CN107556244B - 并环化合物、其药物组合物及应用 - Google Patents

并环化合物、其药物组合物及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种并环化合物、其制备方法、药物组合物及应用。本发明的多环化合物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐具有如下结构。本发明的多环化合物具有良好的IDO1和/或TDO2抑制作用，可以有效治疗、缓解和/或预防与IDO1和/或TDO2相关的各种疾病，例如癌症、病毒感染、或自身免疫类疾病等。

Description

并环化合物、其药物组合物及应用
技术领域
本发明涉及一种并环化合物、其异构体、前药或药学上可接受的盐、稳定的同位素衍生物、其药物组合物、制备方法及应用。
背景技术
吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)是由一些替代性活化巨噬细胞和其他免疫调节细胞(也被许多肿瘤用来作为破坏免疫的策略)所产生的免疫调节酶，在人类中是由IDO1(也被称作IDO或INDO)基因编码，并在多种组织中表达，包括中枢神经系统(CNS)，附睾、肠、胸腺、呼吸道、脾、胰腺、胎盘、晶状体和肾脏，以及骨髓细胞中，例如巨噬细胞、树突细胞和小胶质细胞。它是催化L-色氨酸到犬尿氨酸(kynurenine)的第一步也是限速步骤。色氨酸的耗竭以及其代谢产物会导致对免疫反应的强烈抑制作用，造成T细胞的生长的停止，阻断T细胞的活化，诱导T细胞凋亡和增加调节性T细胞的生成(FASEB J.1991,5,2516-2522)。由色氨酸到犬尿氨酸代谢途径现已确立为固有免疫和适应性免疫的关键调节通路。色氨酸2,3-双加氧酶(TDO)是一种非肝脏酶，同样可以通过色氨酸-犬尿氨酸代谢途径代谢色氨酸。在人类中是由TDO2基因编码，并且在肝脏、胎盘和脑部高表达。它可以通过色氨酸-犬尿氨酸代谢途径催化L-色氨酸到犬尿氨酸的限速反应，进而调节体系色氨酸的水平，和IDO1的催化反应作用相同。
大量的临床前研究表明这个免疫耐受途径在肿瘤免疫，自身免疫，感染，移植排斥，和过敏中都是激活的。癌细胞IDO的活性的增高现在被认为是癌的增值和转移的一个重要的因素。研究表明，IDO使得肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞功能失活或不再能攻击病人的癌细胞，事实上，许多人类癌症，如前列腺癌，结肠直肠癌，胰腺癌，子宫颈癌，胃癌，卵巢癌，脑癌，肺癌等，都过量表达人类IDO。IDO的抑制可以逆转肿瘤对人体免疫功能的抑制，从而产生一种有效的抗肿瘤免疫反应。由于IDO抑制剂可以激活T细胞从增强人体的免疫功能，IDO抑制剂对许多疾病都有治疗作用，包括肿瘤耐药性和排斥，慢性感染，HIV感染和艾滋病，自身免疫性疾病或病症，如类风湿性关节炎，免疫耐受和预防子宫内胎儿排斥。IDO的抑制剂也可以用于治疗神经或神经精神疾病或障碍，如抑郁症的(Protula等人，2005，血液，106:238290；Munn等，1998年，科学281:11913)。
大量临床前和临床研究表明，抑制IDO能够增强机体的免疫能力，并显著提高各种化学治疗药物的抗肿瘤药效和对其它免疫抑制所引起的疾病的疗效(C.J.D.Austin andL.M.Rendina,Drug Discovery Today 2014，1-9)。IDO1-/-小鼠基因敲除是可行的，而且小鼠是健康的,这意味着IDO抑制可能不会造成严重的由作用机理产生的毒性。
同样，TDO也在多种疾病中表达，包括癌症，精神分裂症，抑郁症和双向障碍症。TDO可以在多种癌症检测到，包括肝癌，黑色素瘤，膀胱癌。TDO2在肿瘤免疫抑制中起到重要作用。TDO在宿主免疫系统中引起肿瘤的耐受性是通过消耗色氨酸水平并产生生物活性物质来实现的，TDO驱动的犬尿氨酸可以抑制抗肿瘤效应并促使肿瘤细胞的存活和迁移。用TDO2抑制剂系统阻断的小鼠具有抗TDO肿瘤表达的效果。这些研究表明TDO2在免疫耐受和肿瘤进展中起到实质性的作用，并且抑制TDO可以重新激活免疫系统来克服肿瘤诱导的免疫抑制作用(Nature，2011，478，192-197)。此外，TDO的功能改变与精神分裂症和和情感性精神障碍的发病有关，这条通路被认为是认知性疾病，如双相情感障碍和神经退行性疾病如阿尔茨海默氏症，运动神经元疾病如多发性硬化症或帕金森氏病，亨廷顿的有效治疗靶点(J.2007，27，12884–12892，Stone TW，2013，Br J of Pharmacol，169(6)：1211-27)。
目前有大量的实践正致力于IDO1和/或TDO2小分子抑制剂的研发，用于治疗和防治与IDO1/TDO2相关的疾病。
鉴于大量实验数据表明IDO和/或TDO抑制剂对免疫抑制、肿瘤抑制、慢性感染、病毒感染包括HIV感染、自身免疫性疾病或紊乱及宫内胎儿排斥反应等有良好的治疗和预防，最好采用通过IDO活性抑制色氨酸降解的治疗方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，提供了一种新型并环化合物、其制备方法、药物组合物及应用。本发明的并环化合物具有良好的IDO1和/或TDO2抑制作用，可以有效治疗、缓解和/或预防由于免疫抑制所引起的各种相关疾病，例如例如肿瘤、传染性疾病及自身免疫类疾病等。
本发明提供了一种并环化合物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐；
Figure BDA0001338950320000021
其中，
A环为金刚烷基，或者2-氮杂金刚烷基；
X为O、S、N(R4)、CH(R1c)、或C(O)；
Y为C(R1d)、或N；
Z为C(R1d)、或N；
A1为连接键、或L；
A2为连接键、L、-C(O)-、-NR5-、-O-、-C(NOH)-、或-S(O)1-2-；
L1为连接键、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、或-(L)t-；
L为-C(R6)(R6a)-；
R1、R1a、R1b、R1c、和R1d分别独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、C2-6炔基、C2-6烯基、-SH、-CN、-NO2、-ORb、-OC(O)Ra、-OC(O)ORb、-OC(O)N(Rb)2、-C(O)ORb、-C(O)Ra、-C(O)N(Rb)2、-N(Rb)2、-NRbC(O)Ra、-N(Rb)C(O)ORb、-N(Rb)C(O)N(Rb)2、-(CH2)tN(Rb)2、-NRbS(O)2Ra、-S(O)0-2Ra、-S(O)2N(Rb)2、芳基、环烷基、杂环烷基和杂芳基；
R2和R3分别独立地选自氢、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-SH、-OR8、-OC(O)R8、-OC(O)NR7R8、-OC(O)OR8、-OP(O)(O-R7)2、-B(O-R7)2、-OS(O)2(OH)、-OS(O)1-2R8、-S(O)1-2OR8、-S(O)2NR7R8、-S(O)0-2R8、-S(O)2N(R7)C(O)NR7R8、-C(O)OR8、-C(O)R8、-C(O)N(OH)R8、-C(＝Rc)NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)OR8、-N(R7)C(O)N(R7)S(O)2R8、-N(R7)C(＝Rc)NR7R8、-N(Rd)S(O)1-2R8、-N(R7)C(O)R8、-N(Rd)S(O)1-2NR7R8、-N(R7)C(＝Rc)R8、-N(R7)OR8、-N(R7)C(O)NR7R8、氧代基、卤素、C2-6炔基、C2-6烯基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基取代或未取代的芳基；
R4为氢、或取代或未取代的烷基；
R5为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、或者取代或者未取代的杂环烷基；
R6选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、烷基、-SRa、-ORb、-N(Rb)2、-NRbC(O)Ra、-NRbS(O)2Ra、-NRbC(O)N(Rb)2、-NRbS(O)2N(Rb)2、-S(O)2N(Rb)2、-(CH2)tS(O)0-2CH3、-OS(O)3H、-OP(O)(O-Rb)2、-OC(O)Ra、-OC(O)N(Rb)2、-C(O)N(Rb)2、-(CH2)tC(O)OH、-(CH2)tOH、-(CH2)tN(Rb)2和-(CH2)tC(O)N(Rb)2中的一种或多种；
R6a选自氢、氘、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基，或取代或未取代的烷氧基；
或者，R6和R6a与它们共同连接的C原子一起形成3-8元单环环烷基；
R7选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环烷基烷基、取代或未取代的芳基烷基、或取代或未取代的杂芳基烷基；
R8选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环烷基烷基、取代或未取代的芳基烷基、或取代或未取代的杂芳基烷基、-(L)t-R7、-(L)u-OR7、-(L)u-N(R7)2、-(L)t-C(O)OR7、-(L)u-OC(O)R7、-(L)t-C(O)N(R7)2、-(L)u-N(R7)C(O)Rd、-(L)u-N(R7)C(O)N(R7)2、-(L)u-N(R7)C(S)N(R7)2、-(L)u-OS(O)1-2R7、-(L)u-S(O)1-2OR7、-(L)u-S(O)0-2R7、-(L)u-N(Rd)S(O)2N(R7)2、-(L)u-S(O)2N(R7)2、-(L)u-N(Rd)S(O)2R7或-(L)u-OP(O)(O-R7)2；
或者，R7和R8与它们共同连接的N原子一起形成3-8元的单杂环烷基；
Ra和Rb各自独立地选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基烷基、环烷基烷基、芳基烷基、或芳基烷基，或者，两个Rb与它们共同连接的N原子一起形成3-8元的单环杂环烷基；
＝Rc选自＝O、＝S、＝NH、或＝N(OH)；
n为1、2或3；
t为1、2、3、4、5或6；
u为2、3、4、5或6。
所述R1、R1a、R1b、R1c或R1d优选为氢、卤素、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-3烷氧基(例如，甲氧基或乙氧基)、C1-3烷硫基、C1-3烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)、卤代C1-3烷基和卤代C1-3烷氧基中的一种或多种。
所述R1更优选为H。
所述R1a更优选为：H、F、Cl、Br、-CH3、-CH2CH3、-CN、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、或-NH2。
所述R1b更优选为H。
所述R1c更优选为H。
所述R1d更优选为H或-CH3。
所述X中，所述R4优选为氢、或取代或未取代的C1-4烷基；
R4中，当所述取代的烷基被取代时，可被如下一个或多个基团取代在任意位置：卤素、羟基、烷基、杂环烷基、环烷基、烷氧基、氨基、芳基、杂芳基、-SRa、-N(Rb)2、-S(O)2N(Rb)2、-NRbC(O)N(Rb)2、-NRbC(O)Ra、-C(O)Ra、-S(O)0-2Ra、-C(O)ORb、-(CH2)tOH或-(CH2)tN(Rb)2；
所述R4更优选为氢。
所述X、Y和Z优选为以下组合：X为NH、Y为N和Z为CH。
所述A1或A2中，所述R5优选为氢、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C3-8环烷基或取代或为取代的3-8元杂环烷基。
R5中，当所述取代的烷基、取代的环烷基、或取代的杂环烷基被取代时，可被如下一个或多个基团取代在任意位置：卤素、羟基、烷基、杂环烷基、环烷基、烷氧基、氨基、芳基、杂芳基、-SRa、-N(Rb)2、-S(O)2N(Rb)2、-NRbC(O)N(Rb)2、-NRbC(O)Ra、-C(O)Ra、-S(O)0-2Ra、-C(O)ORb、-(CH2)tOH或-(CH2)tN(Rb)2；
所述L中，所述R6优选氢、氘、卤素、羟基、氨基、C1-4烷基、-SRa、-ORb、-N(Rb)2、-NRbS(O)2Ra、-S(O)2N(Rb)2、-(CH2)tS(O)0-2CH3、-OS(O)3H、-OP(O)(O-Rb)2、-OC(O)Ra、-OC(O)N(Rb)2、-C(O)N(Rb)2、-(CH2)tC(O)OH、-(CH2)tOH、-(CH2)tN(Rb)2或-(CH2)tC(O)N(Rb)2；
所述R6更优选为H、-OH、-CH3、-CF3、-CH2CH3或F。
所述L中，所述R6a优选为氢、氘、卤素、取代或未取代的C1-4烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的3-8元杂环烷基，或取代或未取代的C1-4烷氧基；
R6a中，所述取代的烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基，或取代的烷氧基被如下一个或多个基团取代在任意位置：卤素、羟基、烷基、杂环烷基、环烷基、烷氧基、氨基、芳基、杂芳基、-SRa、-N(Rb)2、-S(O)2N(Rb)2、-NRbC(O)N(Rb)2、-NRbC(O)Ra、-C(O)Ra、-S(O)0-2Ra、-C(O)ORb、-(CH2)tOH或-(CH2)tN(Rb)2；
所述R6a中，所述取代的烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基，或取代的烷氧基优选被如1～3个基团取代在任意位置；
或者，R6a和R6与它们共同连接的C原子一起形成3-8元单环环烷基。
所述L优选为-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CF3)-、-CH(NH2)-、-C(CH3)(OH)-、-CH(OH)-、-CHF-、或-CF2-；
所述A1优选为连接键、-CH2-、或-CH(OH)-。
所述A2优选为连接键、-CH2-、-S(O)2-、-NH-、-O-、-CH(OH)-、-C(NOH)-、或-C(O)-。
所述A1和A2优选为以下组合：1)A1为连接键和A2为连接键；2)A1为连接键和A2为-C(O)-；3)A1为连接键和A2为-C(NOH)-；4)A1为连接键和A2为L；5)A1为-CH(OH)-和A2为-CH2-；6)A1为连接键和A2为-C(CH3)(OH)-；7)A1为连接键和A2为-NH-。
所述L1优选为连接键或-(CH2)t-；其中t为1、2、3或4。
R2或R3中，所述取代或未取代的烷基优选为取代或未取代的C1-4烷基，更优选为取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的丙基、取代或未取代的异丙基；
R2或R3中，所述取代或未取代的芳基优选为取代或未取代的C6-10芳基，更优选为苯基或萘基；
R2或R3中，所述取代或未取代的杂芳基优选为取代或未取代的5-10元杂芳基，更优选为取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、喹啉基或异喹啉基；
R2或R3中，所述取代或未取代的环烷基优选为取代或未取代的C3-8环烷基，更优选为取代或未取代的C3-8单环环烷基；
R2或R3中，所述取代或未取代的杂环烷基优选为取代或未取代的5-8元杂环烷基，更优选为取代或未取代的5-8元单杂环烷基；
当所述的R2或R3为取代的烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基时可被如下1-3个RA基团取代在任意位置：-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、卤素、烷硫基、-C(＝Rc)N(Rb)2、-OC(O)Ra、-OC(O)ORb、-OC(O)N(Rb)2、-C(O)ORb、-C(O)Ra、-C(O)N(Rb)2、-N(Rb)2、-NRbC(O)Ra、-NRbC(＝Rc)Ra、-NRbC(O)ORa、-NRbC(O)N(Rb)2、-NRbC(＝Rc)N(Rb)2、-(CH2)tN(Rb)2、-NRbS(O)2Ra、-NRbS(O)2N(Rb)2、-S(O)0-2Ra、-S(O)2N(Rb)2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、或取代或未取代的杂芳基；RA中，所述烷基、烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、环烷基、或杂环烷基被取代时，可进一步被1-3个选自卤素、羟基、氨基、C1-4烷基、或卤代C1-3烷氧基的取代基取代在任意位置；
R2或R3中，所述RA优选为氟、氯、溴、-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、烷硫基、-C(＝Rc)N(Rb)2、-OC(O)Ra、-OC(O)ORb、-OC(O)N(Rb)2、-C(O)ORb、-C(O)Ra、-C(O)N(Rb)2、-N(Rb)2、-NRbC(O)Ra、-NRbC(＝Rc)Ra、-NRbC(O)ORa、-NRbC(O)N(Rb)2、-NRbC(＝Rc)N(Rb)2、-(CH2)tN(Rb)2、-NRbS(O)2Ra、-NRbS(O)2N(Rb)2、-S(O)0-2Ra、-S(O)2N(Rb)2、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C2-6烯基、苯基、C3-8环烷基、5-8元杂环烷基、5-6元杂芳基；
R2或R3中，所述RA中，所述烷基、烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、环烷基、或杂环烷基被取代时，可进一步被1-3个选自卤素、羟基、氨基、C1-3烷基、或卤代C1-3烷氧基的取代基取代在任意位置。
R2或R3中，所述R7优选为氢、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C1-4烷氧基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的5-8元杂环烷基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5-6元杂芳基、取代或未取代的C3-8环烷基C1-4烷基、取代或未取代的5-8元杂环烷基C1-4烷基、取代或未取代的C6-10芳基C1-4烷基、取代或未取代的5-6元杂芳基C1-4烷基；
R2或R3中，所述R8优选为氢、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C1-4烷氧基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的5-8元杂环烷基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5-6元杂芳基、取代或未取代的C3-8环烷基C1-4烷基、取代或未取代的5-8元杂环烷基C1-4烷基、取代或未取代的C6-10芳基C1-4烷基、取代或未取代的5-6元杂芳基C1-4烷基、-(L)t-R7、-(L)u-OR7、-(L)u-N(R7)2、-(L)t-C(O)OR7、-(L)u-OC(O)R7、-(L)t-C(O)N(R7)2、-(L)u-N(R7)C(O)Rd、-(L)u-N(R7)C(O)N(R7)2、-(L)u-N(R7)C(S)N(R7)2、-(L)u-OS(O)1-2R7、-(L)u-S(O)1-2OR7、-(L)u-S(O)0-2R7、-(L)u-N(Rd)S(O)2N(R7)2、-(L)u-S(O)2N(R7)2、-(L)u-N(Rd)S(O)2R7或-(L)u-OP(O)(O-R7)2；
或者，R7和R8与它们共同连接的N原子一起形成3-8元的单杂环烷基；
当所述的R7或R8为取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的环烷基烷基、取代的杂环烷基烷基、取代的芳基烷基、或取代的杂芳基烷基时可被如下1-3个RB基团取代在任意位置：-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、卤素、烷硫基、-C(＝Rc)N(Rf)2、-OC(O)Rf、-OC(O)ORf、-OC(O)N(Rf)2、-C(O)ORf、-C(O)Rf、-C(O)N(Rf)2、-N(Rf)2、-NRfC(O)Rg、-NRfC(＝Rc)Rg、-NRfC(O)ORf、-NRfC(O)N(Rf)2、-NRfC(＝Rc)N(Rf)2、-(CH2)tN(Rf)2、-NRfS(O)2Rg、-NRfS(O)2N(Rf)2、-S(O)0-2Rg、-S(O)2N(Rf)2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、或取代或未取代的杂芳基；
R7或R8中，所述的RB优选为-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、氟、氯、溴、C1-4烷硫基、-C(＝Rc)N(Rf)2、-OC(O)Rf、-OC(O)ORf、-OC(O)N(Rf)2、-C(O)ORf、-C(O)Rf、-C(O)N(Rf)2、-N(Rf)2、-NRfC(O)Rg、-NRfC(＝Rc)Rg、-NRfC(O)ORf、-NRfC(O)N(Rf)2、-NRfC(＝Rc)N(Rf)2、-(CH2)tN(Rf)2、-NRfS(O)2Rg、-NRfS(O)2N(Rf)2、-S(O)0-2Rg、-S(O)2N(Rf)2、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C1-4烷氧基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的5-8元杂环烷基、或取代或未取代的5-6元杂芳基；
RB中，所述烷基、烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、或杂环烷基被取代时，可进一步被1-3个选自羟基、卤素、氨基、C1-3烷基、或卤代C1-3烷基的取代基取代在任意位置；
所述R2或R3更优选为：氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环己基氧基、苯基氧基、苄基氧基、氧代基、二氟甲基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四氮唑、-C(O)OH、-OH、-NO2、-NH2、-NHC(O)CH3、-CN、-OCH3、-OCF3、-CF3、-CH2OH、-CH2NH2、-OP(O)(OH)2、
Figure BDA0001338950320000081
Figure BDA0001338950320000082
Figure BDA0001338950320000091
所述多环化合物(I)、其异构体、前药、溶剂化物、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其结构通式较佳地为：
Figure BDA0001338950320000092
其中，U为N、C或者CH。
R1、R1a、R1b、R2、R3、A1、A2、X、Y、Z和L1的定义均同前所述。
所述多环化合物(I)、其异构体、前药、溶剂化物、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其结构通式较佳地为：
Figure BDA0001338950320000101
其中，R1、R1a、R1b、R2、R3、X、Y、Z和L1的定义均同前所述。
所述多环化合物(I)、其异构体、前药、溶剂化物、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其结构通式较佳地为：
Figure BDA0001338950320000102
其中，R1、R1a、R1b、R2、R6、R6a、X、Y、Z和L1的定义如权利要求1～7任一项所述。
所述多环化合物(I)、其异构体、前药、溶剂化物、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其结构通式较佳地为：
Figure BDA0001338950320000103
其中，R1、R1a、R1b、R2、X、Y、Z和L1的定义均同前所述。
所述多环化合物(I)、其异构体、前药、溶剂化物、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其结构通式较佳地为：
Figure BDA0001338950320000104
其中，R1a、R2、R3和L1的定义均同前所述。
所述多环化合物(I)、其异构体、前药、溶剂化物、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其结构通式较佳地为：
Figure BDA0001338950320000111
其中，U为N、C或者CH。
R1、R1a、R1b、R2、R3、X、Y、Z和L1的定义均同前所述。
所述多环化合物(I)、其异构体、前药、溶剂化物、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其结构通式较佳地为：
Figure BDA0001338950320000112
其中，R1、R1a、R1b、R2、R3、X、Y、Z和L1的定义均同前所述。
所述多环化合物(I)、其异构体、前药、溶剂化物、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其结构通式较佳地为：
Figure BDA0001338950320000113
其中，R1、R1a、R1b、R2、R6、R6a、X、Y、Z和L1的定义如权利要求1～7任一项所述。
所述多环化合物(I)、其异构体、前药、溶剂化物、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其结构通式较佳地为：
Figure BDA0001338950320000114
其中，R1、R1a、R1b、R2、X、Y、Z、和L1的定义均同前所述。
所述多环化合物(I)、其异构体、前药、溶剂化物、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其结构通式较佳地为：
Figure BDA0001338950320000121
其中，
Figure BDA0001338950320000122
标注的单键的立体异构构型分别为顺式、反式，或顺式和反式的混合；
R1、R1a、R1b、R2、X、Y、Z、A1、A2和L1的定义均同前所述。
所述多环化合物(I)、其异构体、前药、溶剂化物、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其结构通式较佳地为：
Figure BDA0001338950320000123
其中，
Figure BDA0001338950320000124
标注的单键的立体异构构型分别为顺式、反式，或顺式和反式的混合；
R1、R1a、R1b、R2、X、Y、Z、A1、A2和L1的定义均同前所述。
所述多环化合物(I)、其异构体、前药、溶剂化物、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其结构通式较佳地为：
Figure BDA0001338950320000125
其中，
Figure BDA0001338950320000126
标注的单键的立体异构构型分别为顺式、反式，或顺式和反式的混合；
R1、R1a、R1b、R2、X、Y、Z、A1、A2和L1的定义均同前所述。
所述多环化合物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐最佳地为如下任一结构：
Figure BDA0001338950320000127
Figure BDA0001338950320000131
Figure BDA0001338950320000141
本发明还提供了所述并环化合物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐的制备方法，其为如下任一方法：
方法1：
Figure BDA0001338950320000142
方法1包括以下步骤：在非质子溶剂中，将1-a和1-b在正丁基锂作用下反应得到Ia；其中，R1、R1a、R1b、X、Y、Z、L1和R2的定义均同前所述，并且R1、R1a、R1b不为溴或碘。
方法2：
Figure BDA0001338950320000151
其中，A2为连接键或-CH2-；
方法2包括以下步骤：在非质子溶剂中，将2-a和2-b在正丁基锂作用下反应得到Ib；其中，R1、R1a、R1b、X、Y、Z、L1、R2和A环的定义均同前所述，并且R1、R1a、R1b不为溴或碘。
方法1或2中，所述的反应的条件和步骤可为本领域常规的条件和步骤，发明特别优选以下反应条件：所述非质子性溶剂优选为四氢呋喃；反应温度优选为-78℃～室温；1-a，1-b和正丁基锂摩尔比优选为1:1:2.5～1:5:5；2-a，2-b和正丁基锂摩尔比优选为1:1:2.5～1:5:5。
方法3：
Figure BDA0001338950320000152
其中，A2为连接键或-CH2-；
方法3包括以下步骤：在非质子溶剂中，将Ib用戴斯-马丁氧化剂氧化Ie；在乙醇和水混合溶剂中，将Ie和盐酸羟胺在微波条件下反应得到化合物If。其中，R1、R1a、R1b、X、Y、Z、L1、R2和A环的定义均同前所述。
方法4：
Figure BDA0001338950320000153
在上述方法最后的合成步骤中使用对甲苯磺酸、盐酸、氯化氢、或三氟乙酸等酸性体系，或在纯化过程中，例如：prep-HPLC的流动相中存在上述酸性体系时，则所述的如式Ia所示的化合物可能会形成相应的对甲苯磺酸盐、盐酸盐或三氟乙酸盐等。
所述并环化合物(I)的药学上可接受的盐可通过一般的化学方法合成。
一般情况下，盐的制备可以通过游离碱或酸与等化学当量或者过量酸(无机酸或有机酸)或碱(无机碱或有机碱)在合适的溶剂或溶剂组合物中反应制得。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括1)如式(I)所述的化合物和/或其药学上可接受的盐，和2)药学上可接受的辅料。如式(I)所述的化合物和/或其药学上可接受的盐可以是本发明中任何实施方案中所披露的。
所述药物组合物包括治疗有效剂量的如式(I)所述的化合物和/或其药学上可接受的盐。
所述药物组合物还包括用于治疗癌症、病毒感染或自身免疫性疾病的另一种活性药物成分。
药学上可接受的辅料是指一种可以用于添加到组合物中的辅料，其可以和组合物中的活性成分兼容并且对治疗对象是无害的。这些辅料包括，例如，粘合剂，表面活性剂、稀释剂、缓冲剂、抗粘剂、助流剂、亲水性或疏水性聚合物、阻燃剂、稳定剂或稳定剂、崩解剂或超崩解剂、抗氧化剂、消泡剂、填料、调味剂、色素、润滑油、吸附剂、防腐剂、增塑剂和甜味剂。可接受的辅料应该是无毒的，便于给药的，对本发明所述化合物的治疗效果不产生不良影响。这样的辅料可以是任何固体、液体、半固体或，在某些情况下，可以是气溶胶，气态的辅料，上述形态均为本领域常见易得的。
根据治疗目的，可将药物组合物制成各种类型的给药单位剂型，如片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮液、乳液、颗粒剂、胶囊、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等，优选液体、悬浮液、乳液、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等。
为了使片剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋形剂。例如，载体，如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和硅酸等；粘合剂，如水、乙醇、丙醇、普通糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液，羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素和磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉和海带粉，碳酸氢钠、碳酸钙、聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘酯、淀粉和乳糖等；崩解抑制剂，如白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油和氢化油；吸附促进剂，如季胺碱和十二烷基硫酸钠等；润湿剂，如甘油、淀粉等；吸附剂，如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶体硅酸等；以及润滑剂，如纯净的滑石，硬脂酸盐、硼酸粉和聚乙二醇等。还可以根据需要选用通常的涂渍材料制成糖衣片剂、涂明胶膜片剂、肠衣片剂、涂膜片剂、双层膜片剂及多层片剂。
为了使丸剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知的并广泛使用的赋形剂，例如，载体，如乳糖，淀粉，椰子油，硬化植物油，高岭土和滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯树胶粉，黄蓍胶粉，明胶和乙醇等；崩解剂，如琼脂和海带粉等。
为了使栓剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋性剂，例如，聚乙二醇，椰子油，高级醇，高级醇的酯，明胶和半合成的甘油酯等。
为了制备针剂形式的药物组合物，可将溶液或悬浮液消毒后(最好加入适量的氯化钠，葡萄糖或甘油等)，制成与血液等渗压的针剂。在制备针剂时，也可使用本领域内任何常用的载体。例如，水，乙醇，丙二醇，乙氧基化的异硬脂醇，聚氧基化的异硬脂醇和聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，还可加入通常的溶解剂、缓冲剂和止痛剂等。
本发明中所述的如式(I)所述的化合物和/或其药学上可接受的盐在所述药物组合物中的含量无特殊限制，可在很宽的范围内进行选择，通常活性组分的质量百分比的范围为5～95％，例如，为质量百分比30～80％的范围。
本发明中，所述药物组合物的给药方法没有特殊限制。可根据病人年龄、性别和其它条件及症状，选择各种剂型的制剂给药。例如，片剂、丸剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂或胶囊口服给药；针剂可以单独给药，或者和注射用输送液(如葡萄糖溶液及氨基酸溶液)混合进行静脉注射；栓剂为给药到直肠。
本发明中所述的如式(I)所示的并环化合物和/或药学上可接受的盐的应用，或者本发明中所述的任何实施方案中药物组合物的应用均没有特别的限制，特别是所述的如式(I)所示的并环化合物和/或药学上可接受的盐或所述药物组合物在制备IDO1和/或TDO2抑制剂中的应用。所述IDO1和/或TDO2抑制剂涉及化合物均有抑制IDO1和/或TDO2活性或表达(包括异常活性和/或表达)，并可以逆转IDO1和/或TDO2介导的免疫抑制。
本发明中所述的如式(I)所示的并环化合物和/或药学上可接受的盐，或所述药物组合物在制备刺激T细胞增殖药物中的应用。
本发明中所述的如式(I)所示的并环化合物和/或药学上可接受的盐，或所述药物组合物在制备治疗、缓解和/或预防由IDO1和/或TDO2介导的相关疾病的药物中的应用，所述应用包括给予该个体(例如：病人)治疗所需量的本发明所述的化合物或药物组合物。所述的IDO1和/或TDO2介导的相关疾病是指任何疾病，状况或紊乱可以用IDO1和/或TDO2抑制剂治疗、缓解和/或预防。特别的所述的由IDO1和/或TDO2介导的免疫抑制而引起的疾病，所述的疾病包括但不限于：病毒或其它感染(例如：皮肤感染、胃肠道感染、泌尿生殖系统感染、系统性感染等)、癌症、或自身免疫性疾病(例如：类风湿性关节炎、红斑狼疮、银屑病等)。
本发明中所述的如式(I)所示的并环化合物和/或药学上可接受的盐，或所述药物组合物和一种或多种其它种类的治疗剂或治疗方法联合使用，用于治疗、缓解和/或预防由IDO1和/或TDO2介导的相关疾病，所述的IDO1和/或TDO2介导的相关疾病是指由IDO1和/或TDO2介导的免疫抑制而引起的疾病，所述的疾病包括但不限于：病毒或其它感染(例如：皮肤感染、胃肠道感染、泌尿生殖系统感染、系统性感染等)、癌症、或自身免疫性疾病(例如：类风湿性关节炎、红斑狼疮、银屑病等)。所述其它种类的用于治疗癌症的治疗剂可以和所述的多环化合物(I)做成单一给药的治疗剂型，或者分别先后给药的治疗剂型。
本发明中所述其它种类的用于治疗癌症的治疗剂和/或治疗方法可包括但不限于：微管蛋白抑制剂、烷化剂、拓扑酶I/II抑制剂、铂类化合物、抗代谢类药物、激素和激素类似物、信号转导通路抑制剂、血管生成抑制剂、靶向治疗(例如：特殊的激酶抑制剂)、免疫治疗剂、促凋亡剂、细胞周期信号通路抑制剂和放疗中的一种或多种。
本发明中所述的其它种类的用于治疗癌症的治疗剂选自微管蛋白抑制剂，包括但不限于：长春碱系列(例如：长春碱、长春新碱、长春瑞滨、长春地辛)、紫杉烷类(例如：多西他赛、紫杉醇)和甲磺酸艾日布林中的一种或多种。
本发明中所述的其它种类的用于治疗癌症的治疗剂选自烷化剂，包括但不限于：氮芥、乙烯亚胺衍生物、甲烷磺酸酯类、亚硝脲类和三氮烯类中的一种或多种。
本发明中所述的其它种类的用于治疗癌症的治疗剂选自拓扑酶I/II抑制剂，包括但不限于：伊立替康、拓扑替康、阿霉素和右雷佐生中的一种或多种。
本发明中所述的其它种类的用于治疗癌症的治疗剂选自铂类化合物，包括但不限于：顺铂和/或卡铂。
本发明中所述的其它种类的用于治疗癌症的治疗剂选自抗代谢类药物，包括但不限于：叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物、腺苷脱氨酶抑制剂，例如：甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、氟脲苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁和吉西他滨中的一种或多种。
本发明中所述的其它种类的用于治疗癌症的治疗剂选自免疫治疗剂，包括但不限于：抗肿瘤疫苗(例如：合成肽、DNA疫苗和重组病毒)、溶瘤病毒、免疫刺激抗体、新型佐剂、细胞因子治疗(例如：IL2和GM-CSF)、嵌合抗原受体T细胞治疗法(CAR-T)、小分子免疫调节剂、肿瘤微环境调节剂和抗血管生成因子中的一种或多种。所述的免疫刺激抗体可包括但不限于：1)抑制T细胞活性的蛋白拮抗剂(例如：免疫检查点抑制剂)：CTLA4(例如：ipilimumab和tremelimumab)、PD-1(例如：pembrolizumab和nivolumab)、PD-L1(例如：durvalumab、avelumab和atezolizumab)、LAG3和TIM3中的一种或多种；1)刺激T细胞活性的蛋白激动剂：GITR、OX40、OX40L、4-1BB(CD137)、CD27和CD40中的一种或多种。
本发明中所述的其它种类的用于治疗癌症的治疗剂选自信号转导通路抑制剂(STI)，包括自但不限于：BCR/ABL激酶抑制剂、表皮生长因子受体抑制剂、her-2/neu受体抑制剂、AKT家族激酶抑制剂、PI3K信号通路抑制剂、和细胞周期检查点抑制剂。
本发明中所述的其它种类的用于治疗癌症的治疗剂选自血管生成抑制剂，包括但不限于：VEGF/VEGFR信号通路抑制剂、Src家族激酶抑制剂、Src信号通路抑制剂和c-Fes激酶抑制剂中的一种或多种。
本发明中所述的如式(I)所示的并环化合物和/或药学上可接受的盐，或所述药物组合物在制备治疗，缓解和/或预防癌症，病毒感染或自身免疫性疾病等于免疫抑制相关的药物中的应用。
所述病毒感染可包括：由流感、丙型肝炎病毒(HCV)、人类乳头状瘤病毒(HPV)、巨细胞病毒(CMV)、爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)、脊髓灰质炎病毒、水痘-带状疱疹病毒、柯萨奇病毒、或人类免疫缺陷病毒(HIV)等病毒引起的感染。
所述癌症可以包括固体肿瘤或液体肿瘤。
本发明中所述的固体肿瘤可包括但不限于眼、骨、肺、胃、胰腺、乳腺、前列腺、脑(包括胶质母细胞瘤和髓母细胞瘤)、卵巢(包括那些从上皮细胞产生的基质细胞，生殖细胞和间质细胞)、膀胱、睾丸、脊髓、肾脏(包括腺癌、肾母细胞瘤)、口、唇、咽喉、口腔(包括鳞状细胞癌)、鼻腔、小肠、结肠、直肠、甲状旁腺、胆囊、胆管、宫颈、心、咽下腺、支气管、肝、输尿管、阴道、肛门、喉腺、甲状腺(包括甲状腺癌和髓样癌)，食道、鼻咽腺垂体、唾液腺、肾上腺、头颈部上皮内瘤样病变(包括Bowen病和Paget氏病)，肉瘤(包括平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、骨肉瘤)、皮肤(包括黑色素瘤、卡波氏肉瘤、basocellular癌和鳞状细胞癌)等相关的肿瘤。
本发明中所述的液体肿瘤可包括但不限于淋巴组织(包括急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤和淋巴细胞性淋巴瘤，T细胞和B细胞慢性淋巴细胞白血病)，慢性淋巴细胞白血病，髓系白血病和艾滋病相关的白血病等相关的肿瘤。
所述的自身免疫性疾病可包括但不限于：类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、混合性结缔组织病(MCTD)、系统硬皮病(包括：CREST综合症)、皮肌炎、结节性脉管炎、肾病(包括：肺出血肾炎综合症、急性肾小球肾炎、原发性膜增殖性肾小球肾炎等)、内分泌相关疾病(包括：I型糖尿病、性腺机能不全、恶性贫血、甲状腺机能亢进等)、肝病(包括：原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性胆管炎、自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎等)和由于感染引起的自身免疫反应(例如：艾滋病、疟疾等)中的一种或多种。
本发明中所述的如式(I)所示的并环化合物和/或药学上可接受的盐，或所述药物组合物抑制体系中色氨酸降解的方法，其包括如下步骤：通过给予哺乳动物治疗有效量的如式(I)所示的化合物抑制哺乳动物体内色氨酸的降解；所述的体系为表达IDO的组织、哺乳动物或细胞组织。
进一步还提供一种通过抑制哺乳动物体内IDO1和/或TDO2水平来治疗疾病的方法，包括给予该哺乳动物治疗所需量的任何实施方案中的所述的如式(I)所述的并环化合物和/或药学上可接受的盐，或所述治疗有效剂量的药物组合物。在一些实施方案中，所述哺乳动物为人。
本发明中所述的通过抑制哺乳动物体内IDO1和/或TDO2水平来治疗疾病为癌症，病毒感染，或自身免疫性疾病，包括本发明中公开的任何特殊类型。
本发明中，除非另有说明，取代基名称前未冠有“取代或未取代的”定义的均指未取代的情况，例如：“烷基”是指未取代的烷基，“环烷基”是指未取代的环烷基。
除非另有说明，在本发明说明书和权利要求书中出现的以下术语具有下述含义：
术语“烷基”是指包含1-20个碳原子的饱和直链或支链烃基，优选1～10个碳原子，更优选1～8个碳原子，烷基的代表性例子包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、4,4-二甲基戊基、2,2,4-三甲基戊基、十一烷基、十二烷基，及它们的各种异构体等。当“烷基”作为其它基团的链接基团时，如-(CH2)m-，它可以是支链或支链，例子包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-。
术语“环烷基”是指包含3-20个碳原子的饱和或部分不饱和(包含1或2个双键)的单环或双环基团。“单环环烷基”优选3-10元单环烷基，更优选5-8元单环烷基，例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基、环己烯基。“双环环烷基”包括“稠合双环环烷基”和“螺环烷基”，“稠合双环环烷基”包含稠合到苯基、单环环烷基、或单环杂芳基上的单环环烷基环，稠合双环环烷基包括但不限于：苯并环丁烯、2,3-二氢-1-H-茚、2,3-环戊烯并吡啶、5,6-二氢-4H-环戊基[B]噻吩、十氢萘等。“螺环烷基”是指两个环烷基共用一个碳原子形成的双环基团，螺环烷基包括但不限于：
Figure BDA0001338950320000211
Figure BDA0001338950320000212
等。单环环烷基或双环环烷基可以通过环上任意的碳原子链接到母体分子上。
术语“杂环烷基”指由碳原子以及选自氮、氧或硫等杂原子组成的饱和或部分不饱和(包含1或2个双键)的3-20元的非芳香环状基团，此环状基团可为单环或双环基团，在本发明中，杂环烷基中杂原子个数优选1、2、3或4，杂环烷基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化。氮原子可任选进一步被其他基团取代而形成叔胺或季铵盐。“单环杂环烷基”优选3-10元单环杂环烷基，更优选5-8元单环杂环烷基。例如：氮丙啶基、四氢呋喃-2-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、硫代吗啉-S-氧化物-4-基、哌啶-1-基、N-烷基哌啶-4-基、吡咯烷-1-基、N-烷基吡咯烷-2-基、哌嗪-1-基、4-烷基哌嗪-1-基等。“双环杂环烷基”包括“稠合双环杂环烷基”和“螺杂环基”。“稠合双环杂环烷基”包含稠合到苯基、单环杂环烷基、单环环烷基或单环杂芳基的单环杂环烷基环，稠合双环杂环烷基包括但不限于：2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-二氢异苯并呋喃基、二氢吲哚基、2,3-二氢苯并[b]噻吩基、二氢苯并哌喃基、1,2,3,4-四氢喹啉基、
Figure BDA0001338950320000213
等。“螺杂环基”是指两个杂环烷基或一个环烷基和一个杂环烷基共用一个碳原子形成的双环基团，螺杂环基包括但不限于：
Figure BDA0001338950320000214
等。单环杂环烷基和双环杂环烷基可以通过环上任意的环原子链接到母体分子上。上述环原子特指组成环骨架的碳原子和/或氮原子。
术语“环烷基烷基”是指环烷基与母核结构之间通过烷基连接。由此，“环烷基烷基”包含上述烷基和环烷基的定义。
术语“杂环烷基烷基”是指杂环烷基与母核结构之间通过烷基连接。由此，“杂环烷基烷基”包含上述烷基和杂环烷基的定义。
术语“烷氧基”指通过氧桥连接的具有所述碳原子数目的环状或者非环状烷基，包含烷基氧基、环烷基氧基和杂环烷基氧基。由此，“烷氧基”包含上述烷基、杂环烷基和环烷基的定义。
术语“烷硫基”指,环状或者非环状烷基通过硫原子和母体分子相互连接，包含烷基巯基、环烷基巯基和杂环烷基巯基。由此，“烷硫基”包含上述烷基、杂环烷基和环烷基的定义。
术语“羟烷基”是指烷基上任意一个氢原子被羟基所取代，包括但不限于：-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2C(CH3)2OH。
术语“烯基”指含有至少1个碳碳双键的直链、支链或者环状非芳香烃基。其中可以存在1-3个碳碳双键，优选存在1个碳碳双键。术语“C2-4烯基”是指具有2-4个碳原子的烯基，术语“C2-6烯基”是指具有2-6个碳原子的烯基，包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和环己烯基。所述的烯基可以被取代。
术语“炔基”是指含有至少1个碳碳三键的直链、支链或者环状烃基。其中可以存在1-3个碳碳三键，优选存在1个碳碳三键。术语“C2-6炔基”是指具有2-6个碳原子的炔基，包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和3-甲基丁炔基。
术语“芳基”是指任何稳定的6-10元单环或双环芳香族基团，例如：苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基或联苯基等。
术语“杂芳基”是指至少1个环上的碳原子被选自氮、氧或硫的杂原子置换所形成的芳香环基团，其可为5-7元单环结构或7-12元双环结构，优选5-6元杂芳基。在本发明中，杂原子个数优选1、2或3，包括:吡啶基、嘧啶基、哒嗪-3(2H)-酮基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、恶唑基、异恶唑基、1,2,5-恶二唑基、1,2,4-恶二唑基、1,2,4-三氮唑基、1,2,3-三氮唑基、四氮唑基、吲唑基、异吲唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[d][1,3]二氧戊环基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基等。
术语“芳基烷基”是指芳基与母核结构之间通过烷基连接。由此，“芳基烷基”包含上述烷基和芳基的定义。
术语“杂芳基烷基”是指杂环烷基与母核结构之间通过烷基连接。由此，“杂芳基烷基”包含上述烷基和杂芳基的定义。
术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
术语“卤代烷基”是指被卤素任意取代的烷基。由此，“卤代烷基”包含以上卤素和烷基的定义。
术语“卤代烷氧基”是指被卤素任意取代的烷氧基。由此，“卤代烷氧基”包含以上卤素和烷氧基的定义。
术语“氨基”是指-NH2，术语“烷基氨基”是指氨基上至少一个氢原子被烷基所取代，包括但不限于：-NHCH2、-NHCH2CH3。术语“氨烷基”是指烷基上任意一个氢原子被氨基所取代，包括但不限于：-CH2NH2、-CH2CH2NH2。由此，“烷基氨基”和“氨烷基”包含上述烷基和氨基的定义。
术语“金刚烷基”是指：
Figure BDA0001338950320000231
术语“2-氮杂金刚烷基”是指：
Figure BDA0001338950320000232
符号“＝”表示双键。
本发明所述“室温”是指15-30℃。
所述的同位素取代衍生物包括：式I中任意的氢原子被1-5个氘原子取代得到的同位素取代衍生物、式I中任意的碳原子被1-3个碳14原子取代得到的同位素取代衍生物或式I中任意的氧原子被1-3个氧18原子取代得到的同位素取代衍生物。
所述的“前药”是指化合物在体内代谢后转换成原始活性化合物。代表性地讲，前药为非活性物质，或者比活性母体化合物活性小，但可以提供方便的操作、给药或者改善代谢特性。
本发明所述的“药学上可接受的盐”在Berge，et al.，“Pharmaceuticallyacceptable salts”，J.Pharm.Sci.,66,1-19(1977)中有讨论，并对药物化学家来说是显而易见，所述的盐是基本上无毒性的，并能提供所需的药代动力学性质、适口性、吸收、分布、代谢或排泄等。本发明所述化合物可以具有酸性基团、碱性基团或两性基团，典型的药学上可接受的盐包括通过本发明化合物和酸反应制备得到的盐，例如：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、甲酸盐、丙烯酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、(D，L)-酒石酸，柠檬酸，马来酸，(D，L)-苹果酸，富马酸，丁二酸、琥珀酸盐、乳酸盐、三氟甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、扁桃酸盐、丙酮酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐。当本发明化合物含有酸性基团时，其药学上可接受的盐还可以包括：碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；有机碱盐，例如和氨、烷基氨类、羟基烷基氨类、氨基酸(赖氨酸、精氨酸)、N-甲基葡糖胺等形成的盐。
本发明所述“异构体”是指本发明的式(I)化合物可以有不对称中心和外消旋体、外消旋混合物和单个非对映异构体，所有这些异构体，包括立体异构体、几何异构体均包含在本发明中。在本发明中，式I化合物或其盐以立体异构的形式(例如，其含有一个或多个不对称碳原子)存在时，单独的立体异构体(对映异构体和非对映异构体)以及它们的混合物包括在本发明的范围内。本发明还包括式I表示的化合物或盐的单独异构体，以及与其中一个或多个手性中心反转的异构体的混合物。本发明的范围包括：立体异构体的混合物，以及纯化的对映异构体或对映异构体/非对映异构体富集的混合物。本发明包括所有对映异构体及非对应异构体所有可能的不同组合的立体异构体的混合物。本发明包括上文定义的所有具体基团的立体异构体的全部组合和子集。本发明还包括式I化合物或其盐的几何异构体，所述几何异构体包括顺反异构体。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明所有化合物的结构可通过核磁共振(1H NMR)和/或质谱检测(MS)鉴定。
1H NMR化学位移(δ)以PPM记录(10-6)。NMR通过Bruker AVANCE-400光谱仪进行。合适的溶剂是氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，氘代二甲亚砜(DMSO-d6)，四甲基硅烷作为内标(TMS)。
低分辨率质谱(MS)由Agilent 1200HPLC/6120质谱仪测定，使用XBridgeC18，4.6×50mm，3.5μm，梯度洗脱条件一：80-5％溶剂A1和20-95％溶剂B1(1.8分钟)，然后95％溶剂B1和5％溶剂A1(3分钟以上)，百分数为某一溶剂占总溶剂体积的体积百分数。溶剂A1：0.01％三氟乙酸(TFA)的水溶液；溶剂B1：0.01％三氟乙酸的乙腈溶液；百分数为溶质占溶液的体积百分数。梯度洗脱条件二：80-5％溶剂A2和20-95％溶剂B2(1.5分钟)，然后95％溶剂B2和5％溶剂A2(2分钟以上)，百分数为某一溶剂占总溶剂体积的体积百分数。溶剂A2：10mM的碳酸氢铵的水溶液；溶剂B2：乙腈。
本发明所有化合物可通过高效液相色谱仪、硅胶柱层析色谱或快速柱层析分离。
高效液相色谱仪(prep-HPLC)使用岛津LC-20制备液相色谱，色谱柱为：WelchUltimate XB-C18，10um，50×250mm。流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液(百分数为体积百分数)，流动相B：乙腈；梯度洗脱条件：35-50％溶剂A和65％-50％溶剂B；检测波长：214nm、和/或254nm、和/或262nm；流速：15.0mL/分钟。
快速柱层析(Flash柱层析)(flash system/CheetahTM)使用的是AgelaTechnologies MP200，配套使用的分离柱为Flash columm Silica-CS(80g)，CatNo.CS140080-0。
薄层层析色谱是烟台新诺化工，涂层厚度0.2±0.03mm，规格20×20cm。柱层析一般使用烟台黄海200-300目硅胶作为载体。
本发明所涉及的手性化合物或中间体可通过超临界流体色谱仪(SFC)或手型高效液相色谱(手型HPLC)进行分离和分析。
手性拆分使用超临界流体色谱仪SFC-80(Thar，Waters)，流速为80g/min，柱温为35℃。检测波长为214和/或254nM。
手性拆分
条件A：手性柱IC 20*250mm,10um(Daicel)，流动相为二氧化碳：甲醇(含有0.2％的氨甲醇溶液)＝80:20，循环时间：13分钟。
条件B：手性柱OJ-H 20*250mm,10um(Daicel)，流动相为二氧化碳：甲醇(含有0.2％的氨甲醇溶液)＝50:50，循环时间：5分钟。
条件C：手性柱OJ-H 20*250mm,10um(Daicel)，流动相为二氧化碳：甲醇(含有0.2％的氨甲醇溶液)＝75:25，循环时间：4分钟。
本发明化合物的手性分析使用超临界流体色谱分析仪SFC Method Station(Thar,Waters)，流速为4mL/min，柱温为40℃；检测波长为214和/或254nM。手性分析条件A：手性柱IC 4.6×100mm，5um(Daicel)，流动相为二氧化碳：(甲醇)(含有0.2％的氨甲醇溶液)＝80:20；手性分析条件B：手性柱OJ-H4.6×100mm,5um(Daicel)，流动相为二氧化碳：甲醇(含有0.2％的氨甲醇溶液)＝70:30。
实施例1：4-溴-6-乙氧基-1H-吲唑的合成
Figure BDA0001338950320000261
步骤1：-78℃下，向二异丙基乙胺(1.29g，10mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液中缓慢滴入正丁基锂的正己烷溶液(4mL，2.5M)，该体系于-78℃下搅拌15分钟，将1-溴-3-乙氧基-5-氟苯(2.19g，10mmol)的无水四氢呋喃(2.0mL)溶液缓慢滴入到上述反应液中，该反应体系于-78℃下搅拌20分钟，再将N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(365mg，5mmol)缓慢滴加到上述反应液中，并搅拌30分钟。然后用盐酸(10mL，1M)淬灭反应，将混合物升至室温，并用乙酸乙酯(100mL)稀释，分离出有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，过滤，滤液减压浓缩。残留物用快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)纯化得到2-溴-4-乙氧基-6-氟苯甲醛(1.5g，产率：61％)为白色固体。
m/z:[M+H]+247
步骤2：向2-溴-4-乙氧基-6-氟苯甲醛(900mg，3.64mmol)的1,4-二氧六环(15mL)溶液中加入水合肼(3mL)，该反应体系在100℃下搅拌12小时。将反应体系减压浓缩，残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/5)纯化得到4-溴-6-乙氧基-1H-吲唑(500mg，产率：57％)为白色固体。
m/z:[M+H]+241
利用化合物4-溴-6-乙氧基-1H-吲唑的合成方法，用1-溴-3-甲氧基-5-氟苯或1-溴-3-氟-6-甲基苯为起始原料合成4-溴-6-甲氧基-1H-吲唑或4-溴-6-甲基-1H-吲唑。
实施例2：4-溴-6-氯-3-甲基-1H-吲唑的合成
Figure BDA0001338950320000262
步骤1：-45℃下，向1,2-二溴-5-氯-3-氟苯(5g，17.5mmol)的正己烷(12mL)和四氢呋喃(20mL)混合物溶液中，缓慢的加入异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(19.2mol，1M)并维持体系温度在-40℃，然后将DMF(6.4g，87.5mmol)缓慢滴加到上述反应液中并搅拌30分钟，反应体系用盐酸(15mL，2.0M)淬灭。将混合物升至室温，并用乙酸乙酯(80mL)稀释，分离出有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，过滤，滤液减压浓缩。残留物用快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化纯化得到2-溴-4-氯-6-氟苯甲醛(3g，产率：73％)为黄色固体。
m/z:[M+H]+237
步骤2：-78℃下，向2-溴-4-氯-6-氟苯甲醛(2g，8.5mmol)的无水四氢呋喃(15mL)溶液中缓慢滴入甲基溴化镁溶液的乙醚溶液(11.3mL，17mmol，1.5M)，该体系于-78℃下搅拌2个小时，用饱和氯化铵水溶液淬灭(20mL)反应。将混合物升至室温，并用乙酸乙酯(150mL)稀释，分离出有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，过滤，滤液减压浓缩。残留物用快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得到1-(2-溴-4-氯-6-氟苯基)乙醇为(1.8g，产率：86％)无色油状液体。
m/z:[M+H]+253
步骤3：向1-(2-溴-4-氯-6-氟苯基)乙醇(1.5g，5.98mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中，分批加入戴斯-马丁氧化剂(3.8g，8.97mmol)，反应体系室温下搅拌2小时，不溶物过滤除去，滤饼用二氯甲烷(200mL)洗涤，滤液浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝10/1)得1-(2-溴-4-氯-6-氟苯基)乙酮(1.2g，产率：80％)为无色油状液体。
m/z:[M+H]+251
步骤4：将1-(2-溴-4-氯-6-氟苯基)乙酮(1.5g，5.98mmol)溶解于二氧六环(15mL)中，加入水合肼(3mL)，反应体系在100℃下搅拌12小时，将反应体系浓缩。粗品用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝6/1)得4-溴-6-氯-3-甲基-1H-吲唑(0.8g，产率：57％)为白色固体。
m/z:[M+H]+245
实施例3：4-溴-6-乙基-1H-吲唑的合成
Figure BDA0001338950320000271
步骤1：将6-溴-4-硝基-1H-吲唑(3g，12.4mmol)，3,4-二氢-2H-吡喃(2.08g，24.8mmol)和对甲苯磺酸水合物(312mg，1.24mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液在50℃下搅拌6小时。将反应液减压浓缩，残留物用快速柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到6-溴-4-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(3.38g，产率：84％)为无色油状物。
m/z:[M+H]+326
步骤2：氮气保护下，向6-溴-4-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(1.5g，4.60mmol)的乙二醇二甲醚(30mL)溶液中，加入四(三苯膦)钯(266mg，0.23mmol)，室温搅拌20分钟。然后往溶液中加入碳酸钾(635mg，4.60mmol)，水(10mL)和乙烯基硼酸频哪醇酯(708mg，4.60mmol)。反应体系回流搅拌3小时，冷却至室温，用乙酸乙酯萃取。分离有机相，并用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，残留物用快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9/1)纯化得到4-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)6-乙烯基-1H-吲唑(900mg，产率：72％)为黄色固体。
步骤3：4-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)6-乙烯基-1H-吲唑(900mg，3.0mmol)和Pd/C(90mg)的甲醇(30mL)混合物在氢气氛下室温搅拌过夜。过滤，滤液减压浓缩得到6-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑基-4-胺(790mg，产率：97％)为黄色固体。
步骤4：冰浴条件下，向6-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑基-4-胺(728mg，2.97mmol)的50％硫酸(5mL)溶液中滴加亚硝酸钠(242mg，3.56mmol)的水溶液(3mL)，然后0℃下搅拌45分钟。将溴化亚铜(448mg，3.12mmol)溶解在47％氢溴酸溶液(15mL)中，并加热至回流，然后向其中滴入之前所得溶液。反应体系加热回流下搅拌0.5小时，冷至室温，用氨水中和，乙酸乙酯萃取。分离有机相，并用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，残留物用快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得到4-溴-6-乙基-1H-吲唑(250mg，产率：38％)为白色固体。
m/z:[M+H]+225
实施例4：5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-金刚烷酮的合成
Figure BDA0001338950320000281
氮气保护下，将5-羟基金刚烷-2-酮(5.0g，0.03mol)，3,4-二氢-2H-吡喃(12.6g，0.15mol)和对甲苯磺酸水合物(100mg，0.53mmol)的甲苯溶液在50℃下搅拌过夜。将反应体系浓缩至干，残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-金刚烷酮(6.5g，产率：85％)为无色油状物。
m/z:[M+H]+251
利用5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-金刚烷酮的合成方法，用3-羟基金刚烷-1-羧酸、5-羟基金刚烷-2-腈、(5-羟基金刚烷-2-基)乙酮或4-羟基金刚烷-1-羧酸为起始原料合成3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)金刚烷-1-羧酸、5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)金刚烷-2-腈、(5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)金刚烷-2-基)乙酮或4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)金刚烷-1-羧酸。
实施例5：5-苯基-2-金刚烷酮的合成
Figure BDA0001338950320000282
向5-羟基-2-金刚烷酮(2g，12mmol)的苯(30mL)溶液中滴入三氟甲磺酸(1.1mL，12mmol)。该反应体系于80℃下搅拌16小时。减压除去溶剂，残留物硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝100/1～4/1)得到5-苯基-2-金刚烷酮(1.48g，产率：55％)为白色固体。
m/z:[M+H]+227
实施例6：(4-氧代金刚烷-1-基)甲基磺酰胺的合成
Figure BDA0001338950320000291
步骤1：将4-氧代金刚烷-1-羧酸(2g，10.3mmol)，叠氮磷酸二苯酯(4.25g，15.5mmol)和三乙胺(2.08g，20.6mmol)的叔丁醇(20mL)溶液加热回流搅拌过夜。将反应液减压浓缩，残留物用快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到(4-氧代金刚烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(2.2g，产率：81％)为无色油状物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.67(s,1H),2.41(s,2H),2.07-2.14(m,7H),1.80-1.94(m,4H),1.38(s,9H)。
步骤2：将4-氧代金刚烷-1-氨基甲酸叔丁酯(2g，7.55mmol)和三氟醋酸(5mL)的二氯甲烷(20mL溶液在室温下搅拌2小时。将反应体系减压浓缩得到5-氨基-2-金刚烷酮(2g，产率：95％)为白色固体。
m/z:[M+H]+166
步骤3：向5-氨基-2-金刚烷酮(1.68g，6.17mmol)的氯仿(40mL)溶液中分别加入三乙基硅烷(2.03g，12.3mmol)和三氟乙酸(2.46g，21.59mmol)。该反应体系在65℃下搅拌过夜，反应液减压浓缩，残留物用快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)分离纯化得到(4-氧代金刚烷-1-基)甲基磺酰胺(1.37g，产率：87％)为类白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.35-7.40(m,4H),7.20-7.24(m,1H),3.03(s,1H),2.64(s,2H),2.17-2.22(m,3H),1.98(s,4H),1.87(d,J＝13.2Hz,2H),1.55(d,J＝12.4Hz,2H)。
实施例7：金刚烷-2-甲醛的合成
Figure BDA0001338950320000292
步骤1：将2-金刚烷酮(5.0g，33mmol)，对甲基苯磺酰甲基异腈(8.4g，43mmol)溶解在二甲醚(100mL)和乙醇(5.0mL)中，该反应体系冷却到0℃加入叔丁醇钾(9.3g，0.083mol)并保持内温在10℃以下，然后反应液室温搅拌2小时，用冰水(300mL)淬灭，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×2)。合并有机相并用饱和食盐水(100mL)洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到金刚烷-2-腈为白色固体(3.7g，产率：70％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.09(s,1H),2.12-2.15(m,4H),1.92-1.95(m,4H),1.81-1.85(m,6H)。
步骤2：将金刚烷-2-腈(3.0g，19mmol)溶解在冰乙酸(20mL)中，然后加入48％氢溴酸(100mL)。该反应体系用氮气交换三次，然后在120℃下搅拌过夜。将反应体系冷却至室温后过滤，滤液用饱和食盐水洗，减压浓缩得到金刚烷-2-羧酸(2.9g，产率：85％)为类白色固体。
m/z:[M+H]+181
步骤3：将金刚烷-2-羧酸(2.9g，16mmol)溶解在无水四氢呋喃(20mL)中，冷却到0℃，缓慢滴入四氢铝锂的四氢呋喃溶液(12.8mL，0.032mol，2.5M)。该反应体系用氮气交换三次，然后在80℃下回流3小时。冷却后反应液用水(1.1mL)、15％氢氧化钠(1.1mL)和水(3.3mL)淬灭，混合物过滤，滤液减压浓缩，残留物用快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到金刚烷-2-基-乙醇(2.0g，产率：77％)为白色固体。
步骤4：将金刚烷-2-基-乙醇(2.0g，0.012mol)溶解在二氯甲烷(100mL)中，冷却到0℃，分批加入戴斯-马丁氧化剂(7.6g，0.018mol)。反应体系在室温下搅拌3小时，不溶物过滤除去，滤饼用二氯甲烷(100mL)洗涤，滤液减压浓缩后用快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到金刚烷-2-甲醛(1.2g，产率：63％)为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.65(s,1H),2.48(s,1H),2.40(d,J＝2.0Hz,2H),1.77-1.84(m,6H),1.69(s,2H),1.61(d,J＝2.4Hz,4H)。
实施例8：5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)金刚烷-2-甲醛的合成
Figure BDA0001338950320000301
-78℃下，向5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)金刚烷-2-腈(3.8g，14.6mmol)的无水二氯甲烷(15mL)溶液中缓慢滴入二异丁基氢化铝的甲苯溶液(19mL，1.5M)，该体系于-78℃下搅拌20分钟，然后在室温下搅拌2小时，用饱和氯化铵水溶液淬灭(20mL)反应，并用二氯甲烷(300mL)稀释，分离有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)金刚烷-2-甲醛(2.8g，产率：74％)为无色油状液体。
m/z:[M+H]+265
实施例9：螺[金刚烷-2,2'-[1,3]二氧戊环]-5-羧酸的合成
Figure BDA0001338950320000311
向4-氧代金刚烷-1-羧酸(10g，51.5mmol)的甲苯(150mL)溶液中依次加入乙二醇(30g，155mmol)，对甲苯磺酸吡啶(1.29g，5.15mmol)，然后该反应体系在100℃下搅拌3个小时，用乙酸乙酯(300mL)萃取，分离有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，过滤，滤液减压浓缩。残留物用快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到螺[金刚烷-2,2'-[1,3]二氧戊环]-5-羧酸(9.3g，产率：78％)为白色固体
实施例10：3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)金刚烷-1-甲醛的合成
Figure BDA0001338950320000312
步骤1：冰浴条件下，向3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)金刚烷-1-羧酸(1.74g，6.21mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中滴加四氢铝锂的四氢呋喃溶液(5mL，2.5M)。反应体系冰浴下搅拌2小时。然后向反应体系中依次逐滴加入水(0.5mL)，15％氢氧化钠水溶液(0.5mL)，水(1.5mL)。将混合物过滤，滤饼用四氢呋喃冲洗。所得的滤液用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。残留物用快速柱层析(二氯甲烷/甲醇＝95/5)纯化得到3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)金刚烷-1-甲醇(1.1g，产率：66％)为无色油状物。
步骤2：将3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)金刚烷-1-甲醇(946mg，3.55mmol)和戴斯马丁氧化剂(2.26g，5.33mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液在室温下搅拌3小时。过滤，滤液减压浓缩，残留物用快速柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)金刚烷-1-甲醛(600mg，产率：64％)为无色油状物。
利用3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)金刚烷-1-甲醛的合成方法，用螺[金刚烷-2,2'-[1,3]二氧戊环]-5-羧酸或4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)金刚烷-1-羧酸为起始原料合成螺[金刚烷-2,2'-[1,3]二氧戊环]-5-甲醛和4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)金刚烷-1-甲醛。
实施例11：2-(5-羟基金刚烷-2-基)乙醛的合成
Figure BDA0001338950320000313
步骤1：冰浴条件下，向叔丁醇钾(1.46g，13.0mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入三乙基膦酰乙酸酯(2.91g，13.0mmol)，然后冰浴下搅拌0.5小时。向上述溶液中滴入5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-金刚烷酮(2.5g，10.0mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，室温搅拌过夜。反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取。分离有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，残留物用快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9/1)纯化得到2-(5-(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)金刚烷-2-亚基)乙酸乙酯(2.8g，产率：88％)为无色油状物。
步骤2：2-(5-(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)金刚烷-2-亚甲基)乙酸乙酯(2.8g，8.70mmol)和Pd/C(280mg)的甲醇(30mL)混合物在氢气氛围下室温搅拌过夜。过滤，滤液减压浓缩得到2-(5-(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)金刚烷-2-基)乙酸乙酯(2g，产率：71％)为无色油状物。
步骤3：冰浴条件下，向2-(5-(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)金刚烷-2-基)乙酸乙酯(1.97g，6.12mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中滴加四氢铝锂的四氢呋喃溶液(3.2mL，2.5M)，反应体系在冰浴下搅拌2小时。然后，依次逐滴加入水(0.5mL)，15％氢氧化钠水溶液(0.5mL)，水(1.5mL)，得到的混合物过滤，滤饼用四氢呋喃冲洗。滤液用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到2-(5-(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)金刚烷-2-基)乙醇(1.5g，产率：92％)为无色油状物。
步骤4：将2-(5-(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)金刚烷-2-基)乙醇(1.26g，4.73mmol)和戴斯马丁氧化剂(3g，7.10mmol)在二氯甲烷(30mL)中室温搅拌5小时。过滤，滤液减压浓缩，残留物用快速柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到2-(5-羟基金刚烷-2-基)乙醛(500mg，产率：54％)为无色油状物。
实施例12：N-(4-氧代金刚烷-1-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0001338950320000321
5-氨基-2-金刚烷酮(500mg，1.79mmol)和三乙胺(544mg，5.38mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，冰浴下滴加入乙酰氯(266mg，2.33mmol)。反应液于室温搅拌5小时。将反应液减压浓缩，浓缩物用快速柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到N-(4-氧代金刚烷-1-基)乙酰胺(400mg，产率：92％)为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.71-4.77(m,1H),3.05(s,3H),2.64(s,2H),2.25-2.31(m,6H),1.95-2.06(m,5H)。
实施例13：化合物11.5的合成
Figure BDA0001338950320000331
步骤1：5℃，氮气保护下，向化合物1(20.2g，47.1mmol)的乙二醇(100mL)溶液中滴加对甲氧基苯酚(4.5g，36.3mmol)的二氯乙烷(200mL)溶液，滴加完毕，将反应体系搅拌0.5小时。用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，并用二氯甲烷萃取三次，有机相用合并并用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品。粗品化合物用快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50/1～4/1)纯化得到化合物11.1(3.3g，产率：60％)为浅白色固体。
步骤2：0℃，氮气保护下，将乙醇钠(148mg，2.17mmol)和1,3-丙酮二羧酸二甲酯(3.8g，21.7mmol)加入化合物,11.1(3.3g，21.7mmol)的乙醇(200mL)溶液中室温下搅拌12小时。然后将反应体系减压除去溶剂，氯仿(50mL)和5％的盐酸水溶液(20mL)加入残留物中。分离有机相，水相用氯仿(50mLx3)萃取。有机相用合并并用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品。乙醇(50mL)加入粗品中，室温下搅拌2小时。过滤，滤饼用乙醇(15mL)洗涤。然后真空干燥得到化合物11.2(4.7g，产率：66％)为白色固体。
步骤3：将氢氧化钠(1.2g，30.4mmol)加入化合物11.2(3.0g，9.2mmol)的甲醇/水(100mL/100mL)混合物回流搅拌16小时，然后将反应液浓缩除去甲醇，并用1N的盐酸水溶液调节PH～7。乙酸乙酯(100mLx3)萃取，有机相用合并并用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品。粗品化合物用快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50/1～3/1)纯化得到化合物11.3(1.7g，产率：89％)为浅白色固体。
步骤4：将苄胺(489mg，4.57mmol)和氰基硼氢化钠(738mg，11.9mmol)加入化合物11.3(1.0g，4.76mmol)的1,2-二氯乙烷(20mL)溶液中。将该反应体系室温搅拌12小时。然后3N的氢氧化钠水溶液调节PH～7。并用二氯甲烷萃取三次，有机相用合并并用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品。粗品化合物用快速柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/1～95/5)纯化得到化合物11.4(800mg，产率：57％)为淡黄色油状物。
步骤5：将盐酸水溶液(6.0M，8mL，48.0mmol)加入化合物11.4(500mg，1.66mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中回流搅拌12小时，然后加入水(10mL),并用乙酸乙酯(30mLx3)萃取，有机相用合并并用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品。粗品化合物用快速柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/1～95/5)纯化得到化合物11.5(300mg，产率：47％)为淡黄色油状物。
实施例14：化合物13.4的合成
Figure BDA0001338950320000341
第1步：将化合物13.1(3.0g，9.97mmol)加入到氯化亚砜(10mL)中，搅拌下加热回流2小时。减压蒸馏除去过量的氯化亚砜，然后加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯(100mLx3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得化合物13.2(2.7g，产率：85％)为淡黄色油状物。
m/z:[M+H]+320
第2步：将化合物13.2(2.5g,7.84mmol)溶解在四氢呋喃(50mL)中，常温搅拌，滴加氢化铝锂溶液(2.5M四氢呋喃溶液，15.6mL，39.2mmol)，然后将反应体系加热回流过夜。将反应冷却至室温，缓慢滴加甲醇直至没有气泡冒出，然后加入饱和硫酸钠溶液(15mL)，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，收集滤液，减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得化合物13.3(1.2g，产率：54％)为淡黄色油状物。
m/z:[M+H]+286
第3步：将化合物13.3(1.0g,3.50mmol)溶解在四氢呋喃(20mL)中，加入盐酸水溶液(4M，3.5mL)，加热至50℃搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠溶液，反应液用乙酸乙酯(100mLx3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得化合物13.4(500mg，产率：59％)为无色油状物。
m/z:[M+H]+242
实施例15：化合物1-1的合成
Figure BDA0001338950320000342
-78℃下，向4-溴-6-氯-1H-吲唑(200mg，0.86mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液中缓慢滴入正丁基锂的正己烷溶液(1.2mL，2.5M)，该体系于-78℃下搅拌20分钟。将溶有2-金刚烷酮(325mg，2.16mmol)的无水四氢呋喃溶液(2.0mL)缓慢滴入到上述反应液中，该体系于-78℃下搅拌1.5小时。用饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯(30mL)稀释，分离出有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，过滤，滤液减压浓缩。残留物用快速柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝95/5)得到化合物1-1(38.4mg，产率：15％)为白色固体。
m/z:[M+H]+303
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.13(s,1H),8.19(s,1H),7.50(s,1H),7.09(d,J＝1.6Hz,1H),5.06(s,1H),2.61(s,2H),2.50(s,2H),1.60-2.03(m,10H)。
实施例16：化合物1-2～1-7的合成
化合物1-2～1-7根据实施例15化合物1-1的合成方法，用4-溴-6-氯-1H-吲唑或4-溴-6-氟-1H-吲唑和相应的5-羟基-2-金刚烷酮、5-苯基-2-金刚烷酮、(4-氧代金刚烷-1-基)甲基磺酰胺、金刚烷-2,6-二酮或N-(4-氧代金刚烷-1-基)乙酰胺得到相应的化合物1-2～1-7：
Figure BDA0001338950320000351
m/z:[M+H]+319
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.15(s,1H),8.20(s,1H),7.50(s,1H),7.10(s,1H),5.10(s,1H),4.35(s,1H),2.56(s,1H),2.41(s,2H),1.87-2.03(m,6H),1.24-1.57(m,4H)。
Figure BDA0001338950320000352
m/z:[M+H]+379
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.15(s,1H),8.25(s,1H),7.53(s,0.65H),7.50(s,0.35H),7.32-7.44(m,3H),7.13-7.25(m,3H),5.19(s,0.65H),5.18(s,0.35H),2.80(s,2H),2.56-2.67(m,2H),1.64-2.05(m,9H)。
Figure BDA0001338950320000353
m/z:[M+H]+396
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.32(s,1H),7.49(s,1H),7.26(d,J＝1.6Hz,1H),5.36-5.38(m,1H),4.29(s,1H),3.12(s,3H),2.86-2.92(m,2H),2.73-2.80(m,2H),2.22-2.26(m,2H),1.97-2.04(m,4H),1.77(s,3H)。
Figure BDA0001338950320000361
m/z:[M+H]+303
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.28(s,1H),7.10-7.16(m,2H),2.93(s,2H),2.58(d,J＝8.0Hz,2H),2.03(s,1H),1.65-1.76(m,8H)。
Figure BDA0001338950320000362
m/z:[M+H]+317
1H NMR(400MHz,CDCl3+CD3OD):δ8.27(s,1H),7.45(s,1H),7.23(s,1H),2.88-2.91(m,2H),2.79(br.s,2H),2.54(br.s,1H),2.42(br.s,1H),1.91-2.14(m,6H)。
Figure BDA0001338950320000363
m/z:[M+H]+396
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.32(s,1H),7.49(s,1H),7.26(d,J＝1.6Hz,1H),5.36-5.38(m,1H),4.29(s,1H),3.12(s,3H),2.86-2.92(m,2H),2.73-2.80(m,2H),2.22-2.26(m,2H),1.97-2.04(m,4H),1.77(s,3H)。
实施例17：化合物1-9的合成
Figure BDA0001338950320000364
化合物1-6(50mg，0.16mmol)溶解在甲醇(10mL)中，冰浴下加入硼氢化钠(12mg，0.32mmol)。反应液于室温搅拌5小时。将反应液减压浓缩，浓缩物用快速柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到化合物1-9(22mg，产率：42％)为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3+MeOD):δ8.23(s,1H),7.41(s,1H),7.20(d,J＝1.6Hz,1H),3.80(br.s,1H),2.55-2.60(m,3H),2.09-2.24(m,3H),1.57-1.89(m,6H)。
实施例18：化合物1-2a和1-2b的合成
Figure BDA0001338950320000371
步骤1：-78℃下，向4-溴-6-氯-1H-吲唑(295mg，1.27mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中滴加正丁基锂的正己烷溶液(1.8mL，3.5mmol)。该体系于-78℃下搅拌20分钟。然后将5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-金刚烷酮(1.6g，6.39mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液滴入上述反应液中，该体系于-78℃下搅拌1小时。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，分离有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩。残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到化合物1.2a(70mg，极性较小)和1.2b(150mg，极性较大)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+403
步骤2：将化合物1.2a(70mg，0.22mmol)和对甲苯磺酸水合物(3.8mg，0.22mmol)的甲醇(2mL)混合物在室温下搅拌0.5小时。将反应体系浓缩至干。残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到化合物1-2a(40.7mg，产率：73％)为白色固体。用化合物1-2a的合成方法，用化合物1.2b(150mg)为起始原料合成化合物1-2b(26.5mg，产率：22％)为白色固体。
m/z:[M+H]+319
1-2a：1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.28(s,1H),7.51(s,1H),7.28(s,1H),2.89(s,2H),2.55(d,J＝12.0Hz,2H),2.17-2.22(m,1H),1.78-1.84(m,4H),1.61-1.72(m,4H)。
1-2b：1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.28(s,1H),7.50(s,1H),7.27(s,1H),2.93(s,2H),2.60(d,J＝10.8Hz,2H),2.04-2.05(m,1H),1.65-1.76(m,8H)。
实施例19：化合物1-10a/1-10b～1-15a/1-15b的合成
化合物1-10a/1-10b～1-15a/1-15b根据实施例18化合物1-2a/1-2b的合成方法，将4-溴-6-氯-1H-吲唑替换为4-溴-1H-吲唑、4-溴-6-乙氧基-1H-吲唑、4-溴-6-甲氧基-1H-吲唑或4-溴-6-氯-3-甲基-1H-吲唑得到相应的化合物1-10a/1-10b～1-14a/1-14b：
Figure BDA0001338950320000372
m/z:[M+H]+285
1-10a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.98(s,1H),8.16(s,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.30(t,J＝7.6Hz,1H),7.19(d,J＝7.2Hz,1H),4.86(s,1H),4.23(s,1H),2.75(s,2H),2.41,2.39(two br.s,2H),2.06(br.s,1H),1.53-1.69(m,4H),1.38-1.56(m,4H)。
1-10b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.97(s,1H),8.17(s,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(t,J＝7.6Hz,1H),7.17(d,J＝7.2Hz,1H),4.88(s,1H),4.32(s,1H),2.79(s,2H),2.45,2.42(two br.s,2H),1.90(br.s,1H),1.40-1.62(m,8H)。
Figure BDA0001338950320000381
m/z:[M+H]+329
1-11a：1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.16(br.s,1H),6.90(s,1H),6.73(s,1H),4.01-4.06(m,2H),2.98-2.84(m,2H),2.38-2.46(m,2H),1.95-2.19(m,2H),1.53-1.84(m,7H),1.41-1.44(m,3H)。
1-11b：1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.19(s,1H),7.49(s,1H),6.95-6.96(m,1H),6.85(s,1H),4.08-4.14(m,2H),2.85-2.91(m,2H),2.49-2.58(m,2H),2.02-2.17(m,1H),1.63-1.77(m,8H),1.44-1.48(m,3H)。
Figure BDA0001338950320000382
m/z:[M+H]+315
1-12a：1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.15(s,1H),6.96(d,J＝2.4Hz,1H),6.88(s,1H),3.88(s,3H),2.87(s,2H),2.53(d,J＝12.8Hz,2H),2.18-2.21(m,1H),1.77-1.87(m,4H),1.60-1.69(m,4H)。
1-12b：1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.15(s,1H),6.95(d,J＝2.4Hz,1H),6.88(s,1H),3.88(s,3H),2.92(s,2H),2.59(d,J＝11.6Hz,2H),2.02-2.03(m,2H),1.75-1.78(m,3H),1.69(t,J＝11.2Hz,4H)。
Figure BDA0001338950320000383
m/z:[M+H]+333
1-13a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.85(s,1H),7.44(s,1H),7.07(s,1H),5.15(s,1H),4.33(s,1H),2.69(s,3H),2.44-2.55(m,5H),2.06(s,1H),1.24-1.60(m,7H)。
1-13b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.84(s,1H),7.42(s,1H),7.06(s,1H),5.18(s,1H),δ4.35(s,1H),2.69(s,3H),2.48-2.58(m,5H),1.94(s,1H),1.40-1.58(m,7H)。
Figure BDA0001338950320000391
m/z:[M+H]+299
1-14a：1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.24(s,1H),7.27(s,1H),7.19(s,1H),2.93(s,2H),2.55(s,2H),2.51(s,3H),2.19(s,1H),1.60-1.88(m,8H)。
1-14b：1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.24(s,1H),7.26(s,1H),7.18(s,1H),2.98(s,2H),2.4(d,J＝11.6Hz,2H),2.49(s,3H),1.65-2.02(m,9H)。
Figure BDA0001338950320000392
m/z:[M+H]+313
1-15a：1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.21(s,1H),7.28(s,1H),7.21(s,1H),2.94(s,2H),2.78-2.84(m,2H),2.53(d,J＝12.4Hz,2H),2.15-2.23(m,1H),1.61-1.88(m,8H),1.31-1.35(m,3H)。
1-15b：1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.21(s,1H),7.27(s,1H),7.20(s,1H),2.99(s,2H),2.77-2.83(m,2H),2.59(d,J＝11.2Hz,2H),1.97-2.05(m,1H),1.65-1.75(m,8H),1.30-1.34(m,3H)。
实施例20：化合物2-1的合成
Figure BDA0001338950320000393
-78℃下，向4-溴-6-氯-1H-吲唑(80mg，0.35mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液中缓慢滴入正丁基锂的正己烷溶液(0.49mL，2.5M)，该体系于-78℃下搅拌20分钟。将溶有金刚烷-2-甲醛(115mg,0.7mmol)的无水四氢呋喃溶液(2.0mL)缓慢滴入上述反应液中，该体系于-78℃下搅拌1.0小时，用饱和氯化铵水溶液淬灭(20mL)反应，乙酸乙酯(30mL)稀释，分离出有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，过滤，滤液减压浓缩。残留物用快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化得到化合物2-1(12mg，产率：12％)为白色固体。
m/z:[M+H]+317
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.24(s,1H),7.44(s,1H),7.06(d,J＝1.6Hz1H),5.12(d,J＝10.8Hz,1H),2.40(s,1H),2.16-2.21(m,2H),1.96-1.99(m,1H),1.62-1.70(m,7H),1.40-1.54(m,2H),1.19-1.23(m,1H),1.03(s,1H)。
实施例21：化合物2-2的合成
Figure BDA0001338950320000401
步骤1：-78℃下，向4-溴-6-氯-1H-吲唑(500mg，2.16mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液中缓慢滴入正丁基锂的正己烷溶液(3mL，2.5M)，该体系于-78℃下搅拌20分钟。将5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)金刚烷-2-甲醛(1.14g,4.32mmol)的无水四氢呋喃(2.0mL)溶液缓慢滴入反应液中，该体系于-78℃下搅拌1.5小时，用饱和氯化铵水溶液淬灭(20mL)反应，乙酸乙酯(80mL)稀释，分离出有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，过滤，滤液减压浓缩。残留物用快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到化合物2.1(530mg，产率：59％)为白色固体。
m/z:[M+H]+417
步骤2：向化合物2.1(500mg，1.2mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入对甲苯磺酸水合物(23mg，0.12mmol)，该体系在室温下搅拌1.5小时，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(80mL)稀释，分离出有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，过滤，滤液减压浓缩。残留物用快速柱层析(二氯甲烷/甲醇＝50/1)纯化得到化合物2-2(320mg，产率：80％)为白色固体。
化合物2-2(立体异构体混合物)(320mg)用SFC(手性拆分方法：A)拆分得到单一的非对应异构体2-2-1(75mg)、2-2-2(80mg)、2-2-3(76mg)和2-2-4(80mg)。
Figure BDA0001338950320000402
Figure BDA0001338950320000411
m/z:[M+H]+333
2-2-1：1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.21(s,1H),7.47(s,1H),7.04(d,J＝1.2Hz,1H),4.59(s,1H),3.73(s,1H),2.03(d,J＝12.4Hz,2H),1.33-1.89(m,11H)。
2-2-2：1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.21(s,1H),7.47(s,1H),7.04(d,J＝1.2Hz,1H),4.59(s,1H),3.73(s,1H),2.07(d,J＝12.4Hz,2H),1.33-1.89(m,11H)。
2-2-3：1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.21(s,1H),7.45(s,1H),7.04(d,J＝0.8Hz,1H),4.56(s,1H),3.73(s,1H),2.08(d,J＝12.4Hz,1H),1.24-1.93(m,12H)。
2-2-4：1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.21(s,1H),7.45(s,1H),7.05(d,J＝1.6Hz,1H),4.55(s,1H),3.73(s,1H),2.08(d,J＝12.4Hz,1H),1.24-1.93(m,12H)。
实施例22：化合物2-3的合成
化合物2-3根据实施例21化合物2-2的合成方法，用4-溴-6-氯-1H-吲唑和相应的(5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)金刚烷-2-基)乙酮为起始原料得到相应的化合物2-3：
Figure BDA0001338950320000412
m/z:[M+H]+347
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.13(s,1H),8.27(s,1H),7.43(s,1H),7.21(d,J＝1.2Hz,1H),5.15(s,1H),4.21(s,1H)，2.30(d,J＝11.2Hz,1H)，2.03(s,1H),1.47-1.74(m,8H),1.22-1.35(m,5H),1.01(d,J＝11.6Hz,1H),0.89(t,J＝7.2Hz,1H)。
实施例23：化合物3-1的合成
Figure BDA0001338950320000413
步骤1：-78℃下，向4-溴-6-氯-1H-吲唑(110mg，0.47mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液中缓慢滴入正丁基锂的正己烷溶液(0.66mL，2.5M)，该体系于-78℃下搅拌20分钟。将3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)金刚烷-1-甲醛(216mg,0.82mmol)的无水四氢呋喃溶液(2.0mL)缓慢滴入上述反应液中，该体系于-78℃下搅拌1小时。用饱和氯化铵水溶液淬灭(10mL)反应，乙酸乙酯(30mL)稀释，分离出有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，过滤，滤液减压浓缩。残留物用快速柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化得到化合物3.1(30mg，产率：15％)为白色固体。
m/z:[M+H]+417
步骤2：将化合物3.1(30mg，0.072mmol)和对甲苯磺酸水合物(1.3mg，7.2μmol)的甲苯(5mL)溶液在室温下搅拌3小时。将反应液减压浓缩，残留物用快速柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到化合物3-1(5mg，产率：21％)为白色固体。
m/z:[M+H]+333
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.22(s,1H),7.47(s,1H),7.05(d,J＝1.2Hz,1H),4.65(s,1H),2.18(s,2H),1.43-1.70(m,12H)。
实施例24：化合物3-2的合成
Figure BDA0001338950320000421
步骤1：-78℃下，向4-溴-6-氯-1H-吲唑(500mg，2.16mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液中缓慢滴入正丁基锂的正己烷溶液(3mL，2.5M)，该体系于-78℃下搅拌20分钟。将螺[金刚烷-2,2'-[1,3]二氧戊环]-5-甲醛(959mg,4.32mmol)的无水四氢呋喃溶液(2.0mL)缓慢滴入反应液中，该体系于-78℃下搅拌1.5小时，用饱和氯化铵水溶液淬灭(20mL)反应，乙酸乙酯(80mL)稀释，分离出有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，过滤，滤液减压浓缩。残留物用快速柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)分离纯化得到化合物4.1(530mg，产率：66％)为白色固体。
m/z:[M+H]+375
步骤2：向化合物4.1(500mg，1.34mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中，加入盐酸(5mL，3M)，该体系在70℃下搅拌3小时，将反应体系旋干后得到化合物4.2(460mg)的粗品。
m/z:[M+H]+331
步骤3：0-5℃下，向化合物4.2(460mg)的甲醇(20mL)溶液中加入硼氢化钠(79mg，2.1mmol)，该体系在室温下搅拌2个小时，用2M盐酸溶液淬灭反应并调节pH至6-7，然后用饱和碳酸氢钠调节pH至8，反应液浓缩至1/4体积，残留物溶解在二氯甲烷(600mL)中，然后加入水(30mL)，分离有机相，水相用二氯甲烷(600mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。得到化合物3-2为白色固体(400mg，产率：87％)。将化合物3-2用pre-HPLC分离得到3-2a(180mg，出峰时间：7.55-8.98分钟)和3-2b(170mg，出峰时间：9.88-11.2分钟)。
化合物3-2a(立体异构体混合物)(180mg)用SFC(手性拆分方法：B)拆分得到单一的非对应异构体3-2-1(80mg)和3-2-2(75mg)。
化合物3-2b(立体异构体混合物)(180mg)用SFC(手性拆分方法：C)拆分得到单一的非对应异构体3-2-3(85mg)和3-2-4(72mg)。
Figure BDA0001338950320000431
m/z:[M+H]+333
3-2-1：1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.21(s,1H),7.47(s,1H),7.04(d,J＝1.2Hz,1H),4.59(s,1H),3.73(s,1H),2.03(d,J＝12.4Hz,2H),1.33-1.89(m,11H)。
3-2-2：1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.21(s,1H),7.47(s,1H),7.04(d,J＝1.2Hz,1H),4.59(s,1H),3.73(s,1H),2.07(d,J＝12.4Hz,2H),1.33-1.89(m,11H)。
3-2-3：1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.21(s,1H),7.45(s,1H),7.04(d,J＝0.8Hz,1H),4.56(s,1H),3.73(s,1H),2.08(d,J＝12.4Hz,1H),1.24-1.93(m,12H)。
3-2-4：1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.21(s,1H),7.45(s,1H),7.05(d,J＝1.6Hz,1H),4.55(s,1H),3.73(s,1H),2.08(d,J＝12.4Hz,1H),1.24-1.93(m,12H)。
实施例25：化合物4-1a和4-1b的合成
Figure BDA0001338950320000432
步骤1：向化合物2.1(300mg，0.72mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(458mg，1.08mmol)，反应体系室温下搅拌2小时，不溶物过滤除去，滤饼用二氯甲烷(200mL)洗涤，滤液浓缩并用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝5/1)得化合物5.1(230mg，77％)为白色固体。
步骤2：向化合物5.1(200mg，0.48mmol)的甲醇(15mL)溶液中加入对甲苯磺酸水合物(9mg，0.048mmol)，该反应体系在室温下搅拌1.5小时，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭，乙酸乙酯(80mL)稀释，分离出有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速柱层析(二氯甲烷/甲醇＝50/1)纯化得到化合物4-1a(60mg，产率：46％，极性较小)和4-1b(70mg，产率：54％，极性较大)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+331
4-1a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.52(s,1H),8.38(s,1H),7.89(s,1H),7.69(d,J＝1.6Hz,1H),4.38(s,1H),3.62(s 1H)，2.40(s,2H)，2.12(s,1H),1.79-1.88(m,4H),1.55-1.64(m,4H),1.38(d,J＝11.6Hz,2H)。
4-1b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.52(s,1H),8.38(s,1H),7.89(s,1H),7.69(d,J＝1.6Hz,1H),4.38(s,1H),3.67(s 1H)，2.35(s 2H),2.01(s,1H),1.79-1.91(m,4H),1.58-1.66(m,4H),1.34(d,J＝12.0Hz,2H)。
实施例26：化合物5-1a和5-1b的合成
Figure BDA0001338950320000441
步骤1：化合物5.1(200mg，0.61mmol)和盐酸羟胺(126mg，1.83mmol)溶解在乙醇和水的混合物溶剂中(10mL/2mL)，将该体系在微波120℃下反应2小时。将反应体系冷却至室温后，分别加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和乙酸乙酯(80mL)，分离有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，过滤，滤液减压浓缩。残留物用快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到化合物6.1(130mg，产率：50％)为白色固体。
m/z:[M+H]+430
实施例2：向化合物6.1(130mg，0.3mmol)的甲醇(15ml)溶液中加入对甲苯磺酸水合物(5.7mg，0.03mmol)，该体系在室温下搅拌1.5小时，然后向反应体系中分别加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和乙酸乙酯(50mL)，分离有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，过滤，滤液减压浓缩。残留物用快速柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1)得到化合物5-1a(27mg，产率：26％，极性较小)和5-1b(20mg，产率：19％，极性较大)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+346
5-1a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.22(s,1H),10.72-10.87(m,1H),6.64-7.89(m,3H),4.37-4.39(m,1H),2.97(s,1H),1.98-2.23(m,4H),1.24-1.65(m,9H)。
5-1b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.22(s,1H),10.88(s,1H),7.89(s,1H),7.59(s,1H)，6.59(d,J＝1.6Hz,1H)，4.37(s,1H)，2.91(s,1H)，1.97-2.1(m,4H),1.24-1.65(m,9H)。
实施例27：化合物6-1a和6-1b的合成
Figure BDA0001338950320000451
-78℃下，向4-溴-6-氯-1H-吲唑(173mg，0.75mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液中缓慢滴入正丁基锂的正己烷溶液(2.1mL，2.5M)，该体系于-78℃下搅拌20分钟。将2-(5-羟基金刚烷-2-基)乙醛(291mg,1.50mmol)的无水四氢呋喃溶液(5.0mL)缓慢滴入到上述反应液中，该体系于-78℃下搅拌1小时。用饱和氯化铵水溶液淬灭(10mL)反应，乙酸乙酯(30mL)稀释，分离有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，过滤，滤液减压浓缩。残留物用快速柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到化合物6-1a(13mg，产率：5％，极性较小)和化合物6-1b(10mg，产率：4％，极性较大)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+347
6-1a：1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.18(d,J＝0.8Hz,1H),7.47(s,1H),7.15(d,J＝1.2Hz,1H),5.03-5.08(m,1H),3.57-3.59(m,1H),1.70-2.11(m,14H),1.49-1.56(m,2H)。
6-1b：1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.19(s,1H),7.47(s,1H),7.15(d,J＝0.8Hz,1H),5.05-5.08(m,1H),1.72-2.06(m,14H),1.40-1.47(m,2H)。
实施例28：化合物7-1a和7-1b的合成
Figure BDA0001338950320000452
化合物7.1按照实施例19化合物3.1的合成方法，用4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)金刚烷-1-甲醛和4-溴-6-氯-1H-吲唑为起始原料合成得到。
步骤1：将化合物7.1(300mg，0.72mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，分批加入戴斯-马丁氧化剂(458mg，1.08mmol)，反应体系在室温下搅拌3小时，不溶物过滤除去，滤饼用二氯甲烷(200mL)洗涤，滤液浓缩并用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝6/1)得化合物7.2(200mg，产率：67％)为白色固体。
m/z:[M+H]+415
步骤2：向化合物7.2(200mg，0.48mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入对甲苯磺酸水合物(10mg，0.048mmol)，该反应体系在室温下搅拌1.5个小时，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(80mL)萃取水相，分离有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，过滤，滤液减压浓缩，残留物用快速柱层析(二氯甲烷/甲醇＝50/1)纯化得到化合物7-1a(25mg，产率：16％，极性较小)和7-1b(30mg，产率：19％，极性较大)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+331
7-1a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.43(s,1H),7.97(s,1H),7.74(s,1H),7.22(d,J＝1.6Hz,1H),4.70(d,J＝3.2Hz,1H),3.67(d,J＝2.8Hz,1H),1.87-2.06(m,11H),1.34(d,J＝12.0Hz,2H)。
7-1b：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.42(s,1H),7.99(s,1H),7.76(s,1H),3.97(s,1H),3.63(s,1H),2.30(d,J＝11.6Hz,2H),1.57-1.93(m,12H)。
实施例29：化合物8-1的合成
Figure BDA0001338950320000461
步骤1：将5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-金刚烷酮(2.5g，10.0mmol)和苄胺(1.6g，15.0mol)加入到二氯甲烷(60mL)中，常温搅拌过夜。然后加入硼氢化钠(0.76g，20.0mmol)，继续搅拌2小时。加水，用二氯甲烷(150mLx3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得化合物8.1(3.2g，产率：94％)为无色油状物。
m/z:[M+H]+342
步骤2：将化合物8.1(3.2g，9.38mmol)溶解在甲醇(70mL)中，加入Pd/C(5％湿钯碳，100mg)。然后将反应在氢气体系(氢气球)下搅拌过夜。过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得化合物,8.2(2.0g，产率：85％)为浅黄色油状物。
m/z:[M+H]+252
步骤3：将化合物8.2(1.0g，3.98mmol)和4-氯-2,6-二氟苯甲醛(0.77g，4.38mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中，加入碳酸钾(1.10g，7.96mmol)，将混合物加热至70℃搅拌过夜。反应液冷却至室温，减压蒸去大部分溶剂后用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得化合物8.3(0.7g，产率：43％)为白色固体。
m/z:[M+H]+408
步骤4：将化合物8.3(300mg，0.73mmol)加入水合肼(80％水溶液，10mL)中，加热至90℃搅拌4小时后，反应液冷却至室温，加入甲苯(20mL)，减压蒸去大部分溶剂后，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物8.4(30mg，产率：10％)为白色固体。
m/z:[M+H]+402
步骤5：将化合物8.4(30mg，0.075mmol)溶解在甲醇(3mL)中，加入对甲苯磺酸水合物(3mg)。然后将反应在常温下搅拌2小时。减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇/氨水＝20/1/0.05)得化合物8-1(5mg，产率：21％)为白色固体。
m/z:[M+H]+318
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.79(s,1H),8.36(s,1H),6.68(s,1H),6.02(d,J＝6.4Hz,1H),5.99(s,1H),4.47(s,1H),3.60-3.61(m,1H),2.16(br.s,2H),2.00-2.04(m,3H),1.81-1.84(m,2H),1.65-1.69(m,4H),1.33-1.37(m,2H)。
实施例30：化合物9-1和9-2的合成
Figure BDA0001338950320000471
步骤1：4-溴-6-氯-1H-吲唑(500mg，3.04mmol)溶解在丙酮(10mL)中，冰浴下加入碳酸钾(839mg，6.08mmol)。反应体系于室温搅拌5小时。将反应液减压浓缩，浓缩物用快速柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到4-溴-6-氯-2-甲基-2H-吲唑和4-溴-6-氯-1-甲基-1H-吲唑的混合物(300mg，产率：56％)为白色固体。
步骤2：4-溴-6-氯-2-甲基-2H-吲唑和4-溴-6-氯-1-甲基-1H-吲唑的混合物(200mg，0.81mmol)加入无水四氢呋喃(10mL)中，干冰-丙酮浴冷却至-78℃，缓慢滴入正丁基锂的正己烷溶液(1.2mL，3.02mmol，2.5M)，该体系于-78℃下搅拌20mins。将溶有5-羟基金刚烷酮(268mg,1.62mmol)的无水THF溶液(2.0mL)缓慢滴入反应液中，该体系于-78℃下搅拌1.0小时。饱和氯化铵水溶液淬灭(20mL)，乙酸乙酯(30mL)稀释，分离出有机相。有机相用饱和食盐水洗涤一次，过滤，滤液减压浓缩。浓缩物用快速柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到极性较小的化合物9-1为类白色固体(10mg，产率：3.7％)和极性较大的化合物9-2为类白色固体(15mg，产率：5.5％)。
m/z:[M+H]+333
9-1：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.01(s,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.12-7.15(m,1H),4.57(s,3H),1.68-2.22(m,13H),1.36-1.39(m,2H)。
9-2：1H NMR(400MHz,CDCl3+CD3OD):δ7.53-7.57(m,2H),6.92-6.95(m,1H),4.29(s,3H),2.96-3.03(m,2H),2.36-2.39(m,2H),1.98-2.16(m,2H),1.52-1.75(m,7H)。
实施例31：化合物10-1的合成
Figure BDA0001338950320000481
步骤1：将4-溴-6-氯-1H-吲唑(3.5g，15.2mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(2.73g，32.5mol)加入到四氢呋喃(80mL)中，加入对甲苯磺酸水合物(200mg，0.80mmol)，常温搅拌过夜。减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得化合物10.1(3.8g，产率：80％)为白色固体。
m/z:[M+H]+315
步骤2：将化合物10.1(3.2g，10.2mmol)溶解在四氢呋喃(50mL)中，搅拌下冷却至-70℃，滴加正丁基锂(2.5M，5.0mL，12.5mmol)，在此低温下搅拌反应30分钟，然后将该反应体系直接倾倒在固体干冰(大概50g)上，搅拌10分钟。加水(50mL)，然后加入1M HCl调pH值4-5，用乙酸乙酯萃取(100mLx3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得化合物10.2(2.1g，产率：74％)为灰白色固体。
m/z:[M+H]+281
步骤3：将化合物10.2(2.0g,7.14mmol)溶解在四氢呋喃(60mL)中，加入BH3·THF(1M的四氢呋喃溶液，25mL，25.0mmol)，加热至30℃搅拌过夜。加水淬灭，反应液用乙酸乙酯(100mLx3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得化合物10.3(1.1g，产率：58％)为无色油状物。
m/z:[M+H]+267
步骤4：将化合物10.3(1.0g，3.76mmol)溶解在二氯甲烷(30mL)中，搅拌下，先后加入四溴化碳(25mL，4.14mmol)和三苯基膦(1.18g，4.51mmol)，常温下反应1小时，加水，二氯甲烷(100mLx2)萃取。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得化合物10.4(1.1g，产率：89％)为白色固体。
m/z:[M+H]+329
步骤5：将化合物10.4(1.0g，3.05mmol)加入到亚磷酸三乙酯(15mL)中，加热120℃搅拌2小时。减压蒸馏除去溶剂，得化合物10.5(1.2g，产率：100％)为白色固体。
m/z:[M+H]+387
步骤6：将化合物10.5(800mg，2.07mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，冰水浴冷却，加入钠氢(60％，150mg，3.73mmol)，常温下搅拌0.5小时，然后将5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-金刚烷酮(795mg，3.18mmol)溶解在2mL四氢呋喃加入到该反应体系中，搅拌反应2小时，加水淬灭，用乙酸乙酯(100mLx3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得化合物10.6(700mg，产率：70％)为白色固体。
m/z:[M+H]+483
步骤7：将化合物10.6(50mg，0.10mmol)溶解在乙酸乙酯(10mL)中，加入Pd/C(5％湿钯碳，100mg)。然后将反应在氢气体系(氢气球)下搅拌过夜。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得化合物10.7(20mg，产率：40％)为浅黄色固体。
m/z:[M+H]+485
步骤8：将化合物10.7(20mg，0.04mmol)溶解在甲醇(3mL)中，加入对甲苯磺酸水合物(3mg)。然后将反应在常温下搅拌2小时。减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝16/1)得化合物10-1(10mg，产率：76％)为白色固体。
m/z:[M+H]+317
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.18(br.s,1H),8.07-8.20(m,1H),7.42-7.47(m,1H),6.84-6.93(m,1H),2.94-3.02(m,2H),1.94-2.06(m,3H),1.68-1.79(m,3H),1.55-1.61(m,5H),1.30-1.51(m,3H)。
实施例32：化合物11-1和11-2的合成
Figure BDA0001338950320000501
步骤1：将化合物11.5(100mg，0.43mmol)加入四氢呋喃(10mL)中，冷却至-78℃，滴入正丁基锂(0.6mL，1.5mmol)的正己烷溶液。该体系于-78℃下搅拌10mins。将溶有4-溴-6-氯-1H-吲唑(134mg，0.52mmol)的四氢呋喃溶液滴入反应液中，该体系于-78℃下搅拌3.0小时。饱和氯化铵水溶液淬灭，分离有机相，水相用乙酸乙酯(10mLx3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤一次后浓缩得粗产品，粗品过柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/1～10:/1)得到化合物11-1(60mg，收率：34％)为白色固体。
m/z:[M+H]+410
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.32(s,1H),7.45-7.59(m,6H),7.28(d,J＝1.6Hz,1H),4.56(s,2H),3.47(s,1H),3.12(s,2H),2.80(d,J＝12.8Hz,2H),2.40(d,J＝13.6Hz,4H),1.80(d,J＝14.0Hz,2H)。
步骤2：化合物11-1(40mg，0.097mmol)溶解在甲醇(15mL)中，氢气氛下加入Pd/C(20mg)，该反应体系在60℃下搅拌12小时，硅藻土过滤浓缩得粗产品，粗品过柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/1～10/1)得到化合物11-2(18mg，产率：60.0％)为白色固体。
m/z:[M+H]+320
1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.30(s,1H),7.54(s,1H),7.28(d,J＝1.6Hz,1H),3.05(s,2H),2.72(d,J＝12.4Hz,2H),1.93-1.97(m,2H),1.74-1.84(m,3H),1.60-1.64(m,2H)。
实施例33：化合物12-1的合成
Figure BDA0001338950320000502
步骤1：将化合物10.7(200mg，0.41mmol)溶解在二氯甲烷(15mL)中，加入间氯过氧苯甲酸(215mg，1.25mmol)，将该反应在常温下搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，用二氯甲烷(15mLx3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物12.1(80mg，产率：39％)为白色固体。
m/z:[M+H]+499
步骤2：将化合物12.1(40mg，0.08mmol)加入水(10mL)中，加入柠檬酸(276mg，1.61mmol)，然后将反应加热到100℃搅拌两天，然后滤液减压蒸馏除去大部分溶剂，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇/氨水＝10/1/0.05)得化合物12-1(10mg，产率：36％)为白色固体。
m/z:[M+H]+349
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.95(s,1H),8.35(s,1H),7.44(s,1H),7.15(s,1H),5.49(d,J＝4.8Hz,1H),5.27(d,J＝4.8Hz,1H),4.19(d,J＝12.0Hz,2H),2.40(s,1H),2.15-2.18(m,1H),1.94-2.06(m,4H),1.48-1.54(m,3H),1.22-1.36(m,3H),1.05-1.07(m,1H)。
实施例34：化合物13-1～13-4的合成
Figure BDA0001338950320000511
步骤1：将化合物13.4(360mg，1.57mmol)溶解在四氢呋喃(15mL)中，冷却至-70℃，滴加正丁基锂(2.5M，2.2mL，5.48mmol)，-70℃下继续搅拌30分钟，然后将4-溴-6-氯-1H-吲唑(387mg，1.60mmol)溶解在2mL四氢呋喃中并加入到反应体系中，移除干冰丙酮浴，继续搅拌反应2小时。加水，二氯甲烷(100mLx3)萃取。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得化合物13-1(240mg，产率：39％)为白色固体。
m/z:[M+H]+394
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.31(d,J＝1.2Hz,1H),7.52(s,1H),7.44-7.46(m,2H),7.27-7.40(m,4H),4.10(s,0.7H),4.06(s,1.3H),2.96-2.97(m,1H),2.86(s,2H),2.47(d,J＝11.6Hz,1H),2.31(d,J＝12.4Hz,1H),2.20-2.23(m,2H),2.00-2.03(m,1H),1.63-1.86(m,4H)。
步骤2：将化合物13-1(100mg，0.25mmol)溶解在乙酸乙酯(18mL)中，加入Pd/C(5％湿钯碳，10mg)。然后将反应在氢气体系(氢气球)下搅拌过夜。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/3)得化合物13-2(45mg，产率：59％)为浅黄色固体。
m/z:[M+H]+304
步骤3：将化合物13-2(40mg，0.13mmol)和三乙胺(30mg，0.29mmol)加入到二氯甲烷(10mL)中，然后加入甲基磺酰氯(18mg，0.16mmol)，搅拌反应1小时，减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/3)得到极性较小的化合物13-3(10mg，产率：20％)和极性较大的化合物13-4(10mg，产率：20％)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+382
13-3，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.20(s,1H),8.24(s,1H),7.55(s,1H),7.11(t,J＝1.2Hz,1H),5.40(s,1H),3.93(s,1H),3.82(s,1H),2.98(s,3H),2.80(s,2H),2.44-2.47(m,2H),1.91-1.94(m,2H),1.81-1.84(m,2H),1.59-1.62(m,2H)。
13-4，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.04(s,1H),8.20(s,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.29-7.33(m,1H),7.18(d,J＝7.2Hz,1H),3.94(s,1H),3.81(s,1H),2.98(s,3H),2.83(s,2H),2.47-2.50(m,2H),1.92-1.94(m,2H),1.84-1.89(m,2H),1.63-1.662(m,2H)。
生物测试实施例
实施例1：TDO2酶活性测试(IC50)
TDO2酶活性测试实验是通过测试重组TDO2蛋白催化L-色氨酸生成的产物的紫外吸收得到。紫外吸收信号在321nM波长吸收相关联于反应产物N-甲酰基犬尿氨酸的量。本发明的并环化合物用DMSO溶液溶解至待测浓度，将1μL的待测化合物的DMSO溶液或者1μL的DMSO溶液加入到96孔板中，然后向该96孔板中依次加入50μL酶混合物(磷酸钾缓冲液(pH7.5)50mM，TDO2100nM)，25μL底物混合1(磷酸钾缓冲液(pH 7.5)50mM,过氧化氢酶0.8mg/mL，亚甲蓝14μM)和25μL底物混合2(磷酸钾缓冲液(pH 7.5)50mM，L-色氨酸6mM，抗坏血酸盐80mM)。使得最终反应混合物各物质浓度为：磷酸钾缓冲液(pH 7.5)50mM，L-色氨酸1.5mM，抗坏血酸盐20mM，亚甲蓝3.5μM，过氧化氢酶0.2mg/mL，以及TDO酶50nM。反应混合物在室温下反应40分钟并同时动力学读取UV吸收信号变化。
紫外吸收信号可以用酶标仪(
Figure BDA0001338950320000522
i3)读取。所有浓度的反应均为平行测试两遍，待测化合物各个浓度的活性百分数按下列公式计算：％活性＝V/Vt×100，其中，V＝化合物存在下的反应速率(吸光值/min)，Vt＝化合物不存在下的反应速率(吸光值/min)。抑制百分数按下列公式计算：％抑制＝100-％活性。数据用Graph Pad
Figure BDA0001338950320000523
5通过非线性回归得到IC50值。
Figure BDA0001338950320000521
Figure BDA0001338950320000531
实施例2：基于A172细胞的TDO犬脲氨酸测试(IC50)
A172细胞株来源于ATCC。细胞用DMEM液体培养基培养，另外加入牛胎儿血清(10％FBS)、青霉素-链霉素(100,000U/L)。细胞在培养器中保持37℃、95％的湿度和5％的二氧化碳。实验时以含1mM L-色氨酸(L-Trp)的培养液孵育A172细胞，促使其表达TDO，从而将培养基中的色氨酸代谢为N-甲酰犬尿氨酸。具体实验方法如下：
将A172细胞以30,000个细胞/孔的量种植在96孔板内，每孔含有50μl的培养基，37℃培养过夜。隔天分别向每孔内分别加入L-色氨酸(最终浓度为1mM)和梯度稀释的待测化合物，使得终体积为100μL/孔，然后37℃孵育24小时。取上清液以70μL/孔转移到另一个新的96孔板内，加入5μL TCA(6.1N)后继续在50℃下孵育30分钟，使IDO产生的N-甲酰犬尿氨酸充分水解为犬尿氨酸。之后将反应液在2500rpm转速下离心10分钟，除去固体沉淀物，之后将上清液以50μL/孔转移到另一个新的96孔板内，加入50μL 2％(w/v)的p-二甲基氨基苯甲醛的乙酸溶液。犬尿氨酸产生黄色的溶液可以用用酶标仪(
Figure BDA0001338950320000534
i3)记录其在480nm处的吸光度。
待测化合物各个浓度的抑制百分数以0.1％的DMSO空白溶液作参考对比评估待测化合物体系中犬尿氨酸的减少量来确定，数据用Graph Pad
Figure BDA0001338950320000533
5通过非线性回归得到IC50值。
Figure BDA0001338950320000532
Figure BDA0001338950320000541

Claims (22)

1.一种并环化合物(I)、其立体异构体或药学上可接受的盐；
Figure FDA0003168174030000011
其中，A环为金刚烷基或2-氮杂金刚烷基；
X为N(R4)；
Y为N；
Z为C(R1d)；
A1为连接键或L；
A2为连接键、L、-C(O)-或-C(NOH)-；
L1为连接键；
L为-C(R6)(R6a)-；
R1、R1a、R1b和R1d分别独立地选自氢、卤素、羟基、C1-3烷氧基、C1-4烷基、卤代C1-3烷基或卤代C1-3烷氧基；
R2或R3独立地选自氢、-OH、-S(O)0-2R8、-C(O)R8、-N(R7)S(O)1-2R8、-N(R7)C(O)R8、氧代基、C1-4烷基或苯基；
R4选自氢或C1-4烷基；
R6选自氢、羟基或C1-4烷基；
R6a选自氢或C1-4烷基；
R7选自氢；
R8选自氢或C1-4烷基；
n为1、2或3。
2.如权利要求1所述的并环化合物(I)、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，R1为H；
和/或R1b为H；
和/或R1a为H、F、Cl、Br、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3或-OCF3。
3.如权利要求1所述的并环化合物(I)、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，X为NH、Y为N、Z为CH。
4.如权利要求1所述的并环化合物(I)、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，所述A1、A2为如下任一组合：1)A1为连接键和A2为连接键；2)A1为连接键和A2为-C(O)-；3)A1为连接键和A2为-C(NOH)-；4)A1为连接键和A2为L；5)A1为-CH(OH)-和A2为-CH2-。
5.如权利要求4所述的并环化合物(I)、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，所述L为-C(CH3)(OH)-。
6.如权利要求1所述的并环化合物(I)、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，所述L为-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-、-C(CH3)2-、-C(CH3)(OH)-或-CH(OH)-。
7.如权利要求1～6任一项所述的并环化合物(I)、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，其为式(IA)所示化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐：
Figure FDA0003168174030000021
其中，U为N、C或CH；
R1、R1a、R1b、R2、R3、A1、A2、X、Y、Z和L1的定义如权利要求1～6任一项所述。
8.如权利要求1～6任一项所述的并环化合物(I)、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，其为式(IA-1)所示化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐：
Figure FDA0003168174030000022
其中，R1、R1a、R1b、R2、R3、X、Y、Z和L1的定义如权利要求1～6任一项所述。
9.如权利要求1～6任一项所述的并环化合物(I)、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，其为式(IA-2)所示化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐：
Figure FDA0003168174030000023
其中，R1、R1a、R1b、R2、R6、R6a、X、Y、Z和L1的定义如权利要求1～6任一项所述。
10.如权利要求1～6任一项所述的并环化合物(I)、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，其为式(IB)所示化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐：
Figure FDA0003168174030000031
其中，U为N、C或者CH；
R1、R1a、R1b、R2、R3、X、Y、Z、A1、A2和L1的定义如权利要求1～6任一项所述。
11.如权利要求1～6任一项所述的并环化合物(I)、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，其为式(IB-1)所示化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐：
Figure FDA0003168174030000032
其中，R1、R1a、R1b、R2、R3、X、Y、Z和L1的定义如权利要求1～6任一项所述。
12.如权利要求1～6任一项所述的并环化合物(I)、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，其为式(IB-2)所示化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐：
Figure FDA0003168174030000033
其中，R1、R1a、R1b、R2、R6、R6a、X、Y、Z和L1的定义如权利要求1～6任一项所述。
13.如权利要求1～6任一项所述的并环化合物(I)、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，其为式(IC)、(ID)或(IE)所示化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐：
Figure FDA0003168174030000041
其中，
Figure FDA0003168174030000042
标注的单键的立体构型分别为顺式或反式；
R1、R1a、R1b、R2、X、Y、Z、A1、A2和L1的定义如权利要求1～6任一项所述。
14.一种并环化合物为如下任一结构：
Figure FDA0003168174030000043
Figure FDA0003168174030000051
15.一种药物组合物，其包括治疗有效量的活性组分以及药学上可接受的辅料；所述活性组分包括如权利要求1～14任一项所述的并环化合物(I)、其立体异构体或药学上可接受的盐。
16.如权利要求15所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中，所述活性组分还包括癌症、病毒感染或自身免疫疾病的其它治疗剂；
和/或，所述药物组合物中，所述药学上可接受的辅料包括药学上可接受的载体和/或赋形剂。
17.如权利要求1～14任一项所述并环化合物(I)、其立体异构体或药学上可接受的盐，或如权利要求15或16所述药物组合物在制备IDO1和/或TDO2抑制剂中的应用。
18.如权利要求1～14任一项所述并环化合物(I)、其立体异构体或药学上可接受的盐，或如权利要求15或16所述药物组合物在制备刺激T细胞增殖药物中的应用。
19.如权利要求1～14任一项所述并环化合物(I)、其立体异构体或药学上可接受的盐，或如权利要求15或16所述药物组合物在制备治疗、缓解和/或预防由IDO1和/或TDO2介导的相关疾病的药物中的应用。
20.如权利要求19所述的应用，其特征在于，所述并环化合物(I)、其立体异构体或药学上可接受的盐，或所述药物组合物和一种或多种其它种类的用于治疗癌症的治疗剂和/或治疗方法联合使用；所述其它种类的用于治疗癌症的治疗剂和/或治疗方法为微管蛋白抑制剂、烷化剂、拓扑酶I/II抑制剂、铂类化合物、抗代谢类药物、激素和激素类似物、信号转导通路抑制剂、血管生成抑制剂、靶向治疗、免疫治疗剂、促凋亡剂、细胞周期信号通路抑制剂和放疗中的一种或多种。
21.如权利要求19所述的应用，其特征在于，所述的IDO1和/或TDO2介导的相关疾病为病毒感染、癌症或自身免疫性疾病。
22.如权利要求21所述的应用，其特征在于，所述的癌症为骨癌、肺癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、脑癌、卵巢癌、膀胱癌、子宫颈癌、睾丸癌、肾癌、头颈癌、淋巴癌、白血病和皮肤癌中的一种或多种；所述的自身免疫性疾病为类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、混合性结缔组织病、系统硬皮病、皮肌炎、结节性脉管炎、肾病、内分泌相关疾病、肝病、银屑病和由于感染引起的自身免疫反应中的一种或多种；所述病毒感染为由流感、丙型肝炎病毒、人类乳头状瘤病毒、巨细胞病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒、脊髓灰质炎病毒、水痘-带状疱疹病毒、柯萨奇病毒和人类免疫缺陷病毒中的一种或多种引起的感染。
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