WO2014071545A1 - 一种2-溴-3-氟苯甲酸的制备方法 - Google Patents

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WO2014071545A1 PCT/CN2012/001553 CN2012001553W WO2014071545A1 WO 2014071545 A1 WO2014071545 A1 WO 2014071545A1 CN 2012001553 W CN2012001553 W CN 2012001553W WO 2014071545 A1 WO2014071545 A1 WO 2014071545A1
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陈卫东
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Chen Weidong
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/093—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by hydrolysis of —CX3 groups, X being halogen

Definitions

  • the present invention relates to a method for synthesizing a pharmaceutical intermediate compound, particularly a method for preparing 2-bromo-3-fluorobenzoic acid.
  • 2-Bromo-3-fluorobenzoic acid is a novel fluoropharmaceutical intermediate.
  • Some methods for the preparation of 2-bromo-3-fluorobenzoic acid and its analogues have been reported in the literature: as reported by PCT Int. Appl., 2008154221, 18 Dec, 2008, 2-amino-3-fluorobenzene Formic acid is used as a raw material, which is diazotized in hydrobromic acid to prepare a diazonium salt and then reacted with cuprous bromide to obtain the target product.
  • the starting material of 2-amino-3-fluorobenzoic acid is difficult to prepare and the target is expensive. Product costs are difficult to reduce.
  • the reaction route is as follows:
  • the method uses m-fluoroiodobenzene as a raw material, reacts with bromine on the bromine reagent at a low temperature of -75 °C, and then reacts with dry ice under butylmagnesium chloride to obtain the target product.
  • the route also has the same problem as the one above. Summary of the invention
  • the technical problem to be solved by the present invention is to provide a method for preparing 2-bromo-3-fluorobenzoic acid which is more reasonable in process design, cheaper and more convenient in raw materials, and has mild, simple and safe preparation conditions. .
  • the technical problem to be solved by the present invention is achieved by the following technical solutions.
  • the invention relates to a preparation method of 2-bromo-3-fluorobenzoic acid, which is characterized in that the method uses n-fluoro-trifluorotoluene as a raw material, and obtains a target by nitrification, bromination, reduction, deamination, separation and hydrolysis.
  • Product 2-bromo-3-fluorobenzoic acid the specific steps are as follows:
  • Nitrification using sulfuric acid as a solvent, nitrofluorobenzotrifluoride and nitric acid for nitration, wherein the molar ratio of inter-fluorotrifluorotoluene to nitric acid is 1.0: 1.6-2.0, and the reaction temperature is 20-30 ° C. Having 4-fluoro-2-trifluoromethylnitrobenzene;
  • Deamination reaction is carried out in hypophosphorous acid, the amount of hypophosphorous acid added is 1.3 to 1.5 times the weight of the raw material, and the reaction temperature is 20 to 30 ° C; the reaction is carried out to contain 2-bromo-3-fluoro a mixture of trifluorotoluene and 4-bromo-3-fluorobenzotrifluoride;
  • Hydrolysis is carried out by adding sulfuric acid to the reaction vessel at a reaction temperature of 150 to 175 ° C to finally obtain a target product of 2-bromo-3-fluorobenzoic acid.
  • the molar ratio of the intermediate fluorotrifluorotoluene to nitric acid in step (1) is preferably 1.0: 1.8.
  • the molar ratio of 4-fluoro-2-trifluoromethylnitrobenzene to dibromohydrocarbyl in the 3* step (4) is preferably 13:1.0.
  • Step (5) A vacuum pump with a normal water circulation can be used in the separation process.
  • the method for preparing 2-bromo-3-fluorobenzoic acid preferably has the following specific steps: (1) Nitrification: adding n-fluorobenzotrifluoride and sulfuric acid to the reaction vessel at 20 to 30 ° C Adding a mixed acid of nitric acid and sulfuric acid, the GC traces until the reaction is complete; then, the reaction solution is poured into a large amount of ice water, The water is separated, the oil layer is separated, and the aqueous layer is extracted twice with dichloromethane; the organic layer is combined, washed with water until neutral, and then evaporated to give intermediate 4-fluoro-2-trifluoromethyl nitrobenzene;
  • Example 1 a method for preparing 2-bromo-3-fluorobenzoic acid, which is obtained by using fluorotrifluorotoluene as a raw material, by nitration, bromination, reduction, deamination, separation and hydrolysis to obtain a target product 2 -Bromo-3-fluorobenzoic acid; the steps are as follows:
  • Nitrification using sulfuric acid as a solvent, nitrofluorobenzotrifluoride and nitric acid for nitration, wherein the molar ratio of inter-fluorotrifluorotoluene to nitric acid is 1.0: 1.6, the reaction temperature is 20 ° C, and the reaction produces 4-fluoro -2-trifluoromethylnitrobenzene;
  • Deamination reaction is carried out in hypophosphorous acid, the amount of hypophosphorous acid added is 1.3 times the weight of the raw material, and the reaction temperature is 20 ° C ; the reaction is carried out to obtain 2-bromo-3-fluorobenzotrifluoride and a mixture of 4-bromo-3-fluorobenzotrifluoride;
  • Nitrification 'Using sulfuric acid as a solvent, the interfering reaction of m-fluorobenzotrifluoride with nitric acid, wherein the molar ratio of inter-fluorotrifluorotoluene to nitric acid is 1.0: 2.0, the reaction temperature is 30 ° C, and the reaction produces 4- Fluor-2-trifluoromethylnitrobenzene;
  • Deamination reaction is carried out in hypophosphorous acid, the amount of hypophosphorous acid added is 1.5 times the weight of the raw material, and the reaction temperature is 30 Torr; the reaction yields 2-bromo-3-fluorobenzotrifluoride and 4- a mixture of bromo-3-fluorobenzotrifluoride;
  • Hydrolysis is carried out by adding sulfuric acid to the reaction vessel at a reaction temperature of 175 ° C to finally obtain the target product 2-bromo-3-fluorobenzoic acid.
  • Example 3 a preparation method of 2-bromo-3-fluorobenzoic acid, which is obtained by using nitrification, bromination, reduction, deamination, separation and hydrolysis with m-fluorotrifluorotoluene as a raw material to obtain a target product 2 Bromo-3-fluorobenzoic acid; the steps are as follows:
  • Nitrification using sulfuric acid as a solvent, nitrofluorobenzotrifluoride and nitric acid for nitration, wherein the molar ratio of inter-fluorotrifluorotoluene to nitric acid is 1.0: 1.8, the reaction temperature is 25 ° C, and the reaction produces 4-fluoro -2- Trifluoromethylnitrobenzene;
  • Deamination reaction is carried out in hypophosphorous acid, the amount of hypophosphorous acid added is 1.4 times the weight of the raw material, and the reaction temperature is 25 ° C; the reaction is carried out to obtain 2-bromo-3-fluorobenzotrifluoride and a mixture of 4-bromo-3-fluorobenzotrifluoride;
  • Example 4 the procedure of the preparation method of 2-bromo-3-fluorobenzoic acid described in Example 1 or 2 or 3 (5) A vacuum pump using a normal water circulation in the separation process.
  • Embodiment 5 A method for preparing 2-bromo-3-fluorobenzoic acid, the specific steps of which are as follows:
  • Nitrification The reactor is added with m-fluorobenzotrifluoride and sulfuric acid. At 20 ° C, a mixed acid of nitric acid and sulfuric acid is added dropwise, and the GC is traced until the reaction is complete; then, the reaction solution is poured into a large amount of ice water, water. The oil layer is separated, and the water layer is extracted twice with methylene chloride; the organic layer is combined, washed with water until neutral, and desolved to give the intermediate 4-fluoro-2-trifluoromethyl nitrobenzene;
  • Example 6 A method for preparing 2-bromo-3-fluorobenzoic acid, the specific steps of which are as follows:
  • Nitrification The reactor is added with m-fluorobenzotrifluoride and sulfuric acid. At 30 ° C, a mixed acid of nitric acid and sulfuric acid is added dropwise, and the GC is traced until the reaction is complete; then, the reaction solution is poured into a large amount of ice water. The water is separated, the oil layer is separated, and the aqueous layer is extracted twice with dichloromethane; the organic layer is combined, washed with water until neutral, and then evaporated to give intermediate 4-fluoro-2-trifluoromethyl nitrobenzene;
  • Example 7 a preparation experiment of 2-bromo-3-fluorobenzoic acid, the specific steps of which are as follows:

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Abstract

本发明是一种2-溴-3-氟苯甲酸的制备方法，该方法以间氟三氟甲苯为原料，经硝化、溴化、还原、脱氨基、分离、水解最终得到目标产品2-溴-3-氟苯甲酸。硝化以硫酸作为溶剂，反应制得4-氟-2-三氟甲基硝基苯；溴化是以硫酸作为溶剂、二溴海因作为溴化试剂，还原是在水相中以乙酸或氯化铵为催化剂，用还原铁粉进行还原反应；脱氨基在次亚磷酸中进行；分离是经精馏塔减压分馏得到2-溴-3-氟三氟甲苯；水解是在反应釜中加入硫酸进行。本发明方法设计更为合理，原料价廉易得，制备反应工艺条件温和、简单、安全，得率高。

Description

一种 2-溴 -3-氟苯甲酸的制备方法 技术领域
本发明涉¾一种药物中间体化合物的合成方法， 特别是一种 2-溴 -3-氟苯 甲酸的制备方法。
背景技术
2-溴 -3-氟苯甲酸是一个新型含氟药物中间体。 现有文献中已经报道了一 些制备 2-溴 -3-氟苯甲酸及其类似物的方法： 如 PCT Int. Appl., 2008154221 , 18 Dec, 2008报道的是以 2-氨基 -3-氟苯甲酸为原料， 在氢溴酸中重氮化制 成得重氮盐再与溴化亚铜反应得目标产物， 但其起始原料 2-氨基 -3-氟苯甲酸 制备很困难价格昂贵导致目标产物成本难以下降。 其反应路线如下：
Figure imgf000002_0001
Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry, (10), 1265-71 ; 1995报道了另外一条合成路线， 是以 间氟苯甲酸为原料， 在超低温 -75度下与异丁棊锂反应再经溴化试剂上溴得目 标产物。 其反应路线如下：
Figure imgf000002_0002
该路线对反应条件非常苛刻， 需要 -75度超温度， 且要用到的原料异丁基 锂也是价格很高且不安全。
Synthesis, (4), 617-621 ; 2005报道了如下制备工艺路线：
Figure imgf000003_0001
该方法以间氟碘苯为原料， 低温 -75度下与 LDA反应溴化试剂上溴， 再 丁基氯化镁格氏后与干冰反应得目标产物。 该路线也存在跟上面一条路线同 样的问题。 发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足， 提供一种工艺设计 更为合理， 原料价廉易得， 制备条件温和、 简单、 安全的 2-溴 -3-氟苯甲酸的 制备方法。
本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。 本发明是 一种 2-溴 -3-氟苯甲酸的制备方法， 其特点是， 该方法以间氟三氟甲苯为原料， 经硝化、 溴化、 还原、 脱氨基、 分离、 水解最终得到目标产品 2-溴 -3-氟苯甲 酸； 其具体步骤如下： ·
( 1 )硝化: 以硫酸作为溶剂， 间氟三氟甲苯与硝酸进行硝化反应， 其中间 氟三氟甲苯与硝酸的摩尔比为 1.0: 1.6-2.0, 反应温度为 20~30°C， 反应制得 4-氟 -2-三氟甲基硝基苯；
(2) 溴化： 以硫酸作为溶剂， 选用二溴海因作为溴化试剂， 其中 4-氟 -2- 三氟甲基硝基苯与二溴海因的摩尔比为 1.2~1.4： 1.0, 反应温度为 20~25°C ; 此步溴化反应得到含有两个同分异构体 3-溴 -4-氟 -2-三氟甲基硝基苯、 5-溴 -4- 氟 -2-三氟甲基硝基苯的溴化混合物；
(3 )还原： 在水相中， 以乙酸或氯化铵为 ft化剂， 用还原铁粉进行还原反 应， 其中上一步的溴化混合物与还原铁粉的摩尔比为 1.0: 4.5-5.0, 反应温度 控制在回流温度； 此步还原反应得到含有两个同分异构体 4-氟 -3-溴 -2-三氟甲 基苯胺、 5-溴 -4-氟 -2-三氟甲基苯胺的氨基混合物；
(4)脱氨基： 在次亚磷酸中进行脱氨基反应， 次亚磷酸的加入量为原料重 量的 1.3〜1.5倍， 反应温度为 20〜30°C ; 反应得到含有 2-溴 -3-氟三氟甲苯和 4- 溴 -3-氟三氟甲苯的混合物；
( 5 ) 分离: .经精馏塔减压分馏得到 2-溴 -3-氟三氟甲苯；
(6) 水解： 在反应釜中加入硫酸进行水解， 反应温度为 150~175°C， 最终 得到目标产品 2-溴 -3-氟苯甲酸。
Figure imgf000004_0001
本发明所述的 2-溴 -3-氟苯甲酸的制备方法技术方案中： 步骤（1 )中间氟 三氟甲苯与硝酸的摩尔比优选为 1.0: 1.8。 3*步骤 （4) 中 4-氟 -2-三氟甲基硝 基苯与二溴海.因的摩尔比优选为 13: 1.0。 步骤 （5 ) 分离工艺中可以采用普 通水循环的真空泵。
本发明所述的 2-溴 -3-氟苯甲酸的制备方法， 其优选具体步骤如下： ( 1 ) 硝化： 反应釜中加入间氟三氟甲苯， 硫酸， 在 20〜30°C下， 滴加硝酸 与硫酸组成的混酸， GC跟踪至反应完全； 然后， 将反应液倒入大量冰水中， 水析， 分出油层， 水层用二氯甲烷萃取二次； 合并有机层， 水洗至中性， 脱 溶得到中间体4-氟 -2-三氟甲基硝基苯；
(2) 溴化： 无水反应釜中加入硫酸， 控制温度低于 30°C， 向其中加入 4- 氟 -2-三氟甲基硝基苯； 加入完全后， 温度控制在 20〜25°C， 向反应液中分批 加入二溴海因； GC跟踪反应到 4-氟 -2-三氟甲基硝基苯含量低于 5%， 停止反 应； 将反应液加入到 3〜4重量倍冰水中， 二氯乙烷萃取， 分层； 有机层用饱 和 NaHS03水溶液洗涤， 水洗至中性， 脱溶， 得到 3-溴 -4-氟 -2-三氟甲基硝基 苯和 5-溴 -4-氟 -2-三氟甲基硝基苯的混合物；
(3 ) 还原： 反应釜中加入水， 铁粉， 乙醇， 醋酸， 升温回流 0.4〜0.6h; 保 持回流状态下.，向其中加入步骤 (2)制得的混合物;滴加完毕后，保温 1.5〜2.5h; 然后， 再向其中加入乙酸乙酯萃取， 过滤， 分层， 脱溶， 得到 4-氟 -3-溴 -2-三 氟甲基苯胺和 5-溴 -4-氟 -2-三氟甲基苯胺的混合物；
(4)脱氨基：先 A反应釜中，加入硫酸，控制温度低于 30°C，加入 NaN02， 得到混合液 A; 在 B反应釜中加入醋酸和步骤（3 )制得的混合物，-搅拌均勾 后， 得到混合液 B; 然后， 将混合液 B滴加到含有混合液 A的 A反应釜中； 滴加完毕后， 保温 0.4〜0.6h， 再加入磷酸； 滴加完毕后， 保温 1.0〜2.0h; 然后， 温度控制在 35°C以下， 再向其中滴加水， CuO和 NaHP02的混合液 C; 滴加 完毕后， 室温 '搅拌 3.5~4.5h， 加入卜 2倍的冰水， 蒸馏得到 2-溴 -3-氟三氟甲 苯和 4-溴 -3-氟三氟甲苯的混合物；
(5 )分离： 将步骤（4)制得的混合物经减压分馏得到 2-溴 -3-氟三氟甲苯;
(6)水解： 反应釜中加入硫酸， 冷却至 40Ό以下， 加入水； 边搅拌边加入 2-溴 -3-氟三氟甲苯； 然后， 升温至 145〜155°C， 有烟雾冒出， 继续回流反应； 再将温度慢慢升至 170〜175°C， 反应 3~4h; 至无烟雾冒出， 反应结束； 冷却， 加入适量水， 离心， 得到湿的粗品， 粗品经烘干得到目标产品 2-溴 -3-氟苯甲 酸。 与现有技术相比， 本发明工艺设计更为合理， 原料价廉易得， 制备反应 工艺条件温和、 简单、 安全， 得率高。
具体实施方式
以下进一步描述本发明的具体技术方案， 以便于本领域的技术人员进一 步地理解本发明， 而不构成对其权利的限制。
实施例 1， 一种 2-溴 -3-氟苯甲酸的制备方法， 该方法以间氟三氟甲苯为 原料， 经硝化.、 溴化、 还原、 脱氨基、 分离、 水解最终得到目标产品 2-溴 -3- 氟苯甲酸； 其步骤如下：
( 1 ) 硝化： 以硫酸作为溶剂， 间氟三氟甲苯与硝酸进行硝化反应， 其中间 氟三氟甲苯与硝酸的摩尔比为 1.0: 1.6, 反应温度为 20°C， 反应制得 4-氟 -2- 三氟甲基硝基苯； ·
(2) 溴化： 以硫酸作为溶剂， 选用二溴海因作为溴化试剂， 其中 4-氟 -2- 三氟甲基硝基苯与二溴海因的摩尔比为 1.2: 1.0, 反应温度为 20Ό ; 此步溴 化反应得到含有两个同分异构体 3-溴 -4-氟 -2-三氟甲基硝基苯、 5-溴 -4-氟 -2- 三氟甲基硝基苯的溴化混合物；
(3 )还原： 在水相中， 以乙酸或氯化铵为催化剂， 用还原铁粉进行还原反 应， 其中上一步的溴化混合物与还原铁粉的摩尔比为 1.0: 4.5, 反应温度控制 在回流温度； 此步还原反应得到含有两个同分异构体 4-氟 -3-溴 -2-三氟甲基苯 胺、 5-溴 -4-氟 -2-三氟甲基苯胺的氨基混合物； '
(4)脱氨基： 在次亚磷酸中进行脱氨基反应， 次亚磷酸的加入量为原料重 量的 1.3倍， 反应温度为 20°C ; 反应得到含有 2-溴 -3-氟三氟甲苯和 4-溴 -3-氟 三氟甲苯的混合物；
(5 ) 分离:'经精馏塔减压分馏得到 2-溴 -3-氟三氟甲苯；
(6) 水解： 在反应釜中加入硫酸进行水解， 反应温度为 150°C， 最终得到 目标产品 2-溴 -3-氟苯甲酸。 实施例 2， 一种 2-溴 -3-氟苯甲酸的制备方法， 该方法以间氟三氟甲苯为 原料， 经硝化、 溴化、 还原、 脱氨基、 分离、 水解最终得到目标产品 2-溴 -3- 氟苯甲酸； 其步骤如下：
( 1 )硝化: '以硫酸作为溶剂， 间氟三氟甲苯与硝酸进行硝化反应， 其中间 氟三氟甲苯与硝酸的摩尔比为 1.0: 2.0, 反应温度为 30°C， 反应制得 4-氟 -2- 三氟甲基硝基苯；
(2) 溴化： 以硫酸作为溶剂， 选用二溴海因作为溴化试剂， 其中 4-氟 -2- 三氟甲基硝基苯与二溴海因的摩尔比为 1.4: 1.0, 反应温度为 25°C ; 此步溴 化反应得到含有两个同分异构体 3-溴 -4-氟 -2-三氟甲基硝基苯、 5-溴 -4-氟 -2- 三氟甲基硝基苯的溴化混合物；
( 3 ) 还原： 在水相中， 以乙酸或氯化铵为催化剂， 用还原铁粉进行还原反 应， 其中上一步的溴化混合物与还原铁粉的摩尔比为 1.0: 5.0, 反应温度控 制在回流温度； 此步还原反应得到含有两个同分异构体 4-氟 -3-溴 -2-三氟甲基 苯胺、 5-溴 -4-氟 -2-三氟甲基苯胺的氨基混合物；
(4)脱氨基： 在次亚磷酸中进行脱氨基反应， 次亚磷酸的加入量为原料重 量的 1.5倍， 反应温度为 30Ό ; 反应得到含有 2-溴 -3-氟三氟甲苯和 4-溴 -3-氟 三氟甲苯的混合物；
( 5 ) 分离： 经精馏塔减压分馏得到 2-溴 -3:氟三氟甲苯；
( 6) 水解： 在反应釜中加入硫酸进行水解， 反应温度为 175°C， 最终得到 目标产品 2-溴 -3-氟苯甲酸。
实施例 3， 一种 2-溴 -3-氟苯甲酸的制备方法， 该方法以间氟三氟甲苯为 原料， 经硝化、 溴化、 还原、 脱氨基、 分离、 水解最终得到目标产品 2-溴 -3- 氟苯甲酸； 其步骤如下： .
( 1 )硝化： 以硫酸作为溶剂， 间氟三氟甲苯与硝酸进行硝化反应， 其中间 氟三氟甲苯与硝酸的摩尔比为 1.0: 1.8, 反应温度为 25°C， 反应制得 4-氟 -2- 三氟甲基硝基苯；
(2) 溴化： 以硫酸作为溶剂， 选用二溴海因作为溴化试剂， 其中 4-氟 -2- 三氟甲基硝基苯与二溴海因的摩尔比为 1.3 : 1.0, 反应温度为 22Ό ; 此步溴 化反应得到含有两个同分异构体 3-溴 -4-氟 -2-三氟甲基硝基苯、 5-溴 -4-氟 -2- 三氟甲基硝基苯的溴化混合物； '
(3 ) 还原： 在水相中， 以乙酸或氯化铵为催化剂， 用还原铁粉进行还原反 应， 其中上一步的溴化混合物与还原铁粉的摩尔比为 1.0: 4.8, 反应温度控制 在回流温度； 此步还原反应得到含有两个同分异构体 4-氟 -3-溴 -2-三氟甲基苯 胺、 5-溴 -4-氟' -2-三氟甲基苯胺的氨基混合物；
(4)脱氨基： 在次亚磷酸中进行脱氨基反应， 次亚磷酸的加入量为原料重 量的 1.4倍， 反应温度为 25°C ; 反应得到含有 2-溴 -3-氟三氟甲苯和 4-溴 -3-氟 三氟甲苯的混合物； .
( 5 ) 分离： 经精馏塔减压分馏得到 2-溴 -3-氟三氟甲苯； '
(6) 水解： 在反应釜中加入硫酸进行水解， 反应温度为 165°C， 最终得到 目标产品 2-溴 -3-氟苯甲酸。
实施例 4， 实施例 1或 2或 3所述的 2-溴 -3-氟苯甲酸的制备方法的步骤 ( 5 ) 分离工艺中采用普通水循环的真空泵。
实施例 5， 一种 2-溴 -3-氟苯甲酸的制备方法， 其具体步骤如下：
( 1 )硝化： 反应釜中加入间氟三氟甲苯， 硫酸， 在 20°C下， 滴加硝酸与硫 酸组成的混酸， GC跟踪至反应完全；然后，将反应液倒入大量冰水中， 水析， 分出油层， 水层用二氯甲垸萃取二次； 合并有机层， 水洗至中性， 脱溶得到 中间体 4-氟 -2-三氟甲基硝基苯；
(2) 溴化： 无水反应釜中加入硫酸， 控制温度低于 30°C， 向其中加入 4- 氟 -2-三氟甲基硝基苯； 加入完全后， 温度控制在 20°C， 向反应液中分批加入 二溴海因； GC跟踪反应到 4-氟 -2-三氟甲基硝基苯含量低于 5%， 停止反应； 将反应液加入到 3重量倍冰水中，二氯乙垸萃取，分层；有机层用饱和 NaHS03 水溶液洗涤， 水洗至中性， 脱溶， 得到 3-溴 -4-氟 -2-三氟甲基硝基苯和 5-溴 -4- 氟 -2-三氟甲基硝基苯的混合物；
(3 ) 还原： 反应釜中加入水， 铁粉， 乙醇， 醋酸， 升温回流 0.4h; 保持回 流状态下， 向其中加入步骤 （2) 制得的混合物； 滴加完毕后， 保温 1.5h; 然 后， 再向其中加入乙酸乙酯萃取， 过滤， 分层， 脱溶， 得到 4-氟 -3-溴 -2-三氟 甲基苯胺和 5-溴 -4-氟 -2-三氟甲基苯胺的混合物；
(4)脱氨基：先 A反应釜中，加入硫酸，控制温度低于 30°C，加入 NaN02， 得到混合液 A; 在 B反应釜中加入醋酸和步骤（3 )制得的混合物，，搅泮均勾 后， 得到混合液 B; 然后， 将混合液 B滴加到含有混合液 A的 A反应釜中； 滴加完毕后， 保温 0.4h， 再加入磷酸； 滴加完毕后， 保温 l.Oh; 然后， 温度 控制在 35°C以下， 再向其中滴加水， CuO和' NaHP02的混合液 C; 滴加完毕 后， 室温搅拌 .5h， 加入 1〜2倍的冰水， 蒸馏得到 2-溴 -3-氟三氟甲苯和 4-溴 -3-氟三氟甲苯的混合物；
(5)分离： 将步骤（4)制得的混合物经减压分馏得到 2-溴 -3-氟三氟甲苯;
(6)水解： 反应釜中加入硫酸， 冷却至 40°C以下， 加入水； 边搅拌边加入 2—溴 -3-氟三氟甲苯； 然后， 升温至 145°C， 有烟雾冒出， 继续回流反应； 再将 温度慢慢升至 170°C， 反应 3h; 至无烟雾冒出， 反应结束； 冷却， 加入适量 7 ， 离心， 得到湿的粗品， 粗品经烘干得到目标产品 2-溴 -3-氟苯甲酸。
实施例 6， 一种 2-溴 -3-氟苯甲酸的制备方法， 其具体步骤如下：
( 1 )硝化:，反应釜中加入间氟三氟甲苯， 硫酸， 在 30°C下， 滴加硝酸与硫 酸组成的混酸， GC跟踪至反应完全；然后，将反应液倒入大量冰水中， 水析， 分出油层， 水层用二氯甲烷萃取二次； 合并有机层， 水洗至中性， 脱溶得到 中间体 4-氟 -2-三氟甲基硝基苯；
(2) 溴化： 无水反应釜中加入硫酸， 控制温度低于 30°C， 向其中加入 4- 氟 -2-三氟甲基硝基苯； 加入完全后， 温度控制在 25°C， 向反应液中分批加入 二溴海因； GC跟踪反应到 4-氟 -2-三氟甲基硝基苯含量低于 5%， 停止反应； 将反应液加入到 4重量倍冰水中，二氯乙烷萃取，分层；有机层用饱和 NaHS03 水溶液洗涤， 水洗至中性， 脱溶， 得到 3-溴 -4-氟 -2-三氟甲基硝基苯和 5-溴 -4- 氟 -2-三氟甲基硝基苯的混合物；
(3 ) 还原： 反应釜中加入水， 铁粉， 乙醇， 醋酸， 升温回流 0.6h; 保持回 流状态下， 向其中加入步骤 （2)制得的混合物； 滴加完毕后， 保温 2.5h; 然 后， 再向其中加入乙酸乙酯萃取， 过滤， 分层， 脱溶， 得到 4-氟 -3-溴 -2-三氟 甲基苯胺和 5-溴 -4-氟 -2-三氟甲基苯胺的混合物；
(4)脱氨基：先 A反应釜中，加入硫酸，控制温度低于 30°C，加入 NaN02, 得到混合液 A; 在 B反应釜中加入醋酸和步骤（3 )制得的混合物， 搅拌均勾 后， 得到混合液 B; 然后， 将混合液 B滴加到含有混合液 A的 A反应釜中； 滴加完毕后， 保温 0.6h， 再加入磷酸； 滴加完毕后， 保温 2.0h; 然后， 温度 控制在 35°C以下， 再向其中滴加水， CuO和 NaHP02的混合液 C; 滴加完毕 后， 室温搅拌 4.5h， 加入 1~2倍的冰水， 蒸馏得到 2-溴 -3-氟三氟甲苯和 4-溴 -3-氟三氟甲苯的混合物；
(5 )分离： 将步骤（4)制得的混合物经减压分馏得到 2-溴 -3-氟三氟甲苯；
(6)水解： 反应釜中加入硫酸， 冷却至 40°C以下， 加入水； 边搅拌边加入 2-溴 -3-氟三氟甲苯； 然后， 升温至 155°C， 有烟雾冒出， 继续回流反应； 再将 温度慢慢升至 175°C， 反应 4h; 至无烟雾冒出， 反应结束； 冷却， 加入适量 水， 离心， 得到湿的粗品， 粗品经烘干得到目标产品 2-溴 -3-氟苯甲酸。
实施例 7， 一种 2-溴 -3-氟苯甲酸的制备实验， 其具体步骤如下：
( 1 ) 向装有球形冷凝管、 温度计、 电动搅拌器、 滴液漏斗的 20L玻璃反 应釜中， 加入间氟三氟甲苯 [5.5kg， 33.5mol], 边搅拌边加入 6.0kg硫酸。 用 冰盐水降温， 控制温度在 20-30°C下， 滴加混酸 [硝酸 (3.8kg， 60.3mol)+硫酸 (4.8kg)]。 滴加过程中， GC跟踪反应， 当原料 2%时， 停止反应。 然后， 将 反应液慢慢倒入到 3-4倍的冰水中， 水析， 分出油层， 水层用二氯甲烷萃取二 次 [2L*2]。 合并有机层， 水洗至中性， 脱溶得到化合物 1， 即 4-氟 -2-三氟甲基 硝基苯 [5.6kg]，GC:98%， 收率： 80%。
( 2 ) 向装有温度计、 电动搅拌器的 50L 玻璃反应釜中， 加入化合物 1 [5.6kg, 26.8mol], 边搅拌边加入硫酸 [34kg]。 加毕， 用冰盐水降温， 控制温 度在 20-25°C之间， 分批加入二溴海因 [7.27kg， 25.46mol]。 加入过程中， GC 跟踪反应， 当原料 3%时， 两异构体含量分别为 43%左右， 停止反应。然后， 将反应液慢慢倒入到 3-4倍的冰水中，加入二氯乙烷 [5.0kg]，搅拌片刻后静置， 分出有机层， 水层用二氯甲烷萃取二次 [2LX2]。 合并有机层， 水洗至中性， 脱溶得到混合物 2[7.5kg],其中： 3-溴 -4-氟 -2-三氟甲基硝基苯（42%).和 5善 4- 氟 -2-三氟甲基硝基苯 （46%)， 收率： 97.2% o 不需要进行处理， 直接用于下 一步反应。
(3 ) 向装有球形冷凝管、 温度计、 电动搅拌器、 滴液漏斗的 50L玻璃反 应釜中，加入水 [12kg]，还原铁粉 [6.0kg,107.4mol]，冰醋酸 [500g],乙醇 [3.0kg]。 边搅拌边加热， 升温回流 0.5h。保持回流状态下， 向其中加入混合物 2[6.5kg， 22.6mol] o 滴加完毕后， 回流反应 2h。 GC跟踪完全反应后， 降温。 然后， 向 其中加入乙酸乙酯萃取， 静置片刻后过滤， 滤渣用乙酸乙酯洗涤。 滤液分出 有机层， 脱溶， 得到混合物 3[4.0kg]， 其中 4-氟 -3-溴 -2-三氟甲基苯胺 （40%) 和 5-溴 -4-氟 -2-三氟甲基苯胺 （48%) ，收率： 68.6%。 不需要进行处理， 直接 用于下一步反应。
(4) 向装有温度计、 电动搅拌器、 滴液漏斗的玻璃反应釜中， 加入还原 铁粉 [267g， 4.86mol], 6L氯化铵溶液 [其中， 含氯化铵 429g (8.0mol) ]。 温 度控制在 50-60Ό下， 向其中滴加混合物 2[1.0kg, 3.47mol]。 加入完毕后， 回 流 2h。 冷却后， 过滤， 滤渣用甲醇洗涤 [500ml X 2]。 滤液用乙酸乙酯萃取 [1L X 3 分出有机层， 脱溶， 得到混合物 3[560g]， 收率： 62.5%
(5 ) 向装有温度计、 电动搅拌器、 滴液漏斗的玻璃反应釜 A中， 加入硫 酸 [10kg]， 控制温度低于 20°C， 分批加入 NaNO2[650g], 配好后备用 (混合液 A)。 在玻璃反应釜 B中加入冰醋酸 [4.8kg]， 边搅拌边加入混合物 3[2.28kg, 8.84mol],搅拌均匀后， 得到混合液 B。然后， 控制温度低于 25° (：， 将混合液 A 加入到含有混合液 B的 B反应釜中。滴加完毕后，保温 0.5h,加入磷酸 [7.0kg， 85%]。 滴加完毕后， 保温 2h。 然后， 温度控制在 30°C以下， 再向其中加入含 有水 [3.0kg]， CuO [150g]和 NaHP02[3.3kg]的浆状混合物 (。 加毕，.室温搅拌 2h， 加入 1-2倍的冰水， 蒸馏得到混合物 4[1.6kg]， 其中： 2-溴 -3-氟三氟甲苯
(38%) 和 4-溴 -3-氟三氟甲苯 （50%)， 收率： 74.5%。 不需要进行下一步处 理， 直接用于下一步反应。
(6)向装有温度计、 电动搅拌器、滴液漏斗的玻璃反应釜中， 加入乙醇- 1.1L, 硫酸 830mL和混合物 3[2.28kg， 8.84mol]。 搅拌， 控制温度低于 50°C， 向其中加入 NaNO2[1.09kg]和水 [2.2kg]。加完后，保持此温度反应 2-3h。然后， 将反应液加入到 3-4倍水中， 用二氯甲垸萃取 [3LX3]。 分出有机层， 水洗， 脱溶， 得到混合物 4[1.2kg]， 收率： 55.9%。
(7) 将混合物 4[2.8kg, 其中： 2-溴 -3-氟三氟甲苯 (38%) 和 4善 3-氟 三氟甲苯 （50%) ]， 经 2m高的精馏塔减压分离得到化合物 5, 即 2-溴 -3-氟 三氟甲苯 [900g]， 收率： 84.6%， GC: 99%。
(8) 向装有温度计、 电动搅拌器、 滴液漏斗的玻璃反应釜中， 加入硫酸 [3.6L], 冷却至 40°C以下， 加入水 [900ml]。 然后， 边搅拌边加入 2-溴 -3-氟三 氟甲苯 [900g， 3.70mol]。 升温至 150°C左右， 有烟雾冒出， 继续回流反应。 再 将温度慢慢升至 170-175°C， 反应 3-4h。 至无烟雾冒出， 反应结束。 冷却， 加 入 3-4倍水， 过滤， 得到湿的粗品 [600g]。 粗品经烘干得到目标产品 2-溴 -3- 氟苯甲酸 [420g]， 收率： 51.8%, HPLC:98.0

Claims

权 利 要 求 书
1.一种 2-溴 -3-氟苯甲酸的制备方法， 其特征在于， 该方法以间氟三氟甲 苯为原料， 经硝化、 溴化、 还原、 脱氨基、 分离、 水解最终得到目标产品 2- 溴 -3-氟苯甲酸； 其步骤如下： '
( 1 )硝化： 以硫酸作为溶剂， 间氟三氟甲苯与硝酸进行硝化反应， 其中间 氟三氟甲苯与硝酸的摩尔比为 1.0: 1.6-2.0, 反应温度为 20〜30°C， 反应制得 4-氟 -2-三氟甲基硝基苯； '
(2 ) 溴化:、以硫酸作为溶剂， 选用二溴海因作为溴化试剂， 其中 4-氟 -2- 三氟甲基硝基苯与二溴海因的摩尔比为 1.2~1.4： 1.0， 反应温度为 20〜25°C ; 此步溴化反应得到含有两个同分异构体 3-溴 -4-氟 -2-三氟甲基硝基苯、 5-溴 -4- 氟 -2-三氟甲基硝基苯的溴化混合物；
(3 ) 还原： 在水相中， 以乙酸或氯化铵为催化剂， 用还原铁粉进行还原反 应， 其中上一步的溴化混合物与还原铁粉的摩尔比为 1.0: 4.5-5.0, 反应温度 控制在回流温度； 此步还原反应得到含有两个同分异构体 4-氟 -3-溴 -2-三氟甲 基苯胺、 5-溴 -4-氟 -2-三氟甲基苯胺的氨基混合物；
(4) 脱氨基： 在次亚磷酸中进行脱氨基反应， 次亚磷酸的加入量为原料重 量的 1.3〜1.5倍， 反应温度为 20〜30°C ; 反应得到含有 2-溴 -3-氟三氟甲苯和 4- 溴 -3-氟三氟甲苯的混合物；
( 5 ) 分离： 经精馏塔减压分馏得到 2-溴 -3-氟三氟甲苯；
(6) 水解： 在反应釜中加入硫酸进行水解， 反应温度为 150〜175°C， 最终 得到目标产品 2-溴 -3-氟苯甲酸。
2. 根据权利要求 1所述的 2-溴 -3-氟苯甲.酸的制备方法， 其特征在于： 步 骤 （1 ) 中间氟三氟甲苯与硝酸的摩尔比为 1.0: 1.8。
3. 根据权利要求 1所述的 2-溴 -3-氟苯甲酸的制备方法， 其特征在于： 步 骤 （4) 中 4-氟 -2-三氟甲基硝基苯与二溴海因的摩尔比为 1.3: 1.0。
4. 根据权利要求 1所述的 2-溴 -3-氟苯甲酸的制备方法， 其特征在于： 步 骤 （5) 分离工艺中采用普通水循环的真空泵。
5. 根据权利要求 1所述的 2-溴 -3-氟苯甲酸的制备方法， 其特征在于： 其 具体步骤如下： '
( 1 )硝化 反应釜中加入间氟三氟甲苯， 硫酸， 在 20~30°C下， 滴加硝酸 与硫酸组成的混酸， GC跟踪至反应完全； 然后， 将反应液倒入大量冰水中， 水析， 分出油层， 水层用二氯甲烷萃取二次； 合并有机层， 水洗至中性， 脱 溶得到中间体 4-氟 -2-三氟甲基硝基苯；
(2) 溴化： 无水反应釜中加入硫酸， 控制温度低于 30°C， 向其中加入 4- 氟 -2-三氟甲基硝基苯； 加入完全后， 温度控制在 20〜25°C， 向反应液中分批 加入二溴海因； GC跟踪反应到 4-氟 -2-三氟甲基硝基苯含量低于 5%， 停止反 应; 将反应液加入到 3〜4重量倍冰水中， 二氯乙垸萃取， 分层； 有机层用饱 和 NaHS037j溶液洗涤， 水洗至中性， 脱溶， 得到 3-溴 -4-氟 -2-三氟甲基硝基 苯和 5-溴 -4-氟 -2-三氟甲基硝基苯的混合物；
(3 ) 还原： 反应釜中加入水， 铁粉， 乙醇， 醋酸， 升温回流 0.4〜0.6h; 保 持回流状态下，向其中加入步骤 (2)制得的混合物；滴加完毕后，保温 1.5〜2.5h; 然后， 再向其中加入乙酸乙酯萃取， 过滤， 分层， 脱溶， 得到 4-氟 -3-溴 -2-三 氟甲基苯胺和 5-溴 -4-氟 -2-三氟甲基苯胺的混合物；
(4)脱氨基：先 A反应釜中，加入硫酸，控制温度低于 30°C，加入 NaN02， 得到混合液 A; 在 B反应釜中加入醋酸和步骤（3 )制得的混合物， 搅拌均匀 后， 得到混合液 B; 然后， 将混合液 B滴加到含有混合液 A的 A反应釜中； 滴加完毕后， 保温 0.4~0.6h， 再加入磷酸； 滴加完毕后， 保温 1.0~2.0h; 然后， 温度控制在 35°C以下， 再向其中滴加水， CuO和 NaHP02的混合液 C; 滴加 完毕后， 室温搅拌 3.5~4.5h， 加入 1〜2倍的冰水， 蒸馏得到 2-溴 -3-氟三氟甲 苯和 4-溴 -3-氟三氟甲苯的混合物；
( 5 )分离： 将步骤（4)制得的混合物经减压分馏得到 2-溴 -3-氟三氟甲苯;
(6)水解：.反应釜中加入硫酸， 冷却至 40°C以下， 加入水； 边搅拌边加入 2-溴 -3-氟三氟甲苯； 然后， 升温至 145〜155°C， 有烟雾冒出， 继续回流反应； 再将温度慢慢升至 170〜175°C， 反应 3~4h; 至无烟雾冒出， 反应结束； 冷却， 加入适量水， 离心， 得到湿的粗品， 粗品经烘干得到目标产品 2-溴 -3-氟苯甲 酸。 '
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