CN112939756A - 一种制备5-氯茚酮的改进工艺方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备5‑氯茚酮的改进工艺方法，属于有机合成技术领域。将氯苯与无水三氯化铝混合，加入3‑氯丙酰氯进行付克酰基化反应得到3,4'‑二氯苯丙酮，随后在无水三氯化铝/氯化钠或三(五氟苯基)硼烷条件下催化关环，反应结束水洗后直接精馏得到5‑氯茚酮。本发明工艺在水洗后直接蒸馏，无后续操作，减少操作步骤，缩短生产工时，节约生产成本，大大提高产品的提取效果，产品的收率提高15％以上，直接蒸馏，低沸物高沸物均可有效去除，产品的含量提高至99.5％以上，同时采用三(五氟苯基)硼烷催化下关环可降低三氯化铝总的用量，降低关环反应温度，减少了焦油的生成，提高了产物的收率。

Description

一种制备5-氯茚酮的改进工艺方法
技术领域
本发明涉及一种制备5-氯茚酮的改进工艺方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
5-氯茚酮，CAS：42348-86-7，英文名：5-Chloro-1-indanone。5-氯茚酮是重要的生物医药中间体、农药中间体及制备金属茂配合物的重要中间体。其中5-氯茚酮作为母核是茚虫威的重要重间体。
茚虫威是美国杜邦公司于1992年开发，并于2001年登记上市的氨基甲酸酯类杀虫剂，其通用名为Indoxacarb，商品名为Vatar(安打)。其化学结构式如下：
Figure BDA0002960696380000011
与传统的氨基甲酸酯杀虫剂不同，茚虫威为钠离子通道抑制剂，主要通过阻断害虫神经细胞中的钠离子通道，使其神经细胞丧失功能，导致靶标害虫麻痹、协调差，最终死亡。茚虫威对人畜十分安全，目前未发现致癌、致畸、致突变性。茚虫威是近年崛起的结构新颖，作用机理独特的氨基甲酸酯类杀虫剂，由于其活性高，用量低，对环境和作物十分安全，作为可替代高毒、高残留及高抗药杀虫剂的理想药剂，并已成为目前研究的热点和受到广泛关注的产品。
现有合成5-氯茚酮的公开专利和文献中主要分两种：
一、采用间氯苯丙酸与氯化亚砜反应形成酰氯，接着付克关环反应得到5-氯茚酮，但在该反应关环中有2,3-二氢-7-氯吲哚酮少量生成，造成产品不易纯化，对下游产物合成带来了不便(J.Chem.Res.,1996,1,301-315)。其反应方程式如下：
Figure BDA0002960696380000021
二、由氯苯和3-氯丙酰氯为原料，通过路易斯酸催化(硫酸、无水三氯化铝、三氟甲磺酸等)合成5-氯茚酮。其中浓硫酸或三氟甲磺酸危险性更高，对生产设备要求也更高。
专利CN109293488A对前述工艺进行了改进，采用氯化钾-氯化钠-三氯化铝组成的混合熔盐作为催化剂和溶剂，以氯苯和3-氯丙酰氯为原料进行反应，得到5-氯茚酮。混合熔盐中采用三氯化铝与混合熔盐中氯化钠或氯化钾两者混合时，收率明显降低。
然而针对上述反应工艺，在进行重复实验室发现，反应转化率高达95-98％，反应结束后加入冰水中得到的接近理论量粗品(经过内标分析为81-83％产品)，精制后73％收率，得到的产品为黄色粉末。经过对粗品进行分析，含有明显量的焦油状物质(经分析为对氯苯丙烯酮等聚合物)。
该专利中并没有公开精制方法，申请人尝试采用溶解，分焦油和活性炭脱色等操作，得到产品仍为黄色或浅黄色粉末，将产品溶解后，仍有少量黑色焦油物质。因此有必要重新对产品纯化方法进行工艺改进。
发明内容
为了克服上述技术缺陷，本发明公开了一锅法合成5-氯茚酮的方法。将氯苯与无水三氯化铝混合，加入3-氯丙酰氯进行付克酰基化反应得到3,4'-二氯苯丙酮，随后在无水三氯化铝和氯化钠组成的熔盐催化下关环合成5-氯茚酮。申请人通过改进后处理方式，在水洗后直接蒸馏，无后续操作，不仅减少操作步骤，缩短生产工时，节约生产成本，而且大大提高产品的提取效果，产品的收率提高15％以上。采用直接精馏方式，低沸物和高沸物均可有效去除，产品的含量提高至99.5％以上，产品颜色呈白色。同时还发现采用三(五氟苯基)硼烷代替熔盐进行催化关环可降低三氯化铝的用量，降低关环反应温度，减少了焦油的生成，得到的产品收率高达85-89％。
本发明所述制备5-氯茚酮的改进工艺方法，包括如下步骤：将氯苯与无水三氯化铝混合，加入3-氯丙酰氯进行付克酰基化反应得到3,4'-二氯苯丙酮；随后加入无水三氯化铝/氯化钠或三(五氟苯基)硼烷催化下关环反应得到5-氯茚酮，反应结束后，反应过程中生成的焦油无需处理，通过分层、水洗和精馏得到5-氯茚酮。
反应方程式表示为：
Figure BDA0002960696380000031
进一步地，在上述技术方案中，焦油无需处理为无需进行分焦油或脱色处理，直接带着焦油进行蒸馏。
进一步地，在上述技术方案中，付克酰基化反应温度选自70-80℃。
进一步地，在上述技术方案中，付克酰基化反应时3-氯丙酰氯、无水三氯化铝与氯苯摩尔比为1：1.15-1.20：1-1.02。
进一步地，在上述技术方案中，采用无水三氯化铝/氯化钠关环反应时，反应温度为160-165℃，3-氯丙酰氯与无水三氯化铝摩尔比为1：1.90-2.10。
进一步地，在上述技术方案中，采用三(五氟苯基)硼烷催化关环反应时，反应温度为100-110℃，三(五氟苯基)硼烷加入量为3-氯丙酰氯质量10-15％。
进一步地，在上述技术方案中，后处理采用减压精馏，真空度2-3mmHg，精馏温度140-180℃。
进一步地，在上述技术方案中，焦油为对氯苯丙烯酮等聚合物。
传统的工艺操作：氯苯与无水三氯化铝混合，缓慢滴加3-氯丙酰氯进行付克酰基化反应，随后加入熔盐催化剂高温下环合得到5-氯茚酮，后处理为：反应结束后，加入冰水中，过滤干燥得到棕黑色粗品，然后经过常规方法进行精制，例如：1)通过解离、溶解、脱色、重结晶得到产品，收率65-67％；2)通过硅胶进行柱层析，焦油极性较小，层析时仍然被带下来，得到产品为偏土黄色固体，收率75-78％；3)多次重结晶方法，收率损失较大，经过三次重结晶仍得到浅黄色固体，收率为52-54％。
改进后工艺:氯苯与无水三氯化铝混合，缓慢滴加3-氯丙酰氯进行付克酰基化反应，随后加入无水三氯化铝和氯化钠高温下环合或者加入催化量三(五氟苯基)硼烷关环得到5-氯茚酮，后处理通过分层、水洗和精馏得到纯度99.5％以上的产品，产品为白色，收率为78-87％。
发明有益效果
本发明通过对后处理进行改进，所得到的产品纯度达到99.5％以上，收率78-85％，产品颜色为白色。
本发明工艺在水洗后直接蒸馏，无后续操作，减少操作步骤，缩短生产工时，节约生产成本，大大提高产品的提取效果，产品的收率提高15％以上，直接蒸馏，低沸物高沸物均可有效去除，产品的含量提高至99.5％以上，同时采用三(五氟苯基)硼烷和氯化钠催化下关环可降低三氯化铝总的用量，降低关环反应温度，减少了焦油的生成，提高了产物的收率。
与文献报道的合成方法相比，本发明具有如下有益效果：
1)本发明通过对传统工艺后处理进行改进：1、加入冰水析出固体改进为加入酸水和水热分层。2、粗品溶解/活性炭吸附、硅胶层析纯化或重结晶等传统纯化方式，改进为直接精馏。相对于传统工艺减少操作步骤，缩短生产工时，提高产品的提取效果，并且低沸物高沸物均可有效去除，产品的含量提高至99.5％以上，产品颜色好。
2)本发明通过对传统工艺化学反应进行改进,在反应过程中均通过付克酰基化反应，再关环得到产品，并且反应过程中中间体3,4'-氯苯乙酮在高温下存在消除和碳化得到副产物4-氯苯基丙烯酮等聚合体。通过改进后加入三(五氟苯基)硼烷替代熔盐催化关环，减少三氯化铝用量，降低了关环的反应温度，同时由此带来焦油量减少，通过精馏收率可提高到85-87％。
3)本发明无水三氯化铝反应过程生成的氯化氢通过降膜吸收塔吸收可回收再利用。采用直接精馏也避免了多次重结晶而造成的损失，精馏反应条件温和安全，5-氯茚酮的收率高达78-87％。
具体实施例
下面通过具体实例对本发明进行进一步说明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本发明权利要求所限定的范围。
5-氯茚酮的合成
实施例1(传统工艺)
Figure BDA0002960696380000061
向反应瓶内投入225g(2.0mol,1eq)氯苯，降温至25-30℃，搅拌下投入333g(2.5mol,1.25eq)三氯化铝，控制滴加温度25-30℃内缓慢滴加254g(2.0mol,1eq)3-氯丙酰氯，滴加完毕后保温3小时。加入到熔融态的466.7g(3.5mol,1.75eq)三氯化铝、163g氯化钠和23.3g氯化钾，加热至135℃反应4h。取样HPLC检测无中间体剩余，将反应液加入3700g冰水中水解，过滤，干燥，得到黑色固体330g，加入1000mL甲醇中溶解并回流，热过滤，滤液重新加热回流，加入30g活性炭，热过滤，滤液降温析晶得到242.9g黄色固体，收率72.9％，HPLC99.1％。1HNMR(400MHz,CDCl3):7.86-7.84(m,1H),7.57(s,1H),7.39-7.38(m,1H),3.15-3.12(m,2H),2.57-2.54(m,2H).
实施例2(传统工艺)
Figure BDA0002960696380000071
向反应瓶内投入227.4g(2.02mol,1.01eq)氯苯，降温至25-30℃，搅拌下投入314.7g(2.36mol,1.18eq)三氯化铝，搅拌10分钟后，控制滴加温度25-45℃内缓慢滴加254g(2.0mol,1eq)3-氯丙酰氯，滴加完毕后加热至70-80℃保温2小时。取样GC检测原料3-氯丙酰氯剩余0.5％。加入到熔融状态的514.7g(3.86mol,1.93eq)三氯化铝和57.3g(0.98mol,0.49eq)氯化钠中，加热至150-165℃反应3h。取样HPLC检测无中间体剩余，保温结束降温至105-110℃，将反应液加入3700g冰水中水解，过滤，干燥，得到黑色固体330g，将粗品330g分成3份。其一、粗品110g加入400mL甲醇中溶解并回流，热过滤，滤液重新加热回流，加入10g活性炭，热过滤，滤液降温析晶得到74.0g黄色固体，收率66.3％，HPLC 99.2％。其二、粗品110g与880g 100目硅胶进行柱层析，乙酸乙酯：正庚烷＝1：5为洗脱剂进行洗脱，通过TLC判断洗脱完成，共得到84.0g黄色固体，收率75.6％，HPLC98.7％。其三、粗品110g与500g 40％甲醇水中加热回流，缓慢降温析晶，再重复2次，得到淡黄色固体63.5g，收率57.2％，HPLC99.3％。
实施例3
Figure BDA0002960696380000081
向反应瓶内投入227.4g(2.02mol,1.01eq)氯苯，降温至25-30℃，搅拌下投入314.7g(2.36mol,1.18eq)三氯化铝，搅拌10分钟后，控制滴加温度25-45℃内缓慢滴加254g(2.0mol,1eq)3-氯丙酰氯，滴加完毕后加热至70-80℃保温2小时。取样GC检测原料3-氯丙酰氯剩余0.5％。加入到熔融状态的514.7g(3.86mol,1.93eq)三氯化铝和57.3g(0.98mol,0.49eq)氯化钠中，加热至150-165℃反应3h。取样HPLC检测无中间体剩余，保温结束降温至105-110℃，滴加到预先准备好的4％盐酸2000g。控制滴加温度90-95℃，搅拌10分钟，静置30分钟，分出下层有机层。下层有机层用90℃热水洗涤一次至pH＝3-4。常压升温至90-95℃，开始减压蒸馏，140℃以下收集前馏分至无液滴，140-180℃减压蒸馏收集正馏分至无馏出液得到5-氯茚酮260.2g，白色固体，收率78.1％，HPLC99.8％。
实施例4
Figure BDA0002960696380000082
向反应瓶内投入227.4g(2.02mol,1.01eq)氯苯，降温至25-30℃，搅拌下投入320g(2.4mol,1.20eq)三氯化铝，搅拌10分钟后，控制滴加温度25-45℃内缓慢滴加254g(2.0mol,1eq)3-氯丙酰氯，滴加完毕后加热至70-80℃保温2小时。取样GC检测原料3-氯丙酰氯剩余0.1％。加入26g三(五氟苯基)硼烷，接着物料升温至100-105℃反应4h。取样HPLC检测无中间体剩余，将反应液加入到预先准备好的4％盐酸2000g，过滤，干燥，得到淡黄色固体356g，40％甲醇水溶液1500g重结晶得到得到280.6g类白色固体，收率84.2％，HPLC99.3％。
实施例5
Figure BDA0002960696380000091
向反应瓶内投入227.4g(2.02mol,1.01eq)氯苯，降温至25-30℃，搅拌下投入320g(2.4mol,1.20eq)三氯化铝，搅拌10分钟后，控制滴加温度25-45℃内缓慢滴加254g(2.0mol,1eq)3-氯丙酰氯，滴加完毕后加热至70-80℃保温2小时。取样GC检测原料3-氯丙酰氯剩余0.1％。加入26g三(五氟苯基)硼烷，物料升温至100-105℃反应4h。取样HPLC检测无中间体剩余，控制滴加温度90-95℃，滴加到预先准备好的4％盐酸2000g。搅拌10分钟，静置30分钟，分出下层有机层。下层有机层用90℃热水洗涤一次至pH＝3-4。常压升温至90-95℃，开始减压蒸馏，140℃以下收集前馏分至无液滴，140-180℃减压蒸馏收集正馏分至无馏出液得到5-氯茚酮295.5g白色固体，收率88.7％，HPLC 99.7％。
对前述实施例进行小结：从上述实施例可以看出，本工艺较传统工艺的对比：
Figure BDA0002960696380000092
Figure BDA0002960696380000101
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种制备5-氯茚酮的工艺改进方法，其特征在于，包括如下步骤：将氯苯与无水三氯化铝混合，加入3-氯丙酰氯进行付克酰基化反应得到3,4'-二氯苯丙酮；随后加入无水三氯化铝/氯化钠或三(五氟苯基)硼烷催化下关环反应得到5-氯茚酮，反应结束后，反应过程中生成的焦油无需处理，通过分层、水洗和精馏得到5-氯茚酮。
2.根据权利要求1所述制备5-氯茚酮的工艺改进方法，其特征在于：焦油无需处理为无需进行分焦油或脱色处理，直接带着焦油进行蒸馏。
3.根据权利要求1所述制备5-氯茚酮的工艺改进方法，其特征在于：付克酰基化反应温度选自70-80℃。
4.根据权利要求1所述制备5-氯茚酮的工艺改进方法，其特征在于：付克酰基化反应时3-氯丙酰氯、无水三氯化铝与氯苯摩尔比为1：1.15-1.20：1-1.02。
5.根据权利要求1所述制备5-氯茚酮的工艺改进方法，其特征在于：采用无水三氯化铝/氯化钠关环反应时，反应温度为160-165℃，3-氯丙酰氯与无水三氯化铝摩尔比为1：1.90-2.10。
6.根据权利要求1所述制备5-氯茚酮的工艺改进方法，其特征在于：采用三(五氟苯基)硼烷催化关环反应时，反应温度为100-110℃，三(五氟苯基)硼烷加入量为3-氯丙酰氯质量10-15％。
7.根据权利要求1所述制备5-氯茚酮的工艺改进方法，其特征在于：后处理采用减压精馏，真空度2-3mmHg，精馏温度140-180℃。
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