CN115677619A - 一种次氯酸钠氧化亚氨基磺酸酯制备磺酸酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种次氯酸钠氧化亚氨基磺酸酯制备磺酸酯的方法，其中磺酸酯为(R)‑3‑BOC‑5‑甲基‑1,2,3‑氧杂噻唑烷‑2,2‑二氧化物及其类似物，包括：以次氯酸钠作为氧化剂、以含钌化合物或其盐类作为催化剂，在一定的加料温度下向极性溶剂中加入次氯酸钠，在催化作用下中间体亚氨基磺酸酯进行氧化反应得到磺酸酯。本发明通过改变反应原料、催化剂、溶剂以及降低反应温度，成功实现次氯酸钠氧化法制得磺酸酯，反应条件温和、操作简单安全且无需柱层析纯化，平均收率达到85％以上，纯度达到99.0％以上，成本低，适用于大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种次氯酸钠氧化亚氨基磺酸酯制备磺酸酯的方法。
背景技术
(R)-3-BOC-5-甲基-1,2,3-氧杂噻唑烷-2,2-二氧化物
作为一种重要的医药和化工原料广泛用于药物中间体的合成，其常用的合成路线如下所示：
现有的文献关于(R)-3-BOC-5-甲基-1,2,3-氧杂噻唑烷-2,2-二氧化物的合成报道较少，例如Bioorganic and MedicinalChemistry Letters,2005,vol.15,#15,p.3604-3608；Tetrahedron Letters,2011,vol.52,#41,p.5229-5233；Organic Letters,2018,vol.20,#17,p.5431-5434；Chemistry-A European Journal,2019,vol.25,#27,p.6831–6839等，虽然反应所用的催化剂不相同，但都使用高碘酸钠作为氧化剂。
专利文献(WO2014173928A1)报道其对应异构体
的合成方法，其合成路线如下所示：
同样地也是使用高碘酸钠作为氧化剂，类似化合物的合成虽有文献报道，但几乎都是使用高碘酸钠作为氧化剂。文献(European Journal of Medicinal Chemistry；vol.21；nb.5；(1986)；p.370–378)报道用高锰酸钾进行该类似反应，例如
但收率很低(约38％)。
综上可知，该类反应大都使用高碘酸钠进行氧化，高碘酸钠为强氧化剂，与许多物质接触都可以产生大量热，在加热或者撞击条件下极易引发爆炸，不适合大规模工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种次氯酸钠氧化亚氨基磺酸酯制备磺酸酯的方法，其中磺酸酯为(R)-3-BOC-5-甲基-1,2,3-氧杂噻唑烷-2,2-二氧化物及其类似物，工艺简单、后处理易行、条件温和、反应成本低、收率高且纯度好，适用于工业化生产。
本发明实现上述目的采用的技术方案如下：
本发明提供一种次氯酸钠氧化亚氨基磺酸酯制备磺酸酯的方法，所述磺酸酯为(R)-3-BOC-5-甲基-1,2,3-氧杂噻唑烷-2,2-二氧化物及其类似物，其技术路线如下式(a)所示：
包括：以次氯酸钠作为氧化剂、以含钌化合物或其盐类作为催化剂，在一定的加料温度下向极性溶剂中加入次氯酸钠，将中间体亚氨基磺酸酯(式ⅱ)在氧化钌或钌盐催化下进行氧化反应，得到磺酸酯。
作为优选，所述次氯酸钠的形式选自固体次氯酸钠和/或次氯酸钠溶液。
作为更优选，所述次氯酸钠溶液的质量浓度为8％-10％。
作为更优选，式(a)中，次氯酸钠溶液、催化剂和亚氨基磺酸酯的质量比为10：0.01：1。
作为优选，所述极性溶剂选自水、乙腈、二氯甲烷中的一种或两种以上混合。
作为优选，所述催化剂选自三氯化钌、氧化钌、二氧化钌或其钌盐中的一种或两种以上混合。
作为优选，所述加料温度为-5～25℃。
作为优选，所述氧化反应的温度为-25～25℃，优选0～10℃。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明通过改变反应原料、催化剂、溶剂以及降低反应温度，成功实现次氯酸钠氧化制备磺酸酯的转化，特别是得到目标产物(R)-3-BOC-5-甲基-1,2,3-氧杂噻唑烷-2,2-二氧化物及其类似物，反应条件温和、操作简单安全、无需柱层析纯化，从而避免实用工业危险的高碘酸钠等氧化剂，平均收率达到85％以上，纯度达到99.0％以上，分子中手性不受影响，成本低，适用于大规模工业化生产。
附图说明
图1是实施例2中目标产物磺酸酯的1H-NMR图。
图2是实施例2中目标产物磺酸酯的红外光谱图。
图3是实施例2中目标产物磺酸酯的HPLC图。
图4是实施例3中目标产物磺酸酯的1H-NMR图。
图5是实施例3中目标产物磺酸酯的红外光谱图。
图6是实施例3中目标产物磺酸酯的HPLC图。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步阐述本发明，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
以下实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件。
对比例1
本对比例参考专利WO2014173928A1制备磺酸酯
技术路线如下：
250mL的三口烧瓶中加入原料(5R)-tert-butyl-5-methyl-1,2,3-oxathiazolidine-3-carboxylate 2-oxide(5.0g)和二氯甲烷(100mL)，冰浴下将体系温度降至0℃，加入氧化钌水合物(183mg)，滴加高碘酸钠水溶液(6g溶于50mL水)，滴加完毕升温至25℃反应5小时，TLC监控至反应结束。反应液中加入5％柠檬酸水溶液，分相，加入二氯甲烷萃取，有机相用5％Na2SO3水溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩除去溶剂，加入石油醚，结晶得浅黄色固体磺酸酯4.3g，收率80.3％。
实施例1
本实施例制备磺酸酯
技术路线如下：
500mL的三口烧瓶中加入原料(5R)-tert-butyl(5S)-tert-butyl-5-methyl-1,2,3-oxathiazolidine-3-carboxylate 2-oxide(20g)和乙腈(200mL)，冰浴下将体系温度降至0℃，加入催化量三氯化钌水合物，冰水浴控制温度0～5℃滴加次氯酸钠水溶液，滴加完毕升温至25℃反应16小时，TLC监控至反应结束。反应液中加入水，分相，加入二氯甲烷萃取，有机相用5％Na2SO3水溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩除去溶剂，加入石油醚，结晶得类白色固体磺酸酯9.6g，收率89.6％。
实施例2
本实施例制备磺酸酯
技术路线如下：
20L的四口烧瓶中加入1.5kg原料(5R)-tert-butyl-5-methyl-1,2,3-oxathiazolidine-3-carboxylate 2-oxide加入10L乙腈溶解，加入催化量的RuO2，冰水浴冷却0～5℃滴加次氯酸钠溶液，滴毕，室温25℃反应16h。TLC中控原料反应完全，反应液中加入水，分相，上层水相用二氯甲烷萃取一次，合并有机相，5％Na2SO3水溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩除去溶剂，加入石油醚，结晶得白色固体1.45kg，收率90.4％，测试结果如图1～3所示。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)4.987-5.010(q,1H),4.090-4.129(q,1H),3.654-3.703(t,1H),1.620-1.654(d,3H),1.575(s,9H).
实施例3
本实施例制备磺酸酯
技术路线如下：
2000L的搪瓷玻璃反应釜中加入原料(5R)-tert-butyl(5S)-tert-butyl-5-methyl-1,2,3-oxathiazolidine-3-carboxylate 2-oxide(100kg)和二氯甲烷(1000L)，反应釜夹套通入冷冻盐水将反应釜釜内温度降至0℃，加入三氯化钌水合物，滴加次氯酸钠水溶液，滴加完毕升温至25℃反应16小时，TLC监控至反应结束。反应液中加入水，分相，加入二氯甲烷萃取，有机相用5％Na2SO3水溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩除去溶剂，加入石油醚，结晶得浅白色固体磺酸酯97kg，收率93.2％，测试结果如图4～6所示。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)4.945-4.968(q,1H),4.050-4.089(q,1H),3.612-3.661(t,1H),1.563-1.579(d,3H),1.534(s,9H).
表1：不同合成工艺的收率
| 项目 | 投料量 | 收率 | 产物颜色 |
| 对比例1 | 5g | 80.3％ | 淡黄色 |
| 实施例1 | 20g | 89.6％ | 类白色 |
| 实施例2 | 1.5kg | 90.4％ | 白色 |
| 实施例3 | 100kg | 93.2％ | 白色 |
由表1可以看出，实施例1～3的合成得到的产品收率在90％左右，高于目前方法对比例1的收率，此外纯化工艺简单，生产放大工艺稳定，得到的目标产品颜色品质好。
上述对实施例的描述是为了便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用本发明。熟悉本领域技术人员显然可以容易的对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中，而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的原理，不脱离本发明的范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种次氯酸钠氧化亚氨基磺酸酯制备磺酸酯的方法，其特征在于，
所述磺酸酯为(R)-3-BOC-5-甲基-1,2,3-氧杂噻唑烷-2,2-二氧化物及其类似物，其技术路线如下：
包括：以次氯酸钠作为氧化剂、以含钌化合物或其盐类作为催化剂，在一定的加料温度下向极性溶剂中加入次氯酸钠，在所述催化剂的作用下式ⅱ所示的中间体亚氨基磺酸酯进行氧化反应，得到磺酸酯。
2.根据权利要求1所述次氯酸钠氧化亚氨基磺酸酯制备磺酸酯的方法，其特征在于，所述次氯酸钠的形式选自固体次氯酸钠和/或次氯酸钠溶液。
3.根据权利要求2所述次氯酸钠氧化亚氨基磺酸酯制备磺酸酯的方法，其特征在于，所述次氯酸钠溶液的质量浓度为8％-10％。
4.根据权利要求3所述次氯酸钠氧化亚氨基磺酸酯制备磺酸酯的方法，其特征在于，次氯酸钠溶液、催化剂和亚氨基磺酸酯的质量比为10：0.01：1。
5.根据权利要求1所述次氯酸钠氧化亚氨基磺酸酯制备磺酸酯的方法，其特征在于，所述极性溶剂选自水、乙腈、二氯甲烷中的一种或两种以上混合。
6.根据权利要求1所述次氯酸钠氧化亚氨基磺酸酯制备磺酸酯的方法，其特征在于，所述催化剂选自三氯化钌、氧化钌、二氧化钌或其钌盐中的一种或两种以上混合。
7.根据权利要求1所述次氯酸钠氧化亚氨基磺酸酯制备磺酸酯的方法，其特征在于，所述加料温度为-5～25℃。
8.根据权利要求1所述次氯酸钠氧化亚氨基磺酸酯制备磺酸酯的方法，其特征在于，所述氧化反应的温度为-25～25℃。
9.根据权利要求6所述次氯酸钠氧化亚氨基磺酸酯制备磺酸酯的方法，其特征在于，所述氧化反应的温度为0～10℃。
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