-621; 2005报道了如下制备工艺路线：
该方法以间氟碘苯为原料，低温-75度下与LDA反应溴化试剂上溴，再丁基氯化镁格氏后与干冰反应得目标产物。该路线也存在跟上面一条路线同样的问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种工艺设计更为合理，原料价廉易得，制备条件温和、简单、安全的2-溴-3-氟苯甲酸的制备方法。
本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种2-溴-3-氟苯甲酸的制备方法，其特点是，该方法以间氟三氟甲苯为原料，经硝化、溴化、还原、脱氨基、分离、水解最终得到目标产品2-溴-3-氟苯甲酸；其具体步骤如下：
（1）硝化：以硫酸作为溶剂，间氟三氟甲苯与硝酸进行硝化反应，其中间氟三氟甲苯与硝酸的摩尔比为1.0：1.6~2.0，反应温度为20~30℃，反应制得4-氟-2-三氟甲基硝基苯；
（2）溴化：以硫酸作为溶剂，选用二溴海因作为溴化试剂，其中4-氟-2-三氟甲基硝基苯与二溴海因的摩尔比为1.2~1.4：1.0，反应温度为20~25℃；此步溴化反应得到含有两个同分异构体3-溴-4-氟-2-三氟甲基硝基苯、5-溴-4-氟-2-三氟甲基硝基苯的溴化混合物；
（3）还原：在水相中，以乙酸或氯化铵为催化剂，用还原铁粉进行还原反应，其中上一步的溴化混合物与还原铁粉的摩尔比为1.0：4.5~5.0，反应温度控制在回流温度；此步还原反应得到含有两个同分异构体4-氟-3-溴-2-三氟甲基苯胺、5-溴-4-氟-2-三氟甲基苯胺的氨基混合物；
（4）脱氨基：在次亚磷酸中进行脱氨基反应，次亚磷酸的加入量为原料重量的1.3~1.5倍，反应温度为20~30℃；反应得到含有2-溴-3-氟三氟甲苯和4-溴-3-氟三氟甲苯的混合物；
（5）分离：经精馏塔减压分馏得到2-溴-3-氟三氟甲苯；
（6）水解：在反应釜中加入硫酸进行水解，反应温度为150~175℃，最终得到目标产品2-溴-3-氟苯甲酸。
本发明方法的反应式如下：
本发明所述的2-溴-3-氟苯甲酸的制备方法技术方案中：步骤（1）中间氟三氟甲苯与硝酸的摩尔比优选为1.0：1.8。3步骤（4）中4-氟-2-三氟甲基硝基苯与二溴海因的摩尔比优选为1.3：1.0。步骤（5）分离工艺中可以采用普通水循环的真空泵。
本发明所述的2-溴-3-氟苯甲酸的制备方法，其优选具体步骤如下：
（1）硝化：反应釜中加入间氟三氟甲苯，硫酸，在20~30℃下，滴加硝酸与硫酸组成的混酸，GC跟踪至反应完全；然后，将反应液倒入大量冰水中，水析，分出油层，水层用二氯甲烷萃取二次；合并有机层，水洗至中性，脱溶得到中间体4-氟-2-三氟甲基硝基苯；
（2）溴化：无水反应釜中加入硫酸，控制温度低于30℃，向其中加入4-氟-2-三氟甲基硝基苯；加入完全后，温度控制在20~25℃，向反应液中分批加入二溴海因；GC跟踪反应到4-氟-2-三氟甲基硝基苯含量低于5%，停止反应；将反应液加入到3~4重量倍冰水中，二氯乙烷萃取，分层；有机层用饱和NaHSO3水溶液洗涤，水洗至中性，脱溶，得到3-溴-4-氟-2-三氟甲基硝基苯和5-溴-4-氟-2-三氟甲基硝基苯的混合物；
（3）还原：反应釜中加入水，铁粉，乙醇，醋酸，升温回流0.4~0.6h；保持回流状态下，向其中加入步骤（2）制得的混合物；滴加完毕后，保温1.5~2.5h；然后，再向其中加入乙酸乙酯萃取，过滤，分层，脱溶，得到4-氟-3-溴-2-三氟甲基苯胺和5-溴-4-氟-2-三氟甲基苯胺的混合物；
（4）脱氨基：先A反应釜中，加入硫酸，控制温度低于30℃，加入NaNO2，得到混合液A；在B反应釜中加入醋酸和步骤（3）制得的混合物，搅拌均匀后，得到混合液B；然后，将混合液B滴加到含有混合液A的A反应釜中；滴加完毕后，保温0.4~0.6h，再加入磷酸；滴加完毕后，保温1.0~2.0h；然后，温度控制在35℃以下，再向其中滴加水，CuO和NaHPO2的混合液C；滴加完毕后，室温搅拌3.5~4.5h，加入1~2倍的冰水，蒸馏得到2-溴-3-氟三氟甲苯和4-溴-3-氟三氟甲苯的混合物；
（5）分离：将步骤（4）制得的混合物经减压分馏得到2-溴-3-氟三氟甲苯；
（6）水解：反应釜中加入硫酸，冷却至40℃以下，加入水；边搅拌边加入2-溴-3-氟三氟甲苯；然后，升温至145~155℃，有烟雾冒出，继续回流反应；再将温度慢慢升至170~175℃，反应3~4h；至无烟雾冒出，反应结束；冷却，加入适量水，离心，得到湿的粗品，粗品经烘干得到目标产品2-溴-3-氟苯甲酸。
与现有技术相比，本发明工艺设计更为合理，原料价廉易得，制备反应工艺条件温和、简单、安全，得率高。
具体实施方式
以下进一步描述本发明的具体技术方案，以便于本领域的技术人员进一步地理解本发明，而不构成对其权利的限制。
实施例1，一种2-溴-3-氟苯甲酸的制备方法，该方法以间氟三氟甲苯为原料，经硝化、溴化、还原、脱氨基、分离、水解最终得到目标产品2-溴-3-氟苯甲酸；其步骤如下：
（1）硝化：以硫酸作为溶剂，间氟三氟甲苯与硝酸进行硝化反应，其中间氟三氟甲苯与硝酸的摩尔比为1.0：1.6，反应温度为20℃，反应制得4-氟-2-三氟甲基硝基苯；
（2）溴化：以硫酸作为溶剂，选用二溴海因作为溴化试剂，其中4-氟-2-三氟甲基硝基苯与二溴海因的摩尔比为1.2：1.0，反应温度为20℃；此步溴化反应得到含有两个同分异构体3-溴-4-氟-2-三氟甲基硝基苯、5-溴-4-氟-2-三氟甲基硝基苯的溴化混合物；
（3）还原：在水相中，以乙酸或氯化铵为催化剂，用还原铁粉进行还原反应，其中上一步的溴化混合物与还原铁粉的摩尔比为1.0：4.5，反应温度控制在回流温度；此步还原反应得到含有两个同分异构体4-氟-3-溴-2-三氟甲基苯胺、5-溴-4-氟-2-三氟甲基苯胺的氨基混合物；
（4）脱氨基：在次亚磷酸中进行脱氨基反应，次亚磷酸的加入量为原料重量的1.3倍，反应温度为20℃；反应得到含有2-溴-3-氟三氟甲苯和4-溴-3-氟三氟甲苯的混合物；
（5）分离：经精馏塔减压分馏得到2-溴-3-氟三氟甲苯；
（6）水解：在反应釜中加入硫酸进行水解，反应温度为150℃，最终得到目标产品2-溴-3-氟苯甲酸。
实施例2，一种2-溴-3-氟苯甲酸的制备方法，该方法以间氟三氟甲苯为原料，经硝化、溴化、还原、脱氨基、分离、水解最终得到目标产品2-溴-3-氟苯甲酸；其步骤如下：
（1）硝化：以硫酸作为溶剂，间氟三氟甲苯与硝酸进行硝化反应，其中间氟三氟甲苯与硝酸的摩尔比为1.0： 2.0，反应温度为30℃，反应制得4-氟-2-三氟甲基硝基苯；
（2）溴化：以硫酸作为溶剂，选用二溴海因作为溴化试剂，其中4-氟-2-三氟甲基硝基苯与二溴海因的摩尔比为1.4：1.0，反应温度为25℃；此步溴化反应得到含有两个同分异构体3-溴-4-氟-2-三氟甲基硝基苯、5-溴-4-氟-2-三氟甲基硝基苯的溴化混合物；
（3）还原：在水相中，以乙酸或氯化铵为催化剂，用还原铁粉进行还原反应，其中上一步的溴化混合物与还原铁粉的摩尔比为1.0： 5.0，反应温度控制在回流温度；此步还原反应得到含有两个同分异构体4-氟-3-溴-2-三氟甲基苯胺、5-溴-4-氟-2-三氟甲基苯胺的氨基混合物；
（4）脱氨基：在次亚磷酸中进行脱氨基反应，次亚磷酸的加入量为原料重量的1.5倍，反应温度为30℃；反应得到含有2-溴-3-氟三氟甲苯和4-溴-3-氟三氟甲苯的混合物；
（5）分离：经精馏塔减压分馏得到2-溴-3-氟三氟甲苯；
（6）水解：在反应釜中加入硫酸进行水解，反应温度为175℃，最终得到目标产品2-溴-3-氟苯甲酸。
实施例3，一种2-溴-3-氟苯甲酸的制备方法，该方法以间氟三氟甲苯为原料，经硝化、溴化、还原、脱氨基、分离、水解最终得到目标产品2-溴-3-氟苯甲酸；其步骤如下：
（1）硝化：以硫酸作为溶剂，间氟三氟甲苯与硝酸进行硝化反应，其中间氟三氟甲苯与硝酸的摩尔比为1.0：1.8，反应温度为25℃，反应制得4-氟-2-三氟甲基硝基苯；
（2）溴化：以硫酸作为溶剂，选用二溴海因作为溴化试剂，其中4-氟-2-三氟甲基硝基苯与二溴海因的摩尔比为1.3：1.0，反应温度为22℃；此步溴化反应得到含有两个同分异构体3-溴-4-氟-2-三氟甲基硝基苯、5-溴-4-氟-2-三氟甲基硝基苯的溴化混合物；
（3）还原：在水相中，以乙酸或氯化铵为催化剂，用还原铁粉进行还原反应，其中上一步的溴化混合物与还原铁粉的摩尔比为1.0：4.8，反应温度控制在回流温度；此步还原反应得到含有两个同分异构体4-氟-3-溴-2-三氟甲基苯胺、5-溴-4-氟-2-三氟甲基苯胺的氨基混合物；
（4）脱氨基：在次亚磷酸中进行脱氨基反应，次亚磷酸的加入量为原料重量的1.4倍，反应温度为25℃；反应得到含有2-溴-3-氟三氟甲苯和4-溴-3-氟三氟甲苯的混合物；
（5）分离：经精馏塔减压分馏得到2-溴-3-氟三氟甲苯；
（6）水解：在反应釜中加入硫酸进行水解，反应温度为165℃，最终得到目标产品2-溴-3-氟苯甲酸。
实施例4，实施例1或2或3所述的2-溴-3-氟苯甲酸的制备方法的步骤（5）分离工艺中采用普通水循环的真空泵。
实施例5，一种2-溴-3-氟苯甲酸的制备方法，其具体步骤如下：
（1）硝化：反应釜中加入间氟三氟甲苯，硫酸，在20℃下，滴加硝酸与硫酸组成的混酸，GC跟踪至反应完全；然后，将反应液倒入大量冰水中，水析，分出油层，水层用二氯甲烷萃取二次；合并有机层，水洗至中性，脱溶得到中间体4-氟-2-三氟甲基硝基苯；
（2）溴化：无水反应釜中加入硫酸，控制温度低于30℃，向其中加入4-氟-2-三氟甲基硝基苯；加入完全后，温度控制在20℃，向反应液中分批加入二溴海因；GC跟踪反应到4-氟-2-三氟甲基硝基苯含量低于5%，停止反应；将反应液加入到3重量倍冰水中，二氯乙烷萃取，分层；有机层用饱和NaHSO3水溶液洗涤，水洗至中性，脱溶，得到3-溴-4-氟-2-三氟甲基硝基苯和5-溴-4-氟-2-三氟甲基硝基苯的混合物；
（3）还原：反应釜中加入水，铁粉，乙醇，醋酸，升温回流0.4h；保持回流状态下，向其中加入步骤（2）制得的混合物；滴加完毕后，保温1.5h；然后，再向其中加入乙酸乙酯萃取，过滤，分层，脱溶，得到4-氟-3-溴-2-三氟甲基苯胺和5-溴-4-氟-2-三氟甲基苯胺的混合物；
（4）脱氨基：先A反应釜中，加入硫酸，控制温度低于30℃，加入NaNO2，得到混合液A；在B反应釜中加入醋酸和步骤（3）制得的混合物，搅拌均匀后，得到混合液B；然后，将混合液B滴加到含有混合液A的A反应釜中；滴加完毕后，保温0.4h，再加入磷酸；滴加完毕后，保温1.0h；然后，温度控制在35℃以下，再向其中滴加水，CuO和NaHPO2的混合液C；滴加完毕后，室温搅拌3.5h，加入1~2倍的冰水，蒸馏得到2-溴-3-氟三氟甲苯和4-溴-3-氟三氟甲苯的混合物；
（5）分离：将步骤（4）制得的混合物经减压分馏得到2-溴-3-氟三氟甲苯；
（6）水解：反应釜中加入硫酸，冷却至40℃以下，加入水；边搅拌边加入2-溴-3-氟三氟甲苯；然后，升温至145℃，有烟雾冒出，继续回流反应；再将温度慢慢升至170℃，反应3h；至无烟雾冒出，反应结束；冷却，加入适量水，离心，得到湿的粗品，粗品经烘干得到目标产品2-溴-3-氟苯甲酸。
实施例6，一种2-溴-3-氟苯甲酸的制备方法，其具体步骤如下：
（1）硝化：反应釜中加入间氟三氟甲苯，硫酸，在30℃下，滴加硝酸与硫酸组成的混酸，GC跟踪至反应完全；然后，将反应液倒入大量冰水中，水析，分出油层，水层用二氯甲烷萃取二次；合并有机层，水洗至中性，脱溶得到中间体4-氟-2-三氟甲基硝基苯；
（2）溴化：无水反应釜中加入硫酸，控制温度低于30℃，向其中加入4-氟-2-三氟甲基硝基苯；加入完全后，温度控制在25℃，向反应液中分批加入二溴海因；GC跟踪反应到4-氟-2-三氟甲基硝基苯含量低于5%，停止反应；将反应液加入到4重量倍冰水中，二氯乙烷萃取，分层；有机层用饱和NaHSO3水溶液洗涤，水洗至中性，脱溶，得到3-溴-4-氟-2-三氟甲基硝基苯和5-溴-4-氟-2-三氟甲基硝基苯的混合物；
（3）还原：反应釜中加入水，铁粉，乙醇，醋酸，升温回流0.6h；保持回流状态下，向其中加入步骤（2）制得的混合物；滴加完毕后，保温2.5h；然后，再向其中加入乙酸乙酯萃取，过滤，分层，脱溶，得到4-氟-3-溴-2-三氟甲基苯胺和5-溴-4-氟-2-三氟甲基苯胺的混合物；
（4）脱氨基：先A反应釜中，加入硫酸，控制温度低于30℃，加入NaNO2，得到混合液A；在B反应釜中加入醋酸和步骤（3）制得的混合物，搅拌均匀后，得到混合液B；然后，将混合液B滴加到含有混合液A的A反应釜中；滴加完毕后，保温0.6h，再加入磷酸；滴加完毕后，保温2.0h；然后，温度控制在35℃以下，再向其中滴加水，CuO和NaHPO2的混合液C；滴加完毕后，室温搅拌4.5h，加入1~2倍的冰水，蒸馏得到2-溴-3-氟三氟甲苯和4-溴-3-氟三氟甲苯的混合物；
（5）分离：将步骤（4）制得的混合物经减压分馏得到2-溴-3-氟三氟甲苯；
（6）水解：反应釜中加入硫酸，冷却至40℃以下，加入水；边搅拌边加入2-溴-3-氟三氟甲苯；然后，升温至155℃，有烟雾冒出，继续回流反应；再将温度慢慢升至175℃，反应4h；至无烟雾冒出，反应结束；冷却，加入适量水，离心，得到湿的粗品，粗品经烘干得到目标产品2-溴-3-氟苯甲酸。
实施例7，一种2-溴-3-氟苯甲酸的制备实验，其具体步骤如下：
（1）向装有球形冷凝管、温度计、电动搅拌器、滴液漏斗的20L玻璃反应釜中，加入间氟三氟甲苯[5.5kg，33.5mol]，边搅拌边加入6.0kg硫酸。用冰盐水降温，控制温度在20-30℃下，滴加混酸[硝酸(3.8kg，60.3mol)+硫酸(4.8kg)]。滴加过程中，GC跟踪反应，当原料≤2%时，停止反应。然后，将反应液慢慢倒入到3-4倍的冰水中，水析，分出油层，水层用二氯甲烷萃取二次[2L*2]。合并有机层，水洗至中性，脱溶得到化合物1，即4-氟-2-三氟甲基硝基苯[5.6kg],GC:98%，收率：80%。
（2）向装有温度计、电动搅拌器的50L玻璃反应釜中，加入化合物1[5.6kg，26.8mol], 边搅拌边加入硫酸[34kg]。加毕，用冰盐水降温，控制温度在20-25℃之间，分批加入二溴海因[7.27kg，25.46mol]。加入过程中，GC跟踪反应，当原料≤3%时，两异构体含量分别为43%左右，停止反应。然后，将反应液慢慢倒入到3-4倍的冰水中，加入二氯乙烷[5.0kg]，搅拌片刻后静置，分出有机层，水层用二氯甲烷萃取二次[2L×2]。合并有机层，水洗至中性，脱溶得到混合物2[7.5kg],其中：3-溴-4-氟-2-三氟甲基硝基苯（42%）和5-溴-4-氟-2-三氟甲基硝基苯（46%），收率：97.2%。不需要进行处理，直接用于下一步反应。
（3）向装有球形冷凝管、温度计、电动搅拌器、滴液漏斗的50L玻璃反应釜中，加入水[12kg]，还原铁粉[6.0kg,107.4mol]，冰醋酸[500g]，乙醇[3.0kg]。边搅拌边加热，升温回流0.5h。保持回流状态下，向其中加入混合物2[6.5kg，22.6mol]。滴加完毕后，回流反应2h。GC跟踪完全反应后，降温。然后，向其中加入乙酸乙酯萃取，静置片刻后过滤，滤渣用乙酸乙酯洗涤。滤液分出有机层，脱溶，得到混合物3[4.0kg]，其中4-氟-3-溴-2-三氟甲基苯胺（40%）和5-溴-4-氟-2-三氟甲基苯胺（48%）,收率：68.6%。不需要进行处理，直接用于下一步反应。
（4）向装有温度计、电动搅拌器、滴液漏斗的玻璃反应釜中，加入还原铁粉[267g，4.86mol]，6L 氯化铵溶液[其中，含氯化铵429g（8.0mol）]。温度控制在50-60℃下，向其中滴加混合物2[1.0kg，3.47mol]。加入完毕后，回流2h。冷却后，过滤，滤渣用甲醇洗涤[500ml×2]。滤液用乙酸乙酯萃取[1L×3]。分出有机层，脱溶，得到混合物3[560g]，收率：62.5%。
（5）向装有温度计、电动搅拌器、滴液漏斗的玻璃反应釜A中，加入硫酸[10kg]，控制温度低于20℃，分批加入NaNO2[650g]，配好后备用(混合液A)。在玻璃反应釜B中加入冰醋酸[4.8kg]，边搅拌边加入混合物3[2.28kg，8.84mol],搅拌均匀后，得到混合液B。然后，控制温度低于25℃，将混合液A加入到含有混合液B的B反应釜中。滴加完毕后，保温0.5h，加入磷酸[7.0kg，85%]。滴加完毕后，保温2h。然后，温度控制在30℃以下，再向其中加入含有水[3.0kg]，CuO [150g]和NaHPO2[3.3kg]的浆状混合物C。加毕，室温搅拌2h，加入1-2倍的冰水，蒸馏得到混合物4[1.6kg]，其中：2-溴-3-氟三氟甲苯（38%）和4-溴-3-氟三氟甲苯（50%），收率：74.5%。不需要进行下一步处理，直接用于下一步反应。
（6）向装有温度计、电动搅拌器、滴液漏斗的玻璃反应釜中，加入乙醇：1.1L，硫酸830mL和混合物3[2.28kg，8.84mol]。搅拌，控制温度低于50℃，向其中加入NaNO2[1.09kg]和水[2.2kg]。加完后，保持此温度反应2-3h。然后，将反应液加入到3-4倍水中，用二氯甲烷萃取[3L×3]。分出有机层，水洗，脱溶，得到混合物4[1.2kg]，收率：55.9%。
（7）将混合物4[2.8kg，其中：2-溴-3-氟三氟甲苯（38%）和4-溴-3-氟三氟甲苯（50%）]，经2m高的精馏塔减压分离得到化合物5，即2-溴-3-氟三氟甲苯[900g]，收率：84.6%，GC：99%。
（8）向装有温度计、电动搅拌器、滴液漏斗的玻璃反应釜中，加入硫酸[3.6L]，冷却至40℃以下，加入水[900ml]。然后，边搅拌边加入2-溴-3-氟三氟甲苯[900g，3.70mol]。升温至150℃左右，有烟雾冒出，继续回流反应。再将温度慢慢升至170-175℃，反应3-4h。至无烟雾冒出，反应结束。冷却，加入3-4倍水，过滤，得到湿的粗品[600g]。粗品经烘干得到目标产品2-溴-3-氟苯甲酸[420g]，收率：51.8%，HPLC:98.0%。
Claims (5)
1.一种2-溴-3-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于，该方法以间氟三氟甲苯为原料，经硝化、溴化、还原、脱氨基、分离、水解最终得到目标产品2-溴-3-氟苯甲酸；其步骤如下：
（1）硝化：以硫酸作为溶剂，间氟三氟甲苯与硝酸进行硝化反应，其中间氟三氟甲苯与硝酸的摩尔比为1.0：1.6~2.0，反应温度为20~30℃，反应制得4-氟-2-三氟甲基硝基苯；
（2）溴化：以硫酸作为溶剂，选用二溴海因作为溴化试剂，其中4-氟-2-三氟甲基硝基苯与二溴海因的摩尔比为1.2~1.4：1.0，反应温度为20~25℃；此步溴化反应得到含有两个同分异构体3-溴-4-氟-2-三氟甲基硝基苯、5-溴-4-氟-2-三氟甲基硝基苯的溴化混合物；
（3）还原：在水相中，以乙酸或氯化铵为催化剂，用还原铁粉进行还原反应，其中上一步的溴化混合物与还原铁粉的摩尔比为1.0：4.5~5.0，反应温度控制在回流温度；此步还原反应得到含有两个同分异构体4-氟-3-溴-2-三氟甲基苯胺、5-溴-4-氟-2-三氟甲基苯胺的氨基混合物；
（4）脱氨基：在次亚磷酸中进行脱氨基反应，次亚磷酸的加入量为原料重量的1.3~1.5倍，反应温度为20~30℃；反应得到含有2-溴-3-氟三氟甲苯和4-溴-3-氟三氟甲苯的混合物；
（5）分离：经精馏塔减压分馏得到2-溴-3-氟三氟甲苯；
（6）水解：在反应釜中加入硫酸进行水解，反应温度为150~175℃，最终得到目标产品2-溴-3-氟苯甲酸。
2.根据权利要求1所述的2-溴-3-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于：步骤（1）中间氟三氟甲苯与硝酸的摩尔比为1.0：1.8。
3.根据权利要求1所述的2-溴-3-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于：步骤（4）中4-氟-2-三氟甲基硝基苯与二溴海因的摩尔比为1.3：1.0。
4.根据权利要求1所述的2-溴-3-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于：步骤（5）分离工艺中采用普通水循环的真空泵。
5.根据权利要求1所述的2-溴-3-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于：其具体步骤如下：
（1）硝化：反应釜中加入间氟三氟甲苯，硫酸，在20~30℃下，滴加硝酸与硫酸组成的混酸，GC跟踪至反应完全；然后，将反应液倒入大量冰水中，水析，分出油层，水层用二氯甲烷萃取二次；合并有机层，水洗至中性，脱溶得到中间体4-氟-2-三氟甲基硝基苯；
（2）溴化：无水反应釜中加入硫酸，控制温度低于30℃，向其中加入4-氟-2-三氟甲基硝基苯；加入完全后，温度控制在20~25℃，向反应液中分批加入二溴海因；GC跟踪反应到4-氟-2-三氟甲基硝基苯含量低于5%，停止反应；将反应液加入到3~4重量倍冰水中，二氯乙烷萃取，分层；有机层用饱和NaHSO3水溶液洗涤，水洗至中性，脱溶，得到3-溴-4-氟-2-三氟甲基硝基苯和5-溴-4-氟-2-三氟甲基硝基苯的混合物；
（3）还原：反应釜中加入水，铁粉，乙醇，醋酸，升温回流0.4~0.6h；保持回流状态下，向其中加入步骤（2）制得的混合物；滴加完毕后，保温1.5~2.5h；然后，再向其中加入乙酸乙酯萃取，过滤，分层，脱溶，得到4-氟-3-溴-2-三氟甲基苯胺和5-溴-4-氟-2-三氟甲基苯胺的混合物；
（4）脱氨基：先A反应釜中，加入硫酸，控制温度低于30℃，加入NaNO2，得到混合液A；在B反应釜中加入醋酸和步骤（3）制得的混合物，搅拌均匀后，得到混合液B；然后，将混合液B滴加到含有混合液A的A反应釜中；滴加完毕后，保温0.4~0.6h，再加入磷酸；滴加完毕后，保温1.0~2.0h；然后，温度控制在35℃以下，再向其中滴加水，CuO和NaHPO2的混合液C；滴加完毕后，室温搅拌3.5~4.5h，加入1~2倍的冰水，蒸馏得到2-溴-3-氟三氟甲苯和4-溴-3-氟三氟甲苯的混合物；
（5）分离：将步骤（4）制得的混合物经减压分馏得到2-溴-3-氟三氟甲苯；
（6）水解：反应釜中加入硫酸，冷却至40℃以下，加入水；边搅拌边加入2-溴-3-氟三氟甲苯；然后，升温至145~155℃，有烟雾冒出，继续回流反应；再将温度慢慢升至170~175℃，反应3~4h；至无烟雾冒出，反应结束；冷却，加入适量水，离心，得到湿的粗品，粗品经烘干得到目标产品2-溴-3-氟苯甲酸。
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Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014071545A1 (zh) * | 2012-11-12 | 2014-05-15 | Chen Weidong | 一种2-溴-3-氟苯甲酸的制备方法 |
| CN108003016A (zh) * | 2017-12-28 | 2018-05-08 | 上海晋鲁医药科技有限公司 | 一种2-溴-3-氟苯甲酸的合成方法 |
| CN108640842A (zh) * | 2018-04-04 | 2018-10-12 | 大连九信精细化工有限公司 | 一种2-溴-5-氟硝基苯的合成方法 |
| CN114163294A (zh) * | 2021-12-08 | 2022-03-11 | 阜新宇泽化工有限公司 | 一种2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法 |
| CN114790134A (zh) * | 2021-01-26 | 2022-07-26 | 江苏中旗科技股份有限公司 | 一种通过Meerwein芳基化反应合成2-氯-4-氟苯甲酸的方法 |
| CN115703746A (zh) * | 2021-08-04 | 2023-02-17 | 北京颖泰嘉和生物科技股份有限公司 | 1,2,4-三唑-3-酮衍生物的制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101337911A (zh) * | 2008-05-22 | 2009-01-07 | 阜新奥瑞凯精细化工有限公司 | 3-氟-4-三氟甲基苯腈的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100357245C (zh) * | 2004-08-26 | 2007-12-26 | 大连绿源药业有限责任公司 | 2,5－二卤代苯甲酸的制备方法 |
| US7928111B2 (en) * | 2007-06-08 | 2011-04-19 | Senomyx, Inc. | Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors |
| CN101157597A (zh) * | 2007-11-14 | 2008-04-09 | 高邮市光明化工厂 | 3-氟-5-溴三氟甲苯制备工艺 |
| CN102898301A (zh) * | 2012-11-12 | 2013-01-30 | 陈卫东 | 一种2-溴-3-氟苯甲酸的制备方法 |
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Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101337911A (zh) * | 2008-05-22 | 2009-01-07 | 阜新奥瑞凯精细化工有限公司 | 3-氟-4-三氟甲基苯腈的制备方法 |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014071545A1 (zh) * | 2012-11-12 | 2014-05-15 | Chen Weidong | 一种2-溴-3-氟苯甲酸的制备方法 |
| CN108003016A (zh) * | 2017-12-28 | 2018-05-08 | 上海晋鲁医药科技有限公司 | 一种2-溴-3-氟苯甲酸的合成方法 |
| CN108003016B (zh) * | 2017-12-28 | 2020-07-31 | 杭州逸翔化工科技有限公司 | 一种2-溴-3-氟苯甲酸的合成方法 |
| CN108640842A (zh) * | 2018-04-04 | 2018-10-12 | 大连九信精细化工有限公司 | 一种2-溴-5-氟硝基苯的合成方法 |
| CN108640842B (zh) * | 2018-04-04 | 2021-06-04 | 大连九信精细化工有限公司 | 一种2-溴-5-氟硝基苯的合成方法 |
| CN114790134A (zh) * | 2021-01-26 | 2022-07-26 | 江苏中旗科技股份有限公司 | 一种通过Meerwein芳基化反应合成2-氯-4-氟苯甲酸的方法 |
| CN115703746A (zh) * | 2021-08-04 | 2023-02-17 | 北京颖泰嘉和生物科技股份有限公司 | 1,2,4-三唑-3-酮衍生物的制备方法 |
| CN114163294A (zh) * | 2021-12-08 | 2022-03-11 | 阜新宇泽化工有限公司 | 一种2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法 |
| CN114163294B (zh) * | 2021-12-08 | 2023-12-26 | 阜新宇泽化工有限公司 | 一种2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法 |
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