CN117362149A - 一种2,4,6-三氟溴苄的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种2,4,6‑三氟溴苄的制备方法，属于有机合成技术领域。其特征在于，包括以下步骤：1）傅克烷基化反应，将1,3,5‑三氟苯与溴甲烷在催化剂的作用下反应，得到2,4,6‑三氟甲苯；2）溴代反应，将2,4,6‑三氟甲苯与溴化剂在溶剂和引发剂的作用下反应，得到2,4,6‑三氟溴苄。本发明工艺简单，主原料易得，反应安全易操作，原料1,3,5‑三氟苯转化率高，副产物溴化氢可作为溴化反应的溴化剂，提高原子利用率。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及2,4,6-三氟溴苄的合成方法。
背景技术
2,4,6-三氟溴苄，无色透明液体，是一种重要的医药中间体，常用于多种药物的合成中。目前，已知的2,4,6-三氟溴苄的合成方法主要有以下几种：
以2,4,6-三氟苯甲酸为原料，经过酰胺化、还原、溴代等步骤，得到2,4,6-三氟溴苄。 该方法的缺点是：需使用碱性条件，反应步骤多，反应条件苛刻，反应产率低，副产物多，2,4,6-三氟苯甲酸是一种较为昂贵的原料成本高。
以2,4,6-三氟苯甲酰氯为原料，经过格氏反应、溴代等步骤，得到2,4,6-三氟溴苄。2,4,6-三氟苯甲酰氯是2,4,6-三氟苯甲酸的衍生物，可以通过2,4,6-三氟苯甲酸与氯化亚砜或氯化磷等试剂反应制备。该方法的缺点是：需要使用氯化亚砜等有毒试剂，需要注意安全操作。
中国专利CN114773149A公开了一种医药中间体2,4,5-三氟溴苄的高效合成方法，2,4,6-三氟溴苄对比2,4,5-三氟溴苄，同为医药中间体，以下是2,4,6-三氟溴苄相对于2,4,5-三氟溴苄的一些优点：1）2,4,6-三氟溴苄的熔点和沸点都比2,4,5-三氟溴苄高，因此在高温条件下更加稳定。2）2,4,6-三氟溴苄的极性比2,4,5-三氟溴苄小，因此在某些氢化反应、反应活化、偶联反应中更容易进行。因此，有必要开发一种新型的2,4,6-三氟溴苄的制备方法，以提高其合成效率和质量。
发明内容
本发明的目的：针对现有技术存在的不足，提供一种制备2,4,6-三氟溴苄的方法，该方法以1,3,5-三氟苯和溴甲烷为原料，经过傅克烷基化反应制备2,4,6-三氟甲苯，2,4,6-三氟甲苯与溴化剂反应制备2,4,6-三氟溴苄，工艺简单，主原料易得，反应安全易操作，原料1,3,5-三氟苯转化率高。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
一种2,4,6-三氟溴苄的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1）傅克烷基化反应
将催化剂加入到高压反应釜中，抽真空，将反应釜冷却至-10℃~-15℃；先搅拌加入溴甲烷，然后缓慢加入1,3,5-三氟苯，加毕继续反应5.5h~6.5h，反应自然升温到室温，并反应11h~13h；将反应混合物倒入冰水混合物中，然后用甲基叔丁基醚萃取，分离有机相，有机相干燥、过滤、精馏得到无色透明液体2,4,6-三氟甲苯；
2）溴代反应
在步骤1）制备的2,4,6-三氟甲苯、溶剂、溴化剂、引发剂依次加入反应器中并混合均匀，反应温度：室温～80℃，反应时间：4～8h。反应液冷却至室温，过滤，精馏，得到2,4,6-三氟溴苄。
本发明的所述催化剂为无水三氯化铝或无水三氯化铁。
本发明在制备2,4,6-三氟溴苄的步骤1）中采用傅克烷基化反应，利用其高选择性的特点，使得对于2,4,6-三氟甲苯的制备，傅克烷基化反应可以实现在甲基上引入三个氟原子，而不会引入多余的氟原子，有利于得到纯度较高的目标产物。
同时，傅克烷基化反应通常在室温下进行，或者在较低的反应温度下进行。这种温和的反应条件有助于减少副反应的发生，并提高产率。
具体的，步骤2)溴代反应，其特征在于：所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环中的一种或几种混合物。
具体的，步骤2)溴代反应，其特征在于：催化剂﹕1,3,5-三氟苯﹕溴甲烷（摩尔比）＝1﹕1﹕（1.0～3.0）。优选的，催化剂﹕1,3,5-三氟苯﹕溴甲烷（摩尔比）＝1﹕1﹕（1.5～2.0）。
具体的，步骤2)溴代反应，其特征在于：反应温度优选为30~70℃。进一步优选的，反应温度为40~60℃。
一种2,4,6-三氟溴苄的制备方法，其特征在于：步骤2）的反应压力为常压。
具体的，步骤2)溴代反应，其特征在于：2,4,6-三氟甲苯：溴化剂：溶剂摩尔比=1:（1.0～3.0）：（3.0～5.0）。
一种2,4,6-三氟溴苄的制备方法，其特征在于：所述溴化剂为N-溴代琥珀酰亚胺、溴素、三溴化吡啶鎓、溴化氢，优选N-溴代琥珀酰亚胺。
一种2,4,6-三氟溴苄的制备方法，其特征在于，副产物溴化氢可作为步骤2）溴代反应的溴化剂。
一种2,4,6-三氟溴苄的制备方法，其特征在于，未反应的溴甲烷可循环使用。
与现有技术相比，本发明的一种2,4,6-三氟溴苄的制备方法所具有的有益效果是：本发明先利用傅克烷基化反应，将1,3,5-三氟苯与溴甲烷在催化剂的作用下反应，得到2,4,6-三氟甲苯；再将2,4,6-三氟甲苯与溴化剂在溶剂和引发剂的作用下进行溴代反应，得到 2,4,6-三氟溴苄。本发明工艺简单，主原料易得，反应条件温和，反应安全易操作，原料1,3,5-三氟苯转化率高，副产物溴化氢可作为溴化反应的溴化剂，同时未反应的溴甲烷可循环使用，提高了原子利用率，是一种绿色环保的合成方法。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体描述。如果没有其它说明，所用原料都是市售得到的。
实施例1：
2L干燥高压反应釜，抽真空至-0.095Mpa，加入无水氯化铝（133.3g 1.0mol），将反应釜冷却至-10℃，搅拌状态下加入溴甲烷（95.0g 1.0mol），然后缓慢加入1,3,5-三氟苯（132.1g 1.0mol），加毕继续反应6h，反应自然升温到室温，并反应12 h。将反应混合物倒入冰水混合物中，然后用甲基叔丁基醚萃取，分离有机相，有机相干燥、过滤、精馏得到无色透明液体2,4,6-三氟甲苯。纯度98.5%（GC）,收率82.9%。
2,4,6-三氟甲苯（146.0g 1.0mol）、溴化剂N-溴代琥珀酰亚胺（178.0g 1.0mol）、二氯甲烷（255.3g 3.0mol）依次加入反应器中并混合均匀，常压下控制反应温度：30℃，反应时间：4h。反应液冷却至室温，过滤，精馏，得到2,4,6-三氟溴苄,纯度99.2%（GC）,收率80.1%。
实施例2：
2L干燥高压反应釜，抽真空至-0.095Mpa，加入无水氯化铝（133.3g 1.0mol），将反应釜冷却至-10℃，搅拌状态下加入溴甲烷（190.2g 2.0mol），然后缓慢加入1,3,5-三氟苯（132.1g 1.0mol），加毕继续反应6h，反应自然升温到室温，并反应12 h。将反应混合物倒入冰水混合物中，然后用甲基叔丁基醚萃取，分离有机相，有机相干燥、过滤、精馏得到无色透明液体2,4,6-三氟甲苯。纯度98.4%（GC）,收率85.7%。
2,4,6-三氟甲苯（146.0g 1.0mol）、溴化剂N-溴代琥珀酰亚胺（356.2g 2.0mol）、二氯甲烷（340.0g 4.0mol）依次加入反应器中并混合均匀，常压下控制反应温度：40℃，反应时间：4h。反应液冷却至室温，过滤，精馏，得到2,4,6-三氟溴苄,纯度99.2%（GC）,收率75.2%。
实施例3：
2L干燥高压反应釜，抽真空至-0.095Mpa，加入无水氯化铝（133.3g 1.0mol），将反应釜冷却至-10℃，搅拌状态下加入溴甲烷（285.1g 3.0mol），然后缓慢加入1,3,5-三氟苯（132.1g 1.0mol），加毕继续反应6h，反应自然升温到室温，并反应12 h。将反应混合物倒入冰水混合物中，然后用甲基叔丁基醚萃取，分离有机相，有机相干燥、过滤、精馏得到无色透明液体2,4,6-三氟甲苯。纯度97.9%（GC）,收率76.8%。
2,4,6-三氟甲苯（146.0g 1.0mol）、溴化剂N-溴代琥珀酰亚胺（356.2g 3.0mol）、二氯甲烷（424.6g 5.0mol）依次加入反应器中并混合均匀，常压下控制反应温度：40℃，反应时间：8h。反应液冷却至室温，过滤，精馏，得到2,4,6-三氟溴苄,纯度99.2%（GC）,收率77.7%。
实施例4：
2L干燥高压反应釜，抽真空至-0.095Mpa，加入无水氯化铝（133.3g 1.0mol），将反应釜冷却至-10℃，搅拌状态下加入溴甲烷（142.6g 1.5mol），然后缓慢加入1,3,5-三氟苯（132.1g 1.0mol），加毕继续反应6h，反应自然升温到室温，并反应12 h。将反应混合物倒入冰水混合物中，然后用甲基叔丁基醚萃取，分离有机相，有机相干燥、过滤、精馏得到无色透明液体2,4,6-三氟甲苯。纯度98.4%（GC）,收率84.6%。
2,4,6-三氟甲苯（146.0g 1.0mol）、溴化剂N-溴代琥珀酰亚胺（178.0g 1.0mol）、四氢呋喃（288.3g 4.0mol）依次加入反应器中并混合均匀，常压下控制反应温度：60℃，反应时间：6h。反应液冷却至室温，过滤，精馏，得到2,4,6-三氟溴苄,纯度99.1%（GC）,收率87.3%。
实施例5：
2L干燥高压反应釜，抽真空至-0.095Mpa，加入无水氯化铝（133.3g 1.0mol），将反应釜冷却至-15℃，搅拌状态下加入溴甲烷（95.1 g 1.0mol），然后缓慢加入1,3,5-三氟苯（132.1g 1.0mol），加毕继续反应5.5h，反应自然升温到室温，并反应11h。将反应混合物倒入冰水混合物中，然后用甲基叔丁基醚萃取，分离有机相，有机相干燥、过滤、精馏得到无色透明液体2,4,6-三氟甲苯。纯度98.1%（GC）,收率78.4%。
2,4,6-三氟甲苯（146.0g 1.0mol）、溴化剂溴化氢气体（243.5.0g 3.0mol）、1,2-二氯乙烷（495.3g 5.0mol）依次加入反应器中并混合均匀，常压下控制反应温度：70℃，反应时间：8h。反应液冷却至室温，过滤，精馏，得到2,4,6-三氟溴苄,纯度99.1%（GC）,收率80.3%。
实施例6
2L干燥高压反应釜，抽真空至-0.095Mpa，加入无水氯化铁（162.3g 1.0mol），将反应釜冷却至-10℃，搅拌状态下加入溴甲烷（95.0g 1.0mol），然后缓慢加入1,3,5-三氟苯（132.1g 1.0mol），加毕继续反应6.5h，反应自然升温到室温，并反应11h。将反应混合物倒入冰水混合物中，然后用甲基叔丁基醚萃取，分离有机相，有机相干燥、过滤、精馏得到无色透明液体2,4,6-三氟甲苯。纯度98.0%（GC）,收率79.0%。
2,4,6-三氟甲苯（146.0g 1.0mol）、溴化剂N-溴代琥珀酰亚胺（178.0g 1.0mol）、1,2-二氯乙烷（297.2g 3.0mol）依次加入反应器中并混合均匀，常压下控制反应温度：60℃，反应时间：4h。反应液冷却至室温，过滤，精馏，得到2,4,6-三氟溴苄,纯度99.0%（GC）,收率74.1%。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。
Claims (10)
1.一种2,4,6-三氟溴苄的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1）傅克烷基化反应
将催化剂加入到高压反应釜中，抽真空，将反应釜冷却至-10℃~-15℃；先搅拌加入溴甲烷，然后缓慢加入1,3,5-三氟苯，加毕继续反应5.5h~6.5h，反应自然升温到室温，并反应11h~13h；将反应混合物倒入冰水混合物中，然后用甲基叔丁基醚萃取，分离有机相，有机相干燥、过滤、精馏得到无色透明液体2,4,6-三氟甲苯；
2）溴代反应
步骤1）制备的2,4,6-三氟甲苯与溶剂、溴化剂、引发剂依次加入反应器中并混合均匀；反应温度：室温～80℃，反应时间：4h～8h；反应液冷却至室温，过滤，精馏，得到2,4,6-三氟溴苄。
2.根据权利要求1中所述的一种2,4,6-三氟溴苄的制备方法，其特征在于：步骤1）中所述催化剂为无水三氯化铝或无水三氯化铁。
3.根据权利要求1中所述的一种2,4,6-三氟溴苄的制备方法，其特征在于：步骤2）中所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环中的一种或几种混合物。
4.根据权利要求1中所述的一种2,4,6-三氟溴苄的制备方法，其特征在于：步骤1）中所述的催化剂、1,3,5-三氟苯与溴甲烷的摩尔比为1﹕1﹕（1.0～3.0）。
5.根据权利要求1中所述的一种2,4,6-三氟溴苄的制备方法，其特征在于：步骤2）中所述的反应温度为30℃~70℃。
6.根据权利要求1中所述的一种2,4,6-三氟溴苄的制备方法，其特征在于：步骤2）的反应压力为常压。
7.根据权利要求1中所述的一种2,4,6-三氟溴苄的制备方法，其特征在于：步骤2）中所述2,4,6-三氟甲苯、溴化剂和溶剂的摩尔比为1﹕（1.0～3.0）﹕（3.0～5.0）。
8.根据权利要求1或7中所述的一种2,4,6-三氟溴苄的制备方法，其特征在于：所述溴化剂为N-溴代琥珀酰亚胺、溴素、三溴化吡啶鎓、溴化氢。
9.根据权利要求1中所述的一种2,4,6-三氟溴苄的制备方法，其特征在于：副产物溴化氢作为步骤2）的溴化剂。
10.根据权利要求1中所述的一种2,4,6-三氟溴苄的制备方法，其特征在于：未反应的溴甲烷循环使用。
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