IT8224364A1 - METODO PER LA PRODUZIONE DI ESAIDRO-5-IDROSSI-4-IDROSSIMETIL-2H-CICLOPENTA[b]-FURAN-2-ONDERIVATI - Google Patents
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Description
Descrizione dell ?invenzione avente per titolo:
"" METODO PER LA PRODUZIONE DI ESAIDR0-5-IDROSSI-4-IDROSSIMETIL-2H-CICLOPENTA[ b ]-FURAN-2-ONDERI VATI " "
RIASSUNTO
Il metodo per la produzione di esaidro-5-idrossi-4-idrossimetil-2H-ciclopenta[b]f uran-2-onderivati di
formula generale I
in cui Z significa il gruppo un atomo di idrogeno , un gruppo metilico, fenilico , event?al
mente un nitrogruppo , consiste nel far agire su un alogenoidrossichetone di formula generale II
in cui X significa un atomo di cloro , bromo o iodio ,
un acilante di formula generale
in cui R2 significa un residuo alchilico con da 1 a 3
atomi di carbonio ed Y significa un atomo di cloro o
bromo oppure significa il gruppo R2 ?C00 , in presenza
di ammine terziarie , con formazione di un acilderivato di formula generale III
in cui R2 ed X hanno il significato suddetto.
L'acilderivato lo si ossida con un perossiacido
a dare il corrispondente 6-lattone che; mediante azio
ne di idrossidi di metalli alcalini , si trasforma
nel corrispondente ?-lattone di formula generale V
in cui R2 ha il significato visto sopra.
Il gruppo idrossilico del composto di formula
generale V lo si protegge con il gruppo Z/che ha il
significato suddetto, con formazione di un diestere
dal quale, mediante transesterificazione selettiva,
si mette in libert? il lattone di Corey di formula
generale I?
Questa sintesi e* valida nella produzione di prostaglandine .
DESCRIZIONE
L* invenzione riguarda un metodo per la produ__
z?one di esaidro-5-idrossi-4-idrossimetil-2H-ciclopenta[b]-furan-2-onderivati di formula generale I
in cui Z significa il gruppo significa un atomo di idrogeno, un gruppo metilico, fenilico , eventualmente un ni tro gruppo .
Il composto del titolo di formula generale I , definito normalmente in letteratura come lattone di Corey, costituisce un importante intermedio per la produzione di pr? stagi andine , composti con attivit? biologica multiforme che derivano dall'acido prosta_ nico. Finora sono stati descritti una serie di metodi per la produzione di composti di questo tipo, tra
f i quali una parte importante comprende la sintesi che parte da norbornadiene? Questa sintesi ha molte va_ rlanti, prevalentemente protette con brevetti? Un intermedio comune di alcune di queste varianti e? il
di formula generale a in cui A significa un atomo di cloro, bromo o iodio [vedi appresso lo Schema l], che si trasforma secondo metodi noti nel lattone desiderato di formula generale I proteggendo per prima cosa il gruppo idrossilico in forma di un aceta_ le , di un etere o di un sililetere , con formazione del composto di formula generale b, in cui A ha il significato visto sopra ed R significa un gruppo tetraidropiranilico , benzilico, metilico, trifenilmetilico o trialchllsililico [brevetto statunitense No. 3943 151,* pre-pubblicjzione di brevetto tedesco
DOS Nr.2 704 029, brevetto della Repubblica Democratica Tedesca Nr. 122817 ]? I composti di formula
generale b si trasformano dopo di ci?*, per ossi_
dazione con perossiacidi organici, nel 6?lattone di
formula generale c , in cui A e ,R possiedono il significato visto sopra. Per trasformazione del 6?lattone
di formula generale c mediante azione di soluzioni
di idrossidi di metalli alcalini, eventualmente di
acidi minerali, si ottiene il desiderato Y-lattone
di formula generale d e, dopo protezione della funzione idrossilica in forma dello Z-derivato di formula generale e, in cui Z ed R possiedono il signifi_
cato riportato sopra, si ottiene, dopo allontanamento
del gruppo di protezione R, il Y-lattone desiderato
di formula generale I.
Schema I
Uno svantaggio dei metodi sopra ci_
tati e' rappresentato dal fatto che i prodotti in_
termedi nella maggioranza dei casi hanno una consistenza oleosa o melensa e che per la purificazione
degli stessi e* necessario impiegare metodi cromatografici. Alcuni stadi di reazione, specialmente
l?ossidazione di Baeyer-Villiger e la trasformazione
dei ?-lattoni nei Y-lattoni, non procedono in direzione unica, cosa che provoca basse rese. E' necessario condurre queste reazioni in soluzioni diluite,
cosa a cui e* legato un notevole consumo di solventi
spesso facilmente infiammabili, cosa che pone considerevoli sollecitazioni su apparecchiature tecnolo_
giche, igiene e protezione dei lavoratori. Infine,
in alcuni casi il gruppo di protezione R e' diffilmente eliminabile, per esempio il gruppo benzilico
mediante idrogenazione catalitica. Questi fatti ri
ducono dunque la vantaggiositi economica della produzione del composto di formula generale I con/me_
todi noti sopra riportati.
A questi metodi noti si collega in
senso positivo il metodo conforme all'invenzione,
che elimina gli svantaggi dei metodi noti finora.
Il principio del metodo di produzione conforme all'invenzione consiste nell'acilare un alogenoidrossichetone di formula generale II
in cui X significa un atomo di cloro, bromo o iodio,
in un solvente inerte o senza solvente, con un aci?
lente di formula generale
in cui significa un residuo alchilico con da 1
a 3 atomi di carbonio ed Y significa un atomo di ci??
ro o bromo , oppure il gruppo R -C00 , in presenza di
ammine terziarie , per esempio piridina o trietilammi?
na, con formazione di un acil-derivato di formula
generale III
in cui R2 ed X hanno il significato suddetto*
Dopo lavaggio della miscela di reazione con una soluzione di idrogenocarbonato di sodio ed evaporazione del solvente, si ottiene di regola un
prodotto cristallino che si pu?* ossidare senza ultee
riore purificazione in forma di una soluzione in acido acetico o in idrocarburi clorurati, e precisamente
mediante azione di perossiacidi organici in un eccesso
da 3 a 5 volte in moli dell'ossidante, ad una temperatura da 0 a 100?C? L?eccesso dell'ossidante si distrugge una volta terminata la reazione con acqua e
solfito di sodio oppure bollendo per pi? ore la misce_
la di reazione. Il prodotto di reazione lo si estrae
con un solvente organico e, dopo evaporazione dello
stesso,si ottiene il ?-lattone grezzo cristallino
di formula generale IV
in cui R2 ed X hanno il significato suddetto .
Il composto di formula generale IV
lo si pu? ' ricristallizzare prima degli ulteriori
stadi di reazione da una miscela cicloesano-dicloroetano oppure lo si pu?' impiegare direttamente
allo stato grezzo?
La trasformazione del 6-lattone di formula generale IV nel Y-lattone di formula generarle V
in cui R2 ha il significato suddetto, la si condurce mediante azione di una quantit? equimolare di
una soluzione acquosa di un idrossido di metallo
alcalino che, per la dissoluzione del ?-lattone di
formula generale IV, si aggiunge in una miscela con
un solvente organico miscibile con acqua e perossido
di idrogeno in un rapporto in volume di 0:0,5-2,
per esempio tetraidrofurano?perossido di idrogeno,
ad una temperatura di 30 30?C. Al termine della
reazione si diluisce la miscela con acqua, la si
acidifica con acido acetico a pH 5-6 e si allontanarne i perossidi presenti per riduzione con solfito di sodio solido. Il prodotto di reazione lo si isola mediante ripetuta estrazione con un solvente organico, essiccazione dell'estratto con solfato di magnesio e concentrazione del solvente sotto vuoto. E' possibile lavorare il prodotto grezzo di formula generale V senza ulteriore purificazione, in presenza di trietilammina o piridine eventualmente diluite con un solvente organico, con un eccesso da 1,1 a 1,5 volte in moli di un cloruro di acile di formula gene_ rale
in cui R1 ha il significato suddetto; si lascia riposare la miscela di reazione ad una temperatura di 40 20?C fino al termine della reazione, si distrugge l'eccesso di acilante mediante aggiunta di poca acqua, la base in eccesso la si allontana o per evaporazione sotto vuoto o mediante lavaggio della miscela di reazione con acido cloridrico diluito. Il residuo lo si scioglie in cloruro di metilene o dicloicetano, lo si lava ripetutamente con una soluzione di idrogenocarbonato di sodio e, dopo essiccazione con solfato di magnesio, si eliminano i residui dell'atcido aromatico per filtrazione su una colonna di ossido di alluminio. Dopo evaporazione del solvente sotto
vuoto , si cristallizza il prodotto grezzo da etanolo
acquoso o lo si impiega direttamente per?ulteriore la^-vorazione . Dal composto di formula generale VI
in questo modo prodotto,
/in cui R2 e Z possiedono il significato suddetto,
si ottiene, mediante transesterificazione selettiva
della funzione estere alifatica, condotta ad una temperatura di 50 30?C, mediante azione di alcool! con
da 1 a 3 atomi di carbonio, per esempio metanolo o
etanolo, in presenza di catalizzatori acidi, per esempio
acidi minerali, acidi solfonici o scambiatori di ioni fortemente acidi nel ciclo H+, il prodotto desiderato
di formula generale I, che si purifica mediante ricri_ stallizzazione ?
Uno speciale vantaggio del metodo di produzione conforme all"invenzione e' rappresentato
dal fatto che gli intermedi sono presenti prevalentemente come sostanze solide che si possono facilmente
purificare per cristallizzazione, le reazioni vengono
condotte in solventi facilmente accessibili* nella maggior parte dei casi clorurati* non combustibili, con soluzioni relativamente concentrate di mezzi tali che .garantiscono una elevata selettivit? e rese eccellenti in tutti gli stadi di reazione della sintesi.
L'invenzione ed i suoi effetti sono meglio spiegati negli esempi che seguano che servono sempli^ cernente ai fini di una illustrazione e non limitano l'oggetto ed il campo _ dell'invenzione in nessun modo.
Esempio 1
A 2,62 g di idrossichetone di formula generale II [x = cloro] si sono aggiunti 1,84 g di acetanidri de distillato di fresco ed 1,43 g di piridina anidra. La miscela si e' riscaldata spontaneamente con contemporanea dissoluzione delle sostanze di partenza a dare una soluzione omogenea che e? stata lasciata riposare una notte a temperatura ambiente* La miscela di reazione e' stata diluita con 20 mi di dicloroetano , lavata con 10 mi di acido cloridrico diluito [1:5] e con 10 mi di soluzione acquosa satura di idrogenocarbonato di sodio ed essiccata con solfato di magnesio. Dopo evaporazione del solvente sotto vuoto si sono ottenuti 3,23g[99% del teorico] di un olio incolore che cristallizza rapidamente. Per ricrlstallizzazione da una miscela cicloesano?dicloroeta_ no si e? ottenuto 1*acetil-derivato puro di formula generale con punto di fusione
Esempio 2
In maniera analoga all'esempio 1, dall'idrossichetone di formula generale
mediante azione di cloruro di propionile e piridina, si e? prodotto il propionil-derivato di formula gene_ rale ^ g in una resa del 92% del teorico.
Esempio 3
Ad una soluzione di 3,04 g di acetilderivato di formula generale
in 30 mi di acido acetico si sono aggiunti 15 mi di
acido peracetico al 40% durante 10 minuti. La miscela e' stata tenuta sotto agitazione per 8 ore a temperatura ambiente e dopo di ci?* e stata lasciata riposare per una notte. Dopo diluizione con 100 mi di acqua gelata, si sono distrutti i perossidi mediante aggiunta di solfito di sodio solido, le frazioni organiche sono state estratte con dicloroetano
l'estratto e1 stato lavato con una soluzione acquosa satura di idrogeno-carbonato di sodio ed essiccata
con solfato di magnesio. Dopo evaporazione d?l solvente sotto vuoto si sono ottenuti,2,41 g:[7556 del teorico] di ?-lattone cristallino di formula gene_ rale con punto di fusione 102 - 104?C?
Esempio 4
Ad una soluzione di 4,6 g di 6-lattone di formula generale in una miscela costituita da 100 mi di tetraidrofurano e 50 mi di perossido di idrogeno al 30% si sono aggiun_ ti sotto agitazione a temperatura ambiente 10 mi di una soluzione 2 N di idrossido di litio rapidamente, dopo 2 ore la miscela di reazione e? stata acidificata con 10 mi di acido acetico ed e? stata lasciata riposare una notte. Dopo diluizione della miscela con 100 mi di acqua, l'eccesso di perossido di idrogeno e' stato distrutto mediante aggiunta di solfito di sodio solido sotto agitazione e raffred_ damento dall'esterno, in modo tale che la temperatura non crescesse al di sopra dei 30?C? Dopo evaporazione del tetraidrofurano sotto vuoto, la soluzione acquosa e? stata estratta con acetato di metile [5x 50 mi], l'estratto e* stato lavato con la soluzione acquosa satura di idrogeno carbonato di sodio ed essiccata con solfato di magnesio? Dopo evaporazione del solven_ te si sono ottenuti 3,85 g di ? lattone melenso di formula generale V e e' stato impiegato per l?ulteriore lavorazione senza purifica^ zione?
Esempio 5
Ad una soluzione di 3,80.g di ?-lattone di formula generale V n 50 mi di diclo? roetano si sono aggiunti 5,50 g di cloruro di pfenilbenzoile e 4 mi di trietilamina anidra. La miscela di reazione, che si e* scaldata sponta? reamente, e' stata fatta riposare una notte a temperatura ambiente e l?eccesso di acilante e' stato distrutto mediante aggiunta di 1 mi di acqua. Dopo 1 ora la miscela e' stata lav ata con una soluzione acquosa satura di idrogenocarbonato di sodio
[2x 50 mi], essiccata con solfato di magnesio e filtrata su una colonna costituita da 100 g di ossido di alluminio, che e* stata poi lavata con 250 mi di dicloroetano. Dopo allontanamento per evaporazione del solvente sotto vuoto, si sono ot_ tenuti 6,90 g di estere grezzo/
che, dopo ricristallizzazione da etanolo acquoso, ha fornito un prodotto con punto di fusione = 90 - 92?C.
Esempio 6
Ad una soluzione di 3,94 g di estere di formula generale V
in 100 mi di metanolo si sono aggiunti 4,0 g di uno scambiatore di ioni [Amberlite IR-120] nel
ciclo H+ e la miscela e' stata riscaldata allfebollizione sotto agitazione per 10 ore. Dopo di ci?* si e* allontanato per distillazione il metanolo,
il residuo e' stato stemperato con 50 mi di dicloroetano, lo scambiatore di ioni e* stato separato
per filtrazione, e' stato lavato con 20 mi di dicloroetano edfiltrati riuniti sono stati concentrati sotto vuoto. Da 3,7 g di chetone grezzo di formula generale
per ricristallizzazione da una miscela dicloro? metano-cicloesano si e' ottenuto un prodotto con punto di fusione = 150 - 151?C.
Esempio 7
Ad una soluzione di 1,72 g di estere di formula generale
in 50 mi di etanolo, si sono aggiunti 0,1 g di
acido p-toluensolfonico e la soluzione e* stata riscaldata per 4 ore all'ebollizione. Dopo di ci?1 si e* evaporato l?etanolo sotto vuoto, si e1 sciol to il residuo in 20 mi di dicloroetano, si e?
lavata la soluzione con 10 mi di una soluzione
satura di idrogenocarbonato di sodio e la si e* essiccata con solfato di magnesio. Dopo evaporazione del solvente, si sono ottenuti 1,34 g del prodotto di formula generale ^ praticamente unitario dal punto di vista cromatografico. Esempio 8
Ad una soluzione di 3,80 g di ^-lattone di formula generale ^ in 50 mi di diclorometano si sono aggiunti 4,9 g di cloruro di p?toluile e 4 mi di trietonolaniniina anidra. Dopo elaborazione della miscela di reazione in maniera analoga all'esempio 5;si sono ottenuti 5,2 g di estere grezzo di formula generale VT
Esempio 9
Una soluzione di 2,10 g di estere di formula generale e 0,1 g
3 4
di jscido p-toluensolfonico in 50 mi di metanolo e' stata riscaldata per 8Iore all'ebollizione. La solu? zione e' stata neutralizzata a caldo mediante ag__ giunta di trietilammina e, dopo evaporazione del metanolo ad un volume complessivo della soluzione di 10 mi, si sono ottenuti dopo raffreddamento 1,26 g di prodotto di formula generale
cristallino e praticamente puro dal punto d? vista cromatografico
Claims (2)
1. Metodo per la produzione di esaidro-5-idrossi-4-idros3?metil-2H-ciclopenta[b]furan-2-onderi_
vati di formula generale I
in cui Z significa il gruppo ed R1 un atomo di idrogeno, un gruppo metilico, fenilico, eventualmente un nitrogruppo,caratterizzato dal fatto che si fa
agire su un
/ alogenoidrossichetone di formula generale II
in cui X significa un atomo di cloro, bromo o iodio,
un acilante di formula generale
2
in cui R significa un residuo alchilico con da 1 a 3
atomi di carbonio ed Y significa un atomo di cloro o
bromo oppure significa il gruppo R2-C00 , in presenza
di animine terziario, per esempio piridina o trictil?
ammina/ conducendo eventualmente l?acilazione in
presenza di un solvente inerte come diclorometano
o dicloroetano, con formazione di un acilderivato
di formula III
in cui R2 ed X hanno il significato suddetto, che
si ossida in acido acetico, diclorometano o dicloroetano, ad una temperatura da 0 a 100?C, con perossi
acidi organici, per esempio con acido peracetico
al 40% , a dare il corrispondente ?-lattone di formula generale IV
in cui R ed X hanno il significato suddetto, mentre l?eccesso di ossidante lo si distrugge con sol?
fito di sodio oppure mediante ebollizione, e si
trasforma il composto di formala generale IV,
mediante azione di idrossidi di metalli alcalini,
in un sistema solvente organico miscibile con
acqua - perossido di idrogeno, in un rapporto
in volumi di 1 : 0,5 - 2,0, ad una temperatura
di 30 _30?C nel corrispondente ?-lattone di formula generale V
in cui R possiede il significato visto sopra,
nel quale lattone s? protegge il gruppo idrossilico in posizione 5 con il gruppo Z, che ha il
significato suddetto,con formazione di un dieste?
re di formula generale VI
in cui R2 e Z possiedono il significato suddetto, dal quale, mediante transesterificazione selettiva con un alcool alifatico con da 1 a 3 atomi di carbonio,in presenza di catalizzatori acidi, si allontana la funzione estere alifatica metten_ do in libert? il lattone della sopra riportata formula generale I.
2. Metodo secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che si trasforma il ?-lattone nel corrispondente ?-lattone per azione di una soluzione da 0,5 a 2 M di idrossido di litio o sodio in presenza di perossido di idrogeno dal
30 al 40% che si elimina al termine della reazione per riduzione con solfito di sodio e si isola il prodotto di reazione mediante ripetuta estra^ zione con un solvente organico,per esempio aceta_ to di etile?
3- Metodo secondo la rivendicazione 1, ca_ ratteri zzato dal fatto che si protegge il gruppo idrossillco in posizione 5 del composto di formula generale V per azione di un eccesso da 1,1 a 1,5 volte in moli di un cloruro di acile di formula generale
in cui possiede il significato visto sopra, in una soluzione in piridina o in presenza di un eccesso da 1,5 a 1,8 volte in moli di trietilammina in un solvente inerte, come diclorometano o dicloroetano, ad una temperatura di 40 ? 20?C.
Metodo secondo la rivendicazione 1, ca ratterizzato dal fatto che si conduce la transesterificazione a temperature da 20 a 80?C con metanolo o etanolo in presenza di acidi minerali, come acido solforico, acidi solfonici aromatici, come acido p-toluensolfonico, o scambiatori di ioni fortemente acidi nel ciclo H+.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT24364/82A IT1191091B (it) | 1982-11-22 | 1982-11-22 | Metodo per la produzione di esaidro-5-idrossi-4-idrossimetil-2h-ciclopental(b)-furan-2-onderivati |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| IT24364/82A IT1191091B (it) | 1982-11-22 | 1982-11-22 | Metodo per la produzione di esaidro-5-idrossi-4-idrossimetil-2h-ciclopental(b)-furan-2-onderivati |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| IT8224364A0 IT8224364A0 (it) | 1982-11-22 |
| IT8224364A1 true IT8224364A1 (it) | 1984-05-22 |
| IT1191091B IT1191091B (it) | 1988-02-24 |
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-
1982
- 1982-11-22 IT IT24364/82A patent/IT1191091B/it active
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| IT1191091B (it) | 1988-02-24 |
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