CN112469417A - 恶拉戈利钠组合物和方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及恶拉戈利钠(elagolix sodium)的组合物，以及其制备方法和中间物。
Description
技术领域
本发明涉及恶拉戈利钠(elagolix sodium)的活性原料药，其为可以适用于治疗如子宫内膜异位、子宫肌瘤、子宫腺肌症(adenomyosis)或多囊卵巢综合症(PCOS)的疾病的GnRH受体拮抗剂。
背景技术
作为促性腺激素释放激素(GnRH)受体拮抗剂的恶拉戈利(Elagolix)是一种经口施药的短效分子，其通过竞争性地结合脑下垂体中的GnRH受体来阻断内源性GnRH信号传导。施药产生对黄体化激素(LH)和促卵泡激素(FSH)分泌的易更改的剂量依赖型抑制，在治疗时减少卵巢产生卵巢性激素、雌二醇和孕酮。目前在由卵巢性激素介导的疾病(如子宫肌瘤、子宫腺肌症、子宫内膜异位或多囊卵巢综合症)中研究恶拉戈利。到目前为止，已在总计多于3,000名个体的超过40次临床试验中研究恶拉戈利。恶拉戈利的钠盐已经经美国食品和药物管理局批准作为ORILISSATM。
用以制备恶拉戈利钠活性物质的方法已描述于专利和申请，美国专利8,765,948和7,419,983和国际公布申请WO2017221144中。
市售活性物质不仅应具有符合美国FDA标准的极低杂质分布，而且还应该用中间物和其固体形式的适当选择以可再现、有效、具成本效益和安全的方式来制造。
因为恶拉戈利钠活性物质一般为非晶形的，所以其活性物质纯化可能比具有确立的多晶形式的另一活性物质更为复杂。因此，极其需要具有改进的可制造性的恶拉戈利活性物质，其具有适合于商业规模制造的基本上纯的活性物质。此外，需要将符合所有法规标准的具有最小突变诱发杂质的活性物质规范限制。
发明内容
在一个实施例中，提供一种化合物(I)的组合物，所述组合物包含化合物(I)，
和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的所述一种或多种杂质。
在一些方面，所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的所述一种或多种杂质，其选自由以下组成的群组：
在一些方面，提供一种化合物(I)的组合物，所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的所述一种或多种杂质，其选自由以下组成的群组：化合物(i、ii、iii、iv、v、vi、vii、viii、ix、x、xv、xvi、xvii、xviii和IIa)，并且化合物(I)为非晶形的。
在其它方面，提供一种化合物(I)的组合物，所述组合物包含至少约98重量百分比的化合物(I)和不超过约2重量百分比的所述一种或多种杂质，其选自由以下组成的群组：化合物(i、ii、iii、iv、v、vi、vii、viii、ix、x、xv、xvi、xvii、xviii和IIa)。
在一些方面，提供一种化合物(I)的组合物，所述组合物包含至少约97或98重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的所述一种或多种杂质，其选自由以下组成的群组：化合物(i、ii、iii、iv、v、vi、vii、viii、ix、x、xv、xvi、xvii、xviii和IIa)，并且化合物(I)为非晶形的，其中存在两种或更多种杂质。
在一些方面，提供一种化合物(I)的组合物，所述组合物包含至少约97或98重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的所述一种或多种杂质，其选自由以下组成的群组：化合物(i、ii、iii、iv、v、vi、vii、viii、ix、x、xv、xvi、xvii、xviii和IIa)，并且化合物(I)为非晶形的，其中存在三种或更多种杂质。
在一些方面，提供一种化合物(I)的组合物，所述组合物包含至少约97或98重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的所述一种或多种杂质，其选自由以下组成的群组：化合物(i、ii、iii、iv、v、vi、vii、viii、ix、x、xv、xvi、xvii、xviii和IIa)，并且化合物(I)为非晶形的，其中存在四种或更多种杂质。
在一个实施例中，提供一种用于制备化合物(I)的基本上纯的组合物的方法，所述方法包含在所述方法中使用化合物(II)作为中间物，
在一些方面，用于制备化合物(I)的基本上纯的组合物的方法包含在所述方法中使用化合物(II)作为中间物；并且使化合物(IIa)，
与水杨酸反应，形成化合物(II)。
在其它方面，用于制备化合物(I)的基本上纯的组合物的方法包含在所述方法中使用化合物(II)作为中间物；使化合物(IIa)与水杨酸反应，形成化合物(II)；并且分离化合物(II)以提供分离的化合物(II)；其中所述分离的化合物(II)呈结晶形式。
在又其它方面，用于制备化合物(I)的基本上纯的组合物的方法包含在所述方法中使用化合物(II)作为中间物；使化合物(IIa)与水杨酸反应，形成化合物(II)；使化合物(II)与式(III)化合物反应，
其中R4为C1-C8烷基；X2为Cl、Br、I、-OSO2CH3、-OSO2C6H4CH3或-OSO2CF3；并且形成式(IV)化合物，
其中R6为C1-C8烷基。
在其它方面，用于制备化合物(I)的基本上纯的组合物的方法包含在所述方法中使用化合物(II)作为中间物；使化合物(IIa)与水杨酸反应，形成化合物(II)；使化合物(II)与式(III)化合物反应，其中R4为C1-C8烷基；X2为Cl、Br、I、-OSO2CH3、-OSO2C6H4CH3或-OSO2CF3；形成式(IV)化合物，其中R6为C1-C8烷基；并且用钠碱处理式(IV)化合物，形成化合物(I)。
在一个实施例中，提供一种化合物(II)的多晶形式。
在一个方面，化合物(II)的多晶形式为结晶。
在另一方面，化合物(II)的多晶形式为基本上不含非晶形化合物(II)的结晶固体。
在一个方面，化合物(II)的多晶形式为溶剂化结晶形式。
在一些方面，化合物(II)的多晶形式为溶剂化结晶形式；其中所述溶剂化结晶形式经甲醇溶剂化。
在一个方面，化合物(II)的多晶形式为溶剂化结晶形式；其中所述溶剂化结晶形式经甲醇溶剂化；并且其中甲醇以约0.1到5.0重量百分比的量存在。
在一个方面，化合物(II)的多晶形式为溶剂化结晶形式；其中所述溶剂化结晶形式经甲醇溶剂化；并且甲醇与3-[(2R)-2-氨基-2-苯基乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的摩尔比在约0.1:1与1:1之间。
在一个方面，化合物(II)的多晶形式为溶剂化结晶形式；其中所述溶剂化结晶形式经甲醇溶剂化；并且所述多晶形式在约25℃下用
的Cu-Kα1辐射测量时具有包含7.0、9.6、10.7、10.9、11.4、13.1、13.5、17.3、17.5和18.2°2θ±0.2处的一个或多个峰值的X射线粉末衍射图。
在一个方面，化合物(II)的多晶形式为溶剂化结晶形式；其中所述溶剂化结晶形式经甲醇溶剂化；并且所述多晶形式在约25℃下用
的Cu-Kα1辐射测量时具有包含在7.0、9.6和11.4°2θ±0.2处的峰值的X射线粉末衍射图。
在一些方面，化合物(II)的多晶形式为溶剂化结晶形式；其中所述溶剂化结晶形式经水溶剂化。
在一个方面，化合物(II)的多晶形式为溶剂化结晶形式；其中所述溶剂化结晶形式经水溶剂化；并且其中水以约0.1重量百分比到5.0重量百分比的量存在。
在一个方面，化合物(II)的多晶形式为溶剂化结晶形式；其中所述溶剂化结晶形式经水溶剂化；并且水与3-[(2R)-2-氨基-2-苯基乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的摩尔比在约0.3:1与0.6:1。
在一些方面，化合物(II)的多晶形式为溶剂化结晶形式；其中所述溶剂化结晶形式经水溶剂化，并且另外经除水之外的溶剂溶剂化。
在一个方面，化合物(II)的多晶形式为溶剂化结晶形式；其中所述溶剂化结晶形式经水溶剂化，并且另外经除水之外的溶剂溶剂化；其中所述除水之外的溶剂为甲醇。
在一个方面，化合物(II)的多晶形式为溶剂化结晶形式；其中所述溶剂化结晶形式经水溶剂化，并且另外经除水之外的溶剂溶剂化；其中所述除水之外的溶剂为甲醇；并且其中甲醇与水的摩尔比为约1:0.5。
在一个方面，化合物(II)的多晶形式为溶剂化结晶形式；其中所述溶剂化结晶形式经水溶剂化，并且另外经除水之外的溶剂溶剂化；其中所述除水之外的溶剂为甲醇；其中甲醇与水的摩尔比为约1:0.5；并且所述多晶形式在约25℃下用
的Cu-Kα1辐射测量时具有包含在6.0、8.1、8.7、9.5、9.8、10.6、12.2、12.5、13.1和14.5°2θ±0.2处的一个或多个峰值的X射线粉末衍射图。
在一个方面，化合物(II)的多晶形式为溶剂化结晶形式；其中所述溶剂化结晶形式经水溶剂化，并且另外经除水之外的溶剂溶剂化；其中所述除水之外的溶剂为甲醇；其中甲醇与水的摩尔比为约1:0.5；并且所述多晶形式在约25℃下用
的Cu-Kα1辐射测量时具有包含在6.0、9.8和12.5°2θ±0.2处的峰值的X射线粉末衍射图。
在一些方面，化合物(II)的多晶形式为结晶，其中所述结晶形式为去溶剂化/脱水结晶形式。
在一个方面，化合物(II)的多晶形式为结晶，其中所述结晶形式为去溶剂化/脱水结晶形式，并且所述多晶形式在约25℃下用
的Cu-Kα1辐射测量时具有包含6.1、8.1、8.7、10.2、10.4、12.0、13.1、14.4、16.6和17.4°2θ±0.2处的一个或多个峰值的X射线粉末衍射图。
在另一方面，化合物(II)的多晶形式为结晶，其中所述结晶形式为去溶剂化/脱水结晶形式，并且所述多晶形式在约25℃下用
的Cu-Kα1辐射测量时具有包含在10.2、10.4和12.0°2θ±0.2处的峰值的X射线粉末衍射图。
在一个实施例中，提供一种化合物(I)的组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质；其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的一种或多种杂质，其中所述组合物通过包含使用化合物(II)作为中间物的方法制备。
在一个方面，提供一种化合物(I)的组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质；其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的一种或多种杂质，其中所述组合物通过包含使用化合物(II)作为中间物的方法制备；并且使化合物(IIa)与水杨酸反应，形成化合物(II)。
在一个方面，提供一种化合物(I)的组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质；其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的一种或多种杂质，其中所述组合物通过包含使用化合物(II)作为中间物的方法制备；使化合物(IIa)与水杨酸反应，形成化合物(II)；并且分离化合物(II)以提供分离的化合物(II)。
在一个方面，提供一种化合物(I)的组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质；其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的一种或多种杂质，其中所述组合物通过包含使用化合物(II)作为中间物的方法制备；并且使化合物(IIa)与水杨酸反应，形成化合物(II)；其中所述一种或多种杂质选自由以下组成的群组：化合物(i、ii、iii、iv、v、vi、vii、viii、ix、x、xv、xvi、xvii、xviii和IIa)。
在一个实施例中，提供一种式(VI)化合物，
其中
R11选自由以下组成的群组：氢、M′、C1-C6烷基、C2-C4烯基、C6-C10芳基、5至14元杂芳基、J-(C6-C10芳基)和J-(5至14元杂芳基)；其中所述C6-C10芳基、5至14元杂芳基、J-(C6-C10芳基)和J-(5至14元杂芳基)可以任选地被1到4个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C3-C11环烷基、3至14元杂环基、-ORa、-NRaRb、-NRaC(＝O)Rc、-C(＝O)Rc、-C(＝O)OH、-C(＝O)ORc、-C(＝O)NRaRb、-SO2Rc和-SO2NRaRb；
Ra和Rb各自独立地选自由以下组成的群组：氢、C1-C6烷基、C6-C10芳基和5至14元杂芳基；
Rc选自由以下组成的群组：C1-C6烷基、C6-C10芳基和5至14元杂芳基；
J为C1-C2亚烷基；
M选自由以下组成的群组：钠、四甲基胍、2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]氮杂卓鎓、3,4,6,7,8,9-六氢-2H-吡啶并[1,2-a]嘧啶鎓和2-羟基乙-1-铵；以及
M′选自由以下组成的群组：钠、锂和钾。
在一个方面，提供式(VI)化合物，其为式(VIa)化合物，
在另一方面，所述式(VIa)化合物呈结晶形式。式(VIa)化合物可以从适合的溶剂中结晶，包括例如2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃或2-丙醇。结晶可以通过将化合物(VIa)与溶剂的混合物加热到高温，并且随后冷却到低温从而得到结晶来诱导。在一些方面，将混合物加热到约50℃到70℃之间，并且随后冷却到约环境温度与0℃之间。在其它方面，将混合物加热到约50℃到70℃之间，并且随后冷却到环境温度且分离。
在又另一方面，式(VIa)化合物呈结晶形式，并且在约25℃下用
的Cu-Kα1辐射测量时具有包含在6.1、7.7、8.9、9.6、10.7、12.3、14.7、15.3、16.6、17.5和18.2°2θ±0.2处的一个或多个峰值的X射线粉末衍射图。
在另一方面，式(VIa)化合物呈结晶形式，并且在约25℃下用
的Cu-Kα1辐射测量时具有包含在6.1、7.7和18.2°2θ±0.2处的峰值的X射线粉末衍射图。
在另一方面，式(VIa)化合物呈结晶形式，并且在约25℃下用
的Cu-Kα1辐射测量时具有包含在5.9、6.7、8.5、9.3、10.7、11.1、15.3、16.0、17.4和17.8°2θ±0.2处的一个或多个峰值的X射线粉末衍射图。
在另一方面，式(VIa)化合物呈结晶形式，并且在约25℃下用
的Cu-Kα1辐射测量时具有包含在5.9、8.5和9.3°2θ±0.2处的峰值的X射线粉末衍射图。
在另一方面，式(VIa)化合物呈结晶形式，其为经水溶剂化的溶剂化结晶形式，并且在约25℃下用
的Cu-Kα1辐射测量时具有包含在6.0、7.6、8.9、9.6、10.7、12.4、14.8、15.3、16.6、17.5和18.2°2θ±0.2处的一个或多个峰值的X射线粉末衍射图。
在另一方面，式(VIa)化合物呈结晶形式，其为经水溶剂化的溶剂化结晶形式，并且在约25℃下用
的Cu-Kα1辐射测量时具有包含在6.0、7.6和18.2°2θ±0.2处的峰值的X射线粉末衍射图。
在另一方面，式(VIa)化合物呈结晶形式，其为经二甲亚砜溶剂化的溶剂化结晶形式，并且在约25℃下用
的Cu-Kα1辐射测量时具有包含在5.8、7.3、10.6、12.1、14.6、15.0、17.0、17.5、18.6和22.9°2θ±0.2处的一个或多个峰值的X射线粉末衍射图。
在另一方面，式(VIa)化合物呈结晶形式，其为经二甲亚砜溶剂化的溶剂化结晶形式，并且在约25℃下用
的Cu-Kα1辐射测量时具有包含在5.8、7.3和17.5°2θ±0.2处的峰值的X射线粉末衍射图。
在又另一方面，式(VIa)化合物呈结晶形式，其为经二氯甲烷溶剂化的溶剂化结晶形式，并且在约25℃下用
的Cu-Kα1辐射测量时具有包含在5.9、6.6、8.4、10.6、11.7、12.3、14.8、15.9、17.6、18.2、18.9和20.7°2θ±0.2处的一个或多个峰值的X射线粉末衍射图。
在另一方面，式(VIa)化合物呈结晶形式，其为经二氯甲烷溶剂化的溶剂化结晶形式，并且在约25℃下用
的Cu-Kα1辐射测量时具有包含在11.7、18.9和20.7°2θ±0.2处的一个或多个峰值的X射线粉末衍射图。
在一个实施例中，提供一种式(VII)化合物，
其中
R10选自由以下组成的群组：钠、锂、钾、氢、C1-C6烷基、C2-C4烯基、C6-C10芳基、5至14元杂芳基、J-(C6-C10芳基)和J-(5至14元杂芳基)；其中所述C6-C10芳基、5至14元杂芳基、J-(C6-C10芳基)和J-(5至14元杂芳基)可以任选地被1到4个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C3-C11环烷基、3至14元杂环基、-ORa、-NRaRb、-NRaC(＝O)Rc、-C(＝O)Rc、-C(＝O)OH、-C(＝O)ORc、-C(＝O)NRaRb、-SO2Rc和-SO2NRaRb；
Ra和Rb各自独立地选自由以下组成的群组：氢和C1-C6烷基、C6-C10芳基和5至14元杂芳基；
Rc选自由以下组成的群组：C1-C6烷基、C6-C10芳基和5至14元杂芳基；
J为C1-C2亚烷基；
L选自由以下组成的群组：-SO-、-SO2-和-P(O)OR12；并且
R12选自由以下组成的群组：氢和C1-C6烷基。
在一个方面，提供一种式(VII)化合物，其中L为-SO2-；并且R10为C1-C6烷基。
在一个实施例中，提供一种用于制备化合物(I)的基本上纯的组合物的方法，所述方法包含在所述方法中使用式(VI)化合物作为中间物；并且通过用酸处理并且用第一碱处理将所述式(VI)化合物转化成化合物(I)。
在一些方面，用于制备化合物(I)的基本上纯的组合物的方法包含在所述方法中使用式(VI)化合物作为中间物；并且通过用pH在约0.1与4.0之间的酸处理并且用包含钠阳离子的第一碱处理在约10℃到35℃之间的温度下将所述式(VI)化合物转化成化合物(I)。在一个实施例中，提供一种化合物(I)的组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的一种或多种杂质，其中所述一种或多种杂质选自由以下组成的群组：化合物(x)、(xv)、(xvi)、(xvii)和(xviii)。
在一个实施例中，提供一种化合物(I)的组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质；其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的一种或多种杂质；其中所述组合物通过包含使用化合物(VIa)作为中间物的方法制备。
在一个方面，化合物(I)的组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其选自由以下组成的群组：化合物(i、IIA，ii、iv、v、vi、vii、viii、ix、x和xviii)；其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的一种或多种杂质；其中所述组合物通过包含使用化合物(VIa)作为中间物的方法制备。
附图说明
图1为对应于形式A的粉末X射线衍射图。
图2为对应于形式B的粉末X射线衍射图。
图3为对应于形式C的粉末X射线衍射图。
图4为对应于形式D的粉末X射线衍射图。
图5为对应于形式E的粉末X射线衍射图。
图6为形式C的TGA热谱图。
图7为形式C的DSC热谱图。
图8为形式E的TGA/DSC热谱图。
图9为形式G的TGA/DSC热谱图。
图10为形式H的DSC热谱图。
图11为形式F的TGA/DSC热谱图。
图12为形式I的DSC热谱图。
图13为形式I的TGA热谱图。
图14为形式J的TGA/DSC热谱图。
图15为对应于形式G的粉末X射线衍射图。
图16为对应于形式H的粉末X射线衍射图。
图17为对应于形式F的粉末X射线衍射图。
图18为对应于形式I的粉末X射线衍射图。
图19为对应于形式J的粉末X射线衍射图。
图20为形式H的粉末X射线衍射图。
具体实施方式
本公开部分地涉及用于制备恶拉戈利的钠盐，恶拉戈利钠(I)的方法：
用于制备恶拉戈利钠(I)的方法适合于以商业规模制造出具有良好生产规范的药物。本文所述的用于制造恶拉戈利钠活性物质的方法提供具有极低杂质分布的恶拉戈利钠(I)。较低杂质包括较低突变诱发杂质，这是监管机构要求的。在保持所需杂质分布的同时，制造过程提供改进的可制造性和较低的货物成本，以得到适合于商业规模制造的基本上纯的活性物质。
本公开还部分地涉及一种用于制备恶拉戈利钠(I)的方法，其在所述方法中使用化合物(II)作为中间物，
本公开还部分地涉及一种用于制备恶拉戈利钠(I)的方法，其在所述方法中使用式(VI)化合物作为中间物，
其中R11选自由C1-C6烷基、C6芳基和J-(C6芳基)组成的群组；
J为C1-C2亚烷基；并且
M选自由以下组成的群组：四甲基胍、2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]氮杂卓鎓、3,4,6,7,8,9-六氢-2H-吡啶并[1,2-a]嘧啶鎓和2-羟基乙-1-铵。
本文所述的方法提供较低的货物成本以及改进的可制造性，以得到适合于商业规模制造的基本上纯的活性物质。所需产物应使用提供严格纯度标准以满足法规要求的方法制备。
当在制造规模下纯化中间物时，通常优选的是经由固体分离而非包括例如液液萃取的液/液相化学处理来进行此操作。出于多种原因，在制造规模下的液液萃取可能极为低效，所述多种原因包括乳液形成、相分离时间长、碎料层形成、难以界定层分离、较低处理量和过量溶剂浪费。
尽管化合物(IIa)已经分离为固体，但由于化合物(IIa)倾向于从溶液中油析出，固体的形成并非优选的。当化合物(IIa)从溶液中油析出，可能需要采用难以大规模实行的液/液分离，其在制造规模下将遇到不太理想的液/液分离过程。
申请人已出人意料地发现化合物(IIa)的结晶盐，确切地说化合物(II)的水杨酸盐。筛选出多种化合物(IIa)的盐，但出乎意料地发现，水杨酸盐提供包括多晶形式的结晶材料。通过使用化合物(II)作为中间物合成恶拉戈利钠的方法通过减少用于制备恶拉戈利钠的先前合成方法的液液萃取物的数目、增加化合物(II)的阶段的纯度并且由此增加最终恶拉戈利钠的化学纯度以及增强所述方法的可操作性和处理量实现恶拉戈利钠的可制造性的显著改进。
用于制备本文所公开的恶拉戈利钠(I)的另一方法在所述方法中使用式(VI)化合物作为中间物。式(VI)化合物是新颖的，并且化合物(VIa)的结晶形式描述于本文中。通过使用化合物(VIa)作为中间物合成恶拉戈利钠的方法实现了恶拉戈利钠的可制造性的显著改进，包括减少用于制备恶拉戈利钠的先前合成方法的步骤数、允许更有效的制造周期，以及降低起始材料的成本。结晶中间物相比于非晶形中间物改进了分离和纯化效率。因此，化合物(VIa)的结晶中间物在合成恶拉戈利钠方面提供增强的制造处理量和可操作性。
结晶化合物(VIa)不仅增强在制造规模下的可操作性，而且改进了对恶拉戈利钠的杂质分布的控制，使其在较窄的杂质范围内。化合物(VIa)为合成中的倒数第二个分离的中间物。
本详细描述仅旨在使本领域的其它技术人员熟悉本公开、其原理以及其实际应用，以便本领域的其它技术人员可采用和应用本公开的多种形式，因为它们可能最适于特定用途的要求。此描述和其具体实例仅打算用于说明目的。因此，本公开不限于本专利申请中所述的实施例并且可以进行各种修改。
定义
应注意，如本说明书和预期权利要求书中所使用，除非上下文另外明确规定，否则单数形式“一个(种)(a/an)”和“所述”包括多个指示物。因此，举例来说，提及“化合物”包括单一化合物以及相同或不同化合物中的一或多者，提及“药学上可接受的载剂”是指单一药学上可接受的载剂以及一种或多种药学上可接受的载剂等。
如说明书和所附权利要求书中所用，除非相反说明，否则下列术语具有所指示的含义：
如本文所用，术语“烷基”是指饱和的直链或分支链烃链基团。在一些情况下，烷基部分中的碳原子数由前缀“Cx-Cy”或“Cx-y”表示，其中x是取代基中的最小碳原子数，而y是最大碳原子数。因此，举例来说，“C1-C8烷基”意指含有1到8个碳原子的烷基取代基。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基和辛基。除非另外指明，否则本文所用的术语“烷基”、“C1-C4烷基”、“C1-4烷基”、“C1-C6烷基”、“C1-C6烷基”、“C1-C8烷基”和“C1-C8烷基”为未经取代的。
如本文所用，术语“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的直链或分支链烃链基团。烯基的代表性实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基等。
术语“亚烷基”表示从含有1到10个碳原子的直链或分支链烃衍生的二价基团。亚烷基的代表性实例包括但不限于-CH2-和-CH2CH2-。
如本文所用，术语“芳基”是指单环、双环或三环稠合烃环系统基团，其中所述烃环中的一个或多个是芳香族的。双环芳基为萘基，或稠合到环烷基的苯基，或稠合到环烯基的苯基。双环芳基和三环芳基经由环系统内含有的任何碳原子连接到母体分子部分。芳基的代表性实例包括但不限于苯基、二氢茚基、茚基、萘基、二氢萘基、四氢萘基等。
如本文所用，术语“氰基”意指-CN基团。
如本文所用，术语“环烷基”是指含有碳环原子的饱和烃环基团。环烷基可以是单环、双环、三环或螺环环烷基。单环环烷基为含有三到八个碳原子、零个杂原子和零个双键的碳环系统。单环系统的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。双环环烷基是与单环环烷基环稠合的单环环烷基或桥连单环系统，其中单环的两个非相邻碳原子通过含有一个、两个、三个或四个碳原子的亚烷基桥连接。双环系统的代表性实例包括但不限于双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.2]壬基、双环[3.3.1]壬基和双环[4.2.1]壬基等。三环环烷基例示为与单环环烷基稠合的双环环烷基或双环环烷基，其中环系统的两个非相邻碳原子通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接。三环系统的代表性实例包括但不限于三环[3.3.1.03,7]壬基(八氢-2,5-甲醇并环戊二烯基或降金刚烷基)和三环[3.3.1.13,7]癸基(金刚烷)等。螺环环烷基例示为单环或双环环烷基，其中环的相同碳原子上的两个取代基与所述碳原子一起形成4元、5元或6元单环环烷基。螺环环烷基的实例是螺[2.5]辛基。
如本文所用，术语“卤基”或“卤素”意指Cl、Br、I和F。
如本文所用，术语“卤烷基”是指如本文所定义的烷基，其中一个或多个氢原子被卤素置换。卤烷基的代表性实例包括但不限于氯甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、2-氯-3-氟戊基、三氟丁基和三氟丙基等。
如本文所用，术语“杂芳基”是指含有一个或多个杂原子的芳香族环基团或含有一个或多个杂芳基环的环系统。单环杂芳基为五元或六元环。五元环含有两个双键和一或多个选自O、S和N的杂原子。六元环含有三个双键和一个、两个、三个或四个氮原子。单环杂芳基的代表性实例包括但不限于呋喃基、咪唑基、异恶唑基、异噻唑基、恶二唑基、1,3-恶唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、1,3-噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基等。双环杂芳基由与苯基稠合的单环杂芳基，或与单环环烷基稠合的单环杂芳基，或与单环环烯基稠合的单环杂芳基，或与单环杂芳基稠合的单环杂芳基，或与单环杂环烷基稠合的单环杂芳基组成。双环杂芳基的代表性实例包括但不限于苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并恶唑基、苯并咪唑基、苯并恶二唑基、6,7-二氢-1,3-苯并噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、萘啶基、吡啶并咪唑基、喹啉基、噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基、噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基和5,6,7,8-四氢喹啉-5-基等。
如本文所用，术语“杂环”或“杂环基”是指其中至少一个碳原子被独立地选自由O、N和S组成的群组的杂原子置换的烃环基团。杂环基环可以是单环(single ring/monocyclic)或具有两个或更多个环(双环或多环)。单环系统例示为含有独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任何3或4元环；或含有一个、两个或三个杂原子的5、6或7元环，其中杂原子独立地选自氮、氧和硫。5元环具有0到2个双键并且6元环和7元环具有0到3个双键。杂环基单环系统的代表性实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氮杂卓基、氮丙啶基、二氮杂卓基、1,3-二氧戊环基、二氧杂环己烷基、二噻烷基、呋喃基(furanyl/furyl)、咪唑基、二氢咪唑基、四氢咪唑基、异噻唑基、异噻唑啉基、异四氢噻唑基、异恶唑基、异恶唑啉基、异恶唑烷基、吗啉基、恶二唑基、恶二唑啉基、恶二唑啶基、恶唑基、恶唑啉基、恶唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑啶基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四嗪基、四唑基、噻二唑基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑基、噻唑啉基、四氢噻唑基、噻吩基、硫代吗啉基、硫代吡喃基、三嗪基、三唑基、三噻烷基等。双环系统例示为与本文所定义的芳基、本文所定义的环烷基稠合的以上单环系统或另一单环系统中的任一者。双环系统的代表性实例包括但不限于苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并恶唑基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并硫吡喃基、苯并间二氧杂环己烯基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、噌啉基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、吲哚嗪基、萘啶基、异苯并呋喃基、异苯并噻吩基、异吲哚基、异吲哚啉基、异喹啉基、酞嗪基、吡喃吡啶基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、硫吡喃吡啶基等。三环系统例示为与本文所定义的芳基、本文所定义的环烷基稠合的以上双环系统或单环系统中的任一者。三环系统的代表性实例包括但不限于吖啶基、咔唑基、咔啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、萘并呋喃基、萘并噻吩基、恶蒽基(oxanthrenyl)、啡嗪基、啡恶噻基、啡恶嗪基、啡噻嗪基、噻嗯基、硫代呫吨基、呫吨基等。
术语“羟基(hydroxy)”或“羟基(hydroxyl)”意指-OH。
如本文所用，术语“杂质(impurity)”或“杂质(impurities)”意指本文中具体描述的那些杂质，来源于包括以下的过程的那些杂质：过程中所用的试剂或溶剂、过程中所用的中间物或降解剂(包括过程中所合成的化合物的降解剂)。
如本文所用，术语“硝基”意指-NO2基团。
术语“氮保护基”是指打算保护氨基免于合成程序期间的非所需反应的基团。常用的氮保护基公开于Wuts,P.G.M.《有机合成中的格林保护基(Greene’s Protective Groupsin Organic Synthesis)》,第5版；John Wiley&Sons,Inc.:New Jersey,2014,其全部内容在此以引用的方式并入。去活化氮保护基是使电子密度离开氮而去定位的那些基团，由此通过与另一基团(例如羰基或磺酰基)结合来降低电子的氮孤对电子的反应性。优选的氮保护基是叔丁氧基羰基(Boc)和苯甲氧羰基(Cbz)。
如本文所用，术语“较高产率”当提及反应产率使用时，是指超过75％摩尔转化率，优选地超过80％摩尔转化率，更优选地大于85％摩尔转化率，甚至更优选地大于90％摩尔转化率，更优选地大于95％摩尔转化率，更优选地大于98％摩尔转化率，又更优选地大于99％摩尔转化率，并且又更优选地大于99.5％摩尔转化率。
如本文所用，术语“基本上纯的”当提及化合物使用时，是指这样一种制剂或组合物，其中所述制剂/组合物含有大于97重量％、优选地大于98重量％的化合物，并且更优选地大于99重量％的化合物。
用于制备恶拉戈利钠的方法
本文所述的方法提供具有较高化学纯度和极低化学杂质分布，并且控制突变诱发杂质的恶拉戈利钠(I)。当在制造规模下进行时，所述方法提供纯度为至少约95重量百分比的化合物(I)。在一些方面，所述方法提供纯度为至少约97重量百分比的化合物(I)。在一些方面，纯度在约97与99.9重量百分比之间。在其它方面，化合物(I)纯度为至少约98重量百分比。在其它方面，纯度在约98与99.9重量百分比之间。在又其它方面，化合物(I)纯度为至少约99重量百分比。在其它方面，纯度在约99与99.9重量百分比之间。
在一个实施例中，提供一种化合物(I)的组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质。化合物(I)的组合物为一种药物组合物。在一些方面，组合物是一种固体药物组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的所述一种或多种杂质。
在一个实施例中，提供一种化合物(I)的组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约95重量百分比的化合物(I)和不超过约5重量百分比的一种或多种杂质。在一些方面，组合物可以包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含在约95与99.9重量百分比之间的化合物(I)和约0.00000000001与5重量百分比之间的一种或多种杂质。在一些方面，化合物(I)为非晶形的。
在一个实施例中，提供一种化合物(I)的组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的一种或多种杂质。在一些方面，组合物可以包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含在约97与99.9重量百分比之间的化合物(I)和约0.00000000001与3重量百分比之间的一种或多种杂质。在一些方面，化合物(I)为非晶形的。
在一个实施例中，提供一种化合物(I)的组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约98重量百分比的化合物(I)和不超过约2重量百分比的一种或多种杂质。在一些方面，组合物可以包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含在约98与99.9重量百分比之间的化合物(I)和约0.00000000001与2重量百分比之间的一种或多种杂质。在一些方面，化合物(I)为非晶形的。
在一个实施例中，提供一种化合物(I)的组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约99重量百分比的化合物(I)和不超过约1重量百分比的一种或多种杂质。在一些方面，组合物可以包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含在约99与99.9重量百分比之间的化合物(I)和约0.00000000001与1重量百分比之间的一种或多种杂质。在一些方面，化合物(I)为非晶形的。
在一个实施例中，提供一种化合物(I)的组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约99.9重量百分比的化合物(I)和不超过约0.1重量百分比的一种或多种杂质。在一些方面，组合物可以包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含在约99.9与99.99重量百分比之间的化合物(I)和约0.00000000001与0.1重量百分比之间的一种或多种杂质。在一些方面，化合物(I)为非晶形的。
在一个实施例中，在组合物中，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，所述一种或多种杂质选自由以下组成的群组：
在包含化合物(I)和杂质的组合物的一个实施例中，杂质为突变诱发杂质。所述组合物包含不超过约3ppm的突变诱发杂质。在一些方面，组合物包含在约0.0000001与3ppm之间的突变诱发杂质。突变诱发杂质可以选自由以下组成的群组：
在包含化合物(I)和突变诱发杂质的组合物的一个实施例中，突变诱发杂质中的每一者以不超过约3ppm存在。在一个方面，突变诱发杂质中的每一者存在于约0.0000001与3ppm之间。在另一实施例中，突变诱发杂质的总和不超过约10ppm。在一个方面，突变诱发杂质的总和在约0.0000001ppm与10ppm之间。突变诱发杂质可以选自由以下组成的群组：化合物(xv、xvi、xvii和xviii)。可以使用LC-MS方法D确定杂质(xv、xvi和xvii)的量。可以使用GC-MS方法E确定杂质的量(xviii)。
在一个实施例中，提供一种化合物(I)的组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其选自由以下组成的群组：化合物(i、ii、iii、iv、v、vi、vii、viii、ix、x、xv、xvi、xvii、xviii和IIa)，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的一种或多种杂质。在一些方面，组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其选自由以下组成的群组：化合物(i、ii、iii、iv、v、vi、vii、viii、ix、x、xv、xvi、xvii、xviii和IIa)，其中所述组合物包含在约97与99.9重量百分比之间的化合物(I)和约0.00000000001与3重量百分比之间的一种或多种杂质。在一些方面，化合物(I)为非晶形的。
在一个实施例中，提供一种化合物(I)的组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其选自由以下组成的群组：化合物(i、ii、iii、iv、v、vi、vii、viii、ix、x、xv、xvi、xvii、xviii和IIa)，其中所述组合物包含至少约98重量百分比的化合物(I)和不超过约2重量百分比的一种或多种杂质，其选自由以下组成的群组：化合物(i、ii、iii、iv、v、vi、vii、viii、ix、x、xv、xvi、xvii、xviii和IIa)。在一些方面，组合物可以包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含在约98与99.9重量百分比之间的化合物(I)和约0.00000000001与2重量百分比之间的一种或多种杂质。在一些方面，化合物(I)为非晶形的。
在一个实施例中，提供一种化合物(I)的组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其选自由以下组成的群组：化合物(i、ii、iii、iv、v、vi、vii、viii、ix、x、xv、xvi、xvii、xviii和IIa)，其中所述组合物包含至少约99重量百分比的化合物(I)和不超过约1重量百分比的一种或多种杂质，其选自由以下组成的群组：化合物(i、ii、iii、iv、v、vi、vii、viii、ix、x、xv、xvi、xvii、xviii和IIa)。在一些方面，组合物可以包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含在约99与99.9重量百分比之间的化合物(I)和约0.00000000001与1重量百分比之间的一种或多种杂质。在一些方面，化合物(I)为非晶形的。
在一个实施例中，提供一种化合物(I)的组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其选自由以下组成的群组：化合物(i、ii、iii、iv、v、vi、vii、viii、ix、x、xv、xvi、xvii、xviii和IIa)，其中所述组合物包含至少约99.9重量百分比的化合物(I)和不超过约0.1重量百分比的一种或多种杂质，其选自由以下组成的群组：化合物(i、ii、iii、iv、v、vi、vii、viii、ix、x、xv、xvi、xvii、xviii和IIa)。在一些方面，组合物可以包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含在约99.9与99.99重量百分比之间的化合物(I)和约0.00000000001与0.1重量百分比之间的一种或多种杂质。在一些方面，化合物(I)为非晶形的。
在一个实施例中，提供一种化合物(I)的组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的一种或多种杂质，其中所述一种或多种杂质为化合物(i)。在一些方面，组合物包含在约0.00000000001与3重量百分比之间的化合物(i)。在其它方面，组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约0.15重量百分比一种或多种杂质，其为化合物(i)。在一些方面，组合物包含在约0.00000000001与0.15重量百分比之间的化合物(i)。组合物中化合物(i)的量可以使用HPLC方法B确定。
在一个实施例中，提供一种化合物(I)的组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的一种或多种杂质，其中所述一种或多种杂质为化合物(IIa)。在一些方面，组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约0.70重量百分比一种或多种杂质，其为化合物(IIa)。在一些方面，组合物包含在约0.00000000001与0.70重量百分比之间的化合物(IIa)。在其它方面，组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约0.25重量百分比一种或多种杂质，其为化合物(IIa)。在一些方面，组合物包含在约0.00000000001与0.25重量百分比之间的化合物(IIa)。组合物中化合物(IIa)的量可以使用HPLC方法B确定。
在一个实施例中，提供一种化合物(I)的组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的一种或多种杂质，其中所述一种或多种杂质为化合物(ii)。在一些方面，组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约0.15重量百分比一种或多种杂质，其为化合物(ii)。在一些方面，组合物包含在约0.00000000001与0.15重量百分比之间的化合物(ii)。组合物中化合物(ii)的量可以使用HPLC方法B确定。
在一个实施例中，提供一种化合物(I)的组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的一种或多种杂质，其中所述一种或多种杂质为化合物(iii)。在一些方面，组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约0.25重量百分比一种或多种杂质，其为化合物(iii)。在一些方面，组合物包含在约0.00000000001与0.25重量百分比之间的化合物(iii)。组合物中化合物(iii)的量可以使用HPLC方法B确定。
在一个实施例中，提供一种化合物(I)的组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的一种或多种杂质，其中所述一种或多种杂质为化合物(iv)。在一些方面，组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约0.30重量百分比一种或多种杂质，其为化合物(iv)。在一些方面，组合物包含在约0.00000000001与0.30重量百分比之间的化合物(iv)。组合物中化合物(iv)的量可以使用HPLC方法B确定。
在一个实施例中，提供一种化合物(I)的组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的一种或多种杂质，其中所述一种或多种杂质为化合物(v)。在一些方面，组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约0.55重量百分比一种或多种杂质，其为化合物(v)。在一些方面，组合物包含在约0.00000000001与0.55重量百分比之间的化合物(v)。组合物中化合物(v)的量可以使用HPLC方法B确定。
在一个实施例中，提供一种化合物(I)的组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的一种或多种杂质，其中所述一种或多种杂质为化合物(vi)。在一些方面，组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约0.40重量百分比一种或多种杂质，其为化合物(vi)。在一些方面，组合物包含在约0.00000000001与0.40重量百分比之间的化合物(vi)。组合物中化合物(vi)的量可以使用HPLC方法B确定。
在一个实施例中，提供一种化合物(I)的组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的一种或多种杂质，其中所述一种或多种杂质为化合物(vii)。在一些方面，组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约0.35重量百分比一种或多种杂质，其为化合物(vii)。在一些方面，组合物包含在约0.00000000001与0.35重量百分比之间的化合物(vii)。组合物中化合物(vii)的量可以使用HPLC方法B确定。
在一个实施例中，提供一种化合物(I)的组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的一种或多种杂质，其中所述一种或多种杂质为化合物(viii)。在一些方面，组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约0.15重量百分比一种或多种杂质，其为化合物(viii)。在一些方面，组合物包含在约0.00000000001与0.15重量百分比之间的化合物(viii)。组合物中化合物(viii)的量可以使用HPLC方法B确定。
在一个实施例中，提供一种化合物(I)的组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的一种或多种杂质，其中所述一种或多种杂质为化合物(ix)。在一些方面，组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约0.2重量百分比一种或多种杂质，其为化合物(ix)。在一些方面，组合物包含在约0.00000000001与0.2重量百分比之间的化合物(ix)。组合物中化合物(ix)的量可以使用HPLC方法G确定。
在一个实施例中，提供一种化合物(I)的组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的一种或多种杂质，其中所述一种或多种杂质为化合物(x)。在一些方面，组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约25ppm的一种或多种杂质，其为化合物(x)。在一些方面，组合物包含在约0.0000001与25ppm之间的化合物(x)。组合物中化合物(x)的量可以使用GC-MS方法F确定。
在一个实施例中，提供一种化合物(I)的组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的一种或多种杂质，其中所述一种或多种杂质为化合物(xv)。在一些方面，组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约0.6ppm的一种或多种杂质，其为化合物(xv)。在一些方面，组合物包含在约0.0000001与0.6ppm之间的化合物(xv)。组合物中化合物(xv)的量可以使用LC-MS方法D确定。
在一个实施例中，提供一种化合物(I)的组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的一种或多种杂质，其中所述一种或多种杂质为化合物(xvi)。在一些方面，组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约0.9ppm的一种或多种杂质，其为化合物(xvi)。在一些方面，组合物包含在约0.0000001与0.9ppm之间的化合物(xvi)。组合物中化合物(xvi)的量可以使用LC-MS方法D确定。
在一个实施例中，提供一种化合物(I)的组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的一种或多种杂质，其中所述一种或多种杂质为化合物(xvii)。在一些方面，组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约2.5ppm的一种或多种杂质，其为化合物(xvii)。在一些方面，组合物包含在约0.0000001与2.5ppm之间的化合物(xvii)。组合物中化合物(xvii)的量可以使用LC-MS方法D确定。
在一个实施例中，提供一种化合物(I)的组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的一种或多种杂质，其中所述一种或多种杂质为化合物(xviii)。在一些方面，组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约2.5ppm的一种或多种杂质，其为化合物(xviii)。在一些方面，组合物包含在约0.0000001与2.5ppm之间的化合物(xviii)。组合物中化合物(xviii)的量可以使用GC-MS方法E确定。
恶拉戈利的合成
一般来说，可以如以下反应流程中所说明来制备恶拉戈利的钠盐。如流程1中所示，中间物(1-5)可以经由式(1-3)化合物(其中R1为溴或碘)由化合物(1-1)制备，其分别在国际公开申请案WO2005007164和美国专利8,765,948中描述。氟三氟甲苯(1-1)可以在低温下经适合的碱(包括例如二异丙氨基锂)锂化，接着用N,N-二甲基甲酰胺处理，得到醛。醛可以经由羟胺处理而转化成相应肟，所述羟胺在所属领域的技术人员已知的适合条件下还原为相应的伯胺，包括例如在酸性条件下用锌处理。伯胺可以在所属领域的技术人员已知的条件下经脲处理，得到化合物(1-2)。
流程1
如分别在国际公开申请案WO2005007164和美国专利8,769,948中所述，R1为溴或碘的式(1-3)化合物可以由式(1-2)化合物制备。式(1-3)化合物可以与式(1-4)化合物(其中R2和R3各自独立地为氢或C1-C4烷基；或其中R2和R3一起可以形成C1-C4亚烷基)偶合，以形成化合物(1-5)。在适合的钯催化剂、适合的配体和适合的碱存在下进行偶合反应。适合的钯催化剂的实例包括但不限于Pd2(dba)3、Pd(OAc)2和Pd(PBu3)2。用于钯催化剂的适合的配体的实例包括但不限于4-(二-叔丁基磷烷基)-N,N-二甲基苯胺和三-叔丁基膦。适合的碱包括但不限于氢氧化钾和氢氧化钠。所述反应在包括例如1,4-二恶烷/水或丙酮/水的适合溶剂中在高温(例如50℃到95℃)下进行。
如流程2中所示，式(II)化合物可以由化合物(1-5)制备。化合物(1-5)可以经式(2-1)化合物处理，其中X1为适合的离去基，如氯、溴、碘、-OSO2CH3、-OSO2CF3和-OSO2C6H4CH3，并且PG1为任何适合的氮保护基，如Wuts,P.G.M.《有机合成中的格林保护基》,第5版；JohnWiley&Sons,Inc.:New Jersey,2014公开的那些：其全部内容特此以引用的方式并入，包括例如-CO2C(CH3)3、-CO2CH2C6H5或其它适合的去活化氮保护基，以形成式(2-2)化合物。所述反应在适合的碱(包括例如碳酸钾或四甲基胍)存在下在适合的溶剂(包括例如N,N-二甲基甲酰胺)中在高温(如30℃到55℃)下进行。
流程2
将式(2-2)化合物脱除保护基以形成游离胺化合物(IIa)。式(2-2)化合物可以在用于特定保护基的合适条件下脱除保护基。举例来说，当PG1为-CO2C(CH3)3时，酸可以用于去除保护基。适合的酸包括但不限于三氟乙酸、盐酸和甲磺酸。所述反应在适合的溶剂(如乙酸异丙酯或乙酸异丙酯/水)中在高温(例如50℃到80℃)下进行。游离胺可以直接用于下一步骤中或按需要结晶和分离。
用水杨酸处理化合物(IIa)以形成水杨酸盐，化合物(II)。水杨酸盐可以从反应混合物中分离。水杨酸盐可以以固体形式分离。举例来说，固体可以从包括但不限于甲醇和水的适合溶剂混合物中沉淀。在其它实施例中，水杨酸盐以结晶形式分离。可以通过添加水杨酸盐的结晶种子来诱导结晶以辅助结晶过程。
如流程3中所示，可以由水杨酸盐(II)制备恶拉戈利钠。水杨酸盐(II)通过用包括例如氢氧化钠和氢氧化钾的碱处理而转化成游离胺，并且随后在适合的碱存在下与式(III)的丁酸酯(其中R4为C1-C8烷基；并且X2为离去基)反应，得到式(IV)化合物(其中R6为C1-C8烷基)。X2可以选自由以下组成的群组：Cl、Br、I、-OSO2CH3、-OSO2C6H4CH3和-OSO2CF3。烷基化反应的适合的碱包括但不限于N,N-二异丙基乙胺。适合的溶剂包括但不限于N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺。例如，反应在高温(如大于50℃)下进行。
流程3
式(IV)化合物可以在钠碱(如氢氧化钠)存在下直接水解成化合物(I)。或者，式(V)化合物可以经由式(IV)化合物的酯水解形成。化合物(V)可以经由钠碱处理转化成化合物(I)。
或者，恶拉戈利的钠盐可以经由式(VI)的中间物制备，其中R11为C1-C6烷基、C6芳基或J-(C6芳基)；J为C1-C2烷基；并且M为四甲基胍、2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]氮杂卓鎓、3,4,6,7,8,9-六氢-2H-吡啶并[1,2-a]嘧啶鎓或2-羟基乙-1-铵等。如流程4中所示，中间物(VI)可以经由式(VIIb)化合物(其中R10为C1-C6烷基、C6芳基或J-(C6芳基)；并且J为C1-C2烷基)的亲核置换在适合的碱存在下由化合物(1-5)制备，所述碱包括但不限于胍(包括例如四甲基胍等)、脒(包括例如2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]吖庚因、3,4,6,7,8,9-六氢-2H-吡啶并[1,2-a]嘧啶等)、经取代或未经取代的三烷基胺(包括例如三乙胺、三甲胺、N,N-二异丙基乙胺、2-羟基乙-1-胺等)和所属领域的技术人员已知的其它适合的胺碱。
流程4
式(VIIb)化合物可以由化合物(5-1)制备。化合物(5-1)可以在碱存在下经二氯亚砜处理，形成化合物(5-2)。化合物(5-2)可以在适合的碱存在下经式(5-3)化合物烷基化，其中R10为C1-C6烷基、C6芳基或J-(C6芳基)；J为C1-C2烷基，并且X3为适合的离去基。适合的X3基团包括但不限于氯、溴、碘、-OSO2CH3、-OSO2CF3和-OSO2C6H4CH3。或者，化合物(5-1)可以在高温下经化合物(5-3)在适合的胺碱存在下烷基化，例如但不限于N,N-二异丙基乙胺和三乙胺，得到式(5-4)化合物。化合物(VIIa)可以通过在低温下经亚硫酰氯在适合的碱(例如但不限于N,N-二异丙基乙胺、吡啶和三乙胺)和催化剂(例如4-(二甲基氨基)吡啶)存在下处理化合物(5-4)来制备。化合物(VIIa)可以在适合的氧化条件下氧化为化合物(VIIb)，所述条件包括例如在环境温度下的三氯化钌水合物和次氯酸钠。
流程5
式(VI)化合物，其中R11为C1-C6烷基、C6芳基或J-(C6芳基)；J为C1-C2烷基；并且M为四甲基胍、2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]氮杂卓鎓、3,4,6,7,8,9-六氢-2H-吡啶并[1,2-a]嘧啶鎓或2-羟基乙-1-铵可以在钠碱(如氢氧化钠)存在下水解。用水性酸(如HCl)处理以中和盐，接着添加钠碱(如碳酸钠)，得到化合物(I)。或者，式(VI)化合物可以首先用酸来处理以中和盐，接着用钠碱(如氢氧化钠或碳酸钠)处理，得到化合物(I)。
流程6
在一个实施例中，用于制备基本上纯的恶拉戈利钠的方法包含在所述方法中使用3-[(2R)-2-氨基-2-苯基乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(II)的水杨酸盐作为中间物：
3-[(2R)-2-氨基-2-苯基乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的水杨酸盐，化合物(II)通过使水杨酸与3-[(2R)-2-氨基-2-苯基乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮反应来形成。
在一些方面，提供分离的化合物(II)。举例来说，水杨酸盐可以从溶液中沉淀并且以固体形式分离。在一些方面，提供呈非晶形形式的化合物(II)。在其它方面，提供呈结晶形式的化合物(II)。水杨酸盐可以从其中沉淀的适合的溶剂系统包括但不限于水、甲醇、2-丙醇、乙醇、二氯甲烷、乙腈、丙酮、甲苯、庚烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲基乙基酮以及二甲亚砜，并且还包括二元系统，其包括但不限于甲醇/水、2-丙醇/水、乙腈/水、甲基叔丁基醚/乙酸异丙酯和乙酸乙酯/庚烷。水杨酸盐可以以非晶形固体、结晶固体或其混合物形式从溶剂系统沉淀。在其它方面，可以在不分离盐的情况下使用盐，但替代地直接用于所述方法的下一步骤中。
通过本文所公开的方法制备的化合物(II)提供包含在约72.5与约83.0重量百分比之间的化合物(IIa)的材料，
在一些方面，提供化合物(II)，其包含在约76.5与约82.0重量百分比之间的化合物(IIa)。在其它方面，提供化合物(II)，其包含在约79.0与约81.0重量百分比之间的化合物(IIa)。在又其它方面，提供化合物(II)，其包含在约79.5与约80.5重量百分比之间的化合物(IIa)。化合物(II)的样品中化合物(IIa)的重量百分比分析可以使用HPLC方法A、化合物(IIa)的较高纯度标准和所属领域的技术人员已知的标准重量百分比计算来确定。
在一个实施例中，提供一种组合物，所述组合物包含化合物(II)和一种或多种杂质。在一个方面，提供一种组合物，所述组合物包含化合物(II)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含在约72.5与约83.0重量百分比之间的化合物(IIa)。在一些方面，组合物包含在约76.5与约82.0重量百分比之间的化合物(IIa)。在其它方面，所述组合物包含在约79.0与约81.0重量百分比之间的化合物(IIa)。在又其它方面，所述组合物包含在约79.5与约80.5重量百分比之间的化合物(IIa)。化合物(II)的样品中化合物(IIa)的重量百分比分析可以使用HPLC方法A、化合物(IIa)的较高纯度标准和所属领域的技术人员已知的标准重量百分比计算来确定。
在一个实施例中，提供一种包含化合物(II)和杂质的组合物。杂质不超过约7.5％峰面积，如通过HPLC方法A确定。在其它方面，杂质不超过约6％峰面积，如通过HPLC方法A确定。使用如本文所公开的HPLC方法A确定组合物中的杂质含量。通过根据下式计算峰面积(PA)百分比来确定个别杂质含量：
PA杂质＝样品中个别杂质的峰面积
PA总＝样品中等于或大于0.05峰面积％，不包括水杨酸峰的所有峰面积的总和。
本文所公开的用于制备化合物(II)的方法还提供杂质含量的控制。在组合物中，所述组合物包含化合物(II)和一种或多种杂质，所述一种或多种杂质可以选自由以下组成的群组：
在一些方面，来自以上杂质的总百分比峰面积(其为以上每种杂质的个别峰面积的总和)不超过约7.5％峰面积，如通过HPLC方法A确定。在其它方面，来自以上杂质的峰面积的总百分比不超过约6％峰面积，如通过HPLC方法A确定。通过根据下式计算峰面积(PA)百分比来确定个别杂质含量：
PA杂质＝样品中个别杂质的峰面积
PA总＝样品中等于或大于0.05峰面积％，不包括水杨酸峰的所有峰面积的总和。
在一个实施例中，包含化合物(II)和杂质的所述组合物包含不超过约6％的所述杂质化合物(i)的峰面积，如通过HPLC方法A确定。在另一中，组合物包含不超过约4％的峰面积，如通过HPLC方法A确定。在又另一中，组合物包含不超过约2％的峰面积，如通过HPLC方法A确定。
在一个实施例中，包含化合物(II)和杂质的所述组合物包含不超过约0.3％化合物(xiii)的峰面积，如通过HPLC方法A确定。在另一中，组合物包含不超过约0.2％峰面积，如通过HPLC方法A确定。在又另一中，组合物包含不超过约0.1％峰面积，如通过HPLC方法A确定。
在一个实施例中，包含化合物(II)和杂质的所述组合物包含不超过约0.6％的所述杂质化合物(xi)的峰面积，如通过HPLC方法A确定。在另一中，组合物包含不超过约0.4％峰面积，如通过HPLC方法A确定。在又另一中，组合物包含不超过约0.2％峰面积，如通过HPLC方法A确定。
在一个实施例中，包含化合物(II)和杂质的所述组合物包含不超过约0.6％的所述杂质化合物(xii)的峰面积，如通过HPLC方法A确定。在另一中，组合物包含不超过约0.4％峰面积，如通过HPLC方法A确定。在又另一中，组合物包含不超过约0.2％峰面积，如通过HPLC方法A确定。
在一个实施例中，如通过HPLC方法A确定，包含化合物(II)和杂质的所述组合物包含不超过约0.6％的所述杂质化合物(xiv)的峰面积。在另一中，如通过HPLC方法A确定，组合物包含不超过约0.4％峰面积。在又另一中，如通过HPLC方法A确定，组合物包含不超过约0.2％峰面积。
在一个实施例中，提供一种组合物，所述组合物包含化合物(II)和杂质，其选自由以下组成的群组：化合物(i、xi、xii、xiii和xiv)，其中化合物(i、xi、xii、xiii和xiv)中的每一者的峰面积％的总和不超过约7.5％峰面积，如通过HPLC方法A确定。
在一个实施例中，提供一种组合物，所述组合物包含化合物(II)和杂质，其选自由以下组成的群组：化合物(i、xi、xii、xiii和xiv)，其中化合物(i、xi、xii、xiii和xiv)中的每一者的峰面积％的总和不超过约7.5％峰面积，如通过HPLC方法A确定；并且其中所述组合物包含不超过约2.5重量％的杂质甲磺酸(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-苯基乙酯，如通过LC-MS方法C确定。
在一个实施例中，如通过LC-MS方法C确定，包含化合物(II)和杂质的所述组合物包含不超过约2.5重量％的杂质甲磺酸(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-苯基乙酯。在另一中，如通过LC-MS方法C确定，组合物包含不超过约1.5重量％。在又另一中，如通过LC-MS方法C确定，组合物包含不超过约0.5重量％。
在一个实施例中，用于制备基本上纯的恶拉戈利钠的方法包含使用化合物(II)作为中间物，使化合物(II)与式(III)化合物反应，
其中R4为C1-C8烷基；并且X2为Cl、Br、I、-OSO2CH3、-OSO2C6H4CH3或-OSO2CF3；并且形成式(IV)化合物，
其中R6为C1-C8烷基。
在另一实施例中，用于制备基本上纯的恶拉戈利钠的方法包含使用化合物(II)作为中间物，使化合物(II)与式(III)化合物反应，并且用钠碱处理式(IV)化合物以形成恶拉戈利钠。
在其它方面，用于制备基本上纯的恶拉戈利钠的方法包含在所述方法中使用式(VI)化合物作为中间物，
公开式(VI)化合物，其中
R11选自由以下组成的群组：氢、M′、C1-C6烷基、C2-C4烯基、C6-C10芳基、5至14元杂芳基、J-(C6-C10芳基)和J-(5至14元杂芳基)；其中所述C6-C10芳基、5至14元杂芳基、J-(C6-C10芳基)和J-(5至14元杂芳基)可以任选地被1到4个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C3-C11环烷基、3至14元杂环基、-ORa、-NRaRb、-NRaC(＝O)Rc、-C(＝O)Rc、-C(＝O)OH、-C(＝O)ORc、-C(＝O)NRaRb、-SO2Rc和-SO2NRaRb；
Ra和Rb各自独立地选自由以下组成的群组：氢、C1-C6烷基、C6-C10芳基和5至14元杂芳基；
Rc选自由以下组成的群组：C1-C6烷基、C6-C10芳基和5至14元杂芳基；
J为C1-C2亚烷基；
M选自由以下组成的群组：钠、四甲基胍、2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]氮杂卓鎓、3,4,6,7,8,9-六氢-2H-吡啶并[1,2-a]嘧啶鎓和2-羟基乙-1-铵；以及
M′选自由以下组成的群组：钠、锂和钾。
对于式(VI)化合物，涵盖其它M基团，如胺阳离子，包括但不限于铵、烷基铵、二烷基铵、三烷基铵、亚胺、胍。烷基铵的实例包括例如甲铵、乙铵、丙铵、2-羟基乙-1-铵等。二烷基铵的实例包括例如N-甲基甲铵、N-甲基乙铵、N-乙基乙铵、N-(丙-2-基)-2-铵等。三烷基铵的实例包含例如N,N-二甲基乙铵、N,N-二乙基乙铵、N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-铵等。亚铵的实例包含(例如)咪唑等。胍的实例包括例如四甲基胍、2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]氮杂卓鎓、3,4,6,7,8,9-六氢-2H-吡啶并[1,2-a]嘧啶鎓等。应理解，M意图为能够与式(VI)化合物中的带负电阴离子基团形成离子键的阳离子基团。
对于式(VI)化合物，涵盖其它M′基团，包括但不限于钠、锂、钾、铵等。当R11为M′时，应理解，离子键意图在其所键结的阳离子基团M′与羧酸根阴离子之间。
在一个实施例中，提供式(VI)化合物，其中R11选自由以下组成的群组：氢、C1-C6烷基、C6芳基和J-(C6芳基)；其中所述C6芳基和J-(C6-C10芳基)可以任选地被1到4个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C3-C11环烷基、3至14元杂环基、-ORa、-NRaRb、-NRaC(＝O)Rc、-C(＝O)Rc、-C(＝O)OH、-C(＝O)ORc、-C(＝O)NRaRb、-SO2Rc和-SO2NRaRb；并且其余变量如关于式(VI)所定义。
在一个实施例中，提供式(VI)化合物，其中R11为C1-C6烷基；并且其余变量如关于式(VI)所定义。
在一个实施例中，所述式(VI)化合物为式(VIb)化合物，
其中R11选自由以下组成的群组：氢、M′、C1-C6烷基、C2-C4烯基、C6-C10芳基、5至14元杂芳基、J-(C6-C10芳基)和J-(5至14元杂芳基)；其中所述C6-C10芳基、5至14元杂芳基、J-(C6-C10芳基)和J-(5至14元杂芳基)可以任选地被1到4个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C3-C11环烷基、3至14元杂环基、-ORa、-NRaRb、-NRaC(＝O)Rc、-C(＝O)Rc、-C(＝O)OH、-C(＝O)ORc、-C(＝O)NRaRb、-SO2Rc和-SO2NRaRb；并且其余变量如关于式(VI)所定义。
在一个实施例中，所述式(VI)化合物为式(VIb)化合物，其中R11为C1-C6烷基。
在一个实施例中，所述式(VI)化合物为式(VIa)化合物，
在其它方面，用于制备基本上纯的恶拉戈利钠的方法包含在所述方法中使用式(VII)化合物作为中间物。
公开式(VII)化合物，其中
R10选自由以下组成的群组：钠、锂、钾、氢、C1-C6烷基、C2-C4烯基、C6-C10芳基、5至14元杂芳基、J-(C6-C10芳基)和J-(5至14元杂芳基)；其中所述C6-C10芳基、5至14元杂芳基、J-(C6-C10芳基)和J-(5至14元杂芳基)可以任选地被1到4个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C3-C11环烷基、3至14元杂环基、-ORa、-NRaRb、-NRaC(＝O)Rc、-C(＝O)Rc、-C(＝O)OH、-C(＝O)ORc、-C(＝O)NRaRb、-SO2Rc和-SO2NRaRb；
Ra和Rb各自独立地选自由以下组成的群组：氢和C1-C6烷基、C6-C10芳基和5至14元杂芳基；
Rc选自由以下组成的群组：C1-C6烷基、C6-C10芳基和5至14元杂芳基；
J为C1-C2亚烷基；
L选自由以下组成的群组：-SO-、-SO2-和-P(O)OR12；并且
R12选自由以下组成的群组：氢和C1-C6烷基。
在一个实施例中，提供式(VII)化合物，其中L为-SO-，并且其余变量如关于式(VII)所定义。在其它方面，提供式(VII)化合物，其中L为-SO2-，并且其余变量如关于式(VII)所定义。
在一个实施例中，提供式(VII)化合物，其中R10选自由以下组成的群组：氢、C1-C6烷基、C6芳基和J-(C6芳基)，并且其余变量如关于式(VII)所定义。在另一实施例中，提供式(VII)化合物，其中R10选自由以下组成的群组：氢、C1-C6烷基、C6芳基和J-(C6芳基)，L为-SO-，并且其余变量如关于式(VII)所定义。在其它实施例中，提供式(VII)化合物，其中R10选自由以下组成的群组：氢、C1-C6烷基、C6芳基和J-(C6芳基)，L为-SO2-，并且其余变量如关于式(VII)所定义。
在一个实施例中，提供式(VII)化合物，其中R10为C1-C6烷基，并且其余变量如关于式(VII)所定义。在另一实施例中，提供式(VII)化合物，其中R10为C1-C6烷基并且L为-SO-。在另一实施例中，提供式(VII)化合物，其中R10为C1-C6烷基并且L为-SO2-。
在一个实施例中，提供式(VII)化合物，其中R10为甲基，并且其余变量如关于式(VII)所定义。在另一实施例中，提供式(VII)化合物，其中R10为甲基并且L为-SO-。在另一实施例中，提供式(VII)化合物，其中R10为甲基并且L为-SO2-。
在一个实施例中，提供式(VII)化合物，其中R10为乙基，并且其余变量如关于式(VII)所定义。在另一实施例中，提供式(VII)化合物，其中R10为乙基并且L为-SO-。在另一实施例中，提供式(VII)化合物，其中R10为乙基并且L为-SO2-。
在一个实施例中，提供式(VII)化合物，其中R10为丙基，并且其余变量如关于式(VII)所定义。在另一实施例中，提供式(VII)化合物，其中R10为丙基，并且L为-SO-。在另一实施例中，提供式(VII)化合物，其中R10为丙基，并且L为-SO2-。
公开式(VIIa)化合物，其中
R10选自由以下组成的群组：钠、锂、钾、氢、C1-C6烷基、C2-C4烯基、C6-C10芳基、5至14元杂芳基、J-(C6-C10芳基)和J-(5至14元杂芳基)；其中所述C6-C10芳基、5至14元杂芳基、J-(C6-C10芳基)和J-(5至14元杂芳基)可以任选地被1到4个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C3-C11环烷基、3至14元杂环基、-ORa、-NRaRb、-NRaC(＝O)Rc、-C(＝O)Rc、-C(＝O)OH、-C(＝O)ORc、-C(＝O)NRaRb、-SO2Rc和-SO2NRaRb；
Ra和Rb各自独立地选自由以下组成的群组：氢和C1-C6烷基、C6-C10芳基和5至14元杂芳基；
Rc选自由以下组成的群组：C1-C6烷基、C6-C10芳基和5至14元杂芳基；并且
J为C1-C2亚烷基。
在式(VIIa)化合物的一些方面，R10选自由以下组成的群组：氢、C1-C6烷基、C6芳基和J-(C6芳基)。在其它方面，R10选自由以下组成的群组：C1-C6烷基、C6芳基和J-(C6芳基)。在又其它方面，R10为C1-C6烷基。在一些方面，R10为甲基。在其它方面，R10为乙基。在又其它方面，R10为丙基。
公开式(VIIb)化合物，其中
R10选自由以下组成的群组：钠、锂、钾、氢、C1-C6烷基、C2-C4烯基、C6-C10芳基、5至14元杂芳基、J-(C6-C10芳基)和J-(5至14元杂芳基)；其中所述C6-C10芳基、5至14元杂芳基、J-(C6-C10芳基)和J-(5至14元杂芳基)可以任选地被1到4个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C3-C11环烷基、3至14元杂环基、ORA、-NRaRb、-NRaC(＝O)Rc、-C(＝O)Rc、-C(＝O)OH、-C(＝O)ORc、-C(＝O)NRaRb、-SO2Rc和-SO2NRaRb；
Ra和Rb各自独立地选自由以下组成的群组：氢和C1-C6烷基、C6-C10芳基和5至14元杂芳基；
Rc选自由以下组成的群组：C1-C6烷基、C6-C10芳基和5至14元杂芳基；并且
J为C1-C2亚烷基。
在式(VIIb)化合物的一些方面，R10选自由以下组成的群组：氢、C1-C6烷基、C6芳基和J-(C6芳基)。在其它方面，R10选自由以下组成的群组：C1-C6烷基、C6芳基和J-(C6芳基)。在又其它方面，R10为C1-C6烷基。在一些方面，R10为甲基。在其它方面，R10为乙基。在又其它方面，R10为丙基。
在一个实施例中，提供一种用于制备基本上纯的恶拉戈利钠的方法，所述方法包含在所述方法中使用式(VI)化合物作为中间物，其中R11选自由以下组成的群组：C1-C6烷基、C6芳基和J-(C6芳基)；J为C1-C2亚烷基；并且M选自由以下组成的群组：四甲基胍、2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]氮杂卓鎓、3,4,6,7,8,9-六氢-2H-吡啶并[1,2-a]嘧啶鎓和2-羟基乙-1-铵。在一些方面，R11为C1-C6烷基。在其它方面，R11为乙基。
在一个实施例中，用于制备基本上纯的恶拉戈利钠的方法包含在所述方法中使用式(VI)化合物作为中间物，其中R11选自由以下组成的群组：C1-C6烷基、C6芳基和J-(C6芳基)；J为C1-C2亚烷基；并且M选自由以下组成的群组：四甲基胍、2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]氮杂卓鎓、3,4,6,7,8,9-六氢-2H-吡啶并[1,2-a]嘧啶鎓和2-羟基乙-1-铵；并且通过用酸处理并且用第一碱处理将所述式(VI)化合物转化成化合物(I)。在一些方面，R11为C1-C6烷基。在其它方面，R11为乙基。
在其它实施例中，用于制备基本上纯的恶拉戈利钠的方法包含在所述方法中使用式(VI)化合物作为中间物，其中R11选自由以下组成的群组：C1-C6烷基、C6芳基和J-(C6芳基)；J为C1-C2亚烷基；并且M选自由以下组成的群组：四甲基胍、2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]氮杂卓鎓、3,4,6,7,8,9-六氢-2H-吡啶并[1,2-a]嘧啶鎓和2-羟基乙-1-铵；并且通过用酸(其中所述酸的pH在约0.1与4.0之间)处理并且用第一碱(其中所述第一碱包含钠阳离子)处理在约10℃到35℃之间的温度下将式(VI)化合物转化成化合物(I)。在一些方面，R11为C1-C6烷基。在其它方面，R11为乙基。
在其它实施例中，用于制备基本上纯的恶拉戈利钠的方法包含在所述方法中使用式(VI)化合物作为中间物，其中R11选自由以下组成的群组：C1-C6烷基、C6芳基和J-(C6芳基)；J为C1-C2亚烷基；并且M选自由以下组成的群组：四甲基胍、2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]氮杂卓鎓、3,4,6,7,8,9-六氢-2H-吡啶并[1,2-a]嘧啶鎓和2-羟基乙-1-铵；并且通过用酸(其中所述酸的pH在约0.1与4.0之间)处理并且用第一碱(其中所述第一碱包含钠阳离子)处理在约10℃到35℃之间的温度下将式(VI)化合物转化成化合物(I)；其中所述酸为HCl；并且其中所述第一碱选自由以下组成的群组：碳酸氢钠和氢氧化钠。在一些方面，R11为C1-C6烷基。在其它方面，R11为乙基。
在其它实施例中，用于制备基本上纯的恶拉戈利钠的方法包含在所述方法中使用式(VI)化合物作为中间物，其中R11选自由以下组成的群组：C1-C6烷基、C6芳基和J-(C6芳基)；J为C1-C2亚烷基；并且M选自由以下组成的群组：四甲基胍、2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]氮杂卓鎓、3,4,6,7,8,9-六氢-2H-吡啶并[1,2-a]嘧啶鎓和2-羟基乙-1-铵；并且通过用酸(其中所述酸的pH在约0.1与4.0之间)处理并且用第一碱(其中所述第一碱包含钠阳离子)处理在约10℃到35℃之间的温度下将式(VI)化合物转化成化合物(I)；用酸处理化合物(VI)以形成化合物(Ia)或其盐；并且用钠碱处理化合物(Ia)或其盐以形成化合物(I)。在一些方面，R11为C1-C6烷基。在其它方面，R11为乙基。
在其它实施例中，用于制备基本上纯的恶拉戈利钠的方法包含在所述方法中使用式(VI)化合物作为中间物，其中R11选自由以下组成的群组：C1-C6烷基、C6芳基和J-(C6芳基)；J为C1-C2亚烷基；并且M选自由以下组成的群组：四甲基胍、2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]氮杂卓鎓、3,4,6,7,8,9-六氢-2H-吡啶并[1,2-a]嘧啶鎓和2-羟基乙-1-铵；使式(VIIb)化合物(其中R10为C1-C6烷基、C6芳基和J-(C6芳基)并且J为C1 C2亚烷基)在约25℃与80℃之间的温度下在第二碱存在下与化合物(1-5)反应以形成式(VI)化合物；并且通过用酸(其中所述酸的pH在约0.1与4.0之间)处理并且用第一碱(其中所述第一碱包含钠阳离子)处理在约10℃到35℃之间的温度下将式(VI)化合物转化成化合物(I)。在一些方面，R10为C1-C6烷基；并且R11为C1-C6烷基。在其它方面，R10为乙基；并且R11为乙基。
在其它实施例中，用于制备基本上纯的恶拉戈利钠的方法包含在所述方法中使用式(VI)化合物作为中间物，其中R11选自由以下组成的群组：C1-C6烷基、C6芳基和J-(C6芳基)；J为C1-C2亚烷基；并且M选自由以下组成的群组：四甲基胍、2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]氮杂卓鎓、3,4,6,7,8,9-六氢-2H-吡啶并[1,2-a]嘧啶鎓和2-羟基乙-1-铵；使式(VIIa)化合物在约15与36℃之间的温度下氧化以形成式(VIIb)化合物；使式(VIIb)化合物(其中R10为C1-C6烷基、C6芳基和J-(C6芳基)并且J为C1 C2亚烷基)在约25℃与80℃之间的温度下在第二碱存在下与化合物(1-5)反应以形成式(VI)化合物；并且通过用酸(其中所述酸的pH在约0.1与4.0之间)处理并且用第一碱(其中所述第一碱包含钠阳离子)处理在约10℃到35℃之间的温度下将式(VI)化合物转化成化合物(I)。在一些方面，式(VIIa)和式(VIIb)中的每一者的R10为C1-C6烷基；并且R11为C1-C6烷基。在其它方面，式(VIIa)和式(VIIb)中的每一者的R10为乙基；并且R11为乙基。
在一个实施例中，用于制备基本上纯的恶拉戈利钠的方法包含在所述方法中使用式(VIa)化合物作为中间物；并且通过用酸处理并且用第一碱处理将所述式(VIa)化合物转化成化合物(I)。
在一个实施例中，用于制备基本上纯的恶拉戈利钠的方法包含在所述方法中使用式(VIa)化合物作为中间物；并且通过用酸(其中所述酸的pH在约0.1与4.0之间)处理并且用第一碱(其中所述第一碱包含钠阳离子)处理在约10℃到35℃之间的温度下将式(VIa)化合物转化成化合物(I)。
在一个实施例中，用于制备基本上纯的恶拉戈利钠的方法包含在所述方法中使用式(VIa)化合物作为中间物；并且通过用酸(其中所述酸的pH在约0.1与4.0之间)处理并且用第一碱(其中所述第一碱包含钠阳离子)处理在约10℃到35℃之间的温度下将式(VIa)化合物转化成化合物(I)；其中所述酸为HCl；并且其中所述第一碱选自由以下组成的群组：碳酸氢钠和氢氧化钠。
在一个实施例中，用于制备基本上纯的恶拉戈利钠的方法包含在所述方法中使用式(VIa)化合物作为中间物；并且通过用酸(其中所述酸的pH在约0.1与4.0之间)处理并且用第一碱(其中所述第一碱包含钠阳离子)处理在约10℃到35℃之间的温度下将式(VIa)化合物转化成化合物(I)；用酸处理化合物(VIa)以形成化合物(Ia)或其盐；并且用钠碱处理化合物(Ia)或其盐以形成化合物(I)。
在一个实施例中，用于制备基本上纯的恶拉戈利钠的方法包含在所述方法中使用式(VIa)化合物作为中间物；使式(VIIb)化合物(其中R10为乙基)与化合物(1-5)在约25℃与80℃之间的温度下在第二碱存在下反应以形成式(VIa)化合物；并且通过用酸(其中所述酸的pH在约0.1与4.0之间)处理并且用第一碱(其中所述第一碱包含钠阳离子)处理在约10℃到35℃之间的温度下将式(VIa)化合物转化成化合物(I)。
在一个实施例中，用于制备基本上纯的恶拉戈利钠的方法包含在所述方法中使用式(VIa)化合物作为中间物；使式(VIIa)化合物(其中R10为乙基)在约15℃与36℃之间的温度下氧化以形成式(VIIb)化合物(其中R10为乙基)；使式(VIIb)化合物(其中R10为乙基)与化合物(1-5)在约25℃与80℃之间的温度下在第二碱存在下反应以形成式(VIa)化合物；并且通过用酸(其中所述酸的pH在约0.1与4.0之间)处理并且用第一碱(其中所述第一碱包含钠阳离子)处理在约10℃到35℃之间的温度下将式(VIa)化合物转化成化合物(I)。
在一个实施例中，提供一种组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的一种或多种杂质，其中所述组合物通过包含使用化合物(II)作为中间物的方法制备。在一些方面，所述方法进一步包含使化合物(IIa)与水杨酸反应以形成化合物(II)。在又其它方面，所述方法进一步包含使化合物(IIa)与水杨酸反应，形成化合物(II)；并且分离化合物(II)以提供分离的化合物(II)。在一些方面，分离的化合物(II)呈固体形式。在其它方面，分离的化合物(II)呈结晶形式。
在一个实施例中，提供一种组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的一种或多种杂质，其中所述组合物通过包含使用化合物(II)作为中间物的方法制备；并且其中一种或多种杂质选自由以下组成的群组：
在一个实施例中，提供一种组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的一种或多种杂质，其中所述组合物通过包含使用化合物(II)作为中间物的方法制备；并且其中一种或多种杂质为突变诱发杂质。所述组合物包含不超过约3ppm的突变诱发杂质。在一些方面，组合物包含在约0.0000001与3ppm之间的突变诱发杂质。突变诱发杂质可以选自由以下组成的群组：
在一个实施例中，提供一种组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的一种或多种杂质，其中所述组合物通过包含使用化合物(II)作为中间物的方法制备；并且其中一种或多种杂质为突变诱发杂质，突变诱发杂质中的每一者以不超过约3ppm存在。在一些方面，组合物包含在约0.0000001与3ppm之间的突变诱发杂质。在另一实施例中，突变诱发杂质的总和不超过约10ppm。在一个方面，突变诱发杂质的总和在约0.0000001ppm与10ppm之间。突变诱发杂质可以选自由以下组成的群组：化合物xv、xvi、xvii和xviii)。
在一个实施例中，提供一种组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的一种或多种杂质；其中所述组合物通过包含使用化合物(II)作为中间物的方法制备；并且其中一种或多种杂质为化合物(i)。在一些方面，组合物包含不超过约0.15重量百分比一种或多种杂质，其为化合物(i)。
在一个实施例中，提供一种组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的一种或多种杂质；其中所述组合物通过包含使用化合物(II)作为中间物的方法制备；并且其中所述一种或多种杂质为化合物(IIa)。在一些方面，组合物包含不超过约0.70重量百分比一种或多种杂质，其为化合物(IIa)。
在一个实施例中，提供一种组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的一种或多种杂质；其中所述组合物通过包含使用化合物(II)作为中间物的方法制备；并且其中一种或多种杂质为化合物(ii)。在一些方面，组合物包含不超过约0.15重量百分比一种或多种杂质，其为化合物(ii)。
在一个实施例中，提供一种组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的一种或多种杂质；其中所述组合物通过包含使用化合物(II)作为中间物的方法制备；并且其中一种或多种杂质为化合物(iii)。在一些方面，组合物包含不超过约0.25重量百分比一种或多种杂质，其为化合物(iii)。
在一个实施例中，提供一种组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的一种或多种杂质；其中所述组合物通过包含使用化合物(II)作为中间物的方法制备；并且其中一种或多种杂质为化合物(iv)。在一些方面，组合物包含不超过约0.3重量百分比一种或多种杂质，其为化合物(iv)。
在一个实施例中，提供一种组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的一种或多种杂质；其中所述组合物通过包含使用化合物(II)作为中间物的方法制备；并且其中一种或多种杂质为化合物(v)。在一些方面，组合物包含不超过约0.55重量百分比一种或多种杂质，其为化合物(v)。
在一个实施例中，提供一种组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的一种或多种杂质；其中所述组合物通过包含使用化合物(II)作为中间物的方法制备；并且其中一种或多种杂质为化合物(vi)。在一些方面，组合物包含不超过约0.40重量百分比一种或多种杂质，其为化合物(vi)。
在一个实施例中，提供一种组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的一种或多种杂质；其中所述组合物通过包含使用化合物(II)作为中间物的方法制备；并且其中一种或多种杂质为化合物(vii)。在一些方面，组合物包含不超过约0.35重量百分比一种或多种杂质，其为化合物(vii)。
在一个实施例中，提供一种组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的一种或多种杂质；其中所述组合物通过包含使用化合物(II)作为中间物的方法制备；并且其中一种或多种杂质为化合物(viii)。在一些方面，组合物包含不超过约0.15重量百分比一种或多种杂质，其为化合物(viii)。
在一个实施例中，提供一种组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的一种或多种杂质；其中所述组合物通过包含使用化合物(II)作为中间物的方法制备；并且其中一种或多种杂质为化合物(ix)。在一些方面，组合物包含不超过约0.2重量百分比一种或多种杂质，其为化合物(ix)。
在一个实施例中，提供一种组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的一种或多种杂质；其中所述组合物通过包含使用化合物(II)作为中间物的方法制备；并且其中一种或多种杂质为化合物(x)。在一些方面，组合物包含不超过约25ppm的一种或多种杂质，其为化合物(x)。
在一个实施例中，提供一种组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的一种或多种杂质；其中所述组合物通过包含使用化合物(II)作为中间物的方法制备；并且其中一种或多种杂质为化合物(xv)。在一些方面，组合物包含不超过约0.6ppm的一种或多种杂质，其为化合物(xv)。
在一个实施例中，提供一种组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的一种或多种杂质；其中所述组合物通过包含使用化合物(II)作为中间物的方法制备；并且其中一种或多种杂质为化合物(xvi)。在一些方面，组合物包含不超过约0.9ppm的一种或多种杂质，其为化合物(xvi)。
在一个实施例中，提供一种组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的一种或多种杂质；其中所述组合物通过包含使用化合物(II)作为中间物的方法制备；并且其中一种或多种杂质为化合物(xvii)。在一些方面，组合物包含不超过约2.5ppm的一种或多种杂质，其为化合物(xvii)。
在一个实施例中，提供一种组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的一种或多种杂质；其中所述组合物通过包含使用化合物(II)作为中间物的方法制备；并且其中一种或多种杂质为化合物(xviii)。在一些方面，组合物包含不超过约2.5ppm的一种或多种杂质，其为化合物(xviii)。
在一个实施例中，提供一种组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的一种或多种杂质，其中所述组合物通过包含使用化合物(VI)作为中间物的方法制备。在一个方面，所述组合物通过包含使用其中M为胍的化合物(VI)作为中间物的方法制备。在另一方面，所述组合物通过包含使用其中M为胍并且R11为C1-C6烷基的化合物(VI)作为中间物的方法制备。
在一个实施例中，提供一种组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的一种或多种杂质，其中所述组合物通过包含使用化合物(VIa)作为中间物的方法制备。在一些方面，所述方法进一步包含分离化合物(VIa)以提供分离的化合物(VIa)。
在一个实施例中，提供一种组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的一种或多种杂质，其中所述组合物通过包含使用化合物(VIa)作为中间物的方法制备，其中所述一种或多种杂质选自由以下组成的群组：化合物(i、IIA，ii、iv、v、vi、vii、viii、ix、x和xviii)。
在一个实施例中，提供一种组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的一种或多种杂质，其中所述组合物通过包含使用化合物(VIa)作为中间物的方法制备，其中所述一种或多种杂质为化合物(i)。在一些方面，组合物包含不超过约0.15重量百分比一种或多种杂质，其为化合物(i)。
在一个实施例中，提供一种组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的一种或多种杂质，其中所述组合物通过包含使用化合物(VIa)作为中间物的方法制备，其中所述一种或多种杂质为化合物(IIa)。在一些方面，组合物包含不超过约0.70重量百分比一种或多种杂质，其为化合物(IIa)。
在一个实施例中，提供一种组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的一种或多种杂质，其中所述组合物通过包含使用化合物(VIa)作为中间物的方法制备，其中所述一种或多种杂质为化合物(ii)。在一些方面，组合物包含不超过约0.15重量百分比一种或多种杂质化合物(ii)。
在一个实施例中，提供一种组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的一种或多种杂质，其中所述组合物通过包含使用化合物(VIa)作为中间物的方法制备，其中所述一种或多种杂质为化合物(iv)。在一些方面，组合物包含不超过约0.3重量百分比的杂质化合物(iv)。在一些方面，组合物包含不超过约0.3重量百分比的杂质，其为化合物(iv)。
在一个实施例中，提供一种组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的一种或多种杂质，其中所述组合物通过包含使用化合物(VIa)作为中间物的方法制备，其中所述一种或多种杂质为化合物(v)。在一些方面，组合物包含不超过约0.55重量百分比一种或多种杂质，其为化合物(v)。
在一个实施例中，提供一种组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的一种或多种杂质，其中所述组合物通过包含使用化合物(VIa)作为中间物的方法制备，其中所述一种或多种杂质为化合物(vi)。在一些方面，组合物包含不超过约0.40重量百分比一种或多种杂质，其为化合物(vi)。
在一个实施例中，提供一种组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的一种或多种杂质，其中所述组合物通过包含使用化合物(VIa)作为中间物的方法制备，其中所述一种或多种杂质为化合物(vii)。在一些方面，组合物包含不超过约0.35重量百分比一种或多种杂质，其为化合物(vii)。
在一个实施例中，提供一种组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的一种或多种杂质，其中所述组合物通过包含使用化合物(VIa)作为中间物的方法制备，其中所述一种或多种杂质为化合物(viii)。在一些方面，组合物包含不超过约0.15重量百分比一种或多种杂质，其为化合物(viii)。
在一个实施例中，提供一种组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的一种或多种杂质，其中所述组合物通过包含使用化合物(VIa)作为中间物的方法制备，其中所述一种或多种杂质为化合物(ix)。在一些方面，组合物包含不超过约0.2重量百分比一种或多种杂质，其为化合物(ix)。
在一个实施例中，提供一种组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的一种或多种杂质，其中所述组合物通过包含使用化合物(VIa)作为中间物的方法制备，其中所述一种或多种杂质为化合物(x)。在一些方面，组合物包含不超过约25ppm的一种或多种杂质，其为化合物(x)。
在一个实施例中，提供一种组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的一种或多种杂质，其中所述组合物通过包含使用化合物(VIa)作为中间物的方法制备，其中所述一种或多种杂质为化合物(xviii)。在一些方面，组合物包含不超过约2.5ppm的一种或多种杂质，其为化合物(xviii)。
因为恶拉戈利钠化合物(I)不具有任何已知多晶形式，所以其通过沉淀过程以非晶形形式通过将化合物(I)于溶剂(如甲基异丁基酮、水、醇、酯或酮)中的溶液与反溶剂(如庚烷、己烷或其它烷烃)混合来分离。混合模式可以包括将化合物(I)的溶液添加到反溶剂中，或反之亦然，或通过以连续方式同时混合相应流。一旦沉淀，就可以通过过滤、洗涤和干燥以去除残余溶剂来分离对所述溶剂具有显著亲和力的化合物(I)，并且由此得到具有极低杂质分布的恶拉戈利钠。分离可以在多种设备中进行，例如搅拌式过滤干燥器、喷雾干燥器或用于固体分离的其它常用商业设备。沉淀和分离过程的组合提供广泛操控分离的恶拉戈利钠的物理特性(包括例如粒度分布、比表面积、孔隙度、容积密度和聚结程度)的独特能力。这些方法的组合允许靶向如以上属性所表征的物理特性，以使得能够选择和使用多种调配物和调配物过程选项。
通过沉淀和分离过程，化合物(I)固体形成包含直径在数十到数百纳米内的极小初级粒子的聚结物和聚集物。聚结物和聚集物的微观结构或孔隙度取决于初级粒子的大小和初级粒子子单元之间的互连程度。非晶形恶拉戈利钠的独特微观结构提供由具有较高比表面积的高度多孔粒子组成的产物粉末。通过沉淀和分离过程增强产物孔隙度和比表面积的能力使产物能够充当呈固体剂型调配物(例如，呈常规片剂形式)的粘合剂。化合物(I)的非晶形形式具有约108℃的干燥玻璃转化温度(Tg)。因为溶剂(如甲基异丁基酮、水、醇、酯、酮)为非晶形固体的塑化剂，所以玻璃转化温度在其存在下降低。在玻璃转化温度降低的条件下，化合物(I)的亚微米粒子可能融合在一起，其在下文中被称作烧结。烧结产生较大的初级粒子子单元并且减小总孔隙度和比表面积。可以通过使温度升高到超过Tg、增大溶剂含量来诱发烧结，并且可以通过延长产物与溶剂接触时间和混合强度来加快烧结。已得到0.3到49.0m2/g范围内的化合物(I)的比表面积，如实例14-18中所展示。
在一个实施例中，提供一种化合物(I)的组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质；其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的一种或多种杂质；并且其中所述组合物的比表面积在约0.3与约49.0m2/g之间。
在另一实施例中，提供一种化合物(I)的组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质；其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的一种或多种杂质；其中所述组合物通过包含使用化合物(II)作为中间物的方法制备；并且其中所述组合物的比表面积在约0.3与约49.0m2/g之间。
因为非晶形形式的化合物(I)是极内聚的，所以其经由在容器中经由剪切、压缩、固结和声能混合的过程易于形成聚结物和聚集物。因此，聚结和聚集程度可以指示流动性、容积密度和粒度分布。在将产物从产物、溶剂和反溶剂的混合物中分离的过程中，产物滤饼可以在混合后经历剪切、压缩和固结。对产物赋予的剪切程度还将通过在处理期间任何混合事件的强度和持续时间以及产物滤饼中的溶剂含量来确定，因此使得能够调节流动性、容积密度和粒度分布。产物的流动功能系数(ffc＝σ/fc)在1.2到6.8范围内，容积密度在0.15g/mL到0.45g/mL范围内，并且体积平均粒度Dv10在6到204μm范围内已经通过调节聚结和聚集程度得到，如实例14-18中所示。已在不使用声混合的情况下得到对包括容积密度、流动功能系数、体积平均粒度和比表面积的化合物(I)的物理特性的控制。使用声混合调节恶拉戈利钠的流动性、容积密度和粒度分布的方法已经描述于以引用的方式并入本文中的美国专利9,949,973中。
在一个实施例中，提供一种化合物(I)的组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的一种或多种杂质；并且其中所述组合物的流动功能系数在约1.2与约6.8之间。
在一个实施例中，提供一种化合物(I)的组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的一种或多种杂质；并且其中所述组合物的容积密度在约0.15g/mL与约0.45g/mL之间。
在一个实施例中，提供一种化合物(I)的组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的一种或多种杂质；并且其中所述组合物的体积平均粒度Dv10在约6与约204μm之间。
在另一实施例中，提供一种化合物(I)的组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质；其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的一种或多种杂质；其中所述组合物通过包含使用化合物(II)作为中间物的方法制备；并且其中所述组合物的流动功能系数在约1.2与约6.8之间。
在另一实施例中，提供一种化合物(I)的组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质；其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的一种或多种杂质；其中所述组合物通过包含使用化合物(II)作为中间物的方法制备；并且其中所述组合物的容积密度在约0.15g/mL与约0.45g/mL之间。
在另一实施例中，提供一种化合物(I)的组合物，所述组合物包含化合物(I)和一种或多种杂质；其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的一种或多种杂质；其中所述组合物通过包含使用化合物(II)作为中间物的方法制备；并且其中所述组合物的体积平均粒度Dv10在约6与约204μm之间。
化合物II和IIa的固态
使用包括其多晶形式的化合物(II)在恶拉戈利钠的可制造性方面提供显著进步。
3-[(2R)-2-氨基-2-苯基乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物II)的水杨酸盐可以通过将3-[(2R)-2-氨基-2-苯基乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮与水杨酸合并以形成本文所述的盐来制备。
在一个实施例中，提供一种化合物(II)的多晶形式。在一些方面，多晶形式为结晶。本文提供的化合物(II)的结晶形式为去溶剂化/脱水多晶型物、甲醇溶剂化多晶型物、甲醇/水溶剂化多晶型物和乙酸乙酯溶剂化多晶型物。
在一个实施例中，化合物(II)的多晶形式为基本上不含非晶形化合物(II)的结晶固体。
化合物(II)的多晶形式包含3-[(2R)-2-氨基-2-苯基乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮与水杨酸的摩尔比为约1.1:1到约1:1.1。在其它方面，所述比率为约1.05:1到约1:1.05。在又其它方面，所述比率为约1:1。
在一个实施例，化合物(II)的多晶形式为溶剂化结晶形式。
化合物(II)去溶剂化/脱水多晶型物
在一个实施例中，化合物(II)的结晶形式为去溶剂化/脱水结晶形式。结晶形式可以通过对溶剂化形式的去溶剂化形成。在一个方面，去溶剂化/脱水结晶形式通过使甲醇/水溶剂化多晶型物形式去溶剂化来形成。
在一个实施例中，化合物(II)的结晶形式具有基本上如图4中所示的X射线粉末衍射图。
在一个实施例中，化合物(II)的去溶剂化/脱水结晶形式在约25℃下用在40kV和30mA下通电的Cu细焦点X射线管的Cu-Kα1辐射
测量时具有包含在约6.1、8.1、8.7、10.2、10.4、12.0、13.1、14.4、16.6和17.4°2θ处的一个或多个峰值的X射线粉末衍射图。在一个方面，化合物(II)的去溶剂化/脱水结晶形式在约25℃下用在40kV和30mA下通电的Cu细焦点X射线管的Cu-Kα1辐射
测量时具有包含在6.1、8.1、8.7、10.2、10.4、12.0、13.1、14.4、16.6和17.4°2θ±0.2处的一个或多个峰值的X射线粉末衍射图。在另一方面，化合物(II)的去溶剂化/脱水结晶形式在约25℃下用在40kV和30mA下通电的Cu细焦点X射线管的Cu-Kα1辐射
测量时具有包含在6.1、8.1、8.7、10.2、10.4、12.0、13.1、14.4、16.6和17.4°2θ±0.1处的一个或多个峰值的X射线粉末衍射图。
在一个实施例中，化合物(II)的去溶剂化/脱水结晶形式在约25℃下用在40kV和30mA下通电的Cu细焦点X射线管的Cu-Kα1辐射
测量时具有包含在10.2、10.4和12.0°2θ±0.2处的峰值的X射线粉末衍射图。在另一实施例中，化合物(II)的去溶剂化/脱水结晶形式在约25℃下用在40kV和30mA下通电的Cu细焦点X射线管的Cu-Kα1辐射
测量时具有包含在6.1、8.1、10.2、10.4和12.0°2θ±0.2处的峰值的X射线粉末衍射图。
化合物(II)甲醇溶剂化多晶型物
化合物(II)的溶剂化结晶形式可以经甲醇溶剂化。甲醇可以以约0.1到5.0重量百分比的量存在于化合物(II)的溶剂化结晶形式中。在其它方面，甲醇以约0.1到4.5重量百分比的量存在。
在一个实施例中，化合物(II)的甲醇溶剂化结晶形式，甲醇与3-[(2R)-2-氨基-2-苯基乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的摩尔比在约0.1:1与1:1.1之间。在其它方面，所述比率为约0.45:1到约1:1.1。在又其它方面，所述比率为约1:1。
在一个实施例中，化合物(II)的甲醇溶剂化结晶形式具有基本上如图3中所示的X射线粉末衍射图。
在一个实施例中，化合物(II)的甲醇溶剂化结晶形式在约25℃下用在40kV和30mA下通电的Cu细焦点X射线管的Cu-Kα1辐射
测量时具有包含在7.0、9.6、10.7、10.9、11.4、13.1、13.5、17.3、17.5和18.2°2θ±0.2处的一个或多个峰值的X射线粉末衍射图。在另一方面，化合物(II)的甲醇溶剂化结晶形式在约25℃下用在40kV和30mA下通电的Cu细焦点X射线管的Cu-Kα1辐射
测量时具有包含在7.0、9.6、10.7、10.9、11.4、13.1、13.5、17.3、17.5和18.2°2θ±0.1处的一个或多个峰值的X射线粉末衍射图。在又另一方面，化合物(II)的甲醇溶剂化结晶形式在约25℃下用在40kV和30mA下通电的Cu细焦点X射线管的Cu-Kα1辐射
测量时具有包含在约7.0、9.6、10.7、10.9、11.4、13.1、13.5、17.3、17.5和18.2°2θ处的一个或多个峰值的X射线粉末衍射图。
在一个实施例中，化合物(II)的甲醇溶剂化结晶形式在约25℃下用在40kV和30mA下通电的Cu细焦点X射线管的Cu-Kα1辐射
测量时具有包含在7.0、9.6和11.4°2θ±0.2处的峰值的X射线粉末衍射图。在一个实施例中，化合物(II)的甲醇溶剂化结晶形式在约25℃下用在40kV和30mA下通电的Cu细焦点X射线管的Cu-Kα1辐射
测量时具有包含在7.0、9.6、10.7、10.9和11.4°2θ±0.2处的峰值的X射线粉末衍射图。
化合物(II)甲醇/水溶剂化多晶型物
化合物(II)的溶剂化结晶形式可以经超过一种溶剂溶剂化。化合物(II)的溶剂化结晶形式可以经甲醇和水溶剂化。甲醇可以以约0.1到5.0重量百分比的量存在于化合物(II)的溶剂化结晶形式中，并且水可以以约1.0到5.0重量百分比的量存在。在其它方面，甲醇以约0.1到5.0重量百分比的量存在，并且水以约1.1到1.4重量百分比的量存在。在又其它方面，甲醇以约0.1到2.0重量百分比的量存在，并且水以约1.3到5.0重量百分比的量存在。
在一个实施例中，化合物(II)的溶剂化结晶形式经甲醇和水溶剂化。甲醇可以以约4.2到4.8重量百分比的量存在于化合物(II)的溶剂化结晶形式中，并且水以约1.0到1.6重量百分比的量存在。在其它方面，甲醇以约4.3到4.7重量百分比的量存在，并且水以约1.2到1.4重量百分比的量存在。在其它方面中，甲醇以约4.4到4.6重量百分比的量存在，并且水以约1.25到1.35重量百分比的量存在。在其它方面，甲醇以约4.5重量百分比的量存在，并且水以约1.3重量百分比的量存在。
在一个实施例中，水与3-[(2R)-2-氨基-2-苯基乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的摩尔比在约0.3:1与0.6:1之间。在其它方面，水与3-[(2R)-2-氨基-2-苯基乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的摩尔比在约0.45:1与0.55:1之间。
在一个实施例中，化合物(II)的溶剂化结晶形式经甲醇和水溶剂化，并且甲醇与水的比率为1.1:0.4到0.9:0.6。在其它方面，甲醇与水的比率为约1:0.5。
随着使经甲醇和水溶剂化的化合物(II)的溶剂化结晶形式干燥，甲醇可以以结晶形式经由通道逸出，从而以结晶形式降低其甲醇含量。在一些方面，甲醇被水代替，由此增加呈结晶形式的水含量。举例来说，经甲醇和水溶剂化的化合物(II)的溶剂化结晶形式可以包含在约0.1到5.0重量百分比之间的甲醇和约1.0到5.0重量百分比之间的水。
当结晶形式包含约1.0当量的甲醇和0.5当量的水时，化合物(II)的结晶形式包含在约4.3重量百分比与4.5重量百分比之间的甲醇和1.1重量百分比到1.3重量百分比之间的水。当结晶形式包含约0.5当量的甲醇和0.5当量的水时，化合物(II)的结晶形式包含在约2.3重量百分比与2.1重量百分比之间的甲醇和1.2重量百分比到1.4重量百分比之间的水。当结晶形式包含约0.5当量的甲醇和0.75当量的水时，化合物(II)的结晶形式包含在约1.0重量百分比与1.2重量百分比之间的甲醇和1.8重量百分比到2.0重量百分比之间的水。当结晶形式包含痕量的甲醇和2.0当量的水时，化合物(II)的结晶形式包含大于零且低于0.1重量百分比的甲醇和在约4.9与5.1重量百分比之间的水。
在一个实施例中，化合物(II)的甲醇和水溶剂化结晶形式具有基本上如图2中所示的X射线粉末衍射图。
在一个实施例中，化合物(II)的甲醇和水溶剂化结晶形式在约25℃下用在40kV和30mA下通电的Cu细焦点X射线管的Cu-Kα1辐射
测量时具有包含在约6.0、8.1、8.7、9.5、9.8、10.6、12.2、12.5、13.1和14.5°2θ处的一个或多个峰值的X射线粉末衍射图。在一个方面，化合物(II)的甲醇和水溶剂化结晶形式在约25℃下用在40kV和30mA下通电的Cu细焦点X射线管的Cu-Kα1辐射
测量时具有包含在6.0、8.1、8.7、9.5、9.8、10.6、12.2、12.5、13.1和14.5°2θ±0.2处的一个或多个峰值的X射线粉末衍射图。在另一方面，化合物(II)的甲醇和水溶剂化结晶形式在约25℃下用在40kV和30mA下通电的Cu细焦点X射线管的Cu-Kα1辐射
测量时具有包含在6.0、8.1、8.7、9.5、9.8、10.6、12.2、12.5、13.1和14.5°2θ±0.1处的一个或多个峰值的X射线粉末衍射图。
在一个实施例中，化合物(II)的甲醇和水溶剂化结晶形式在约25℃下用在40kV和30mA下通电的Cu细焦点X射线管的Cu-Kα1辐射
测量时具有包含在6.0、9.8和12.5°2θ±0.2处的峰值的X射线粉末衍射图。在另一实施例中，化合物(II)的甲醇和水溶剂化结晶形式在约25℃下用在40kV和30mA下通电的Cu细焦点X射线管的Cu-Kα1辐射
测量时具有包含在6.0、8.1、9.8、12.5和14.5°2θ±0.2处的峰值的X射线粉末衍射图。
化合物(II)乙酸乙酯溶剂化多晶型物
在一个实施例中，提供一种化合物(II)的多晶形式，其中所述多晶形式为结晶，并且其中所述结晶形式经乙酸乙酯溶剂化。
在一个实施例中，化合物(II)的乙酸乙酯溶剂化结晶形式具有基本上如5图中所示的X射线粉末衍射图。
在一个实施例中，化合物(II)的乙酸乙酯溶剂化结晶形式在约25℃下用在40kV和30mA下通电的Cu细焦点X射线管的Cu-Kα1辐射
测量时具有包含在约5.9、8.0、8.5、10.1、10.6、11.9、13.1、13.6、16.0和17.2°2θ处的一个或多个峰值的X射线粉末衍射图。在一个方面，化合物(II)的乙酸乙酯溶剂化结晶形式在约25℃下用在40kV和30mA下通电的Cu细焦点X射线管的Cu-Kα1辐射
测量时具有包含在5.9、8.0、8.5、10.1、10.6、11.9、13.1、13.6、16.0和17.2°2θ±0.2处的一个或多个峰值的X射线粉末衍射图。在另一方面，化合物(II)的乙酸乙酯溶剂化结晶形式在约25℃下用在40kV和30mA下通电的Cu细焦点X射线管的Cu-Kα1辐射
测量时具有包含在5.9、8.0、8.5、10.1、10.6、11.9、13.1、13.6、16.0和17.2°2θ±0.1处的一个或多个峰值的X射线粉末衍射图。
在一个实施例中，化合物(II)的乙酸乙酯溶剂化结晶形式在约25℃下用在40kV和30mA下通电的Cu细焦点X射线管的Cu-Kα1辐射
测量时具有包含在8.0、8.5和13.1°2θ±0.2处的峰值的X射线粉末衍射图。在一个实施例中，化合物(II)的乙酸乙酯溶剂化结晶形式在约25℃下用在40kV和30mA下通电的Cu细焦点X射线管的Cu-Kα1辐射
测量时具有包含在5.9、8.0、8.5、13.1和17.2°2θ±0.2处的峰值的X射线粉末衍射图。
化合物(IIa)水合物
在一个实施例中，提供一种3-[(2R)-2-氨基-2-苯基乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮化合物(IIa)的结晶形式。结晶形式基本上不含非晶形3-[(2R)-2-氨基-2-苯基乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
在一个实施例中，化合物(IIa)的结晶形式为无水结晶形式。
在一个实施例中，化合物(IIa)的无水结晶形式具有基本上如图1中所示的X射线粉末衍射图。
在一个实施例中，化合物(IIa)的无水结晶形式在约25℃下用在40kV和30mA下通电的Cu细焦点X射线管的Cu-Kα1辐射
测量时具有包含在约8.0、11.5、12.0、12.5、13.5、15.4、16.8、17.3、18.7和20.0°2θ处的一个或多个峰值的X射线粉末衍射图。在另一方面，化合物(IIa)的无水结晶形式在约25℃下用在40kV和30mA下通电的Cu细焦点X射线管的Cu-Kα1辐射
测量时具有包含在8.0、11.5、12.0、12.5、13.5、15.4、16.8、17.3、18.7和20.0°2θ±0.2处的一个或多个峰值的X射线粉末衍射图。在又另一方面，化合物(IIa)的无水结晶形式在约25℃下用在40kV和30mA下通电的Cu细焦点X射线管的Cu-Kα1辐射
测量时具有包含在8.0、11.5、12.0、12.5、13.5、15.4、16.8、17.3、18.7和20.0°2θ±0.1处的一个或多个峰值的X射线粉末衍射图。
在一个实施例中，化合物(IIa)的无水结晶形式在约25℃下用在40kV和30mA下通电的Cu细焦点X射线管的Cu-Kα1辐射
测量时具有包含在8.0、12.0和13.5°2θ±0.2处的峰值的X射线粉末衍射图。在另一实施例中，化合物(IIa)的无水结晶形式在约25℃下用在40kV和30mA下通电的Cu细焦点X射线管的Cu-Kα1辐射
测量时具有包含在8.0、12.0、13.5、15.4和20.0°2θ±0.2处的峰值的X射线粉末衍射图。
中间物的水杨酸盐
还涵盖用于合成恶拉戈利钠的相关中间物的盐。举例来说，如流程7中所示，可以由式(7-1)化合物(R7为C1-C8烷基；并且R8为溴或碘)制备式(7-2)化合物(其中R7为C1-C8烷基；并且R8为溴或碘)。R7为甲基、乙基、丙基、异丙基等并且R8为溴的式(7-1)化合物公开于国际公开申请案WO2017221144中。式(7-1)化合物可以在适合于去除如所属领域的技术人员已知的-CO2C(CH3)3的条件下脱除保护基，包括使用酸。适合的酸包括但不限于三氟乙酸、盐酸和甲磺酸。式(7-2)化合物可以经水杨酸处理以形成对应的水杨酸盐。可以使用所属领域的技术人员已知的条件(包括呈固体形式或呈结晶形式)从反应混合物中分离出式(7-2)化合物的水杨酸盐。
流程7
还涵盖用于合成恶拉戈利钠的其它相关中间物的水杨酸盐。举例来说，如流程8中所示，式(8-1)和(8-2)的化合物(R8为溴或碘)包含适合于盐形成的伯胺。式(8-1)和(8-2)化合物可以经水杨酸处理以形成对应的水杨酸盐。可以使用所属领域的技术人员已知的条件(包括呈固体形式或呈结晶形式)从反应混合物中分离出式(8-1)和(8-2)的化合物的水杨酸盐。
流程8
使用包括其多晶形式的化合物(VI)和其盐在恶拉戈利钠的可制造性方面提供显著进步。化合物(VI)的盐可以通过用适合的碱处理(4-乙氧基-4-氧代丁基){(1R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-甲基-2,6-二氧杂-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基]-1-苯基乙基}磺酸来制备。在一些方面，化合物(VI)可以在碱存在下制备且得到化合物(VI)的对应盐。式(VI)化合物可以通过在适合的碱存在下用式(VIIb)化合物处理化合物(1-5)得到式(VI)化合物的盐来制备。适合的碱包括但不限于胍(包括但不限于四甲基胍)、脒(包括但不限于2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]吖庚因、3,4,6,7,8,9-六氢-2H-吡啶并[1,2-a]嘧啶)和经取代或未经取代的三烷基胺(包括但不限于三乙胺、三甲胺、N,N-二异丙基乙胺或2-羟基乙-1-铵)。
化合物(VIa)可以通过用R10为乙基的式(VIIb)化合物处理化合物(1-5)形成。在一个实施例中，化合物(VIa)为固体。在另一实施例中，化合物(VIa)呈结晶形式。
在一个实施例中，化合物(VIa)的结晶形式为溶剂化结晶形式。
化合物(VIa)水合多晶型物
在一个实施例中，化合物(VIa)的结晶形式经水溶剂化。经水溶剂化的化合物(VIa)的结晶形式为水合结晶形式。
在一个实施例中，化合物(VIa)的结晶形式为多晶形式F。
在一个实施例中，化合物(VIa)的水合结晶形式具有基本上如图17中所示的X射线粉末衍射图。
在一个实施例中，化合物(VIa)的水合结晶形式在约25℃下用在40kV和30mA下通电的Cu细焦点X射线管的Cu-Kα1辐射
测量时具有包含在约6.0、7.6、8.9、9.6、10.7、12.4、14.8、15.3、16.6、17.5和18.2°2θ处的一个或多个峰值的X射线粉末衍射图。在一个方面，化合物(VIa)的水合结晶形式在约25℃下用在40kV和30mA下通电的Cu细焦点X射线管的Cu-Kα1辐射
测量时具有包含在6.0、7.6、8.9、9.6、10.7、12.4、14.8、15.3、16.6、17.5和18.2°2θ±0.2处的一个或多个峰值的X射线粉末衍射图。在另一方面，化合物(VIa)的水合结晶形式在约25℃下用在40kV和30mA下通电的Cu细焦点X射线管的Cu-Kα1辐射
测量时具有包含在6.0、7.6、8.9、9.6、10.7、12.4、14.8、15.3、16.6、17.5和18.2°2θ±0.1处的一个或多个峰值的X射线粉末衍射图。
在一个实施例中，化合物(VIa)的水合结晶形式在约25℃下用在40kV和30mA下通电的Cu细焦点X射线管的Cu-Kα1辐射
测量时具有包含在6.0、7.6和18.2°2θ±0.2处的峰值的X射线粉末衍射图。在另一实施例中，化合物(VIa)的水合结晶形式在约25℃下用在40kV和30mA下通电的Cu细焦点X射线管的Cu-Kα1辐射
测量时具有包含在6.0、7.6、9.6、14.8和18.2°2θ±0.2处的峰值的X射线粉末衍射图。
化合物(VIa)的水合结晶形式可以包含不同量的水。不希望受理论所束缚，认为水能够从晶体结构中去除而不影响晶格结构。因此，在化合物(VIa)的水合结晶形式下水的含量可以取决于水合程度而变化。水合程度可能受例如环境的湿度或干燥化合物(VIa)的水合结晶形式的程度影响。
在一个实施例中，化合物(VIa)的水合结晶形式包含相对于化合物(VIa)约0.1到约3摩尔当量的水。在另一实施例中，化合物(VIa)的水合结晶形式包含相对于化合物(VIa)约0.1到约2摩尔当量的水。在又另一实施例中，化合物(VIa)的水合结晶形式包含相对于化合物(VIa)约0.1到约1摩尔当量的水。
在一个实施例中，化合物(VIa)的水合结晶形式包含在约0.1到约6.0重量百分比之间的水。在另一实施例中，化合物(VIa)的水合结晶形式包含在约0.1到约4.1重量百分比之间的水。在又另一实施例中，化合物(VIa)的水合结晶形式包含在约0.1到约2.2重量百分比之间的水。
在一个实施例中，化合物(VIa)的水合结晶形式包含相对于化合物(VIa)约一摩尔当量的水。在一个方面，化合物(VIa)的水合结晶形式包含相对于化合物(VIa)在约0.6与1.4摩尔当量之间的水。在另一方面，化合物(VIa)的水合结晶形式包含相对于化合物(VIa)在约0.8与1.2摩尔当量之间的水。在又另一方面，化合物(VIa)的水合结晶形式包含相对于化合物(VIa)在约0.9与1.1摩尔当量之间的水。在一个方面，化合物(VIa)的水合结晶形式包含在约1.8与2.4重量百分比之间的水。在另一方面，化合物(VIa)的水合结晶形式包含在约1.9与2.3重量百分比之间的水。在又另一方面，化合物(VIa)的水合结晶形式包含在约2.0与2.2重量百分比之间的水。
在一个实施例中，化合物(VIa)的水合结晶形式包含相对于化合物(VIa)约两摩尔当量的水。在一个方面，化合物(VIa)的水合结晶形式包含相对于化合物(VIa)在约1.6与2.4摩尔当量之间的水。在另一方面，化合物(VIa)的水合结晶形式包含相对于化合物(VIa)在约1.8与2.2摩尔当量之间的水。在又另一方面，化合物(VIa)的水合结晶形式包含相对于化合物(VIa)在约1.9与2.1摩尔当量之间的水。在一个方面，化合物(VIa)的水合结晶形式包含在约3.7与4.3重量百分比之间的水。在另一方面，化合物(VIa)的水合结晶形式包含在约3.8与4.2重量百分比之间的水。在又另一方面，化合物(VIa)的水合结晶形式包含在约3.9与4.1重量百分比之间的水。
在一个实施例中，化合物(VIa)的结晶形式为多晶形式F，并且通过DSC在10℃/分钟的加热速率下在约160℃与173℃之间具有吸热事件。在另一实施例中，化合物(VIa)的结晶形式为多晶形式F，并且通过DSC在10℃/分钟的加热速率下在约165℃与169℃之间具有吸热事件。
化合物(VIa)非水合物和非溶剂合物多晶形式
在一个实施例中，化合物(VIa)的结晶形式为非水合物结晶形式。在另一实施例中，化合物(VIa)的结晶形式为基本上不含水的结晶形式。
在一个实施例中，化合物(VIa)的结晶形式为非水合物/非溶剂合物结晶形式。
在一个实施例中，化合物(VIa)的结晶形式为多晶形式G。
在一个实施例中，化合物(VIa)的非水合物结晶形式具有基本上如图15中所示的X射线粉末衍射图。
在一个实施例中，化合物(VIa)的非水合物结晶形式在约25℃下用在40kV和30mA下通电的Cu细焦点X射线管的Cu-Kα1辐射
测量时具有包含在约6.1、7.7、8.9、9.6、10.7、12.3、14.7、15.3、16.6、17.5和18.2°2θ处的一个或多个峰值的X射线粉末衍射图。
在另一实施例中，化合物(VIa)的非水合物结晶形式在约25℃下用在40kV和30mA下通电的Cu细焦点X射线管的Cu-Kα1辐射
测量时具有包含在6.1、7.7、8.9、9.6、10.7、12.3、14.7、15.3、16.6、17.5和18.2°2θ±0.2处的一个或多个峰值的X射线粉末衍射图。在一个方面，化合物(VIa)的结晶形式基本上不含水并且在约25℃下用在40kV和30mA下通电的Cu细焦点X射线管的Cu-Kα1辐射
测量时具有包含在6.1、7.7、8.9、9.6、10.7、12.3、14.7、15.3、16.6、17.5和18.2°2θ±0.2处的一个或多个峰值的X射线粉末衍射图。
在又另一实施例中，化合物(VIa)的非水合物结晶形式在约25℃下用在40kV和30mA下通电的Cu细焦点X射线管的Cu-Kα1辐射
测量时具有包含在6.1、7.7、8.9、9.6、10.7、12.3、14.7、15.3、16.6、17.5和18.2°2θ±0.1处的一个或多个峰值的X射线粉末衍射图。
在一个实施例中，化合物(VIa)的非水合物结晶形式在约25℃下用在40kV和30mA下通电的Cu细焦点X射线管的Cu-Kα1辐射
测量时具有包含在6.1、7.7和18.2°2θ±0.2处的峰值的X射线粉末衍射图。在另一实施例中，化合物(VIa)的非水合物结晶形式在约25℃下用在40kV和30mA下通电的Cu细焦点X射线管的Cu-Kα1辐射
测量时具有包含在6.1、7.7、9.6、14.7和18.2°2θ±0.2处的峰值的X射线粉末衍射图。
在一个实施例中，化合物(VIa)的结晶形式为多晶形式G，并且通过DSC在约163℃与173℃之间具有吸热事件。在另一实施例中，化合物(VIa)的结晶形式为多晶形式G，并且通过DSC在约165℃与171℃之间具有吸热事件。在又另一实施例中，化合物(VIa)的结晶形式为多晶形式G，并且通过DSC在约167℃与169℃之间具有吸热事件。
在一个实施例中，化合物(VIa)的结晶形式为多晶形式H。
在一个实施例中，化合物(VIa)的非水合物/非溶剂合物结晶形式具有基本上如16图中所示的X射线粉末衍射图。
在一个实施例中，化合物(VIa)的非水合物/非溶剂合物结晶形式在约25℃下用在40kV和30mA下通电的Cu细焦点X射线管的Cu-Kα1辐射
测量时具有包含在约5.9、6.7、8.5、9.3、10.7、11.1、15.3、16.0、17.4和17.8°2θ处的一个或多个峰值的X射线粉末衍射图。在一个方面，化合物(VIa)的非水合物/非溶剂合物结晶形式在约25℃下用在40kV和30mA下通电的Cu细焦点X射线管的Cu-Kα1辐射
测量时具有包含在5.9、6.7、8.5、9.3、10.7、11.1、15.3、16.0、17.4和17.8°2θ±0.2处的一个或多个峰值的X射线粉末衍射图。在另一方面，化合物(VIa)的非水合物/非溶剂合物结晶形式在约25℃下用在40kV和30mA下通电的Cu细焦点X射线管的Cu-Kα1辐射
测量时具有包含在5.9、6.7、8.5、9.3、10.7、11.1、15.3、16.0、17.4和17.8°2θ±0.1处的一个或多个峰值的X射线粉末衍射图。
在一个实施例中，化合物(VIa)的非水合物/非溶剂合物结晶形式在约25℃下用在40kV和30mA下通电的Cu细焦点X射线管的Cu-Kα1辐射
测量时具有包含在5.9、8.5和9.3°2θ±0.2处的峰值的X射线粉末衍射图。在另一实施例中，化合物(VIa)的非水合物/非溶剂合物结晶形式在约25℃下用在40kV和30mA下通电的Cu细焦点X射线管的Cu-Kα1辐射
测量时具有包含在5.9、6.7、8.5、9.3和17.8°2θ±0.2处的峰值的X射线粉末衍射图。
在一个实施例中，化合物(VIa)的结晶形式为多晶形式H，并且通过DSC在约98℃与134℃之间具有第一吸热事件；以及在约162℃与169℃之间具有第二吸热事件。在另一实施例中，化合物(VIa)的结晶形式为多晶形式H，并且通过DSC在约100℃与130℃之间具有第一吸热事件；以及在约165℃与169℃之间具有第二吸热事件。应理解，取决于收集DSC数据的条件，DSC可以仅观测到第一或第二吸热事件中的一者。
化合物(Via)二甲亚砜溶剂化多晶型物
在一个实施例中，化合物(VIa)的结晶形式经二甲亚砜溶剂化。经二甲亚砜溶剂化的化合物(VIa)的结晶形式为二甲亚砜溶剂化结晶形式。
在一个实施例中，化合物(VIa)的结晶形式为多晶形式I。
在一个实施例中，化合物(VIa)的二甲亚砜溶剂化结晶形式具有基本上如图18中所示的X射线粉末衍射图。
在一个实施例中，化合物(VIa)的二甲亚砜溶剂化结晶形式在约25℃下用在40kV和30mA下通电的Cu细焦点X射线管的Cu-Kα1辐射
测量时具有包含在约5.8、7.3、10.6、12.1、14.6、15.0、17.0、17.5、18.6和22.9°2θ处的一个或多个峰值的X射线粉末衍射图。在另一实施例中，化合物(VIa)的二甲亚砜溶剂化结晶形式在约25℃下用在40kV和30mA下通电的Cu细焦点X射线管的Cu-Kα1辐射
测量时具有包含在5.8、7.3、10.6、12.1、14.6、15.0、17.0、17.5、18.6和22.9°2θ±0.2处的一个或多个峰值的X射线粉末衍射图。在又另一实施例中，化合物(VIa)的二甲亚砜溶剂化结晶形式在约25℃下用在40kV和30mA下通电的Cu细焦点X射线管的Cu-Kα1辐射
测量时具有包含在5.8、7.3、10.6、12.1、14.6、15.0、17.0、17.5、18.6和22.9°2θ±0.1处的一个或多个峰值的X射线粉末衍射图。
在一个实施例中，化合物(VIa)的二甲亚砜溶剂化结晶形式在约25℃下用在40kV和30mA下通电的Cu细焦点X射线管的Cu-Kα1辐射
测量时具有包含在5.8、7.3和17.5°2θ±0.2处的峰值的X射线粉末衍射图。在另一实施例中，化合物(VIa)的二甲亚砜溶剂化结晶形式在约25℃下用在40kV和30mA下通电的Cu细焦点X射线管的Cu-Kα1辐射
测量时具有包含在5.8、7.3、10.6、15.0和17.5°2θ±0.2处的峰值的X射线粉末衍射图。
在一个实施例中，化合物(VIa)的结晶形式为多晶形式I，并且通过DSC在约90与105℃之间具有第一吸热事件；以及在约105与155℃之间具有第二吸热事件。在另一实施例中，化合物(VIa)的结晶形式为多晶形式I，并且通过DSC在约99与103℃之间具有第一吸热事件；以及在约110与150℃之间具有第二吸热事件。应理解，取决于收集DSC数据的条件，DSC可以仅观测到第一或第二吸热事件中的一者。
化合物(Via)二氯甲烷溶剂化多晶型物
在一个实施例中，化合物(VIa)的结晶形式经二氯甲烷溶剂化。经二氯甲烷溶剂化的化合物(VIa)的结晶形式为二氯甲烷溶剂化结晶形式。
在一个实施例中，化合物(VIa)的结晶形式为多晶形式J。
在一个实施例中，化合物(VIa)的二氯甲烷溶剂化结晶形式具有基本上如图19中所示的X射线粉末衍射图。
在一个实施例中，化合物(VIa)的二氯甲烷溶剂化结晶形式在约25℃下用在40kV和30mA下通电的Cu细焦点X射线管的Cu-Kα1辐射
测量时具有包含在约5.9、6.6、8.4、10.6、11.7、12.3、14.8、15.9、17.6、18.2、18.9和20.7°2θ处的一个或多个峰值的X射线粉末衍射图。在另一实施例中，化合物(VIa)的二氯甲烷溶剂化结晶形式在约25℃下用在40kV和30mA下通电的Cu细焦点X射线管的Cu-Kα1辐射
测量时具有包含在5.9、6.6、8.4、10.6、11.7、12.3、14.8、15.9、17.6、18.2、18.9和20.7°2θ±0.2处的一个或多个峰值的X射线粉末衍射图。在又另一实施例中，化合物(VIa)的二氯甲烷溶剂化结晶形式在约25℃下用在40kV和30mA下通电的Cu细焦点X射线管的Cu-Kα1辐射
测量时具有包含在5.9、6.6、8.4、10.6、11.7、12.3、14.8、15.9、17.6、18.2、18.9和20.7°2θ±0.1处的一个或多个峰值的X射线粉末衍射图。
在一个实施例中，化合物(VIa)的二氯甲烷溶剂化结晶形式在约25℃下用在40kV和30mA下通电的Cu细焦点X射线管的Cu-Kα1辐射
测量时具有包含在11.7、18.9和20.7°2θ±0.2处的峰值的X射线粉末衍射图。在另一实施例中，化合物(VIa)的二氯甲烷溶剂化结晶形式在约25℃下用在40kV和30mA下通电的Cu细焦点X射线管的Cu-Kα1辐射
测量时具有包含在5.9、11.7、17.6、18.9和20.7°2θ±0.2处的峰值的X射线粉末衍射图。
在一个实施例中，化合物(VIa)的二氯甲烷溶剂化结晶形式具有P21空间群，单位晶胞(unit cell)a值为约
单位晶胞b值为约
以及单位晶胞c值为约
在一个方面，化合物(VIa)的二氯甲烷溶剂化结晶形式具有P21空间群，单位晶胞a值为约
单位晶胞b值为约
单位晶胞c值为约
晶胞角度α为约90.0°，晶胞角度β为约90.3°，晶胞角度γ为约90.0°。
在一个实施例中，化合物(VIa)的结晶形式为多晶形式J，并且通过DSC在约163℃与174℃之间具有吸热事件。在另一实施例中，化合物(VIa)的结晶形式为多晶形式J，并且通过DSC在约167与171℃之间具有第一吸热事件。
实例
为了可以较全面地理解本文中所述的本发明，阐述以下实例。提供本申请案中所述的合成实例以说明本文提供的化合物、多晶型物、药物组合物和方法，并且不应以任何方式理解为限制其范围。
化合物和中间物通过使用Advanced Chemical Development的Name 2017.2.1(文件版本N40E41，Build 96719)或Name 2018.1.1(文件版本N50E41，Build103230)命名算法命名。
始终使用合成领域中普通技术人员众所周知的常见缩写：Bu为正丁基；dba为二亚苯甲基丙酮；DMF为N,N-二甲基甲酰胺；DMSO为二甲亚砜；EA或EtOAc为乙酸乙酯；MeOH为甲醇；MTBE为甲基叔丁基醚；OAc为-OC(O)CH3；TFA为三氟乙酸；以及THF为四氢呋喃。
始终使用所属领域普通技术人员众所周知的其它缩写：atm为大气压的气体压力；DSC为差示扫描量热法；DVS为动态气相吸附；ESI为电喷雾电离；g为克；h为小时；HPLC为高效液相色谱；LC/MS或LCMS或LC-MS为液相色谱-质谱；μL为微升；μm为微米；mg为毫克；min为分钟；mL为毫升；mmol为毫摩尔；MS为质谱；NMR为核磁共振；PXRD为粉末x射线衍射；psi为磅/平方英寸；rt为环境温度；RH为相对湿度；SFC为超临界流体色谱；TGA为热重力分析；以及UPLC为超高压色谱。
除非另外说明，否则所有试剂均为商品级试剂，并且不经进一步纯化即按原样使用。市售无水溶剂用于在惰性气氛下进行的反应。除非另外规定，否则在所有其它情况下都使用试剂级溶剂。在硅胶60(35-70μm)上执行柱色谱。使用预涂布的硅胶F-254板(0.25mm厚度)进行薄层色谱。在Bruker Advance300NMR光谱仪(300MHz)、Agilent 400MHz NMR光谱仪或500MHz光谱仪上记录1H NMR光谱。1H NMR光谱的化学位移(δ)相对于作为内部参考的四甲基硅烷(δ0.00)或适当的残余溶剂峰(即CHCl3(δ7.27))以百万分率(ppm)报道。多重性给出如下：单峰(s)、二重峰(d)、双双二重峰(ddd)、双双双二重峰(dddd)、双双四重峰(ddq)、双双三重峰(ddt)、双四重峰(dq)、双三二重峰(dtd)、七重峰(hept)、三重峰(t)、三双二重峰(tdd)、三四重峰(tq)、四重峰(q)、四二重峰(qd)、四三重峰(qt)、五重峰(quin)、多重峰(m)和宽峰(br)。
对于图1,2,4,15,17和18，使用配备有弯曲位置敏感检测器(curved positionsensitive detector)和平行束流光学装置(parallel beam optics)的G3000衍射计(InelCorp.，法国阿尔特奈(Artenay,France))收集PXRD数据。使用40kV和30mA下的铜阳极管(1.5kW细焦点)操作衍射计。利用入射束流锗单色器以提供单色Kα1辐射
使用衰减的直射束流以一度间隔来校准衍射计。使用硅粉末线位置参考标准(NIST 640c)检查校准。仪器使用Symphonix软件(Inel Corp.，法国阿尔特奈)计算机控制，并且使用MDIJade软件(9.0版，Materials Data公司，加利福尼亚州利弗莫尔市(Livermore,California.))分析数据。用于PXRD分析的样品通过将湿滤饼或固体样品粉末散布在铝样品支架上的薄层中并且用玻璃显微镜载片轻轻调平来制备。铝样品支架随后安装在XRG3000衍射计的旋转样品支架上并且在环境条件下收集衍射数据。
对于图2和5，PXRD衍射图使用PANalytical X’Pert Pro衍射计使用Ni过滤的Cu-Kα1(45kV/40mA)辐射和0.02°2θ的步长以及X'celeratorTM RTMS(实时多条带)检测器来获取。入射束流侧的配置：固定的发散狭缝(0.25°)、0.04弧度的索勒狭缝(Soller slit)、抗散射狭缝(0.25°)和10mm束流掩模。衍射束流侧的配置：固定的发散狭缝(0.25°)和0.04弧度的索勒狭缝。将样品平坦地安装在零背景硅晶片上。危险样品用聚酰亚胺膜(Kaptonfilm)覆盖。
对于图16和19，PXRD衍射图使用D8 Advance衍射计使用Cu-Kα1辐射
以及锗单色器在环境温度下获取。在40kV下操作衍射计。在2θ范围为3-41.5°2θ下收集衍射数据。在固态LynxEye检测器上进行检测器扫描，使用每步0.016°，扫描速度为2-10秒/步。在0.5mm外径的8mm长的玻璃毛细管中测量样品。
对于图7，使用配备有通用分析2000软件(4.5Α版，ΤΑ仪器，New Castle,Del.)的DSC(Q-2000，ΤΑ仪器，New Castle,Del.)收集差示扫描量热法(DSC)数据以确定DSC热示踪。温度轴(temperature axis)用联苯、铟和锡标准校准。晶胞常数用铟校准。除非另外说明，否则在研究期间将样品(2-5mg)包封在通风铝盘中，并且在50毫升/分钟的氮气流下以10℃/分钟的速率加热。对于图8，使用配备有自动进样器和冷冻式冷却系统的TA仪器Q100差示扫描量热计在40毫升/分钟N2吹扫下进行DSC。在15℃/分钟下在卷曲铝盘中得到DSC热谱图。对于图10和12，使用DSC922e仪器(梅特勒-托利多(Mettler-Toledo))进行DSC，用铟和焓校准所述仪器的温度。将样品密封于标准40μl铝盘中，打孔(pin-holed)并且在50毫升/分钟干燥N2吹扫下以10℃/分钟的加热速率在DSC中从25℃加热到300℃。
对于图6，使用ΤΑ仪器进行热重力分析(TGA)。在配备有数据分析仪(通用分析2000，4.5Α版，ΤΑ仪器，New Castle，Del.)的热平衡(Q-5000，ΤΑ仪器，New Castle，Del.)上收集数据。在实验期间，在60毫升/分钟下用氮气吹扫锅炉，同时在40毫升/分钟下净化平衡室。TGA锅炉的温度使用铝和镍的居里点(curie point)校准。样品大小在2到20mg范围内，并且使用10℃/分钟的加热速率。对于TGF-MS，热重量分析部分与上文相同。用PFEIFFER GSD 301Τ3ThermoStar(德国阿斯拉尔普发真空公司(PFEIFFER Vacuum,Asslar,Germany))分析释放的气体质量。操作仪器并且用软件Quadstar 32位(7.01版，列支敦斯登巴尔采斯LI-9496英福康公司(Inficon,LI-9496Balzers,Liechtenstein))评估数据。对于图8，使用配备有外部TGA-IR模块以及气流晶胞和DTGS检测器的接合到Nicolet6700FT-IR光谱仪(赛默电子(Thermo Electron))的TA仪器Q5000热重量分析仪进行TGA-IR。在60毫升/分钟N2流动和15℃/分钟的加热速率下在Pt或铝盘中进行TGA。在4cm-1分辨率下收集IR光谱并且在每个时间点进行32次扫描。对于图13和20，使用TGA/DSC 3+STARe系统(梅特勒-托利多)进行TGA。用铟和铝校准TGA的温度。将样品(约2mg)称量到100μL铝坩埚中并且密封。将密封件打孔，并且在干燥N2吹扫下将坩埚在DSC中以10℃/分钟的加热速率从25℃加热到300℃。
对于图9、11和14，使用配备有机器人自动进样器的Mettler TGA/DSC 1(瑞士文岑巴赫镇的梅特勒-托利多国际公司(Mettler-Toledo International Incorporated,Scwezenbach,Switzerland))收集TGA/DSC热谱图。操作仪器并且用Stare软件(9.01版，瑞士文岑巴赫镇的梅特勒-托利多国际公司)评估数据。温度轴用铟和铝标准校准。将样品粉末包封在适当的盘中，并且以TGA热谱图曲线指定的特定速率扫描。使用20毫升/分钟氮气吹扫样品室。TGA锅炉的温度使用铝、镍和锌的居里点校准。通常，除非另外规定，否则样品大小在2到20mg范围内，并且使用10℃/分钟的加热速率。
对于包括例如DSC和TGA的热分析，发生热事件的温度取决于收集数据的条件。根据上文所述的条件收集本文报道的热事件的温度。应理解，如果在不同条件下记录到热事件，那么发生热事件的温度可能不同。举例来说，温度变化可以是5％。在其它方面，温度变化可以是3％。在又其它方面，温度变化可以是1％。
使用表面积分析仪(Tristar 3020，《微粒学(Micromeritics)》，佐治亚州诺克罗斯市(Norcross,GA))从氮气吸附等温线在77°K下确定BET(布鲁诺尔(Brunauer)，埃米特(Emmett)和特勒(Teller))比表面积。使约1-2g样品首先在真空下在50℃下在氮吸附实验之前脱气2小时。根据USP<846>使用多点测量方法。在0.05与0.3相对压力之间测量所吸附的量。使用BET方程确定在此压力范围之间的最小5个数据点，得到比表面积。
在湿法分散模式下，使用马尔文粒度分析仪2000S(英国马尔文马尔文马尔文帕纳科有限公司(Malvern Panalytical Ltd.,Malvern,United Kingdom))通过激光衍射测量粒度分布。首先用0.025％w/v卵磷脂于HPLC正庚烷中的溶液填充液体分散液附件。在测量激光背景强度之后，将约40mg样品直接添加到液体分散液附件，得到5与22％之间的目标激光遮蔽。在添加样品后立即开始粒度分布测量。使用以下方法参数：计算理论-Mie；测量模型-通用；测量灵敏度-正常；分散剂折射率-1.39；背景时间-30秒；测量时间-30秒；搅拌器速度-1500rpm；测量周期-1。
每种样品的流动特性使用舒尔兹环剪切测试仪(Schulze ring shear tester)RST-XS(德国沃尔芬比特尔的迪特马尔舒尔兹Schuttgutmesstechnik)进行表征。使用横截面积为24cm2并且体积为30cm3的标准环形晶胞测量屈服轨迹(yield loci)。在环境条件下紧接在从样品容器中去除样品之后进行所有实验。在每次测量期间，首先在1kPa的预固结应力下对粉末样品进行预剪切，直至达到稳定状态。随后使预剪切的粉末在275、390、600和275kPa的四个正应力水平下经受剪切，得到屈服轨迹(破坏时的剪应力随正应力而变的曲线)。在每个剪切点之间，在1kPa下将样品预固结。根据屈服轨迹，使用软件RST-CONTROL 95(德国沃尔芬比特尔的迪特马尔舒尔兹Schuttgiit-messtechnik(Dietmar SchulzeSchuttgiit-messtechnik,Wolfenbiittel,Germany))通过绘制两个临界莫尔应力圆(Mohrstress circle)得出主要主应力(σ)和无约束屈服强度(fc)。从莫尔应力圆得到主要主应力(σ)，所述圆在稳态流动下与屈服轨迹相切并且相交于正应力和剪应力点处。从莫尔应力圆得到无约束屈服强度(fc)，所述圆与屈服轨迹相切并且延伸穿过原点。使用流动功能系数(ffc＝σ/fc)表征粉末样品的流动。
通过在量筒中测量得到样品的容积密度。在所有测量中使用50mL量筒(可读到1mL)。首先，用天平(可读到±0.01g)得到量筒的皮重。随后将足够量的样品平缓地转移到量筒中，以避免样品压缩到30与50mL之间的体积。随后用天平(可读到±0.01g)测量样品和量筒的总重量，并且计算净样品重量。容积密度为样品的重量除以表观体积(到最接近的分级单元)。
HPLC方法A
HPLC方法A用于确定化合物(II)或化合物(IIa)的纯度。使用具有UV检测器的高效液相色谱(HPLC)，使用Ascentis Express C8，2.7μm柱(150mm×4.6mm)或等效物分析化合物(II)的样品的纯度。在1.2毫升/分钟的流动速率下，使用0.1％(v/v)磷酸于水/甲醇(90/10，v/v)(A)和0.1％(v/v)磷酸于乙腈/甲醇(90/10，v/v)(B)中的梯度(0-3.0分钟97％A，3.0-30.0分钟线性梯度97-30％A，30.0-35.0分钟线性梯度30-5％A，35.0-40.0分钟5％A，40.0-40.1分钟线性梯度5-95％A，40.1-45.0分钟97％A)。使用10μL的注射体积，UV检测设定为在210nm的波长下收集，自动进样器处于环境温度下，并且柱温度设定为35℃。
通过将化合物(II)的样品溶解于浓度为约0.2mg/mL的乙腈/水(50/50，v/v)的稀释剂中来制备通过方法A进行的HPLC分析的样品。
通过根据下式计算峰面积(PA)百分比来确定个别杂质含量：
PA杂质＝样品中个别杂质的峰面积
PA总＝样品中等于或大于0.05峰面积％，不包括水杨酸峰的所有峰面积的总和。
化合物(II)含量通过计算化合物(II)的样品中化合物(IIa)的重量百分比来确定。使用乙腈/水(50/50，v/v)的稀释剂以约0.2mg/mL的已知浓度制备已知纯度的化合物(IIa)的参考标准。根据标准的纯度校正参考标准浓度。使用参考标准确定化合物(II)的样品中化合物(IIa)的重量百分比。
在化合物(IIa)之前洗脱水杨酸。选择杂质相对于水杨酸和化合物(IIa)的相对洗脱次序如下，按先洗脱到后洗脱的次序排列：
a)化合物(xi)；
b)水杨酸；
c)化合物(IIa)；
d)5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
e)化合物(xii)；
f)化合物(xiv)；以及
g)化合物(xiii)。
HPLC方法B
HPLC方法B用于确定化合物(I)的纯度。使用具有UV检测器的高效液相色谱(HPLC)，使用Waters Symmetry C8，5μm，
粒子，柱(150mm×3.9mm)分析化合物(I)的样品的纯度。在1.1毫升/分钟的流动速率下，使用三乙胺/乙酸缓冲溶液(A)和乙腈(B)的梯度(0-8.8分钟线性梯度80-60％A，8.8-11.8 60％A，11.8-17.6分钟线性梯度60-40％A，17.6-21.8分钟线性梯度40-15％A，21.8-24.7分钟，15％A，24.7-25.9线性梯度15-80％A，25.9-30，80％A)。三乙胺/乙酸缓冲溶液(A)通过将三乙胺(5.0mL)和乙酸(3.0mL)添加到蒸馏水(5L)中来制备。充分混合溶液，并且将pH调节到5.3，经由添加三乙胺以升高pH或添加乙酸以降低pH。使用36μL的注射体积，UV检测设定为在275nm的波长下收集，自动进样器处于5℃下，并且柱温度设定为50℃。
通过将化合物(I)的样品溶解于通过将三乙胺/乙酸缓冲液溶液(A)(1600mL)与乙腈(400mL)混合制备的浓度为约25g/mL的稀释剂中来制备通过方法B进行的HPLC分析的样品。
化合物(I)含量通过计算化合物(I)的样品中化合物(I)的重量百分比来确定。通过计算化合物(I)的样品中的每种杂质的重量百分比来确定个别杂质含量。化合物(I)为吸湿的。应注意使暴露于环境水分最少。根据下式校正样品的重量以排除化合物(I)的样品中的水分含量：
校正的样品量＝以毫克为单位的经水分校正的样品量
样品量＝在水分校正之前以毫克为单位的样品量
水％＝通过卡尔费休滴定(Karl Fischer titration)确定的样品的水分含量
选择杂质相对于化合物(I)的相对洗脱次序如下，按先洗脱到后洗脱峰的次序排列：
a)4,4'-({(1R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-甲基-2,6-二氧杂-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基]-1-苯基乙基}氮二基)二丁酸；
b)化合物(i)；
c)4-({(1R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-甲基-2,6-二氧杂-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基]-1-苯基乙基}氨基)丁酸；
d)3-[(2R)-2-氨基-2-苯基乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
e)4-[{(1R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-甲基-2,6-二氧杂-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基]-1-苯基乙基}(羟基)氨基]丁酸；
f)化合物(xii)；
g)5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-甲基-3-[(2R)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-2-苯基乙基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
h)5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-甲基-3-(2-氧代-2-苯基乙基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；以及
i)4-({(1R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-甲基-2,6-二氧杂-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基]-1-苯基乙基}氨基)丁酸乙酯。
4-[{(1R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-甲基-2,6-二氧杂-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基]-1-苯基乙基}(羟基)氨基]丁酸可以洗脱为两个峰或两个因阻转异构学(atropisomerism)而略微分辨的峰。如果存在两个单独分辨地完整峰，那么峰面积的总和用于确定杂质的重量百分比。
LC-MS方法C
LC-MS方法C用于确定化合物(II)中的以重量计甲磺酸(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-苯基乙酯杂质(“磺酸酯杂质”)的量。使用具有UV检测器和质谱仪(安捷伦模型号6130)或等效物的高效液相色谱(HPLC)分析化合物(II)的样品的纯度HPLC柱为Waters X-Bridge Shield RP18，3.5μm柱(150mm×4.6mm)或等效物。在1.2毫升/分钟的流动速率下，使用0.1％氢氧化铵于水(A)和0.1％氢氧化铵于乙腈(B)的梯度(0-15.0分钟线性梯度80-50％A，15.0-17.0分钟50％A，17.0-19.0分钟线性梯度50-0％A，19.0-25.0分钟0％A，25.0-25.1分钟线性梯度0-80％A，25.1-30分钟80％A)。使用10μL的注射体积，UV检测设定为在210nm的波长下收集，自动进样器设定为4℃下，并且柱温度设定为25℃。质谱使用如下的ESI电离模式：正极性，3000V或适当的毛细管电压，SIM扫描事件类型，260.0SIM离子，1:1或适当的柱后分流比，6.0L/分钟干燥气流，40psig雾化器压力，350℃干燥气体温度，70V碎裂电压(fragmentor)，1.00或适当的增益，0.59秒或适当的停留时间。在12.5-17.5分钟之间或按需要收集质量数据。
通过将化合物(II)的样品溶解于浓度为约33mg/mL的N,N-二甲基甲酰胺的稀释剂中来制备通过方法C进行的LC-MS分析的样品。制备已知浓度为约0.1μg/mL的磺酸酯杂质于N,N-二甲基甲酰胺的稀释剂中的标准样品。根据下式计算分析样品中相对于化合物(IIa)，化合物(II)的游离碱的磺酸酯杂质含量(以ppm为单位)：
A样品＝样品中的磺酸酯杂质的峰面积
A标准＝标准中的磺酸酯杂质的峰面积
C标准＝以μg/mL为单位的标准的浓度
C样品＝以g/mL为单位的样品的浓度
P＝磺酸酯杂质标准的纯度。举例来说，如果磺酸酯杂质标准为98.2％，那么P为0.982
SF＝盐因子为0.80(100×化合物(IIa)的分子量/化合物(II)的分子量)
LC-MS方法D
LC-MS方法D用于确定化合物(I)中的化合物(xv、xvi和xvii)的量。在化学衍生作用之后，使用具有质谱检测的高效液相色谱(HPLC)分析化合物(I)的样品的纯度。HPLC柱为Supelco Ascentis Express HILIC，二氧化硅粒子，2.7μm柱(150mm×4.6mm)或等效物。在1毫升/分钟的流动速率下，使用0.1％甲酸(v/v)于乙腈(A)和20mM甲酸铵于水和0.1％甲酸(v/v)(B)的等度系统(0-25分钟87％A，13％B)。使用50μL的注射体积，并且柱温度设定在35℃下。质谱使用正电喷雾电离模式，其所选离子在116.0m/z、88.0m/z和102.0m/z下监测。
通过方法D进行的LC-MS分析的样品以约15mg/mL的浓度制备。用乙腈使样品达到约90％体积，通过添加相对于最终体积10％的三乙胺溶液(三乙胺溶液：4.5％(v/v)三乙胺于水中)衍生，并且在60℃下加热至少两小时。溶液应在分析之前返回到环境温度。
GC-MS方法E
GC-MS方法E用于确定化合物(I)中的化合物(xviii)的量。使用气相色谱(GC)在质谱电子电离检测下分析化合物(I)的样品的纯度。GC柱为5％二苯基-95％二甲基聚硅氧烷，1μm膜(30mm×0.32mm ID)。载气在约1.5毫升/分钟的流动速率下为氦气。使用烘箱程序(50℃，0分钟；10℃/分钟到100℃；维持100℃持续1分钟；30℃/分钟到250℃，维持250℃持续5分钟)。在使用电子电离质谱仪检测的情况下，使用具有5:1的分流比、220℃的入口温度和1μL的注射体积的分流入口模式。质谱使用正电子冲击电离模式，其传输线温度为280℃，源温度为230℃，并且四级温度(quad temperature)为150℃，其所选离子在74和88m/z下监测。
通过将约260mg化合物(I)、5.0mL水和3.0mL己烷混合以合并来制备通过方法E进行的GC-MS分析的样品。在层分离之后，将己烷层转移到10mL量瓶中。用己烷重复程序两次。将三个己烷层合并于10mL量瓶中，并且用己烷稀释至一定体积。
GC-MS方法F
GC-MS方法F用于确定化合物(I)中的化合物(x)的量。使用气相色谱(GC)在质谱电子电离检测下分析化合物(I)的样品的纯度。使用气相色谱(GC)在质谱电子电离检测下分析化合物(I)的样品的纯度。GC柱为5％二苯基-95％二甲基聚硅氧烷，1μm膜(30mm×0.32mmID)。载气在约1.5毫升/分钟的流动速率下为氦气。使用烘箱程序(50℃，0-2分钟；10℃/分钟到90℃；维持100℃持续2分钟；30℃/分钟到250℃，维持250℃持续5分钟)。在使用电子电离质谱仪检测的情况下，使用具有15:1的分流比、220℃的入口温度和1μL的注射体积的分流入口模式。质谱使用正电子冲击电离模式，其传输线温度为280℃，源温度为230℃，并且四级温度为150℃，其所选离子在31、43、72、87和114m/z下监测。通过方法F进行的GC-MS分析的样品以约0.05g化合物(I)于N-甲基-2-吡咯烷酮中的浓度制备。
HPLC方法G
HPLC方法G用于确定化合物(I)中的化合物(ix)的量。使用具有UV检测器的高效液相色谱(HPLC)，使用Phenomenex Chirex 3011，(S)-叔-白氨酸和3,5-二硝基苯胺，5μm柱(250mm 4.6mm)分析化合物(I)的样品的纯度。在1毫升/分钟的流动速率下，使用包含以10:20:70(v/v)比率的乙酸铵缓冲溶液(50mM乙酸铵于蒸馏水中，pH 7.5)、乙腈和甲醇的流动相的等度系统。使用50μL的注射体积，UV检测设定为在275nm的波长下收集，并且柱温度设定为25℃。
通过将化合物(I)的样品溶解于浓度为约500μg/mL的流动相中来制备通过方法G进行的HPLC分析的样品。化合物(ix)的重量百分比是相对于化合物(ix)和化合物(I)的重量的总和来确定。
使用较小克数量的材料描述实例和反应。然而，化合物可以按比例放大按千克量用于商业生产。为了说明，因此对于实例1，其中反应器装有520mL，所属领域的技术人员可以使用520L用于商业生产；并且因此所得标题化合物将为132.6千克。
实例1
N-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}脲
向反应器中装入四氢呋喃(520mL)，接着装入3-氟三氟甲苯(130.0g)和二异丙胺(20.8g)。将混合物冷却到-76℃，随后添加正丁基锂(2.5M于己烷中，215.8g)，保持温度低于-70℃。在搅拌混合物1小时之后，添加N,N-二甲基甲酰胺(63.7g)，保持温度低于-70℃。在一小时之后，添加四氢呋喃(130mL)与乙酸(152mL)的混合物，保持温度低于-50℃。使温度升高到-20℃，并且添加水(520mL)，随后使温度升高到20℃。添加水(130mL)与羟胺盐酸盐(66.3g)的组合并且搅拌2小时。将氯化钠(162.5g)添加到混合物中，所述混合物在30℃下搅拌30分钟。将底层分离且舍弃。向有机层中添加锌粉末(130.0g)，并且随后使混合物升温到55℃。向悬浮液中添加浓盐酸(330mL)。在2小时之后，将混合物冷却到30℃且过滤。水(65mL)用于冲洗过滤器。分离下部水性产物层并且添加脲(427.7g)。添加氨(306mL)，并且将反应温度升高到95℃，将挥发物蒸馏到单独容器。在95℃下3小时后，添加浓盐酸(462mL)，保持温度低于100℃。再次装入浓盐酸(250mL)，以将pH降低到<2。在95℃下添加乙酸(260mL)，随后将混合物冷却到20℃并且通过过滤分离固体。将初始滤饼悬浮于水(341g)与浓盐酸(36mL)的组合中，并且随后通过过滤再次分离，并且用水(520mL)洗涤。在50℃下使用热空气干燥材料，得到标题化合物(132.6g)。标题化合物具有以下特性数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.64-7.52(m,3H),6.17(t,J＝5.2Hz,1H),5.48(s,2H),4.36(dt,J＝5.3,1.4Hz,2H)。
实例2
1-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
1-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮可以如美国专利8,765,948中所述制备。
实例3
1-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-碘-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
1-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-碘-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮可以如美国专利8,765,948中所述制备。
实例4
5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将实例3(60.1g)，4-(二叔丁基磷烷基)-N,N-二甲基苯胺配体(0.23g)、乙酸钯(0.095g)和(2-氟-3-甲氧基苯基)硼酸(35.7g)装入反应器中，并且用氮气脱气到<20ppm氧气。向单独烧瓶装入氢氧化钾(36.7g)、水(241g)和二恶烷(258g)，并且用氮气脱气到<20ppm氧气。将溶液转移到反应器中的固体中，并且使混合物升温到60℃持续6小时，随后冷却到环境温度。将反应混合物经由硅藻土过滤，并且将滤液历经18小时添加到装有N-乙酰基半胱氨酸(3.43g)、二恶烷(172.5g)、乙酸(92.5g)和水(58.4g)的单独烧瓶中，随后升温到75℃。产物浆料经2小时冷却到环境温度且过滤。将滤饼用3/2水/甲醇洗涤，随后用纯甲醇洗涤，随后在真空下在60℃下干燥，得到标题化合物(51.3g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.55(s,1H),7.64(dt,J＝7.5,3.3Hz,1H),7.61-7.50(m,2H),7.20-7.08(m,2H),6.72(ddd,J＝6.2,5.5,3.2Hz,1H),5.33(d,J＝3.5Hz,2H),3.85(s,3H),2.05(s,3H)。
实例5
甲磺酸(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-苯基乙酯
向反应器中装入叔丁氧基羰基-苯甘氨醇(5.9g)、N,N-二甲基甲酰胺(11.3mL)和三乙胺(4.2mL)。将混合物冷却到<5℃，并且历经90分钟添加甲磺酰氯(1.94mL)。历经3小时装入丙酮(17.8mL)，接着装入水(28.4mL)，保持温度<5℃。过滤混合物并且用水/丙酮混合物(2/1，水/丙酮，31.7mL)洗涤。在真空下在35℃下干燥滤饼，得到标题化合物(6.30g)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.43-7.27(m,5H),5.22(d,J＝8.0Hz,1H),5.01(s,1H),4.46(dd,J＝10.2,4.6Hz,1H),4.40(dd,J＝10.4,6.0Hz,1H),2.88(s,3H),1.44(s,9H)。
实例6
3-[(2R)-2-氨基-2-苯基乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
3-[(2R)-2-氨基-2-苯基乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮可以根据US 8,765,948中所述的程序从实例4和实例5开始制备。
实例7A
3-[(2R)-2-氨基-2-苯基乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1/1)的水杨酸盐
向实例6(40.0g)中添加甲醇(120mL)，并且随后使反应混合物升温到50℃。向单独容器中装入水杨酸(10.6g)和甲醇(40mL)，并且随后使混合物升温到50℃。将约25％的实例6/甲醇混合物添加到水杨酸混合物中，并且所述混合物随后用以下接种：2-羟基苯甲酸——3-[(2R)-2-氨基-2-苯基乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1/1)。添加持续约1.5小时，并且在10分钟之后形成厚的浆料。在完成添加之后，使混合物冷却到20℃。过滤浆料并且用甲醇(2×50mL)洗涤滤饼。在50℃下在真空下干燥滤饼过夜，得到标题化合物(47.5g)。
实例7B
3-[(2R)-2-氨基-2-苯基乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1/1)的水杨酸盐
向反应器中装入实例4(20.6g)、实例5(38.4g)、N,N-二甲基甲酰胺(38.5g)，并且随后装入1,1,3,3-四甲基胍(19.1g)。使混合物升温到40℃到45℃。当反应完成时，添加氨(17.8g，28％级别)，并且使温度升到65℃。在消耗掉实例5之后，添加乙酸异丙酯(162g)，并且将混合物用17％H3PO4水溶液萃取3次(1×163g，1×115g，并且随后1×93.5g)。向所得有机层中添加水(6.3g)和甲磺酸(14.0g)，并且随后将混合物加热到60℃。在反应完成之后，用14％K3PO4水溶液(2×220g)萃取反应混合物，直至pH>9。通过蒸馏去除溶剂。添加甲醇，直至体积为约190mL。在加热到55℃之后，添加水(16.7g)，接着添加水杨酸(7.1g)于甲醇(17.3g)中的溶液。将混合物接种，随后冷却到10℃。添加水(73g)。通过过滤分离产物。用甲醇/水(65/35，w/w)的混合物洗涤滤饼，随后在80℃下干燥，得到标题化合物(30.4g)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.62(s,3H),7.71-7.62(m,2H),7.62-7.47(m,2H),7.44-7.35(m,5H),7.21-7.09(m,3H),6.83(td,J＝6.1,3.1Hz,0.5H),6.70-6.57(m,2H),5.37(dd,J＝17.0,9.7Hz,1H),5.17(dd,J＝17.0,12.5Hz,1H),4.63(ddd,J＝12.7,8.4,5.7Hz,1H),4.38-4.06(m,2H),3.84(s,3H),1.94(d,J＝2.6Hz,3H)。
实例8
4-({(1R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-甲基-2,6-二氧杂-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基]-1-苯基乙基}氨基)丁酸钠
将实例7B(20.7g)的混合物，甲基叔丁基醚(98.9g)、乙酸异丙酯(49.7g)和5％NaOH水溶液(56.9g)加热到50℃。经由蒸馏浓缩所得有机层，并且添加N,N-二甲基乙酰胺(38.2g)。向N,N-二甲基乙酰胺溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(4.5g)和4-溴丁酸乙酯(11.7g)。在60℃下加热混合物4小时。在将温度降低到20℃之后，添加甲基叔丁基醚(88.7g)和水(107.8g)。分离有机层并且添加6％H3PO4水溶液(106.5g)。分离水层，并且随后用甲基叔丁基醚(2×90g)萃取。在40℃下通过添加甲基异丁基酮(96.7g)和33％K3PO4水溶液(66.8g)来中和所得水层，并且分离所述有机层。向所得有机层中添加13.5％氢氧化钠水溶液(18.4g)和乙醇(72.1g)。在水解完成之后，蒸馏挥发物，并且用水置换，使体积为约165mL。在40℃下用甲基异丁基酮(2×69g)萃取水层。随后将所得水层与氯化钠(27.1g)和甲基异丁基酮(101g)在40℃下混合。在完全混合之后，分离有机层，并且随后在40℃下用16％氯化钠水溶液(3×64g)萃取。有机层经由蒸馏浓缩，并且随后过滤。在-5℃下通过将甲基异丁基酮溶液(15.4g甲基异丁基酮)添加到庚烷(28.1g)来分离标题化合物。将产物过滤，用庚烷洗涤并且在真空下在70℃下干燥，得到标题化合物(2.7g)。通过HPLC方法B确定纯度为99.9％。
多晶型物形式
实例9
多晶形式A
多晶形式A为游离碱无水合物形式的3-[(2R)-2-氨基-2-苯基乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
多晶形式A的粉末X射线衍射(PXRD)图展示于图1中。特征PXRD峰包括表1中列出的那些峰：
表1.多晶形式A的特征峰列表
形式A的晶体结构使用Bruker’s APEX2晶体学软件套件中的直接方法来解析，并且用SHELXL精炼。结晶信息展示于表2中。
表2.3-[(2R)-2-氨基-2-苯基乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，形式A的结晶信息
实例10
多晶形式B
将实例6(12.9g)放入甲醇(85mL)中，升温到55℃并且添加水(8.0g)。在单独容器中，将水杨酸(3.4g)溶解于甲醇(10.7mL)中并且升温到55℃。将水杨酸于甲醇中的混合物添加到实例6溶液中，使温度维持在55℃。添加晶种(0.08g)(相比于溶液中的实例6，基于实例6)。将混合物在55℃下保持1小时，冷却到10℃，并且在10℃下保持2小时。将水(13.0g)历经2小时添加到浆料中，得到甲醇与水的总65/35w/w比率，并且随后保持浆料过夜。在10℃下过滤固体，用65/35w/w比率的甲醇与水洗涤，并且在环境条件下空气干燥，得到多晶形式B，溶剂水合物形式(单甲醇/半水合物)的3-[(2R)-2-氨基-2-苯基乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的水杨酸盐。
多晶形式B的粉末X射线衍射(PXRD)图展示于图2中。特征PXRD峰包括表3中列出的那些峰。
表3.多晶形式B的特征峰列表
形式B的晶体结构使用Bruker’s APEX2晶体学软件套件中的直接方法来解析，并且用SHELXL精炼。结晶信息展示于表4中。0.5Η2Ο分子和1.0甲醇分子/每分子化合物(II)存在于晶体结构中。
表4.化合物(II)，形式B的结晶信息
实例11
多晶形式C
将实例6(15.0g)放入甲醇(57.0g)中，随后升温到55℃。将水杨酸(4.18g)添加到混合物中并且使温度维持在55℃下。以0.5％w/w添加晶种(相比于溶液中的实例6，基于实例6)。将混合物保持在55℃下，随后冷却到环境温度。过滤固体，用甲醇洗涤，并且在环境温度下空气干燥，得到多晶形式C，3-[(2R)-2-氨基-2-苯基乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的水杨酸盐的甲醇溶剂。
形式C的晶种可以在不使用接种步骤的情况下使用以上程序制备。或者，形式C(包括适合的形式C的晶种)可以由形式B制备。将形式B(100mg)于甲醇(2mL)中的浆料在40℃下搅拌至少4天，或可替代地在25℃下搅拌至少5天。过滤固体，用甲醇(2mL)洗涤，并且随后在25℃下空气干燥，得到多晶形式C。
多晶形式C的粉末X射线衍射(PXRD)图展示于图3中。特征PXRD峰包括表5中列出的那些峰。代表性热重量分析(TGA)扫描展示于图6中。代表性差示扫描量热法(DSC)扫描展示于图7中。将样品粉末包封在铝针孔盘中，并且使用10℃/分钟的加热速率将样品从25℃加热到300℃。形式C的DSC扫描展示了在128.3℃下的吸热(峰)。TGA扫描展示了在约25℃到150℃之间的甲醇重量损失。
表5.多晶形式C的特征峰列表
形式C的晶体结构使用Bruker’s APEX2晶体学软件套件中的直接方法来解析，并且用SHELXL精炼。结晶信息展示于表6中。1.0甲醇分子/每分子化合物(II)存在于晶体结构中。
表6.化合物(II)，形式C的结晶信息
实例12
多晶形式D
将实例10放在动态气相吸附(DVS)仪器(英国艾伯顿的DVS优势表面测量系统有限公司(DVS Advantage,Surface Measurement Systems Ltd,Alperton,United Kingdom))内。将约5-25mg装载到盘上。根据以下方法修改相对湿度百分比(％RH)：％RH从30％到90％RH分级，并且随后从90％到0％RH分级。随后将％RH再次分级到90％RH，并且最后分级回到0％RH。每一％RH步骤以10％增量计。进行到下一RH条件的准则为dm/dt＝0.002(％/分钟)，其中m为样品的质量，最大时间为360分钟。在实验结束时，分离多晶形式D，去溶剂化/脱水结晶形式的3-[(2R)-2-氨基-2-苯基乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的水杨酸盐。
多晶形式D的粉末X射线衍射(PXRD)图展示于图4中。特征PXRD峰包括表7中示出的那些峰。
表7.多晶形式D的特征峰列表
实例13
多晶形式E
在环境温度下搅拌实例10(50mg)于50:50(v/v)乙酸乙酯/庚烷(1.0mL)中的混合物两周。通过真空过滤分离固体并且使其在环境条件下空气干燥过夜，得到多晶形式E，分离乙酸乙酯溶剂合物形式的3-[(2R)-2-氨基-2-苯基乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的水杨酸盐。
多晶形式E的粉末X射线衍射(PXRD)图展示于图5中。特征PXRD峰包括表8中示出的那些峰。代表性TGA/DSC扫描展示于图8中。形式E的DSC扫描展示了在126.7℃下的吸热(峰)。TGA-IR证实了在约25-130℃之间的乙酸乙酯的4.3％重量损失。
表8.多晶形式E的特征峰列表
实例14
4-({(1R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-甲基-2,6-二氧杂-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基]-1-苯基乙基}氨基)丁酸钠
将包含化合物(I)和甲基异丁基酮的溶液的浓度(来自实例8的最终浓缩有机层，其在添加到庚烷之前并且在浓缩以去除水和过滤之后)调节到17.2重量％的化合物(I)。在10℃下将浓度调节的化合物(I)/甲基异丁基酮溶液(5.8g)添加到含有庚烷(7.8g)的反应器中，同时搅拌反应器内含物。过滤沉淀的产物并且用庚烷(8.1g)洗涤，接着在搅拌式过滤干燥器中在65℃下干燥。使干燥的产物去除结块，并且测量物理特性。最终产物具有以下特性：10.4m2/g的比表面积、1.8的流动功能系数(ffc)和9μm的体积平均粒度Dv10。
实例15
4-({(1R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-甲基-2,6-二氧杂-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基]-1-苯基乙基}氨基)丁酸钠
将包含化合物(I)和甲基异丁基酮的溶液的浓度(来自实例8的最终浓缩有机层，其在添加到庚烷之前并且在浓缩以去除水和过滤之后)调节到17.5重量％的化合物(I)。将此浓度调节的化合物(I)/甲基异丁基酮溶液的流(95.3g/秒)与庚烷(127.3g/秒)连续混合以诱导产物沉淀，并且执行此步骤1分钟。过滤沉淀的产物并且用庚烷(10L)洗涤，接着在搅拌式过滤干燥器中在60℃下干燥。使干燥的产物去除结块，并且测量物理特性。最终产物具有以下特性：49.0m2/g的比表面积、2.8的流动功能系数(ffc)和17μm的体积平均粒度Dv10。
实例16
4-({(1R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-甲基-2,6-二氧杂-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基]-1-苯基乙基}氨基)丁酸钠
将包含化合物(I)和甲基异丁基酮的溶液的浓度(来自实例8的最终浓缩有机层，其在添加到庚烷之前并且在浓缩以去除水和过滤之后)调节到17.6重量％的化合物(I)。将此浓度调节的化合物(I)/甲基异丁基酮溶液的流(32.5g/秒)与庚烷(43.3g/秒)连续混合以诱导产物沉淀，并且执行此步骤3分钟。过滤沉淀的产物并且用庚烷(10L)洗涤，接着在搅拌式过滤干燥器中在65℃下干燥。使干燥的产物在环境温度下经受加湿(97％相对湿度)持续18小时。加湿的产物进一步在80℃下干燥，并且随后去除结块。最终产物的比表面积降低到0.3m2/g。
实例17
4-({(1R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-甲基-2,6-二氧杂-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基]-1-苯基乙基}氨基)丁酸钠
将包含化合物(I)和甲基异丁基酮的溶液的浓度(来自实例8的最终浓缩有机层，其在添加到庚烷之前并且在浓缩以去除水和过滤之后)调节到18.4重量％的化合物(I)。将此浓度调节的化合物(I)/甲基异丁基酮溶液的流(89.7g/秒)与庚烷(119.7g/秒)连续混合以诱导产物沉淀，并且执行此步骤1分钟。过滤沉淀的产物并且用庚烷(10L)洗涤，接着在搅拌式过滤干燥器中在70℃下干燥。在侵蚀性条件下研磨干燥的产物并且测量物理特性。最终产物具有以下特性：35.3m2/g的比表面积、0.17g/mL的容积密度、1.2的流动功能系数(ffc)和6μm的体积平均粒度Dv10。
实例18
4-({(1R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-甲基-2,6-二氧杂-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基]-1-苯基乙基}氨基)丁酸钠
将包含化合物(I)和甲基异丁基酮的溶液的浓度(来自实例8的最终浓缩有机层，其在添加到庚烷之前并且在浓缩以去除水和过滤之后)调节到17.5重量％的化合物(I)。将此浓度调节的化合物(I)/甲基异丁基酮溶液的流(95.3g/秒)与庚烷(127.3g/秒)连续混合以诱导产物沉淀，并且执行此步骤1分钟。过滤沉淀的产物，并且随后用庚烷(10L)洗涤，同时在搅拌式过滤干燥器中连续搅拌溶剂与湿产物滤饼。在65℃下干燥产物，去除结块并且测量物理特性。最终产物具有以下特性：32.2m2/g的比表面积、0.33g/mL的容积密度、6.8的流动功能系数(ffc)和204μm的体积平均粒度Dv10。
实例19
4-{[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}丁酸乙酯
将苯甘氨醇(1.0当量)装入反应器中，接着装入N,N,-二异丙基乙胺(1.05当量)，并且将混合物加热到85℃。向溶液中装入4-溴丁酸乙酯(1.15当量)，并且在85℃下加热混合物45分钟。使反应混合物冷却到45℃到55℃，并且添加乙酸乙酯(5体积)。过滤所得浆料，并且用30％磷酸洗涤滤液，直至pH为5.3-5.5。分离各层，并且向水层中装入二氯甲烷(2-5L/kg)，接着添加10％碳酸钠水溶液，直至pH为9-10。将水层用二氯甲烷(2×2-5L/kg)萃取。将二氯甲烷层合并且用于实例20中。或者，合并的二氯甲烷层可以经浓缩并且经由色谱(硅胶柱，梯度：1:1到0:1庚烷/乙酸乙酯，室温：0.2，于4:1乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到呈较高产率的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.22(m,5H),4.17-4.01(m,2H),3.77-3.64(m,2H),3.56-3.46(m,1H),2.66-2.45(m,3H),2.35(td,J＝7.3,2.8Hz,2H),1.87-1.74(m,2H),1.29-1.16(m,3H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.50,140.15,128.47,127.49,127.13,66.43,64.54,60.22,46.40,32.02,25.06,14.05。
实例20
4-[(4R)-2-氧代-4-苯基-1,2λ4,3-恶噻唑烷-3-基]丁酸乙酯
将实例19的合并的二氯甲烷层冷却到25℃到35℃。添加二氯甲烷以达到8L/kg的浓度，并且使所得混合物进一步冷却到-5℃。将4-(二甲基氨基)吡啶(0.2当量)和N,N,-二异丙基乙胺(3.0当量)或可替代地将吡啶(3.0当量)装入反应混合物中。将亚硫酰氯于二氯甲烷(2L/kg)中的溶液经3小时缓慢添加到实例19反应混合物中，使温度维持在-5℃到0℃。缓慢添加1M HCl水溶液(实例19的2-4L/kg)，使温度维持在0℃到15℃之间。在完成添加之后，使反应混合物升温到环境温度。分离有机层并且用5-10％碳酸氢钠溶液洗涤，直至水层的pH为8。有机层(约1:1非对映异构体的混合物)用于实例21。或者，可以纯化混合物(硅胶柱，等度3:1庚烷/乙酸乙酯，室温：0.3)，得到呈较高产率的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67-7.29(m,10H),4.98(t,J＝7.8Hz,1H),4.77(dd,J＝9.0,7.2Hz,1H),4.73-4.54(m,1H),4.49(dd,J＝9.9,7.1Hz,1H),4.18(t,J＝8.4Hz,1H),4.12-3.93(m,4H),3.18-2.94(m,4H),2.73(dt,J＝13.1,8.0Hz,1H),2.29(ddt,J＝20.1,16.2,8.0Hz,4H),2.03-1.83(m,2H),1.76(dp,J＝14.0,7.1Hz,2H),1.20(td,J＝7.1,4.9Hz,6H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.72,172.58,135.96,135.32,129.12,129.03,128.92,128.72,128.14,127.84,78.15,76.23,67.23,63.02,60.42,60.40,44.29,43.54,31.60,31.11,23.94,23.62,14.13,14.12。
实例21
4-[(4R)-2,2-二氧杂-4-苯基-1,2λ6,3-恶噻唑烷-3-基]丁酸乙酯
将来自实例20的溶液在23℃下在剧烈混合两层的情况下逐滴添加到二氯甲烷:水(1:1，6-8L/kg，实例20)、三氯化钌(0.25摩尔％)和次氯酸钠(10％水溶液，1.3-1.5摩尔当量)的溶液中。在环境温度下搅拌所得混合物约1小时。使用选项1、2或3执行反应处理。选项1：经由硅藻土垫过滤溶液，并且分离各层。随后将异丙醇(0.5当量)装入到有机层中，并且将溶液搅拌1小时，经由蒸馏浓缩，并且将溶剂交换到乙腈，得到0.5M溶液。选项2：添加异丙醇，直至可见到两个相，并且搅拌溶液1小时。分离有机层，经由蒸馏浓缩，并且将溶剂交换到乙腈，得到0.5M溶液。选项3：向有机层和水层的乳液中添加1M HCl溶液，直至可见到两个层，并且分离各层。向有机层中添加5％碳酸氢钠水溶液，直至达到pH 8，并且分离各层。有机层经由蒸馏浓缩，并且将溶剂交换到乙腈，得到0.5M溶液。0.5M乙腈溶液可以经浓缩并且经由色谱(硅胶柱，等度4:1庚烷/乙酸乙酯，室温：0.3)纯化。以较高产率得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(s,5H),4.59-4.49(m,1H),4.44(dd,J＝8.7,6.8Hz,1H),4.28-4.11(m,1H),3.94-3.70(m,2H),3.01(ddd,J＝13.5,7.3,5.1Hz,1H),2.77(dt,J＝13.4,7.9Hz,1H),2.27-2.02(m,2H),1.93-1.56(m,2H),1.05-0.97(t,3H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.49,134.69,129.81,129.41,127.60,72.63,64.50,60.41,45.56,30.92,22.44,14.11。
实例22
4-[(4R)-2,2-二氧杂-4-苯基-1,2λ6,3-恶噻唑烷-3-基]丁酸乙酯
向实例19的溶液中添加N,N,-二异丙基乙胺(2.5当量)和二氯甲烷(2-4L/kg实例19)。将所得混合物冷却到-78℃，并且逐滴添加硫酰氯(1.2当量)。在反应完成之后，用1NHCl洗涤反应混合物并且升温到环境温度。有机层用5-10％NaHCO3水溶液洗涤，并且用二氯甲烷萃取水层。浓缩合并的有机层，并且纯化(硅胶柱，等度4:1己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物。
实例23
(4-乙氧基-4-氧代丁基){(1R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-甲基-2,6-二氧杂-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基]-1-苯基乙基}磺酸—N,N,N',N'-四甲基胍(1/1)
向实例21(1.1当量)于乙腈(形成0.5-1M溶液)中添加5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.0当量，US 8,765,948，步骤1C)，接着逐滴添加四甲基胍(1.5当量)。将混合物在约60℃下加热1小时，随后冷却到环境温度，并且通过与2-甲基四氢呋喃进行溶剂交换而结晶。用2-甲基四氢呋喃(1-2L/kg的实例21)洗涤滤饼，得到呈93％产率的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(s,2H),7.51(ddd,J＝8.2,6.4,2.9Hz,3H),7.37(td,J＝8.1,4.9Hz,1H),7.28-7.14(m,4H),7.03(td,J＝8.0,1.2Hz,1H),6.93(ddd,J＝8.2,5.1,1.9Hz,1H),6.82(dtd,J＝7.7,5.9,1.6Hz,1H),5.65-5.42(m,2H),5.26(d,J＝17.4Hz,1H),4.71(dd,J＝13.0,8.6Hz,1H),4.56(td,J＝13.1,7.5Hz,1H),3.97(tdd,J＝7.9,6.7,2.6Hz,2H),3.87(dd,J＝2.3,0.8Hz,3H),3.20-3.05(m,1H),3.05-2.90(m,1H),2.87(d,J＝0.8Hz,11H),2.08-1.88(m,3H),1.97(s,3H),1.74(dd,J＝12.7,6.3Hz,1H),1.44-1.38(m,1H),1.15(tt,J＝7.1,1.1Hz,3H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.91,162.45,159.96,151.95,149.67,147.82,139.09,129.51,128.98,127.81,124.85,123.69,121.06,120.99,112.91,108.09,107.91,77.20,75.15,67.65,59.77,57.03,56.73,44.65,42.88,42.15,41.92,39.56,33.01,32.03,25.83,20.89,17.71,14.10。
实例24
4-({(1R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-甲基-2,6-二氧杂-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基]-1-苯基乙基}氨基)丁酸钠
向实例23于1:1(v/v)乙腈/水(3-8L/kg实例23)中添加4.0当量的3M NaOH水溶液。在环境温度下搅拌反应物2小时。添加3M HCl，直至pH为约0-2，并且将所得混合物再搅拌一小时或直至反应完成。向所得混合物中添加10％碳酸氢钠水溶液，直至达到pH 8，并且随后浓缩混合物以去除乙腈。用甲基叔丁基醚(2×3-8L/kg实例23)洗涤所得水层。将甲基异丁基酮(3-8L/kg实例23)添加到水层中，并且添加氯化钠(10-20w/w％)。搅拌混合物并且分离各层。向有机层中添加相等体积的正庚烷，并且浓缩所得混合物，得到呈较高产率的固体。
实例24b
4-({(1R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-甲基-2,6-二氧杂-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基]-1-苯基乙基}氨基)丁酸钠
向实例23于1:1(v/v)乙腈/水(3-8L/kg实例23)添加3M HCl水溶液，直至pH为约0-2。在环境温度下搅拌反应物1到16小时。在添加酸之后1到2小时之后，添加10％碳酸氢钠水溶液，直至pH为约8，或可替代地添加4M NaOH水溶液(3当量)，直至pH为约10。将所得混合物再搅拌1-3小时或直至反应完成，并且随后浓缩混合物以去除乙腈。用甲基叔丁基醚(2×3-8L/kg实例23)洗涤所得水层。将甲基异丁基酮(3-8L/kg实例23)添加到水层中，并且添加氯化钠(10-20w/w％)。搅拌混合物，并且分离各层。向有机层中添加相等体积的正庚烷，并且浓缩所得混合物，得到呈较高产率的固体。
实例25
多晶形式F
来自实例23的反应混合物用2-甲基四氢呋喃(其体积等于乙腈的体积)稀释，并且溶液在真空中浓缩。将浓缩物在2-甲基四氢呋喃(其体积等于最初使用的体积)中复原。在环境温度下搅拌混合物不低于6小时。收集所得沉淀物，用2-甲基四氢呋喃洗涤并且在真空下在过滤器上干燥5分钟，得到呈水合物形式的多晶形式F。观察到2-4％的KF。
多晶形式F的粉末X射线衍射(PXRD)图展示于图17.特征PXRD峰包括表11中列出的那些峰。代表性TGA/DSC扫描展示于图11中。
表11.多晶形式F的特征峰列表
实例26
多晶形式G
多晶形式G通过干燥多晶形式F制备。多晶形式F在真空烘箱中在60℃下干燥不低于16小时，得到非水合物形式的(4-乙氧基-4-氧代丁基){(1R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-甲基-2,6-二氧杂-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基]-1-苯基乙基}磺酸—N,N,N',N'-四甲基胍(1/1)。如本文所用，非水合物是指不含水的多晶形式。
多晶形式G的粉末X射线衍射(PXRD)图展示于图15中。特征PXRD峰包括表9中列出的那些峰：代表性TGA/DSC扫描展示于图9中。
表9.多晶形式G的特征峰列表
实例27
多晶形式H
(4-乙氧基-4-氧代丁基){(1R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-甲基-2,6-二氧杂-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基]-1-苯基乙基}磺酸—N,N,N',N'-四甲基胍(1/1)
将(4-乙氧基-4-氧代丁基){(1R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-甲基-2,6-二氧杂-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基]-1-苯基乙基}磺酸—N,N,N',N'-四甲基胍(1/1)(50mg)悬浮于25％/75％(w/w)乙腈/2-甲基四氢呋喃(200μL)中或替代地在二氯甲烷(100μL)中并且经受热循环(25-50℃线性梯度10℃/小时，50℃ 4小时，50-5℃线性梯度——20℃/小时，5℃ 4小时，5-50℃线性梯度10℃/小时，50℃ 4小时，50-5℃线性梯度——10℃/小时，5℃ 4小时，5-50℃线性梯度10℃/小时，50℃ 4小时，50-5℃线性梯度——5℃/小时，5℃ 4小时，5-25℃线性梯度10℃/小时，25℃ 72小时)。分离固体并且在真空(5毫巴，50℃)下干燥，得到呈非水合物形式的多晶形式H。
形式H的代表性TGA扫描展示于图20中。形式H的代表性DSC扫描展示于图10中。
多晶形式H的粉末X射线衍射(PXRD)图展示于图16中。特征PXRD峰包括表10中列出的那些峰。
表10.多晶形式H的特征峰列表
实例28
多晶形式I
形式I通过将50mg(4-乙氧基-4-氧代丁基){(1R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-甲基-2,6-二氧杂-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基]-1-苯基乙基}磺酸—N,N,N',N'-四甲基胍(1/1)悬浮于二甲亚砜(100μL)中并且经受热循环(25-50℃线性梯度10℃/小时，50℃ 4小时，50-5℃线性梯度——20℃/小时，5℃ 4小时，5-50℃线性梯度10℃/小时，50℃ 4小时，50-5℃线性梯度——10℃/小时，5℃ 4小时，5-50℃线性梯度10℃/小时，50℃ 4小时，50-5℃线性梯度——5℃/小时，5℃ 4小时，5-25℃线性梯度10℃/小时，25℃ 72小时)来制备。使溶剂在环境温度下蒸发，并且随后在真空下，得到呈二甲亚砜单溶剂合物的多晶形式I。
形式I的代表性TGA扫描展示于图13中。观察到在约40℃与180℃之间8.8％的质量损失，其对应于约一当量的二甲亚砜。代表性DSC扫描展示于图12中。多晶形式I的粉末X射线衍射(PXRD)图展示于图18中。特征PXRD峰包括表12中列出的那些峰。
表12.多晶形式I的特征峰列表
实例29
多晶形式J
将二氯甲烷(500μL)添加到2打兰瓶(dram vial)中，所述瓶含有(4-乙氧基-4-氧代丁基){(1R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-甲基-2,6-二氧杂-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基]-1-苯基乙基}磺酸—N,N,N',N'-四甲基胍(1/1)(15mg)。向闪烁瓶中添加己烷(500μL)。将2打兰瓶放在闪烁瓶内。将闪烁瓶密封且在环境温度下保持过夜。分离所得晶体且得到呈二氯甲烷单溶剂合物的多晶形式J。
代表性TGA/DSC扫描展示于图14中。在TGA中观察到约40℃与170℃之间的质量损失，其对应于约一当量的二氯甲烷。多晶形式J的粉末X射线衍射(PXRD)图展示于图19中。特征PXRD峰包括表13中列出的那些峰。
表13.多晶形式J的特征峰列表
形式J的晶体结构使用Bruker’s APEX3晶体学软件套件中的固有位相決定法(intrinsic phasing)来解析。用SHELXL达成精炼。结晶信息展示于表14中。
表14.(4-乙氧基-4-氧代丁基){(1R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-甲基-2,6-二氧杂-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基]-1-苯基乙基}磺酸—N,N,N',N'-四甲基胍(1/1)，形式J的结晶信息
应理解，前述详细描述和随附实例仅为说明性的，并且不应被视为对本公开的范围的限制。所属领域的技术人员从阅读本专利申请案将显而易见对所述的实施例的进一步益处、改变和修改。此类改变和修改包括但不限于与本发明的化学结构、取代基、衍生物、中间物、合成、调配或方法有关的改变和修改或用途的此类改变和修改的任何组合，可以在不脱离本公开的精神和范围的情况下作出。
Claims (53)
1.一种化合物(I)的组合物，所述组合物包含，
化合物(I)，
一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的所述一种或多种杂质。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述一种或多种杂质选自由以下组成的群组：
3.根据权利要求2所述的组合物，其中化合物(I)基本上为非晶形的。
4.根据权利要求2所述的组合物，其中所述组合物包含至少98重量百分比的化合物(I)和不超过约2重量百分比的所述一种或多种杂质。
5.一种用于制备化合物(I)的基本上纯的组合物的方法，所述方法包含：
在所述方法中使用化合物(II)作为中间物，
6.根据权利要求5所述的方法，所述方法进一步包含使化合物(IIa)，
与水杨酸反应，形成化合物(II)。
7.根据权利要求6所述的方法，所述方法进一步包含分离化合物(II)以提供分离的化合物(II)；其中所述分离的化合物(II)呈结晶形式。
8.根据权利要求6所述的方法，所述方法进一步包含，
使化合物(II)与式(III)化合物反应，
其中
R4为C1-C8烷基；
X2为Cl、Br、I、-OSO2CH3、-OSO2C6H4CH3或-OSO2CF3；并且
形成式(IV)化合物，
其中R6为C1-C8烷基。
9.根据权利要求8所述的方法，所述方法进一步包含，
用钠碱处理式(IV)化合物，形成化合物(I)。
10.一种化合物(II)的多晶形式，
11.根据权利要求10所述的多晶形式，其中所述多晶形式为结晶。
12.根据权利要求10所述的多晶形式，其中所述多晶形式为基本上不含非晶形化合物(II)的结晶固体。
13.根据权利要求11所述的多晶形式，其中所述结晶形式为溶剂化结晶形式。
14.根据权利要求13所述的多晶形式，其中所述溶剂化结晶形式经甲醇溶剂化。
15.根据权利要求14所述的多晶形式，其中甲醇以约0.1到5.0重量百分比的量存在。
16.根据权利要求14所述的多晶形式，其中甲醇与3-[(2R)-2-氨基-2-苯基乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的摩尔比在约0.1:1与1:1之间。
17.根据权利要求14所述的多晶形式，其在约25℃下用
的Cu-Kα1辐射测量时具有包含在7.0、9.6、10.7、10.9、11.4、13.1、13.5、17.3、17.5和18.2°2θ±0.2处的一个或多个峰值的X射线粉末衍射图。
18.根据权利要求17所述的多晶形式，其在约25℃下用
的Cu-Kα1辐射测量时具有包含在7.0、9.6和11.4°2θ±0.2处的峰值的X射线粉末衍射图。
19.根据权利要求13所述的多晶形式，其中所述溶剂化结晶形式经水溶剂化。
20.根据权利要求19所述的多晶形式，其中水以约0.1重量百分比到5.0重量百分比的量存在。
21.根据权利要求19所述的多晶形式，其中水与3-[(2R)-2-氨基-2-苯基乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的摩尔比在约0.3:1与0.6:1之间。
22.根据权利要求19所述的多晶形式，其中所述溶剂化结晶形式另外经除水之外的溶剂溶剂化。
23.根据权利要求22所述的多晶形式，其中所述除水之外的溶剂为甲醇。
24.根据权利要求23所述的多晶形式，其中甲醇与水的摩尔比为约1:0.5。
25.根据权利要求23所述的多晶形式，其在约25℃下用
的Cu-Kα1辐射测量时具有包含在6.0、8.1、8.7、9.5、9.8、10.6、12.2、12.5、13.1和14.5°2θ±0.2处的一个或多个峰值的X射线粉末衍射图。
26.根据权利要求24所述的多晶形式，其在约25℃下用
的Cu-Kα1辐射测量时具有包含在6.0、9.8和12.5°2θ±0.2处的峰值的X射线粉末衍射图。
27.根据权利要求11所述的多晶形式，其中所述结晶形式为去溶剂化和或脱水结晶形式。
28.根据权利要求27所述的多晶形式，其在约25℃下用
的Cu-Kα1辐射测量时具有包含在6.1、8.1、8.7、10.2、10.4、12.0、13.1、14.4、16.6和17.4°2θ±0.2处的一个或多个峰值的X射线粉末衍射图。
29.根据权利要求28所述的多晶形式，其在约25℃下用
的Cu-Kα1辐射测量时具有包含在10.2、10.4和12.0°2θ±0.2处的峰值的X射线粉末衍射图。
30.一种化合物(I)的组合物，所述组合物包含，
化合物(I)
一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的所述一种或多种杂质，其中所述组合物通过包含使用化合物(II)作为中间物的方法制备，
31.根据权利要求30所述的组合物，其中所述方法进一步包含使化合物(IIa)，
与水杨酸反应，形成化合物(II)。
32.根据权利要求31所述的组合物，其中所述方法进一步包含分离化合物(II)以提供分离的化合物(II)。
33.根据权利要求30所述的组合物，其中所述一种或多种杂质选自由以下组成的群组：
34.一种式(VI)化合物，
其中
R11选自由以下组成的群组：氢、M′、C1-C6烷基、C2-C4烯基、C6-C10芳基、5至14元杂芳基、J-(C6-C10芳基)和J-(5至14元杂芳基)；其中所述C6-C10芳基、5至14元杂芳基、J-(C6-C10芳基)和J-(5至14元杂芳基)可以任选地被1到4个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C3-C11环烷基、3至14元杂环基、-ORa、-NRaRb、-NRaC(＝O)Rc、-C(＝O)Rc、-C(＝O)OH、-C(＝O)ORc、-C(＝O)NRaRb、-SO2Rc和-SO2NRaRb；
Ra和Rb各自独立地选自由以下组成的群组：氢、C1-C6烷基、C6-C10芳基和5至14元杂芳基；
Rc选自由以下组成的群组：C1-C6烷基、C6-C10芳基和5至14元杂芳基；
J为C1-C2亚烷基；
M选自由以下组成的群组：钠、四甲基胍、2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]氮杂卓鎓、3,4,6,7,8,9-六氢-2H-吡啶并[1,2-a]嘧啶鎓和2-羟基乙-1-铵；以及
M'选自由以下组成的群组：钠、锂和钾。
35.根据权利要求34所述的化合物，其为：
36.根据权利要求35所述的化合物，其中所述式(VIa)化合物呈结晶形式。
37.根据权利要求36所述的化合物，其在约25℃下用
的Cu-Kα1辐射测量时具有包含在6.1、7.7、8.9、9.6、10.7、12.3、14.7、15.3、16.6、17.5和18.2°2θ±0.2处的一个或多个峰值的X射线粉末衍射图。
38.根据权利要求37所述的化合物，其在约25℃下用
的Cu-Kα1辐射测量时具有包含在6.1、7.7和18.2°2θ±0.2处的峰值的X射线粉末衍射图。
39.根据权利要求36所述的化合物，其在约25℃下用
的Cu-Kα1辐射测量时具有包含在5.9、6.7、8.5、9.3、10.7、11.1、15.3、16.0、17.4和17.8°2θ±0.2处的一个或多个峰值的X射线粉末衍射图。
40.根据权利要求39所述的化合物，其在约25℃下用
的Cu-Kα1辐射测量时具有包含在5.9、8.5和9.3°2θ±0.2处的X射线粉末衍射图。
41.根据权利要求36所述的化合物，其中所述溶剂化结晶形式经水溶剂化，其在约25℃下用
的Cu-Kα1辐射测量时具有包含在6.0、7.6、8.9、9.6、10.7、12.4、14.8、15.3、16.6、17.5和18.2°2θ±0.2处的一个或多个峰值的X射线粉末衍射图。
42.根据权利要求41所述的化合物，其中所述溶剂化结晶形式经水溶剂化，其在约25℃下用
的Cu-Kα1辐射测量时具有包含在6.0、7.6和18.2°2θ±0.2处的峰值的X射线粉末衍射图。
43.根据权利要求36所述的化合物，其中所述溶剂化结晶形式经二甲亚砜溶剂化，并且其在约25℃下用
的Cu-Kα1辐射测量时具有包含在5.8、7.3、10.6、12.1、14.6、15.0、17.0、17.5、18.6和22.9°2θ±0.2处的一个或多个峰值的X射线粉末衍射图。
44.根据权利要求43所述的化合物，其中所述溶剂化结晶形式经二甲亚砜溶剂化，并且其在约25℃下用
的Cu-Kα1辐射测量时具有包含在5.8、7.3和17.5°2θ±0.2处的峰值的X射线粉末衍射图。
45.根据权利要求36所述的化合物，其中所述溶剂化结晶形式经二氯甲烷溶剂化，并且其在约25℃下用
的Cu-Kα1辐射测量时具有包含在5.9、6.6、8.4、10.6、11.7、12.3、14.8、15.9、17.6、18.2、18.9和20.7°2θ±0.2处的一个或多个峰值的X射线粉末衍射图。
46.根据权利要求45所述的化合物，其中所述溶剂化结晶形式经二氯甲烷溶剂化，并且其在约25℃下用
的Cu-Kα1辐射测量时具有包含在11.7、18.9和20.7°2θ±0.2处的一个或多个峰值的X射线粉末衍射图。
47.一种式(VII)化合物，
其中
R10选自由以下组成的群组：钠、锂、钾、氢、C1-C6烷基、C2-C4烯基、C6-C10芳基、5至14元杂芳基、J-(C6-C10芳基)和J-(5至14元杂芳基)；其中所述C6-C10芳基、5至14元杂芳基、J-(C6-C10芳基)和J-(5至14元杂芳基)可以任选地被1到4个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C3-C11环烷基、3至14元杂环基、-ORa、-NRaRb、-NRaC(＝O)Rc、-C(＝O)Rc、-C(＝O)OH、-C(＝O)ORc、-C(＝O)NRaRb、-SO2Rc和-SO2NRaRb；
Ra和Rb各自独立地选自由以下组成的群组：氢和C1-C6烷基、C6-C10芳基和5至14元杂芳基；
Rc选自由以下组成的群组：C1-C6烷基、C6-C10芳基和5至14元杂芳基；
J为C1-C2亚烷基；
L选自由以下组成的群组：-SO-、-SO2-和-P(O)OR12；并且
R12选自由以下组成的群组：氢和C1-C6烷基。
48.根据权利要求47所述的化合物，其中L为-SO2-；并且R10为C1-C6烷基。
49.一种用于制备化合物(I)的基本上纯的组合物的方法，所述方法包含：
在所述方法中使用式(VI)化合物作为中间物；
其中
R11选自由C1-C6烷基、C6芳基和J-(C6芳基)组成的群组；
J为C1-C2亚烷基；并且
M选自由以下组成的群组：四甲基胍、2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]氮杂卓鎓、3,4,6,7,8,9-六氢-2H-吡啶并[1,2-a]嘧啶鎓和2-羟基乙-1-铵；以及
通过用酸处理并且用第一碱处理将所述式(VI)化合物转化成化合物(I)。
50.根据权利要求49所述的方法，其中在约10℃到35℃之间的温度下将所述式(VI)化合物转化成化合物(I)；
其中所述酸的pH在约0.1与4.0之间；并且
其中所述第一碱包含钠阳离子。
51.一种化合物(I)的组合物，所述组合物包含：
化合物(I)
一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的所述一种或多种杂质；其中所述组合物通过包含使用化合物(VIa)作为中间物的方法制备，
52.根据权利要求51所述的组合物，其中所述一种或多种杂质选自由以下组成的群组：
53.一种化合物(I)的组合物，所述组合物包含，
化合物(I)，
一种或多种杂质，其中所述组合物包含至少约97重量百分比的化合物(I)和不超过约3重量百分比的所述一种或多种杂质，
其中所述一种或多种杂质选自由以下组成的群组：
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115340498A (zh) * | 2021-05-12 | 2022-11-15 | 成都倍特药业股份有限公司 | 一种噁拉戈利氮氧化杂质及其制备方法 |
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Families Citing this family (9)
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|---|---|---|---|---|
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| CN114075144B (zh) * | 2020-08-12 | 2023-07-14 | 南京桦冠生物技术有限公司 | 噁拉戈利钠关键中间体的有机胺盐以及其制备方法 |
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| CN114835650A (zh) * | 2021-02-01 | 2022-08-02 | 上海漠澳浩医药科技有限公司 | 噁拉戈利中间体的盐、晶体及其制备方法和应用 |
| CN112538052B (zh) * | 2021-02-19 | 2021-05-14 | 南京桦冠生物技术有限公司 | 一种恶拉戈利中间体的制备方法 |
| CN116026966A (zh) * | 2022-11-09 | 2023-04-28 | 哈药集团技术中心 | 一种hplc测定噁拉戈利钠有关物质的检测方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1819829A (zh) * | 2003-07-07 | 2006-08-16 | 纽罗克里生物科学有限公司 | 作为促性激素释放激素受体拮抗剂的嘧啶－2,4－二酮衍生物 |
| WO2009062087A1 (en) * | 2007-11-07 | 2009-05-14 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Processes for the preparation of uracil derivatives |
| JP2012077020A (ja) * | 2010-09-30 | 2012-04-19 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | ゲスターゲンとＧｎＲＨアンタゴニストとの組合せ医薬 |
| WO2017221144A1 (en) * | 2016-06-20 | 2017-12-28 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for the preparation of elagolix sodium and its polymorph |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001055119A2 (en) | 2000-01-25 | 2001-08-02 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto |
| AU2004257636B2 (en) | 2003-07-07 | 2011-01-06 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Pyrimidine-2,4-dione derivatives as gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists |
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| DE102004060229A1 (de) | 2004-12-15 | 2006-06-29 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue zyklische Harnstoffe als Inhibitoren von Metallproteasen |
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| EP3720845A4 (en) * | 2017-12-05 | 2021-09-01 | Suzhou Pengxu Pharmatech Co., Ltd. | ELAGOLIX PRODUCTION PROCESS |
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2022
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1819829A (zh) * | 2003-07-07 | 2006-08-16 | 纽罗克里生物科学有限公司 | 作为促性激素释放激素受体拮抗剂的嘧啶－2,4－二酮衍生物 |
| WO2009062087A1 (en) * | 2007-11-07 | 2009-05-14 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Processes for the preparation of uracil derivatives |
| JP2012077020A (ja) * | 2010-09-30 | 2012-04-19 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | ゲスターゲンとＧｎＲＨアンタゴニストとの組合せ医薬 |
| WO2017221144A1 (en) * | 2016-06-20 | 2017-12-28 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for the preparation of elagolix sodium and its polymorph |
Non-Patent Citations (1)
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115340498A (zh) * | 2021-05-12 | 2022-11-15 | 成都倍特药业股份有限公司 | 一种噁拉戈利氮氧化杂质及其制备方法 |
| CN115677619A (zh) * | 2022-10-21 | 2023-02-03 | 上海睿腾医药科技有限公司 | 一种次氯酸钠氧化亚氨基磺酸酯制备磺酸酯的方法 |
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| Publication number | Publication date |
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