CN109293488A - 一种5-氯-2，3-二氢-1-茚酮的制备方法 - Google Patents

一种5-氯-2，3-二氢-1-茚酮的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种5‑氯‑2，3‑二氢‑1‑茚酮的制备方法，包括以下步骤：以氯苯和3‑氯‑丙酰氯为原料，以混合熔盐作为催化剂和溶剂，进行反应，得到5‑氯‑2，3‑二氢‑1‑茚酮；所述混合熔盐选自氯化钾、氯化钠和氯化铝中的任意两种或三种的混合物。本发明以混合熔盐氯化钾‑氯化钠‑氯化铝作为催化剂，该混合熔盐在100℃左右即成为液态，解决了氯化铝在熔融前先升华的问题，在氯苯与3‑氯丙酰氯反应过程中既作为催化剂又作为溶剂，使得反应在120～130℃转化率可以达到98％，5‑氯茚酮的收率可以达到75％。

Description

一种5-氯-2，3-二氢-1-茚酮的制备方法
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种5-氯-2，3-二氢-1-茚酮的制备方法。
背景技术
5-氯-2,3-二氢-1-茚酮，简称5-氯茚酮，是美国杜邦公司新农药品种茚虫威的重要中间体，同时也是苯甲酰吲哚类消炎药和氨基乙酰类抗凝药等药物的重要医药中间体。目前公开的5-氯茚酮的合成路线有以下几种：
第一种合成路线(以间氯肉桂酸为原料的合成方法)：
该路线以间氯肉桂酸为原料，经加氢得到间氯苯丙酸、氯化得间氯苯丙酰氯，最后环合得到5-氯茚酮。该法的缺点主要是合环时存在选择性，会形成一定比例的7-氯-2,3-二氢-1-茚酮，造成产品不纯，存在分离问题。
第二种合成路线(以对氯苯甲酰氯为原料的合成方法)：
该法以对氯苯甲酰氯为原料，在一定压力下由与乙烯在氯化铝催化下得到5-氯代酮，之后经催化剂环合生成5-氯茚酮。该法合成5-氯代酮的过程中存在原料不易得，且需要加压的问题，因此难以工业化大规模生产。
第三种合成路线(以3-氯苄基氯为原料的合成方法)：
该路线以3-氯苄基氯为起始原料，经亲核取代、水解、脱羧、酰氯化和傅氏酰基化等5步反应的合成5-氯茚酮。本方法原料易得易得，产品纯度高，但是存在合成操作复杂，单步收率较低等问题，不适合工业化生产。
第四种合成路线(以氯苯为原料的合成方法)反应式如下：
该路线以3-氯丙酰氯和氯苯为原料，以硫酸为为催化剂，控制一定温度和时间，反应生成5-氯代酮；在浓硫酸催化下，环合生成产物5-氯茚酮。第一步为傅克酰化反应，收率高达72％；第二步反应为环合反应，收率51％，总收率为36.7％。
此条反应路线收率较高，反应时间较短，但氯苯用量大，且第二步采用浓硫酸作催化剂，反应所需量大，对设备需求苛刻，利用效率低，废液难处理，环境污染严重，既不经济也不环保。
以此路线合成5-氯茚酮的还有以下国外专利：
法国专利FR2784986介绍，3-氯丙酰氯与氯苯在过量三氟甲磺酸作催化剂，于120℃反应得5-氯代酮，收率45％；5-氯代酮在过量三氟甲磺酸作催化剂，于90℃反应，得5-氯茚酮，收率98％。这种方法，使用三氟甲磺酸作催化剂，三氟甲磺酸具有强烈的腐蚀性，能引起严重的烧伤，易伤害操作人员的身体，同时，大量的三氟甲磺酸难于处理，设备腐蚀性高。
欧洲专利WO2000043342中介绍，在N2保护下，氯苯与3-氯丙酰氯混合冷却到0℃，加入氢氟酸和三氟化硼作催化剂，再在浓硫酸作用下环合成5-氯茚酮。该方法存在着能耗高，污染大等弊端，操作不便，后处理困难等问题。
由于原料廉价易得，以氯苯与3-氯丙酰氯为原料，经过傅-克反应的路线相对具有工业放大生产的意义，但是催化剂的选用是反应过程中的关键。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种5-氯-2，3-二氢-1-茚酮的制备方法，本发明提供的方法以混合熔盐作为催化剂和溶剂，避免了后处理过程，降低了反应温度，提高了产物的收率。
本发明提供了一种5-氯-2，3-二氢-1-茚酮的制备方法，包括以下步骤：
以氯苯和3-氯-丙酰氯为原料，以混合熔盐作为催化剂和溶剂，进行反应，得到5-氯-2，3-二氢-1-茚酮；所述混合熔盐选自氯化钾、氯化钠和氯化铝中的任意两种或三种的混合物。
具体的，所述制备方法包括：
A)将氯苯和3-氯-丙酰氯在氯化铝存在的条件下进行反应；
B)将步骤A)的反应产物置于所述混合熔盐中，进行反应，得到5-氯-2，3-二氢-1-茚酮。
本发明首先将氯苯置于反应容器中，然后在搅拌的条件下加入氯化铝，然后再滴加3-氯-丙酰氯，进行反应，得到3-氯-1-(4'-氯苯基)-1-丙酮。
所述3-氯-1-(4'-氯苯基)-1-丙酮的结构如式I所示：
其中，所述氯苯与3-氯-丙酰氯的摩尔比为1:1。所述氯化铝为该步反应的催化剂，所述氯化铝的使用量为3-氯-丙酰氯用量的3～5倍。
所述反应的温度为20～70℃，优选为30～60℃，进一步优选为40～50℃，所述反应的时间为1～5小时，优选为2～4小时。
反应结束后，将反应产物加入至所述混合熔盐中，进行反应。
本发明以混合熔盐作为催化剂和溶剂，其中，所述混合熔盐选自氯化钾、氯化钠和氯化铝中的任意两种或三种的混合物。
在本发明的一些具体实施方式中，所述混合熔盐由0～15wt％的氯化钾、0～50wt％的氯化钠以及余量的氯化铝组成，所述氯化钾和氯化钠不同时为零。
本发明提供的混合熔盐包括0～15wt％的氯化钾，优选为2wt％～10wt％，进一步优选为5wt％～8wt％。
本发明提供的混合熔盐包括0～50wt％的氯化钠，优选为10wt％～40wt％，进一步优选为20wt％～30wt％。
本发明提供的混合熔盐中，至少包括氯化钾和氯化钠中的一种。
本发明提供的混合熔盐中，还包括氯化铝，除氯化铝和/或氯化钠外，混合熔盐中的剩余成分为氯化铝。
在本发明的一些具体实施方式中，所述混合熔盐为质量比为6:3.5:0.5的氯化铝、氯化钠和氯化钾形成的混合物。
在本发明的另一些具体实施方式中，所述混合熔盐为质量比为6.5:3:0.5的氯化铝、氯化钠和氯化钾形成的混合物。
在本发明的另一些具体实施方式中，所述混合熔盐为质量比为7:3的氯化铝和氯化钠形成的混合物。
所述反应的温度为120～130℃，所述反应的时间为1～5小时。
反应结束后，将反应产物置于冰水中淬灭后，进行过滤和干燥，得到棕色固体。
然后将所述棕色固体进行精制，得到淡黄色的粉末，即5-氯-2，3-二氢-1-茚酮。所述5-氯-2，3-二氢-1-茚酮具有式II结构。
本发明对所述精制的方法并没有特殊限制，本领域技术人员公知的精制方法即可。
与现有技术相比，本发明提供了一种5-氯-2，3-二氢-1-茚酮的制备方法，包括以下步骤：以氯苯和3-氯-丙酰氯为原料，以混合熔盐作为催化剂和溶剂，进行反应，得到5-氯-2，3-二氢-1-茚酮；所述混合熔盐选自氯化钾、氯化钠和氯化铝中的任意两种或三种的混合物。本发明以混合熔盐氯化钾-氯化钠-氯化铝作为催化剂，该混合熔盐在100℃左右即成为液态，解决了氯化铝在熔融前先升华的问题，在氯苯与3-氯丙酰氯反应过程中既作为催化剂又作为溶剂，使得反应在120～130℃转化率可以达到98％，5-氯茚酮的收率可以达到75％。本发明以混合熔盐作为催化剂和溶剂能够克服采用大量浓硫酸做为溶剂，其后处理对环境造成污染的缺点；其次，可以降低了反应温度，降低了产品聚合的可能性，减少了高温聚合物的生成，大大提高了产品的收率。本发明提供的制备方法工艺简单，条件温和转化率高。
附图说明
图1为5-氯-2，3-二氢-1-茚酮标准品的高效液相色谱图；
图2为实施例3制备的5-氯-2，3-二氢-1-茚酮的高效液相色谱图。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的5-氯-2，3-二氢-1-茚酮的制备方法进行说明，本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
实施例1
1000mL四口瓶中中投氯苯225g(2.0mol)，搅拌下投三氯化铝332g(2.5mol)，在30℃下滴加3-氯丙酰氯254g，反应3h后，加入到熔融态的质量比为6:3.5:0.5的三氯化铝、氯化钠、氯化钾混合物332g中去。升温110℃反应3h，转化率97％，反应结束。将反应料液加入到冰水中水解，过滤，干燥，得棕色固体330.2g，经精制得到淡黄色粉末5-氯-2，3-二氢-1-茚酮249.3g，高压液相色谱检测含量为99.2％，收率74.8％。
实施例2
1000mL四口瓶中中投氯苯225g(2.0mol)，搅拌下投三氯化铝332g(2.5mol)，在30℃下滴加3-氯丙酰氯254g，反应3h后，加入到熔融态的质量比为6.5:3:0.5的三氯化铝、氯化钠、氯化钾混合物332g中去。升温130℃反应3h，转化率98％，反应结束。将反应料液加入到冰水中水解，过滤，干燥，得棕色固体335g，经精制得到淡黄色粉末5-氯-2，3-二氢-1-茚酮250.1g，高压液相色谱检测含量为99.5％，收率75％。
实施例3
1000mL四口瓶中中投氯苯225g(2.0mol)，搅拌下投三氯化铝332g(2.5mol)，在30℃下滴加3-氯丙酰氯254g，反应3h后，加入到熔融态的质量比为7:3的三氯化铝、氯化钠混合物332g中去。升温150℃反应3h，转化率95％，反应结束。将反应料液加入到冰水中水解，过滤，干燥，得棕色固体335g，经精制得到淡黄色粉末5-氯-2，3-二氢-1-茚酮217.4g，高压液相色谱检测含量为99.3％，收率65.2％。参见图1和图2，图1为5-氯-2，3-二氢-1-茚酮标准品的高效液相色谱图，图2为实施例3制备的5-氯-2，3-二氢-1-茚酮的高效液相色谱图。
实施例4
1000mL四口瓶中中投氯苯225g(2.0mol)，搅拌下投三氯化铝332g(2.5mol)，在30℃下滴加3-氯丙酰氯254g，反应3h后，加入到熔融态的质量比4:1的氯化铝、氯化钾混合物332g中去。升温160℃反应5h，转化率75％，反应结束。将反应料液加入到冰水中水解，过滤，干燥，得棕色固体265g，经精制得到淡黄色粉末5-氯-2，3-二氢-1-茚酮149.8g，高压液相色谱检测含量为92.3％，收率44.9％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种5-氯-2，3-二氢-1-茚酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
以氯苯和3-氯-丙酰氯为原料，以混合熔盐作为催化剂和溶剂，进行反应，得到5-氯-2，3-二氢-1-茚酮；所述混合熔盐选自氯化钾、氯化钠和氯化铝中的任意两种或三种的混合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
A)将氯苯和3-氯-丙酰氯在氯化铝存在的条件下进行反应；
B)将步骤A)的反应产物置于所述混合熔盐中，进行反应，得到5-氯-2，3-二氢-1-茚酮。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述混合熔盐由0～15wt％的氯化钾、0～50wt％的氯化钠以及余量的氯化铝组成，所述氯化钾和氯化钠不同时为零。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述混合熔盐为质量比为6:3.5:0.5的氯化铝、氯化钠和氯化钾形成的混合物；
或者，所述混合熔盐为质量比为6.5:3:0.5的氯化铝、氯化钠和氯化钾形成的混合物；
或者，所述混合熔盐为质量比为7:3的氯化铝和氯化钠形成的混合物。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述混合熔盐的摩尔数与氯苯和3-氯-丙酰氯总的摩尔数的比值为(2～5)∶1。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤A)中，所述反应的温度为20～70℃，所述反应的时间为1～5小时。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤A)中，所述氯化铝的使用量为3-氯-丙酰氯用量的3～5倍。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤B)中，所述反应的温度为120～130℃，所述反应的时间为1～5小时。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在步骤B)之后，还包括步骤C)，将所述反应产物置于冰水中淬灭后，进行过滤和干燥。
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