CN105777835B - 一种制备鹅去氧胆酸类似物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备3α,7α‑二羟基‑6α‑烷基‑5β‑胆烷酸Ⅰ的新方法及其中间体。该方法无需低温反应，反应条件温和，纯化方法简单，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物有机合成领域，特别是涉及鹅去氧胆酸类似物3α,7α-二羟基-6α-烷基-5β-胆烷酸的制备方法。
背景技术
胆汁酸是体内胆固醇的溶解剂和肠内脂类的乳化剂，对肝肠内疏水性化合物的吸收、清除和转运有重要作用。正常胆汁酸代谢对维持人体的生理功能有重要作用，人体内胆汁酸代谢受多种因素的调节，近年研究发现，法尼醇X受体(farnesoid X receptor，FXR)是调节胆汁酸代谢的核心因子。FXR在相应配体、协同活化因子及激素的调控下，对胆汁酸代谢的多种酶和胆盐载体进行着精密的调控。FXR在1995年作为一种孤儿核受体被发现，近年发现生理浓度的多种初级和次级天然存在的胆汁酸可激活FXR，其中鹅去氧胆酸(chenodexycholic acid，CDCA)为FXR的最适配体。而人工合成物6α-乙基鹅去氧胆酸（奥贝胆酸）的结合性超过了天然配体，其效力比最有效的天然FXR激动剂大两个数量级。
在WO02072598中报道了具有通式（A）的FXR激动剂的合成方法：
其中R’为乙基、丙基或烯丙基。
该方法虽然步骤较少，但其中间产物均需要柱层析纯化，总产率极低（<3.5%）且需超低温反应，不利于工业化生产。
专利CN101203526A公开了一种制备3α,7α-二羟基-6α-烷基-5β-胆烷酸的方法：
其中R是C1~C5的直链或支链烷基。
该方法无需柱层析纯化，可以较高的产率（24.6%）获得所需产物，但仍然存在需要超低温反应(-90℃~ -60℃)的问题。
在专利WO2013192097中对该方法进行了优化，但无显著的改变。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的制备3α,7α-二羟基-6α-烷基-5β-胆烷酸（Ⅰ）的方法及用于该方法的中间体。该方法无需柱层析分离且避免了超低温反应，更适合工业化生产并可获得高质量的产品及满意的收率。
其中R是氢或C1~C5的直链或支链烷基。
本发明采用如下技术方案：
3α,7α-二羟基-6-酮基-5β-胆烷酸酯（Ⅱ）（化合物Ⅱ可参照J. CHEM. SOC. PERKIN TRANS. 1 1990中的方法或其他已知方法制得）在碱的作用下与三苯基烷基溴化膦（Ⅲ）发生wittig反应，得到中间体3α,7α-二羟基-6-烯基-5β-胆烷酸酯（Ⅳ），合成路线如下：
其中R是氢或C1~C5的直链或支链烷基，R1是C1~C5的直链或支链烷基。
所述非质子溶剂选自甲苯、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氧六环、四氢呋喃或二甲亚砜，优选四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺；所述碱选自C1~C4的醇钾、C1~C4的醇钠、C1~C4的醇锂、氢化钠、氢化钾、氢化锂或二异丙氨基锂，优选叔丁醇钾；反应温度为0℃~70℃，优选20℃~40℃。
可用HPLC或TLC监控反应进程，通过原料含量变化确定反应终点。反应完成后，向反应体系中加水并用酸中和残留的碱后用有机溶剂提取，分离出有机层，蒸除有机溶剂后得到的油状产物可直接进行下一步反应，所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯或甲基叔丁基醚，优选乙酸乙酯。
由中间体Ⅳ合成式Ⅰ化合物有两种方法，可采取先水解再催化氢化，或者先催化氢化再水解的方式得到，具体步骤叙述如下。
方法1：先水解得到中间体Ⅴ，然后催化氢化中间体Ⅴ得到式Ⅰ化合物。
其中R是氢或C1~C5的直链或支链烷基。
其中，水解反应是在碱催化下于醇中进行，所述碱选自10%~40%的氢氧化钠水溶液，优选30%~40%的氢氧化钠水溶液；所述醇选自甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，优选甲醇；反应温度为20℃~60℃。
可用HPLC或TLC监控反应进程，通过原料含量变化确定反应终点。反应完成后，向反应体系中加水并调节pH至酸性，0℃~30℃冷却析晶，过滤，重结晶精制，干燥后得到3α,7α-二羟基-6-烯基-5β-胆烷酸（Ⅴ）。
然后，3α,7α-二羟基-6-烯基-5β-胆烷酸（Ⅴ）在氢氧化钠水溶液中在催化剂作用下催化氢化，所述氢氧化钠水溶液浓度为1%~20%，优选10%~20%；所述催化剂选自钯系、铂系或镍系加氢催化剂，优选5%~10%钯碳；反应体系的氢气压力为1~5个大气压；反应温度为20℃~100℃。
可用HPLC或TLC监控反应进程，通过原料含量变化确定反应终点。反应完成后，过滤除去催化剂后调节pH至酸性，0℃~30℃冷却析晶，过滤，重结晶精制，干燥后得到3α,7α-二羟基-6α-烷基-5β-胆烷酸（Ⅰ）。
方法2：先催化氢化得到中间体Ⅵ，然后水解中间体Ⅵ得到式Ⅰ化合物。
其中R是氢或C1~C5的直链或支链烷基，R1是C1~C5的直链或支链烷基。
其中，3α,7α-二羟基-6-烯基-5β-胆烷酸酯（Ⅳ）在醇溶液中在催化剂作用下催化氢化，所述醇选自甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇；所述催化剂选自钯系、铂系或镍系加氢催化剂，优选5%~10%钯碳；反应体系的氢气压力为1~5个大气压；反应温度为20℃~60℃。
可用HPLC或TLC监控反应进程，通过原料含量变化确定反应终点。反应完成后，过滤除去催化剂，加水后在0℃~30℃冷却析晶，过滤，重结晶精制，干燥后得到3α,7α-二羟基-6α-烷基-5β-胆烷酸酯（Ⅵ）。
然后，3α,7α-二羟基-6α-烷基-5β-胆烷酸酯（Ⅵ）在碱催化下于醇中水解，所述碱选自10%~40%的氢氧化钠水溶液，优选40%的氢氧化钠水溶液；所述醇选自甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇；反应温度为20℃~60℃。
反应完成后，向反应体系中加水并调节pH至酸性，0℃~30℃冷却析晶，过滤，重结晶精制，干燥后得到3α,7α-二羟基-6α-烷基-5β-胆烷酸（Ⅰ）。
另一方面，本发明涉及到的中间体式Ⅳ和Ⅴ化合物，未在现有文献中检索到，属于新化合物，因此，这些化合物本身也构成本发明的另一个方面。
特别有用的是中间体Ⅳ优选R为甲基；中间体V也优选R为甲基。
本发明所述的合成路线如下：
或者
采用本发明所述的方法制备3α,7α-二羟基-6α-烷基-5β-胆烷酸，不需要特殊设备，工艺操作简单，无需柱层析分离且避免了超低温反应，收率更高，至少能达到50%以上，大大地降低了生产成本，更适合工业化生产。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，以下通过实施例进行说明。所述的实施例仅为了帮助理解本发明内容，不应被理解为对本发明主旨和保护范围的限定。
实施例1
室温下将4.8g叔丁醇钾（0.043mol）悬浮于50ml四氢呋喃中，搅拌下加入16.0g乙基三苯基溴化膦（0.043mol），反应溶液变为血红色，搅拌30分钟后滴加16.3g的3α,7α-二羟基-6-酮基-5β-胆烷酸甲酯（0.040mol）的50ml四氢呋喃溶液，室温反应2小时，TLC监控反应。反应完成后加入100ml水并用2M盐酸调节pH值为6~7，加入200ml乙酸乙酯萃取，分液，减压蒸除溶剂后得到18.9g油状产物3α,7α-二羟基-6-乙烯基-5β-胆烷酸甲酯，此产物直接进行下一步反应。
对3α,7α-二羟基-6-乙烯基-5β-胆烷酸甲酯进行质谱，核磁共振氢谱及碳谱分析，得到以下结果：
MS：433.5（M+H+）。
H1NMR:0.65ppm（s，C18甲基3个氢）；0.91ppm（d，C21甲基3个氢）；0.96（s，C19甲基3个氢）；1.89ppm（d，C26甲基3个氢）；2.2~2.4ppm（m，C23亚甲基2个氢）；3.60ppm（m，C3次甲基1个氢）；3.66ppm（s，C27甲基3个氢）；4.23ppm（m，C7次甲基1个氢）；5.32ppm（m，C25的-CH=上1个氢）。
C13NMR：174.92ppm（C24），139.98ppm（C6），119.90ppm（C25），70.92ppm（C7），70.80ppm（C3），56.23ppm（C17），56.04ppm（C27），18.40ppm（C19），13.99ppm（C26），12.23ppm（C18）。
实施例2
将实施例1得到的18.9g油状产物溶于80ml甲醇中，加入8.0g 40%氢氧化钠溶液，加热至30~40℃反应约1小时，TLC监控反应。反应完成后加入150ml水并用2M盐酸调节pH值为4~5，有大量白色沉淀产生，在约10℃下析晶1小时，过滤，滤饼用50ml水洗涤，干燥得3α,7α-二羟基-6-乙烯基-5β-胆烷酸粗品14.8g。所得粗品用50ml乙酸丁酯重结晶后干燥得白色粉末状固体3α，7α-二羟基-6-乙烯基-5β-胆烷酸13.2g，HPLC纯度为96.6%，以起始物料3α,7α-二羟基-6-酮基-5β-胆烷酸甲酯计算产率为81.0%。
对3α,7α-二羟基-6-乙烯基-5β-胆烷酸进行质谱，核磁共振氢谱及碳谱分析，得到以下结果：
MS：417.5（M-H+）。
H1NMR: 0.65ppm（s，C18甲基3个氢）；0.92ppm（d，C21甲基3个氢）；0.96（s，C19甲基3个氢）；1.86ppm（d，C26甲基3个氢）；2.2~2.4ppm（m，C23亚甲基2个氢）；3.10ppm（m，C3次甲基1个氢）； 4.23ppm（m，C7次甲基1个氢）；5.33ppm（m，C25的-CH=上1个氢）。
C13NMR：179.40ppm（C24），139.85ppm（C6），119.92ppm（C25），70.98ppm（C7），70.95ppm（C3），56.32ppm（C17），56.11ppm（C27），18.39ppm（C19），13.98ppm（C26），12.27ppm（C18）。
实施例3
将13.2g的3α，7α-二羟基-6-乙烯基-5β-胆烷酸悬浮于80ml水中，加入15g 20%氢氧化钠溶液，搅拌溶清，再加入1g 10%钯碳，加热至80℃，通入氢气，在3个大气压下反应，HPLC监控反应进程。反应完成后降温至室温，过滤除去催化剂，用2M盐酸调节pH值至4~5，有大量白色沉淀产生，在0℃~5℃下析晶1小时，过滤，滤饼用50ml水洗涤，干燥得3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸粗品12.8g。所得粗品用50ml乙酸丁酯重结晶后干燥得白色粉末状固体3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸11.5g，HPLC纯度为98.3%，产率为87.1%。
3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸进行质谱，核磁共振氢谱及碳谱分析，得到以下结果：
MS：419.3（M-H+）。
H1NMR: 0.61ppm（s，C18甲基3个氢）；0.83ppm（t，C26甲基3个氢）；0.87ppm（d，C21甲基3个氢）；0.88（s，C19甲基3个氢）； 2.0~2.2ppm（m，C23亚甲基2个氢）；3.13ppm（m，C3次甲基1个氢）； 4.29ppm（m，C7次甲基1个氢）；5.75ppm（m，C25的-CH=上1个氢）。
C13NMR：174.82ppm（C24），70.57ppm（C7），68.37ppm（C3），55.49ppm（C17），50.05ppm（C14），22.13ppm（C21），20.37ppm（C19），18.12ppm（C26），11.66ppm（C18）。
实施例4
室温下将9.6g叔丁醇钾（0.086mol）悬浮于100ml N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌下加入34.3g丁基三苯基溴化膦（0.086mol），反应溶液变为血红色，加热至70℃搅拌30分钟后滴加34.8g的3α，7α-二羟基-6-酮基-5β-胆烷酸乙酯（0.080mol）的100ml N，N-二甲基甲酰胺溶液，保温70℃反应1小时，TLC监控反应。反应完成后降温至室温，加入200ml水并用2M盐酸调节pH值为6~7，加入400ml乙酸乙酯萃取，分液，减压蒸除溶剂后得到39.2g油状产物，此产物直接进行下一步反应。
实施例5
将实施例4得到的39.2g油状产物溶于150ml乙醇中，加入25.0g 30%氢氧化钠溶液，加热至50~60℃反应约1小时，TLC监控反应。反应完成后加入300ml水并用2M盐酸调节pH值为4~5，有大量白色沉淀产生，在约20℃下析晶2小时，过滤，滤饼用100ml水洗涤，干燥得3α,7α-二羟基-6-丁烯基-5β-胆烷酸粗品28.4g。所得粗品用120ml乙酸乙酯重结晶后干燥得白色粉末状固体3α,7α-二羟基-6-丁烯基-5β-胆烷酸26.6g，HPLC纯度为95.9%，以起始物料3α,7α-二羟基-6-酮基-5β-胆烷酸乙酯计算产率为74.5%。
实施例6
将26.6g的3α,7α-二羟基-6-丁烯基-5β-胆烷酸悬浮于200ml水中，加入60g 10%氢氧化钠溶液，搅拌溶清，再加入3g 5%钯碳，加热至50℃，通入氢气，在1个大气压下反应，HPLC监控反应进程。反应完成后降温至室温，过滤除去催化剂，用2M盐酸调节pH值至4~5，有大量白色沉淀产生，在10℃~15℃下析晶1小时，过滤，滤饼用100ml水洗涤，干燥得3α,7α-二羟基-6α-丁基-5β-胆烷酸粗品25.5g。所得粗品用100ml乙酸乙酯重结晶后干燥得白色粉末状固体3α，7α-二羟基-6α-丁基-5β-胆烷酸22.3g，HPLC纯度为97.8%，产率为83.8%。
实施例7
室温下将2.3g甲醇钠（0.043mol）悬浮于50ml乙腈中，搅拌下加入16.6g异丙基三苯基溴化膦（0.043mol），反应溶液变为血红色，降温至0℃，搅拌30分钟后滴加17.9g的3α,7α-二羟基-6-酮基-5β-胆烷酸异丙酯（0.040mol）的50ml乙腈溶液，0℃反应2小时，TLC监控反应。反应完成后加入100ml水并用2M盐酸调节pH值为6~7，加入200ml乙酸乙酯萃取，分液，减压蒸除溶剂后得到20.2g油状产物，此产物直接进行下一步反应。
实施例8
将实施例7得到的20.2g油状产物溶于100ml异丙醇中，搅拌溶清，再加入1g 10%钯碳，20℃~30℃下通入氢气，在5个大气压下反应，HPLC监控反应进程。反应完成后降温至室温，过滤除去催化剂，反应完成后加入150ml水，有大量白色沉淀产生，在约25℃下析晶1小时，过滤，滤饼干燥得3α,7α-二羟基-6-异丙基-5β-胆烷酸酯粗品12.4g。所得粗品用50ml乙酸异丙酯重结晶后干燥得白色粉末状固体3α,7α-二羟基-6-异丙基-5β-胆烷酸酯10.3g，HPLC纯度为95.1%，以起始物料3α,7α-二羟基-6-酮基-5β-胆烷酸异丙酯计算产率为55.7%。
实施例9
将10.3g的3α，7α-二羟基-6-异丙基-5β-胆烷酸酯溶于60ml异丙醇中，加入5g 40%氢氧化钠溶液，20℃~30℃下反应约2小时，HPLC监控反应进程。反应完成后用2M盐酸调节pH值至4~5，有大量白色沉淀产生，在20℃~30℃下析晶1小时，过滤，滤饼用50ml水洗涤，干燥得3α，7α-二羟基-6α-异丙基-5β-胆烷酸粗品9.3g。所得粗品用50ml乙酸异丙酯重结晶后干燥得白色粉末状固体3α,7α-二羟基-6α-异丙基-5β-胆烷酸8.5g，HPLC纯度为97.7%，产率为90.8%。
Claims (5)
1.一种制备具有通式Ⅰ的3α,7α-二羟基-6α-烷基-5β-胆烷酸的方法，
其中R是氢或C1~C5的直链或支链烷基；
所述方法包括使3α,7α-二羟基-6-酮基-5β-胆烷酸酯Ⅱ在碱的作用下与三苯基烷基溴化膦Ⅲ于非质子溶剂中反应，得到3α,7α-二羟基-6-烯基-5β-胆烷酸酯Ⅳ，然后先水解再催化氢化，或者先催化氢化再水解，即可得到式I所示化合物；
其中R是氢或C1~C5的直链或支链烷基，R1是C1~C5的直链或支链烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述碱选自C1~C4的醇钾、C1~C4的醇钠、C1~C4的醇锂、氢化钠、氢化钾、氢化锂或二异丙氨基锂；非质子溶剂选自甲苯、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氧六环、四氢呋喃或二甲亚砜；反应温度0℃~70℃。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述碱为叔丁醇钾，反应温度为20℃~40℃。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于得到3α,7α-二羟基-6-烯基-5β-胆烷酸酯Ⅳ后，先水解得到中间体Ⅴ，然后催化氢化中间体Ⅴ得到式Ⅰ化合物，合成路线如下：
其中，R是氢或C1~C5的直链或支链烷基，R1是C1~C5的直链或支链烷基；
其中，水解反应是在碱催化下于醇中进行，所述碱选自10%~40%的氢氧化钠水溶液，所述醇选自甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，反应温度为20℃~60℃；
其中，催化反应是在氢氧化钠水溶液中在催化剂作用下进行，所述氢氧化钠水溶液浓度为1%~20%，所述催化剂选自钯系、铂系或镍系加氢催化剂，反应体系的氢气压力为1~5个大气压，反应温度为20℃~100℃。
5.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于得到3α,7α-二羟基-6-烯基-5β-胆烷酸酯Ⅳ后，先催化氢化得到中间体Ⅵ，然后水解中间体Ⅵ得到式Ⅰ化合物，合成路线如下：
其中，R是氢或C1~C5的直链或支链烷基，R1是C1~C5的直链或支链烷基；
其中，3α,7α-二羟基-6-烯基-5β-胆烷酸酯Ⅳ在醇溶液中在催化剂作用下催化氢化，所述醇选自甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，所述催化剂选自钯系、铂系或镍系加氢催化剂，反应体系的氢气压力为1~5个大气压，反应温度为20℃~60℃；
其中，中间体Ⅵ在碱催化下于醇中水解，所述碱选自10%~40%的氢氧化钠水溶液，所述醇选自甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，反应温度为20℃~60℃。
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Families Citing this family (10)
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|---|---|---|---|---|
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| CN108264533B (zh) * | 2016-12-30 | 2020-12-04 | 上海现代制药股份有限公司 | 一种奥贝胆酸的制备方法及其中间体 |
| CN108264532B (zh) * | 2016-12-30 | 2021-02-26 | 上海现代制药股份有限公司 | 一种奥贝胆酸的制备方法及其中间体 |
| CN107245089A (zh) * | 2017-02-22 | 2017-10-13 | 厦门海乐景生化有限公司 | 一种奥贝胆酸的制备方法 |
| IT201700100483A1 (it) * | 2017-09-07 | 2019-03-07 | Dipharma Francis Srl | Ossidazione selettiva dell’acido iodesossicolico |
| IT201700110157A1 (it) * | 2017-10-02 | 2019-04-02 | Dipharma Francis Srl | Metodo di preparazione di un agonista del recettore farnesoide x |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101203526A (zh) * | 2005-05-19 | 2008-06-18 | 伊莱吉尔瑞公司 | 制备3α(β)-7α(β)-二羟基-6α(β)-烷基-5β-胆烷酸的方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA3028207A1 (en) * | 2012-06-19 | 2013-12-27 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | Preparation, uses and solid forms of obeticholic acid |
-
2014
- 2014-12-25 CN CN201410819084.1A patent/CN105777835B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101203526A (zh) * | 2005-05-19 | 2008-06-18 | 伊莱吉尔瑞公司 | 制备3α(β)-7α(β)-二羟基-6α(β)-烷基-5β-胆烷酸的方法 |
Also Published As
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| CN105777835A (zh) | 2016-07-20 |
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| C06 | Publication | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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