IT201600115948A1 - Metodo di sintesi di un agonista del recettore farnesoide x - Google Patents
Metodo di sintesi di un agonista del recettore farnesoide xInfo
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Description
“METODO DI SINTESI DI UN AGONISTA DEL RECETTORE FARNESOIDE X”
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione è relativa all’acido iodeossicolico, e suoi intermedi, in particolare al suo uso in un procedimento per la preparazione di acido obeticolico.
STATO DELLA TECNICA
L’acido 6α-etil-3α,7α-diidrossi-5β-colan-24-ico, noto anche come acido 6αetil-chenodesossicolico, oppure acido obeticolico, oppure in forma abbreviata 6-ECDCA, avente formula (Ia),
è un agonista del recettore farnesoide X ed è in fase di pre-registrazione come principio attivo farmaceutico per la cura di varie forme di cirrosi epatica, compresa la steatoepatite non alcolica. L’acido obeticolico è noto da EP 1392 714, che ne descrive la preparazione a partire dall’acido chenodesossicolico di formula 2 in accordo allo Schema 1 sotto riportato.
Schema 1
La sintesi prevede di preparare l’acido obeticolico (Ia) a partire dall’acido chenodesossicolico 2, un prodotto largamente impiegato dall’industria farmaceutica, ottenuto a sua volta dall’acido colico componente maggioritario della miscela degli acidi biliari della bile bovina. Il punto chiave del processo è rappresentato dalla reazione di alchilazione con EtBr dell’anione del chetone protetto 3, preparato a -78°C con BuLi a dare l’intermedio alchilato 4. La resa della reazione è bassa, le condizioni di reazione non sono idonee allo sviluppo di un processo su scala industriale e la sintesi è poco efficiente. Successivamente è stata proposta una nuova sintesi dell’acido obeticolico descritta in EP 1 888 614. Il processo descritto nello Schema 2, prevede la conversione del derivato 5 nel sililenoletere protetto 6. La preparazione del sililenoletere cinetico avviene trattando con trimetilsililcloruro il derivato 5 a -78°C impiegando la litio diisopropilammide come base. Successivamente la reazione tra il sililenoletere 6 e l’acetaldeide in presenza di BF3·Et2O come acido di Lewis porta in buona resa al chetone �,��insaturo 7. L’idrogenazione del doppio legame di 7 porta quindi al chetone 8, che per riduzione e idrolisi porta all’acido obeticolico (Ia). Questa sintesi, che come la precedente parte dall’acido chenodesossicolico 2, sicuramente più efficiente di quella precedente dal punto di vista delle rese, soffre ancora dell’uso di basi costose preparate impiegando organolitio derivati a bassissima temperatura.
COOMe COOMe
1) ossidazione
2 sililazione
2) esterificazione
H O O TMSO OTMS
5<6>
COOMe COOMe
condensazione idrogenazione idrolisi e riduzioneIa
H O O H O O
7 H
8
Schema 2
Inoltre nel tentativo di riprodurla, gli autori di J. Med. Chem 2012, 55, 84-93 hanno evidenziato diversi problemi di epimerizzazione al carbonio recante il gruppo alchilico dell’intermedio 8 durante la riduzione/idrolisi alcalina del metilestere. Per questa ragione hanno proposto di sostituire l’estere metilico con quello benzilico e di invertire la sequenza di idrogenazione e riduzione (Schema 3).
COOH COOBn
1) ossidazione 1) sililazione
2) esterificazione 2) condensazione
H O OH<H O>O
9
2
COOBn COOBn
riduzione<idrogenazione>Ia
<H O>OH O OH
10 11
Schema 3
In questo modo la riduzione del chetone �,�-insaturo 10, ottenuto a partire dall’acido chenodesossicolico 2 in maniera del tutto analoga a quanto già riportato per il composto 7, porta all’alcol allilico protetto 11, che sottoposto a idrogenazione fornisce in un solo step l’acido obeticolico (Ia) senza problemi di epimerizzazione.
Questa sintesi ottimizzata dell’acido obeticolico di formula (Ia) a partire dal chenodesossicolico 2 è più efficiente di tutte quelle precedenti, però soffre ancora dell’uso di basi costose impiegate a bassa temperatura per preparare il derivato sililenoletereo, ma soprattutto come le altre vie sintetiche fa uso come materiale di partenza dall’acido chenodesossicolico 2.
I metodi di preparazione dell’acido obeticolico di formula (Ia) noti nell’arte presentano il problema di impiegare la stessa materia prima di origine animale o vegetale, che è già impiegata nella sintesi di altri principi attivi farmaceutici già presenti in commercio, il cui reperimento, già difficoltoso di per sé, potrebbe diventare in futuro molto difficile se non impossibile.
L’acido chenodesossicolico 2 viene infatti ottenuto industrialmente dall’acido colico, estratto dalla bile bovina, la cui disponibilità è limitata sia dal numero di bovini macellati, sia dal fatto che l’acido colico è solamente una frazione della bile bovina ed è già ampiamente impiegato per la produzione dell’acido ursodessossicolico. Quest’ultimo è il farmaco di prima linea più noto al mondo per il trattamento della cirrosi biliare primaria.
Esiste pertanto la necessità di poter disporre di un procedimento per la preparazione dell’acido obeticolico di formula (Ia), efficiente ed economico, che superi gli svantaggi dei procedimenti noti nell’arte e che possa essere facilmente impiegato su scala industriale. Detto procedimento non dovrebbe prevedere l’impiego di materie prime naturali già impiegate nella sintesi di altri principi attivi, né prevedere l’impiego di condizioni di reazione e reattivi che male si prestano ad essere usati in processi di sintesi su scala industriale.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
L’invenzione ha come oggetto l’acido iodeossicolico per l’uso in un procedimento per la preparazione di acido obeticolico. Il procedimento risulta particolarmente vantaggioso dal punto di vista industriale, in quanto l’acido iodeossicolico è altrimenti un prodotto di scarto della lavorazione della bile suina.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Gli inventori della presente invenzione hanno trovato un nuovo metodo per la sintesi di un composto di formula (I), in particolare dell’acido obeticolico di formula (Ia), molto vantaggioso dal punto di vista industriale, che come qui di seguito descritto supera i problemi sintetici delle anteriorità, e specialmente fa uso di una materia prima di origine animale, l’acido iodeossicolico, che oggigiorno è considerata solo un prodotto di scarto della lavorazione della bile suina. Pertanto il nuovo metodo per la sintesi dell’acido obeticolico di formula (Ia) non è solamente un procedimento alternativo per la sua preparazione, ma facendo uso di un prodotto di scarto rappresenta un notevole progresso in campo industriale.
L’invenzione fornisce come primo oggetto un metodo per la preparazione di un composto di formula (I), dove il protone in H-5 può essere sia in configurazione 5α che 5β o una loro miscela, preferibilmente dell’acido obeticolico di formula (Ia), dove il protone H-5 è in configurazione 5β,
COOH COOH
(I) (Ia) H O OH H O OH
H
mediante un procedimento comprendente l’uso dell’acido 3α,6αdiidrossi-5β-colan-24-oico di formula (II), noto anche come acido iodeossicolico, come materiale di partenza,
L’acido iodeossicolico è un acido biliare secondario, che differisce dal più famoso acido chenodeossicolico di formula 2, come definito sopra nello Schema 1, perché presenta la funzionalità idrossilica in posizione C-6 anziché in posizione C-7 come nell’acido chenodeossicolico di formula 2. L’acido iodeossicolico è presente nella bile dei mammiferi in proporzioni variabili, ma è il costituente principale della miscela di acidi colanici presenti nella bile suina, dove rappresenta quasi il 40% del totale. In passato è stato impiegato nella sintesi del progesterone e negli anni ‘50 del secolo scorso l’azienda Jenapharm dell’allora Germania dell’Est l’ha usato come precursore per la sintesi degli steroidi. Recentemente però queste sintesi sono state abbandonate e l’acido iodeossicolico rappresenta oggigiorno solo un prodotto di scarto della lavorazione della bile suina.
Il problema dell’impiego dell’acido iodesossicolico di formula (II) per preparare un composto di formula (I) è che in posizione C-6 al posto dell’idrossile bisogna introdurre il residuo etile e bisogna ossidare la posizione C-7 in maniera selettiva in modo che la funzione idrossilica sia in posizione �. Tutto questo è piuttosto complesso, ma gli autori della presente invenzione hanno sorprendentemente trovato che, mediante un processo che non fa uso di basse temperature e tantomeno di costose basi organometalliche, è possibile ottenere un composto di formula (I), e in particolare l’acido obeticolico di formula (Ia), dall’acido iodeossicolico di formula (II), altrimenti materiale di scarto.
Un ulteriore oggetto dell’invenzione è l’acido iodeossicolico di formula (II) per l’uso in un procedimento per la preparazione di un composto di formula (I), in particolare dell’acido obeticolico di formula (Ia).
In accordo al procedimento dell’invenzione un composto chiave nella preparazione di un composto di formula (I), e in particolare di formula (Ia), è un composto di formula (VII)
COORa
R1O
R2O
(VII),
dove Ra è H oppure un gruppo C1-C6 alchile lineare o ramificato, opzionalmente sostituito, oppure un gruppo arile, opzionalmente sostituito; ciascuno di R1e R2, uguali o diversi, è un gruppo C1-C6alchile, oppure R1e R2presi insieme formano una catena -(CH2)n-, dove n può essere 2 oppure 3; e dove il simbolo indica che la configurazione assoluta del doppio legame può essere (E) oppure (Z) oppure una loro miscela; e dove il protone H-5 può essere sia in configurazione 5α che 5β, oppure una loro miscela. Preferibilmente un composto di formula (VII) è un composto di formula (VIIa), dove il protone H-5 è in configurazione 5β,
COORa
R1O
<R>2<O>H
(VIIa)
e dove Ra, R1, R2e il simbolo sono come definiti sopra.
Un gruppo C1-C6 alchile, che può essere lineare o ramificato, è tipicamente un gruppo C1-C4alchile, quale metile, etile, propile, isopropile oppure butile, isobutile, tert-butile, opzionalmente sostituito da uno o più sostituenti, preferibilmente da uno a tre sostituenti uguali o diversi, quali alogeno, ad esempio cloro o fluoro, o arile, ad esempio fenile.
Un gruppo arile può essere ad esempio un gruppo fenile o naftile, tipicamente fenile. Detto gruppo arile può essere opzionalmente sostituito da uno a tre sostituenti scelti indipendentemente tra un gruppo C1-C4alchile lineare o ramificato, a sua volta opzionalmente sostituito da uno a tre atomi di alogeno, tipicamente fluoro; un gruppo idrossi; un gruppo C1-C4 alcossi, ad esempio metossi; un atomo di alogeno, quale bromo o cloro; un gruppo ciano; e un gruppo nitro.
Preferibilmente in un composto di formula (VII), oppure (VIIa), il sostituente Ra è H, metile oppure benzile.
Secondo un aspetto dell’invenzione un composto di formula (VII), come singolo isomero o miscela di isomeri, ed in particolare un composto
di formula (VIIa), come sopra definiti, possono essere ottenuti mediante un procedimento comprendente i seguenti passaggi:
a) ossidazione totalmente selettiva del gruppo idrossilico in posizione C-3 in un composto di formula (III)
COOR
H O OH (III)
dove R è gruppo C1-C6alchile lineare o ramificato, opzionalmente sostituito, oppure un gruppo arile opzionalmente sostituito ad ottenere un composto di formula (IV):
COOR
O OH (IV)
dove R è come sopra definito;
b) protezione della funzionalità chetonica al C-3 in un composto di formula (IV) ad ottenere un composto di formula (V):
COOR
R1O
R2O
OH (V)
dove R1, R2 ed R sono come definiti sopra;
c) ossidazione del gruppo idrossilico in posizione C-6 di un composto di formula (V), ed opzionale saponificazione della funzionalità esterea, ad ottenere un composto di formula (VI):
COORa
R1O
<R2O>
O(VI)
dove Ra, R1ed R2sono come definiti sopra; e
d) reazione di un composto di formula (VI) con un composto di formula (VIII):
PPh3(VIII)
dove Ph è fenile, ad ottenere un composto di formula (VII); ed in particolare di un composto di formula (VIIa).
Un composto di formula (III) è un composto noto, oppure può essere ottenuto in modo vantaggioso dall’acido iodeossicolico di formula (II) tramite
e) protezione alla funzionalità carbossilica dell’acido iodeossicolico di formula (II) ad ottenere un composto di formula (III):
COOR
H O OH (III)
dove R è come sopra definito.
Al passaggio a) della sintesi, l’estere protetto dell’acido iodeossicolico di formula (III) è ossidato in maniera selettiva alla posizione C-3 portando ad un composto di formula (IV). L’ossidazione selettiva al C-3 ha richiesto uno studio di ottimizzazione. Infatti, ossidazioni del composto di formula (III) sono state tentate in diverse condizioni sperimentali, ad esempio nelle condizioni di Swern, DMSO attivato con (COCl)2, impiegando KMnO4 oppure il TEMPO come catalizzatore in presenza di NaClO o NaClO2, ma in ogni caso sono state ottenute solo miscele di prodotti di mono o doppia ossidazione delle posizioni C-3 e C-6. È stato trovato che effettuando l’ossidazione con N-bromosuccinimmide in un solvente è possibile ottenere invece con alta selettività un composto di formula (IV). La reazione di ossidazione può essere condotta in un solvente polare aprotico scelto, ad esempio, nel gruppo comprendente dimetilsolfossido, acetonitrile, dimetilformammide oppure dimetilacetammide; un solvente chetonico, ad esempio acetone o metiletilchetone; acqua; o una miscela di due o più, preferibilmente due o tre, di detti solventi.
In accordo ad un aspetto preferito dell’invenzione, la reazione è condotta in presenza di una miscela acqua/acetone. Detta reazione può essere condotta ad una temperatura compresa tra circa -10°C e 50°C, preferibilmente tra circa 0 e 10°C.
Un aspetto preferito dell’invenzione è l’ossidazione di un composto di formula (III) con N-bromosuccinimmide per ottenere un composto di formula (IV).
In accordo al passaggio al punto b), la funzionalità chetonica al C-3 di un composto di formula (IV) viene protetta prima di operare l’ossidazione al C-6.
La reazione di protezione può essere effettuata in accordo a metodi noti, ad esempio in presenza di un C1-C4alcanolo; di un diolo; ad esempio etilen glicole o propilen glicole; o di un viniletere e di un catalizzatore acido, a dare un composto protetto di formula (V), dove R1e R2sono come sopra definiti. Preferibilmente in un composto di formula (V) i sostituenti R1 e R2 presi insieme formano una catena -(CH2)n-, dove n è 2.
In accordo al passaggio al punto c), grazie alla protezione della funzionalità chetonica al C-3, il composto di formula (V) può quindi essere ossidato senza problemi di selettività al C-6, con successiva opzionale saponificazione della funzionalità esterea, a dare un composto di formula (VI), dove Ra, R1 ed R2 sono come sopra definiti.
La reazione di ossidazione può essere condotta nelle condizioni note nell’arte per la conversione di un alcol secondario a chetone. La reazione è condotta preferibilmente in condizioni di reazione che prevedono un pH compreso tra circa 4 e 10. Questo per evitare l’idrolisi della funzionalità esterea o di quella acetalica che procedono a valori di pH fortemente basici o fortemente acidi. Preferibilmente la reazione di ossidazione è condotta in presenza del catalizzatore TEMPO impiegando NaClO o NaClO2 come ossidanti in un solvente.
Un solvente può essere un solvente polare aprotico, ad esempio dimetilformammide, dimetilsolfossido o acetonitrile; un solvente etereo, ad esempio dietiletere, metilterbutiletere oppure tetraidrofurano; un chetone, ad esempio metiletilchetone, metilisobutilchetone oppure acetone; un solvente apolare aprotico, ad esempio esano, eptano, toluene o xilene; un solvente estereo, ad esempio un acetato di C1-C5alcanolo lineare o ramificato, preferibilmente etile acetato; un solvente clorurato, ad esempio diclorometano (CH2Cl2), cloroformio o clorobenzene; oppure acqua, oppure una soluzione acquosa di un sale inorganico in grado di generare un pH compreso tra circa 7 e 10; oppure una miscela di due o più, tipicamente due o tre, di suddetti solventi. Preferibilmente il solvente è un sistema bifasico costituito da un solvente organico, preferibilmente diclorometano, ed una soluzione acquosa a pH compreso tra circa 7 e 10.
La opzionale saponificazione di un composto di formula (VI) può essere effettuata in accordo a metodiche note.
In accordo al passaggio al punto d), un composto di formula (VI) può essere convertito in un composto di formula (VII), preferibilmente in un composto di formula (VIIa), come sopra definito, ad esempio mediante un procedimento effettuato nelle condizioni della reazione di Wittig, impiegando l’ilide di fosforo di formula (VIII), dove Ph è fenile, in un solvente.
PPh3(VIII).
L’ilide di formula (VIII) può essere preparata semplicemente per trattamento di un sale di etiltrifenilfosfonio con una base forte come ben noto all’esperto del ramo.
Una base forte è ad esempio una base organica forte come un alcossido di un metallo alcalino, preferibilmente potassio terbutilato oppure sodio terbutilato; NaH; oppure litiodiisopropilammide (LDA).
La reazione di Wittig può essere condotta ad una temperatura compresa tra -10°C e la temperatura di riflusso del solvente, preferibilmente tra circa 0°C e 30°C. Nelle condizioni della reazione di Wittig, la conversione di un composto di formula (VI) in un composto di formula (VII) può procedere con parziale epimerizzazione del C-5 di un composto di formula (VI). Un composto di formula (VIIa), dove il protone H-5 è in configurazione 5β, può essere isolato ad esempio per cristallizzazione, tipicamente con un alcanolo, preferibilmente con isopropanolo.
Nel passaggio e) della sintesi, l’acido iodeossicolico di formula (II) è convertito in un suo derivato protetto alla funzionalità carbossilica come estere di formula (III). Tale protezione può essere effettuata in accordo a metodi noti nell’arte, ad esempio nella chimica degli steroidi, per l’esterificazione degli acidi colanici.
Gli inventori della presente invenzione hanno trovato che un composto di formula (VII), preferibilmente di formula (VIIa), costituisce un composto chiave nella preparazione di un composto di formula (I), e preferibilmente dell’acido obeticolico di formula (Ia) in accordo, ad esempio, a possibili nuove vie sintetiche, parimenti vantaggiose dal punto di vista industriale.
Un composto di formula (VII), in particolare di formula (VIIa), che è un nuovo composto, costituisce pertanto un ulteriore oggetto dell’invenzione , così come lo stesso composto di formula (VIIa) per l’uso in un metodo di preparazione dell’acido obeticolico di formula (Ia).
Un composto di formula (VII) può quindi essere convertito in un composto di formula (I), come definito sopra, mediante un procedimento comprendente inoltre:
f) l’ossidazione allilica stereoselettiva in un composto di formula (VII) ad ottenere un composto di formula (IX):
COORa
R1O OH
R2O
(IX)
dove Ra, R1 ed R2 ed il simbolo sono come definiti sopra;
g) la rimozione della protezione al C-3 in un composto di formula (IX) ad ottenere un composto di formula (X):
COORa
O<OH>
(X)
dove il simbolo ed Ra sono come sopra definiti;
h) la riduzione stereoselettiva della funzionalità chetonica al C-3 in un composto di formula (X) ad ottenere un composto di formula (XI):
COORa
HO OH
(XI)
dove il simbolo ed Ra sono come sopra definiti; e
i) l’idrogenazione di un composto di formula (XI) ad ottenere un composto di formula (I); oppure
j) l’ossidazione allilica in posizione C-7 in un composto di formula (VII) ad ottenere un composto di formula (XII):
COORa
R1O
R O
2O
(XII) dove il simbolo , Ra, R1 ed R2 sono come definiti sopra;
k) la rimozione della protezione al C-3 in un composto di formula (XII) ad ottenere un composto di formula (XIII):
COORa
O O
(XIII)
dove il simbolo ed Ra sono come sopra definiti ed eventuale saponificazione;
l) l’idrogenazione di un composto di formula (XIII) ad ottenere un composto di formula (XIV):
COORa
O O
(XIV)
dove Ra è come sopra definito; e
m) la riduzione di un composto di formula (XIV) ad ottenere un composto di formula (I).
In particolare, un composto di formula (VII), e preferibilmente di formula (VIIa), può essere convertito in un composto di formula (I), e preferibilmente rispettivamente di formula (Ia), come definiti sopra, mediante un procedimento comprendente inoltre:
n) la rimozione della protezione al C-3 del composto di formula (VII), oppure (VIIa), ad ottenere rispettivamente un composto di formula (XV), oppure (XVa)
H COORa COORa
H H
O
O H
(XV) (XVa) dove il simbolo ed Ra sono come sopra definiti;
o) la riduzione stereoselettiva della funzionalità chetonica al C-3 in un composto di formula (XV), oppure (XVa), ad ottenere rispettivamente un composto di formula (XVI), oppure (XVIa), ed opzionale saponificazione della funzionalità esterea:
H COORa COORa
H H
H O
H O H
(XVI) (XVIa)
dove il simbolo ed Ra sono come sopra definiti; e
p) l’ossidazione allilica in posizione C-7 in un composto di formula (XVI) oppure (XVIa), ed opzionale saponificazione della funzionalità esterea, ad ottenere un composto rispettivamente di formula (XI) oppure (XIa):
H COORa COORa
H H
H O OH H O OH
H
(XI) (XIa) dove il simbolo ed Ra sono come definiti sopra;
q) l’idrogenazione di un composto di formula (XI), oppure (XIa), ad ottenere un composto di formula (I), come sopra definito, oppure acido obeticolico di formula (Ia).
In un aspetto preferito dell’invenzione un composto di formula (VIIa), costituisce un composto chiave nella preparazione dell’acido obeticolico di formula (Ia) e può essere ottenuto preferibilmente in accordo alla sequenza sintetica da n) a q).
L’ossidazione allilica stereoselettiva in un composto di formula (VII), in accordo al passaggio al punto f) oppure in un composto di formula (XVI) oppure (XVIa) in accordo al passaggio al punto p) può essere effettuata impiegando un agente ossidante in un solvente.
Un agente ossidante può essere ad esempio SeO2, MnO2 oppure un perossiestere, come tertbutil perbenzoato, in presenza di un sale di Cu(I), oppure complessi di Pd, Ru o Rh, oppure un idroperossido, come il terbutilidroperossido, catalizzata da ossidi di Cu/Al.
L’ossidazione allilica può essere effettuata ad una temperatura compresa tra circa -10°C e la temperatura di riflusso del solvente, preferibilmente tra circa 20°C e 80°C.
Un solvente può essere un solvente polare aprotico, ad esempio dimetilformammide, dimetilsolfossido o acetonitrile; un solvente etereo, ad esempio metilterbutiletere, tetraidrofurano oppure diossano; un chetone, ad esempio metiletilchetone, metilisobutilchetone oppure acetone; un solvente apolare aprotico, ad esempio esano, eptano, toluene o xilene; un solvente estereo, ad esempio un acetato di C1-C5 alcanolo lineare o ramificato, preferibilmente etile acetato; un solvente clorurato, ad esempio diclorometano, cloroformio o clorobenzene; oppure acqua; oppure una miscela di due o più, tipicamente due o tre, di suddetti solventi.
In accordo al passaggio al punto g), k) oppure n), un composto di formula (IX), di formula (XII), di formula (VII) oppure di formula (VIIa) può essere sottoposto alla rimozione della protezione acetalica al C-3 con formazione rispettivamente di un composto di formula (X), di formula (XIII), di formula (XV) oppure di formula (XVa), dove Ra è come sopra definito.
La reazione può essere condotta in presenza di una soluzione acquosa acida, in accordo alle metodiche note alla persona esperta del ramo, per l’idrolisi degli acetali.
I composti di formula (IX), (X), (XII), (XIII), (XV) oppure (XVa) sono nuovi e costituiscono un ulteriore oggetto dell’invenzione.
Un ulteriore oggetto dell’invenzione è l’uso di un composto di formula (IX), (X), (XII), (XIII) o (XV) nella preparazione di un composto di formula (I) e gli stessi composti per l’uso in un metodo di preparazione di un composto di formula (I).
Un ulteriore oggetto dell’invenzione è l’uso di un composto di formula (XVa), nella preparazione di acido obeticolico di formula (Ia), e lo stesso composto per l’uso in un metodo di preparazione dell’acido obeticolico di formula (Ia).
La riduzione stereoselettiva della funzionalità chetonica al C-3 in un composto di formula (X), di formula (XV) oppure di formula (XVa) in accordo al passaggio h) oppure o), può essere effettuata con un agente riducente idrurico, come ad esempio NaBH4 oppure LiAlH4, in un solvente, come ad esempio un solvente etereo. In accordo al passaggio m), un composto di formula (XIV) può essere ridotto mediante reazione di riduzione in analogia a quanto riportato in Chemistry Letters, 1996, 5, 335-336, oppure in Steroids, 2006, 71(6), 469-475, in presenza di un agente riducente idrurico, come ad esempio NaBH4 oppure LiAlH4, in un solvente, come ad esempio un solvente etereo, come sopra indicato.
Preferibilmente la riduzione nei passaggi h), m) oppure o) è effettuata utilizzando NaBH4 in tetraidrofurano (THF).
Un composto di formula (XVI), così come di formula (XVIa), è nuovo e costituisce un ulteriore oggetto dell’invenzione.
Un ulteriore oggetto dell’invenzione è l’uso di un composto di formula (XVIa) nella preparazione di acido obeticolico di formula (Ia), e lo stesso composto per l’uso in un metodo di preparazione dell’acido obeticolico di formula (Ia).
L’idrogenazione di un composto di formula (XI), oppure di formula (XIa) ad ottenere un composto di formula (I), in particolare di acido obeticolico di formula (Ia), in accordo ai passaggi i) e q), oppure di formula (XIII) in accordo al passaggio l), può essere effettuata in accordo a metodi noti, in particolare come descritto in J. Med. Chem 2012, 55, 84-93, in una miscela THF/metanolo impiegando Pd/C come catalizzatore. Eventualmente, un grezzo di fine idrogenazione di un composto di formula (XIa) può essere sottoposto ad una purificazione mediante cristallizzazione per ottenere acido obeticolico di formula (Ia) in forma pura. Per esempio al passaggio l), l’idrogenazione di un composto di formula (XIII) ad ottenere un composto di formula (XIV), come sopra definito, può essere effettuata come riportato in EP 1 888 614.
L’idrogenazione di un composto di formula (XI), (XIa) oppure (XIII) può essere effettuata per idrogenazione catalitica in presenza di un catalizzatore metallico omogeneo o eterogeneo, ad esempio a base di Pd, Pt, Ni, Rh o Ru, preferibilmente a base di Pd.
Quando il catalizzatore metallico è eterogeneo, esso è preferibilmente depositato su un supporto inerte quale, ad esempio, carbone, bario idrossido, allumina, calcio carbonato; preferibilmente carbone. La concentrazione del metallo sul supporto può variare tra circa l’1 ed il 30%, preferibilmente tra circa il 5 ed il 20%.
La pressione di idrogeno impiegata può variare tra circa 1 atm e 40 atm, preferibilmente tra circa 1 atm e 10 atm.
La quantità molare di catalizzatore impiegata, riferita al composto di formula (XIII), è compresa tra circa lo 0,1 ed il 10%, preferibilmente tra circa lo 0,5 ed il 5%.
La reazione può essere condotta in presenza di un solvente organico scelto, ad esempio, tra un solvente polare aprotico, tipicamente dimetilformammide, dimetilacetammide, acetonitrile, dimetilsolfossido; un etere ciclico o aciclico, tipicamente tetraidrofurano o diossano o metil -tertbutil etere; un solvente clorurato, tipicamente diclorometano; un solvente apolare aprotico, tipicamente toluene o esano; un solvente polare protico, quale un C1-C6alcanolo lineare o ramificato, in particolare metanolo, etanolo, isopropanolo o butanolo; un estere, ad esempio acetato di etile, acetato di isopropile, acetato di butile; un C3-C7chetone lineare o ramificato, ad esempio acetone, metil-etil chetone, metil isobutil chetone; un acido carbossilico, ad esempio acido acetico o acido propionico; oppure acqua; o miscele di due o più di detti solventi, preferibilmente 2 o 3.
In alternativa, la reazione di idrogenazione può essere condotta in una soluzione di un acido o di una base minerale, ad esempio acido cloridrico o acido solforico, o idrossido di sodio o potassio, o una loro miscela con uno, due o tre dei solventi organici sopra elencati.
Detta reazione di idrogenazione può essere condotta ad una temperatura compresa tra circa 0°C e la temperatura di riflusso del solvente; preferibilmente tra circa 25°C e la temperatura di riflusso.
La reazione di idrogenazione di un composto di formula (XI), (XIa) oppure (XIII) può anche essere condotta mediante reazione di transfer di idrogeno, impiegando un catalizzatore metallico omogeneo o eterogeneo, ad esempio come sopra definito, e nella stessa quantità molare, ed un donatore di idrogeno. Quest’ultimo scelto ad esempio nel gruppo comprendente cicloesene; cicloesadiene; metilcicloesene; limonene; dipentene; mentene; idrazina; acido fosfinico o suoi derivati, ad esempio sodio ipofosfito; indolina; acido ascorbico; acido formico o suoi sali di sodio o ammonio; ed alcoli secondari, ad esempio isopropanolo. Preferibilmente ammonio formiato.
Il rapporto molare tra il donatore di idrogeno ed il composto di formula (XIII) può essere compreso tra circa 1,5 e 50, preferibilmente tra circa 1,5 e 10.
La reazione di riduzione in transfer di idrogeno può essere condotta in presenza di un solvente organico, scelto ad esempio tra uno dei solventi sopra menzionati.
L’ossidazione allilica in posizione C-7 in un composto di formula (VII), in accordo al passaggio j), ad ottenere un composto di formula (XII), come sopra definito, può essere condotta nelle condizioni previste per le ossidazioni alliliche precedentemente descritte, che portano direttamente da olefine a enoni anziché ad alcoli allilici, come riportato ad esempio in Synthesis 2013, 45, 2201– 2221. Preferibilmente l’ossidazione può essere condotta sia impiegando sistemi ossidanti metallici a base di Cr, Cu, Se, Rh, Co, Ru, Pd che in assenza di un ossidante metallico in presenza di NaClO, NaClO2, NaIO4, O2oppure un perossido organico come tertbutilidroperossido.
I seguenti esempi illustrano ulteriormente l’invenzione.
Esempio 1: Sintesi di un composto di formula (IV) con R=Me
In un pallone da 250 mL a tre colli munito di termometro e agitatore magnetico, si discioglie il metil iodeossicolato (16,0 g, 39,4 mmol) di formula (III) in una soluzione composta da 160 mL di acetone e 80 mL di acqua. La soluzione così ottenuta è raffreddata ad una temperatura compresa tra 0 e 5°C e trattata con N-bromosuccinimide (11,9 g, 67,0 mmol) aggiunta come solido a porzioni. La miscela di reazione è mantenuta in agitazione tra 0 e 5°C per 3 ore, quindi trattata con una soluzione di NaOH al 5% (70 mL) e mantenuta in agitazione per 1 ulteriore ora. La miscela è quindi concentrata a pressione ridotta ed estratta con toluene. La fase organica così ottenuta è lavata prima con una soluzione di NaOH 5% e poi con una soluzione satura di NaCl. La fase organica ottenuta è quindi impiegata come tale nella reazione successiva. Un’aliquota della soluzione è stata concentrata a residuo ed analizzata.
<1>H-NMR (CDCl3, 400 MHz, 24°C) δ: 0.65 (3H, s); 0.89 (3H, d, J= 6.4 Hz); 0.97 (3H, s); 2.36-1.07 (27H, m); 3.62 (3H, s); 4.04 (1H, m).
<13>C-NMR (CDCl3, 100 MHz, 24°C) δ: 213.20, 174.71, 67.36, 56.08, 55.89, 51.49, 50.21, 42.80, 40.19, 39.80, 37.10, 37.05, 36.13, 36.10, 35.28, 34.50, 34.19, 30.99, 30.90, 28.07, 24.15, 22.82, 21.07, 18.24, 12.03.
Esempio 2: Sintesi di un composto di formula (V) con R=Me; R1 ed R2presi insieme formano una catena -(CH2)n-, dove n è 2.
In un pallone da 250 mL a tre colli munito di termometro, agitatore magnetico e apparecchiatura Dean-Stark, la soluzione ottenuta in Esempio 1 è trattata con etilen glicole (26,5 g, 395 mmol) e acido paratoluensolfonico catalitico (0,0750 g, 0,395 mmol). La soluzione è riscaldata a riflusso per allontanare l’azeotropo acqua/toluene e mantenuta in agitazione per 2 ore. La miscela di fine reazione è raffreddata a circa 20°C e mantenuta in agitazione per almeno 1 ora per permettere la precipitazione del prodotto. La miscela è filtrata ed il pannello lavato con acqua ed etere etilico preraffreddato. Il solido quindi è seccato a pressione ridotta fino ad ottenere un composto di formula (V) (14,9 g, 33,2 mmol) con una resa dell’85%, calcolata a partire dal metilestere dell’acido iodeossicolico di formula (III). Il prodotto è stato analizzato tramite spettroscopia<1>H e<13>C-NMR ed è risultato sufficientemente puro da poter essere impiegato nella reazione successiva senza ulteriore purificazione.
<1>H-NMR (CDCl3, 400 MHz, 24°C) δ: 0.63 (3H, s); 0.90 (3H, d, J=6.4 Hz); 0.92 (3H, s); 1.04-2.49 (26H, m); 3.70 (3H, s); 3.94 (4H, m); 4.05 (1H, m).
<13>C-NMR (CDCl3, 100 MHz, 24°C) δ: 174.79, 109.71, 67.83, 64.20, 64.09, 56.13, 55.86, 51.49, 47.26, 42.82, 39.91, 39.15, 35.88, 35.31, 34.63, 34.58, 34.38, 31.02, 30.93, 30.13, 28.68, 28.09, 24.15, 23.25, 20.97, 18.23, 12.02.
Esempio 3: Sintesi di un composto di formula (VI) con Ra= Me, R1 ed R2presi insieme formano una catena -(CH2)n-, dove n è 2.
In un pallone a tre colli da 500 mL munito di agitatore meccanico, termometro e imbuto gocciolatore, si disciolgono un composto di formula (V) preparato come in Esempio 2 (14,9 g, 33,2 mmol), KBr (1,97 g, 16,6 mmol), Bu4NBr (0,640 g, 1,99 mmol), Na2HPO4·2H2O (0,71 g, 4,0 mmol) e NaH2PO4·H2O (0,79 g, 0,57 mmol) in una miscela costituita da CH2Cl2 (150 mL) e acqua (40 mL). La miscela bifasica così ottenuta è raffreddata a 0°C e trattata con TEMPO (0,16 mg, 0,99 mmol) e una soluzione di NaOCl all’1,9% (143,0 mL, 36,49 mmol) mantenendo la temperatura del sistema inferiore ai 5°C. Ad aggiunta terminata, la miscela di reazione è stata mantenuta sotto agitazione per 30 minuti e successivamente trattata con MeOH lasciando la miscela in agitazione per ulteriori 15 minuti. La fase organica è stata quindi separata e lavata nell’ordine con una soluzione di HCl al 5% (2 x 50 mL), una soluzione di NaOH al 5% (2 x 50 mL) e con una soluzione satura di NaCl (50 mL) ed infine seccata su Na2SO4anidro. Dopo filtrazione, la soluzione è concentrata a residuo a pressione ridotta e fornisce il composto di formula (VI) (14,5 g, 32,4 mmol) con una resa del 97%.
Il prodotto è stato analizzato tramite spettroscopia<1>H e<13>C-NMR ed è risultato sufficientemente puro da poter essere impiegato nella reazione successiva senza ulteriore purificazione.
<1>H-NMR (CDCl3, 200 MHz, 24°C) δ: 0.71 (3H, s); 0.91 (3H, s); 0.97 (3H, d, J= 6.2 Hz); 1.04-2.49 (26H, m); 3.71 (3H, s); 3.97 (4H, m).
<13>C-NMR (CDCl3, 50 MHz, 24°C) δ: 213.60, 174.77, 108.23, 64.68 (2C), 58.73, 57.17, 56.12, 51.82, 43.44, 43.09, 39.97, 39.67, 38.23, 37.26, 35.62, 34.76, 33.69, 31.38, 31.27, 30.55, 28.35, 24.30, 23.34, 21.49, 18.61, 12.36.
Esempio 4: Sintesi di un composto di formula (VII) con Ra= Me, R1ed R2 presi insieme formano una catena -(CH2)n-, dove n è 2.
In un pallone da 250 mL a tre colli munito di imbuto gocciolatore, termometro e agitatore magnetico, sotto atmosfera inerte, si sospende in 70 mL di THF anidro, l’etiltrifenilfosfonio bromuro (10,80 g, 29,14 mmol). La miscela è raffreddata a 0°C, trattata con t-BuOK (3,20 g, 28,6 mmol) solido a porzioni e mantenuta in agitazione per 40 minuti, quindi trattata con una soluzione di un composto di formula (VI) (5 g, 11,2 mmol), preparato come in Esempio 3, in 30 mL di THF. La miscela di reazione è lasciata in agitazione per 18 ore lasciandola rinvenire a temperatura ambiente. La miscela di fine reazione è quindi trattata con acqua (1,0 g, 55 mmol) e concentrata a pressione ridotta. Il residuo ottenuto è purificato mediante cromatografia su gel di silice (toluene/acetone 90/10), ottenendo un composto di formula (VII) (2,82 g, 6,16 mmol) come miscela di diastereoisomeri (E)/(Z) come solido amorfo.
<1>H-NMR (CDCl3, 200 MHz, 24°C) δ: (segnali diagnostici, miscela E/Z) 0.61–0.63 (9H, m); 0.80 (3H, m), 0.90 (6H, d, J= 6.4 Hz); 1.59-1.53 (6H, m); 3.64 (6H, s); 3.92 (8H, m); 4.87 (1H, q, J= 6.8 Hz), 5.18 (1H, q, J= 6.6 Hz).
<13>C-NMR (CDCl3, 50 MHz, 24°C) δ: (miscela E/Z) 174.14, 139.13, 117.00, 112.99, 109.53, 109.00, 63.87, 63.79, 56.12, 55.52, 54.42, 51.13, 48.36, 43.14, 42.49, 39.94, 39.62, 37.42, 36.80, 36.53, 35.43, 35.35, 35.03, 34.76, 33.90, 33.52, 33.11, 30.68, 29.76, 27.83, 23.88, 22.41, 21.22, 20.83, 17.97, 12.55, 12.13, 11.83, 11.78, 11.40.
Esempio 5: Sintesi di un composto di formula (VI) con Ra=H; R1ed R2 presi insieme formano una catena -(CH2)n-, dove n è 2.
In un pallone da 100 mL a tre colli munito di imbuto gocciolatore, termometro e agitatore magnetico, si discioglie un composto di formula (VI) (11,0 g, 24,6 mmol), preparato come in Esempio 3, in 22 mL di MeOH. La miscela è raffreddata a 0°C e trattata con una soluzione al 30% di NaOH (11 mL). La miscela di reazione è mantenuta sotto agitazione per 18 ore a temperatura ambiente, quindi raffreddata a 0°C e trattata con HCl al 37% fino a pH 2. Il metanolo è evaporato a pressione ridotta, la fase acquosa è estratta con CH2Cl2e la fase organica seccata su Na2SO4anidro e concentrata a residuo. Si ottiene un composto di formula (VI) (10,9 g, 24,0 mmol) in resa quantitativa.
<1>H-NMR (CDCl3, 200 MHz, 24°C) δ: 0.65 (3H, s); 0.74 (3H, s); 0.91 (3H, d, J= 6.2 Hz); 1.04-2.57 (26H, m); 3.97 (4H, m).
<13>C-NMR (CDCl3, 50 MHz, 24°C) δ: 211.71, 180.11, 109.36, 64.56, 64.48, 57.02, 56.33, 56.05, 53.84, 46.93, 43.37, 41.22, 39.82, 38.19, 36.03, 35.58, 31.35, 31.22, 31.04, 30.14, 28.26, 24.29, 21.80, 18.57, 12.84, 12.40. Esempio 6: Sintesi di un composto di formula (VII) con Ra=H; R1 ed R2presi insieme formano una catena -(CH2)n-, dove n è 2.
In un pallone da 250 mL a tre colli munito di imbuto gocciolatore, termometro e agitatore meccanico, sotto atmosfera inerte, si sospendono il composto di formula (VI) ottenuto come in Esempio 5 e l’etiltrifenilfosfonio bromuro (42,70 g, 115,1 mmol) in THF anidro (340 mL). La miscela è raffreddata a 0°C e trattata con t-BuOK (12,64 g, 113,9 mmol) solido a porzioni e mantenuta in agitazione per 40 minuti, quindi trattata con una soluzione di un composto di formula (VI) (10,9 g, 25,3 mmol), preparato come in Esempio 5, in 85 mL di THF. La miscela di reazione è lasciata in agitazione per 18 ore a temperatura ambiente quindi trattata con acido acetico (8,30 g, 139 mmol). Dopo 30 minuti di ulteriore agitazione, la miscela è filtrata e la soluzione ottenuta concentrata a pressione ridotta. Il residuo è quindi purificato per cristallizzazione da una soluzione metanolo:acqua 2:1. Dopo filtrazione ed essiccamento si ottiene un composto di formula (VII) (7,50 g, 16,9 mmol) con una resa del 67%.
<1>H-NMR (CDCl3, 200 Mhz, 24°C) δ: (segnali diagnostici) 0.64 (6H, s); 0.92 (3H, d, J= 6.4 Hz); 1.59 (3H, d, J= 6.8 Hz); 3.93 (4H, s); 4.89 (1H, q, J= 6.8 Hz).
<13>C-NMR (CDCl3, 50 Mhz, 24°C) δ: 180.49, 139.80, 113.69, 110.32, 64.50, 64.42, 56.77, 56.16, 55.07, 49.03, 43.18, 40.28, 38.09, 37.19, 35.99, 35.66, 34.55, 33.73, 31.40, 31.25, 31.12, 28.45, 24.53, 21.86, 18.59, 13.17, 12.50, 12.04.
Esempio 7: Sintesi di un composto di formula (IX) con Ra= Me, R1ed R2 presi insieme formano una catena -(CH2)n-, dove n è 2.
In un pallone a due colli da 50 mL munito di termometro e agitatore magnetico, si solubilizza un composto di formula (VII) (2,50 g, 5,46 mmol), preparato come in Esempio 4, in 15 mL di diossano e la soluzione ottenuta è trattata con SeO2(1,51 g, 13,6 mmol). La miscela di reazione è mantenuta in agitazione per 20 ore, quindi diluita con 5 mL di una soluzione di HCl al 5% e mantenuta sotto agitazione per 1 ulteriore ora, quindi filtrata su celite. La soluzione è concentrata a pressione ridotta e diluita con 20 mL di CH2Cl2. La fase organica è lavata con una soluzione satura di NaCl e concentrata a pressione ridotta. Il residuo è quindi purificato mediante cromatografia su gel di silice (CH2Cl2: acetone 95:5), ottenendo un composto di formula (IX) (1,20 g, 2,53 mmol) come miscela di diastereoisomeri (E)/(Z) con una resa del 47%, come solido amorfo.
<1>H-NMR (CDCl3, 200 MHz, 24°C) δ: (segnali diagnostici miscela E/Z) 0.62 (3H, s); 0.63 (3H, s); 0.64 (3H, s); 0.77 (3H, s); 0.91 (6H, d, 6,2 Hz); 1.61 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.65 (3H, dd, J1= 7.0 Hz, J2= 1.4 Hz), 3.65 (6H, s); 3.92 (8H, m); 4.55 (2H, d, J= 2.0 Hz); 5.05 (1H, q, J= 6.8 Hz), 5.50 (1H, q, J= 6.6 Hz).
<13>C-NMR (CDCl3, 50 MHz, 24°C) δ: (miscela E/Z) 174.91, 142.30 (E), 141.58 (Z), 123.97 (E), 117.29 (Z), 110.11 (Z), 109.39, 64.55, 64.46, 56.02, 51.78, 50.58, 50.45, 46.31, 43.11, 42.61, 40.83, 40.37, 39.80, 35.71, 33.62, 31.34, 28.45, 23.92, 22.77, 21.65, 18.60, 12.74, 12.18, 12.05, 10.97.
<1>H-NMR (CDCl3, 200 MHz, 24°C) δ: (segnali diagnostici isomero Z) 0.63 (3H, s); 0.77 (3H, s); 0.91 (3H, d, 6,2 Hz); 1.65 (3H, dd, J1= 7.0 Hz, J2= 1.4 Hz), 3.65 (3H, s); 3.92 (4H, m); 4.55 (1H, d, J= 2.0 Hz); 5.05 (1H, q, J= 6.8 Hz).
<13>C-NMR (CDCl3, 50 MHz, 24°C) δ: (isomero Z) 174.89, 141.63, 117.16, 110.10 (C-3), 66.29 (C-7), 64.52 (2C), 56.02, 51.77, 50.56, 46.27, 43.09, 42.58, 40.83, 39.77, 38.02, 35.71 (2C), 33.61, 31.33 (3C), 28.44, 23.90, 21.65, 18.58, 12.94, 12.18, 10.96.
Esempio 8: Sintesi di un composto di formula (XI) con Ra=Me In un pallone da 100 mL a 2 colli munito di termometro, refrigerante e agitatore magnetico, si solubilizzano un composto di formula (IX) (1,10 g, 2,32 mmol), ottenuto come in Esempio 7, e l’acido p-toluensolfonico (110 mg, 0,580 mmol) in 25 mL di una miscela 99:1 acetone:acqua. La miscela di reazione è mantenuta in agitazione a circa 25°C per circa 9 ore, quindi trattata con 5 mL di una soluzione acquosa di NaHCO3 al 5% e concentrata a pressione ridotta.
Il grezzo è estratto con CH2Cl2(10 mL) e la fase organica ottenuta è lavata con una soluzione satura di NaCl (2 x 5 mL), anidrificata su Na2SO4 e filtrata. Dopo evaporazione del solvente a pressione ridotta si ottiene un composto di formula (X) in configurazione (Z) (900 mg). In un altro pallone a 2 colli da 10 mL, munito di termometro e refrigerante, sotto atmosfera inerte, si sospende NaBH4(53,0 mg, 1,39 mmol) in 2 mL di una miscela di THF:MeOH 9:1 a 0°C e terminato lo sviluppo di idrogeno, si aggiunge il composto di formula (X) (400 mg). La miscela di reazione è mantenuta sotto agitazione per 3 ore, quindi è trattata con 1 mL di una soluzione di HCl al 10% e diluita con 10 mL di CH2Cl2. La fase organica è lavata con una soluzione satura di NaCl (5 mL), seccata su Na2SO4anidro, filtrata e concentrata a pressione ridotta. Il residuo ottenuto è purificato mediante cromatografia su gel di silice (toluene:acetone 90:10) e fornisce 130 mg (0,30 mmol) di un composto di formula (XI) con una resa del 30%.
<1>H-NMR (CDCl3, 200 MHz, 24°C) δ: (segnali diagnostici) 0.61 (3H, s); 0.64 (3H, s); 0.90 (3H, d, J= 6.0 Hz); 1.65 (3H, dd, J1= 7.0 Hz, J2= 1.4 Hz); 3.61 (1H, m); 3.64 (3H, s); 4.55 (1H, d, J= 2.0 Hz); 5.05 (1H, q, J= 6.8 Hz).<13>C-NMR (CDCl3, 50 MHz, 24°C) δ: 174.98, 141.48, 117.53, 71.96 (C-3), 66.40 (C-7), 56.09, 51.82, 50.63, 46.66, 43.51, 43.15, 40.87, 39.79, 38.09, 36.82, 35.74, 33.86, 31.54, 31.37 (2C), 28.47, 23.92, 21.73, 18.60, 12.97, 12.20, 11.82.
Esempio 9: Sintesi di un composto di formula (XI) con Ra=H
In un pallone da 10 mL a un collo si discioglie un composto di formula (XI), con Ra=Me come ottenuto in Esempio 8, (80 mg, 0,19 mmol) in 3 mL di una miscela di MeOH:NaOH al 30% 2:1. La miscela di reazione è mantenuta sotto agitazione per 18 ore, quindi acidificata con HCl acquoso fino a pH=1 ed estratta più volte con CH2Cl2. La fase organica così ottenuta è seccata su Na2SO4anidro, filtrata e concentrata a pressione ridotta. Si ottiene così un composto di formula (XI) dove Ra è H, (75 mg, 0,18 mmol), con una resa del 96%, come solido bianco cristallino.
<1>H-NMR (CDCl3, 200 MHz, 24°C) δ: (segnali diagnostici) 0.65 (3H, s); 0.69 (3H, s); 0.95 (3H, d, J=6.2 Hz); 1.67 (3H, dd, J1= 6.8 Hz, J2= 1.4 Hz); 3.58 (1H, m); 4.55 (1H, d, J=0.6 Hz); 5.05 (1H, q, J= 6.8 Hz).
<13>C-NMR (CD3OD, 50 MHz, 24°C) δ: 176.92, 142.15, 116.07, 71.33, 65.58, 56.27, 50.44, 46.57, 43.30, 42.82, 41.01, 39.86, 37.79, 36.79, 35.70, 33.25, 31.30, 30.97, 30.90, 28.16, 23.49, 21.53, 17.84, 11.67, 11.34, 11.02.
Esempio 10: Sintesi del metilestere dell’acido 3-spiro[1,3] diossolano-(6Z)-etilidene-5β-colan-24-ico di formula (VIIa)
In un reattore da un litro a tre colli munito di refrigerante, termometro e agitatore meccanico, sotto atmosfera inerte, si sospende l’etiltrifenilfosfonio bromuro (98,0 g, 0,264 mol) in THF (650 mL). La miscela è raffreddata a 0°C e trattata con t-BuOK (29,0 g, 0,258 mol) solido a porzioni. La sospensione è mantenuta in agitazione per 60 minuti, quindi trattata con una soluzione di un composto di formula (VI) (25 g, 0,056 mol), ottenuto come in Esempio 3, in 150 mL di THF. A fine reazione la miscela è diluita con acqua (120 ml) e la fase organica è separata e concentrata a pressione ridotta. Il residuo viene estratto con eptano (2 x 100 ml) e le fasi organiche riunite sono lavate con acqua (100 ml) e concentrate a pressione ridotta. Il grezzo così ottenuto viene cristallizzato da isopropanolo. Dopo filtrazione ed essiccamento si ottiene il metilestere dell’acido 3-spiro[1,3]diossolano-(6Z)-etilidene-5β-colan-24-ico di formula (VIIa) (4,6 g, 0,010 mol) con una resa del 18%.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 5.20 (1 H, q, J= 6.6 Hz), 3.98-3.88 (4H, m), 3.66 (3H, s), 2.62-2.54 (1H, m), 1.04-2.4 (26H, m), 1.56 (3H, d, J= 6.9 Hz), 0.91 (3H, d, J=6.0 Hz), 0.81 (3H, s), 0.62 (3H, s).
Esempio 11: Sintesi del metilestere dell’acido 3-osso-(6Z)-etilidene-5β-colan-24-ico di formula (XVa)
In un pallone a 3 colli da 50 ml munito di termometro, refrigerante e sotto azoto si sospende a temperatura ambiente il composto di formula (VIIa), ottenuto come in Esempio 10, (1,3 g, 2,83 mmol) in una miscela di acetone (15 ml) e HCl 5% (5 ml). La miscela di reazione è mantenuta in agitazione magnetica a temperatura ambiente per 6 ore, quindi l’acetone è distillato e la sospensione residua diluita con H2O (10 ml). Il solido ottenuto viene filtrato, lavato con H2O (3 x 10 ml) e seccato sotto vuoto a 50°C per 4 ore. Si ottengono 1,18 g di metilestere dell’acido 3-osso-(6Z)-etilidene-5β-colan-24-ico di formula (XVa) con una resa quantitativa.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 5.25 (1 H, q, J= 6.6 Hz), 3.66 (3H, s), 2.78-1.04 (26H, m), 1.53 (3H, d, J= 6.6 Hz), 0.92 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.88 (3H, s), 0.66 (3H, s).
Esempio 12: Sintesi del metilestere dell’acido 3α-idrossi-(6Z)-etilidene-5β-colan-24-ico di formula (XVIa)
In un pallone a 3 colli da 50 ml munito di termometro, refrigerante e sotto azoto si scioglie a temperatura ambiente il composto di formula (XVa), ottenuto come in Esempio 11, (1,18 g, 2.85 mmol) in una miscela di metanolo (6 ml) e THF (6 ml). La soluzione ottenuta è raffreddata a 0°C e trattata con NaBH4 (0,108 g, 2,85<.>mmol) aggiunto solido a porzioni. La soluzione è mantenuta in agitazione per 30 minuti a 0°C, quindi versata in una soluzione di HCl 1 M (10 ml) a 0°C. La miscela così ottenuta è lasciata sotto agitazione 15 minuti e successivamente estratta con CH2Cl2 (2 x 10 ml). Le fasi organiche riunite sono concentrate a pressione ridotta ed il residuo ottenuto è purificato mediante cromatografia su gel di silice (toluene:acetone = 95:5) fornendo 900 mg di metilestere dell’acido 3α-idrossi-(6Z)-etilidene-5β-colan-24-ico di formula (XVIa) con una resa del 76%.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 5.20 (1 H, q, J= 6.9 Hz), 3.54-3.72 (4H, m), 2.40-1.00 (26H, m), 1.54 (3H, d, J= 6.6 Hz), 0.91 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.78 (3H, s), 0.63 (3H, s).
Esempio 13: Sintesi del metilestere dell’acido 3α,7α-diidrossi-(6E)-etilidene-5β-colan-24-ico di formula (XIa)
In un pallone a 3 colli da 50 ml munito di termometro, refrigerante e sotto azoto si discioglie a temperatura ambiente il composto di formula (XVIa), ottenuto in Esempio 12, (0,9 g; 2,17 mmol) in diossano (15 ml) e si aggiungono H2O (60 µl) e SeO2 (289 mg, 2,60 mmol). La miscela di reazione viene scaldata a 60°C e mantenuta in agitazione per 1 ora, quindi concentrata a pressione ridotta. Il residuo è quindi ripartito tra CH2Cl2 (10 ml) e H2O (10 ml), le fasi sono separate e quella organica è concentrata a pressione ridotta. Il grezzo così ottenuto viene purificato mediante cromatografia su gel di silice (CH2Cl2:acetone = 80:20), ottenendo 500 mg di metilestere dell’acido 3α,7αdiidrossi-(6E)-etilidene-5β-colan-24-ico di formula (XIa) con una resa del 50%.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 5.49 (1 H, q, J= 6.9 Hz), 3.96-3.86 (1H, m), 3.65 (3H, s), 3.56-3.44 (1H, m), 2.40-1.00 (24H, m), 1.59 (3H, d, J= 6.9 Hz), 0.91 (3H, d, J=6.0 Hz), 0.73 (3H, s), 0.62 (3H, s).
Esempio 14: Sintesi dell’acido 3α,7α-diidrossi-(6E)-etilidene-5βcolan-24-ico di formula (XIa)
In un pallone a 3 colli da 50 ml munito di termometro, refrigerante e sotto azoto si scioglie a temperatura ambiente l’estere di formula (XIa), ottenuto in Esempio 13, (500 mg, 1,16 mmol) in metanolo (5 ml), si aggiunge NaOH 30% (687 mg, 5,15 mmol) e si lascia la reazione sotto agitazione a temperatura ambiente per 16 ore. La soluzione è quindi acidificata con HCl 37% fino a pH 1, si diluisce con H2O (10 ml) e si estrae con CH2Cl2(2 x 5 ml). Le fasi organiche riunite sono concentrate a pressione ridotta ed il residuo ottenuto è purificato mediante cromatografia su gel di silice (CH2Cl2:MeOH = 90:10) ottenendo 300 mg dell’acido 3α,7α-diidrossi-(6E)-etilidene-5β-colan-24-ico di formula (XIa) con una resa del 62%.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 5.49 (1 H, q, J= 6.9 Hz), 3.92-3.96 (1H, m), 3.46-3.56(1H, m), 2.40-1.00 (24H, m), 1.59 (3H, d, 6.6 J= Hz), 0.92 (3H, d, 6.0 J= Hz), 0.73 (3H, s), 0.63 (3H, s).
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1. Un procedimento per preparare un composto di formula (VII) COORa R1O R2O (VII) dove Ra è H oppure un gruppo C1-C6alchile lineare o ramificato, opzionalmente sostituito, oppure un gruppo arile opzionalmente sostituito; ciascuno di R1 e R2, uguali o diversi, è un gruppo C1-C6 alchile, oppure R1e R2presi insieme formano una catena -(CH2)n-, dove n è 2 oppure 3; il simbolo indica che la configurazione assoluta del doppio legame è (E) oppure (Z) oppure una loro miscela; e il protone H-5 del composto di formula (VII) è in configurazione 5α che 5β oppure una loro miscela; comprendente la reazione di un composto di formula (VI) COORa R1O <R2O> O (VI) dove Ra, R1 ed R2 sono come sopra definiti, con un composto di formula (VIII) PPh3(VIII) dove Ph è fenile.
- 2. Un procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove un composto di formula (VII) è un composto di formula (VIIa): COORa R1O <R>2<O>H (VIIa) in cui il simbolo , Ra, R1e R2sono come definiti in rivendicazione 1 ed il protone H-5 è in configurazione 5β; comprendente la reazione di un composto di formula (VI): COORa R1O <R2O> O (VI) con un composto di formula (VIII): PPh3(VIII); dove Ph è fenile; e separazione del composto di formula (VIIa) avente il protone H-5 in configurazione 5β, preferibilmente per cristallizzazione, tipicamente con un alcanolo, preferibilmente con isopropanolo.
- 3. Un procedimento secondo le rivendicazioni 1 oppure 2, dove un composto di formula (VI) viene preparato mediante un procedimento comprendente i seguenti passaggi: a) ossidazione selettiva del gruppo idrossilico in posizione C-3 in un composto di formula (III) COOR H O OH (III) dove R è gruppo C1-C6alchile lineare o ramificato, opzionalmente sostituito, oppure un gruppo arile opzionalmente sostituito, ad ottenere un composto di formula (IV): COOR O OH (IV) b) protezione della funzionalità chetonica al C-3 in un composto di formula (IV) ad ottenere un composto di formula (V): COOR R1O R2O OH (V) dove R1 ed R2 sono come definiti in rivendicazione 1 e R è come definito sopra, c) ossidazione del gruppo idrossilico in posizione C-6 in un composto di formula (V), ed opzionale saponificazione della funzionalità esterea, ad ottenere un composto di formula (VI).
- 4. Un procedimento secondo la rivendicazione 3, dove un composto di formula (III) viene preparato tramite protezione alla funzionalità carbossilica dell’acido iodeossicolico di formula (II) H COOH H H H O H OH (II)
- 5. Uso di un composto di formula (VII), come definito in rivendicazione 1, in un procedimento per la preparazione di un composto di formula (I): COOH H O OH (I), dove il protone H-5 del composto di formula (I) è in configurazione 5α oppure 5β, oppure una loro miscela.
- 6. Uso secondo la rivendicazione 5, dove il procedimento per la preparazione di un composto di formula (I) comprende i seguenti passaggi: f) l’ossidazione allilica stereoselettiva in un composto di formula (VII), come definito in rivendicazione 1, ad ottenere un composto di formula (IX): COORa R1O OH R2O (IX) g) la rimozione della protezione al C-3 in un composto di formula (IX) ad ottenere un composto di formula (X): COORa O<OH> (X) h) la riduzione stereoselettiva della funzionalità chetonica al C-3 in un composto di formula (X) ad ottenere un composto di formula (XI): COORa HO OH (XI) i) l’idrogenazione di un composto di formula (XI) ad ottenere un composto di formula (I); oppure j) l’ossidazione allilica in posizione C-7 in un composto di formula (VII) ad ottenere un composto di formula (XII): COORa R1O R O 2O (XII) k) la rimozione della protezione al C-3 in un composto di formula (XII) ad ottenere un composto di formula (XIII): COORa O O (XIII) ed eventuale sua saponificazione; l) l’idrogenazione di un composto di formula (XIII) ad ottenere un composto di formula (XIV): COORa O O (XIV) m) la riduzione di un composto di formula (XIV) ad ottenere un composto di formula (I); oppure n) la rimozione della protezione al C-3 del composto di formula (VII) ad ottenere un composto di formula (XV): COORa H O (XV) o) la riduzione stereoselettiva della funzionalità chetonica al C-3 in un composto di formula (XV) ad ottenere un composto di formula (XVI) ed opzionale saponificazione della funzionalità esterea: COORa O (XVI) p) l’ossidazione allilica in posizione C-7 in un composto di formula (XVI) ed opzionale saponificazione della funzionalità esterea, ad ottenere un composto di formula (XI): COORa H O OH (XI) q) la riduzione di un composto di formula (XI) ad ottenere un composto di formula (I); dove il simbolo , Ra, R1 ed R2 sono come definiti in rivendicazione 1.
- 7. Uso di un composto di formula (VIIa), come definito in rivendicazione 2, in un procedimento per la preparazione di un composto di formula (Ia), che è l’acido obeticolico, COOH H O OH H (Ia), dove il protone H-5 del composto di formula (Ia) è in configurazione 5β.
- 8. Uso secondo la rivendicazione 7, dove il procedimento per la preparazione di un composto di formula (Ia) comprende i seguenti passaggi: n) la rimozione della protezione al C-3 del composto di formula (VIIa), come definito in rivendicazione 2, ad ottenere un composto di formula (XVa): H COORa H H O H (XVa) o) la riduzione stereoselettiva della funzionalità chetonica al C-3 in un composto di formula (XVa) ad ottenere un composto di formula (XVIa) ed opzionale saponificazione della funzionalità esterea: H COORa H H H O H (XVIa) p) l’ossidazione allilica in posizione C-7 in un composto di formula (XVIa) ed opzionale saponificazione della funzionalità esterea, ad ottenere un composto di formula (XIa), e H COORa H H H O OH H (XIa) q) la riduzione di un composto di formula (XIa) ad ottenere acido obeticolico di formula (Ia); dove il simbolo ed Ra sono come definiti in rivendicazione 2.
- 9. Uso di acido iodeossicolico, avente la seguente formula (II): H COOH H H H O H OH (II) in un procedimento per la preparazione di un composto di formula (I): COOH H O OH (I), dove il protone H-5 del composto di formula (I) è in configurazione 5α, oppure 5β oppure una loro miscela, preferibilmente in configurazione 5β.
- 10) Un composto scelto nel gruppo comprendente: un composto di formula (VII): COORa R1O R2O (VII), un composto di formula (VIIa): COORa R1O R2O H (VIIa), un composto di formula (IX): COORa R1O OH R2O (IX) un composto di formula (X): COORa O<OH> (X), un composto di formula (XII): COORa R1O R O 2O (XII) un composto di formula (XIII): COORa O O (XIII) un composto di formula (XV): COORa O (XV) un composto di formula (XVa) H COORa H H O H (XVa) un composto di formula (XVI) COORa H O (XVI) ed un composto di formula (XVIa) H COORa H H H O H (XVIa) dove il simbolo , Ra, R1 e R2 sono come definiti in rivendicazione 1 ed il protone H-5 nei composti (VII), (IX), (X), (XII), (XIII), (XV) e (XVI) è in configurazione 5α che 5β oppure una loro miscela.
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