CN116178190A - 一种盐酸丙美卡因的制备方法 - Google Patents

一种盐酸丙美卡因的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN116178190A
CN116178190A CN202310062064.3A CN202310062064A CN116178190A CN 116178190 A CN116178190 A CN 116178190A CN 202310062064 A CN202310062064 A CN 202310062064A CN 116178190 A CN116178190 A CN 116178190A
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
bmky
water
iii
solution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202310062064.3A
Other languages
English (en)
Inventor
邓军
张振峰
叶琼仙
谭志聪
谭珍友
罗统有
邓吉聪
吴建辉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guangdong Xianqiang Pharmaceutical Co ltd
Guangdong Zhongsheng Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Guangdong Xianqiang Pharmaceutical Co ltd
Guangdong Zhongsheng Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guangdong Xianqiang Pharmaceutical Co ltd, Guangdong Zhongsheng Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Guangdong Xianqiang Pharmaceutical Co ltd
Priority to CN202310062064.3A priority Critical patent/CN116178190A/zh
Publication of CN116178190A publication Critical patent/CN116178190A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种盐酸丙美卡因的制备方法，以4‑氯‑3‑硝基苯甲酸起始原料，经过烷氧基化反应、酯化反应、还原反应和酸化成盐步骤，其中：在所述烷氧基化反应中使用正丙醇和氢化钠，IIa、正丙醇与氢化钠摩尔比＝1.0：2.0～3.0：1.4～2.2；在所述还原反应后进行脱色操作。本发明制备得到盐酸丙美卡因，无需进行精制，杂质少，特别是不含杂质F，简单、工艺重现性好、反应条件温和，无需进行精制，未涉及低温、高压反应，对设备要求低，适合大规模的工业化生产。

Description

一种盐酸丙美卡因的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，特别涉及盐酸丙美卡因的制备方法。
背景技术
盐酸丙美卡因(Proparacaine hydrochloride，CAS：5875-06-9)，名为3-氨基-4-丙氧基苯甲酸2-(N,N-二乙氨基)乙酯盐酸盐，分子式为C16H26N2O3·HCl，分子量为330.85，其结构式如下所示：
Figure BDA0004061366960000011
盐酸丙美卡因是一种酯类局部麻醉药物，主要通过降低神经细胞对钠的渗透性，促使神经膜保持稳定，阻断神经电冲动产生与传导，从而发挥麻醉效果，其他局部麻醉药之间较少发生交叉过敏现象，对眼部的刺激轻于同种酯类局部麻醉药盐酸奥布卡因，有更好的眼部耐受性，安全性较高。临床上用于各种眼科手术及眼科检查的表面麻醉，如白内障手术。
关于盐酸丙美卡因的合成路线，目前工业生产中主要是以4-氯-3-硝基苯甲酸和2-二乙氨基氯乙烷盐酸盐为原料，经烷氧基化、酯化、成盐和氢化还原等步骤制备。现有技术关于盐酸丙美卡因的合成报道如下：
专利US3775464记载了以对羟基-4-硝基-苯甲酸为原料，经苯烷基磺酸盐进行羟基烷氧化反应后，在碱性条件下经皂化反应得到中间体4-丙氧基-3-硝基苯甲酸。中间体经过与2-二乙氨基氯乙烷盐酸盐酯化，或二乙基乙醇胺反应、硝基还原得到盐酸丙美卡因。该合成路线需要使用苯烷基磺酸盐作烷氧基化试剂，价格昂贵，且需要经过皂化水解步骤制备中间体，合成步骤比较繁琐，不适合工业化生产。中间体4-丙氧基-3-硝基苯甲酸合成路线如下：
Figure BDA0004061366960000012
此外，专利US3775464还记载以4-氯-3-硝基苯甲酸为原料，使用正丙醇钠在非质子性溶剂下，烷氧化得到中间体4-丙氧基-3-硝基苯甲酸，再经过i)与2-二乙氨基氯乙烷盐酸盐酯化，在无水HCl酸化成盐，在Pd/C催化将NO2还原得到盐酸丙美卡因；或ii)中间体首先与氯化亚砜进行酰氯化反应，再与二乙基乙醇胺进行酯化，然后经无水HCl酸化成盐，Pd/C催化还原得到盐酸丙美卡因。该路线需要使用正丙醇钠，其性质极易吸潮，运输和贮存过程极易变质。此外，实验人员发现，使用正丙醇钠制备中间体，杂质含量较高，且有难除杂质产生，影响盐酸丙美卡因终产品质量。此外，该路线采用昂贵的Pd/C贵金属试剂进行氢化，成本较高，不适用于工业化生产。两种方法合成路线如下所示：
路线i：
Figure BDA0004061366960000021
文献(Identification,synthesis and structural confirmation of process-related impurities in proparacaine hydrochloride)以4-氯-3-硝基苯甲酸为原料，使用正丙醇和氢化钠反应制备中间体，后经与2-二乙氨基氯乙烷盐酸盐酯化、Pd/C催化还原、HCl酸化成盐制备盐酸丙美卡因，并分析了所得产品杂质情况。该合成路线中间体纯化需经过硅胶柱色谱法，操作繁琐，不利于工业化生产。且实验人员发现，该路线放大至中试反应进行时，所得产品杂质较多，需要进行多次纯化，生产成本增加，产率低，难以实现大规模工业化生产。合成路线如下所示：
Figure BDA0004061366960000031
药物在生产过程中引入的中间体杂质、副反应杂质或降解杂质，可能影响药品的性状以及安全性。根据盐酸丙美卡因国家药品标准草案公示稿记载，盐酸丙美卡因外观应为白色或类白色结晶或结晶性粉末。结合各国药典、文献信息及实际生产情况，除起始原料外，盐酸丙美卡因的主要杂质包括杂质A、C、F、G、H、I、Q和R，以及其他未知的难除杂质，已知杂质结构式和化学式等信息如下表所示：
表1：盐酸丙美卡因杂质信息表
Figure BDA0004061366960000032
/>
Figure BDA0004061366960000041
/>
Figure BDA0004061366960000051
综上所述，现有技术关于盐酸丙美卡因的合成方法存在物料运输/贮存易变质、需要使用昂贵的贵金属催化剂、收率低、生产成本高等缺点。因此，为了保证药品安全，开发或对现有技术制备方法改进，提供一种操作简便、反应条件温和、收率高、杂质小的盐酸丙美卡因合成方法具有重要的研究价值和良好的应用前景。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种操作安全、简单、工艺重现性好、反应条件温和，未涉及低温、高压反应，对设备要求低，适合大规模的工业化生产局部麻醉药物盐酸丙美卡因的方法。本发明方法反应收率高，产品纯度高，原料价廉易得、未使用昂贵的试剂。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种盐酸丙美卡因制备方法，其特征在于，所述方法包括：以4-氯-3-硝基苯甲酸为起始原料，经过烷氧基化反应、酯化反应、还原反应和酸化成盐步骤，反应过程如下所示：
Figure BDA0004061366960000061
所述的制备方法，具体步骤如下：
S1步骤：在室温下，将4-氯-3-硝基苯甲酸(IIa)溶解在二甲基亚砜(DMSO)中，将正丙醇和氢化钠溶解在THF(四氢呋喃)中；在搅拌下，控温15～25℃，将含IIa的DMSO溶液滴加至含正丙醇和氢化钠的THF溶液中，控温15～25℃，搅拌反应0.5～4h。反应毕，加入水，用盐酸调节pH＝2～3。过滤，得到粗产物，用乙醇-水重结晶一次，得到4-丙氧基-3-硝基苯甲酸(中间体III)，其中：IIa、正丙醇与氢化钠摩尔比＝1：2.0～3.0：1.4～2.2，IIa与DMSO质量体积比＝1：1～5；氢化钠与THF质量体积比＝1：6～16。
S2步骤：在反应器中加入中间体III、2-二乙氨基氯乙烷盐酸盐(Ⅱb)、碳酸钾和有机溶剂，升温至60～120℃，搅拌反应0.5～4h。反应毕，降至室温，过滤，往滤液加入乙酸乙酯，搅拌；再加入15％～20％氯化钠水溶液，分液，浓缩有机相得到(中间体Ⅳ)，直接用于下一步，其中，III、Ⅱb与碳酸钾的摩尔比＝1：1.0～1.3：2.0～2.5，III与有机溶剂的质量体积比＝1：4～8。
S3步骤：将中间体Ⅳ分散于反应溶剂中，加入铁粉和氯化铵，升温至60～100℃，搅拌反应0.2～2h。反应完毕后，经脱色操作、浓缩得到丙美卡因(BMKY)，其中，III、铁粉与氯化铵的摩尔比＝1：3.0～4.0：4.0～5.0，所述反应溶剂为水和醇。
S4步骤：将BMKY溶解在有机溶剂中得到BMKY溶液，加入浓盐酸，保温、搅拌析晶，过滤，干燥，得到盐酸丙美卡因(BMKY-HCl)，其中，BMKY与有机溶剂的质量体积比＝1：5～9，BMKY与浓盐酸的质量比＝1：0.28～0.38。
本发明所述盐酸丙美卡因的制备方法中，所述水可以是纯化水或蒸馏水。
本发明所述盐酸丙美卡因的制备方法中，所述质量体积比为g与mL的关系。
本发明中盐酸丙美卡因制备方法，在所述S1步骤中，反应体系底物投料比配合溶剂以及温度控制是实现技术效果的关键之一。技术人员发现，当反应底物IIa、正丙醇与氢化钠摩尔比＝1：2.0～3.0：1.4～2.2，IIa与DMSO质量体积比＝1：1～5；氢化钠与THF质量体积比＝1：6～16，控制反应温度(控温)为15～25℃时，且可在0.5～4h反应完毕，可以保证反应转化率最佳，且反应过程中不出现反应物料结块的现象。技术人员发现，当氢化钠投料量过多或过少，体系杂质增加，特别是副产物杂质III-1(4-羟基-3-硝基苯甲酸，延续传递形成杂质A)以及难除杂质增加明显。当反应温度低于15℃时，反应体系出现结块现象，反应不完全，同时各项杂质增加显著，难以纯化。当温度高于25℃时，虽然反应程度可得到提高，中间体粗产品收率提高，但同时各项杂质会明显增加。其中，杂质III-1的增加明显，分析可知，烷氧基化反应体系为碱性，温度升高时，IIa因结构邻位、对位存在着羧基和硝基吸电子基团，使-Cl更容易发生水解反应，转化为-OH。
具体地，在S1步骤中，所述IIa、正丙醇和氢化钠的摩尔比为1：2.2～2.8：1.6～2.0，更具体为1：2.5：1.8。
具体地，在S1步骤中，所述氢化钠与THF的质量体积比为1：8～14，更具体为1：10～12。
具体地，在S1步骤中，所述IIa与DMSO质量体积比为1：2～4，更具体为1：2.5～3.5。
具体地，在S1步骤中，所述反应温度为15-20℃。
具体地，在S1步骤中，所述反应时间为1～3h，更具体为2h。
本发明所述氢化钠规格含量为60％。
此外，反应结束后，需要加入相当于DMSO 9～12倍体积水，加盐酸酸化。优选地，酸化调节pH＝2.0-3.5时，优选pH＝3，所得粗产物纯度高，收率高，成色好，后处理简单。当pH偏高时，产品收率下降，且杂质增加，后处理需多次纯化。
本发明中盐酸丙美卡因制备方法，在所述S2步骤中，中间体III、Ⅱb与碳酸钾的摩尔比＝1：1.0～1.3：2.0～2.5，III与有机溶剂的质量体积比＝1：4～8，升温至60～120℃，搅拌反应0.5～4h。其中，在所述S2步骤中，中间体III、Ⅱb和碳酸钾(K2CO3)投料比以及反应温度是实现技术效果的关键之一。技术人员发现，在S2步骤中，反应体系呈碱性，加入过多的K2CO3，造成原料浪费，且中间体III反应转化率低，残留增加，收率低。这可能是由于过多的K2CO3，增加体系碱性，加速了IIb降解。当反应温度过高，杂质增长明显、反应过低，反应程度底，甚至不反应。具体地，III、Ⅱb和K2CO3的摩尔比为1：1.1～1.2：2.1～2.3，升温至70～100℃，III与有机溶剂的质量体积比＝1：5～7，搅拌反应1～3h，可以保证反应效果较佳。更具体地，II、Ⅱb和K2CO3质量比为1：1.15：2.2，III与有机溶剂的质量体积比＝1：5.5～6.5，升温至80℃，搅拌时间为2h。所述有机溶剂可以为四氢呋喃(THF)或乙酸乙酯中的一种或它们以任意比例的组合，优选为四氢呋喃。
本发明中经过S2步骤得到的中间体产物，经与相当于溶剂1-2倍体积乙酸乙酯、与溶剂相当体积的15％～20％氯化钠水溶液洗涤，浓缩即可，无需进一步纯化，直接用于下一步反应。
本发明中盐酸丙美卡因制备方法，在所述S3步骤中，反应底物投料比及反应溶剂是实现技术效果的关键之一。所述反应溶剂为水和乙醇。技术人员发现，当加入铁粉过多时，易造成铁粉沉积，体系搅拌不充分，硝基还原程度低；当铁粉过少，反应不完全。采用铁粉进行硝基还原过程，反应体系需要维持弱酸性环境，当酸性较强或较弱时，反应效果均不充分。可以加入氯化铵、盐酸或醋酸来调节或维持反应体系弱酸性环境，在本发明中选用氯化铵(NH4Cl)。由于本发明经S2步骤所得中间体IV为油状物，难以进行称重，技术人员发现，可通过以S2步骤所述的IIa投料量来计算S3步骤反应底物投料比。具体地，技术人员发现，当中间体III、铁粉和氯化铵的摩尔比为1：3.0～4.0：4.0～5.0，III、水与乙醇的质量体积比为1：7.0～11.0：0.6～1.4，反应温度60-100℃，搅拌反应0.2～2h，反应充分，副产物少，收率高。
具体地，在所述S3步骤中，中间体III、铁粉和氯化铵的摩尔比为1：3.2～3.8：4.2～4.8，III、水与乙醇的质量体积比为1：8.0～10.0：0.8～1.2，反应温度70-90℃，搅拌反应0.3～0.8h。
更具体的，在所述S3步骤中，中间体III、铁粉和氯化铵的摩尔比为1：3.5：4.5，III、水与乙醇的质量体积比为1：8.5～9.5：0.9～1.1，反应温度80℃，搅拌反应0.5h。
本发明中盐酸丙美卡因制备方法，在所述S3步骤中，后处理脱色过程是关键技术之一。中间体IV结构为硝基苯结构，在金属还原过程中，易形成偶氮化合物，以及硝基苯用铁粉还原生成苯胺和氧化铁等杂质，导致所得丙美卡因粗产品颜色偏黄。对于苯胺结构的化合物脱色过程，目前传统合成工艺多数是在最后一步通过精制，活性炭脱色、过滤等方法达到脱色效果。但技术人员发现，对于盐酸丙美卡因的合成过程，按照传统方法处理制备得到的盐酸丙美卡因颜色偏黄，且通过精制、活性炭过滤等方法对产品进行脱色，亦无法达到质控要求。本申请的技术人员惊奇地发现，在还原反应结束后，对丙美卡因粗产物进行脱色后，后续成盐反应得到的盐酸丙美卡因，无需再进行精制纯化，纯度和颜色均满足质控要求。
具体地，在所述S3步骤中，脱色过程包括以下过程：反应完毕后，降温至室温，加入乙酸乙酯和少量抗氧化剂，用15％氢氧化钠溶液调节pH＝7～9，过滤，分液，收集有机相；用5％EDTA-2Na溶液洗涤，收集有机相；加入水，用20～30％盐酸，调pH＝3～5，分液，收集水相；往水相中加入活性炭脱色，过滤，收集滤液；往滤液中加入少量抗氧化剂，用15％氢氧化钠溶液调节pH＝7～9，加入乙酸乙酯萃取，分液，收集有机相，浓缩得到BMKY油状物。其中，抗氧化剂的加入能避免丙美卡因氧化变质，加入抗氧化剂并控制体系pH，能协同达到脱色和除杂的效果。所述抗氧化剂用量为体系溶液质量的0.05～0.3％为宜，抗氧化剂的用量过多，增加物料成本，且容易产生残留，抗氧化剂的用量过少，成品中等杂质含量容易超出质控要求。优选的，所述抗氧化剂为焦亚硫酸钾、焦亚硫酸钠或无水亚硫酸钠。更优选的，所述抗氧化剂为无水亚硫酸钠。
更具体，在所述S3步骤中，脱色过程包括以下过程：反应完毕后，降温至室温，加入相当于反应溶剂1～3倍体积的乙酸乙酯和少量无水亚硫酸钠，用15％氢氧化钠溶液调节pH＝8，过滤，分液，收集有机相；用5％ EDTA-2Na溶液洗涤，分液，收集有机相；加入水，用25％盐酸，调pH＝4，分液，收集水相；往水相中加入适量活性炭脱色，过滤，收集滤液；往滤液中加入少量无水亚硫酸钠，用15％氢氧化钠溶液调节pH＝8，加入乙酸乙酯萃取，分液，收集有机相，浓缩得到丙美卡因(BMKY)，呈油状物，其中所述过程中乙酸乙酯、5％ EDTA-2Na溶液和水的用量相当。
本发明中盐酸丙美卡因制备方法，在所述S4步骤中，有机溶剂和盐酸的用量是实现技术效果的重要因素之一。当有机溶剂量过少，粗品溶解不佳，溶液中丙美卡因分布不均，减少后续成盐程度以及析晶粒度；有机溶剂量过多，影响后续析出量，降低收率。成盐时滴加盐酸过少，成盐反应速度慢，成盐不充分；滴加盐酸过多，产品成色不佳，粒度不均匀，颜色偏黄，纯度低。
具体的，前述S4步骤中，丙美卡因与有机溶剂的质量体积比为1：5～9，丙美卡因与盐酸的质量比为1：0.28～0.38。进一步，丙美卡因与有机溶剂的质量体积比为1：6～8，丙美卡因与盐酸的质量比为1：0.30～0.36。更具体地，丙美卡因与有机溶剂的质量体积比为1：6.5～7.5，丙美卡因与盐酸的质量比为1：0.32～0.34。所述的有机溶剂为乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或两种以上以任意比例的组合，优选为丙酮、乙腈。
本发明中，添加盐酸完毕后，析晶温度(保温温度)和搅拌析晶时间也是重要影响因素之一，适宜的析晶条件，对良好晶体的形成非常关键。具体的，在本发明所述的盐酸丙美卡因的制备方法中，在前述S4步骤中，添加盐酸完毕后，保温温度为20～30℃，搅拌析晶0.5-1h。更具体的，在前述S4步骤中，添加盐酸完毕后，保温温度为25℃，搅拌析晶0.5h，过滤，干燥，得到目标产物盐酸丙美卡因(BMKY-HCl)。
本发明的一个优选的盐酸丙美卡因的制备方法，包含如下步骤：
S1步骤：在室温下，将IIa溶解在DMSO中；将正丙醇和氢化钠溶解在THF中；在搅拌下，控温15-20℃，将含IIa的DMSO溶液滴加至含正丙醇和氢化钠的THF溶液中，控温15-20℃，搅拌反应2h。反应毕，加入约相当于DMSO 9～12倍体积水，用盐酸调节pH＝3。过滤，得到粗产物，用乙醇水重结晶一次，得到4-丙氧基-3-硝基苯甲酸(中间体III)，其中：IIa、正丙醇与氢化钠摩尔比＝1.0：2.5：1.8，IIa与DMSO质量体积比＝1.0：2.5～3.5；氢化钠与THF质量体积比＝1：10～12。
S2步骤：在反应器中加入中间体III、Ⅱb、碳酸钾和THF，升温至80℃，搅拌反应2h。反应毕，降至室温，过滤，往滤液加入约相当于THF 1～2倍体积乙酸乙酯，搅拌；再加入与THF相当体积的15％～20％氯化钠水溶液，分液，收集有机相，浓缩得到(中间体Ⅳ)，直接用于下一步，其中，III、Ⅱb与碳酸钾的摩尔比＝1：1.15：2.2，III与THF的质量体积比＝1：5.5～6.5。
S3步骤：将中间体Ⅳ分散于水和乙醇中，加入铁粉和氯化铵，升温至80℃，搅拌反应0.5h。反应完毕后，降温至室温，加入相当于水和乙醇1～3倍体积的乙酸乙酯和少量无水亚硫酸钠，用15％氢氧化钠溶液调节pH＝8，过滤，分液，收集有机相；用5％ EDTA-2Na溶液洗涤，收集有机相；加入水，用25％盐酸，调pH＝4，分液，收集水相；往水相中加入适量活性炭脱色，过滤，收集滤液；往滤液中加入少量无水亚硫酸钠，用15％氢氧化钠溶液调节pH＝8，加入乙酸乙酯萃取，分液，浓缩有机相得到丙美卡因(BMKY)油状物，其中，III、铁粉与氯化铵的摩尔比＝1：3.5：4.5，III、水与乙醇的质量体积比为1：8.5～9.5：0.9～1.1，所述反应完毕后，过程中加入的乙酸乙酯、5％ EDTA-2Na溶液和水的用量相当。
S4步骤：将BMKY溶解在丙酮中得到BMKY溶液，加入浓盐酸，保温、搅拌析晶，过滤，干燥，得到盐酸丙美卡因(BMKY-HCl)，其中，BMKY与丙酮的质量体积比为1：6.5～7.5，BMKY与盐酸的质量比为1：0.32～0.34，保温温度为25℃，搅拌析晶0.5h，过滤，干燥，得到目标产物盐酸丙美卡因(BMKY-HCl)。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及有益效果：
1.本发明采用正丙醇和氢化钠混合体系制备合成中间体III，通过投料比及反应温度参数调控，避免了难以去除的杂质生成，同时，工艺过程不需要使用柱层析或多次重结晶纯化步骤，更有利于工业化。
2.本发明在还原反应结束后，进行脱色操作，无需经过精制纯化，所得的盐酸丙美卡因收率纯度高，颜色合格，且均匀度高，易实现工业化。
3.工艺上整体设计合理，操作简便，无需要高压、高温条件，原料易得且成本较低，产品收率以及纯度高，达到制剂所需的原料药标准。
附图说明
图1实施例1制备得到的中间体III的HPLC图谱。
图2实施例1制备得到的盐酸丙美卡因的HPLC图谱。
图3对比例1制备得到的中间体III的HPLC图谱。
图4对比例2制备得到的中间体III的HPLC图谱。
图5对比例3制备得到的中间体III的HPLC图谱。
图6对比例5制备得到的盐酸丙美卡因的HPLC图谱。
图7对比例6制备得到的盐酸丙美卡因的HPLC图谱。
图8对比例7制备得到的盐酸丙美卡因的HPLC图谱。
特别说明：在HPLC图谱“名称”中，标注“XQP017”、“XQP017-IIa”、“XQP017-III或BMKY-III”代指盐酸丙美卡因、原料IIa(4-氯-3-硝基苯甲酸)和中间体III(4-丙氧基-3-硝基苯甲酸)。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。如未特别说明，本发明所使用的药品和试剂均可以从市场上购得。其中本发明所使用的4-氯-3-硝基苯甲酸(IIa)和2-二乙氨基氯乙烷盐酸盐(IIb)纯度>98％。
如未特别说明，所述产品总收率按S1，S3和S4收率相乘计得，其中对比例4-7，S1收率按实施例1收率计算。
所述对成品盐酸丙美卡因检测是指取实施例和对比例制备得到的盐酸丙美卡因0.10g，加水10mL溶解后，参照盐酸丙美卡因国家药品标准草案公示稿标准判断是否合格：溶液应澄清无色(合格)；如显浑浊，与1号浊度标准液比较，不得更浓(合格)；如显色，与黄色1号标准比色液比较，不得更深(合格)。
实施例1
采用以下步骤制备盐酸丙美卡因：
S1步骤：
在室温下，将IIa(20.2g，0.10mol)溶解在60mL DMSO中；将正丙醇(15.1g，0.25mol)和氢化钠(7.2g，0.18mol，60％)溶解在75mL THF中，；在搅拌下，控温15～20℃，将含IIa的DMSO溶液滴加至含正丙醇和氢化钠的THF溶液中，搅拌反应2h。反应毕，加入600mL纯化水，用盐酸调节pH＝3。过滤，得到粗产物，用乙醇-水重结晶一次，干燥得到21.6g中间体III，白色固体，收率为96.0％。
S2步骤：
在反应器中加入中间体III(20.3g，0.09mol)、Ⅱb(17.3g，0.10mol)、碳酸钾(27.7g，0.20mol)和120mL THF，升温至80℃，搅拌反应2h。反应毕，降温至室温，过滤，滤液加入140mL乙酸乙酯，搅拌，再加入120mL 15％～20％氯化钠水溶液，分液，收集有机相，浓缩得到中间体Ⅳ油状物，直接用于下一步。
S3步骤：
将中间体IV分散中180mL水和20mL乙醇中、加入铁粉(17.6g，0.315mol)和氯化铵(21.7g，0.405mol)，反应温度80℃，搅拌0.5h。反应完毕后，降温至室温，加入400mL乙酸乙酯和0.6g无水亚硫酸钠，用15％氢氧化钠溶液调节pH＝8，过滤，分液，收集有机相；用400mL5％ EDTA-2Na溶液洗涤，分液，收集有机相；加入400mL水，用25％盐酸调pH＝4，分液，收集水相；往水相中加入活性炭脱色，过滤，收集滤液；往滤液中加入0.4g无水亚硫酸钠，用15％氢氧化钠溶液调节pH＝8，加入400mL的乙酸乙酯，分液，收集有机相，浓缩得到BMKY粗品油状物，称重25.1g，收率94.7％。
S4步骤：
将22g BMKY溶解在160mL丙酮中，得到BMKY溶液，滴加7.3g的浓盐酸；添加盐酸完毕后，保温温度为25℃，搅拌析晶0.5h。过滤，干燥得到23.8盐酸丙美卡因(BMKY-HCl)，白色结晶性固体，收率96.4％。
产品盐酸丙美卡因总收率为87.6％。经检测，成品溶液为澄清无色，符合药典标准。
实施例1中通过烷氧基化反应条件的调控，避免/减少难除杂质的生成，得到纯度高的中间体III，进一步结合后续还原和成盐反应条件，可以有效地控制盐酸丙美卡因的杂质含量远低于标准含量，纯度高达99.9％，且总反应收率高。其中，实施例1制备的中间体III和盐酸丙美卡因HPLC检测结果分别如图1和图2所示。
实施例2
采用以下步骤制备盐酸丙美卡因：
S1步骤：
在室温下，将IIa(20.2g，0.10mol)溶解在60mL DMSO中，将正丙醇(13.3g，0.22mol)和氢化钠(7.2g，0.18mol，60％)溶解在75mL THF中；在搅拌下，控温15～20℃，将含IIa的DMSO溶液滴加至含正丙醇和氢化钠的THF溶液中，搅拌反应3h。反应毕，加入600mL纯化水，用盐酸调节pH＝3。过滤，得到粗产物，用乙醇-水重结晶一次，干燥得到21.5g中间体III，白色固体，收率为95.6％。
S2步骤：
在反应器中加入中间体III(20.2g，0.09mol)、Ⅱb(17.2g，0.10mol)、碳酸钾(26.3g，0.19mol)和130mL THF，升温至85℃，搅拌反应2h。反应毕，降温至室温，过滤，滤液加入140mL乙酸乙酯，搅拌，再加入130mL 15％～20％氯化钠水溶液，分液，收集有机相，浓缩得到中间体Ⅳ油状物，直接用于下一步。
S3步骤：
将中间体IV分散中185mL水和20mL乙醇中、加入铁粉(18.1g，0.324mol)和氯化铵(20.8g，0.387mol)，反应温度85℃，搅拌0.3h。反应完毕后，降温至室温，加入450mL乙酸乙酯和0.7g无水亚硫酸钠，用15％氢氧化钠溶液调节pH＝8，过滤，分液，收集有机相；用450mL5％ EDTA-2Na溶液洗涤，分液，收集有机相；加入450mL水，用25％盐酸调pH＝4，分液，收集水相；往水相中加入活性炭脱色，过滤，收集滤液；往滤液中加入0.5g无水亚硫酸钠，用15％氢氧化钠溶液调节pH＝8，加入450mL的乙酸乙酯，分液，收集有机相，浓缩得到BMKY粗品油状物，称重24.5g，收率92.4％。
S4步骤：
将20g BMKY溶解在150mL丙酮中，得到BMKY溶液，滴加6.4g的浓盐酸；添加盐酸完毕后，保温温度为25℃，搅拌析晶0.5h。过滤，干燥得到21.4g盐酸丙美卡因(BMKY-HCl)，白色结晶性粉末，收率95.5％。
产品盐酸丙美卡因总收率为84.4％。经检测，成品溶液为澄清无色，符合药典标准。
实施例3
采用以下步骤制备盐酸丙美卡因：
S1步骤：
在室温下，将IIa(20.2g，0.10mol)溶解在60mL DMSO中，将正丙醇(16.9g，0.28mol)和氢化钠(8.0g，0.20mol，60％)溶解在90mL THF中；在搅拌下，控温15～20℃，将含IIa的DMSO溶液滴加至含正丙醇和氢化钠的THF溶液中，搅拌反应2h。反应毕，加入650mL纯化水，用盐酸调节pH＝2。过滤，得到粗产物，用乙醇-水重结晶一次，干燥得到21.4g中间体III，白色固体，收率为95.1％。
S2步骤：
在反应器中加入中间体III(20.2g，0.09mol)、Ⅱb(17.2g，0.10mol)、碳酸钾(26.3g，0.19mol)和130mL THF，升温至80℃，搅拌反应1h。反应毕，降温至室温，过滤，滤液加入140mL乙酸乙酯，搅拌，再加入130mL 15％～20％氯化钠水溶液，分液，收集有机相，浓缩得到中间体Ⅳ油状物，直接用于下一步。
S3步骤：
将中间体IV分散中185mL水和20mL乙醇中、加入铁粉(16.1g，0.288mol)和氯化铵(22.2g，0.414mol)，反应温度80℃，搅拌0.8h。反应完毕后，降温至室温，加入450mL乙酸乙酯和0.7g无水亚硫酸钠，用15％氢氧化钠溶液调节pH至8，过滤，分液，收集有机相；用450mL5％ EDTA-2Na溶液洗涤，分液，收集有机相；加入450mL水，用25％盐酸调pH＝4，分液，收集水相；往水相中加入活性炭脱色，过滤，收集滤液；往滤液中加入0.5g无水亚硫酸钠，用15％氢氧化钠溶液调节pH＝8，加入450mL的乙酸乙酯，分液，收集有机相，浓缩得到BMKY粗品油状物，称重24.3g，收率91.7％。
S4步骤：
将20g BMKY溶解在130mL乙腈中，得到BMKY溶液，滴加6.8g的浓盐酸；添加盐酸完毕后，保温温度为25℃，搅拌析晶0.5h。过滤，干燥得到21.2g盐酸丙美卡因(BMKY-HCl)，白色结晶性粉末，收率94.6％。
产品盐酸丙美卡因总收率为82.5％。经检测，成品溶液为澄清无色，符合药典标准。
实施例4
采用以下步骤制备盐酸丙美卡因：
S1步骤：
在室温下，将IIa(1007.9g，5.0mol)溶解在3000mL DMSO中，将正丙醇(751.5g，12.5mol)和氢化钠(360.5g，9.0mol，60％)溶解在4000mL THF中；在搅拌下，控温15～20℃，将含IIa的DMSO溶液滴加至含正丙醇和氢化钠的THF溶液中，搅拌反应2h。反应毕，加入30000mL纯化水，用盐酸调节pH＝3。过滤，得到粗产物，用乙醇-水重结晶一次，干燥得到1041.6g中间体III，白色固体，收率为92.5％。
S2步骤：
在反应器中加入中间体III(1000.0g，4.44mol)、Ⅱb(880.0g，5.11mol)、碳酸钾(1350.4g，9.77mol)和6000mL THF，升温至80℃，搅拌反应2h。反应毕，降温至室温，过滤，滤液加入8000mL乙酸乙酯，搅拌，再加入6000mL 15％～20％氯化钠水溶液，分液，收集有机相，浓缩得到中间体Ⅳ油状物，直接用于下一步。
S3步骤：
将中间体IV分散中9000mL水和1000mL乙醇中、加入铁粉(868.0g，15.54mol)和氯化铵(1068.8g，19.98mol)，反应温度80℃，搅拌0.5h。反应完毕后，降温至室温，加入20000mL乙酸乙酯和30g无水亚硫酸钠，用15％氢氧化钠溶液调节pH＝8，过滤，分液，收集有机相；用20000mL5％ EDTA-2Na溶液洗涤，分液，收集有机相；加入20000mL水，用25％盐酸调pH＝4，分液，收集水相；往水相中加入活性炭脱色，过滤，收集滤液；往滤液中加入20g无水亚硫酸钠，用15％氢氧化钠溶液调节pH＝8，加入20000mL的乙酸乙酯，分液，收集有机相，浓缩得到BMKY粗品油状物，称重1150.4g，收率88.0％。
S4步骤：
将1000g BMKY溶解在7000mL丙酮中，得到BMKY溶液，滴加330.1g的浓盐酸；添加盐酸完毕后，保温温度为25℃，搅拌析晶0.5h。过滤，干燥得到1045.1g盐酸丙美卡因，白色结晶性粉末，收率93.0％。
实施例4为本发明方案放大中试反应，产品盐酸丙美卡因总收率为75.7％。经检测，成品溶液为澄清无色，符合药典标准。
对比例1
采用以下步骤制备盐酸丙美卡因，参考专利US3775464实施例1记载，使用正丙醇钠作烷氧化试剂制备中间体III，其余S2-S4步骤同实施例1：
S1步骤：
在室温下，将IIa(20.1g，0.10mol)溶解在100mL DMSO中，控温40℃，分批加入正丙醇钠(18.1g，0.22mol)，搅拌反应0.5h。冷却至室温，将混合物倒入1000mL冰水中，用稀硫酸酸化pH＝3，静置30min，离心获得粗产物，呈白至微黄色。将粗品在乙醇-水重结晶两次后，得到18.2g中间体III，白色固体，收率80.9％。
最后得到21.3g盐酸丙美卡因，白至微黄色，总收率为59.5％。经检测，溶液显色，颜色与黄色1号标准比色液比较，颜色相当；溶液显浑浊，与1号浊度标准液比较，浊度相当。
在对比例1中，采用正丙醇钠作烷氧化试剂制备中间体III，结果表明，所得中间体粗品纯度较低，致产物外观颜色偏黄。通过两次重结晶提纯，仍无法将中间体III中杂质含量均降至符合要求(各项单杂<0.15％)，且收率低，特别是保留时间约为17.75的杂质III-14，含量过高，且中间体III中的杂质一直延续至盐酸丙美卡因中，导致终产品颜色偏黄，溶液颜色检测效果不佳。对比例1制备得到的中间体III HPLC分析结果如图3所示。
对比例2
采用以下步骤制备盐酸丙美卡因，参考文献“Identification,synthesis andstructural confirmation of process-related impurities in proparacainehydrochloride”支持信息记载制备中间体III，其余S2-S4步骤同实施例1：
S1步骤：
在室温下，将氢化钠(9.3g，0.23mol，60％)溶解在150mL DMSO中，在搅拌下滴加100mL正丙醇，然后搅拌20min，加入IIa(20.2g，0.10mol)，控温40℃，搅拌反应10h。反应完毕，加入2000mL冰水，用盐酸调节pH＝5，过滤，呈黄色固体。将粗品在乙醇-水重结晶两次，得到16.8g中间体III，白至浅黄色固体，收率76.2％。
最后得到20.9g盐酸丙美卡因，白至微黄色，总收率为53.2％。经检测，溶液显色，颜色与黄色1号标准比色液比较，颜色更浓。
在对比例2中，参照文献方案制备中间体III，结果表明，通过重结晶提纯中间体III，无法将其含量均降至符合要求(各项单杂<0.15％)，纯度低、收率低，特别是保留时间约为17.75的杂质III-14，含量过高，导致产物外观颜色偏黄，且中间体III中的杂质一直延续至盐酸丙美卡因中，导致终产品颜色偏黄，检测不符合要求。对比例2制备得到的中间体III HPLC分析结果如图2所示。
对比例3
采用以下步骤制备盐酸丙美卡因，中间体III制备采用如下步骤，其余S2-S4步骤同实施例1：
S1步骤：
在室温下，将IIa(20.2g，0.10mol)溶解在60mL DMSO中；将正丙醇(15.1g，0.25mol)和氢化钠(7.2g，0.18mol，60％)溶解在75mL THF中；在搅拌下，控温30℃，将含IIa的DMSO溶液滴加至含正丙醇和氢化钠的THF溶液中，搅拌反应2h。反应毕，加入600mL纯化水，用盐酸调节pH＝5。过滤，得到粗产物，用乙醇-水重结晶一次，干燥得到19.0g中间体III，白色至微黄色固体，收率为84.4％。
最终得到21.1g盐酸丙美卡因，白至微黄色，总收率为59.8％。经检测，溶液颜色显色，与黄色1号标准比色液比较，颜色更浅，符合药典标准。
在对比例3中，反应温度过高，酸化pH调节过大，导致副产物杂质III-1含量过高，颜色偏黄，杂质III-1无法通过重结晶纯化至符合质控标准(各项单杂<0.15％)，HPLC分析结果如图3所示。虽然对比例3所得中间体III，延续至盐酸丙美卡因中，成品溶液颜色检测符合标准，但反应总收率低，因此对比例3方案不优选。
对比例4
采用以下步骤制备盐酸丙美卡因，中间体III和中间体IV按照实施例1中S1和S2步骤制备：
S3步骤：
将中间体IV分散中180mL水和20mL乙醇中、加入铁粉(17.6g，0.315mol)和氯化铵(21.7g，0.405mol)，反应温度80℃，搅拌0.5h。反应完毕后，降温至室温，加入400mL乙酸乙酯和0.6g无水亚硫酸钠，用15％氢氧化钠溶液调节pH＝8，过滤，分液，收集有机相；用400mL5％ EDTA-2Na溶液洗涤，分液，收集有机相；浓缩得到BMKY粗品油状物，称重24.8g，收率93.6％。
S4步骤：
将22g BMKY溶解在160mL丙酮中，得到BMKY溶液，滴加7.3g的浓盐酸；添加盐酸完毕后，保温温度为25℃，搅拌析晶0.5h。过滤，干燥得到盐酸丙美卡因(BMKY-HCl)，24.1g，呈浅黄色。进一步，将BMKY-HCl溶于乙醇水中，升温至65～75℃，加入活性炭、搅拌、趁热过滤；滤液降温至25℃，保温析晶2小时。离心，用无水乙醇淋洗，干燥得到19.3g盐酸丙美卡因，浅黄色粉末，收率78.2％。
产品盐酸丙美卡因总收率为70.2％。经检测，成品溶液显黄色，与黄色1号标准比色液比较，颜色更深，不符合药品质量标准。对比例4中，在S3步骤中，按照传统合成工艺，硝基还原反应完毕后，不进行本申请中脱色过程进行处理，在成盐后，通过精制、活性炭过滤进行脱色，所得盐酸丙美卡因，颜色偏黄，经检测溶液颜色不符合药品质量标准。实验人员还尝试使用乙酸乙酯、丙酮和乙腈等溶剂进行重结晶和脱色操作，结果发现难以得到颜色符合要求，且总收率较好(大于50％)的盐酸丙美卡因。由此可知，对于盐酸丙美卡因，在还原反应过程中产生的副反应杂质以及氧化铁等，如果不在成盐前控制，所得成品颜色难以满足质控要求。
对比例5
采用以下步骤制备盐酸丙美卡因，中间体III按照实施例1中S1步骤制备：
S2步骤：
在反应器中加入中间体III(11.3g，0.05mol)、Ⅱb(10.0g，0.058mol)、碳酸钾(15.2g，0.11mol)和70mL THF，升温至80℃，搅拌反应2h。反应毕，降温至室温，过滤，滤液加入100mL乙酸乙酯，搅拌，再加入70mL 15％～20％氯化钠水溶液，分液，收集有机相，浓缩得到中间体Ⅳ油状物，直接用于下一步。
S3步骤：
将中间体IV分散中100mL水和12mL乙醇中、加入铁粉(9.8g，0.175mol)和氯化铵(14.8g，0.275mol)，反应温度80℃，搅拌0.5h。反应完毕后，降温至室温，加入250mL乙酸乙酯和0.4g无水亚硫酸钠，用15％氢氧化钠溶液调节pH＝8，过滤，分液，收集有机相；用250mL5％ EDTA-2Na溶液洗涤，分液，收集有机相；加入250mL水，用25％盐酸调pH＝4，分液，收集水相；往水相中加入活性炭脱色，过滤，收集滤液；往滤液中加入0.3g无水亚硫酸钠，用15％氢氧化钠溶液调节pH＝8，加入250mL的乙酸乙酯，分液，收集有机相，浓缩得到BMKY粗品油状物，称重11.1g，收率75.5％。
S4步骤：
将10g BMKY溶解在70mL丙酮中，得到BMKY溶液，滴加3.3g的浓盐酸；添加盐酸完毕后，保温温度为25℃，搅拌析晶0.5h。过滤，干燥得到9.7g盐酸丙美卡因，白色粉末，收率86.6％。
产品盐酸丙美卡因总收率为62.8％。经检测，成品溶液为澄清无色，符合药典标准。但与实施例1-4相比，产品总收率下降。
对比例6
采用以下步骤制备盐酸丙美卡因，中间体III按照实施例1中S1步骤制备:
S2步骤：
在反应器中加入中间体III(11.3g，0.05mol)、Ⅱb(10.0g，0.058mol)、碳酸钾(15.2g，0.11mol)和70mL THF，升温至80℃，搅拌反应2h。反应毕，降温至室温，过滤，滤液加入100mL乙酸乙酯，搅拌，再加入70mL 15％～20％氯化钠水溶液，分液，收集有机相，浓缩得到中间体Ⅳ油状物，直接用于下一步。
S3步骤：
将中间体IV分散中100mL水和12mL乙醇中、加入铁粉(9.8g，0.175mol)和氯化铵(12.1g，0.225mol)，反应温度80℃，搅拌0.5h。反应完毕后，降温至室温，加入250mL乙酸乙酯和0.4g无水亚硫酸钠，用15％氢氧化钠溶液调节pH＝8，过滤，分液，收集有机相；用250mL5％ EDTA-2Na溶液洗涤，分液，收集有机相；加入250mL水，分液，收集水相；往水相中加入活性炭脱色，过滤，收集滤液；往滤液中加入0.3g无水亚硫酸钠，用15％氢氧化钠溶液调节pH＝8，加入250mL的乙酸乙酯，分液，收集有机相，浓缩得到BMKY粗品油状物，称重12.6g，收率85.7％。
S4步骤：
将10g BMKY溶解在70mL丙酮中，得到BMKY溶液，滴加3.3g的浓盐酸；添加盐酸完毕后，保温温度为25℃，搅拌析晶0.5h。过滤，干燥得到8.4g盐酸丙美卡因，白色固体，收率75.0％。
产品盐酸丙美卡因总收率为61.7％。经检测，成品溶液为澄清无色，符合药典标准。但与实施例1-4相比，产品总收率下降。
对比例7
采用以下步骤制备盐酸丙美卡因，中间体III按照实施例1中S1步骤制备，S2-S4步骤参照文献“Identification,synthesis and structural confirmation of process-related impurities in proparacaine hydrochloride”支持信息记载制备：
S2步骤：
在反应器中加入中间体III(11.3g，0.050mol)、Ⅱb(9.3g，0.054mol)、碳酸钾(15.3g，0.110mol)和140mL乙酸乙酯，升温至80℃，搅拌反应8h(监测III残留<2％，认为反应完成)。反应毕，降温至室温，过滤，浓缩滤液得到中间体IV油状物，称重14.6g，备用，收率90.0％。
S3步骤：
将中间体IV油状物(10g，0.031mol)分散在20mL乙醇中，加入2g Pd/C，然后滴加甲酸(11.48g，0.249mol)，在35℃下搅拌4h。反应完成后，将混合物在真空下冷凝，得到浓缩物，称重7.8g，收率85.7％，将浓缩物溶解至50mL DCM(二氯甲烷)中，并用40mL20％碳酸钠溶液洗涤，分液得到45mL DCM相，待用。
S4步骤：
往上述S3步骤得到的DCM溶液中，加入20mL异丙醇，滴加10％盐酸，在室温下搅拌2h，并过滤产物，干燥得到8.2g盐酸丙美卡因，白色粉末，收率94.3％。
产品盐酸丙美卡因总收率为77.6％(按S1、S2、S3和S4相乘)。经检测，成品溶液为澄清无色，符合药典标准。但与实施例1-3相比，产品总收率下降。
从实施例1-4和对比例1-7可以看出，在中间体III合成反应条件的选择，对中间体III纯度、外观和收率以及终产品盐酸丙美卡因的质量有较大影响。
试验1实施例1-4和对比例5-7杂质分析
表2：实施例1-4和对比例5-7杂质分析
Figure BDA0004061366960000201
Figure BDA0004061366960000211
分析表2数据可知，采用本发明S1步骤制备得到中间体III进行制备盐酸丙美卡因，虽然产品的外观符合检测要求，但仍存在部分杂质不符合质控标准。
在对比例5中，S3步骤中氯化铵比例偏高，产品杂质偏多，如杂质F、杂质H和总杂含量约为7.90％、1.13％，总杂为10.75％，不符合质控标准，HPLC检测结果如图6所示；
在对比例6中，S3步骤中脱色过程中，过程中省略加入水，用20～30％盐酸，调pH＝3～5的过程，产品杂质偏多，如杂质F、杂质G、杂质Q和杂质R含量分别为2.58％、0.24％、0.28％和0.29％，总杂含量9.57％，不符合质控标准，HPLC检测结果如图7所示。
由对比例5-6可知，通过本发明S3步骤中，反应底物的投料比以及脱色步骤操作对终产品杂质控制至关重要的。
在对比例7中，参照文献方案制备盐酸丙美卡因，结果表明，杂质含量亦不符合标准，存在多个未知杂质含量偏高，HPLC检测结果如图8所示。
从实施例1-实施例4杂质情况可知，通过本申请各步骤反应底物含量、溶剂等反应条件的调控，可避免/减少难除杂质的生成，可有效地控制盐酸丙美卡因的杂质含量远低于标准含量，纯度高达99.9％，且总反应收率高。其中，实施例1的盐酸丙美卡因HPLC检测结果如图1所示。
特别地，在实施例1中，各步反应参数为本发明中的最优选，实施例4为本发明方案放大中试反应，结果表明，本方案在工业放大反应亦能有效地控制杂质的产生，纯度和收率理想，反应条件温和，适合工业化放大生产。
试验2制备制剂考察稳定性
将实施例1和实施例4所得的盐酸丙美卡因制备成0.5％盐酸丙美卡因滴眼液，考察所得制剂稳定性。制备方法：量取注射用水90mL，加入2.4％甘油、0.01％苯扎氯铵和0.5％盐酸丙美卡因，搅拌溶解；用稀盐酸调节pH＝4.5～4.8，用注射用水定容至100mL，过滤，灌装。
表3：盐酸丙美卡因制剂稳定性考察
Figure BDA0004061366960000221
从表3数据可知，本方案制备得到盐酸丙美卡因在制剂应用，所得制剂稳定性较好，考察符合药典标准。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种盐酸丙美卡因的制备方法，其特征在于，所述方法包括：以4-氯-3-硝基苯甲酸起始原料，经过烷氧基化反应、酯化反应、还原反应和酸化成盐步骤，反应过程如下所示：
Figure FDA0004061366950000011
所述的制备方法，具体步骤如下：
S1步骤：在室温下，将4-氯-3-硝基苯甲酸(IIa)溶解在二甲基亚砜(DMSO)中，将正丙醇和氢化钠溶解在THF(四氢呋喃)中；在搅拌下，控温15～25℃，将含IIa的DMSO溶液滴加至含正丙醇和氢化钠的THF溶液中，控温15～25℃，搅拌反应0.5～4h；反应毕，加入水，用盐酸调节pH＝2～3；过滤，得到粗产物，用乙醇-水重结晶一次，得到4-丙氧基-3-硝基苯甲酸(中间体III)，其中：IIa、正丙醇与氢化钠摩尔比＝1：2.0～3.0：1.4～2.2，IIa与DMSO质量体积比＝1：1～5；氢化钠与THF质量体积比＝1：6～16；
S2步骤：在反应器中加入中间体III、2-二乙氨基氯乙烷盐酸盐(Ⅱb)、碳酸钾和有机溶剂，升温至60～120℃，搅拌反应0.5～4h，反应毕，降至室温，过滤，往滤液加入乙酸乙酯，搅拌；再加入15％～20％氯化钠水溶液，分液，浓缩有机相得到(中间体Ⅳ)，直接用于下一步，其中，III、Ⅱb与碳酸钾的摩尔比＝1：1.0～1.3：2.0～2.5，III与有机溶剂的质量体积比＝1：4～8；
S3步骤：将中间体Ⅳ分散于反应溶剂中，加入铁粉和氯化铵，升温至60～100℃，搅拌反应0.2～2h，反应完毕后，经脱色操作、浓缩得到丙美卡因(BMKY)，其中，III、铁粉与氯化铵的摩尔比＝1：3.0～4.0：4.0～5.0，所述反应溶剂为水和醇；
S4步骤：将BMKY溶解在有机溶剂中得到BMKY溶液，加入浓盐酸，保温、搅拌析晶，过滤，干燥，得到盐酸丙美卡因(BMKY-HCl)，其中，BMKY与有机溶剂的质量体积比＝1：5～9，BMKY与浓盐酸的质量比＝1：0.28～0.38。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸丙美卡因的制备方法，其特征在于，在S1步骤中，所述IIa、正丙醇和氢化钠的摩尔比为1：2.2～2.8：1.6～2.0，所述氢化钠与THF的质量体积比为1：8～14，所述IIa与DMSO质量体积比为1：2～4，所述控温优选为15～20℃。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸丙美卡因的制备方法，其特征在于，在S2步骤中，所述有机溶剂为四氢呋喃(THF)，所述III、Ⅱb和K2CO3的摩尔比为1：1.1～1.2：2.1～2.3，升温至70～100℃，III与有机溶剂的质量体积比＝1：5～7，搅拌反应1～3h。
4.根据权利要求1-2所述的一种盐酸丙美卡因的制备方法，其特征在于，所述氢化钠规格含量为60％。
5.根据权利要求1所述的一种盐酸丙美卡因的制备方法，其特征在于，在S3步骤中，所述中间体III、铁粉和氯化铵的摩尔比为1：3.2～3.8：4.2～4.8，III、水与乙醇的质量体积比为1：8.0～10.0：0.8～1.2，反应温度70-90℃，搅拌反应0.3～0.8h。
6.根据权利要求1所述的一种盐酸丙美卡因的制备方法，其特征在于，在S3步骤中，所述脱色过程包括以下步骤：反应完毕后，降温至室温，加入乙酸乙酯和少量抗氧化剂，用15％氢氧化钠溶液调节pH＝7～9，过滤，分液，收集有机相；用5％EDTA-2Na溶液洗涤，收集有机相；加入水，用20～30％盐酸，调pH＝3～5，分液，收集水相；往水相中加入活性炭脱色，过滤，收集滤液；往滤液中加入少量抗氧化剂，用15％氢氧化钠溶液调节pH＝7～9，加入乙酸乙酯萃取，分液，收集有机相，浓缩得到BMKY油状物，所述反应完毕后，过程中加入的乙酸乙酯、5％EDTA-2Na溶液和水的用量相当。
7.根据权利要求1所述的一种盐酸丙美卡因的制备方法，其特征在于，在S4步骤中，所述BMKY与有机溶剂的质量体积比为1：5～9，BMKY与盐酸的质量比为1：0.28～0.38。
8.根据权利要求1或7所述的一种盐酸丙美卡因的制备方法，其特征在于，在S4步骤中，所述有机溶剂选自乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或两种以上以任意比例的组合。
9.根据权利要求8所述的一种盐酸丙美卡因的制备方法，其特征在于，在S4步骤中，所述有机溶剂优选为乙腈、丙酮。
10.一种盐酸丙美卡因的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
S1步骤：在室温下，将IIa溶解在DMSO中；将正丙醇和氢化钠溶解在THF中；在搅拌下，控温15-20℃，将含IIa的DMSO溶液滴加至含正丙醇和氢化钠的THF溶液中，控温15-20℃，搅拌反应2h；反应毕，加入约相当于DMSO 9-～12倍体积水，用盐酸调节pH＝3；过滤，得到粗产物，用水和乙醇重结晶一次，得到中间体III，其中：IIa、正丙醇与氢化钠摩尔比＝1.0：2.5：1.8，IIa与DMSO质量体积比＝1.0：2.5～3.5；氢化钠与THF质量体积比＝1：10～12；
S2步骤：在反应器中加入中间体III、Ⅱb、碳酸钾和THF，升温至80℃，搅拌反应2h，反应毕，降至室温，过滤，往滤液加入约相当于THF 1～2倍体积乙酸乙酯，搅拌；再加入与THF相当体积的15％～20％氯化钠水溶液，分液，收集有机相，浓缩得到中间体Ⅳ，直接用于下一步，其中，III、Ⅱb与碳酸钾的摩尔比＝1：1.15：2.2，III与THF的质量体积比＝1：5.5～6.5；
S3步骤：将中间体Ⅳ分散于水和乙醇中，加入铁粉和氯化铵，升温至80℃，搅拌反应0.5h。反应完毕后，降温至室温，加入相当于水和乙醇1～3倍体积的乙酸乙酯和少量无水亚硫酸钠，用15％氢氧化钠溶液调节pH＝8，过滤，分液，收集有机相；用5％EDTA-2Na溶液洗涤，收集有机相；加入水，用25％盐酸，调pH＝4，分液，收集水相；往水相中加入适量活性炭脱色，过滤，收集滤液；往滤液中加入少量无水亚硫酸钠，用15％氢氧化钠溶液调节pH＝8，加入乙酸乙酯萃取，分液，浓缩有机相得到丙美卡因(BMKY)油状物，其中，III、铁粉与氯化铵的摩尔比＝1：3.5：4.5，III、水与乙醇的质量体积比为1：8.5～9.5：0.9～1.1，所述反应完毕后乙酸乙酯、5％EDTA-2Na溶液和水的用量相当；
S4步骤：将BMKY溶解在丙酮中得到BMKY溶液，加入浓盐酸，保温、析晶，过滤，干燥，得到盐酸丙美卡因(BMKY-HCl)，其中，BMKY与丙酮的质量体积比为1：6.5～7.5，BMKY与盐酸的质量比为1：0.32～0.34，保温温度为25℃，搅拌析晶0.5h，过滤，干燥，得到目标产物盐酸丙美卡因。
CN202310062064.3A 2023-01-16 2023-01-16 一种盐酸丙美卡因的制备方法 Pending CN116178190A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310062064.3A CN116178190A (zh) 2023-01-16 2023-01-16 一种盐酸丙美卡因的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310062064.3A CN116178190A (zh) 2023-01-16 2023-01-16 一种盐酸丙美卡因的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116178190A true CN116178190A (zh) 2023-05-30

Family

ID=86439732

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202310062064.3A Pending CN116178190A (zh) 2023-01-16 2023-01-16 一种盐酸丙美卡因的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN116178190A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105777835B (zh) 一种制备鹅去氧胆酸类似物的方法
NO332637B1 (no) Anvendelse av R-(+)-2-(3-diisopropylamino-1-fenylpropyl)-4-hydroksymetyl-fenylisosmørsyreester- hydrogenfumarat for fremstilling av et medikament for behandling av urininkontinens og andre spasmogeniske sykdommer og farmasøytisk formulering derav
CN114315823B (zh) 盐酸小檗碱及其类似物的中间体及其制备方法
CN102485723A (zh) 一锅法半合成长春西汀及其水溶性盐制备
KR960008664B1 (ko) 2,6-디클로로디페닐아미노아세트산 유도체류의 제조공정
CN110078636B (zh) 一种制备碘普罗胺中间体的方法
CN116178190A (zh) 一种盐酸丙美卡因的制备方法
CN102516215B (zh) 含饱和环己烷结构的c-葡萄糖苷的制备方法
CN107936045A (zh) 一种高纯度氟比洛芬已知杂质的制备方法
CN111943899B (zh) 一种5-甲酸乙酯四氮唑的合成方法
CN114213260A (zh) 一种普罗碘铵的制备方法
CN112384493B (zh) 稠合三环γ-氨基酸衍生物的制备方法及中间体
EP1578752A1 (de) Verfahren zur herstellung von pyridoxin oder seines säureadditionssalzes
CN111635325A (zh) 一种制备美托洛尔琥珀酸盐的方法
CN102731265B (zh) 一种高纯度丙泊酚的制备方法
DK170372B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af 4-substituerede indolin-2-oner
CN116836069B (zh) 一种盐酸左沙丁胺醇的制备方法
CN115785057B (zh) 一种替卡格雷中间化合物及其盐的制备方法
CN105566429B (zh) 一种奥贝胆酸1型的制备方法
CN109942442A (zh) 一种盐酸达泊西汀有关物质i的制备方法
CN114085209B (zh) 一种氯雷他定关键中间体的纯化方法
CN111943933B (zh) 一种来那替尼杂质d的制备方法
WO2024094181A1 (zh) 通过非对映酒石酸酯拆分外消旋体制备非奈利酮的方法
CN117304194B (zh) 一种乌帕替尼的合成方法
CN114213343B (zh) 一种赛乐西帕中间体的制备及其纯化方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination